KR20170098865A - Egfr 조정제로서의 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체 - Google Patents

Egfr 조정제로서의 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20170098865A
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지롱 펭
마이클 존 코스탄조
마이클 니콜라스 그레코
마이클 앨런 그린
빅토리아 린 와일드
돈 장
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베타 파마, 인크.
베타 파마 (상하이) 코., 엘티디.
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Abstract

본 출원은 다양한 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료 또는 예방에 유용한, 신규 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 및 조성물을 개시한다.

Description

EGFR 조정제로서의 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체 {SUBSTITUTED 2-ANILINOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS EGFR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2014년 12월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 62/090,869, 및 2015년 5월 27일에 출원된 번호 62/166,883을 우선권 주장하며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 돌연변이된 형태를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 상태, 예컨대 다양한 암의 치료 또는 예방에 유용한 치환된 2-아닐리노피리미딘 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR, Her1, ErbB1)는 4종의 구조적으로-관련된 세포 표면 수용체의 ErbB 패밀리의 주요 구성원이며, 다른 구성원으로는 Her2 (Neu, ErbB2), Her3 (ErbB3) 및 Her4 (ErbB4)가 있다. EGFR은 그의 내인성 촉매 티로신 단백질 키나제 활성을 통해 그의 1차 세포 기능을 발휘한다. 수용체는 성장 인자 리간드, 예컨대 표피 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-α)와의 결합에 의해 활성화되며, 이는 촉매 불활성 EGFR 단량체를 촉매 활성 동종- 및 이종- 이량체로 변환한다. 이어서 이들 촉매 활성 이량체는 세포내 티로신 키나제 활성을 개시하고, 이는 특정 EGFR 티로신 잔기의 자가인산화로 이어지고 신호전달 단백질의 하류 활성화를 도출한다. 후속해서, 신호전달 단백질은 다중 신호 전달 캐스케이드 (MAPK, Akt 및 JNK)를 개시하며, 이는 궁극적으로 세포 성장, 증식, 운동성 및 생존의 본질적 생물학적 과정을 매개한다.
EGFR은 많은 유형의 암 세포의 표면 상에서 비정상적으로 높은 수준으로 발견되고 EGFR의 증가된 수준은 진행성 질환, 암 확산 및 불량한 임상 예후와 연관되어 왔다. EGFR에서의 돌연변이는 수용체 과다발현, 영속적 활성화 또는 지속적 과다활성으로 이어지고 비제어된 세포 성장, 즉, 암을 야기할 수 있다. 따라서, EGFR 돌연변이는 전이성 폐, 두경부, 결장직장 및 췌장암을 포함한, 여러 유형의 악성 종양에서 확인된 바 있다. 폐암에서, 돌연변이는 주로 키나제 도메인의 아데노신 트리포스페이트 (ATP)-결합 포켓을 코딩하는 엑손 18 내지 21에서 발생한다. 가장 임상적으로 관련된 약물-감수성 EGFR 돌연변이는 공통 아미노산 모티프 (LREA)를 제거하는 엑손 19에서의 결실, 및 위치 858에서 류신의 아르기닌으로의 치환 (L858R)으로 이어지는 엑손 21에서의 점 돌연변이이다. 합해서, 이들 2종의 돌연변이는 폐암에서 관찰되는 EGFR 돌연변이의 거의 85%를 차지한다. 둘 다의 돌연변이는 영속적 티로신 키나제 활성을 갖고, 그 결과 그들은 종양원성이다. 생화학적 연구는 이들 돌연변이된 EGFR이 아데노신 트리포스페이트 (ATP)보다 우선적으로 티로신 키나제 억제제 약물 예컨대 에를로티닙 및 게피티닙에 결합한다는 것을 입증한 바 있다.
에를로티닙 및 게피티닙은 EGFR에서 활성화 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC) 환자를 위한 1차 단독요법인 경구 EGFR 티로신 키나제 억제제이다. 이들 환자 중 대략 70%는 초기에 반응하지만, 불행하게도 저항성이 발생하여 중앙 진행까지의 시간은 10-16개월이다. 이들 초기 반응성 환자 중 적어도 50%에서, 질환 진행은 2차 돌연변이, EGFR의 엑손 20에서의 T790M의 발생과 연관된다 (게이트키퍼 돌연변이로 지칭됨). 추가의 T790M 돌연변이는 ATP에 대한 EGFR 키나제 도메인의 친화도를 증가시키며, 그로 인해 게피티닙 및 에를로티닙과 같은 ATP-경쟁적 억제제의 억제 활성을 감소시킨다.
최근에, T790M 이중 돌연변이체의 키나제 도메인을 효과적으로 억제하고 따라서 임상에서 가역적 억제제에 의해 관찰되는 저항성을 극복한 비가역적 EGFR 티로신 키나제 억제제가 개발된 바 있다. 이들 억제제는 활성-부위 시스테인의 친핵성 티올과 반응하는 반응성 친전자성 관능기를 보유한다. 고도로 선택적인 비가역적 억제제는 ATP 결합 부위 내의 특정한 시스테인 잔기의 위치를 따라 주어진 스캐폴드의 고유한 비-공유 선택성을 이용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이들 억제제의 아크릴아미드 모이어티는 둘 다 EGFRT79OM의 ATP 결합 부위에서 Cys797과의 마이클 반응을 거쳐 공유 결합을 형성한다. 이러한 공유 메카니즘은 T790M EGRF 이중 돌연변이체의 ATP 친화도에서의 증가를 극복하고 효과적 억제를 발생시키는 것으로 생각된다. 그러나, 이들 억제제는 다양한 목적하지 않은 독성을 유발할 수 있다. 따라서, 다양한 EGFR-관련 암의 치료를 위한 새로운 억제제의 개발은 여전히 매우 요구된다.
