ES2900810T3 - Derivados de quinazolina usados para tratar el VIH - Google Patents

Derivados de quinazolina usados para tratar el VIH Download PDF

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Yunfeng Eric Hu
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Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinazolina usados para tratar el VIH
Antecedentes
Si bien se ha avanzado en el tratamiento del VIH y el SIDA, la infección por el VIH sigue siendo un problema de salud mundial. Como parte de tales tratamientos, a menudo se han empleado inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), particularmente como parte de los regímenes de tratamiento con terapia antirretroviral altamente activa (TARGA). Aunque son potentes, existen inconvenientes para muchos de los NNRTI conocidos, ya que su uso se ha asociado con mutaciones en el virus del VIH que pueden generar resistencia a los fármacos. Como tal, sigue existiendo la necesidad de un mayor desarrollo de potentes NNTRI.
En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones y formulaciones que contienen dichos compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y métodos para usar y preparar tales compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Sumario
La presente invención se refiere al compuesto 2, que es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000002_0001
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto 10, que es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000002_0002
o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se divulgan (pero no se reivindican) los compuestos de Fórmula (I) o un tautómero de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde
Q es
Figure imgf000003_0002
X1, X2 y X3 son cada uno independientemente N o C(R11), siempre que, como máximo 2 de X1, X2 y X3 sean N;
R1 es -H, -CN, -ORa, -C (O)ORa, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1-6, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1-6está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R2 es -H, -CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)ORa, halógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1.6, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R3 es -H, -ORa, -SRa, -NRaRb, -NHC (O) NRaRb, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1.6, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R4 es -H, -ORa, halógeno, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC (O) NRaRb, -OC(O)NRaRb, -CH2C(O)NRaRb, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1.6, en los que cada alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R5 es -H, -ORa, halógeno, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC (O) NRaRb, -OC (O) NRaRb, -CH2C (O) NRaRb, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1.6, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R6 es -H, -ORa, halógeno, -NO2, -CN, -NRaRb, -NHC (O) NRaRb, -OC (O) NRaRb, -CH2C (O) NRaRb, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1-6, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R7 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, halógeno, -ORa, -CN, o -NO2, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, halógeno, -ORa, -CN, o -NO2, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R9 es -H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-10, en los que cada alquilo C1.6 y cicloalquilo C3-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
R10 es -H, alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-10, en los que cada alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-10 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
cada R11 es independientemente -H, -CN, -ORa, -C (O)ORa, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, o heteroalquilo C1.6, que puede ser igual o diferente, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 y heteroalquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R12, que pueden ser iguales o diferentes;
cada R12 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 5-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 miembros, halógeno, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa,-C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)ORb, -SR a, -S(O )1-2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb,-NRaS(O)2Rb, -N 3, -CN, o -N O 2; en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6 y heterociclilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados entre los grupos halógeno, -O R a, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb,-NRaC(O)ORb, -SR a, -S(O)1 -2Ra, -S(O)2F, -S(O)2NRaRb, -N R aS(O)2Rb, -N 3, -CN, y -N O 2, que pueden ser iguales o diferentes;
cada Ra y Rb es independientemente -H, -NH2, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 5 10 miembros, arilo Ca-io o heteroarilo de 5-10 miembros, en los que cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 5-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R13, que pueden ser iguales o diferentes; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo de 5 a 10 miembros; y
cada R13 es independientemente -CN, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6 o heterociclilo de 5-10 miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto 2 o el compuesto 10, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto 2 o al compuesto 10 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto el compuesto 2 o el compuesto 10, o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere al compuesto 2 o al compuesto 10 para su uso en un método para prevenir una infección por VIH en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto 2 o el compuesto 10, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene riesgo de contraer el virus del VIH, como un sujeto que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con la contracción del virus del VIH.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere al compuesto 2 o al compuesto 10 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto el compuesto 2, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere al compuesto 2 o al compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
En la presente se divulgan realizaciones adicionales de la presente divulgación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados del perfil de resistencia frente a los mutantes de VIH-1 RT (transcriptasa inversa) de ciertos compuestos.
Descripción detallada
La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente divulgación debe considerarse como un ejemplo del objeto reivindicado y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de la presente divulgación se proporcionan para su conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado se pueden combinar con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la técnica. Un guion en la parte frontal o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de unión a un grupo parental; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada dibujada a través de una línea en una estructura química o una línea discontinua dibujada a través de una línea en una estructura química indica un punto de unión de un grupo. Una línea discontinua dentro de una estructura química indica un enlace opcional. Un prefijo tal como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, se pretende incluir de forma independiente el producto con el nombre comercial y el principio o principios activos del producto de nombre comercial.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, "el" incluye referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos, y así sucesivamente.
"Alquilo" como se usa en el presente documento es un hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-20) o un grupo alquilo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (es decir., alquilo (C1-10), o un grupo alquilo puede tener de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-8)), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo C-i-a) o 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo (C1-4)). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr i-propilo, -CH (CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propil (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3)2), 2-butil(s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butilo, -C (CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3), 3-pentil (-CH (CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C (CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3), 1-hexil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexil(-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentil(-C (CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil(-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3), 4-metil-2-pentil(-CH (CH3) CH2CH (CH3)2), 3-metil-3-pentil(-C (CH3) (CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH (CH2CH3) CH (CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil(-C (CH3)2CH (CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil(-CH(CH3)C(CH3)3 y octil(-(CH2)7CH3).
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un solo anillo aromático de todo carbono o un sistema de anillo de carbono condensado múltiple en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un grupo arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono anulares, de 6 a 14 átomos de carbono anulares, o de 6 a 12 átomos de carbono anulares. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen aproximadamente 9 a 20 átomos de carbono en los cuales al menos un anillo es aromático y en el que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Dichos sistemas de anillos condensados múltiples están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos oxo en cualquier parte del carbociclo del sistema de anillos condensados múltiples. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espirales y en puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. También debe entenderse que cuando se hace referencia a un determinado arilo miembro de rango atómico (por ejemplo, arilo de 6-12 miembros), el rango atómico es para los átomos de anillo total (anular) del arilo. Por ejemplo, un arilo de 6 miembros incluiría fenilo y un arilo de 10 miembros incluiría naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, antracenilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo como se define en el presente documento en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza con un radical arilo como se describe en el presente documento (es decir, un resto aril-alquilo). El grupo alquilo del "arilalquilo" incluye grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, arilalquilo (C1-C6)). Los grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 1 -fenilpropan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo y similares.
"Ácido borónico" se refiere al grupo -B(OH)2.
"Éster del ácido borónico" se refiere a un derivado éster de un compuesto de ácido borónico. Los derivados de éster de ácido borónico adecuados incluyen los de fórmula -B(OR)2 en la que cada R es independientemente alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo. Además, los dos grupos R de -B(OR)2 se pueden tomar juntos para formar un éster cíclico, por ejemplo, teniendo la estructura
Figure imgf000005_0001
en la que cada R puede ser igual o diferente. Los ejemplos de éster de ácido borónico incluyen éster de pinacol de ácido borónico y éster de catecol de ácido borónico.
"Cicloalquilo" se refiere a un solo anillo de carbono saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono anulares (es decir., cicloalquilo C3-C20), por ejemplo de 3 a 12 átomos anulares, por ejemplo de 3 a 10 átomos anulares. El término "cicloalquilo" también incluye múltiples sistemas de anillos de carbono condensados, saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos carbocíclicos). Por consiguiente, cicloalquilo incluye carbociclos multicíclicos, tales como carbociclos bicíclicos (por ejemplo, carbociclos bicíclicos que tienen aproximadamente de 6 a 12 átomos de carbono anulares, tales como biciclo[3.1.0] hexano y biciclo [2.1.1] hexano), y carbociclos policíclicos (por ejemplo, carbociclos tricíclicos y tetracíclicos con hasta aproximadamente 20 átomos de carbono anulares). Los anillos de un sistema de anillo condensado múltiple pueden conectarse entre sí mediante enlaces fusionados, espirales y en puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Ejemplos no limitantes de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclohex-3-enilo.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroalquilo" como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo como se define en el presente documento, en el que uno o más de los átomos de carbono del alquilo se reemplazan por un O, S o NRq, (o si el átomo de carbono que se reemplaza es un carbono terminal con un OH, SH o N (Rq)2) en el que cada Rq es independientemente H o alquilo (C-i-Ca). Por ejemplo, heteroalquilo (C1-C8) pretende un heteroalquilo en el que uno o más átomos de carbono de un alquilo C1-C8 es reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, O, S, NRq, Oh , SH o N(Rq)2), que puede ser igual o diferente. Los ejemplos de heteroalquilos incluyen, entre otros, metoximetilo, etoximetilo, metoxi, 2-hidroxietilo y N, N'-dimetilpropilamina. Un heteroátomo de un heteroalquilo puede estar oxidado o alquilado opcionalmente. Un heteroátomo puede colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en una posición en la que el grupo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los mismos, -CH2OCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N (CH3) -CH3, -CH2SCH2CH3, -S (O) CH3, -CH2CH2SO)2CH3, -CH2CH2OCH3, -CHCHN (CH3) CH3, -CH2NHOCH3 y -CH2OC (CH3)3.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un solo anillo aromático que tiene al menos un átomo diferente al carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre; el término también incluye sistemas de anillos condensados múltiples que tienen al menos uno de dichos anillos aromáticos, cuyos sistemas de anillos condensados múltiples se describen con más detalle a continuación. Por lo tanto, el término incluye anillos aromáticos individuales de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y aproximadamente 1-4 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada siempre que el anillo sea aromático. Dichos anillos incluyen, entre otros, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo o furilo. El término también incluye múltiples sistemas de anillos condensados (por ejemplo, sistemas de anillos que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, puede condensarse con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, un naftiridinilo, tal como 1,8-naftiridinilo), heterocicloalquilos, (para formar por ejemplo un 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftirinilo tal como 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), cicloalquilos (para formar, por ejemplo 5, 6,7,8-tetrahidroquinolilo) y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo) para formar el sistema de anillo condensado múltiple. Por lo tanto, un heteroarilo (un anillo aromático único o un sistema de anillo condensado múltiple) tiene aproximadamente 1-20 átomos de carbono anulares y aproximadamente 1-6 heteroátomos anulares. Tales sistemas de anillos múltiples condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espirales y en puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de anillo condensado múltiple pueden estar conectados en cualquier orden entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de anillo condensado múltiple (como se ha definido anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición del sistema de anillo condensado múltiple que incluye una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo o carbociclo del sistema de anillo condensado múltiple y en cualquier átomo adecuado del sistema de anillo condensado múltiple, incluido un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno). Los heteroarilos de ejemplo incluyen pero no se limitan a los mismos, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, tienilo, indolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, quinoxalilo, quinazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinil benzofuranilo, bencimidazolilo y tianaftenilo.
"Heterocicloalquilo" o "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un solo anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillo múltiple no aromático que tiene al menos un heteroátomo en el anillo (al menos un heteroátomo anular seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre). A menos que se especifique lo contrario, un grupo heterocicloalquilo tiene de 5 a aproximadamente 20 átomos anulares, por ejemplo de 5 a 14 átomos anulares, por ejemplo de 5 a 10 átomos anulares. Por lo tanto, el término incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros) que tienen de aproximadamente 1 a 6 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. El término también incluye anillos individuales saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, anillos de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros) que tienen de aproximadamente 4 a 9 átomos de carbono anulares y de aproximadamente 1 a 3 heteroátomos anulares seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre en el anillo. Los anillos del sistema de anillo condensado múltiple se pueden conectar entre sí mediante enlaces fusionados, espirales y en puente cuando los requisitos de valencia lo permitan. Los grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los mismos, azetidina, aziridina, imidazolidina, iminooxoimidazolidina, morfolina, oxirano (epóxido), oxetano, piperazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Oxo" se refiere a un oxígeno con doble enlace (=O). En compuestos en los que un grupo oxo está unido a unátomo de nitrógeno sp2, se indica el N-óxido.
Se entiende que pueden usarse combinaciones de grupos químicos y que serán reconocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede, pero no debe ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no.
'Tautómeros", como se usa en el presente documento, se refiere a los isómeros de un compuesto que difieren entre sí en la posición de un protón y/o en la distribución electrónica. Por lo tanto, tanto los tautómeros de migración de protones como los tautómeros de valencia están destinados y descritos, y se entiende que pueden existir más de dos tautómeros para un compuesto dado. Los ejemplos de tautómeros incluyen, pero no se limitan a, tautómeros de enolceto:
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tautómeros de imina-enamina:
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tautómeros de la lactama-lactima:
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tautómeros de ácido amida-imídico:
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tautómeros de amino-imina:
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y formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo de anillo unido tanto a un resto -NH- del anillo como a un resto = N- del anillo, tal como está presente en pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry (5a ed.), pág. 1218-1223, Wiley-Interscience, 2001; Katritzky A. y Elguero J, et al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press (1976)).
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso veterinario o farmacéutico humano.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posea) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, 2 ácido naftalenosulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético y similares, y sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por cualquiera un ion de metal, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, un sodio o potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio), o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición las sales de amonio y las sales de amonio cuaternizadas o sustituidas. Se pueden encontrar listas no limitativas representativas de sales farmacéuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en la pág. 732, Tabla 38-5, ambas de las cuales se incorporan en la presente por referencia.
"Sujeto" y "sujetos" se refiere a los seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), animales de granja (por ejemplo, bovinos, equinos, ovinos, caprinos y porcinos), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, hámsters, cobayas, cerdos, conejos, perros y monos), y similares.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "que trata" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma y/o la prevención de un empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "que trara" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibición de la enfermedad o afección (por ejemplo, disminución de uno o más síntomas como resultado de la enfermedad o afección y/o disminución de la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, causar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
Tal como se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa aplazar, dificultar, retardar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un marco de tiempo determinado y/o reduce la extensión de la enfermedad en un marco de tiempo determinado, en comparación con no utilizar el método. Estas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA puede detectarse utilizando métodos conocidos, como confirmar el estado de VIH+ de una persona y evaluar el recuento de células T del individuo u otra indicación de desarrollo del SIDA, tal como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas o la ingle, o la presencia de una afección oportunista conocida estar asociado con el SIDA (por ejemplo, una afección que generalmente no está presente en individuos con sistemas inmunes funcionales pero que ocurre en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye aparición, recurrencia e inicio.
Tal como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra el inicio de la enfermedad o trastorno, de manera que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollan. Por lo tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, la administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo con riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe están asociados con el desarrollo o inicio de la enfermedad o trastorno. Por lo tanto, el término "prevenir la infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección detectable por VIH una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto para una terapia preventiva contra el VIH puede ser una persona con riesgo de contraer el virus del VIH.
Tal como se usa en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los llamados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Un individuo que tenga uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, los individuos en riesgo de contraer SIDA son aquellos que tienen VIH.
Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad eficaz puede incluir un rango de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir., puede requerirse una dosis única o dosis múltiples para lograr el objetivo del tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de administrar uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que se administra un solo agente en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes, puede ser un resultado deseable o beneficioso o se consigue. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
Excepto que se defina expresamente de otro modo, la presente divulgación incluye todos los tautómeros de los compuestos detallados en el presente documento, incluso si solo se representa expresamente un tautómero (por ejemplo, ambas formas tautoméricas se pretenden y describen mediante la presentación de una forma tautomérica en la que puede existir un par de dos tautómeros). Por ejemplo, si se hace referencia a un compuesto que contiene una lactama (por ejemplo, por estructura o nombre químico), se entiende que el tautómero de la lactima correspondiente se incluye en esta divulgación y se describe de la misma manera que si la lactima se citara expresamente ya sea sola o junto con la lactama. Cuando pueden existir más de dos tautómeros, la presente divulgación incluye todos estos tautuómeros, incluso si solo se representa una forma tautomérica individual por nombre químico y/o estructura.
Las composiciones detalladas en el presente documento pueden comprender un compuesto de la presente divulgación en una mezcla racémica o no racémica de estereoisómeros o pueden comprender un compuesto de la presente divulgación como un isómero sustancialmente puro. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos pueden existir en forma estereoisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un doble enlace con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden producirse como estereoisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique lo contrario, la descripción pretende incluir estereoisómeros individuales, así como mezclas. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Capítulo 4 de Advanced Organic Chemistry, 4a ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Un experto en la técnica entenderá que esta divulgación también incluye cualquier compuesto desvelado en el presente documento que puede enriquecerse en cualquiera o en todos los átomos por encima de las relaciones isotópicas naturales con uno o más isótopos, tales como, pero sin limitarse a los mismos, deuterio (2H o D).
También se describen compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Tales compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la semivida de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Los compuestos de una fórmula dada descrita en el presente documento abarcan el compuesto desvelado y todas las sales, ésteres, estereoisómeros, tautómeros, solvatos y formas deuteradas farmacéuticamente aceptables de los mismos, a menos que se especifique lo contrario.
Dependiendo de los sustituyentes particulares, los compuestos de Fórmula I pueden existir en formas tautoméricas. Se entiende que pueden existir dos o más formas tautoméricas para una estructura compuesta dada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I (en la que R3 es -OH) puede existir en al menos las siguientes formas tautoméricas:
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Como entienden los expertos en la técnica, pueden existir otras formas tautoméricas distintas que pretenden incluir los compuestos de Fórmula I. Algunas descripciones en el presente documento se refieren expresamente a "tautómeros de los mismos", pero se entiende que, incluso en ausencia de dicho lenguaje, se pretenden y describen los tautómeros. Además, se entiende que los compuestos de Fórmula I pueden cambiar entre varias formas tautoméricas o existir en diversas relaciones de cada forma en función del entorno particular del compuesto.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener centros quirales, que pueden ser cualquiera configuración (R) o (S) o que puede comprender una mezcla de los mismos. Por consiguiente, la presente divulgación incluye estereoisómeros de los compuestos desvelados en el presente documento, cuando sea aplicable, individualmente o mezclados en cualquier proporción. Los estereoisómeros pueden incluir, entre otros, enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas, y combinaciones de los mismos. Dichos estereoisómeros pueden prepararse y separarse usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantioméricos, o separando isómeros de los compuestos de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden ser compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con uno o más centros quirales, que pueden ser de la configuración (R) o (S), o que pueden comprender una mezcla de los mismos.
La presente divulgación incluye tanto mezclas racémicas de un compuesto de fórmula I como isómeros aislados de fórmula (I) o cualquier variación del mismo. Cuando más de un centro quiral está presente en un compuesto de la presente divulgación, algunos, ninguno, o todos los centros quirales pueden estar enriquecidos enantioméricamente. Por lo tanto, las mezclas de un compuesto de Fórmula (I) pueden ser racémicas con respecto a uno o más centros quirales y/o enantioméricamente enriquecidas con respecto a uno o más centros quirales.
La presente divulgación se refiere al compuesto 2 o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto 10 o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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La presente divulgación se refiere al siguiente compuesto o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos desvelados en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden prepararse con vehículos convencionales (por ejemplo, principio inactivo o material excipiente) que puede seleccionarse de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos pueden contener excipientes, incluidos deslizantes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas pueden prepararse en forma estéril y cuando están destinadas a ser administradas mediante una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes como los que se exponen en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, American Pharmacists Association, 1986. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. En ciertas realizaciones, la composición se refiere a una forma de dosificación sólida, incluyendo una forma de dosificación oral sólida. El pH de una composición puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 11, pero generalmente es de aproximadamente 7 a 10.
Si bien es posible que los principios activos se administren en solitario, puede ser preferible presentarlos como composiciones farmacéuticas. Las composiciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, comprenden por lo menos uno del compuesto 2 o el compuesto 10, junto con uno o más vehículos aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. En una realización, la composición farmacéutica comprende el compuesto 2 o el compuesto 10, o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y otro ingrediente terapéutico. El vehículo o vehículos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y son fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos.
Las composiciones incluyen las adecuadas para diversas vías de administración, incluida la administración oral. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo (por ejemplo, un compuesto de 2 o un compuesto 10 o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más ingredientes inactivos (por ejemplo, un portador, excipiente farmacéutico, etc.). Las composiciones pueden prepararse asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
Las composiciones descritas en el presente documento que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria), incluyendo, aunque sin limitaciones, cápsulas, sellos o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento comprenden uno o más compuestos desvelados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración deseado. Cuando se usa para uso oral se pueden preparar, por ejemplo comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación de sabor agradable. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son adecuados para fabricar comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato de calcio o de sodio; agentes de granulación y disgregantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por-ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas, incluida la microencapsulación, para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionan una acción sostenida durante un periodo de tiempo largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto del tratamiento deseado y del modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo (por ejemplo, ingrediente inactivo o material excipiente). En ciertas realizaciones, el material vehículo varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de las composiciones total (peso:peso).
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de estas realizaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de composición en cuestión, por ejemplo, los adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
En ciertas realizaciones, una composición que comprende un principio activo desvelado en el presente documento (un compuesto 2 o compuesto 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una variación no contiene un agente que afecte a la velocidad a la que se metaboliza el principio activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden el compuesto 2 o compuesto 10 en ciertas realizaciones no comprenden un agente que afectaría (por ejemplo, ralentizaría, obstaculizaría o retrasaría) el metabolismo del compuesto 2 o compuesto 10 o cualquier otro principio activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con el compuesto 2 o compuesto 10. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en ciertas realizaciones no comprenden un agente que afectaría (por ejemplo, lento, obstaculizar o retardar) el metabolismo del compuesto 2 o compuesto 10 o cualquier otro principio activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto 2 o compuesto 10.
Procedimientos de uso
En el presente documento se divulgan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para inhibir una transcriptasa inversa del VIH en un individuo que lo necesite, que comprende administrar el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado por VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones de los métodos desvelados en el presente documento, el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al individuo por separado, secuencial o simultáneamente con otro principio activo para tratar el VIH, tal como compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
Se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección viral del VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
Se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar el SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al individuo el compuesto 2 o el compesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para prevenir una infección del VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al individuo el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el individuo está en riesgo de contraer el virus del VIH, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe están asociados con la contracción del virus del VIH.
Se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección del VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En ciertas realizaciones, Se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al individuo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo compuesto por compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en necesidad del tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que está en riesgo de desarrollar SIDA.
En el presente documento se divulga el compuesto 2 y el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una realización, el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en un método para tratar una infección viral del VIH o la replicación del virus VIH o el SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un sr humano).
En el presente documento también se divulga el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir el VIH en un individuo que lo necesite. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado por VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
En el presente documento también se divulga el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento terapéutico o para retrasar la aparición del SIDA.
En el presente documento también se divulga el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En ciertas realizaciones, el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar como herramienta de investigación (por ejemplo, para estudiar la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH en un sujeto o in vitro).
Vías de administración
Uno o más compuestos divulgados en el presente documentom es decir los compuestos 2 y 10 (a los que también se hace referencia en la presnete como ingredientes activos) pueden administrarse por cualquier vía apropiada para la afección a tratar. Las vías adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. En ciertas realizaciones, los compuestos desvelados están biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Régimen de dosificación
El compuesto 2 o el compuesto 10 pueden administrarse a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación efectivo durante un período de tiempo o duración deseado, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, a al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra según una pauta diaria o intermitente durante la vida del individuo.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de Fórmula (I) se puede ajustar a lo largo del tratamiento, según el criterio del médico que lo administre.
El compuesto se puede administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad eficaz. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.
Un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, cualquier compuesto de Fórmula (I)) se puede administrar en una cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula I que sea eficaz. Por ejemplo, la cantidad de dosificación puede ser de 10 mg a 1000 mg de compuesto, tal como 75 mg a 100 mg del compuesto.
Combinaciones
En ciertas realizaciones, se divulgan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se divulgan el compuesto 2 o el compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se refiere al compuesto 2 o al compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VIH.
En el presente documento también se divulgan el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro principio activo para tratar el VIH, para uso en un método para tratar o prevenir el VIH. En una realización, el otro principio activo para tratar el VIH se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
En el presente documento también se divulgan el compuesto 2 o compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir el VIH, en el que el compuesto 2 o compuesto 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con otro principio activo para tratar el VIH. En una realización, el otro principio activo para tratar el VIH se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
Un compuesto como se divulga en el presente documento (por ejemplo, cualquier compuesto 2 o compuesto 10) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto 2 o el compuesto 10 (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto o 75 mg a 100 mg de compuesto).