본 발명은 수많은 EGFR-관련 질환 또는 장애, 예컨대 다양한 암의 치료 또는 예방에 치료상 유용한 EGFR 티로신 키나제 억제제로서 신규 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
G는 치환 또는 비치환된 1H-인돌-3-일, 치환 또는 비치환된 1H-인다졸-3-일, 치환 또는 비치환된 2H-인다졸-3-일, 및 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 및 치환 또는 비치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
X는 산소, 황, 및 메틸렌으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬), 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에서, G는 화학식
Figure pct00002
를 갖는 1H-인돌-3-일 또는 1H-인다졸-3-일 모이어티이고; 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00003
여기서
X는 O, S, 또는 CH2이고;
Q는 C-R10 또는 N이고;
R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
일부 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에서, G는 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일이고, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00004
여기서 X는 O, S, 또는 CH2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 1종 이상의 EGFR 돌연변이와 연관된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 본원에 기재된 것들, 예컨대 다양한 암을 포함한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애, 예컨대 1종 이상의 EGFR 돌연변이와 연관된 다양한 암을 치료하는 방법, 또는 이들 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 전달 경로의 연구; 및 새로운 키나제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면 또는 이점은 상세한 설명 및 청구범위를 고려하여 더 잘 인식될 것이다.
도 1은 마우스에서의 실시예 1에 대한 H1975 종양 성장 억제 검정 결과를 예시한다.
도 2는 마우스에서의 실시예 2에 대한 H1975 종양 성장 억제 검정 결과를 예시한다.
도 3은 마우스에서의 실시예 1에 대한 HCC827 종양 성장 억제 검정 결과를 예시한다.
도 4는 HCC827 마우스 이종이식편 모델에서 25 mg/kg 용량의 경구 투여 후 마우스 내 혈장, 뇌 및 종양 조직에서의 실시예 1의 평균 농도를 예시한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00005
여기서
G는 치환 또는 비치환된 1H-인돌-3-일, 치환 또는 비치환된 1H-인다졸-3-일, 치환 또는 비치환된 2H-인다졸-3-일, 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 및 치환 또는 비치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 산소, 황, 또는 메틸렌이고;
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 시아노이고;
R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬), 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시 또는 저급 알킬이다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일, 1,2-디메틸-1H-인돌-3-일, 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 및 2-메틸-2H-인다졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, G는 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일, 1,2-디메틸-1H-인돌-3-일, 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 및 1-메틸-1H-인다졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에서, G는 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일, 또는 1,2-디메틸-1H-인돌-3-일이고, 보다 바람직하게는 1-메틸-1H-인돌-3-일이다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, G는 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일이다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, G는 1-메틸-1H-인다졸-3-일이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, R7R8N-(CH2)n- (n은 1 내지 5로부터 선택된 정수임), R7R8N-(C3-C6 시클로알킬)-(CH2)m- (m = 1, 2, 3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, R5는 메틸, 1-(디메틸아미노)-시클로프로필메틸, 3-(디메틸아미노)시클로부틸, 1-메틸아제티딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, 및 1-메틸피페리딘-4-일, 및 2-디메틸아미노-에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시양태에서, R5는 2-디메틸아미노-에틸 [즉, (CH3)2NCH2CH2-]이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, 또는 메틸이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, R1은 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소 또는 할로겐이고, 여기서 할로겐은 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R3은 수소, F, Cl, 또는 -CF3이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R4는 수소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, R2는 수소, F, 또는 Cl이고; R3은 수소, F, Cl, 또는 -CF3이고; R4는 수소이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, R2, R3, 및 R4는 모두 수소이다.
이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, R6은 저급 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
보다 바람직한 실시양태에서, R6은 메톡시이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 때때로 바람직하게는, X는 산소이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 때때로 바람직하게는, X는 황이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 때때로 바람직하게는, X는 -CH2-이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 개시된 모든 실시양태 또는 바람직한 실시양태의 임의의 가능하고 구조적으로 허용되는 조합은 본 발명에 포괄되고 본원에 구체적으로 포함된다.
예를 들어, 이러한 측면의 일부 실시양태에서, G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일, 1,2-디메틸-1H-인돌-3-일, 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 및 2-메틸-2H-인다졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 산소, 황, 및 메틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 1-(디메틸아미노)-시클로프로필메틸, 3-(디메틸아미노)시클로부틸, 1-메틸아제티딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, 및 1-메틸피페리딘-4-일, 및 2-디메틸아미노-에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 저급 알콕시이다.
일부 바람직한 실시양태에서, G는 화학식
Figure pct00006
를 갖는 1H-인돌-3-일 또는 1H-인다졸-3-일 모이어티이고; 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00007
여기서
X는 O, S, 또는 CH2이고;
Q는 C-R10 또는 N이고;
R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
R10은 H 또는 CH3이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II에서, Q는 C-R10이고, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00008
여기서 R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고; R10은 H 또는 CH3이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서, R9는 CH3이고 R10은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서, R9는 CH3이고 R10은 CH3이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서, R9는 2-플루오로에틸 (FCH2CH2-)이고, R10은 H이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III에서, R9는 CH3이고, R10은 H이고, X는 O이고, 화합물은 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure pct00009
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III에서, R9는 CH3이고, R10은 CH3이고, X는 O이고, 화합물은 화학식 8의 구조를 갖는다.
Figure pct00010
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III에서, R9는 CH3이고, R10은 H이고, X는 S이고, 화합물은 화학식 2의 구조를 갖는다.
Figure pct00011
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III에서, R9는 CH3이고, R10은 H이고, X는 CH2이고, 화합물은 화학식 4의 구조를 갖는다.
Figure pct00012
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III에서, R9는 -CH2CH2F이고, R10은 H이고, X는 O이고, 화합물은 화학식 11의 구조를 갖는다.
Figure pct00013
하나의 바람직한 실시양태에서, 화학식 II에서, Q는 N이고, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00014
여기서 R9는 H 또는 CH3이고; X는 O, S, 또는 CH2이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV에서, R9는 H 또는 CH3이고, X는 O이고, 화합물은 화학식 10의 구조를 갖는다.
Figure pct00015
일부 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I에서, G는 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일이고, 본 발명은 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00016
여기서 X는 O, S, 또는 CH2이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 V에서, X는 O이고, 화합물은 화학식 9의 구조를 갖는다.
Figure pct00017
일부 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 열거된 실시예로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
보다 바람직한 화합물이 하기 열거된다:
Figure pct00018
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, 및 V의 화합물 중 어느 하나, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제, 및/또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 상이한 EGFR 조정제이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 또는 제약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 EGFR의 1종 이상의 돌연변이체와 연관된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, EGFR의 돌연변이체 또는 돌연변이체들은 L858R 활성화 돌연변이체 L858R, delE746-A750, G719S; 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체; 및 T790M 저항성 돌연변이체로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 방법은 환자에게 제2 치료제를 투여하는 것과 함께 사용된다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 상이한 EGFR 조정제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 대상체의 생물학적 샘플을 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 EGFR의 돌연변이체를 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 억제는 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 생체내인 경우에, 방법은 상기 대상체에게 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 시험관내인 경우에, 이러한 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 용기 내의 매질에서 수행될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 본원에 개시된 임의의 실시양태에 따른 화학식 I, II, III, IV, 및 V 중 어느 하나의 조성물의 용도를 제공한다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 뇌암 또는 폐암이다. 폐암은 비소세포 폐암 및 소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서 용어는, 구체적으로 정의되지 않으면, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같은 그의 통상의 의미를 취한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, 또는 Br을 지칭한다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 직쇄 알킬 기를 지칭한다.
용어 "저급 알콕시"는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개, 및 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기 (-OR)를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하며 합리적 이익/위험 비에 부합하는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 1개의 분자는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자와 회합한다. 또한, 화합물의 다중 (예를 들어, 2개) 분자가 1개의 용매 분자를 공유하는 것이 가능하다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 특정 경우에 용매화물은 결정질 고체로서 단리하는 것이 가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용매화의 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 모 화합물을 생성할 수 있는 화합물의 유도체를 지칭한다. 통상적 예는 활성 카르복실산 화합물의 에스테르 및 아미드 형태; 또는 그 반대의 경우, 활성 알콜 화합물의 에스테르 형태 또는 활성 아민 화합물의 아미드 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 아미드 또는 에스테르 전구약물 화합물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 II의 화합물의 전구약물은 하기 화학식 VI 형태로 존재할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00019
여기서 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 및 -C(O)-R이고, 여기서 R은 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 보다 바람직하게는 메틸이다. 본 발명의 다른 전구약물은 임의의 화학식 I, II, III, IV, 및 V로부터 유사하게 제조될 수 있다.
요법에서 사용하기 위해, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 개시내용은 본 발명의 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 3종의, 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 다른 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 담체(들), 희석제(들), 또는 다른 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 치료되는 대상체에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 상기 본원에 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 일반적으로, 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는, 실질적으로 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 일반적으로 효과적인 결과를 제공하는 농도 수준에서 투여된다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상, 바람직하게는 1 또는 2종의, 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 통상적으로 단독 요법으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 및 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내, 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 파분쇄하고, 유사하게 파분쇄된 제약 담체 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 비제한적으로, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 파분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제 예컨대 베토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 밀어넣어 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계를 통해 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화할 수 있다. 윤활화된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 폴리시 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여량을 구별할 수 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽, 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 한 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 향미 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.
용어 "포유동물" 또는 "포유 동물"은 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼 및 마우스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
용어 "치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 질환에 대한 이러한 치료를 이루기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은, 특히, 화합물, 질환 및 그 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 또는 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는 것에 관계없이, 상기 용어는 치료 효과를 발생시키는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 질환, 장애, 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 상태를 완화하는 것, 즉, 질환, 장애, 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환, 장애, 및/또는 상태에 대한 소인이 있을 수 있지만 그를 갖는 것으로 아직 진단되지는 않는 대상체에서 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 것을 지칭한다. 따라서, 한 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는, 비록 치료되는 대상체에 의해 식별불가능할 수 있지만, 1종 이상의 물리적 파라미터를 호전시키는 것을 포함할 수 있는, 질환 또는 장애를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "약"이 파라미터, 예컨대 양, 온도, 시간 등에 적용되는 경우에, 이는 파라미터가 통상적으로 ±10%만큼, 바람직하게는 ±5% 이내, 및 보다 바람직하게는 ±2% 이내로 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 파라미터가 결정적인 것이 아닌 경우에, 실시예에 제공되는 숫자는 종종 제한적인 것 대신에 단지 예시 목적만을 위해 주어진다.
본원에 사용된 단수 용어는 단수 및 복수 형태 둘 다를 나타낸다. 일반적으로, 명사의 단수 또는 복수 형태가 사용된 경우에, 이는 명사의 단수 및 복수 형태 둘 다를 표시한다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시한다.
실시예
화학적 합성
본 발명의 화합물은 하기 기재된 예시적 비제한적 실시예에서의 합성 반응식 1 내지 8에 따라 일반적으로 제조된다.
약어
하기 약어가 사용될 수 있다:
THF = 테트라히드로푸란;
conc. = 진한;
DIEA = DIPEA = 디이소프로필에틸아민;
sat. = 포화 수성 용액;
FCC = 실리카를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피;
TFA = 트리플루오로아세트산;
r.t. = 실온;
DI = 탈이온화;
DME = 1,2-디메톡시에탄;
DMF = N,N-디메틸포름아미드;
DMSO = 디메틸술폭시드;
DMA = N,N-디메틸아세트아미드;
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트;
EtOAc = 에틸 아세테이트;
h = 시간;
NMM = N-메틸모르폴린;
Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
P(o-tol)3 = 트리(o-톨릴)포스핀.