En una realización, se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se develan kits que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH en el sitio no catalítico (o alostérico), inhibidores de la entrada del VIH (por ejemplo, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41 (es decir, inhibidores de la fusión) e inhibidores de la unión a CD4), inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de la G6PD y NADH-oxidasa, vacunas contra el VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de reversión de la latencia (por ejemplo, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores del proteasoma, activadores de la proteína quinasa C (PKC) e inhibidores de BRD4), compuestos que se dirigen a la cápside del VIH ("inhibidores de la cápside"; por ejemplo, inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos que rompen la cápside , Inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del VIH, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH), potenciadores farmacocinéticos, terapias basadas en el sistema inmunitario ( por ejemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, moduladores de receptores de tipo toll, agonistas de IL-15), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos" (por ejemplo, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Derivados de Fab), incluidos aquellos dirigidos contra la gp120 o gp41 del VIH, fármacos de combinación para el VIH, inhibidores de la proteína de la matriz del VIH p17, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína DISULFURO isomerasa, antagonistas de los receptores del complemento C5a, inhibidores de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH v, inhibidores del factor de infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores del Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa-3 de linaje mixto(MLK-3), inhibidores de la proteína Rev , antagonistas de la integrina, Inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de la proteína 1 que contiene dominios COMM, inhibidores de la ribonucleasa H Del VIH, moduladores de la retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores de la no integrina 1 de sujeción ICAM-3 dendrítica, inhibidores de la proteína GAG del VIH , inhibidores de la proteína POL del VIH, moduladores H del factor del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimulantes de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la ARN helicasa dependiente de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la PI3K , compuestos como los desvelados en los documentos WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences) and WO 2013/006792 (Pharma Resources), y otros fármacos para tratar el VIH y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VI, inhibidores de la integrasa del VIH, Inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto 2 o compuesto 10 se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VIH, tales como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico candidato comprende uno o más de:
(1) Fármacos combinados seleccionados del grupo que consiste en ATRIPLA® (efavirenz+tenofovir fumarato de disoproxilo+emtricitabina), COMPLERA® (EVIPLERA®, trilpivirina+tenofovir fumarato de disoproxilo emtricitabina), STRIBILD® (elvitegravir+cobicistat+tenofovir fumarato de disoproxilo emtricitabina), dolutegravir+sulfato de abacavir lamivudina, dolutegravir+sulfato de abacavir+lamivudina , lamivudina+nevirapina+zidovudina, dolutegravir+rilpivirina, sulfato de atazanavir+cobicistat, darunavir+cobicistat, efavirenz+lamivudina+tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir alafenamida hemifumarato+emtricitabina+cobicistat+elvitegravir, Vacc-4x+romidepsina, darunavir+tenofovir alafenamida hemifumarato+ emtricitabina+cobicistat, APH-0812, raltegravir+lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir+ritonavir), sulfato de atazanavir+ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), EPZICOM® (Livexa®, sulfato de abacavir lamivudina, ABC+3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), TRUVADA® (tenofovir fumarato de disoproxilo emtricitabina, TDF+FTC), tenofovir+lamivudina y lamivudina+tenofovir fumarato de disoproxilo;
(2) Inhibidores de la proteasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) y TMC-310911;
(3) Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinano y AIC-292;
(4) Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH seleccionados del grupo que consiste en VIDEX® y VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, fosfazid, fozivudina tidoxilo, apricitabina, amdoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxilo, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxilo y festinavir;
(5) Inhibidores de la integrasa del VIH seleccionados del grupo que consiste en curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo de ácido cafeico, derivados del éster de fenetilo de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y cabotegravir;
(6) Inhibidores de la integrasa del VIH en el sitio no catalítico, o alostérico, seleccionados del grupo que consiste en CX-05168, CX-05045 y CX-14442;
(7) Inhibidores de la gp41 del VIH seleccionados del grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida y albuvirtida; (8) Inhibidores de la entrada del VIH seleccionados del grupo que consiste en cenicriviroc;
(9) Inhibidores de la gp120 del VIH seleccionados del grupo que consiste en Radha-108 (Receptol) y BMS-663068; (10) Inhibidores de CCR5 seleccionados del grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), TBR-220 (TAK-220) y vMIP (Haimipu);
(11) Inhibidores de la unión a CD4 seleccionados del grupo que consiste en ibalizumab;
(12) Inhibidores de CXCR4 seleccionados del grupo que consiste en plerixafor, ALT-1188, vMIP y Haimipu; (13) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en cobicistat y ritonavir;
(14) Inmunoterapias seleccionadas del grupo que consiste en dermaVir, interleuquina-7, lexgenleucel-T (VRX-496), plaquenil (hidroxicloroquina), proleukina (aldesleucina, IL-2), interferón alfa, interferón alfa-2b, interferón alfa n3, interferón alfa pegilado, interferón gamma, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster de micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-2 XL, IL-12, polímero polietilenimina (PEI) , Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores de tipo Toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr6, tlr12, tlr12, tlr7, tlr8, tlr8, tlr7, tlr7, tlr7, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8, tlr8 y trrl), rintatolimon e IR-103;
(15) Vacunas contra el VIH seleccionadas del grupo que consiste en vacunas peptídicas, vacunas proteicas de la subunidad recombinante, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de partículas viroides (vacuna pseudovirión), vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), Remune, ITV—1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-64o9,Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S; adenovirus-5 recombinante de ADN multiclado (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vacuna de Tat Oyi, AVX-201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas con poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140[delta]V2.TV1+ MF-59, vacuna contra gaga del VIH-0 rVSVIN, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX , HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, Vichrepol, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (clado C de la env de Ad4+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR y ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505);
(16) Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" (TALES como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Derivados de Fab) incluyendo BMS-936559, TMB-360 y aquellos dirigidos contra gp120 o gp41 de VIH seleccionados del grupo que consiste en bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, KD-247, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumab), VRC01, A32, 725 VRC07;
(17) Agentes de inversión de la latencia seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la histona desacetilasa, tales como romidepsina, vorinostat, panobinostat; inhibidores del proteasoma como Velcade; activadores de proteína quinasa C (PKC) tales como indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas, ionomicina, GSK-343, PMA, SAHA, inhibidores de BRD4, IL-15, JQ1, disulfram y anfotericina B;
(18) Inhibidores de la nucleocápside p7 del VIH (NCp7) seleccionados del grupo que consiste en azodicarbonamida;
(19) Inhibidores de la maduración del VIH seleccionados del grupo que consiste en BMS-955176 y GSK-2838232; (20) Inhibidores de la PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, EN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL-765 , gedatolisib, VS-5584, copanlisib, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, Pilari BAY-1082439, mesilato de puquitinib, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR-1401;
(21) los compuestos desvelados en los documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/l45728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) and WO 2012/003498 (Gilead Sciences); y
(22) otros fármacos para tratar el VIH seleccionados del grupo que consiste en TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalina, PGN-007, acemannano, Gamimune, SCY-635, prolastina, ácido 1,5-dicidafiloquinámico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl -TAR-CCR5RZ, terapia génica MazF, BlockAide y PA-1050040 (PA-040).
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser agentes terapéuticos diferentes seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos. En una realización específica, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra realización específica, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de raltegravir, Truvada® (tenofovir fumarato de disoproxilo+emtricitabina, TDF+fTc ), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir+lamivudina, ABC+3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir+zidovudina+lamivudina, ABC+AZT+3TC), adefovir, adivovir, dipivoxil, Stribild® (elpitivitpegpiv®) fumarato de disoproxilo+emtricitabina), rilpivirina, rilpivirina (Kaletra®, lopinavir+ritonavir), ritonavir, emtricitabina, sulfato de atazanavir+ritonavir, daRavir, lamivudina, Prolastin, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina+lamivudina, AZT+3TC), etravirina, nravinavir, mesilato de nelfinavir, interferón, didanosvina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir+lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir , aldesleukina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, lamivudina+tenofovir disoproxilo fumarato, efavirenz+lamivudina+tenofovir disoproxilo fumarato, fosfazida, lamivudina+nevirapina+zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, disoproxilo de tenofovir, fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de tenopovir disoproxilo, tenifovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y u segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, compuesto 2 o compuesto 10) se puede combinar con los agentes desvelados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto, 10 mg a 500 mg, o 75 mg a 100 mg de compuesto) lo mismo que si cada combinación de dosis estuviera incluida específicamente e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400; o 250-400 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de fórmula (I)) se puede combinar con los agentes desvelados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 10 mg a 1000 mg de compuesto, 10 mg a 500 mg, o 75 mg a 100 mg de compuesto) lo mismo que si cada combinación de dosis estuviera incluida específicamente e individualmente.
En ciertas realizaciones, cuando un compuesto desvelado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se ha descrito anteriormente, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto desvelado en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto desvelado en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto desvelado en el presente documento y uno o agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente.
La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos desvelados en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto desvelado en el presente documento en segundos, minutos u horas de la administración de uno o más más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento se administra primero, seguida en segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, en otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento en segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento se administra primero, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporcionan los compuestos 2 y 10 para su uso en un método para tratar o prevenir una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, se proporcionan el compuesto 2 y el compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o está en riesgo de tener la infección, que comprende administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación proporciona el compuesto 2 o el compuesto 10 para su uso en un método para tratar una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que sean adecuados para tratar una infección por VIH.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En realizaciones adicionales, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
Administración de terapia combinada de VIH
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La coadministración de un compuesto desvelado en el presente documento con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto desvelado en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de modo que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto desvelado en el presente documento y el uno o más agentes terapéuticos adicionales están presentes en el cuerpo del paciente. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.
La coadministración incluye la administración de dosis unitarias de los compuestos desvelados en el presente documento antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, el compuesto desvelado en el presente documento puede administrarse en segundos, minutos u horas después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento se administra primero, seguida en segundos o minutos de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento en segundos o minutos. En otras realizaciones, una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento se administra primero, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En aún otras realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), mediante la administración de una dosis unitaria de un compuesto desvelado en el presente documento.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para administración simultánea a un paciente, por ejemplo, como una forma de dosificación sólida para administración oral.
En ciertas realizaciones, el compuesto 2 o el compuesto 10 se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VIH. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VIH, tales como inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores del sitio no catalítico (o alostérico) de la integrasa del VIH, potenciadores farmacocinéticos y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, tales comprimidos son adecuados para la dosificación una vez al día.
Terapia combinada para el VIH
En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VIH. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos combinados para el VIH, otros fármacos para tratar el VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la integrasa en el sitio no catalítico (o alostérico) del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, inhibidores de la maduración del VIH, agentes de inversión de la latencia, compuestos dirigidos a la cápside del VIH, terapias basadas en el sistema inmunitario, inhibidores dela fosfatidilinositol 3-quinasa ( Inhibidores de la PI3K), anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos", inhibidores de la proteína de la matriz del VIH p17, antagonistas de la IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor C5a del complemento, inhibidor de la ADN metiltransferasa, moduladores del gen vif del VIH, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de la infectividad viral del VIH-1, inhibidores de la proteína TAT, moduladores de Nef del VIH-1, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa 3 de linaje mixto (MLK-3), inhibidores de corte y empalme del VIH-1, inhibidores de la proteína Rev, antagonistas de la integrina, inhibidores de la nucleoproteína, moduladores del factor de corte y empalme, moduladores de la proteína 1 que contiene el dominio COMM, inhibidores de la ribonucleasa H del VIH, moduladores de la retrociclina, inhibidores de CDK-9, inhibidores no integrina 1 de sujeción ICAM-3 dendríticos, inhibidores de la proteína GAG del VIH, inhibidores de la proteína POL del VIH, MODULADORES DEL Factor del complemento, inhibidores de la ubiquitina ligasa, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, estimuladores PC9 de la proproteína convertasa, inhibidores de la ARN helicasa DDX3X dependientes de ATP, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de la G6PD y NADH-oxidasa, potenciadores farmacocinéticos, terapia del gen del IH, vacunas del VIH, y combinaciones de los mismos.
Fármacos combinados contra el VIH
Los ejemplos de fármacos combinados incluyen ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir fumarato de disoproxilo, y emtricitabine); COMPLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina); s Tr IBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina; TDF+FTC); daRavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo; lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA® (ALUViA®; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y cobicistat; sulfato de atazanavir y ritonavir; daRavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxilo; lopinavir, ritonavir, zidovudina y lamivudina; Vacc-4x y romidepsina; y APH-0812.
Otros fármacos contra el VIH
Los ejemplos de otros fármacos para tratar el VIH incluyen acemannano, alisporivir, BanLec, deferiprona, Gamimune, metenkefalina, naltrexona, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1 viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicafeoilquínico, rHIV7 -shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, ABX-464, AG-1105, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HS-10234, IMO-3100, IND -02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGC-007, SCY-635, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV- 90111, TEV-90113, RN-18, Immuglo y VIR-576.
Inhibidores de la proteasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, daRavir, fosamprenavir, fosamprenavir calcio, indinavir, indinavir sulfate, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169 y TMC-310911.
Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH
Los ejemplos de inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinano, nevirapina, rilpivirina, AIC-292, KM-023 y VM-1500.
Los ejemplos de inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir disoproxilo hemifumarato, VIDEX® y VIDEX EC® (didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxilo, fozivudina tidoxilo, lamivudina, fosfazida, estavudina, zalcitabina, zidovudina y KP-1461.
Inhibidores de la integrasa del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la integrasa del VIH incluyen elvitegravir,curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster de fenetilo de ácido cafeico, derivados del éster de fenetilo de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, raltegravir, dolutegravir, JTK-351 y cabotegravir.
Los ejemplos de Inhibidores de la integrasa del VIH en el sitio no catalítico, o alostérico, (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168, T-169 y CX-14442.
Inhibidores de entrada del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la entrada del VIH (fusión) incluyen cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de unión a CD4, inhibidores de gp120 e inhibidores de CXCR4.
Los ejemplos de inhibidores de CCR5 incluyen aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 y vMIP (Haimipu).
Los ejemplos de inhibidores de gp41 incluyen albuvirtida, enfuvirtida y sifuvirtida.
Los ejemplos de inhibidores de la unión a CD4 incluyen ibalizumab.
Los ejemplos de inhibidores de gp120 incluyen Radha-108 (receptol) y BMS-663068
Los ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor y vMIP (Haimipu).
Inhibidores de la maduración del VIH
Los ejemplos de inhibidores de la maduración del VIH incluyen BMS-955176 y GSK-2838232.
Agentes de inversión de la latencia
Los ejemplos de agentes de reversión de la latencia incluyen inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma como velcade, activadores de la proteína quinasa C (PKC), inhibidores del bromodominio 4-BET (BRD4), ionomicina, PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico o suberoílo, anilida, y ácido hidroxámico), IL-15, JQ1, disulfram, anfotericina B y GSK-343.
Los ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat.
Los ejemplos de activadores PKC incluyen indolactama, prostratina, ingenol B y DAG-lactonas.
Inhibidores de la cápside
Los ejemplos de inhibidores de la cápside incluyen inhibidores de polimerización de la cápside o compuestos que rompen la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 del VIH (NCp7), como la azodicarbonamida, e inhibidores de la proteína de la cápside p24 del VIH.
Inmunoterapias
Los ejemplos de inmunoterapias incluyen moduladores de receptores de tipo toll tales como tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 y tlr13; moduladores de la proteína 1 de la muerte celular programada (Pd-1); moduladores del ligando 1 de la muerte programada (Pd-L1); agonistas de IL-15; DermaVir; interleucina-7; plaquenil (hidroxicloroquina); proleucina (aldesleucina, IL-2); interferón alfa; interferón alfa-2b; interferón alfa-n3; interferón alfa pegilado; interferón gamma; hidroxiurea; micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato de mofetilo (MMF); ribavirina; polímero polietilenimina (PEI); gepon; rintatolimod; iL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; GS-9620; BMS-936559; e IR-103.
Inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)
Los ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen idelalisib, alpelisib, buparlisib, CAI orotato, copanlisib, duvelisib, gedatolisib, neratinib, panulisib, perifosina, pictilisib, pilaralisib, mesilato de puquitinib, rigosertib, rigosertib sódico, sonolisib, taselisib, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 y ZSTK-474. Anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos"
Los ejemplos de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "similares a los anticuerpos" incluyen DAr Ts®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab, BMS-936559, TMB-360 y aquellos dirigidos contra la gp120 o la gp41 del VIH.
Los ejemplos de los dirigidos a la gp120 o gp41 del VIH incluyen bavituximab, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, JPT01, PGT121, MDX010 (ipilimumab), Vccc01, A/C/E/C/E/C/E/C/E/C4E10 VRC-07-523, MGD-014 y VRC07.
Potenciadores farmacocinéticos
Los ejemplos de potenciadores farmacocinéticos incluyen cobicistat y ritonavir.
Agentes terapéuticos adicionales
Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen los compuestos desvelados en los documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences); WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim); y U.S. 20100143301 (Gilead Sciences).
Vacunas contra el VIH
Los ejemplos de vacunas contra el VIH incluyen vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vector vivo, vacunas de ADN, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144) , vacuna monomérica gp120 VIH-1 subtipo C, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, adenovirus recombinante de ADN de hoja múltiple -5 (rAd5), Pennvax-G, Pennvax-Gp, VRC-HIV MAB060-00-AB, vacuna contra el VIH-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, poli Vacunas adyuvadas con LCIC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), gp140 \ delta V2.TV1+MF-59, vacuna contra gag rVSVIN HIV-1, vacuna contra SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35- Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env clado C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CD X-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16 , VGX-3300, IHV-001 y vacunas de partículas similares a virus, como la vacuna contra pseudovirión.
Terapia combinada contra el VIH
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de ATRIPLA® (efavirenz, tenofovir fumarato de disoproxilo, y emtricitabine); c Om PLERA® (EVIPLERA®; rilpivirina, tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina); s Tr IBILD® (elvitegravir, cobicistat, tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina); TRUVADA® (tenofovir fumarato de disoproxilo y emtricitabina; TDF+FTC); adefovir; dipivoxil adefovir; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxilo; tenofovir fumarato de disoproxilo; tenofovir alafenamida; hemifumarato de alafenamida tenofovir; TRIUMEQ® (dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA® (KALETRA®; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR® (zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR® (sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; daRavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; daRavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; fosamprenavir calcio efavirenz; etravirina; nelfinavir; nelfinavir mesilato; interferón; didanosina; estavudina; indinavir sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; aldesleucina; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); Hlviral; lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo; efavirenz, lamivudina y tenofovir fumarato de disoproxilo; fosfazida; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir y sulfato de abacavir.
En una realización específica, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. En otra realización específica, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, y un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH. En una realización adicional, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con al menos un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir disoproxilo hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.
En una realización particular, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.
Un compuesto como se desvela en el presente documento (por ejemplo, cualquier compuesto de Fórmula (I)) se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto 2 o el compuesto 10 (por ejemplo, de 50 mg a 1000 mg de compuesto) .
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30, o 1030 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe en el presente documento (compuesto 2 o compuesto 10) se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-400 mg de tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 o 250400 mg de tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir disoproxilo hemifumarato, o tenofovir disoproxilo, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir fumarato de disoproxilo, tenofovir disoproxilo hemifumarato o tenofovir disoproxilo y 200 mg de emtricitabina. Un compuesto como se describe divulga en el presente documento (compuesto 2 o compuesto 10) se puede combinar con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg de compuesto) de la misma manera que si cada combinación de las dosis se enumeraron específica e individualmente.
En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto desvelado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
Kits y artículos de fabricación.
La presente divulgación se refiere a un kit que comprende el compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit puede comprender además instrucciones de uso, por ejemplo, para su uso en la inhibición de una transcriptasa inversa del VIH, tal como para su uso en el tratamiento de una infección por VIH o SIDA o como una herramienta de investigación. Las instrucciones de uso son generalmente instrucciones escritas, aunque los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disquete magnético o disco óptico que contiene instrucciones también son aceptables.
La presente divulgación también se refiere a un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes que comprenden el compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente asociado con dicho recipiente o recipientes puede ser un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Cada componente (si hay más de un componente) puede envasarse en recipientes separados o algunos componentes pueden combinarse en un recipiente donde la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan. Los kits pueden estar en formas de dosificación unitaria, envases a granel (por ejemplo, envases de dosis múltiples) o dosis de subunidades. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y se pueden envasar en cantidades suficientes para su almacenamiento y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de compuestos).
También se desvelan artículos de fabricación que comprenden una dosis unitaria del compuesto 2 o el compuesto 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un envase adecuado para su uso en los métodos descritos en el presente documento. Los envases adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos, envases flexibles y similares. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.
La presente divulgación también se refiere a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos objeto o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas y condiciones de síntesis química conocidos habitualmente, útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.)
Los compuestos como se describen en el presente documento pueden purificarse por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos medios cromatográficos, tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía preparativa de capa fina, cromatografía de columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico.
Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos desvelados se purifican a través de gel de sílice y/o cromatografía de alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4a ed., Wiley, New York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Las entidades químicas de ejemplo útiles en los métodos de las realizaciones se describirán a continuación mediante referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas a continuación pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico usado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I).
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes y los ejemplos particulares que siguen.
Las realizaciones también se refieren a procesos e intermedios útiles para preparar los compuestos en cuestión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas y condiciones de síntesis química conocidos habitualmente, útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.). Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21, proporciona una revisión del intercambio de fluoruro de azufre (VI), que también puede ser útil en los esquemas sintéticos.
Los compuestos como se describen en el presente documento pueden purificarse por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, incluidos medios cromatográficos, tales como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía preparativa de capa fina, cromatografía de columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, incluidas las fases normal e inversa, así como resinas iónicas. Más típicamente, los compuestos desvelados se purifican a través de gel de sílice y/o cromatografía de alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a ed., ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, E. Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos en cuestión, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos estándar, tales como T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4a ed., Wiley, New York 2006. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Las entidades químicas de ejemplo útiles en los métodos de las realizaciones se describirán a continuación mediante referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general en el presente documento y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas a continuación pueden realizarse en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico usado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I).
Las síntesis representativas de los compuestos de la presente divulgación se describen en los esquemas siguientes y los ejemplos particulares que siguen.
El esquema 1 muestra una síntesis representativa de los compuestos de las realizaciones. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 1
Figure imgf000026_0001
En el esquema 1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3 y Q son como se definen en el presente documento. También en el Esquema 1, como se explica a continuación, Y1a, Z1ay Z2a son restos precursores para formar los enlaces y restos apropiados en la fórmula (I). Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos. La síntesis de la fórmula 1-D se trata a continuación en los Esquemas 4 y 5.
En el Esquema 1, se produce una reacción de sustitución nucleofílica entre la fórmula 1-A y 1-B para producir un compuesto de fórmula 1-C. El grupo amino de fórmula 1-B reacciona con la fórmula 1-A para desplazar Y1a, que es un grupo saliente, como halógeno, triflato, mesilato y tosilato. En ciertos casos, Y1a es halógeno, tal como yodo, bromo o cloro.
Con referencia continua al Esquema 1, se produce una reacción de acoplamiento entre la fórmula 1-C y 1-D para producir un compuesto de fórmula (I). En ciertos casos, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un haluro de arilo y un compuesto de organoboro (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Suzuki). Con una reacción de acoplamiento de Suzuki, Z1a en la fórmula 1-C puede ser un haluro, como yodo o bromo y Z2a en la fórmula 1-D puede ser un ácido borónico o éster de ácido borónico. En ciertos casos, Z2a es
Figure imgf000026_0002
En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como dicloruro de 1,1'-bis (di-tercbutilfosfino)ferroceno paladio o dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio.
Con referencia continua al Esquema 1, como una reacción de acoplamiento alternativa entre las fórmulas 1-C y 1-D, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un compuesto de organoestaño y un haluro de arilo (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Stille) para producir un compuesto de fórmula (I). Con la reacción de Stille, Z1a en la fórmula 1-C puede ser un resto de organoestaño (-SnR4, en el que R es un grupo alquilo) y Z2a en la fórmula 1-D puede ser un haluro, tal como yodo o bromo. En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como bis (tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
El esquema 2 es otra síntesis representativa de los compuestos de las realizaciones. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 2
Figure imgf000027_0001
En el esquema 2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3 y Q son como se definen en el presente documento. También en el Esquema 2, como se explica a continuación, Y1a, Z1ay Z2a son restos precursores para formar los enlaces y restos apropiados en la fórmula (I). Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos.
En el Esquema 2, se produce una reacción de sustitución nucleofílica entre la fórmula 2-A y 2-B para producir un compuesto de fórmula 2-C. El grupo amino de fórmula 2-B reacciona con la fórmula 2-A para desplazar Y1a, que es un grupo saliente, como halógeno, triflato, mesilato y tosilato. En ciertos casos, Y1a es halógeno, tal como yodo, bromo o cloro.
Con referencia continua al Esquema 2, se produce una reacción de acoplamiento entre las fórmulas 2-C y 2-D para producir la fórmula 2-E. En ciertos casos, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un haluro de arilo y un compuesto de organoboro (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Suzuki). Con una reacción de acoplamiento de Suzuki, Z1a en la fórmula 2-C puede ser un haluro, como yodo o bromo y Z2a en la fórmula 2-D puede ser un ácido borónico o éster de ácido borónico. En ciertos casos, Z2a es
Figure imgf000027_0002
En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como dicloruro de 1,1'-bis (di-tercbutilfosfino)ferroceno paladio o dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio.
Con referencia continua al Esquema 2, como una reacción de acoplamiento alternativa entre las fórmulas 2-C y 2-D, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un compuesto de organoestaño y un haluro de arilo (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Stille) para producir un compuesto de fórmula (I). Con la reacción de Stille, Z1a en la fórmula 2-C puede ser un resto de organoestaño (-SnR4, en el que R es un grupo alquilo) y Z2a en la fórmula 1-D puede ser un haluro, tal como yodo o bromo. En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como bis (tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
Con referencia continua al Esquema 2, se produce una reacción de acoplamiento alternativa entre la fórmula 2-D y 2-E para producir un compuesto de fórmula (I). En ciertos casos, se puede usar la reacción de acoplamiento entre un carbanión de fosfonato estabilizado y un aldehido (por ejemplo, reacción de Horner-Wadsworth-Emmons).
El esquema 3 es otra síntesis representativa de los compuestos de las realizaciones. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 3
Figure imgf000028_0001
En el esquema 3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3 y Q son como se definen en el presente documento. También en el Esquema 3, como se explica a continuación, Y1a, Z1ay Z2a son restos precursores para formar los enlaces y restos apropiados en la fórmula (I). Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos. La síntesis de la fórmula 1-D se trata a continuación en los Esquemas 4 y 5.
Con referencia continua al Esquema 3, se produce una reacción de acoplamiento entre las fórmulas 3-A y 1-D para producir la fórmula 3-B. En ciertos casos, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un haluro de arilo y un compuesto de organoboro (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Suzuki). Con una reacción de acoplamiento de Suzuki, Z1a en la fórmula 3-A puede ser un haluro, como yodo o bromo y Z2a en la fórmula 1-D puede ser un ácido borónico o éster de ácido borónico. En ciertos casos, Z2a es
Figure imgf000028_0002
En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como dicloruro de 1,1'-bis (di-tercbutilfosfino)ferroceno paladio o dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio.
Con referencia continua al Esquema 3, como una reacción de acoplamiento alternativa entre las fórmulas 3-A y 1-D, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un compuesto de organoestaño y un haluro de arilo (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Stille) para producir un compuesto de fórmula (I). Con la reacción de Stille, Z1a en la fórmula 1-C puede ser un resto de organoestaño (-SnR4 , en el que R es un grupo alquilo) y Z2a en la fórmula 1-D puede ser un haluro, tal como yodo o bromo. En ciertos casos, la etapa de acoplamiento incluye un catalizador de paladio, tal como bis (tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
Con referencia continua al Esquema 3, se produce una reacción de sustitución nucleofílica entre la fórmula 3-B y 3-C para producir un compuesto de fórmula (I). El grupo amino de fórmula 3-C reacciona con la fórmula 3-B para desplazar Y1a, que es un grupo saliente, como halógeno, triflato, mesilato y tosilato. En ciertos casos, Y1a es halógeno, tal como yodo, bromo o cloro.
El esquema 4 muestra una síntesis representativa de la fórmula 1-D. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 4
Figure imgf000029_0001
En el esquema 4, r7, R8, R9, R10y Q son como se definen en el presente documento. También en el Esquema 4, como se explica a continuación, Q1a, X1ay X2a son restos precursores para formar los enlaces y restos apropiados en la fórmula 1-D. Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos.
Con referencia continua al Esquema 4, se produce una reacción de acoplamiento entre las fórmulas 4-A y 4-b para producir la fórmula 4-C. En ciertos casos, se puede usar una reacción catalizada por paladio entre un haluro de arilo y un compuesto alqueno (por ejemplo, reacción de acoplamiento de Heck). Con una reacción de acoplamiento de Heck, X1a en la fórmula 4-A puede ser un haluro, tal como yodo, o bromo y X2a en la fórmula 4-B puede ser hidrógeno. La reacción de acoplamiento de Heck se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) en una combinación con tri (o-tolil) fosfina.