실시예 1
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (1)
반응식 1
Figure pct00020
N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 1, 중간체 B). NaH (30 mmol, 헥산으로 사전세척된 60% 오일 분산액) 및 1,4-디옥산 50 mL의 슬러리에 N2 하에 교반하면서 2-디메틸아미노에탄올 (27 mmol, 2.7 mL)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1,4-디옥산 50 mL 중 A (5.4 mmol)의 슬러리를 N2의 스트림 하에 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 생성물 2.6 g을 황색 고체로서 수득하였다. 정제된 샘플을 크로마토그래피 (실리카 겔; CH2Cl2-CH3OH 구배)로부터 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.26 (s, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.32 (t, 2H, J = 6 Hz), 7.00-7.53 (m, 5H), 8.18-8.78 (m, 5H); C24H26N6O4 m/z MH+ 463.
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (반응식 1, 중간체 C). 중간체 B 2.6 g, Fe0 1.6 g, 에탄올 30 mL, 물 15 mL, 및 진한 HCl 20 mL의 현탁액을 3시간 동안 78℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 10% NaOH (수성)를 사용하여 pH 10으로 조정하고, CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고, 여과물 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH 구배)를 수행하여 중간체 C 1.2 g을 고체로서 수득하였다. C24H28N6O2 m/z MH+ 433.
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (1). THF 50 mL 및 물 10 mL 중 중간체 C (2.8 mmol)의 용액에 3-클로로프로피오닐클로라이드 (2.8 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 5시간 교반한 후, NaOH (28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH)를 수행하여 실시예 1 0.583 g을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 6H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.19 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 5.73-5.77 (m, 1H), 6.21-6.27 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.11-7.53 (중첩 m, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.27-8.30 (중첩 m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.84 (s, 1H) ppm; C27H30N6O3 m/z MH+ 487.
실시예 2
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (2)
반응식 2
Figure pct00021
N-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 2, 중간체 D). NaH (54 mmol, 헥산으로 사전세척된 60% 오일 분산액) 및 DMF 25 mL의 슬러리에 N2의 스트림 하에 DMF 25 mL 중 2-디메틸아미노에탄티올 히드로클로라이드 (27 mmol)의 슬러리를 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, DMF 25 mL 중 A (5.4 mmol)의 슬러리를 스트림 N2 하에 15분에 걸쳐 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 고체를 수집하고, 물로 반복해서 헹구고, 진공 하에 건조시켜 생성물 2.5 g을 황색 고체로서 수득하였다. C24H26N6O3S m/z MH+ 479.
4-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (반응식 2, 중간체 E). 중간체 D 2.5 g, Fe0 3.0 g, 에탄올 50 mL, 물 20 mL, 및 진한 HCl 7 mL의 현탁액을 3시간 동안 78℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 10% NaOH (수성)를 사용하여 pH 10으로 조정하고, CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고, 여과물 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH 구배)를 수행하여 중간체 E 1.2 g을 고체로서 수득하였다. C24H28N6OS m/z MH+ 449.
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (2). THF 50 mL 및 물 10 mL 중 중간체 E (2.7 mmol)의 용액에 3-클로로프로피오닐클로라이드 (4.0 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 2시간 교반한 후, NaOH (27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 감압 하에 부분적으로 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH-NH4OH 구배)를 수행하여 실시예 2 0.622 g을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.19 (s, 6H), 2.34 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.50-6.57 (중첩 m, 3H), 7.12-9.88 (중첩 m, 10H), 10.17 (s, 1H) ppm. C27H30N6O2S m/z MH+ 503.
실시예 3
N-(2,4-디메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-페닐)아크릴아미드 (3)
반응식 3
Figure pct00022
N-(2,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 3, 중간체 F). 메탄올 중 소듐 메톡시드, 25 중량% 용액 (40 mL, 175 mmol)을 메탄올 (125 mL) 중 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 1, 중간체 A; 5.8 g, 14.7 mmol)의 교반된 주위 온도의 현탁액에 천천히 붓고, 환류 하에 4일 동안 질소 블랭킷 하에 가열하였으며, 이 시간 동안 고체는 용해되지 않았다. 반응물을 냉각시키고, 생성물 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 차가운 메탄올로 세척하고, 건조시켜 N-(2,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 F) 5.45 g을 황색 분말로서 수득하였다. C21H19N5O4 m/z MH+ 406.
4,6-디메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (반응식 3, 중간체 G). 염화제1주석 2수화물 (8.9 g, 39.4 mmol)을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 N-(2,4-디메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 F; 3.2 g, 7.9 mmol)의 교반된 주위 온도의 현탁액에 첨가하고, 환류 하에 질소 블랭킷 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, DI수 (400 mL) 중 중탄산나트륨의 5% (w/v) 용액에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 다상 혼합물을 치밀하게 패킹된 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 헹구었다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 액상을 분리하였다. 생성물의 보유된 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산칼슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발을 수행하여 조 생성물 1.6 g을 수득하였다. 구배 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20분에 걸쳐 0에서 70% 헥산 / 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4,6-디메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (중간체 G) 0.9 g을 황색 발포체로서 수득하였다. C21H21N5O2 m/z MH+ 376.
N-(2,4-디메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (3). 3-클로로프로파노일 클로라이드 (90 μL, 0.92 mmol)를 에틸 아세테이트 (9.4 mL) 중 4,6-디메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (중간체 G; 351 mg, 0.94 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.11 mL, 1.0 mmol)의 급속하게 교반된 주위 온도의 질소 블랭킷처리된 용액에 시린지에 의해 급속하게 첨가하여, 침전물이 즉시 형성되었으며, 반응이 40분 동안 진행되도록 하고, 증발시켜 건조시키고, 10% (v/v) DI수 / 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 고체 수산화나트륨 (3 g, 75 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 17시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 상을 무수 황산칼슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 빙조에서 교반하면서 냉각시키고, 이때 헥산으로 천천히 희석하여 생성물을 침전시켰다. 이 물질을 여과에 의해 단리시키고, 건조시켜 실시예 3 189 mg을 미세 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.88 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 5.70 (dd, 1H, J = 10.15, 1.92 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 16.95, 2.03 Hz), 6.70 (q, 1H, J = 9.06 Hz), 6.85 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 6.96 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.23 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 33.4, 56.5, 56.7, 97.3, 107.1, 110.8, 113.0, 118.5, 119.5, 121.3, 121.5, 122.3, 122.5, 125.9, 126.4, 132.8, 133.8, 138.1, 147.3, 148.3, 157.8, 160.8, 162.3, 163.5 ppm. C24H23N5O3 m/z MH+ 430.