Con referencia continua al Esquema 4, Q1a en la fórmula 4-A y 4-C es un resto precursor de un ácido borónico o éster de ácido borónico en la fórmula 1-D, en la que Z2a es un ácido borónico o éster de ácido borónico. Se produce una reacción de borilación de fórmula 4-C para producir un compuesto de fórmula 1-D. En ciertos casos, se puede usar una reacción de acoplamiento cruzado de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) con un haluro de arilo (por ejemplo, reacción de borilación de Miyaura). Con una reacción de borilación de Miyaura, Q1a en la fórmula 4-C puede ser un haluro, tal como yodo o bromo. En ciertos casos, la Fórmula 4-C puede reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) para proporcionar para la fórmula 1-D, en la que Z2a es
Figure imgf000029_0002
En ciertos casos, la etapa de borilación incluye un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) en una combinación con diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina. Se pueden usar otras reacciones de borilación.
El esquema 5 muestra otra síntesis representativa de la fórmula 1-D. La metodología es compatible con una amplia variedad de funcionalidades.
Esquema 5
Figure imgf000029_0003
En el esquema 5, r7, R8, R9, R10y Q son como se definen en el presente documento. También en el Esquema 5, como se explica a continuación, Q1a y X1a son restos precursores para formar los enlaces y restos apropiados en la fórmula 1-D. Los materiales de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o mediante procedimientos sintéticos bien establecidos.
En el Esquema 5, se produce una reacción de acoplamiento entre las fórmulas 5-A y 5-B para producir la fórmula 5-C. En ciertos casos, se puede usar una reacción de acoplamiento entre un carbanión de fosfonato estabilizado y un aldehído (por ejemplo, la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons). Con una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, X1a en la fórmula 4-A puede ser un aldehído o cetona (por ejemplo, X1a es -CHO o -C (O) R9).
Con referencia continuada al Esquema 5, Q1a en la fórmula 5-A y 5-C es un resto precursor de un ácido borónico en la fórmula 1-D, en la que Z2a es un ácido borónico. Se produce una reacción de borilación de fórmula 5-C para producir un compuesto de fórmula 1-D. En ciertos casos, se puede usar una reacción de acoplamiento cruzado de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) con un haluro de arilo (por ejemplo, reacción de borilación de Miyaura). Con una reacción de borilación de Miyaura, Q1a en la fórmula 5-C puede ser un haluro, tal como yodo o bromo En ciertos casos, la fórmula 5-C puede reaccionar con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2, 2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) para proporcionar la fórmula 1-D, en la que Z2a es
Figure imgf000030_0001
En ciertos casos, la etapa de borilación incluye un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) en una combinación con diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina. Se pueden usar otras reacciones de borilación.
Por consiguiente, y como se describe con más detalle en el presente documento, la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la presente divulgación, el proceso implica: hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
Figure imgf000030_0002
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000030_0003
produciendo así un compuesto de fórmula
Figure imgf000031_0001
en la que R1, R2
Figure imgf000031_0002
2, X3, Z1a, Z2a y Q son como se define en el pre Por consiguiente, y como se describe con más detalle en el presente documento, la presente divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la presente divulgación, el proceso implica: hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
Figure imgf000031_0003
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000031_0004
produciendo así un compuesto de fórmula
Figure imgf000031_0005
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X1, X2, X3, Y1ay Q son como se define en el presente documento.
En ciertos casos, los procesos anteriores implican además la etapa de formar una sal de un compuesto de la presente divulgación. Las realizaciones se refieren a los otros procesos descritos en el presente documento; y al producto preparado por cualquiera de los procesos descritos en el presente documento.
Excepto que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente
de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, 5a edición, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7a edición, Wiley-Interscience, 2013.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura-Significado
Ac-Acetilo
B2pin2 - 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano)
s a-singlete ancho
°C-Grado centígrado
d-Doblete
DCM-Diclorometano
dd-Doblete de dobletes
DIPEA-W,W-Diisopropiletilamina
DMF-W,W-Dimetilformamida
DMSO-Dimetilsulfóxido
dppf-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
dtbpf-1,1'-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno
CEso-Concentración eficaz semimáxima.
Equiv./eq.-Equivalentes
Et-Etilo
EtOH-Etanol
g-gramos
HPLC-Cromatografía líquida de alto rendimiento.
hrs/h-Horas
Hz-Hertzios
J-Constante de acoplamiento
LCMS-Cromatografía líquida-espectrometría de masas
M-Molar
m-Multiplete
m/z-relación masa-carga
M+-pico de masa
Me-Metilo
mg-miligramo
MHz-Megahertzio
min-minuto
ml-mililitro
mM-Milimolar
mm-milímetro
mmol-milimol
mol-mol
MS-espectrometría de masas
MW-Microondas
nM-Nanomolar
NMP-A/-Metil-2-pirrolidona
RMN-Resonancia magnética nuclear
P (oTol)3-Tri(o-tolil)fosfina
P(f-Bu)3 - Tri-ferc-butilfosfina
Pd2(dba)3-Tris(dibencilidenacetona)paladio (0)
c-cuarteto
Cuant.-cuantitativo
Fr-Factor de retención
TA/ta/t.a.-Temperatura ambiente
s-Singlete
sat.-Saturado
SFos-diciclohexil(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il) fosfina
t-triplete
TFA-ácido trifluoroacético
TMS-trimetilsililo
Tr/tr-Tiempo de retención
UV-Ultravioleta
p-peso
Xantfos-(9,9-Dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina)
5 -Desplazamiento químico
^l-Microlitro
^M-Micromolar
^mol-Micromol
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan esta divulgación de ninguna manera. Los Ejemplos 2 y 10 son ejemplos de acuerdo con la presente invención, ya que son los Ejemplos Biológicos en la extensión de que se refieren a los compuestos 2 y 10. Otros ejemplos se proporcionan como ejemplos de referencia. A menos que se indique lo contrario, la HPLC preparativa se realizó en un sistema de HPLC Gilson, utilizando una columna semipreparativa Phenomenex Gemini C18 de 21,2 x 250 mm y 10 micrómetros y un gradiente de 0-100 % de acetonitrilo en fase móvil de agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % a un caudal de 20 ml/min.
Los nombres químicos para todos los compuestos preparados se generaron utilizando el software ChemBioDraw 12.0. Mientras que las estructuras en los ejemplos a continuación se dibujan como ciertos isómeros geométricos, un cierto isómero geométrico (por ejemplo, isómero E o Z) o una relación de los isómeros E y Z puede indicarse en el título y/o descripción del ejemplo para representar Los resultados del ejemplo.
Los siguientes métodos se utilizaron para la purificación y caracterización de ciertos compuestos descritos en los siguientes ejemplos.
Método 1 de LCMS-Phenomenex Gemini-NX 3u C18 110Á, columna de 100 x 2 mm 3 micrómetros, acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %, agua con ácido fórmico al 0,1 %; 0 min-7,0 min 0-100 % de ACN, caudal de 0,5 ml/min. Método 2 de LCMS: Gemini 5u C18 110Á, 50 x 4,60 mm, columna de 5 micrómetros; acetonitrilo con ácido acético al 0,1 %, agua con ácido acético al 0,1 %; Gradiente: 0 min-3.5 min 5-100 % de ACN; caudal 2 ml/min.
Método 3 de LCMS -Columna Kinetex 2,6 ^ C18 100A, 50 x 3,00 mm ; acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %, agua con ácido fórmico al 0.1 %; Gradiente: 0 min-1,4 min 2-100 % Ac N, 1,4 min-1,8 min 100 % de ACN, 1,8 min-1,85 min 100 % -2 % de ACN, 1,85 min-2 min 2 % de a Cn ; caudal de 1,8 ml/min.
Ejemplo 1
(E)-4-((8-(4-(2-CianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 1
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 1a)
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U n a m e z c la d e 8 -b ro m o -2 -c lo ro q u in a z o lin ( 1,0 g, 4 ,10 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28702 ) y 4 -c ia n o a n ilin a (533 mg, 4 ,52 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) en isop ro p a n o l ( 15 ml) s e calentó a reflu jo d urante 15 h o ra s. E l producto só lid o s e retiró por filtración y s e lavó d o s v e c e s con isop ro p an o l frío (2 x 10 ml). E l producto s e s e c ó al a ire p ara prop orcio n ar el co m p u e sto del título 1a. R M N 1 H (400 M H z, DM SO -cfe) 5 10 ,76 (s, 1H ), 9 ,47 (s, 1H ), 8 ,41 (d, J = 8,8 H z, 2 H ), 8 ,28 (dd, J = 7 ,8 , 1,2 H z, 1H ), 8 ,06 (dd, J = 7 ,8 , 1, 2 H z, 1H ) , 7 ,85 (d, J = 8 ,8 H z, 2 H ), 7 ,44 (t, J = 7 ,8 H z, 1H ). H R M S : ( E S I ) ca lcu la d o p a ra C 15H 10N 4B r [M H] 325 ,00834 , enco ntrado 325 ,00821. L C M S (m /z) 325 ,0 [M -H], T r = 4 ,69 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfeml)acrilomtrilo (compuesto 1b)
Figure imgf000034_0002
A un a so lu c ió n d e 2 ,5 -d ib ro m o -1,3 -d im e t ilb e n c e n o (2640 m g, 10 m m ol, O a kw o o d P ro d u cts, In c .-018507 ) en acetonitrilo a n h id ro (25 ml) s e a ñ a d ió a cetato d e p a la d io (II) ( 112 m g, 0 ,5 m m ol) ), acrilon itrilo (531 m g, 10 m m ol), tri (o-tolil) fo sfin a ( 131 m g, 0 ,5 m m ol) y trie tilam in a (4 ml, 30 m m ol), lu ego la m e z c la s e purgó co n arg ó n y s e ca le n tó a 110 ° C durante 2 h o ra s. L a m e zc la d e re a cció n s e filtró a tra vé s d e C e lite y la c a p a d e filtro s e lavó con tetrahidrofurano ( 10 ml). E l filtrado s e e v a p o ró y lu ego s e vo lv ió a d iso lv e r con ace ta to d e etilo (50 ml). L a so lu c ió n s e la vó con a g u a (50 ml). L a c a p a a c u o s a s e extrajo d e nu evo con acetato de etilo (50 ml). L o s extractos o rg á n ic o s co m b in a d o s se lavaro n con sa lm u e ra (30 ml), s e se ca ro n so b re sulfato d e sodio, s e filtraron y s e concen traron a p resión red u cid a p ara d a r un re sid u o bruto. E sto s e so m etió a cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente d e acetato d e etilo al 0 -20 % en iso-h e x a n o s) p ara p rop orcio n ar el producto bruto qu e s e trató en baño con u ltraso n id o s con h exan o ( 10 ml) d urante 10 m inutos. E l producto precipitó de la so lu ció n y s e re co g ió por filtración. L o s só lid o s s e la va ro n con h e x a n o frío p ara p ro p o rcio n a r el co m p u e sto 1b. R M N 1 H (400 M H z, C D C l) 3) 5 7 ,25 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 7 , 12 (s, 2 H ), 5 ,84 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 2 ,42 (s, 6H ). L C M S (m /z) sin s e ñ a l M S , T r 2 ,78 m in (m étodo 2 D E L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-3- (3,5-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil) acrilonitrilo (compuesto 1c)
Figure imgf000035_0001
U n a m e z c la del co m p u esto 1 b ( 3 y i m g, 1, 66 m m ol), 4 ,4 ,4 ',4 ',5 ,5 ,5 ',5 '-o c ta m e til-2 ,2 '-b i (1,3 ,2 -d io x a b o ro la n o ) (630 mg, 2 ,48 m m ol), carb o n a to de p o tasio (687 m g, 5 m m ol), acetato de p a la d io (II) ( 19 m g, 0,08 m m ol) y d ic ic lo h e x ilo (2', 6 '-d im e to x i-[1,1'-b ife n il] - 2 -il)fo sfin a (S P h o s , 85 m g, 0 ,21 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a (20 ml) s e purgó con argón y se calentó a 100 ° C durante 1 hora. La m e z c la de re a cc ió n se filtró a tra vé s de C e lite y la c a p a de filtro se lavó con tetrahidrofurano ( 10 ml). E l filtrado s e e va p o ró y luego se volvió a d iso lv e r con acetato de etilo (50 ml). La so lu c ió n se lavó con a g u a (50 ml). La c a p a a c u o s a se extrajo de nu evo con acetato de etilo (50 ml). Lo s extractos o rg á n ico s co m b in a d o s se lavaron con sa lm u e ra (30 ml), se se ca ro n so b re sulfato de sodio , se filtraron y s e co ncen traron a p resió n re d u cid a para d a r un resid u o bruto que se purificó m ed iante cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 -20 % en /so -h e x a n o s) para p rop orcio n ar el compuesto 1c. R M N 1 H (400 M H z, C D C l) 3) 5 7 ,28 (d, J = 16.6 H z, 1H ), 7.00 (s, 2H ), 5.84 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 2 ,39 (s, 6 H), 1,37 (s, 12 H ). L C M S (m /z) 284 ,3 [M -H], T r = 2 ,85 min (m étodo 2 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo (compuesto 1)
Figure imgf000035_0002
U n a m e zc la de co m p uesto 1 a (50 m g, 0 ,15 m m ol), co m p u esto 1 c ( 129 m g, 0 ,45 m m ol), [ 1,1 ' -b is (d ifenilfo sfino )ferro ceno ]diclo ro pallad io (II), co m p le jo con d ic lo ro m etan o (100 m g, 0 ,12 m m ol) , carbo nato de potasio (64 m g, 0 ,45 m m ol) y acetato de cobre (I) ( 19 m g, 0 ,15 m m ol) en se co N ,N -d im etilfo rm a m id a (5 ml) s e purgó con argón y se calentó a 100 ° C durante 15 h o ras. E l d iso lven te s e elim in ó a presión re d u cid a y la m e z c la bruta s e som etió a cro m ato g rafía en gel de s ílic e (grad iente de acetato de etilo al 0 -30 % en /so -h e x a n o s). E l producto bruto se vo lvió a p u rificar en H P L C (co lu m n a p rep arativa P h e n o m e n e x G e m in i 10 m icró m etro s C 18 , 250 x 21.2 m m , 10 m l/m in, grad ien te de 10 -100 % de acetonitrilo en a g u a ) para prop orcio nar el co m p uesto del título 1. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -cfe) 5 10 ,48 (s, 1H ), 9 ,50 (s, 1H ), 8,09 (d, J = 7 ,8 H z, 1H ), 7 ,70 -7 ,87 (m, 4H ), 7 ,63 (t, J = 7 ,8 H z, 1H ), 7 ,61 (s, 2 H ), 7 ,40 (d, J = 8 ,8 H z, 2 H ), 6 ,62 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,94 (s, 6 H). H R M S : (E S I+ ) c a lcu la d o para C 26H 20N5 [M H] 402 ,17132 , enco ntrado 40 2 ,17126. L C M S (m /z) 402 ,2 [M -H], T r = 4 ,91 min (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 2
(E)-4-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazoNn-2-N)ammo)benzomtrilp- Compuesto 2
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-chloroqumazoNn-8-M)-3,5-dimetNfenN)acrilomtrilo (Compuesto 2a)
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 8-bromo-2-doroquinazolin-4-amina (129 mg, 0,5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-28702), compuesto 1c (184 mg, 0,65 mmol), fosfato de potasio tribásico (159 mg, 0,75 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (65 mg, 0,10 mmol) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetilformamida:agua (85:15, 40 ml) en argón. La reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 0,5 equivalentes en volumen de hexano y esta mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se trató con éter dietílico en un baño de ultrasonidos. El producto sólido se separó por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 2a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,38 (s a, 2H), 8,28 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 2H), 6,46 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,86 (s, 6H). LCMS (m/z) 335,2 [M-H], Tr = 2,48 min (método 2 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazolm-2-M)ammo) benzonitrilo (Compuesto 2)
Figure imgf000037_0001
U n a m e z c la d e co m p u e sto 2 a (100 m g, 0 ,30 m m ol), 4 -c ia n o a n ilin a (46 m g, 0 ,388 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) y so lu c ió n de cloruro de h id róg en o en 1,4 -d io x a n o (4M, 7 pl, 0 ,03 m m ol) en N -m e til-2 -p irro lid o n a s e c a (2 ml) s e ca le n tó a 120 ° C d urante 2 ho ras. L a m e z c la d e re a cció n s e enfrió a tem peratura a m b ie n te y s e a ñ a d ió trietilam ina (0,1 ml, 0 ,72 m mol). D e s p u é s d e 15 m inutos, s e a ñ a d ió a g u a (5 ml) y el producto só lid o s e se p a ró por filtración y s e lavó con a g u a . El re sid u o crud o s e su sp e n d ió en u n a m e z c la de d ic lo ro m etan o y éter d ietílico ( 1 : 1, 5 ml) y lu ego s e trató en un b añ o de u ltraso n id o s d urante 3 m inutos. E l co m p u esto só lid o s e retiró por filtración y s e lavó co n éter d ietílico (5 ml) p ara p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 2. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -C e ) 5 9 ,44 (s, 1H ), 8 ,18 (dd, J = 8 ,2 , 1,5 H z, 1H ), 7 ,74 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,70 (d, J = 8 ,9 H z, 2 H ), 7 ,51 (s, 2 H ), 7 ,48 (dd, J = 7 , 1, 1, 3 H z, 1H ), 7 ,34 (dd, J = 8 ,2 , 7 ,1 H z, 1H ), 7 ,26 (d, J = 8 ,9 Hz, 2H ), 6 ,54 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,91 (s, 6H ). H R M S : (E S I+ ) ca lcu la d o p a ra C 26H 21 N 6 [M H] 4 17 , 1822 , en co n tra d o 417 ,1820. L C M S (m /z) 417 ,2 [M -H], T r = 4 ,68 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 3
(E)-4-((4-Ammo-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dimetNfenN)quinazoNn-2-N)ammo)-2-metoxibenzomtrilo-Compuesto 3
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: Síntesis de clorhidrato de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino) -2-metoxibenzonitrilo (Compuesto 3a)
Figure imgf000038_0001
U n a m e z c la d e 8 -b ro m o -2 -d o ro q u in a z o lin -4 -a m in a (259 mg, 1 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -28702 ) y 4 -a m in o -2 -m etoxibenzon itrilo (222 m g, 1,5 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K - 77827 ) en iso p ro p a n o l (7 ml) s e ca le n tó en m ic ro o n d a s a 180 ° C d u ran te 8 h o ra s. L a m e z c la d e re a c c ió n s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y el producto só lid o s e se p a ró por filtración y s e lavó con isop ropanol frío y luego con éter d ietílico y h ex an o p ara prop orcio nar el co m p u esto 3 a en form a d e la s a l H C l. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6 ) 5 8 ,24 (d, J = 8 ,1 H z, 1H ), 8 ,07 (d, J = 7 ,6 H z, 1H ), 7 ,59 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H ), 7 ,42 (dd, J = 8,6, 1,9 H z, 1H ), 7 ,37 - 7 ,04 (m, 5 H ), 3 ,99 (s, 3H ). L C M S (m /z) 370 ,3 [M -H], T r = 2 ,43 m in (m étodo 2 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazoNn-2-N)ammo)-2-metoxibenzonitrilo (Compuesto 3)
Figure imgf000038_0002
U n a m e z c la del co m p u e sto 3 a (50 mg, 0 ,14 m m ol), co m p u e sto 1 c (76 mg, 0 ,27 m m ol), [ 1,1 ' -b is (d ifenilfo sfino )ferro ceno ]diclo ro pallad io (II), co m p le jo con d ic lo ro m etan o (33 m g, 0 ,04 m m ol) , fosfato d e potasio trib á sico (86 m g, 0 ,41 m m ol) y ace ta to d e co b re (I) (2 m g, 0 ,01 m m ol) en W ,W -dim etilform am ida s e c a (5 ml) s e purgó con argón y s e calen tó a 120 ° C d urante 3 horas. L a m e z c la d e re a cc ió n s e enfrió a tem p eratura am b ie n te y s e d iluyó co n a g u a y a cetato d e etilo. L a c a p a o rg á n ic a s e se p a ró y s e la vó d o s v e c e s con sa lm u e ra , s e s e c ó so b re sulfato d e m a g n e sio , s e a ñ a d ie ro n 1 e q u iv a le n te s en v o lu m e n d e h e x a n o y e sta m e z c la s e filtró a tra v é s d e u n a c a p a de gel de s ílic e d e 3 cm q u e s e la vó con a cetato d e etilo a d ic io n a l. L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e co n cen traro n a p re sió n re d u cid a y la m e z c la bruta s e som etió a cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente d e acetato d e etilo al 5 -50 % en iso-h ex an os). El producto s e volvió a purificar por cro m ato g rafía de fa s e in v e rsa (acetonitrilo al 5 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p a ra p rop orcio n ar la s a l d e T F A del co m p u e sto 3. R M N 1 H (400 M H z, DM SO -cfe) 5 8 ,25 (s a, 1H ), 7 ,74 - 7 , 6 5 (m, 2 H ), 7 ,62 - 7 , 4 2 (m, 5 H ), 7 ,30 (d, J = 9 ,0 H z, 2 H ), 7 ,26 - 6 , 95 (m, 1H ), 6 ,53 (d, J = 17 ,0 H z, 1H ), 3 ,41 (s, 3H ), 1,93 (s, 6H ). L C M S (m /z) 447 ,4 [M -H], T r = 2 ,39 m in (m étodo 2 d e L C M S ).