실시예 4
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (4)
반응식 4
Figure pct00023
N-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 4, 중간체 H). 1,4-디옥산 (60 mL) 중 3-디메틸아미노-1-프로핀 (1.37 mL,12.7 mmol)의 용액을 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (12.7 mL, 12.7 mmol)로 처리하고, 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 백색 슬러리로서 나타난 생성된 반응 혼합물을 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 A; 1.00 g, 2.54 mmol)으로 1 부분으로 처리하고, 질소 하에 5시간 동안 격렬히 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)과 CH2Cl2 (50 mL) 사이에 분배하였다. 염기성 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1.0 g을 암적색빛 갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 SiO2 상의 구배 플래쉬 크로마토그래피에 의해 60분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0에서 10% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리시키면서 정제하여 N-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 H) 98 mg을 오렌지색 고체로서 수득하였다. C25H24N6O3 m/z MH+ 457.
4-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (반응식 4, 중간체 I). 10%Pd/C (10 mg)를 질소 분위기 하에 THF/메탄올 (1:1) 10 mL 중 N-(4-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 H; 50 mg, 0.109 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소-충전된 풍선을 반응 용기에 연결하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 50 mg을 수득하였다. 이 물질을 SiO2 상의 구배 플래쉬 크로마토그래피에 의해 50분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0에서 10% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리시키면서 정제하여 4-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (중간체 I) 34 mg을 발포체로서 수득하였다. C25H30N6O m/z MH+ 431.
N-(2-(3-(디메틸아미노)프로필)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (4). 3-클로로프로파노일 클로라이드 (18.2 μL, 0.190 mmol)를 질소 하에 실온에서 교반하면서 THF/물 (9:1) 3.2 mL 중 4-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (중간체 I; 34 mg, 0.079 mmol)의 용액에 급속하게 첨가하였다. 3시간 후, 1M 수성 NaOH (0.79 mL, 0.79 mmol) 및 반응 혼합물을 65℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석하고, 생성된 담회색 침전물을 여과에 의해 단리시켜 조 생성물 31 mg을 수득하였다. 이 물질을 SiO2 상의 구배 플래쉬 크로마토그래피에 의해 35분에 걸쳐 CH2Cl2 중 0에서 10% 메탄올 (2% NH4OH 함유)로 용리시키면서 정제하여 실시예 4 22 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.92 (m, 2H), 2.16 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.27 (s, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 5.71 (dd, 1H, J = 10.1, 1.9 Hz), 6.25 (dd, 1H, J = 16.9, 10.1 Hz), 6.48 (dd, 1H, J = 16.9, 1.9 Hz), 6.66 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.22-7.43 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.85 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.95, (br s, 1H); C28H32N6O2 m/z MH+ 485.
실시예 5, 6, 및 7
반응식 5
Figure pct00024
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(2-메틸-2H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (5)
Figure pct00025
N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)티오)-4-메톡시-5-((4-(2-메틸-2H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (6)
Figure pct00026
N-(2,4-디메톡시-5-((4-(2-메틸-2H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (7)
Figure pct00027
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(2-메틸-2H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 J)의 합성은 상기 반응식 5에 제시되어 있다. 실시예 5, 6, 및 7을 각각 반응식 1, 2, 및 3에 기재된 바와 같이, 각각의 상기 반응식에서 중간체 A를 중간체 J로 치환시켜 제조한다.
실시예 8
N-(5-((4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (8)
반응식 6
Figure pct00028
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-인돌 (반응식 6, 중간체 K). 염화제2철 (5.8 g, 34.7 mmol)을 주위 온도에서 교반하면서 무수 1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 중에 용해된 1,2-디메틸-1H-인돌 (4.9 g, 33.8 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (5.2 g, 33.9 mmol)의 탈기된 투명한 황색 용액에 급속하게 첨가하였다. 생성된 흑색의 불투명한 용액을 건조 질소 분위기 하에 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 급속하게 교반된 5% (w/v) 수성 NaHCO3 (400mL)에 천천히 부었다. 조 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 필터 상에서 DI수로 세척하였다. 침전물을 메탄올 (200 mL) 중에 현탁시키고, 증발시켜 건조시켜 과량의 물을 제거한 다음, 뜨거운 아세토니트릴로 연화처리하고, 냉각되도록 하고, 여과하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-인돌 (중간체 K) 6.2 g을 갈색 분말로서 단리시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.23 (quin, 2H, J = 7.53 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 5.61 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.46 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 5.43 Hz) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 12.8, 30.3, 108.8, 110.8, 117.5, 120.0, 121.8, 122.5, 125.8, 137.4, 142.6, 159.8, 160.4, 165.2 ppm. C14H12ClN3 m/z MH+ 258.
4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-피리미딘-2-아민 (반응식 6, 중간체 L). 시약 등급 1,4-디옥산 (57 mL)을 환류 응축기 및 블랭킷 질소 유입구가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 함유된 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1,2-디메틸-1H-인돌 (1.47 g, 5.70 mmol), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (1.06 g, 5.69 mmol), 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.31 g, 6.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 자기 교반된 현탁액을 질소 블랭킷 하에 환류로 가열하였다. 환류 온도로 접근하면서 현탁된 고체는 용해되었다. 환류를 밤새 계속한 다음, 반응물을 냉각시키고, 급속하게 교반되는 DI수 (250 mL)에 부어 생성물을 침전시켰다. 조 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 비등하는 2-프로판올로부터 재결정화하여 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-피리미딘-2-아민 (중간체 L) 2.06 g을 미세 황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.99 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.90 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 5.70 Hz), 8.83 (br s, 1H), 8.93 (d, 1H, J = 8.38 Hz). C21H18FN5O3 m/z MH+ 408.