Ejemplo 4
(E)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)-6-fluoroqumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo- Compuesto 4
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((8-bromo-6-fluoroquinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 4a)
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 8-bromo-2-cloro-6-fluoroquinazolina (500 mg, 1.91 mmol, Ark Pharm Inc., AK-93358) y 4-aminobenzonitrilo (250 mg, 2,12 mmol, Sigma-Aldrich) en N-metilpirrolidona seca se calentó en microondas a 200 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 5-50 % en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 4a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 510,69 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H). LCMS (m/z) 343,0 [M-H], Tr = 4,72 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)-6-fluoroquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (compuesto 4)
Figure imgf000039_0003
Compuesto 4
Una mezcla del compuesto 4a (50 mg, 0,14 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (40 mg, 0,16 mmol), acetato de potasio ( 60 mg, 0,61 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno didoropalladio (II), complejo con diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se purgó con argón y se calentó a 100 °C durante 1 hora. Una mezcla del compuesto 1b (33 mg, 0,14 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II), complejo con diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) y carbonato de potasio (90 mg, 0,65 mmol) Se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 5-50 % en /so-hexanos). El producto bruto se volvió a purificar en HPLC (columna preparativa Phenomenex Gemini 10 micrómetros C18, 250 x 21.2 mm, 10 ml/min, gradiente de 10-100 % de acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto del título 4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,45 (s, 1H), 7,92 -7 ,86 (m, 1H), 7,82 -7 ,76 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,92 (s, 6 H). LCMS (m/z) 420,1 [M-H], Tr = 4,85 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 5
(E)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-difluorofeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 5 (mezcla E IZ = 4/1)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((8-(2,6-difluoro-4-formilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 5a)
Figure imgf000040_0002
Una mezcla del compuesto 1a (40 mg, 0,12 mmol), 3,5-difluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído ( 66 mg, 0,24 mmol, Sigma-Aldrich) y fluoruro de potasio (24 mg, 0,4 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1, 10 ml) se purgó con argón y se añadió tris(dibencilideneacetona)paladio (0) ( 68 mg, 0,07 mmol), seguido de tri-ter-butilfosfina (36 pl, 0,14 mmol). Esta mezcla se calentó a 80 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 20-80 % en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 5a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,55 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H). LCMS (m/z) 387,1 [M-H], Tr = 4,67 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorofenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 5) (mezcla E IZ = 4/1)
Figure imgf000041_0001
Se añadió carbonato de cesio (1,5 g, 4,6 mmol) a una solución del compuesto 5a (70 mg, 0,18 mmol) y (cianometil)fosfonato de dietilo (32 p, 0,2 mmol) en diclorometano seco (25 ml) y el disolvente se eliminó lentamente a presión reducida a 30 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano al residuo y los sólidos se separaron por filtración. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (columna preparativa Phenomenex Gemini 10 micrómetros C18, 250 x 21.2 mm, 10 ml/min, gradiente de 10-100 % de acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto del título 5 como una mezcla de isómeros E/Z 4/1. RMN 1H para el isómero E (400 MHz, DMSOC) 5 10,54 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,16 -8 ,12 (m, 1H), 8,0 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 -7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 6,81 (d, J = 16,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 410,1 [M+H], Tr = 4,76 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 6
(E)-4-((8-(4-(2-cianovmil)-2,6-dimetilfeml)-4-((ciclopropilmetil)ammo)qumazolm-2-M)ammo)benzomtrilo -Compuesto 6
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: Síntesis de 8-bromo-2-cloro-W-(ciclopropilmetN)qumazolm-4-amma (Compuesto 6a)
Figure imgf000041_0003
Se añadieron ciclopropilmetanamina (95 pl, 1,1 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,35 ml, 2 mmol) a una solución de 8 b ro m o -2 ,4 -d id o ro q u in a z o lin a (278 mg, 1 m m ol, A rk P h arm Inc., A K -28703 ) en isop ropanol (5 ml). La m e z c la d e re a cció n s e agitó a tem p eratura a m b ien te d urante 30 m inutos. E l producto só lid o s e se p a ró por filtración y s e lavó con a g u a (2 x 5 ml) y p en tan o (3 x 5 ml) p a ra d a r el co m p u e sto del título 6a. R M N 1 H (400 M H z, DM SO-CÍ6) 5 9 ,03 (s, 1H ), 8 ,30 (dd, J = 8 ,3 Hz, J = 1,3 H z, 1H ), 8 ,12 (dd, J = 7 ,7 H z, J = 1,3 H z, 1H ), 7 ,44 (t, J = 8 ,0 H z, 1H ), 3 ,41 - 3 , 35 (m, 2H ), 1,23 - 1, 11 (m, 1H ), 0 ,52 -0 ,45 (m, 2 H ), 0 ,34 -0 ,28 (m, 2 H ). H R M S : ( E S I ) c a lc u la d o p a ra C ^ H ^ N s B r C l [M H] 311,989 8 , en co n trad o 311,9898. L C M S (m /z) 312 ,0 [M H], T r 4 ,59 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis del clorhidrato de 4-((8-bromo-4-((ddopropNmetN)ammo)qumazolm-2-N)ammo) benzonitrilo (Compuesto 6b)
Figure imgf000042_0001
U n a m e z c la d e co m p u e sto 6 a ( 156 mg, 0 ,5 m m ol) y 4 -am in o b e n z o n itrilo (71 m g, 0 ,6 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) en isop ropanol (5 ml) s e calentó en m icro o n d as a 180 ° ° C d urante 2 horas. L a m e z c la d e re a cció n s e enfrió a tem peratura a m b ie n te y el producto só lid o s e se p a ró por filtración y s e lavó d o s v e c e s co n isop ro p an o l frío y lu eg o tres v e c e s con pen tano p a ra p rop orcio n a r el co m p u e sto 6b co m o la sa l d e H C l. R M N 1H (400 M H z, D M S O -CÍ6) 5 8 ,39 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H ), 8 ,15 - 7 ,99 (m, 3H ), 7 ,81 (d, J = 8 ,4 H z, 2H ), 7 ,33 (t, J = 7 ,9 H z, 1H ) , 3 ,53 - 3 , 4 5 (m, 2H ), 1,30 - 1, 17 (m, 1H ), 0 ,54 - 0,48 (m, 2 H ), 0 ,37 - 0 ,32 (m, 2H ). H R M S : (E S I ) c a lcu la d o p a ra C ^ H ^ N a B r [M H] 394 ,0662, enco ntrad o 394 ,0661. L C M S (m /z) 394 ,0 [M H], T r 4 ,29 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetNfenN)-4-((ddopropNmetN)ammo) quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (compuesto 6 )
Figure imgf000042_0002
Compuesto 6
U n a m e zc la del co m p u esto 6 b (65 mg, 0 ,15 m m ol), co m p u esto 1 c (64 m g, 0 ,23 m m ol), [ 1,1 ' -b is (difenilfosfino)ferroceno] d id o ro p a lla d io (II), co m p le jo con d iclo ro m etan o (37 m g, 0 ,05 m m ol) y carb o nato d e po tasio ( 104 mg, 0 ,75 m m ol) en la m e zc la de 1,4 -d io x a n o y a g u a ( 10 : 1, 5 ml) s e purgó con argón y s e calentó a 100 ° C durante 1 hora. L o s d iso lv e n te s s e e lim in aro n a presión re d u cid a y el re sid u o s e purificó por cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 20 -40 % en /so -h e x a n o s) p a ra p rop orcio n ar el co m p u esto del título 6. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d a ) 5 9 ,49 (s, 1H ), 8 ,39 (t, J = 5 ,6 H z, 1H ), 8 ,24 - 8 ,13 (m, 2H ), 7 ,74 - 7 ,69 (m, 2 H ), 7 ,51 (s, 2H ), 7 ,46 (dd, J = 7 ,2 H z, J = 1,4 H z, 1H ), 7 ,35 (t, J = 8 ,2 H z, 1H ), 7 ,26 (d, J = 8,9 H z, 2H ), 6 ,54 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 3 ,47 - 3 ,43 (m, 2H ), 1,90 (s, 6 H), 1,30 - 1,21 (m, 1H ), 0 ,53 - 0 ,47 (m, 2 H ), 0 ,35 - 0 ,30 (m, 2H ). H R M S : ( E S I+ ) c a lcu la d o p ara C 30H 27 N 6 [M H] 471,2292 , en co n trad o 471,2292. L C M S (m /z) 471,2 [M H], T r 4 ,05 min (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 7
(E)-4-((4-(Butyilamino)-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo - Compuesto 7
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Síntesis de 8-bromo-W-butil-2-cloroquinazolin-4-amina (Compuesto 7a)
Figure imgf000043_0002
n -b u tilam in a (109 ^ L, 1.1 m m ol) y n -e tild iiso p ro p ila m in a (0 ,35 ml, 2 m m ol) s e a ñ ad ie ro n a un a so lu c ió n de 8 -b ro m o -2 ,4 -d ic lo ro q u in a z o lin a (278 m g, 1 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28703 ) en iso p ro p a n o l (5 ml). L a m e z c la de re a cc ió n se agitó a tem p eratu ra am b ie n te d urante 30 m inutos. E l producto só lid o s e se p a ró por filtración y s e lavó con a g u a (2x 5 ml) y pen tano (3x 5 ml) p a ra d a r el co m p u esto del título 7a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d a) 5 8 ,87 (s, 1H ), 8 ,27 (dd, J = 8 ,3 H z, J = 1,2 H z, 1H ), 8 ,12 (dd, J = 7 ,7 H z, J = 1,2 H z, 1H ), 7 ,43 (t, J = 7 ,9 H z, 1H ), 3 ,55 - 3 ,48 (m, 2 H ), 1,66 - 1,57 (m, 2H ), 1,41 - 1,31 (m, 2H ), 0 ,92 (t, J = 7 ,3 Hz, 3H ). H R M S : (E S I ) c a lcu la d o p ara C ^ H u ^ B r C l [M H] 314 ,0054 , en co n trad o 314 ,0055. L C M S (m /z) 314 ,0 [M H], T r 4 ,76 min (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis del clorhidrato de 4-((8-bromo-4-(butilamino)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 7b)
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de compuesto 7a (157 mg, 0,5 mmol) y 4-aminobenzonitrilo (71 mg, 0,6 mmol, Sigma-Aldrich) en isopropanol (5 ml) se calentó en microondas a 180 °°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto sólido se separó por filtración y se lavó dos veces con isopropanol frío y luego tres veces con pentano para proporcionar el compuesto 7b como la sal de HCl. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-CÍ6) 58,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 - 7,79 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,63 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H). HRMS: (ESI ) calculado para C ^ H ^ B r [M+H] 396,0818, encontrado 396,0816. LCMS (m/z) 396,1 [M+H], Tr 4,34 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((4-(butylammo)-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 7)
Figure imgf000044_0002
Una mezcla del compuesto 7b (65 mg, 0,15 mmol), compuesto 1c (64 mg, 0,23 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II), complejo con diclorometano (37 mg, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (104 mg, 0,75 mmol) en la mezcla de 1,4-dioxano y agua (10:1,5 ml) se purgó con argón y se calentó a 100 °C durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 20-40 % en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 7. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,45 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (dd, J = 7,1 Hz, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,63 -3,51 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,72­ 1,65 (m, 2H), 1,46 - 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS-ESI+ m/z (%): 473 (100, M+H+), 495 (20, M+Na+); HRMS: (ESI+) calculado para C30H29N6 [M+H] 473,2448, encontrado 473,2448. LCMS (m/z) 473,3 [M+H], Tr 4,14 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 8
(E)-4-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-difluorofenM)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo - Compuesto 8 (mezcla E IZ = 3/2)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 8a)
Figure imgf000045_0002
U na m e zc la de 8 -b ro m o -2 -d o ro q u in a z o lin -4 -a m in a (259 m g, 1 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28702 ) y 4 -am in o b e n zo n itrilo ( 130 m g, 1, 1 m m ol, S ig m a -A ld rich ) en isop ro p an o l (5 ml) se calentó en m icro o n d a s a 160 ° C d urante 3 h o ra s. La m e z c la de re a cc ió n se enfrió a tem p eratura am b ien te y el producto só lido se se p a ró por filtración y se lavó con isop ro p ano l frío y luego con éter d ietílico para p rop orcio n ar el co m p u esto 2a. R M N 1 H (400 M H z, DM SO-CÍ6) 5 9 ,74 (s, 1H ), 8 ,35 (d, J = 8,8 H z, 2 H ), 8 ,16 (d, J = 8,0 H z, 1H ), 8 ,01 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H ), 7 ,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 2 H ), 7 ,16 (t, J = 7 ,8 H z, 1H ). H R M S : ( E S I ) c a lcu la d o para C ^ H u N a B r [M H] 340 ,0192 , enco ntrado 340 ,0192. L C M S (m /z) 340 ,0 [M H], T r = 4 ,06 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de 4-((4-amino-8-(2,6-difluoro-4-formilfenil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 8 b)
Figure imgf000045_0003
Una mezcla del compuesto 8a (120 mg, 0,36 mmol), 3,5-difluoro-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) benzaldehído (285 mg, 1,06 mmol, Sigma-Aldrich) y fluoruro de potasio (102 mg, 1,76 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1, 30 ml) se purgó con argón y se añadió tris(dibencilideneacetona)paladio (0) (195 mg, 0.213 mmol), seguido de tri-ter-butilfosfina (103 pl, 0,43 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 20-80 % en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 8 b. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,12 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,1 Hz, 2H), 7,87-7,73 (m, 6H), 7,44-7,34 (m, 3H). LCMS (m/z) 401,9 [M+H], Tr = 4,28 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-difluorofenil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (compuesto 8) (mezcla E /Z = 3/2)
Figure imgf000046_0001
Se añadió carbonato de cesio (2,5 g, 7,69 mmol) a una solución del compuesto 8b (74 mg, 0,18 mmol) y dietil(cianometilo)fosfonato (30 pl, 0,18 mmol) en diclorometano seco (25 ml) y el disolvente se eliminó lentamente a presión reducida a 30 °C. La mezcla de reacción resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano al residuo y los sólidos se separaron por filtración. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC (columna preparativa Phenomenex Gemini 10 micrómetros C18, 250 x 21,2 mm, 10 ml/min, gradiente de 10-100 % de acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto del título 8 como una mezcla de isómeros E/Z 3/2. RMN 1H para el isómero E (400 MHz, DMSO-de) 59,54 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,3, 2H), 7,66 (d, J =7,8 Hz, 2H), 7,43 -7,39 (m, 2H), 7,38 -7,33 (m, 1H), 6,77 (d, J = 16,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 424,9 [M+H], Tr = 3,46 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 9
(E)-5-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)picolinonitrilo - Compuesto 9
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: Síntesis de 5-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino) picolinonitrilo (compuesto 9a)
Figure imgf000047_0001
U n a m e z c la de 8 -b ro m o -2 -d o ro q u in a z o lin -4 -a m in a (500 m g, 1,9 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -28702 ) y 5 ­ am ino p ico lino nitrilo (253 m g, 2 ,1 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -26123 ) en isop ro p ano l ( 10 ml) s e ca len tó en argón en m icro o n d a s a 180 ° C d urante 8 h o ras. L a m e z c la d e re a cció n s e enfrió a tem peratura a m b ien te y el producto só lido se se p a ró por filtración y s e lavó con isop ro p an o l frío y lu ego con éter d ietílico y h e x an o p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u esto 9a. R M N 1 H (400 M H z, DM SO-cfe) 5 9,98 (s, 1H ), 9 ,35 (dd, J = 2 ,6 , 0 ,7 H z, 1H ), 8 ,85 (dd, J = 8 ,7, 2 ,6 Hz, 1H ), 8 ,17 (dd, J = 8 ,2 , 1,3 H z, 1H ) , 8 ,03 (dd, J = 7 ,6 , 1,3 H z, 1H ) , 7 ,95 - 7 , 9 1 (m, 2 H ), 7 ,23 - 7 , 10 (m, 2 H ). L C M S (m /z) 343 ,2 [M H], T r = 2 ,31 min (m étodo 2 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-5-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino) picolinonitrilo (compuesto 9)
Figure imgf000047_0002
Compuesto 9
E l co m p u esto 9a ( 150 m g, 0 ,44 m m ol), co m p u esto 1 c (498 m g, 1,76 m m ol), fosfato de potasio trib á sico (560 m g, 2 ,64 m m ol) y d icloruro de 1,1'-b is(d i-te rc -b u tilfo sfin o )fe rro ce n o p a la d io (57 m g, 0,09 m m ol) s e d iso lviero n en un a m e z c la de N ,N -d im e tilfo rm a m id a :a g u a (85 :15 , 25 ml) en argón. La re a cc ió n s e calentó a 90 ° C d urante 1 hora. La m e z c la de re a cció n s e enfrió a tem peratura a m b ien te y s e d iluyó con a g u a y acetato de etilo. La c a p a o rg á n ica s e se p a ró ; La c a p a a c u o s a s e lavó con acetato d e etilo a d ic io n a l. L o s co m p u e sto s o rg á n ic o s co m b in a d o s s e la va ro n d o s v e c e s con s a lm u e ra y se s e c a ro n so b re sulfato de m a g n e sio . L o s d iso lv e n te s s e e lim in a ro n a presión re d u c id a y el re sid u o se purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente d e acetato de etilo al 0 -40 % y m etanol (4 /1) en /so -h e x a n o s). Lo s d iso lv e n te s s e e lim in aro n a p re sió n re d u c id a y el re s id u o só lid o s e trató con la m e z c la d e h e x a n o /é te r d ie tílico (5: 1) en el b año de u ltraso n id o s d urante 5 m inutos, s e filtró y s e lavó con h e x an o p a ra p rop orcio n ar el co m p u esto del título. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 9 ,70 (s, 1H ), 8 ,74 (d, J = 2 ,5 Hz, 1H ), 8 ,24 - 8 , 15 (m, 2 H ), 7 ,72 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,49 (d, J = 7 ,6 Hz, 3H ), 7 ,40 - 7 , 3 0 (m, 2H ), 6 ,51 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,90 (s, 6H ). L C M S (m /z) 418 ,3 [M H], T r = 2 ,47 m in (m étodo 2 d e L C M S ).
Ejemplo 10
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazolm-2-N)ammo) nicotinonitrilo- Compuesto 10
Figure imgf000048_0001
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 10)
Figure imgf000048_0002
Compuesto 10
El compuesto 2a (820 mg, 2,45 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (875 mg, 7,35 mmol, Ark Pharm Inc., AK-32349), N,N-diisopropiletilamina (2,53 g, 19,6 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (142 mg, 0,25 mmol) y acetato de paladio (II) (55 mg, 0,25 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (40 ml). La reacción se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 0,05 equivalentes en volumen de hexano y esta mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con una mezcla de éter dietílico/diclorometano (1:1) en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 10. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,58 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,55 -7 ,51 (m, 3H), 7,44 -7 ,36 (m, 2H), 6,53 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,90 (s, 6H). LCMS (m/z) 418,3 [M+H], Tr = 1,82 min (método 2 de lCm S).
Ejemplo 11
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)pIridazina-3-carbonitrilo-Compuesto 11
Figure imgf000049_0001
Síntesis de (E)-6-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetMfeml)qumazolm-2-N)ammo)piridazm-3-carbonitrilo (Compuesto 11)
Figure imgf000049_0002
Compuesto 11
E l co m p u e sto 2 a (20 m g, 0 ,06 m m ol), 6 -a m in o p irid a z in a -3 -c a rb o n itr ilo (22 m g, 0 ,18 m m ol, M atrix S cie n tific , 112287 ) , ty N -d iiso p ro p ile tila m in a (62 m g, 0 ,47 m m ol), (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil) b is(d ifen ilfo sfin a) (3 m g, 0 ,006 m m ol) y acetato de p a la d io (II) (1 m g, 0 ,006 m m ol) s e co m b in aro n en arg ó n en N -m e til-2 -p irro lid o n a (2 ml). L a re a cc ió n se calen tó a 120 ° C en un re cip ien te se lla d o d urante 1 hora. La m e z c la de re a cc ió n s e enfrió a tem p era tu ra a m b ie n te y se purificó p or cro m ato g rafía de fa se in v e rsa por H P L C (0 -100 % de acetonitrilo en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p a ra p ro p o rcio n a r la s a l de T F A del co m p u e sto 11. RM N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6 ) 5 8 ,35 (s a, 1H ) , 8 ,09 (s a, 1H ), 7 ,78 - 7 ,39 (m, 6H ), 6 ,54 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,93 (s, 6H ). L C M S (m /z) 419 ,3 [M H], T r = 2 ,03 min (m étodo 2 de L C M S ).
Ejemplo 12
(E)-5-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)pirazm-2-carbomtrilo-Compuesto 12
Figure imgf000049_0003
Síntesis de (E)-5-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)pirazm-2-carbomtrilo (Compuesto 12)
Figure imgf000050_0001
Compuesto 12
E l co m p u e sto 2 a (20 m g, 0 ,06 m m ol), 5 -a m in o p ira z in a -2 -c a rb o n itr ilo (22 m g, 0 ,18 m m ol, A rk P h a rm In c., A K -21935 ) , N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a (62 m g, 0 ,47 m m ol), (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is (d ifenilfosfina) (3 m g, 0 ,006 m m ol) y acetato de p a la d io (II) (1 m g, 0 ,006 m m ol) s e co m b in aro n en arg ó n en N -m e til-2 -p irro lid o n a (1 ml). L a re a cc ió n se calentó a 120 ° C en un recip iente se lla d o d urante 3 h o ra s. La m e z c la de re a cció n s e enfrió a tem p eratura am b ie n te y se purificó por cro m ato g rafía de fa s e in v e rsa (acetonitrilo al 0 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) para p ro p o rcio n a r la sa l de T F A del co m p u esto 12. RM N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6 ) 5 8,98 (s a, 1H ), 8 ,36 (s a, 1H ), 7 ,85 -7 ,28 (m, 6H ), 6 ,59 (d, J = 15 ,6 H z, 1H ), 1,94 (s, 6H ). L C M S (m /z) 419 ,3 [M H], T r = 1,89 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Ejemplo 13
(E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 13
Figure imgf000050_0002
Etapa 1: Síntesis de (E)-3-(4-(2-cloroquinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil)acrilonitrilo (Compuesto 13a)
Figure imgf000051_0001
Compuesto 13a
Una mezcla de 8-bromo-2-cloroquinazolina (500 mg, 2,05 mmol, Ark Pharm Inc., AK-27609), compuesto 1c (776 mg, 2,67 mmol), fosfato de potasio tribásico (633 mg, 3,08 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (134 mg, 0,21 mmol) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetilformamida:agua (85:15, 10 ml) en argón. La reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 0,5 equivalentes en volumen de hexano y esta mezcla se filtró a través de una capa de 2 cm de gel de sílice que se lavó con una mezcla adicional de hexano/acetato de etilo (1/1). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo se trató con éter dietílico en un baño de ultrasonidos. El producto sólido se separó por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 13a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,70 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 7,1,2,5 Hz, 1H), 7,99 -7 ,84 (m, 2H), 7,66 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,85 (s, 6H). LCMS (m/z) 320,1 [M+H], Tr = 1,40 min (método 3 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de (£)-6-((4-ammo-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazoNn-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 13)
Figure imgf000051_0002
El compuesto 13a (508 mg, 1,60 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (567 mg, 4,77 mmol, Ark Pharm Inc., AK-32349), N,N-diisopropiletilamina (1,64 g, 12,71 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (93 mg, 0,16 mmol) y acetato de paladio (II) (36 mg, 0,16 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (10 ml). La reacción se calentó a 80 °C en un recipiente sellado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se añadieron 0,5 equivalentes en volumen de hexano y esta mezcla se filtró a través de una capa de 2 cm de gel de sílice que se lavó con una mezcla adicional de hexano/acetato de etilo (1/1). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con éter dietílico en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 13. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 510,85 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 8,1,7,1 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 6,56 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,89 (s, 6H). LCMS (m/z) 403,2 [M+H], Tr = 1,48 min (método 3 de LCMS).
Ejemplo 14
(E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-fluoroqumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo- Compuesto 14
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: (£)-3-(4-(2-cloro-6-fluoroqumazolm-8-N) -3,5-dimetilfenil)acrilonitrilo (Compuesto 14a)
Figure imgf000052_0002
Compuesto 14a
Una mezcla del compuesto 1c (100 mg, 0,35 mmol), 8-bromo-2-cloro-6-fluoroquinazolina (100 mg, 0,38 mmol, Ark Pharm Inc., AK-93358), dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paladio (50 mg, 0,08 mmol) y fosfato de potasio monohidrato tribásico (200 mg, 0,77 mmol) en N,N- dimetilformamida (3 ml) y agua (0,3 ml) se calentaron en argón a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. Se sometió a cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 0-100 % en /so-hexanos) para proporcionar compuesto 14a. LCMS (m/z) 337,9 [M+H], Tr = 4,52 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de (E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-fluoroqumazolm-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 14)
Figure imgf000053_0001
El compuesto 14aa (100 mg, 0,30 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (200 mg, 1,68 mmol, Ark Pharm Inc., AK-32349), N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,86 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (180 mg, 0,31 mmol) y acetato de paladio (II) (40 mg, 0,18 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (3 ml). La reacción se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 60-100 % en iso-hexanos y luego gradiente de metanol al 0-20 % en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título 14. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,62 (s,1H), 8,77 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,08 -7 ,99 (m, 1H), 7,99 -7 ,91 (m, 1H), 7,87 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,2, Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,01 (s, 6H). LCMS (m/z) 420,9 [M+H], Tr = 4,62 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 15
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNTeml)qumazolm-2-N)ammo)-2,4-dimetNmcotmomtrilo-Compuesto 15
Figure imgf000053_0002
Síntesis de (E) -6-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmn) -2 ,6-dimet M Temi)qumazoNn-2-N)ammo) -2,4-dimetilnicotinonitrilo (compuesto 15)
Figure imgf000053_0003
El compuesto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-2,4-dimetilnicotinonitrilo (26 mg, 0,18 mmol, Key Organics Ltd, 1X-0933), N,N-diisopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil) bis (difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) y acetato de paladio (II) (1 mg, 0,006 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (1 ml). La reacción se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y esta solución se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con éter dietílico en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 15. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 9,56 (s a, 1H), 9,29 (s a, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 -7 ,47 (m, 5H), 7,41-7,10 (m, 1H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,41 (s a, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,62 (s a, 3H). LCMS (m/z) 446,4 [M+H], Tr = 1,19 min (método 3 de LCMS).
Ejemplo 16
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)-2-metNmcotmomtrilo-Compuesto 16
Figure imgf000054_0001
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino) -2-metilnicotinonitrilo (compuesto 16)
Figure imgf000054_0002
Compuesto 16
El compuesto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-2-metilnicotinonitrilo (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm Inc., AK-78835), N,N-diisopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) y acetato de paladio (II) (1 mg, 0,006 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (1 ml). La reacción se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y esta solución se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con éter dietílico en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 -7 ,73 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,4 [M+H], Tr = 1,15 min (método 3 de LCMS).
Ejemplo 17
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)-5-metNmcotmomtrilo-Compuesto 17
Figure imgf000055_0001
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino) -5-metilnicotinonitrilo (compuesto 17)
Figure imgf000055_0002
El compuesto 2a (20 mg, 0,.06 mmol), 6-amino-5-metilnicotinonitrilo (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm Inc., AK-25043), N,N-diisopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) y acetato de paladio (II) (1 mg, 0,006 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (1 ml). La reacción se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y esta solución se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con éter dietílico en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 17. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 10,92 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 8,25 -8 ,13 (m, 1H), 7,91 -7 ,72 (m, 3H), 7,69 (s, 2H), 7,35 -7 ,29 (m, 1H), 6,68 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,95 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,4 [M+H], Tr = 1,19 min (método 3 de LCMS).
Ejemplo 18
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)-4-metNmcotmomtrilo-Compuesto 18
Figure imgf000056_0001
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino) -4-metilnicotinonitrilo (compuesto 18)
Figure imgf000056_0002
El compuesto 2a (20 mg, 0,06 mmol), 6-amino-4-metilnicotinonitrilo (24 mg, 0,18 mmol, Ark Pharm Inc., AK-80125), N,N-diisopropiletilamina (622 mg, 0,48 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (4 mg, 0,006 mmol) y acetato de paladio (II) (1 mg, 0,006 mmol) se combinaron en argón en N-metil-2-pirrolidona (1 ml). La reacción se calentó a l20 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y esta solución se filtró a través de una capa de gel de sílice de 2 cm que se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se trató con éter dietílico en el baño de ultrasonidos durante 5 minutos. El compuesto sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y una vez con hexano para proporcionar el compuesto del título 18. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,97 (s a, 1H), 9,55 (s a, 1H), 9,32 (s a, 1H), 8,48 - 8,37 (m, 1H), 7,90 - 7,62 (m, 5H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,32 -7,23 (m, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,96 (s, 6H). LCMS (m/z) 432,3 [M+H], Tr = 1,25 min (método 3 de LCMS).
Ejemplo 19
(E)-4-((4-Ammo-6-cloro-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 19
Figure imgf000056_0003
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-3-bromo-5-clorobenzoico (Compuesto 19a)
Figure imgf000057_0001
Una mezcla de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (5 g, 29 mmol, Ark Pharm Inc., AK-26989) y N-bromosuccinimida (5,4 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (400 ml) y el producto se extrajo con éter dietílico (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título 19a. LCMS (m/z) 250,0 [M+H], Tr = 4,05 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de 8-bromo-6-cloroquinazolina-2,4 (1H,3H) -diona (compuesto 19b)
Figure imgf000057_0002
Una mezcla del compuesto 19a (5,3 g, 21 mmol) y urea (30 g, 500 mmol) se calentó a 200 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con metanol (100 ml) y el producto se filtró. El sólido se lavó con agua (50 ml) y metanol (50 ml) para proporcionar el compuesto del título 19b. LCMS (m/z) 275,0 [M+H], Tr = 3,32 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de 8-bromo-2,6-dicloroquinazolin-4-amina (compuesto 19c)
Figure imgf000057_0003
Una mezcla de compuesto 19b (5,3 g, 21 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (15 ml) y N,N-dimetilformamida (3 gotas) se calentó a 120 °°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (200 ml) y el producto se retiró por filtración. El sólido se secó al vacío durante 2 horas, se suspendió en solución etanólica saturada de amoníaco (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El producto sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título 19c. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,65 (s, 2H), 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LCMS (m/z) 291,9 [M+H], Tr = 3,86 min (método 1 de LCMS).
Etapa 4: Síntesis de (E)-3-(4-(4-amino-2,6-dicloroquinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil)acrilonitrilo (Compuesto 19d)
Figure imgf000058_0001
Una mezcla de compuesto 19c (146 mg, 0,5 mmol), el compuesto 1c (170 mg, 0,6 mmol), fosfato de potasio monohidrato tribásico (230 mg, 1 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]didoropaNadio (II), el complejo con diclorometano (65 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua (10:1, 5,5 ml) en argón y esta mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 80-100 % acetato de etilo en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 19d. LCMS (m/z) 369,0 [M+H], Tr = 4,30 (método 1 de LCMS).