4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐) 피리미딘-2-아민 (반응식 6, 중간체 M). 2-디메틸아미노에탄올 (0.43 mL, 4.27 mmol)을 주위 온도에서 무수 1,4-디옥산 중 60 중량% 나트륨 (173 mg, 4.33 mmol)의 교반된 현탁액에 5분에 걸쳐 시린지에 의해 첨가하였다. 기체 발생이 용이하게 관찰되었다. 10분 후, 추가의 관찰가능한 기체 발생이 없으면, 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-피리미딘-2-아민 (중간체 J) (351 mg, 0.86 mmol)을 순수하게 1 볼루스로서 급속하게 교반된 용기에 첨가하였다. 반응 현탁액은 즉시 혼탁한 적갈색으로 변하였다. 5분 후, 반응의 분취물을 회수하고, DI수 내로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. UHPLC-MS에 의한 이 추출물의 분석은 반응이 완전하다는 것을 나타냈다. 이어서, 용기 내용물을 DI수 (150 mL) 중 염화암모늄 (0.23 g, 4.30 mmol)의 교반된 용액에 부어 생성물을 침전시켰다. 황색 침전물을 여과에 의해 단리시키고, DI수로 세척하고, 건조되도록 하여 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐) 피리미딘-2-아민 (중간체 M) 386 mg을 수득하였다. C25H28N6O4 m/z MH+ = 477.
N1-(4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-4-(2-(디메틸아미노)-에톡시)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민 (반응식 6, 중간체 N). 염화제1주석 2수화물 (1.73 g, 7.67 mmol)을 주위 온도에서 에틸 아세테이트 (40 mL) 중 4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)-N-(4-(2-(디메틸-아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐) 피리미딘-2-아민 (중간체 M; 386 mg, 0.81mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 질소 블랭킷 하에 17시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, DI수 (200 mL) 중 수산화나트륨의 1% (w/v) 용액에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 다상 혼합물을 치밀하게-패킹된 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 헹구었다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 액상을 분리하였다. 생성물의 보유된 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산칼슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고체 발포체를 수득하였으며, 이를 구배 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, MeOH 중 2% NH4OH / 에틸 아세테이트, 40분에 걸쳐 0에서 20%)에 의해 정제하여 N1-(4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-4-(2-(디메틸아미노)-에톡시)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민 (중간체 N) 186 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.34 (s, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 6.90 Hz), 2.75 (s, 3H), 3.58 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.07 (t, 2H, J = 5.34 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 5.19 Hz), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H, J = 6.96, 1.77 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 5.22 Hz) ppm. C25H30N6O2 m/z MH+ = 447.
N-(5-((4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-(2-(디메틸-아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (8). N1-(4-(1,2-디메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-벤젠-1,3-디아민 (반응식 6, 중간체 N)을 실시예 1의 제조에 기재된 절차를 사용하여 3-클로로프로피오닐클로라이드와 반응시키고 이어서 NaOH로 처리하여 실시예 8로 전환시킨다.
실시예 9
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (9)
반응식 7
Figure pct00029
N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일) 피리미딘-2-아민 (반응식 7, 중간체 P). NaH (21 mmol, 헥산으로 사전세척된 60% 오일 분산액) 및 1,4-디옥산 20 mL의 슬러리에 N2 하에 교반하면서 2-디메틸아미노에탄올 (20 mmol, 2.4 mL)을 적가하였다. 45분 동안 교반한 후, 화합물 O (7.9 mmol)의 슬러리를 N2의 스트림 하에 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 고체를 수집하고, 물로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 중간체 P 1.7 g을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다: C22H23N7O4 m/z MH+ 450.
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N1-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤젠)-1,3-디아민 (반응식 9, 중간체 Q). 중간체 P 0.7 g, Fe0 0.9 g, 에탄올 7 mL, 물 3 mL, 및 빙초산 2 mL의 현탁액을 1시간 동안 78℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 디칼라이트를 통해 여과하고, 1 N NaOH (수성)를 사용하여 pH 10으로 조정하고, CH2Cl2로 희석하였다. 여과물 층을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH 구배)를 수행하여 중간체 Q 0.28 g을 황갈색 고체로서 수득하였다. C22H25N7O2 m/z MH+ 420.
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)벤젠)-아크릴아미드 (9). THF 10 mL 및 물 4 mL 중 중간체 Q (0.6 g, 1.4 mmol)의 용액에 3-클로로프로피오닐클로라이드 (0.15 mL, 1.6 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 22시간 교반한 후, NaOH (0.7 g, 17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물의 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH)를 수행하여 실시예 9 0.294 g을 베이지색 고체로서 수득하였다. C25H27N7O3 m/z MH+ 474. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 6H), 2.61-2.62 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.20-4.22 (m, 2H), 5.69-5.73 (m, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 6.90-7.11 (m, 2H), 7.15-7.40 (m, 2H), 8.10-8.59 (중첩 m, 4H), 8.72-8.96 (m, 2H), 10.13 (s, 1H) ppm.
실시예 10
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (10)
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 8, 중간체 R). 질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 1000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 1H-인다졸 (10 g, 84.65 mmol, 1.00 당량)의 용액, I2 (21.5 g, 84.65 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 이것에 이어서 0℃에서 여러 배치로 KOH (19 g, 338.62 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 Na2S2O3 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 3x500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3x500 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 헥산 1x100 mL로 세척하였다. 이로써 3-아이오도-1H-인다졸 14 g (68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 8
Figure pct00030
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 3-아이오도-1H-인다졸 (14 g, 57.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 0℃에서 여러 배치로 NaH (65%) (2.5 g, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 0℃에서 교반하면서 아이오도메탄 (9.7 g, 68.34 mmol, 1.20 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 300 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 1x300 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써 3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸 8 g (54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 (200 mL) 중 3-아이오도-1-메틸-1H-인다졸 (5 g, 19.38 mmol, 1.00 당량)의 용액, 헥사메틸디스탄난 (12 g, 36.63 mmol, 2.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (2.2 g, 1.90 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조를 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 교반하면서 수성 KF (1 N) 30 mL의 적가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O 200 mL로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 2x200 mL로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 혼합물을 염수 3x200 mL로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)를 갖는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써 1-메틸-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸 3.9 g (68%)을 황색 액체로서 수득하였다.
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-메틸-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸 (3.9 g, 13.22 mmol, 1.00 당량), 1,4-디옥산 (100 mL), 2,4-디클로로피리미딘 (2.0 g, 13.42 mmol, 1.00 당량), 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐 (1.5 g, 1.30 mmol, 0.10 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조를 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물/얼음 200 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 Et2O 1x100 mL로 세척하였다. 이로써 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸 2.1 g (65%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸-1H-인다졸 (2.9 g, 11.85 mmol, 1.00 당량), 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (2.2 g, 11.82 mmol, 1.00 당량), 2-프로판올 (80 mL), TsOH (2.4 g, 13.94 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 조를 사용하여 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 CH3CN 100 mL로 세척하였다. 고체를 오븐에서 건조시켰다. 이로써 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 R) 1.06 g (23%)을 황색 고체로서 수득하였다. (ES, m/z): [M+H]+=395; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br, 1H), 8.87-8.85 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.56-8.54 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.49-8.46 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.77-.775 (d, J=8.4Hz, 1H),7.58-7.57 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.52-7.47 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.44-7.40 (d, J=13.5Hz, 1H), 7.26-7.21 (t, J=7.5Hz, 1H), .4.19 (s, 1H), 4.01 (s, 1H) ppm.
N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 8, 중간체 S). 1,4-디옥산 10 mL 중 NaH (31 mg, 1.3 mmol)의 현탁액에 N2 하에 교반하면서 2-디메틸아미노에탄올 (0.16 mL, 1.3 mmol)을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 중간체 R (0.2 g, 0.51 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 S) 0.23 g을 수득하였다: m/z MH+ = 464.
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-3일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (반응식 8, 중간체 T). N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-아민 (0.23 g), Fe0 0.28 g, 70% 에탄올/H2O 10 mL, 및 아세트산 0.5 mL의 현탁액을 교반하면서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 pH 10으로 조정한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-1% NH4OH/MeOH 구배)에 의해 정제하여 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-3일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (중간체 T)을 회백색 고체로서 수득하였다: m/z MH+ 434.
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드 (실시예 10). 4:1 THF:H2O 10 mL 중에 용해된 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시-N1-(4-(1-메틸-1H-인다졸-3일)피리미딘-2-일)벤젠-1,3-디아민 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (17 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, NaOH (1.4 mmol, 56 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, H2O로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-MeOH 구배)에 의해 정제하여 실시예 10을 고체로서 수득하였다: C26H29N7O3: m/z MH+ 488; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 6H), 2.51-2.63 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.14-4.44 (중첩 m, 5H), 5.68-5.76 (m 1H), 6.11-6.19 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.37-7.45 (중첩 m, 2H), 7.68-7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz ), 8.39-8.43 (중첩 m, 4H), 9.75 (s, 1H) ppm.
실시예 11
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-((4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌릴-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (11)
1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 (반응식 9). 수소화나트륨, 오일 중 60 중량% (2.3g, 57.5 mmol)를 수반되는 수소 발생의 제어 유지와 일치하는 속도로 급속하게 무수 테트라히드로푸란 중 인돌 (10.1g, 86.2 mmol)의 교반된 0℃의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 용액을 기체 발생이 중지될 때까지 N2 블랭킷 하에 0℃에서 교반하였으며, 반응물은 미세 백색 현탁액이 되었다. 이어서, 무수 테트라히드로푸란 (6mL) 중 1-플루오로-2-아이오도에탄 (5g, 29 mmol)의 용액을 시린지를 통해 천천히 첨가하고, 빙조를 제거하고, 용기를 밤새 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DI수 (300mL) 중 염화암모늄 (4.6g, 86 mmol)의 용액으로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 헥산)를 수행하여 인돌 대 목적 생성물의 60/40 혼합물로서 LC-MS에 의해 특징화되는 황색 오일 4.2g을 수득하였다. 이 불순한 생성물을 하기와 같이 벤젠 술포닐 클로라이드로 처리하여 혼합물의 용리 특징을 변형시킴으로써 목적 생성물의 단리가 가능하도록 하였다: 무수 톨루엔 (100mL) 중 상기 단리된 인돌 대 목적 생성물의 60/40 혼합물 및 테트라부틸 암모늄 비술페이트 (1.2 g, 3.4 mmol)의 0℃ 용액에 DI수 (25 mL) 중 수산화나트륨 (24.7g, 617.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 급속하게 교반된 0℃ 혼합물에 벤젠 술포닐 클로라이드 (5.5 mL, 43.1 mmol)를 첨가하고, 반응물을 교반되도록 하고 밤새 N2 블랭킷 하에 주위 온도로 가온되도록 하였다.
반응식 9
Figure pct00031
이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 DI수 사이에 분배하고, 유기 상을 건조 (CaSO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 아세톤 / 헥산)를 수행하여 목적 생성물로부터 1-페닐술포닐 인돌을 깔끔하게 분해함으로써 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 1.3g을 투명한 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.45 (t, 1H, J=4.9Hz), 4.54 (t, 1H, J=4.9Hz), 4.64 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.80 (t, 1H, J = 4.4Hz), 6.46 (dd, 1H, J = 3.1, 0.8Hz), 7.03 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.55 (m, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 46.4 (d, JCF=19.5Hz), 83.3 (d, JCF =166.5Hz), 101.4, 110.3, 119.6, 120.9, 121.6, 128.6, 129.3, 136.4 ppm. C10H10NF m/z MH+ 164.