Etapa 5: Síntesis de (E)-4-((4-ammo-6-cloro-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 19)
Figure imgf000058_0002
Compuesto 19
Una mezcla del compuesto 19d (85 mg, 0,23 mmol), 4-aminobenzonitrilo (33 mg, 0,28 mmol, Sigma-Aldrich), acetato de paladio (II) (10 mg, 0,046 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (27 mg, 0.046 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (2 ml) en argón. Después, se añadió N,N-diisopropiletilamina (174 pl, 1 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 hora. El producto se aisló mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo al 40-60 % en /so-hexanos) y luego se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (5,5 g C-18 RediSep columna precargada, gradiente 5-100 %, acetonitrilo en agua) para proporcionar el compuesto del título 19. RMN 1H (400 MHz, DMSOC) 59,55 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 6H). LCMS (m/z) 451,2 [M+H], Tr = 4,25 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 20
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)-6-fluoroqumazoNn-2-N)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 20
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-3-bromo-5-fluorobenzoico (Compuesto 20a)
Figure imgf000059_0002
Una mezcla de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (10 g, 65 mmol, Ark Pharm Inc., AK-35193) y W-bromosuccinimida (12 g, 67 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml), el producto sólido se separó por filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título 20a. LCMS (m/z) 233,7 [M+H], Tr = 3,75 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de 8-bromo-6-fluoroqumazolm-2,4(1H,3H)-diona (Compuesto 20b)
Figure imgf000059_0003
Una mezcla del compuesto 20a (12 g, 51 mmol) y urea (20 g, 333 mmol) se calentó a 200 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 ml). El producto sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol (50 ml) para proporcionar el compuesto del título 20b. l Cm S (m/z) 259,0 [M+H], Tr = 3,23 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de 8-bromo-2-cloro-6-fluoroquinazolin-4-amina (compuesto 20c)
Figure imgf000059_0004
Una mezcla del compuesto 20b (3 g, 20 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (20 ml) y N,W-dimetlformamida (3 gotas) se calentó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una mezcla de agua y hielo (200 ml) y el producto sólido se separó por filtración. El sólido se secó al vacío durante 2 horas, se suspendió en solución etanólica saturada de amoníaco (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo sólido se suspendió en agua. El producto sólido se retiró por filtración para proporcionar el compuesto del título 20c. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 58,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H). LCMS (m/z) 275,7 [M+H], Tr = 3,74 min (método 1 de LCMS).
Etapa 4: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-cloro-6-fluoroqumazoNn-8-N)-3,5-dimetNfenN)acrilomtrilo (Compuesto 20d)
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de compuesto 20c (276 mg, 1 mmol), compuesto 1c (340 mg, 1,2 mmol), fosfato de potasio monohidrato tribásico (460 mg, 2 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio (II), complejo con diclorometano (65 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua (10:1, 11 ml) en argón y esta mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 80-100 % acetato de etilo en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 20d. LCMS (m/z) 352,9 [M+H], Tr = 4,12 min (método 1 de LCMS).
Etapa 5: Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4- (2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)-6-fluoroquinazolin-2-il)amino)nicotinonitrilo (compuesto 20)
Figure imgf000060_0002
Compuesto 20
Una mezcla del compuesto 20d (176 mg, 0,5 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (178 mg, 1,5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), acetato de paladio (II) (22 mg, 0,1 mmol) y (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (58 mg, 0,1 mmol) se disolvIÓ en N-metil-2-pirrolidona (5 ml) en argón. Después, se añadió N,N-diisopropiletilamina (348 pl, 2 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 1 hora. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 40-100 % de acetato de etilo en /so-hexanos) y luego se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (5,5 g C-18 RediSep columna precargada, gradiente 5-100 %, de acetonitrilo en agua con 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título 20 como la sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,56 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 8,40 - 8,20 (m, 2H), 8,02 - 7,84 (m, 1H), 7,82 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,51 (s a, 1H), 7,42 (s a, 1H), 6,69 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,98 (s, 6H). LCMS (m/z) 435,8 [M+H], Tr = 3,45 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 21
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianoviml)-2,6-dimetilfeml)-6-metilqumazolm-2-il)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 21
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoico (Compuesto 21a)
Figure imgf000061_0002
Una mezcla de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (10 g, 66 mmol, Ark Pharm, Inc AK-34555) y N-bromosuccinimida (12 g, 67 mmol) en N,N-dimetlformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y el producto sólido se separó por filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título 21a. LCMS (m/z) 229,80 [M+H], Tr = 3,87 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de 8-bromo-6-metilqumazolm-2,4(1W,3W)-diona (Compuesto 21b)
Figure imgf000061_0003
Una mezcla del compuesto 21a (5 g, 22 mmol) y urea (30 g, 500 mmol) se calentó a 200 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 ml). El producto sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol (50 ml) y agua (50 ml) para proporcionar el compuesto del título 21b. LCMS (m/z) 254,7 [M+H], Tr = 3,19 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de 8-bromo-2-doro-6-metilquinazolin-4-amina (compuesto 21c)
Figure imgf000062_0001
Una mezcla del compuesto 21b (5 g, 20 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (15 ml) y N,N-dimetilformamida (3 gotas) se calentó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una mezcla de agua y hielo (200 ml) y el producto sólido se separó por filtración. El sólido se secó al vacío durante 2 horas, se suspendió en solución etanólica saturada de amoníaco (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El producto sólido se retiró por filtración para proporcionar el compuesto del título 21c. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,41 (s, 2H), 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H). LCMS (m/z) 271,8 [M+H], Tr = 3,65 min (método 1 de LCMS).
Etapa 4: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-cloro-6-metNqumazolm-8-N)-3,5-dimetNfeml)acrilomtrilo (Compuesto 21d)
Figure imgf000062_0002
Una mezcla del compuesto 21c (273 mg, 1 mmol), el compuesto 1c (340 mg, 1,2 mmol), fosfato de potasio monohidrato tribásico (460 mg, 2 mmol) y [1,1 -bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloropalladio (II), complejo con diclorometano (65 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua (10:1, 5,5 ml) en argón y esta mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 40­ 100 % acetato de etilo en /so-hexanos) para proporcionar el compuesto del título 21d. LCMS (m/z) 348,9 [M+H], Tr = 4,17 min (método 1 de LCMS).
Etapa 5: Síntesis de (E)-6-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-metNqumazolm-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 21)
Figure imgf000063_0001
Una mezcla del compuesto 21d (175 mg, 0,5 mmol), 6-aminonicotinonitrilo (298 mg, 2,5 mmol, Ark Pharm Inc, AK-32349), acetato de paladio (II) (23 mg, 0,1 mmol) y (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (58 mg, 0,1 mmol) se disolvió en W-metil-2-pirrolidona (5 ml) en argón. Después, se añadió W,W-diisopropiletilamina (435 pl, 2,5 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 6 horas. El producto se aisló mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de 40-100 % de acetato de etilo en /so-hexanos) y luego se volvió a purificar por cromatografía ultrarrápida de fase inversa (5,5 g C-18 RediSep columna precargada, gradiente 5-100 %, de acetonitrilo en agua con 0,1 % de TFA) para proporcionar el compuesto del título 21 como la sal TFA. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ce) 59,51 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,33 - 8,24 (m, 2H), 7,82 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 3H), 7,58 -7 ,50 (m, 1H), 7,45 -7 ,36 (m, 1H), 6,69 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,96 (s, 6H) LCMS (m/z) 432,0 [M+H], Tr = 3,56 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 22
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dimetNfenN)-6-mtroqumazoNn-2-H)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 22
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzoico (Compuesto 22a)
Figure imgf000063_0003
Una mezcla de ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (5 g, 27 mmol, Sigma-Aldrich) y W-bromosuccinimida (6 g, 34 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y el producto sólido se separó por filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título 22a. LCMS (m/z) 261,03 [M+H], Tr = 3,70 min (método 1 de LCMS).
Etapa 2: Síntesis de 8-bromo-6-mtroquinazolm-2,4(1W,3W)-diona (Compuesto 22b)
Figure imgf000064_0001
Compuesto 22b
Una mezcla del compuesto 22a (5 g, 22 mmol) y urea (20 g, 333 mmol) se calentó a 200 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 ml). El producto sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol (50 ml) y agua (50 ml) para proporcionar el compuesto del título 22b. LCMS (m/z) 286,2 [M+H], Tr = 3,21 min (método 1 de LCMS).
Etapa 3: Síntesis de 8-bromo-2-cloro-6-nitroquinazolin-4-amina (compuesto 22c)
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de compuesto 22b (5 g, 17 mmol), oxicloruro de fósforo (V) (15 ml) y N,N-dimetlformamida (4 gotas) se calentó a 120 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en una mezcla de agua y hielo (200 ml) y el producto sólido se separó por filtración. El sólido se secó al vacío durante 2 horas, se suspendió en solución etanólica saturada de amoníaco (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. El producto sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título 22c. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H). LCMS (m/z) 303,0 [M+H], Tr = 3,97 min (método 1 de Lc MS).
Etapa 4: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-cloro-6-mtroqumazolm-8-il)-3,5-dimetilfeml)acrilomtrilo (Compuesto 22d)
Figure imgf000064_0003
Compuesto 22d
Una mezcla del compuesto 22c (152 mg, 0,5 mmol), EL compuesto 1c (170 mg, ,6 mmol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico (230 m g, 1 m m ol) y [1,1'-b is(d ife n ilfo sfin o )fe rro ce n o ] d id o ro p a lla d io (II), com p le jo con d ic lo ro m etan o (33 m g, 0 ,05 m m ol) s e d iso lv ió en un a m e zc la de N ,N -d im e tilfo rm a m id a y a g u a ( 10 :1, 5 ,5 ml) en argón y e sta m e z c la d e re a cc ió n s e agitó a 80 ° C d urante 7 h o ra s. E l producto se a is ló m ed ia n te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de 40 -100 % acetato de etilo en /so -h e x a n o s) para p rop orcio n ar el co m p uesto del título 22d. L C M S (m /z) 379 ,9 [M H], T r = 4 ,40 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 5: Síntesis de (E)-6-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-mtroqumazolm-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 22)
Figure imgf000065_0001
U n a m e z c la del co m p u e sto 22 d ( 110 m g, 0 ,29 m m ol), 6 -am in o n icotin o n itrilo ( 171 m g, 1,45 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -3234 9 ), acetato de p a la d io (II) ( 13 m g, 0 ,06 m m ol) y (9 ,9 - d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is(d ife n ilfo sfin a ) (34 m g, 0,06 m m ol) s e d iso lv ió en N -m e til-2 -p irro lid o n a (5 ml) en argón. D e s p u é s , s e a ñ a d ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a ( 514 pl, 2 ,95 m m ol) m ed ia n te un a je r in g a y la m e z c la de re a cc ió n s e agitó a 110 ° C d urante 1 hora. E l producto s e a is ló m ed ian te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de 40 -100 % de acetato de etilo en /so -h e x a n o s) y luego s e vo lvió a p u rificar p or cro m ato g rafía ultrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , grad iente 5 -100 % , de acetonitrilo en a g u a con 0 ,1 % de T F A ) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto d el título 22 co m o la s a l T F A . R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 9 ,43 (s a, 2 H ), 7 ,80 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,77 - 7 ,50 (m, 7 H ), 7 ,48 (s a, 1H ), 6 ,53 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 1,97 (s, 6 H). L C M S (m /z) 463 ,0 [M H], T r = 3 ,98 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 23
(E)-6-((4,6-Diammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo- Compuesto 23
Figure imgf000065_0002
Síntesis de (E)-6-((4,6-diamino-8- (4- (2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino) nicotinonitrilo (compuesto 23)
Figure imgf000066_0001
E l co m p uesto 22 (20 m g, 0 ,043 m m ol) s e d iso lvió en la m e zc la d e m etanol y á cid o acético ( 10 :1, 2 ml), s e a ñ a d ió polvo d e h ierro (20 m g, 0 ,358 m m ol) en un a porción y la m e z c la d e re a cc ió n s e agitó a tem p eratura am b ie n te d u ra n te 24 h o ra s. E l producto s e a is ló m e d ia n te cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (g rad ien te d e a ceta to d e etilo a l 10 -100 % en iso-h e x a n o s) y lu ego s e vo lv ió a p u rificar por cro m ato g rafía u ltrarráp id a d e fa s e in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , grad ien te 5 -100 % , de acetonitrilo en a g u a co n T F A al 0 ,1 % ) p ara p ro p o rcio n a r el co m p u esto del título 23 co m o la s a l T F A . R M N 1H (400 M H z, D M S O -d ) 5 9 ,22 (s, 1H ), 9 ,04 (s, 1H ), 8 ,26 - 8 , 21 (m, 1H ), 7 ,82 (d, J = 16 ,6 Hz, 1H ), 7 ,83 - 7 , 7 4 (m, 1H ), 7 ,68 (s, 2H ), 7 ,51 (s, 1H ), 7 ,38 - 7 , 3 2 (m, 1H ), 7 , 11 (s, 1H ), 6 ,69 (d, J = 16 ,6 Hz, 1H ), 1,98 (s, 6 H). L C M S (m /z) 433 ,1 [M H], T r = 3 ,68 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 24
(£)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenM)-6-metoxiqumazolm-2-M)ammo)nicotmonitrilo-Compuesto 24
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-3-bromo-5-metoxibenzoico (Compuesto 24a)
Figure imgf000066_0003
U n a m e zc la de á cid o 2 -a m in o -5 -m e to x ib e n z o ic o (3 ,95 g, 23 ,6 m m ol, S ig m a -A ld rich ) y W -b ro m o su ccin im id a (4 ,2 g, 23 ,6 m m ol) en W ,W -dim etilform am ida (80 ml) s e agitó a tem p eratura a m b ie n te d urante 14 h o ras. L a m e z c la d e re a cc ió n se vertió en a g u a (400 ml) y el producto só lido s e se p a ró por filtración y s e lavó con a g u a p ara prop orcio nar el co m p uesto del título 24a. L C M S (m /z) 245 ,8 [M H], T r = 4 ,06 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de 8-bromo-6-metoxiquinazolm-2,4(1H,3H)-diona (Compuesto 24b)
Figure imgf000067_0001
Compuesto 24 b
U n a m e z c la del co m p u e sto 24 a ( 2 ,19 g, 8 ,9 m m ol) y u re a ( 12 g, 200 m m ol) s e ca le n tó a 200 ° C d u ran te 3 h o ra s. L a m e zc la de re a cció n s e enfrió y s e d iluyó con a g u a (100 ml). E l producto só lido s e retiró por filtración y s e lavó con a g u a (50 ml) p a ra p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 24b.
Etapa 3: Síntesis de 8-bromo-2-cloro-6-metoxiquinazolin-4-amina (compuesto 24c)
Figure imgf000067_0002
U n a m e z c la del co m p u e sto 24 b (2 ,45 g, 9 m m ol), oxic lo ruro d e fósforo (V) ( 10 ml) y W ,W -dim etilform am ida (5 gotas) s e ca le n tó a 120 ° C d u ran te 14 h o ra s. L a m e z c la d e re a c c ió n s e enfrió, s e vertió en u n a m e z c la de a g u a y h ielo (200 ml) y el producto só lid o s e se p a ró por filtración. E l só lid o s e s e c ó al v a c ío d urante 2 h o ra s, s e s u s p e n d ió en so lu c ió n e tan ó lica sa tu ra d a de a m o n ía c o (100 ml) y s e agitó a tem p eratu ra a m b ien te d urante 14 ho ras. L a m e z c la de re a cció n s e co n cen tró a p resió n re d u c id a y s e a ñ a d ió a g u a (20 ml). E l producto só lid o s e retiró por filtración p a ra p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 24c. L C M S (m /z) 287 ,7 [M H], T r = 4 ,33 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (£)-3-(4-(4-ammo-2-cloro-6-metoxiqumazolm-8-il)-3,5-dimetilfeml) acrilonitrilo (Compuesto 24d)
Figure imgf000067_0003
U n a m e z c la de co m p uesto 24 c (30 mg, 0 ,1 m mol), el co m p uesto 1 c (34 mg, 0 ,12 m mol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico (46 mg, 0 ,2 m m ol) y [1,1'-b is(d ife n ilfo sfin o )fe rro ce n o ] d ic lo ro p a llad io (II), co m p le jo con d ic lo ro m etan o ( 13 mg, 0 , 02 m m ol) s e d iso lvió en u n a m e zc la de W ,W -dim etilform am ida y a g u a ( 10 : 1 , 2 ml) en argón y e sta m e zc la d e rea cció n s e agitó a 80 ° C durante 30 m inutos. E l producto s e a is ló m ediante cro m ato grafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato d e etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) p ara p rop orcio n ar el co m p u esto del título 24d. L C M S (m /z) 364 ,9 [M H], T r = 4 ,65 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 5: Síntesis de (E)-6-((4-ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-metoxiqumazolm-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 24)
Figure imgf000068_0001
Compuesto 24
U n a m e z c la del co m p u e sto 24 d ( 15 m g, 0 ,041 m m ol), 6 -am in o n icotin o n itrilo (24 m g, 0 ,21 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -3234 9 ), a cetato de p a la d io (II) (4 m g, 0 ,016 m m ol) y (9 ,9 - d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is(d ife n ilfo sfin a ) (10 m g, 0 ,016 m m ol) se d iso lv ió en N -m e til-2 -p irro lid o n a (1 ml) en argón. D e s p u é s , se a ñ a d ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a (37 pl, 0 ,21 m m ol) m ed ian te un a je r in g a y la m e z c la d e re a cció n se agitó a 110 ° C d urante 2 ho ras. E l producto se a is ló m ediante cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de 60 -100 % de acetato de etilo en /so -h e x a n o s) y luego s e vo lvió a p u rificar p or cro m ato g rafía ultrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , grad iente 5 -100 % , de acetonitrilo en a g u a con 0,1 % de T F A ) p a ra p rop orcio n a r el co m p uesto d el título 24 com o la sa l T F A . R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 13 ,52 (s a, 1H ), 11,99 (s a, 1H ), 9 ,46 (s a, 1H ), 9 ,26 (s a, 1H ), 8 ,28 (s, 1H ), 7 ,97 (s, 1H ), 7 ,83 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,70 (s, 2 H ), 7 ,62 - 7 , 48 (m, 2 H ), 7 ,42 - 7 , 36 (m, 1H ), 6 ,69 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 3 ,95 (s, 3H ), 1,98 (s, 6 H). L C M S (m /z) 448 ,0 [M H], T r = 3 ,95 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 25
(E)-4-((4-Ammo-6-bromo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetMfeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 25
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: Síntesis del ácido 2-amino-5-bromo-3-yodobenzoico (Compuesto 25a)
Figure imgf000068_0003
U n a m e zc la d e á cid o 2 -a m in o -5 -b ro m o b e n z o ico (1 g, 4 ,6 m m ol, S ig m a -A ld rich ) y N -y o d o su c c in im id a ( 1,9 g, 8 ,4 m m ol) en N ,N -d im e tlfo rm a m id a (30 ml) s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te 48 h o ra s. L a m e z c la d e re a c c ió n s e vertió en a g u a (100 ml). E l producto só lido s e retiró por filtración y s e lavó con a g u a p ara p rop orcionar el co m p u esto del título 25a. L C M S (m /z) 341,9 [M H], T r = 4 ,53 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de 6-bromo-8-yodoquinazolina-2,4 (1H,3H) -diona (compuesto 25b)
Figure imgf000069_0001
Compuesto 25b
U n a m e z c la del co m p u esto 25 a ( 1,2 g, 3 ,5 m m ol) y u rea (10 g, 166 m m ol) s e calentó a 200 ° C d urante 3 h o ra s. La m e z c la de re a cc ió n se enfrió y se d iluyó con a g u a (100 ml). E l producto só lid o se retiró por filtración y s e lavó con m etanol (50 ml) y a g u a (50 ml) p ara p rop orcio n ar el co m p u esto del título 25b.
Etapa 3: Síntesis de 6-bromo-2-cloro-8-yodoquinazolin-4-amina (compuesto 25c)
Figure imgf000069_0002
U n a m e z c la del co m p u esto 25 b (5 ,33 g, 14 ,5 m m ol), oxicloruro de fósforo (V) (30 ml) y N ,A /-d im etlfo rm am id a (3 gotas) s e ca le n tó a 120 ° C d urante 14 h o ra s. L a m e z c la de re a cc ió n s e enfrió, s e vertió en u n a m e z c la d e a g u a y h ielo (200 ml) y el producto só lid o s e se p a ró por filtración. E l só lid o s e s e c ó al v a c ío d urante 2 h o ra s, s e s u sp e n d ió en so lu c ió n e ta n ó lica sa tu ra d a d e a m o n ía co (100 ml) y s e agitó a tem p eratura am b ie n te d urante 14 ho ras. La m e z c la de re a cció n s e co ncen tró a p resió n re d u cid a y s e so m e tió a cro m ato g rafía en co lu m n a de gel de s ílic e (grad iente de acetato de etilo al 10 -50 % en /so -h e x a n o s) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 25c. RM N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 7 ,97 (d, J = 2 ,4 H z, 1H ), 7 ,86 (d, J = 2 ,4 H z, 1H ), 6 ,78 (s a, 2H ). L C M S (m /z) 383 ,9 [M H], T r = 5 ,98 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-6-bromo-2-doroqumazolm-8-N)-3,5-dimetNfeml)acrilomtrilo (Compuesto 25d)
Figure imgf000069_0003
U n a m e z c la de co m p u esto 25 c ( 120 mg, 0 ,31 m m ol), co m p u esto 1 c (106 m g, 0 ,37 m m ol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico ( 143 m g, 0 ,62 m m ol) y [ 1,1 ' -b is (d ifenilfo sfino )ferro ceno ]diclo ro pallad io (II), co m p lejo con d ic lo ro m etan o (40 m g, 0 ,062 m m ol) s e d iso lv ió en un a m e z c la de N ,N -d im e tilfo rm a m id a y a g u a (10 : 1 , 3 ml) en argón y e sta m e z c la de re a cció n s e agitó a tem p eratura a m b ien te d urante 24 h o ra s. L a re a cció n s e detuvo m ed ian te la a d ic ió n de cloruro de am o n io satu rad o y el producto s e a is ló m ediante cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de ace ta to de etilo al 30 -60 % en is o -h e x a n o s) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 25d. L C M S (m /z) 412 ,8 [M H], T r = 4 ,62 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 5: Síntesis de (E)-4-((4-ammo-6-bromo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 25)
Figure imgf000070_0001
U n a m e z c la de co m p u esto 25 d (55 m g, 0 ,13 m m ol) y 4 -am in o b e n zo n itrilo (20 m g, 0 ,17 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) en iso p ro p a n o l (2 ml) s e calentó en c o n d ic io n e s de m ic ro o n d a s a 170 ° C d urante 30 m in utos. L a m e z c la de re a cc ió n s e concen tró a presión red u cid a y se purificó por cro m ato g rafía en co lu m n a de gel de s ílice (gradiente de acetato de etilo al 0 -100 % en /so -h e x a n o s) p ara prop orcio nar el co m p u esto del título 25. R M N 1 H (400 M Hz, D M S O -C Í6) 5 9 ,57 (s, 1H ), 8 ,47 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H ), 7 ,75 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,68 - 7 ,63 (m, 3H ), 7 ,52 (s, 2 H ), 7 ,32 - 7 ,21 (m, 2 H ), 6 ,56 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,92 (s, 6 H). L C M S (m /z) 495 ,1 [M H], T r = 4 ,58 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 26
(E)-5-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-6-fluoroqumazolm-2-N)ammo)pIrazm-2-carbomtrilO-Compuesto 26
Figure imgf000070_0002
Síntesis de (E)-5-((4-amino-8-(4- (2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)-6-fluoroquinazolin-2-il)amino) pirazina-2-carbonitrilo (compuesto 26)
Figure imgf000071_0001
Compuesto 26
E l co m p u esto 20 d (92 mg, 0 ,21 m m ol), 5 -a m in o p ira z in a -2 -c a rb o n itr ilo (60 mg, 0 ,50 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -21935 ) , ty N -d iis o p ro p ile tila m in a ( 174 pl, 1,0 m m ol), (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is (d ifenilfosfina) (24 m g, 0 ,042 m m ol) y acetato de p a la d io (II) (9 m g, 0 ,042 m m ol) s e co m b in aro n en arg ó n en N -m e til-2 -p irro lid o n a (2 ml). L a re a cció n s e ca le n tó a 100 ° C en un re c ip ie n te s e lla d o d u ran te 7 h o ra s. L a m e z c la de re a cc ió n s e enfrió a tem p era tu ra am b ien te, s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y lu eg o s e vo lvió a p u rificar por cro m ato g rafía d e fa s e in v e rsa (acetonitrilo al 5 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p ara prop orcio nar la sa l de T F A del co m p u esto 26. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6 ) 5 9 ,10 (s, 1H ), 8 ,20 (s, 1H ), 7 ,74 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,77 - 7 ,60 (m, 2 H ), 7 ,57 (s, 2 H ), 6 ,56 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,94 (s, 6 H). L C M S (m /z) 436 ,9 [M H], T r = 3 ,59 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 27
(E)-6-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmM)-2,6-dimetNfenN)-6-fluoroqumazolm-2-N)ammo)pIridazm-3-carbonitrilO- Compuesto 27
Figure imgf000071_0002
Síntesis de (£)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-6-fluoroquinazolin-2-il)amino) plridazin-3-carbonitrile (Compuesto 27)
Figure imgf000072_0001
E l co m p u esto 20 d (92 mg, 0 ,21 m m ol), 6 -a m in o p irid a z in a -3 -c a rb o n itr ilo (60 m g, 0 ,50 m m ol, M atrix S cie n tific , 112287 ) , ty N -d iiso p ro p ile tila m in a ( 174 pl, 1,0 m m ol), (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil) b is (difenilfosfina) (24 m g, 0 ,042 m m ol) y acetato de p a la d io (II) (9 m g, 0 ,042 m m ol) s e co m b in aro n en arg ó n en N -m e til-2 -p irro lid o n a (2 ml). L a re a cc ió n se calen tó a 100 ° C en un re cip ien te se lla d o d urante 7 h o ra s. La m e z c la de re a cc ió n s e enfrió a tem p era tu ra a m b ien te, se purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo a l 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y lu ego se vo lvió a purificar por cro m ato g rafía de fa se in v e rsa (acetonitrilo al 5 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) para p rop orcio n ar la sa l de T F A del co m p u esto 27. R M N 1 H (400 M Hz, D M S O -C Í6) 5 8 ,18 (s a, 1H ), 8,06 (s a, 1H ), 7 ,73 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 7 ,71 - 7 ,58 (m, 2 H ), 7 ,54 (s, 2 H ), 6 ,55 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,93 (s, 6 H). L C M S (m /z) 436 ,9 [M+H], T r = 3 ,73 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 28
(E)-4-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetilfeml)-5-metoxiqumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 28
Figure imgf000072_0002
Etapa 1: Síntesis de 8-bromo-5-metoxiquinazolm-2,4(1H, 3i)-diona (compuesto 28a)
Figure imgf000072_0003
U n a m e zc la de á cid o 2 -a m in o -3 -b ro m o -6 -m e to x ib e n z o ic o (2 g, 8 ,1 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K 137474 ) y urea ( 12 g, 200 m m ol) s e calentó a 200 ° C d urante 2 h o ra s. L a m e z c la d e re a cció n s e enfrió y s e d iluyó con a g u a (100 ml). E l producto só lid o s e retiró por filtración y s e lavó con a g u a (50 ml) p ara p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 28a.
Etapa 2: Síntesis 8-bromo-2-doro-5-metoxiqumazolm-4-amma (compuesto 28b)
Figure imgf000073_0001
U n a m e z c la del co m p u e sto 28 a (4 ,67 g, 17 m m ol), o xicloruro d e fósforo (V) (20 ml) y N ,N -d im e tlfo rm a m id a (3 gotas) s e calen tó a 120 ° C d urante 14 h o ra s. L a m e z c la de re a cc ió n s e enfrió, s e vertió en u n a m e z c la de a g u a y h ielo (200 ml) y el producto só lid o s e se p a ró por filtración. E l só lid o s e s e c ó al v a c ío d urante 2 h o ra s, s e s u sp e n d ió en so lu c ió n e tan ó lica sa tu ra d a de a m o n ía co (100 ml) y s e agitó a tem peratura am b ie n te d urante 14 h o ras. La m e z c la de re a cció n s e co n cen tró a presió n re d u cid a y el residu o só lido s e som etió a ex tracció n con ace to n a . La so lu ció n de a ce to n a se co n cen tró a p resió n re d u c id a p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 28b. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 8 , 66 (s, 1H ), 8 ,26 (s, 1H ), 8 ,02 (d, J = 8 ,7 H z, 1H ), 6 ,95 (d, J = 8 ,7 H z, 1H ), 3 ,98 (s, 3 H ). L C M S (m /z) 288 ,1 [M H], T r = 3 ,74 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-doro-5-metoxiqumazolm-8-N)-3,5-dimetNfeml) acrilonitrilo (Compuesto 28c)
Figure imgf000073_0002
Compuesto 28c
U n a m e z c la de co m p u esto 28 b (100 mg, 0 ,35 m m ol), co m p u esto 1 c ( 118 mg, 0 ,42 m m ol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico ( 159 m g, 0 ,69 m m ol) y [ 1,1 -b is (difenilfosfino)ferroceno] d ic lo ro p a llad io (II), co m p le jo con d ic lo ro m etan o (23 m g, 0 ,035 m m ol) s e d iso lv ió en u n a m e z c la de N ,N -d im e tilfo rm a m id a y a g u a ( 10 :1, 5 ml) en argón y e sta m e z c la de re a cc ió n s e agitó a 80 ° C d urante 30 m inutos. 1, 5 ml) en arg ó n y e sta m e z c la de re a cc ió n s e agitó a 80 ° C d urante 30 m inutos. E l producto s e a is ló m ediante cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 60 -100 % en /s o -h e x a n o s ) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 28c. L C M S (m /z) 364 ,9 [M H], T r = 4 ,38 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-((4-ammo-8-(4-(2-cianoviml)-2,6-dimetilfeml)-5-metoxiquinazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 28)
Figure imgf000074_0001
U n a m e z c la del co m p u esto 28 c (37 m g, 0 ,1 m m ol), 4 -am in o b e n zo n itrilo (60 m g, 0 ,5 m m ol, S ig m a -A ld rich ), acetato de p alad io (II) (4 mg, 0 ,02 m m ol) y (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is(d ife n ilfo sfin a ) ( 12 m g, 0 ,02 m m ol) se d iso lvió en N -m e til-2 -p irro lid o n a (2 ml) en argón. D e sp u é s, s e añ ad ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a (87 pl, 0 ,5 m m ol) m ediante un a je r in g a y la m e zc la de rea cció n se agitó a 110 ° C durante 6 h oras. E l producto se a is ló m ediante cro m ato grafía en gel de s ílice (gradiente de 50 -100 % de acetato de etilo en /so -h e x a n o s) y luego s e volvió a purificar por cro m ato g rafía ultrarráp id a de fa s e in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , g rad ien te 5 -100 % , de acetonitrilo en a g u a con T F A al 0 ,1 % ) p ara p rop orcio n ar el co m p u esto del título 28 com o la sa l T F A . RM N 1 H (400 M Hz, D M S O -C Í6) 5 7 ,90 - 7 ,65 (m, 3H ), 7 ,71 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 7 ,58 - 7 , 45 (m, 4 H ), 7 ,07 (s, 1H ), 6 ,55 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 4 ,07 (s, 3H ), 1,95 (s, 6 H). L C M S (m /z) 447 ,0 [M H], T r = 3 ,85 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 29
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-2-il)amino) nicotinonitrilo-Compuesto 29
Figure imgf000074_0002
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil) -2,6-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-2-il)amino) nicotinonitrilo (compuesto 29)
Figure imgf000075_0001
E l co m p u e sto 28c (37 m g, 0 ,1 m m ol), 6 -am ino nicotino nitrilo (60 m g, 0 ,5 m m ol, A rk P h arm Inc, A K -32349 ) , N,N-d iiso p ro p iletila m in a (87 ^l, 0 ,5 m m ol), (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil) b is (difenilfosfina) ( 12 m g, 0 ,02 m m ol) y acetato de p a la d io (II) (4 m g, 0 ,02 m m ol) s e co m b in aro n en argón en N -m e til-2 -p irro lid o n a (2 ml). L a re a cc ió n s e calen tó a 11 0 °C en un recip iente se lla d o d urante 6 ho ras. L a m e z c la d e re a cció n s e enfrió a tem peratura a m b ien te, s e purificó por cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente d e a cetato d e etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y luego s e vo lv ió a pu rificar por crom ato grafía d e fa se in v e rsa (acetonitrilo al 5 -100 % en a g u a con ácid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) para proporcionar la sa l de T F A del co m p u e sto 29. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 13 ,31 (s a, 1H ), 11 , 92 (s a, 1H ), 9 ,49 (s, 1H ), 9 ,09 (s, 1H ), 8 ,27 (d, J = 8 ,4 H z, 1H ), 7 ,82 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,77 (d, J = 9 ,2 Hz, 1H ), 7 ,68 (s, 2 H ), 7 ,55 - 7 ,40 (m, 2H ), 7 ,30 (d, J = 8 ,4 H z, 1H ), 6 ,69 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 4 , 13 (s, 3H ), 1 ,97 (s, 6 H). L C M S (m /z) 448 ,0 [M H], T r = 3 ,60 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 30
(£)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-4-(metNammo)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo - Compuesto 30
Figure imgf000075_0002
Etapa 1: Síntesis de 8-bromo-2-cloron-metilquinazolin-4-amina (compuesto 30a)
Figure imgf000075_0003
S e d iso lv ió b ro m o -2 ,4 -d ic lo ro q u in a z o lin a (556 m g, 2 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28703 ) en 6 ml d e u n a so lu c ió n al 20 % d e m e tilam in a en etanol y la re a cc ió n s e agitó a tem peratura am b ien te d urante 15 m inutos. L o s v o lá tile s se e lim in aro n a p re sió n re d u c id a y el re sid u o só lid o s e su sp e n d ió en a g u a . E l producto só lid o s e retiró por filtración y s e lavó co n a g u a (3 x 5 ml) y pentano (3 x 5 ml) para d a r el co m p u e sto del título 30a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 8 ,96 (d, J = 4 ,7 Hz, 1H ), 8 ,19 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,2 Hz, 1H ), 8 ,11 (dd, J = 7 ,7 H z, J = 1,2 Hz, 1H ), 7 ,42 (t, J = 7 ,9 H z, 1H ) , 3 ,00 (d, J = 4 ,3 Hz, 3H ). H R M S : (E S I ) ca lcu la d o para C g H sN sB rC I [M+H] 271,9585 , enco ntrado 271,9585. L C M S (m /z) 272 ,0 [M H], T r 3 ,80 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-3-(4-(2-doro-4-(metilamino) quinazolin-8-il)-3,5-dimetilfenil) acrilonitrilo (compuesto 30b)
Figure imgf000076_0001
Compuesto 30b
U n a m e z c la de co m p uesto 30 a ( 110 mg, 0,4 m m ol), co m p u esto 1 c ( 147 mg, 0 ,52 m m ol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico ( 138 m g, 0,6 m m ol) y [ 1,1 ' -b is (difenilfosfino)ferroceno] d ic lo ro p a llad io (II ), se d iso lvió el co m p lejo con d iclorom etano (26 mg, 0,04 m m ol) en una m e zcla de N ,N -d im e tilfo rm a m id a y a g u a (85 :15 , 5 ml) en argón y esta m e zc la de re a cció n s e agitó a 80 ° C durante 20 m inutos. La m e zc la de re a cció n s e concen tró a presión red u cid a y el producto s e a is ló m ediante cro m ato grafía en gel de s ílic e (grad iente de acetato de etilo al 50 -80 % en /so -h e x a n o s) p ara p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 30b. R M N 1 H (400 M H z, DM SO-CÍ6) 5 8 ,88 (d, J = 4 ,4 H z, 1H ), 8 ,25 (dd, J = 8 ,2 H z, J = 1,5 H z, 1H ), 7 ,67 - 7 ,58 (m, 2 H ), 7 ,53 (dd, J = 7 ,2 Hz, J = 1,5 H z, 1H ), 7 ,43 (s, 2 H ), 6 ,46 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 3 ,01 (d, J = 4 ,4 Hz, 3H ), 1,85 (s, 6H ). H R M S : (E S I ) c a lcu la d o para C 20H 18 N 4C l [M H] 349 ,1215 , encontrado 34 9 ,1216. L C M S (m /z) 349 ,1 [M H], T r 4 ,51 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-(metilamino)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 30)
Figure imgf000076_0002
Compuesto 30
U n a m e z c la del co m p u e sto 30 b (52 m g, 0 ,15 m m ol), 4 -am in o b e n z o n itrilo (90 m g, 0 ,75 m m ol, S ig m a -A ld rich ), acetato d e p a la d io (II) (20 m g, 0 ,064 m m ol) y (9 ,9 -d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is (difenilfosfina) (40 m g, 0 ,064 m m ol) en N -m e til-2 -p irro lid o n a (3 ml) en argón. D e sp u é s, s e a ñ ad ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a ( 150 pl, 0 ,85 m m ol) m ed iante un a je r in g a y la m e zc la de re a cció n se agitó a 110 ° C durante 3 h oras. La m e z c la de re a cció n se concen tró a presión re d u cid a y el producto s e a is ló m ed ian te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de 80 -100 % acetato de etilo en iso-h e x a n o s) y luego s e vo lviero n a p u rificar por cro m ato g rafía u ltrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , grad iente 0 -100 % , acetonitrilo en a g u a ) p ara prop orcio nar el co m p u esto del título 30. R M N 1 H (400 M Hz, D M S O -d e ) 5 9 ,54 (s, 1H ), 8 ,31 (d, J = 4 ,3 H z, 1H ), 8 ,11 (d, J = 8 ,4 H z, 1H ), 7 ,77 - 7 ,70 (m, 3H ), 7 ,51 (s, 2 H ), 7 ,46 (d, J = 7 ,5 H z, 1H ), 7 ,35 (t, J = 7 ,7 H z, 1H ), 7 ,27 (d, J = 8 , 8 H z, 2 H ), 6 ,54 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ) , 3 ,06 (d, J = 4 ,3 H z, 3H ), 1,90 (s, 6 H). H R M S : (E S I+ ) c a lcu la d o para C 27 H 23 N6 [M H] 431,1979 , enco ntrado 431,1977. L C M S (m /z) 431,2 [M+H], T r 3 ,67 min (m étodo 1 de Lc MS).
Ejemplo 31
(E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-4-(metNammo)qumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo -Compuesto 31
Figure imgf000077_0001
Síntesis de (E)-6-((8-(4-(2-cianovmM)-2,6-dimetMfeml)-4-(metMammo)qumazolm-2-M)ammo)mcotmomtnlo (Compuesto 31)
Figure imgf000077_0002
U n a m e zc la del co m p u esto 30 b (52 m g, 0 ,15 m m ol), 6 -am in o n icotin o n itrilo (90 m g, 0 ,75 m m ol, A rk P h a rm Inc, A K -3 2349 ), acetato de paladio (II) (20 m g, 0,064 m m ol) y (9 ,9 - d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is (difenilfosfina) (40 m g, 0,064 m m ol) s e d iso lv ió en N -m e til-2 -p irro lid o n a (3 ml) en argón. D e s p u é s , s e a ñ a d ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a ( 150 pl, 0 ,85 m m ol) m ediante un a je r in g a y la m e zc la de re a cció n s e agitó a 110 ° C d urante 4 h o ra s. La m e z c la de re a cció n se concen tró a presión red u cid a y el producto s e a is ló m ed ian te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (g rad ien te de 80 -100 % a cetato de etilo en is o -h e x a n o s) y luego se vo lv iero n a p u rificar por cro m a to g ra fía u ltrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , g ra d ie n te 0 -100 % , acetonitrilo en a g u a con á c id o trifluoroacético al 0 ,1 % ) para prop orcio nar la sa l T F A del co m p u esto del título 31. R M N 1 H (400 M Hz, D M S O -d e) 5 13 ,53 (s, 1H ), 12 ,28 (s, 1H ), 10 ,13 (s, 1H ), 8 ,41 (d, J = 8 ,4 H z, 1H ), 8 ,29 (d, J = 8 , 8 H z, 1H ), 7 ,88 - 7 ,80 (m, 2 H ), 7 ,80 - 7 ,72 (m, 1H ), 7 ,71 (s, 2 H ), 7 ,59 - 7 ,49 (m, 1H ), 7 ,46 - 7 ,41 (m, 1H ), 6 ,70 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 3 ,21 (d, J = 4 ,4 Hz, 3H ), 1,96 (s, 6 H). H R M S : (E S I+ ) c a lcu la d o p a ra C 26H 22 N 7 [M H] 432 , 1931, en co n trad o 432 ,1929. L C M S (m /z) 432 ,2 [M H], T r 3 ,53 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 32
(E)-4-((4-Ammo-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimethoxNfeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo- Compuesto 32
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-((4-amino-8-(tnmetMestanml) qumazohn-2-M)ammo)benzomtrilo (compuesto 32a)
Figure imgf000078_0002
A u n a m e z c la d e 8 a (1000 m g, 2 ,94 m m ol) y tetrak is (trifenM fosfina)paladio (0) (200 m g, 0 ,17 m m ol) en d io x an o s e c o (5 ml) s e a ñ a d ió hexam etild itina (1 ml, 4 ,82 m m ol) en argón. La m e z c la de re a cc ió n s e calentó a 100 ° C d urante 14 h o ra s en arg ó n , lu eg o s e enfrió a tem p era tu ra a m b ie n te y s e purificó d irecta m en te m e d ia n te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 25 -50 % en /so -h e x a n o s) para p rop orcio n ar el co m p u esto del título 32a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 9 ,42 (s, 1H ), 8 ,08 - 8 , 18 (m, 3H ), 7 ,73 (d, J = 9,9 H z, 1H ), 7 ,64 (d, J = 8 ,9 H z, 2 H ), 7 ,51 (s a, 2 H ), 7 ,20 - 7 ,28 (m, 1H ), 0 ,36 (s, 9H). L C M S (m /z) 424 ,0 [M -H], T r = 4 ,84 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetoxifeml)acrilomtrilo (Compuesto 32b)
Figure imgf000078_0003
A u n a so lu c ió n d e 4 -b ro m o -3 ,5 -d im e to x ib e n z a ld e h íd o (24.5 g, 100 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -34641 ) y fosfonato de d ietilc iano m etilo (18 ,6 g, 105 m m ol) en 2-m etiltetrah id ro fu ran o anhidro (400 ml) s e a ñ a d ió lentam ente t-butóxido de po tasio ( 12 ,3 g, 110 m m ol) a 0 ° C en argón. La m e z c la d e re a cció n se agitó e n é rg ica m e n te a 0 ° C durante 1 hora y lu ego a tem peratura a m b ie n te d urante 3 h o ras. La m e z c la de re a cció n s e d iluyó con acetato de etilo y s e lavó d o s v e c e s co n a g u a y u n a v e z co n s a lm u e ra . L a c a p a o rg á n ic a s e s e c ó so b re M g S O 4 y s e filtró a tra v é s d e u n a c a p a de gel de s ílic e de 3 cm q u e s e lavó con acetato de etilo a d ic io n a l. L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s se co ncen traron a presió n re d u cid a y el resid u o só lido s e trató en un b año d e u ltraso n id o s con un a m e z c la de h e x an o /é te r d ietílico (1 /3 ) d urante 3 m inutos. E l producto só lid o s e retiró por filtración y s e lavó con h e x an o p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 32b. R M N 1 H (400 M H z, DM SO -cfe) 5 7 ,61 (d, J = 16 , 7 H z, 1H ), 7 ,06 (s, 2 H ), 6 ,65 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 3 ,87 (s, 6 H). L C M S (m /z) s in se ñ a l m S , T r 2 ,50 min (m étodo L C M S 2).
Etapa 3: Síntesis de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetoxifenN)qumazoNn-2-N)ammo) benzonitrilo (Compuesto 32)
Figure imgf000079_0001
U n a m e z c la del co m p u esto 32 a (20 m g, 0 ,047 m m ol), co m p u esto 32 b (20 m g, 0 ,075 m m ol) y b is(tri-tercbu tilfo sfin a)p alad io (0) (20 m g, 0 ,039 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a (2 ml) s e calentó en argón a 100 ° C d urante 2 horas. La m e zc la de re a cció n se concentró a presión red ucid a, se purificó por cro m ato grafía en gel de s ílic e (gradiente d e acetato de etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y luego se vo lvió a purificar por cro m ato grafía ultrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , grad iente d e 0 -100 % , acetonitrilo en a g u a con T F A al 0 ,1 % ) para p ro p o rcio n a r la s a l d e T F A del co m p u e sto del título 32. R M N 1 H (400 m H z , D M S O -cí6) 5 10 ,53 (s a, 1H ), 9 ,72 - 9 ,53 (m, 2 H ), 7 ,88 -7 ,83 (m, 2 H ), 7 ,77 (d, J= 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,71 (d, J = 7 ,8 H z, 2 H ), 7 ,58 (s a, 1H ), 7 ,54 (s a, 1H ), 7 ,41 - 7 , 34 (m, 1H ), 7 ,16 (s, 2H ), 6 ,76 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 3 ,72 (s, 6 H). L C M S (m /z) 449 ,0 [M H], T r = 3 ,48 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 33
(E)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetoxifenN)quinazoNn-2-N)ammo)benzomtrilo-Compuesto 33
Figure imgf000079_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-((8-(trimetilestannil) quinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (compuesto 33a)
Figure imgf000080_0001
A u n a m e z c la de 1 a (1000 m g, 3 ,07 m m ol) y tetrak is (trifen ilfosfina)p alad io (0) (200 m g, 0 ,17 m m ol) en d io x an o se c o (5 ml) s e a ñ a d ió hexam etild itina (1 ml, 4 ,82 m m ol) en argón. L a m e zc la de re a cció n s e calen tó a 110 ° C durante 4 h o ra s en argón, lu eg o s e enfrió a tem p eratu ra am b ie n te y s e purificó d irecta m en te m ed ia n te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 -30 % en /so -h e x a n o s) p a ra p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 33a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e) 5 10 ,53 (s, 1H ), 9 ,47 (s, 1H ), 8 ,34 (d, J = 8 , 8 H z, 1H ), 8 ,31 - 8 , 24 (m, 2 H ), 8 ,09 - 8 , 0 2 (m, 1H ), 7 ,90 - 7 ,85 (m, 2 H ), 7 ,60 - 7 ,51 (m, 1H ), 0 ,05 (s, 9H ). L C M S (m /z) 409 ,0 [M H], T r = 5 ,54 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovmM)-2,6-dimetoxifeml)qumazolm-2-N)ammo)benzomtrilo (Compuesto 33)
Figure imgf000080_0002
Compuesto 33
U n a m e z c la de co m p u esto 33 a (20 mg, 0,048 m m ol), co m p u e sto 32 b (20 m g, 0 ,075 m m ol) y b is(tri-tercb u tilfo sfina)p alad io (0) (20 mg, 0 ,039 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a (2 ml) s e ca len tó en argón a 100 ° C durante 2 horas. L a m e zc la de rea cció n s e concen tró a p resión red ucid a, s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 -50 % en /s o -h e x a n o s ) y lu ego s e repurificó por cro m ato g rafía ultrarráp id a de fa se in v e rsa (5 ,5 g C - 18 R e d iS e p co lu m n a p re ca rg a d a , g rad ien te 0 -100 % , acetonitrilo en a g u a con T F A al 0 ,1 % ) p a ra p rop orcio n ar la s a l d e T F A del co m p u e sto del título 33. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e) 5 10 ,38 (s, 1H ), 9 ,40 (s ,1H ) , 7 ,96 (dd, J = 8 ,1, 1,4 H z, 1H ), 7 ,78 - 7 ,85 (m, 3H ), 7 ,71 (dd, J = 7 ,2 , 1,4 Hz, 1H ), 7 ,44 - 7 ,54 (m, 3H ), 7 ,21 (s, 2 H ), 6 ,77 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 3 ,62 (s, 6 H). L C M S (m /z) 433 ,98 [M H], T r = 4 ,39 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 34
(E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 34
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: Síntesis de 8-bromo-2-cloroqumazolm-4(3H)-ona (Compuesto 34a)
Figure imgf000081_0002
S e a ñ ad ió hidróxido de so d io a cu o so (30 ml, 0 ,2 M, 6 m m ol) a una so lu c ió n de 8 -b ro m o -2 ,4 -d id o ro q u in a z o N n a (556 m g, 2 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28703 ) en tetrah id ro furano (30 ml) . La m e z c la de re a cció n se agitó a tem peratura am b ien te durante 0 ,5 h oras. Lu ego, la m e zcla de reacció n s e acid ificó con ácid o acético g la cia l a pH = 5 y se concentró a presión red u cid a. S e a ñ ad ió a g u a y el producto só lido s e retiró por filtración y se lavó con a g u a (3 x 20 ml) para p rop orcio n a r el co m p u esto del título 34a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e ) 5 13 ,51 (s, 1H ), 8 ,15 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H ), 8,09 (d, J = 7 ,8 H z, 1H ), 7 ,42 - 7 ,51 (m, 1H ). H R M S : (E S I+ ) c a lcu la d o para C s ^ E ^ B r C l N a [M N a] 280 ,9088 , enco ntrado 280 ,9089. L C M S (m /z) 259 ,0 [M H], T r 3 ,58 min (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-3-(4-(2-cloro-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-8-N)-3,5-dimetilfeml)acrilomtrilo (Compuesto 34b)
Figure imgf000081_0003
Compuesto 34b
U n a m e zc la de co m p u esto 34 a (74 mg, 0 ,28 m m ol), co m p u esto 1 c ( 120 m g, 0 ,42 m m ol), fosfato de potasio m onohidrato trib á sico (200 m g, 0 ,87 m m ol) y [ 1,1 ' -b is (d ifenilfosfino)ferroceno]dicloropallad io (II ), s e d iso lv ió el co m p le jo con d iclo ro m etan o (30 m g, 0 ,05 m m ol) en una m e zc la de N ,N -d im e tilfo rm a m id a y a g u a ( 10 :1, 3 ,3 ml) en arg ó n y e sta m e z c la s e ag itó a 80 ° C d urante 2 h o ra s. E l producto s e a is ló m ed ian te cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente d e acetato de etilo al 0 -100 % en iso -h e x a n o s) p ara p rop orcio n ar el co m p u esto del título 34b. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d a) 5 13 ,30 (sa, 1H ), 8 ,16 (dd, J = 7 ,7 , 1,8 Hz, 1H ), 7 ,67 - 7 , 5 1 (m, 3H ), 7 ,43 (s, 2 H ), 6 ,46 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,88 (s, 6 H). L C M S (m /z) 336 ,1 [M H], T r = 4 ,24 (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-6-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-il)amino)nicotinonitrilo (Compuesto 34)
Figure imgf000082_0001
U n a m e z c la del co m p u e sto 34 b (80 m g, 0 ,24 m m ol), 6 -am in o n ico tin o n itrilo (200 m g, 1,68 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -3234 9 ), a cetato de p a la d io (II) (20 m g, 0 ,09 m m ol) y (9 ,9 - d im e til-9 H -x a n te n o -4 ,5 -d iil)b is(d ife n ilfo sfin a ) (100 mg, 0 ,17 m m ol) en N -m e til-2 -p irro lid o n a (3 ml) en argón. A co ntinu ació n s e a ñ a d ió N ,N -d iiso p ro p ile tila m in a (1 ml, 5 ,7 m m ol) con u n a je r in g a y la m e z c la de re a cció n s e agitó a 100 ° C d urante 1 hora. E l producto s e a is ló m ed ian te cro m ato g rafía u ltrarráp id a en gel d e s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 - 100 % en /so -h e x a n o s) y lu ego se rep urificaron por cro m a to g ra fía u ltrarráp id a de fa s e in v e rs a (co lu m n a c o m p a c ta d a d e 5 ,5 g C - 18 R e d iS e p , g ra d ie n te d e acetonitrilo al 0 -100 % en a g u a con á c id o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p a ra p rop orcio n ar la sa l de T F A del co m p u e sto 34. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 12 , 16 (s a, 1H ), 10 ,26 (s a, 1H ), 8 ,74 (s a, 1H ), 8 ,10 (dd, J = 7 ,8 , 1,6 H z, 1H ), 7 ,94 - 7 , 8 1 (m, 1H ), 7 ,69 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,59 - 7 , 3 6 (m, 5 H ), 6 ,51 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 1,94 (s, 6 H) L C M S (m /z) 418 ,9 [M H], T r = 4 , 11 m in (m étodo 1 de l C m S ).
Ejemplo 35
(£)-4-((4-Amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo- Compuesto 35
Figure imgf000082_0002
Etapa 1: Síntesis de (E)-3-(4-bromo-3,5-dietilfeml)acrilomtrilo (Compuesto 35a)
Figure imgf000083_0001
A u n a so lu c ió n de 2 ,5 -d ib ro m o -1,3 -d ie t ilb e n c e n o (2920 m g, 10 m m ol, O akw o od Pro d u cts, In c .-034265 ) en acetonitrilo a n h id ro (25 ml) s e a ñ a d ió acetato de p a la d io (II) (224 m g, 1 m m ol), acrilon itrilo (1060 m g, 20 m m ol), tri (o-tolil)fosfina ( 913 m g, 3 m m ol) y trietilam ina (4 ml, 30 m m ol), d e sp u é s la m e z c la se purgó con argó n y s e calen tó a 70 ° C durante 3 ho ras. La m e z c la de re a cc ió n s e filtró a tra v é s d e C e lite y la c a p a de filtro se lavó con tetrahidrofurano ( 10 ml). E l filtrado s e e va p o ró y lu eg o s e vo lv ió a d is o lv e r con acetato de etilo (50 ml). La so lu c ió n s e lavó con a g u a (50 ml). La c a p a a c u o s a se extrajo d e nu evo con acetato de etilo (50 ml). Lo s extractos o rg á n ico s co m b in a d o s s e lavaron con s a lm u e ra (30 ml), s e se c a ro n so b re sulfato d e so dio , s e filtraron y s e co ncen traron a presió n re d u cid a p ara d a r un residu o bruto. Esto s e som etió a cro m ato grafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 -20 % en /so -h e x a n o s) p ara p ro p o rcio n a r el co m p uesto del título 35a. R M N 1 H (400 M H z, C D C l) 3) 5 7 ,31 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 7 , 12 (s, 2H ), 5 ,86 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 2 ,79 (c, J = 7 ,5 H z, 4 H ), 1,22 (t, J = 7 ,5 H z, 6 H). L C M S (m /z) s in s e ñ a l de M S , T r 3 ,07 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-3-(3,5-dietil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilonitrilo (Compuesto 35b)
Figure imgf000083_0002
Compuesto 35b
U n a m e zc la del com p uesto 35 a (300 mg, 1, 14 m m ol), 4 ,4 ,4 ',4 ',5 ,5 ,5 ',5 '-o c ta m e til-2 ,2 '-b i ( 1,3 ,2 -d io x a b o ro la n o ) (432 mg, 1,70 m m ol), carb o nato de potasio (471 m g, 3 ,4 m m ol), acetato de p a la d io (II) ( 13 m g, 0 ,06 m m ol) y d ic iclo h exilo (2',6'-d im e to x i-[1,1'-b ife n ilo ]- 2 -il)fo sfin a (S P h o s , 58 m g, 0 ,14 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a s e c a (20 ml) s e purgó con argón y s e calentó a 100 ° C d urante 2 h o ras. La m e zc la de re a cció n se filtró a tra v é s de C e lite y la c a p a de filtro se lavó con tetrah id rofurano ( 10 ml). E l filtrado se e va p o ró y luego s e vo lv ió a d iso lv e r con acetato de etilo (50 ml). La so lu c ió n se lavó con a g u a (50 ml). La c a p a a c u o s a se extrajo de nu evo con acetato de etilo (50 ml). Lo s extractos o rg á n ico s co m b in a d o s s e lavaron con s a lm u e ra (30 ml), s e s e c a ro n so b re sulfato de so dio , se filtraron y se co n cen traro n a p resió n re d u cid a p ara d a r un re sid u o bruto q u e s e purificó m ed ia n te cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 0 -15 % en /so -h e x a n o s) p ara prop orcio nar co m p u esto 35b. R M N 1 H (400 M H z, C D C l) 3) 5 7 ,33 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 7 ,04 (s, 2 H ), 5 ,85 (d, J = 16 ,6 H z, 1H ), 2 ,67 (c, J = 7 ,6 H z, 4 H ), 1,38 (s, 12 H ) , 1,20 (t, J = 7 ,6 H z, 6 H). L C M S (m /z) sin se ñ a l de M S , T r 3 ,07 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-3-(4-(4-ammo-2-cloroqumazolm-8-il)-3,5-dietilfeml)acrilomtrilo (Compuesto 35c)
Figure imgf000084_0001
Compuesto 35c
U n a m e z c la de 8 -b ro m o -2 -d o ro q u in a z o lin -4 -a m in a (90 mg, 0 ,35 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -28702 ) , co m p u esto 35 b ( 130 m g, 0 ,42 m m ol), fosfato d e po tasio trib á sico (96 m g, 0 ,45 m m ol) y 1, 1 ' -b is (d i-terc-b utilfo sfino )ferro ceno p alad io (23 m g, 0 ,04 m m ol) s e d iso lv ió en una m ezcla de N ,N -d im e tilfo rm a m id a :a g u a (80 :20 , 5 ml) en arg ó n . L a re a cció n se cale n tó a 80 ° C d urante 60 m in utos. L a m e z c la de re a cc ió n s e enfrió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e d iluyó con a g u a y a ceta to d e etilo. La c a p a o rg á n ic a s e se p a ró y s e lavó d o s v e c e s con s a lm u e ra , s e s e c ó so b re sulfato de m a g n e sio , s e a ñ a d ie ro n 1 e q u iv a le n te s en vo lu m e n de h e x an o y esta m e z c la s e filtró a tra vé s de u n a c a p a de gel de s ílic e de 2 cm q u e s e lavó con acetato de etilo a d ic io n a l. L a s fa s e s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e co n cen traron a presió n re d u cid a y el resid u o se trató con hex an o en un baño de ultraso n id o s. E l producto sólido s e retiró por filtración y se lavó d o s v e c e s con h ex an o p ara p rop orcio n ar el co m p u e sto del título 35c. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 8 ,39 (s a, 2 H ), 8 ,29 (dd, J = 7 ,2 , 2 ,5 H z, 1H ), 7 ,67 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 7 ,61 - 7 , 5 4 (m, 2 H ), 7 ,46 (s, 2 H ), 6 ,52 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 2 ,22 - 2 , 0 1 (m, 4 H ), 0 ,91 (t, J = 7 ,5 Hz, 6 H).. L C M S (m /z) 363 ,3 [M H], T r = 2 ,68 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (E)-4-((4-amino-8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dietilfenil)quinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 35)
Figure imgf000084_0002
U n a m e z c la de co m p u e sto 35 c (40 m g, 0.11 m m ol), 4 -c ia n o a n ilin a ( 18 m g, 0 ,154 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) y so lu c ió n de cloruro de h idrógeno en 1,4 -d io x a n o (4M, 3 pl, 0 ,011 m m ol) en N -m e til-2 -p irro lid o n a s e c a (1 ml) s e calentó en argón a 120 ° C d urante 12 h o ra s. La m e z c la de re a cció n se enfrió a tem p eratura a m b ien te y s e purificó d irectam en te por cro m ato g rafía de fa se in v e rsa H P L C (gradiente de acetonitrilo al 0 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p ara p ro p o rcio n a r la s a l de T F A del co m p u esto 35. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d 6) 5 10 ,57 - 9 ,84 (m, 1H ), 9 ,82 - 8,84 (m, 2 H ), 8 ,27 (s a, 1H ), 7 ,86 - 7 ,22 (m, 7H ), 6 ,62 (d, J = 16 ,8 H z, 1H ), 2 ,40 - 1,98 (m, 4 H ), 0,94 (t, J = 7 ,2 Hz, 6 H). L C M S (m /z) 445 ,4 [M H], T r = 2 ,59 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Ejemplo 36
(E)-6-((4-Amino-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dietMfenN)qumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo-Compuesto 36
Figure imgf000085_0001
Síntesis de (E)-6-((4-amino-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dietNfenN)qumazolm-2-N)ammo)mcotmomtrilo (Compuesto 36)
Figure imgf000085_0002
S e co m b in aro n el co m p u e sto 35 c (40 mg, 0 ,11 m m ol), 6 -am in o n icotin o n itrilo (53 m g, 0 ,44 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -32349 ), ty N -d iiso p ro p ile tila m in a (28 m g, 0 ,22 m m ol) y [(2 -d i-c id o h e x ilfo sfin o -3 ,6 -d im e to x i-2 ',4 ', 6 '-tr iis o p ro p il-1,1 '-b ife n il) -2 -(2 '-a m in o )-1,1 '-b ife n il)] p a la d io (II) m etan o sulfon ato (9 mg, 0 ,011 m m ol) en argón en A Z-m etil^ -p irro lid o n a (1 ml). La re a cció n s e calentó a 120 ° C en un recip iente se lla d o d urante 4 h o ra s. L a m e z c la de re a cc ió n s e enfrió a tem p eratura am b ie n te y s e purificó d irecta m en te por cro m ato g rafía d e fa se in v e rsa H P L C (gradiente de acetonitrilo al 0 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) p a ra prop orcio n ar la sa l de T F A del co m p u esto 36. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e) 5 13 ,54 (s a, 1H ), 12 ,09 (s a, 1H ), 9 ,62 (s a, 1H ), 9 ,38 (s a, 1H ), 8 ,46 (d, J = 8 ,2 H z, 1H ), 8 ,37 - 8 , 15 (m, 1H ), 7 ,94 - 7 ,83 (m, 2 H ), 7 ,80 - 7 ,66 (m, 3 H ), 7 ,56 - 7 ,27 (m, 2 H ), 6 ,76 (d, J = 16 ,7 H z, 1H ), 2 ,40 - 2 ,01 (m, 4H ), 0 ,94 (t, J = 7 ,5 H z, 6 H) L C M S (m /z) 446 ,4 [M H], T r = 1,98 m in (m étodo 2 d e L C M S ).
Ejemplo 37
(E)-1-(2-((4-cianofenN)amino)-8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazoNn-4-N)urea- Compuesto 37
Figure imgf000086_0001
Síntesis de (E)-1-(2-((4-cianofenN)amino)-8-(4-(2-danovmN)-2,6-dimetNfenN)qumazoNn-4-N)urea (compuesto 37)
Figure imgf000086_0002
El compuesto 2 (42 mg, 0,10 mmol) se suspendió en diclorometano seco (2 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) a la suspensión, seguido de la adición gota a gota de fosgeno (0,5 ml, solución al 20 % en tolueno). La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se añadió otra porción de N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) y fosgeno (0,2 ml, solución al 20% en tolueno) a la mezcla de reacción y esta mezcla se agitó a 50 °C durante otra 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió amoníaco acuoso saturado (1 ml). Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo bruto se purificó por HPLC usando un gradiente de acetonitrilo al 50-100 % en agua (columna preparativa de HPLC Phenomenex Gemini 10u, C18, 250 x 21,2 mm, 10 ml/min) para proporcionar el compuesto del título 37. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,35 (s a, 1H), 8,26 - 8,07 (m, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 3H), 7,62 -7,45 (m, 3H), 7,44 -7,30 (m, 3H), 7,29 -7,16 (m, 3H), 6,43 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,81 (s, 6H). LCMS (m/z) 460,3 [M+H], Tr = 3,98 min (método 1 de LCMS).
Ejemplo 38
(£)-4-((4-Amino-8-(4-(1-cianoprop-1-en-2-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo-Compuesto 38
Figure imgf000086_0003
Etapa 1: Síntesis del ácido 4-bromo-3,5-dimetilbenzoico (Compuesto 38a)
Figure imgf000087_0001
Compuesto 38a
S e d iso lv ió b ro m o -3 ,5 -d im e tilb e n zo n itrilo (630 m g, 3 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -44760 ) en etanol (1 ml) y s e a ñ ad ió so lu c ió n d e hidróxido de so d io 8 M (5 ml) y e sta m e z c la de re a cció n s e agitó en u recip ien te se lla d o a 120 ° C d urante 12 h o ras. La m e zc la de re a cció n se d iluyó con a g u a (100 ml) y se lavó con éter d ietílico (2 x 50 ml), la c a p a a c u o s a se a cid ificó con á cid o clo rh íd rico co n cen trad o (a pH = 3) y s e extrajo con éter d ietílico (2 x 100 ml). L a s c a p a s o rg á n ic a s c o m b in a d a s s e se c a ro n so b re sulfato de so d io y s e co n cen traron a presió n re d u cid a p ara p ro p o rcio n a r el co m p u esto del título 38a. R M N 1 H (600 M H z, D M S O -d e) 5 7 ,72 (s, 2 H ), 2 ,41 (s, 6 H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(4-bromo-3,5-dimetilfenil) etanona (compuesto 38b)
Figure imgf000087_0002
E l co m p u esto 38 a (100 mg, 0 ,44 m m ol) s e su sp e n d ió en 1,4 -d io x a n o se c o (5 ml) y s e a ñ a d ió gota a gota metilitio (0,8 ml, so lu c ió n 1,6 M en éter d ietílico) en argón. L a m e z c la s e agitó a tem peratura a m b ien te d urante 1 hora. La re a cció n s e inactivó m ed ia n te la a d ic ió n de m etanol (10 ml) y s e co ncen tró a presión re d u cid a . E l resid u o só lido se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). L a s so lu c io n e s o rg á n ic a s co m b in a d a s se co ncen traron a presión re d u cid a p ara p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 38b. L C M S (m /z) 227 ,0 [M H], T r = 4 ,65 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 3: Síntesis de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetNfenN)but-2-enomtrilo y (Z)-3-(4-bromo-3,5-dimetNfenN)but-2-enonitrilo (Compuesto 38c y compuesto 38d)
Figure imgf000087_0003
E l C o m p u e sto 38 b (95 mg, 0 ,42 m m ol) y d ietil(cianom etil)fosfonato (70 pl, 0 ,40 m m ol) se d iso lv iero n en d iclorom etan o se c o (5 ml). S e a ñ a d ió carb o n a to d e c e s io (1 g, 3 ,07 m m ol) y la so lu c ió n s e co ncen tró len tam ente a p resió n re d u cid a a 30 ° C . E l só lid o resultante s e dejó re p o s a r a tem peratura a m b ie n te durante 4 h o ras. S e a ñ a d ió d iclo ro m etan o al re sid u o y los só lid o s s e se p a ra ro n por filtración. E l d iso lve n te s e e lim in ó a presió n re d u cid a y el producto bruto se purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e u sa n d o un gradiente de acetato de etilo a l 0 - 10 % en /so -h e x a n o s p ara prop orcio nar el co m p u esto del título 38c L C M S (m /z) 250 ,0 [M+H] , T r = 5 ,01 min (m étodo 1 de L C M S ); y el com p uesto del título 38d L C M S (m /z) 250 ,0 [M H], T r = 4 ,48 min (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de (£)-4-((4-ammo-8-(4-(1-cianoprop-1-en-2-N)-2,6-dimetNfeml)qumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 38)
Figure imgf000088_0001
Compuesto 38
U n a m e zc la del co m p u esto 32 a (20 m g, 0 ,047 m m ol), co m p u esto 38 c (20 m g, 0,080 m m ol) y b is (tri-tercbu tilfo sfin a)p alad io (0) (20 m g, 0 ,039 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a (2 ml) s e ca len tó en argón a 100 ° C d urante 14 ho ras. La m e zc la de rea cció n s e concen tró a presión red ucid a, s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y luego s e vu e lv e n a p u rificar en H P L C (co lu m n a p rep arativa P h e n o m e n e x G e m in i 10 m icróm etros C 18 , 250 x 21, 2 m m , 10 m l/m in, g ra d ien te de 10 -100 % de acetonitrilo en a g u a ) para p rop orcio n ar el co m p u esto del título 38. R M N 1 H (600 M H z, D M S O -C Í6) 5 8 ,23 (s a, 1H ), 7 ,83 - 7 ,72 (m, 2 H ), 7 ,60 - 7 ,29 (m, 7 H ), 6 , 17 (c, J = 1,0 Hz, 1H ), 2 ,52 - 2 ,51 (m, 3H ), 1,96 (s, 6 H). L C M S (m /z) 430 ,9 [M H], T r = 3 ,83 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Ejemplo 39
(Z)-4-((4-Amino-8-(4-(1-cianoprop-1-en-2-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo-Compuesto 39
Figure imgf000088_0002
Síntesis de (Z)-4-((4-amino-8-(4-(1-cianoprop-1-en-2-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 39)
Figure imgf000089_0001
U n a m e z c la del co m p u esto 32 a (20 m g, 0 ,047 m m ol), co m p u e sto 38 d ( 18 m g, 0 ,072 m m ol) y b is(tri-tercbutilfo sfina)p alad io (0) (20 m g, 0 ,039 m m ol) en N ,N -d im e tilfo rm a m id a (2 ml) se calen tó en argón a 100 ° C d urante 14 h o ras. La m e zc la de rea cció n s e concentró a p resión red ucid a, s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente d e acetato de etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y luego s e vu e lve n a pu rificar en H P L C (co lu m n a prep arativa P h e n o m e n e x G e m in i 10 m icróm etros C 18 , 250 x 21, 2 m m , 10 m l/m in, gradiente d e 10 -100 % d e acetonitrilo en a g u a) p ara p rop orcio n ar el co m p u esto del título 38. R M N 1 H (600 M Hz, D M S O -C Í6) 5 8 ,22 (s a, 1H ), 7 ,84 - 7 ,71 (m, 4 H ), 7 ,62 - 7 ,29 (m, 5 H ), 5 ,89 - 5 ,79 (m, 1H ), 2 ,36 (d, J = 1,5 Hz, 3 H ), 1,97 (s, 6 H). L C M S (m /z) 430 ,9 [M H], T r = 3 ,76 m in (m étodo 1 d e Lc MS).
Ejemplo 40
4-((4-Amino-8-(4-(2-cianoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenil)quinazolin-2-il)amino)benzonitrilo - Compuesto 40 (mezcla E/Z = 1/1)
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído (Compuesto 40a)
Figure imgf000090_0001
U n a m e z c la de 4 -b ro m o -3 ,5 -d im e tilb e n zo n itrilo (2 g, 9 ,57 m m ol, A rk P h a rm Inc., A K -44760 ) en d ic lo ro m etan o (25 ml) s e enfrió a -62 °C . S e a ñ a d ió gota a gota u n a so lu c ió n d e hidruro de d iiso b u tila lu m in io (1 M en d iclo ro m etan o, 11 ml) y s e dejó que la re a cció n a lc a n z a ra la tem peratura a m b ien te durante 2 h oras. D e s p u é s de eso, s e a ñ ad ió una so lució n a c u o s a al 5 % d e á c id o c lo rh íd rico ( 10 ml) y la m e z c la d e re a cc ió n s e ca len tó a reflujo d urante 30 m inutos. Lu eg o , la m e z c la de re a cció n s e d iluyó con d iclorom etan o, se lavó con sa lm u e ra . L a c a p a o rg á n ica s e se c ó so b re cloruro de ca lc io . E l d iso lve n te s e e lim in ó a p resió n re d u cid a y el producto bruto s e som etió a cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de a cetato de etilo al 0 -10 % en /so -h e x a n o s) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 40a. R M N 1 H (400 M Hz, C D C l) 3) 5 9 ,93 (s, 1H ), 7 ,57 (s, 2 H ), 2 ,50 (s, 6 H). H R M S : ( T O F C I ) c a lcu la d o p ara C ^ B r O [M H] 212 ,9915 , en co n trad o 212 ,9913. L C M S (m /z) 213 ,0 [M H], T r = 4 ,59 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de 3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-2-metilacrilonitrilo (Compuesto 40b) mezcla E/Z = 1/1
Figure imgf000090_0002
El co m p u e sto 40 a (100 mg, 0 ,47 m m ol) y (1-c ia n o e til)fo sfo n a to de dietilo (70 pl, 0 ,40 m m ol) s e d iso lv iero n en d ic lo ro m etan o s e c o (5 ml). S e a ñ a d ió carbo nato de ce s io (1 g, 3 ,07 m m ol) y la so lu ció n s e co ncen tró lentam ente a p resió n re d u c id a a 30 ° C . E l só lid o resultante s e d e jó re p o sa r a tem peratura am b ien te d urante 4 ho ras. S e a ñ ad ió d iclorom etano al residu o y los só lid o s s e se p a ra ro n por filtración. E l d iso lvente s e retiró a presión re d u c id a y el producto bruto s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e u sa n d o un g rad ien te d e acetato de etilo del 0 - 10 % en /s o -h e x a n o s p ara p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 40b co m o u n a m e z c la 1 : 1 de isó m e ro s E/Z. L C M S (m /z) 250 ,0 [M H], T r = 5 ,07 y 5 ,10 m in (m étodo 1 de L C M S ).
Etapa 4: Síntesis de 4-((4-ammo-8-(4-(2-cianoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfeml)qumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 40) mezcla E/Z = 1/1
Figure imgf000091_0001
U n a m e z c la del co m p u esto 32 a (20 m g, 0 ,047 m m ol), co m p u e sto 40b (20 m g, 0 ,080 m m ol) y b is(tri-tercb u tilfo sfin a)p alad io (0) (20 m g, 0 ,039 m m ol) en W ,W -dim etilform am ida (2 ml) s e ca le n tó en argón a 100 ° C d urante 8 ho ras. L a m e z c la d e rea cció n s e concen tró a presión re d u cid a , s e purificó por cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (gradiente d e acetato d e etilo al 50 -100 % en /so -h e x a n o s) y lu ego s e v u e lve n a pu rificar en H P L C (co lu m n a p re p arativa P h e n o m e n e x G e m in i 10 m icró m etro s C 18 , 250 x 21, 2 m m , 10 m l/m in, g ra d ien te d e 10 -100 % d e acetonitrilo en a g u a) p a ra p ro p o rcio n a r el co m p u e sto del título 40 co m o u n a m e z c la 1 : 1 d e isó m e ro s E/Z. R M N 1 H (600 M H z, DM SO -cfó) 5 8 ,26 (s, 1 H ) , 7 ,82 - 7 ,74 (m, 2 H ), 7 ,64 - 7 ,23 (m, 7 H ), 2 ,23 - 2 , 19 (m, 3 H ), 1,96 (s, 6 H). L C M S (m /z) 430 ,8 [M H], T r = 3 ,86 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
Ejemplo 41
(E)-4-((8-(4-(2-cianovinil)-2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)amino)benzonitrilo-Compuesto 41
Figure imgf000091_0002
Etapa 1: Síntesis de 4-((8-bromo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 41a)
Figure imgf000091_0003
U n a m e z c la d e co m p u esto 34 a (260 m g, 1 m m ol) y 4 -am in o b e n zo n itrilo ( 130 m g, 1, 1 m m ol, S ig m a -A ld rich ) en iso p ro p a n o l (5 ml) se calentó en m icro o n d a s a 130 ° C d urante 30 m in utos. La m e z c la de re a cció n s e enfrió a tem p eratura am b ien te y s e a ñ a d ió éter d ietílico ( 10 ml). El producto só lid o se retiró por filtraci'n y s e lavó con éter d ietílico (3 x 20 ml) para p rop orcio n ar el co m p uesto del título 41a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -C Í6) 5 11 , 13 (s a, 1H ), 9 ,41 (s a, 1H ), 8 ,11 (d, J = 8 , 8 H z, 2 H ), 8 ,04 - 7 , 9 6 (m, 2 H ), 7 ,80 (d, J = 8 , 8 H z, 2 H ), 7 , 19 (t, J = 7 ,8 Hz, 1H ). H R M S : ( E S I ) c a lcu la d o p ara C ^ u O ^ B r [M H] 341,0033 , enco ntrad o 341,0033. L C M S (m /z) 341,1 [M H], T r 4 ,52 min (m étodo 1 d e L C M S ).
Etapa 2: Síntesis de (E)-4-((8-(4-(2-cianovmN)-2,6-dimetNfeml)-4-oxo-3,4-dihidroqumazolm-2-il)amino)benzonitrilo (Compuesto 4l)
Figure imgf000092_0001
Compuesto 41
U n a m e z c la de co m p u e sto 41 a ( 68 m g, 0 ,2 m m ol), co m p u e sto 1 c (85 m g, 0 ,3 m m ol), fosfato de p otasio trib á sico (92 m g, 0,4 m m ol) y d icloruro de 1, 1 ' -b is (d i-terc-b utilfosfino)ferroceno p alad io (26 mg, 0 ,04 m m ol) en u n a m e z c la de N,N-d im e tilfo rm a m id a :ag u a (85 :15 , 40 ml) en argón. L a re a cció n s e calentó a 80 ° C d urante 3 h o ras. La m e zc la d e reacció n s e concentró a p resión re d u cid a y el resid u o s e purificó por cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente de acetato de etilo al 50 -80 % en /so -h e x a n o s) y luego se vo lvió a p u rificar por cro m ato g rafía de fa s e in v e rsa H P L C (gradiente de acetonitrilo al 5 -100 % en a g u a con á cid o trifluoroacético al 0 ,1 % ) para prop orcio nar la s a l de T F A del co m p u esto 41. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d e) 5 10 ,96 (s a, 1H ), 9 ,15 (s a, 1H ), 8 ,05 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H ), 7 ,75 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 7 ,57 (dd, J = 7 ,3 , 1,6 H z, 1H ), 7 ,53 (s, 2 H ), 7 ,48 - 7 , 29 (m, 6 H), 6 ,56 (d, J = 16 ,7 Hz, 1H ), 1,93 (s, 6 H L C M S (m /z) 418 ,3 [M H], T r = 2 ,72 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Ejemplo 42
Síntesis alternativa de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetNfeml)acrilomtrilo - Compuesto 1b
Figure imgf000092_0002
Síntesis alternativa de (E)-3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)acrilonitrilo (compuesto 1b)
Figure imgf000093_0001
A u n a so lu c ió n de cian o m etilfosfo n ato de dietilo (266 m g, 1,5 m m ol) en tetrah id rofurano (10 ml) s e a n a d io t-butoxido d e p otasio (168 m g, 1,5 m m ol) a 0 ° C con ag ita ció n d urante 30 m inutos. D e s p u é s de ello, s e a ñ a d ió gota a gota el co m p u e sto 40 a ( 212 m g, 1 m m ol) en tetrahidrofurano (10 ml) a la m e zc la de re a cció n a tem p eratura a m b ien te y la m e z c la de re a c c ió n s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d urante la n o ch e. La m e z c la de re a c c ió n s e inactivó con a g u a . S e a ñ ad ió acetato d e etilo y la c a p a o rg á n ica se lavó con sa lm u e ra , se se c ó so b re cloruro de ca lc io anhidro y se concentró a presión red ucid a. E l residu o se purificó por cro m atografía en co lu m n a de gel de s ílice (gradiente de acetato de etilo al 0 -20 % en /so -h e x a n o s) p ara prop orcio n ar el co m p u esto del título 1b. R M N 1 H (400 M H z, C D C l) 3) 5 7 ,25 (d, J = 16 ,6 Hz, 1H ), 7 , 12 (s, 2H ), 5 ,84 (d, J = 16 ,6 Hz, 1H ), 2 ,42 (s, 6 H). L C M S (m /z) sin se ñ a l de M S, T r 2 ,78 min (m étodo 2 d e L C M S ).
Ejemplo 43
Síntesis alternativa de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo-Compuesto 8a
Figure imgf000093_0002
Etapa 1: Síntesis de 3-bromo-2-((trifenilfosforanilideno)amino)benzonitrilo (compuesto 43a)
Figure imgf000093_0003
U n a so lu c ió n de trifenilfosfina (10 ,65 g, 40 ,6 m m ol) en d ic lo ro m etan o (200 ml) s e trató len tam ente con brom o (6,49 g, 40 ,6 m m ol) a 0 ° C d urante 5 m inutos. A co n tin u ació n s e a ñ a d ió trietilam ina (8 ,22 g, 81,2 m m ol) se g u id o de la ad ic ió n d e 2 -a m in o -3 -b ro m o b e n zo n itrilo (4,00 g, 20 ,3 m m ol, A b b lis , A B 1000095 ). D e sp u é s , s e retiró el baño de hielo y la m e z c la de re a c c ió n s e agitó a te m p e ra tu ra a m b ie n te d urante 8 h o ra s. L a m e z c la de re a c c ió n s e vertió en a g u a y se extrajo d os v e c e s con d iclorom etano. L o s extractos o rg á n ico s co m b in ad o s se lavaron con sa lm u e ra y se se ca ro n sobre sulfato de m a g n e sio . E l d iso lve n te se e lim in ó a presión re d u cid a y el resid u o se so m etió a cro m ato g rafía en gel de s ílic e (gradiente d e acetato de etilo a l 0 -30 % en /so -h e x a n o s) p ara p ro p o rcio n a r el co m p u esto del título 43a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -C Í6) 5 7 ,80 - 7 ,70 (m, 6 H), 7 ,66 (dt, J = 7 ,9 , 1,4 H z, 1H ), 7 ,64 - 7 ,58 (m, 3 H ), 7 ,57 - 7 ,47 (m, 6 H), 7 ,40 (dt, J = 7 ,7 , 1,5 Hz, 1H ), 6 ,64 (td, J = 7,8 , 1,5 Hz, 1H ). L C M S (m /z) 457 ,1 [M H], T r = 2 ,99 m in (m étodo 2 de L C M S ).
Etapa 2: Síntesis alternativa de 4-((4-amino-8-bromoquinazolin-2-il)amino) benzonitrilo (Compuesto 8a)
Figure imgf000094_0002
5
Figure imgf000094_0001
A u n a so lu c ió n del co m p u esto 43 a (500 m g, 1,09 m m ol) en 2-m etiltetrah id ro fu ran o ( 10 ml) s e a ñ a d ió 4 -iso c ian ato b e n zo n itrilo ( 173 m g, 1,20 m m ol, S ig m a -A ld ric h ) a 0 ° C y la m e z c la d e re a c c ió n s e agitó a 0 ° C d u ra n te 30 0 m inutos. S e a ñ a d ió a m o n ia co 2 M en isop ro p ano l (3 ,3 ml, 6 , 6 m m ol) y la m e z c la d e re a cc ió n s e ca len tó a reflujo d u ra n te 3 h o ra s y luego s e co ncen tró a p re sió n red u cid a. E l re sid u o s e purificó por cro m ato g rafía en gel d e s ílic e (grad iente d e acetato d e etilo al 0 -40 % en iso -h e x a n o s) p a ra prop orcio nar el co m p u e sto del título 8 a. R M N 1 H (400 M H z, D M S O -d a ) 5 9 ,74 (s, 1H ), 8 ,35 (d, J = 8 , 8 H z, 2H ), 8 ,16 (d, J = 8 ,0 H z, 1H ), 8 ,01 (d, J = 7 ,5 H z, 1H ), 7 ,71 (d, J = 8 , 8 H z, 2 H ), 7 , 16 (t, J = 7 ,8 Hz, 1H ). L C M S (m /z) 340 ,0 [M H], T r = 4 ,06 m in (m étodo 1 d e L C M S ).
5
Ejemplos biológicos
E je m p lo A
0 Detección de alto rendimiento de anti-RT (transcriptasa inversa) del VIH-1
L o s co m p u e sto s s e se le cc io n a ro n en un e n s a y o m in iatu rizad o d e efecto citopático d e alto rendim iento p a ra d eterm inar la activ id a d contra el V I H -1 H B X 2 (tipo sa lv a je ) y los m utantes d e tra n scrip ta sa in v e rsa del V 1H -1 K 103 n e Y 181 C . E n la s ta b la s 1 y 2 a co n tin u ació n , "t.s." s e refiere a los re su lta d o s d e los co m p u e sto s p ro b ad o s e je cu ta d o s co n el tipo 5 s a lv a je 1 y "e n sa yo 2 t.s." s e refiere a los re su lta d o s de los co m p u e sto s p ro b ad o s e je cu ta d o s con el tipo s a lv a je el m ism o d ía q u e el e n s a y o d e los c o m p u e sto s co n los m u tan tes. P o r lo tanto, el " e n sa y o 2 t.s." s e llevó a ca b o en la s m is m a s co n d ic io n e s q u e la p ru eb a d e los co m p u e sto s con los m u ta n tes y prop orcio na u n a c o m p a ra c ió n d irecta con los re su lta d o s d e la p ru e b a con los m utantes.
0 S e g e n e ra ro n d ilu c io n e s en s e r ie d e d ie z pu ntos d e co m p u e sto s co n un ta m a ñ o d e p a so se m ilo g a rítm ic o en D M S O .
S e utilizó A Z T (5 ^M ) co m o control positivo y D M S O com o control negativo. S e u só el d isp e n sa d o r a cú stico E c h o p a ra a d m in istra r 200 nl d e co m p u esto diluido en se rie en p la c a s d e e n s a y o d e cultivo d e te jid os d e 384 p o cillo s e sté rile s S e in cu b a ro n d o s m illo n e s d e c é lu la s M T -4 co n c a d a uno d e los 3 v iru s a un M O I d e 0 ,0005 por s e p a ra d o en tub os d e in fecció n d e 1 ml d uran te 1 h ora a 37 °C . L a s c é lu la s s e d ilu yero n en m edio d e cultivo ce lu la r (R P M I+ 10 % d e F B S ) a 5 50.00 0 cé lu la s/m l. L a s c é lu la s in fe cta d a s s e a ñ a d ie ro n a p la c a s d e e n s a y o d e 384 p o cillo s q u e co n te n ía n co m p u e sto s d ilu id o s en serie . L a s p la c a s d e e n s a y o s e incub aro n d urante 5 d ía s en un in cu b a d o r hu m id ificad o e sta b le c id o a 37 ° C y 5 % d e C O 2. P a ra m e d ir el efecto citopático del V IH , s e a g re g a ro n 40 ^l d e C e ll T ite rG lo a c a d a pocillo y la se ñ a l de lu m in isc e n c ia resultan te s e lee con el lector d e p la c a s E n v is io n (P e rk in E lm er). L o s d ato s s e n o rm a liza ro n a co ntro les p o sitivo s y n e g a tivo s en c a d a p la c a y s e e x p re sa ro n co m o % d e protección frente al E C P . L o s v a lo re s d e C E 50 s e 0 d efin iero n co m o la co n ce n tra c ió n del c o m p u e sto q u e c a u s ó u n a d ism in u c ió n del 50 % en la s e ñ a l d e lu m in is c e n c ia y s e c a lcu la ro n m e d ia n te re g re sió n no lineal utilizand o el softw are P ip e lin e Pilot a p lic a n d o u n a e c u a c ió n d e a ju ste de cuatro p ará m e tro s (A cce lry s , S a n D iego , C A ). L o s re su lta d o s s e d e sv e la n en la T a b la 1.
5
0
5
Figure imgf000095_0001
(C o n tin u a d o )
Figure imgf000096_0001
E l a n á lis is de alto rend im iento tam b ién se re a lizó p a ra n e v ira p in a ("N PV"), rilp iv irina ("R P V ") y e faviren z ("E FV "). La n e v ira p in a se obtuvo en Toronto R e s e a rc h C h e m ic a ls , Inc. (Toronto, C a n a d á ; núm ero de catá lo go N 391275 ) . La rilp iv irina se obtuvo en K e y O rg a n ic s Ltd. (C a m e lfo rd , C o rn w all, R e in o U nido; núm ero de catá lo g o K E -0036 ). E l e fav ire n z se obtuvo en Toronto R e s e a rc h C h e m ic a ls , Inc. (Toronto, C a n a d á ; núm ero de catá lo go E 425000 ). Lo s re su ltad o s se m uestran a co n tin u ació n en la T a b la 2.
Figure imgf000096_0002
S e entiende que la C E 50 p u ede e v a lu a rs e m ediante té c n ic a s c o n o c id a s en la m ateria. E n una re a liza ció n , los co m p u e sto s ex hib en un a C E 50 de m e n o s de a p ro x im a d a m e n te 3000 nM en el tipo s a lv a je o en cu a lq u ie ra de los m utan tes de la R T del V IH , se g ú n lo m edid o por el m étodo d escrito en la se c c ió n de e n s a y o "alto rend im iento de los m utantes a n ti-V IH K 103 N e Y 181 C " d iscu tid a anteriorm ente. E n una re a liza ció n , los co m p u e sto s exhib en una C E 50 de m e n o s d e a p ro x im a d a m e n te 1000 nM, 500 nM, 400 nM, 300 nM, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, o 1 nM en el tipo s a lv a je o c u a lq u ie ra de los m utantes de R T del V IH (por e jem p lo, K 103 N , Y 181 C ) .
E je m p lo B
Perfil de resistencia contra los mutantes de la RT (transcriptasa inversa) del VIH-1
Lo s co m p u e sto s s e probaron para d e te rm in a r la activ idad antiviral contra un panel de v iru s resiste n te s a N N R T I. S e u só un panel de 8 v iru s m utantes d irig id o s a s itio s c lo n a le s qu e re p resen tan la s p r in c ip a le s v ía s de d esa rro llo de re s iste n cia contra rilp ivirina ("R P V "), e fav ire n z ("E F V ") y nevirap in a ("NVP"), que contienen m u ta cio n es ú n ica s y dob les dentro de la tra n scrip ta sa in v e rsa del V I H -1. M á s d e ta lle s y a n te ce d e n te s se p u eden e n co n tra r en J a n s s e n et al, J. M ed. C h e m , 2005 , 48, 1901 -1909 ; D a s et al., Proc. Nat. A c a d . S c i., 2008 , vol., 105 , no. 5, 1466 - 1471 ; and K u ro d a et al., N ature C h e m istry , 2013 , D O I: 10 ,1038 /N C H E M .1559. La retención de la potencia antiviral com p leta contra la m utació n K 103 N en re lac ió n con el v iru s de tipo s a lv a je s e c o n sid e ró e s p e c ia lm e n te d e se a b le y a qu e esta m utación está p resen te en un sub co njun to m enor de p a cie n te s sin tratam iento previo ( 1,4 % ) . L a s c e p a s re co m b in an tes de V 1H -1 qu e co difican la s m u ta cio n e s de tra n scrip ta sa in v e rsa K 103 N , Y 181 C , Y 188 L , g 190 A , K 103 N /Y 181 C , L 100 I /Y 181 C , E 138 K o E 138 K /M 184 V se construyero n por m u ta g é n e sis d irig ida. S e p repararon v iru s de tipo s a lv a je y m utantes transfectando c lo n e s de A D N c b a sa d o s en H X B 2 proviral in fe cc io so s en c é lu la s M T -2 y reco giend o los so b re n a d a n te s ce lu la re s. L a s c é lu la s M T -2 s e infectaron con c e p a s de V 1H -1 de tipo s a lv a je y m utantes a una m ultiplic idad de infección (M O I) de 0 ,005 m e zc la n d o su a v e m e n te durante 3 h o ra s a 37 ° C y luego se a a ñ a d ie ro n a una d e n sid a d de 16.667 c é lu la s por pocillo en 50 pl de m e d io s com p leto de cultivo ce lu la r R P M I (cu e co n tien en un 10 % de su e ro bovino fetal ( F B S ) y un 10 % de p e n ic ilin a -e stre p to m ic in a ) en p la c a s de 96 p o cillo s qu e co ntienen 50 pl de una d ilución en se rie de 3 v e c e s de los co m p u e sto s de prueba en m edio R P M I. D e s p u é s de 5 d ía s de in cu b ació n a 37 ° C en una incub ado ra h u m id ificad a en p re se n cia de 5 % de C O 2 , se a ñ ad ie ro n 100 pl de reactivo C e ll T it e r -G lo ™ (P ro m e g a B io s c ie n c e s, Inc., M adison , W I) a c a d a pocillo y s e m idieron la s u n id a d e s lu m ín ic a s re lativas (U L R ) en un lector de p la c a s E n v is io n . E l efecto citopático indu cid o por el v iru s s e determ inó com o un po rcentaje de la s m e d ic io n e s de la s U L R de m u e stra s con rep lica ció n de v iru s co m p letam en te su p rim id a d e sp u é s de re star la s e ñ a l de los contro les no tratad os (D M S O ). E l v a lo r de la C E 50 el v a lo r s e d efin ió co m o la co n cen trac ió n del co m p u e sto qu e in d u ce un a d ism in u c ió n del 50 % en la re p lica c ió n del v irus. E l a n á lis is de los d atos de la actividad antiviral o b se rv a d a en la s c é lu la s M T -2 se realizó utilizando el softw are X L -f it ™ ( ID B S , G uild ford, S u rre y , R e in o U nido) para c a lc u la r la C E 50 a partir de una cu rva de d o s is -re sp u e sta de 8 puntos u sa n d o la s ig u ie n te e cu a ció n :
Figure imgf000097_0001
d on d e y = inhib ición del v iru s, x = co n cen trac ió n de fárm a co , M = inhib ición m áx im a, H = inhib ición m ín im a y n = co efic ien te de Hill. Lo s v a lo re s de C E 50(m ed ia ± d e sv ia c ió n e stán d a r) se ca lcu la ro n a partir de al m en o s tres e x p erim en tos in d e p e n d ie n te s re a liz a d o s por triplicado. E l nivel de re s iste n cia s e ca lcu ló com o una re lación de la C E 50 m ed ia para c a d a v iru s m u ta n te /T S . L o s re su ltad o s s e d e sv e la n en la F ig u ra 1 y en la s T a b la s 3 y 4 a co ntinu ació n.
Figure imgf000097_0002
E l perfil de re s iste n cia contra los m utantes de R T del V 1H -1 tam b ién s e realizó para n e v ira p in a ("N PV"), rilp ivirina ("R P V ") y e fav ire n z ("EFV "). L a n e v ira p in a se obtuvo en Toronto R e s e a rc h C h e m ic a ls , Inc. (Toronto, C a n a d á ; núm ero de catá lo g o N 391275 ) . L a rilp iv irina se obtuvo en K e y O rg a n ic s Ltd. (C a m e lfo rd , C o rn w all, R e in o U nido; núm ero de catá lo g o K E -0036 ). E l e fa v ire n z s e obtuvo en Toronto R e s e a rc h C h e m ic a ls , Inc. (Toronto, C a n a d á ; núm ero de catá lo go E 425000 ). L o s re su ltad o s s e m uestran a co n tin u ació n en la T a b la 4.
Figure imgf000098_0001
E je m p lo C
Ensayo de hERG
Células:
P a ra el estud io s e usó la lín e a ce lu la r C H O de A V IV A , que e x p re sa de m an e ra e stab le los c a n a le s de h E R G . L a s c é lu la s s e cultivaron en D M E M /F 12 que co ntenía 10 % de F B S , 1 % de p en ic ilin a/estrep tom icin a y 500 |jg /m l de G 418. A n te s de la prueba, la s c é lu la s s e reco lectaro n utilizando A c c u m a x (In no vative C e ll T e c h n o lo g ie s).
S o lu c io n e s:
P a ra los reg istros e lectro fis io ló g ico s, s e utilizaron la s s ig u ie n te s so lu c io n e s:
S o lu c io n ex te rn a : C a C h 2 mM; M g C l 2 m M 2 ; K C l 4 mM; N a C l 150 mM; G lu c o s a 10 mM; H E P E S 10 mM; 305 -315 m O sm ; pH 7 ,4 (a ju sta d o con N a O H 5M ).
S o lu c io n in tern a: K C l 140 mM; M g C h 10 mM; E G T A 6 mM; H E P E S -N a 5 mM; A T P -M g 5 mM; 295 -305 m O sm ; pH 7 ,25 (a ju sta d o con K O H 1 M).
E le ctro fis io lo g ía :
L o s reg istros de c é lu la s e n tera s se rea liza ro n utilizando P X 7000 A (Axon In strum ents) con la te cn o lo g ía S e a lC h ip ™ de A V IV A . L a s c é lu la s s e su jetaro n por vo lta je a un po tencial de m an ten im iento de -80 m V. A co n tin u ació n s e activó la corriente de h E R G m ed ian te un a e tap a de d e sp o la r iz a c ió n a -50 m V durante 300 m s. E s ta prim era e tap a a -50 m V s e usó com o re fe re n cia para m edir la am plitud m áx im a de la corriente de co la. A co ntinu ació n, s e a p licó una e tap a de vo lta je a 20 m V durante 5 s para a ctiv a r los c a n a le s . F in a lm e n te , s e registró una e tap a h a c ia a trás a -50 m V durante 5 s e lim in ó la a ctiac ió n y s e registró la corriente de co la de d e sa ctiv a c ió n . P ru e b a de m an ejo de artícu lo s y d ilu cio n es: T o d o s los artícu lo s de p rueba se p repararon a partir de s o lu c io n e s m ad re 10 mM de D M S O . L a s so lu c io n e s se m e zc la ro n por u ltraso n id o s d urante 20 m inutos, se g u id o d e vó rtice e n é rg ico . A n te s de la prueba, los c o m p u e sto s se d iluyero n para p rob ar la s c o n ce n tra c io n e s en v ia le s de v idrio utilizando una so lu ció n externa. L a s d ilu c io n e s se p rep araro n no m á s de 20 m inutos a n te s de su uso.
P ro ce d im ie n to s e lectro fis io ló g ico s
D e s p u é s de lograr la co nfigu ració n de la c é lu la com pleta, la s c é lu la s se controlaron d urante 90 s para e v a lu a r la e sta b ilid a d y lu ego s e la va ro n con so lu c ió n externa d uran te 66 s. E l protocolo de vo lta je s e a p licó a la s c é lu la s c a d a 12 s d urante todo el procedim iento. S o lo la s c é lu la s e sta b le s con p a rá m etro s de registro por e n c im a del um bral pudieron entrar en el p roced im iento de a d ic ió n de fárm aco .
S e a p licó u n a so lu c ió n externa qu e co n te n ía D M S O (v e h ícu lo ) al 0 ,1 % a la s c é lu la s p a ra e s ta b le c e r u n a re feren cia . D e s p u é s de perm itir qu e la corriente s e e sta b iliz a ra d urante 3 a 10 m inutos, s e a p lica ro n los a rtícu lo s de prueba. L a s so lu c io n e s de los a rtícu lo s de p rueba se a ñ ad iero n a la s c é lu la s en 4 a d ic io n e s s e p a ra d a s . L a s c é lu la s se m antuvieron en la so lució n de prueba h a sta que el efecto del artículo de prueba a lc a n z ó un estad o estab le, h asta un m áxim o de 12 min. A co ntinu ació n, s e a ñ ad ió c isa p rid a 1 pM (control positivo). F in a lm e n te , s e realizó un la va d o con so lu ció n externa h a sta qu e la corriente de re cu p e ració n a lc a n z ó el estad o estab le.
A n á lis is de datos
E l a n á lis is de los d atos se realizó con el softw are D a ta X p re ss (Axon Instrum ents), C lam p fit (Axon Instrum ents) y O rigin (O rig in L a b C o rp oratio n ). L o s re su lta d o s s e d e sv e la n en la T a b la 5. L o s v a lo re s m a y o re s qu e en la T a b la 5 in d ican la co n cen trac ió n m áx im a a lc a n z a b le en el e n s a y o (por e jem p lo , co m p u e sto s a lc a n z a n d o su lím ite de so lub ilid ad ).
Tabla 5.
Figure imgf000099_0001
E l e n s a y o h E R G tam b ién s e re a lizó para la rilp ivirina ("R P V "). E l resultad o fue de 0 ,5 pM.
L a s re sp u e sta s fa rm a c o ló g ic a s e s p e c íf ic a s o b s e rv a d a s pueden v a r ia r se g ú n y d e p e n d ie n d o del co m p u esto activo p a rticu la r se le c c io n a d o o si h a y v e h íc u lo s farm a cé u tico s p re se n te s, a s í com o el tipo de fo rm ulació n y m odo de a d m in istra c ió n e m p lea d o s, y d ic h a s v a r ia c io n e s o d ife re n c ia s e s p e ra d a s en los re su ltad o s se contem p lan en de a cu e rd o con la p ráctica de la p resen te d ivu lg a ció n .
L o s e je m p lo s d e sv e la d o s en el presen te docum ento d escrib en la s ín te s is de los co m p u esto s d e sv e la d o s en el presente docum ento, a s í com o productos interm edios utilizados para p rep arar los co m p uesto s. D e b e en ten d erse que la s e tap as in d iv id u a le s d e sc rita s en el p resen te d ocum ento p u eden co m b in a rse . T a m b ié n d ebe e n te n d e rse que los lotes s e p a ra d o s de un co m p u esto p u eden co m b in a rse y luego lle v a rse a cab o en la s ig u ie n te etap a de s ín te sis .

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un co m p u e sto de fórm ula:
Figure imgf000100_0001
o un tautóm ero o u n a sa l farm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o.
2. U n a co m p o sic ió n fa rm a c é u tica que co m p re n d e un co m p u e sto de la re iv in d icac ió n 1, o un tautóm ero o u n a sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p tab le del m ism o, y un v e h íc u lo farm a cé u tica m e n te a cep tab le .
3. L a co m p o sic ió n fa rm a c é u tica de la re iv in d ica c ió n 2 , que co m p re n d e a d e m á s uno, dos, tres o cuatro a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s .
4. L a c o m p o sic ió n fa rm a c é u tica de la re iv in d ica c ió n 3, en d on d e el a g en te terap éutico s e s e le c c io n a ind e p e n d ie n te m e n te del grupo q u e c o n siste de c o m p u e sto s in h ib id o re s de la p ro te a sa del V IH , in h ib id o re s no n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in ve rsa , in h ib id o re s n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in ve rsa , in h ib id o re s n u cle o tíd ico s del V IH de la tra n scr ip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s de la in te g ra sa del V IH , in h ib id o re s de g p 41, in h ib id o re s de C X C R 4 , in h ib id o res de g p 120 , in h ib id o res de C C R 5 , in h ib id o res de p o lim e riza ció n de la c á p s id e y otros fá rm a c o s p a ra tratar el V IH y c o m b in a c io n e s de lo s m ism o s.
5. Un co m p u esto de la re iv in d ica c ió n 1, o un tau tóm ero o u n a sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o , p a ra su u so en el tratam iento o p re ve n ció n de u n a infecció n por V IH .
6. Un co m p u esto de la re iv in d ica c ió n 1, o un tau tóm ero o u n a sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o , p a ra su u so en un m étodo p a ra tratar o p re ve n ir u n a in fecció n por V 1H en un su jeto q u e co m p re n d e a d m in istra r al su jeto con n e c e s id a d de ello un co m p u e sto de la re iv in d ica c ió n 1, o un tautóm ero o un u n a s a l fa rm a cé u tica m e n te a ce p tab le del m ism o, en co m b in ació n con u n a can tid ad te ra p éu ticam en te e fica z de uno o m á s a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s s e le c c io n a d o s del grupo q u e c o n siste de co m p u e sto s in h ib id o re s de la p ro te a sa del V IH , in h ib id o re s no n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s n u c le o tíd ic o s del V IH de tra n scrip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s de la in te g ra sa del V IH , in h ib id o re s de g p 41, in h ib id o re s de C X C R 4 , in h ib id o re s de g p 120 , in h ib id o re s de C C R 5 , in h ib id o re s de la p o lim e riza ció n de la c á p s id e y otros fá rm a c o s p a ra tratar o p re ve n ir el V IH y c o m b in a c io n e s de lo s m ism o s.
7. U n a co m p o sic ió n fa rm a c é u tica que co m p re n d e un co m p u e sto de fórm ula:
Figure imgf000101_0001
o un tautóm ero o u n a sa l farm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o, y un v e h íc u lo farm a cé u tica m e n te a cep tab le .
8. L a co m p o sic ió n fa rm a c é u tica de la re iv in d ica c ió n 7 , que co m p re n d e a d e m á s uno, dos, tres o cuatro a g e n te s te ra p é u tico s a d ic io n a le s .
9. L a c o m p o sic ió n fa rm a c é u tica de la re iv in d ica c ió n 8, en d on d e el a g en te terap éutico s e s e le c c io n a ind e p e n d ie n te m e n te del grupo q u e c o n siste de c o m p u e sto s in h ib id o re s de la p ro te a sa del V IH , in h ib id o re s no n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in ve rsa , in h ib id o re s n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in ve rsa , in h ib id o re s n u cle o tíd ico s del V IH de la tra n scr ip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s de la in te g ra sa del V IH , in h ib id o re s de g p 41, in h ib id o re s de C X C R 4 , in h ib id o re s de g p 120 , in h ib id o res de C C R 5 , in h ib id o re s de p o lim erizació n de la c á p s id e y otros fá rm a c o s p a ra tratar el V IH y c o m b in a c io n e s de lo s m ism o s.
10. Un co m p u e sto de fórm ula:
Figure imgf000101_0002
o un tautóm ero o u n a sa l fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o, p a ra su u so en el tratam iento o p re ve n ció n de u n a in fecció n por V IH .
11. Un co m p u e sto de fórm ula:
Figure imgf000102_0001
o un tau tóm ero o u n a s a l fa rm a c é u tica m e n te a ce p ta b le del m ism o, p a ra su u so de a cu e rd o co n la re iv in d ica c ió n 10 , q u e co m p re n d e a d m in istra r d icho co m p uesto , o un tautóm ero o u n a sa l fa rm a cé u tica m e n te ace p tab le del m ism o, a un su jeto con n e c e s id a de ello en co m b in ació n con u n a can tid ad te ra p éu ticam en te e fica z de uno o m á s a g e n te s s e le c c io n a d o s del grupo q u e c o n siste de co m p u e sto s in h ib id o re s de la p ro te a sa del V 1H , in h ib id o re s no n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s n u c le o s íd ic o s del V IH de la tra n scrip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s n u cle o tíd ico s del V IH de la tra n scr ip ta sa in v e rsa , in h ib id o re s de la in te g ra sa del V IH , in h ib id o re s de g p 41, in h ib id o re s de C X C R 4 , inh ib id o res de g p 120 , inh ib id o res de C C R 5 , inh ib id o res de la po lim erizació n de la cá p s id e y otros fá rm a co s p a ra tratar o p re ve n ir el V IH y c o m b in a c io n e s de lo s m ism o s.
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