3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 (반응식 9, 중간체 U). 염화제2철 (1.3 g, 7.9 mmol)을 무수 1,2-디메톡시에탄 (80mL) 중 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 및 2,4-디클로로피리미딘 (1.2 g, 8.3 mmol)의 교반되는 주위 온도의 탈기된 투명한 무색 용액에 급속하게 첨가하였다. 생성된 흑색의 불투명한 용액을 60℃에서 17시간 동안 건조 질소 분위기 하에 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 자주색 오일 2.3g을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 0에서 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 (U) 557.5 mg을 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.60 (t, 1H, J=4.7Hz), 4.69 (t, 1H, J=4.8Hz), 4.75 (t, 1H, J=4.4Hz), 4.90 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=5.5Hz), 8.44 (m, 1H), 8.57 (m, 2H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 47.2 (d, JCF=19.8Hz), 82.8 (d, JCF =167.7Hz), 111.6, 111.9, 115.0, 122.1, 122.3, 123.4, 125.8, 134.6, 137.8, 159.4, 160.8, 164.9 ppm. C14H11ClFN3 m/z MH+ 276.
N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 9, 중간체 V). p-톨루엔 술폰산 1수화물 (442.8 mg, 2.3 mmol)을 1,4-디옥산 (20 mL) 중 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌 (U) (535.3 mg, 1.9 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린 (361.4 mg, 1.9 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 질소 블랭킷 하에 환류로 가열하였다. 환류 온도에 접근하면서 현탁된 고체는 용해되었다. 환류를 밤새 계속한 다음, 반응물을 냉각시키고, DI수 (200 mL) 중 탄산수소나트륨의 급속하게 교반된 5% (w/v) 용액에 부어 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조되도록 하여 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (V) 921.4 mg을 미세 황색 분말로서 수득하였다. C21H17F2N5O3 m/z MH+ = 426.
N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (반응식 9, 중간체 W). 2-(디메틸아미노)에탄올 (0.8 mL, 7.7 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (24 mL) 중 수소화나트륨, 오일 중 60 중량% (306.4 mg, 7.7 mmol)의 교반된 N2 블랭킷처리된 주위 온도의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 음이온 형성이 0.5시간 동안 진행되도록 한 다음, N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (중간체 V) (652.0 mg, 1.53 mmol)을 한 번에 모두 첨가하였다. 반응물은 즉시 적색으로 변하였으며, 교반되도록 하였다. 10분 후, LC-MS는 반응이 완전하다는 것을 보고하였다. DI수 (5 mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화나트륨 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 비등하는 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화하였으며, 이는 냉각 시에, 밝은 황색 결정질 분말로 침전되었다. 분말을 여과에 의해 단리시키고, 헵탄으로 세척하고, 건조되도록 하여 N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (W) 572.0 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.27 (s, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 5.7Hz), 4.01 (s, 3H), 4.33 (t, 2H, J=5.6Hz ), 4.56 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.65 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.73 (t, 1H, J=4.2Hz), 4.89 (t, 1H, J=4.6Hz), 7.01 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.22 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 8.76 (s, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 46.2, 47.0 (d, JCF=19.5Hz), 57.3, 58.0, 69.0, 82.8 (d, JCF =166.6Hz), 99.2, 108.2, 111.1, 113.4, 119.2, 121.4, 122.4, 122.6, 122.8, 126.0, 131.3, 132.8, 137.6, 150.6, 156.2, 157.7, 160.5, 162.5 ppm. C25H27FN6O4 m/z MH+ = 495.
4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민 (반응식 9, 중간체 X). 염화제1주석 2수화물 (708.3 mg, 3.1 mmol)을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (W) (303.8 mg, 0.6 mmol)의 교반된 주위 온도의 황색 현탁액에 첨가하고, 환류 하에 질소 블랭킷 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, DI수 (200 mL) 중 탄산수소나트륨의 5%(w/v) 용액에 붓고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다상 혼합물을 치밀하게 패킹된 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 필터 케이크를 헹구었다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 액상을 분리하였다. 생성물의 보유된 에틸 아세테이트 용액을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 적색 오일을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 중 2% NH4OH(수성) / 에틸 아세테이트; 0에서 10%)에 의해 정제하여 X를 165.4 mg의 적색 오일로서 수득하였다. C25H29FN6O2 m/z MH+ = 465.
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-((4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (11, 반응식 9). 3-클로로프로파노일 클로라이드 (38 mL, 0.4 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N1-(4-(1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)-6-메톡시벤젠-1,3-디아민 (중간체 X)의 급속하게 교반된 0℃의 질소 블랭킷처리된 용액에 시린지에 의해 천천히 첨가하였다. 이 첨가 시에, 침전물이 즉시 형성되었다. 현탁액을 0℃에서 추가로 5분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하였다. 3-클로로프로판아미드 중간체로의 완전한 전환의 확인 시에, DI수 (5.0 mL) 중 수산화나트륨 (726.0 mg, 18.2 mmol)의 용액을 반응 현탁액에 첨가하였으며, 이를 1시간 동안 환류로 가열한 다음, 냉각시키고, 염수 및 추가의 테트라히드로푸란을 사용하여 분배하였다. 유기 추출물을 건조 (CaSO4)시키고, 증발시켜 고체 오렌지색 발포체 445.1mg을 수득하였으며, 이를 구배 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 메탄올 중 2% NH4OH(수성) / 에틸 아세테이트; 0에서 10%)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 결정화하여 실시예 11 130 mg을 미세 담황색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.28 (s, 6H), 2.58 (t, 2H, J=5.3Hz), 3.86 (s, 3H), 4.19 (t, 2H, J=5.3Hz), 4.58 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.67 (t, 1H, J=4.5Hz), 4.72 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.88 (t, 1H, J=4.6Hz), 5.75 (dd, 1H, J=10.4, 1.7Hz), 6.22 (dd, 1H, J=17.0, 1.9Hz), 6.48 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.14 (t, 1H, J=7.4Hz), 7.22 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.94 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.83 (s, 1H) ppm. 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 45.6, 46.9 (d, JCF =19.9Hz), 56.6, 57.9, 60.2, 69.4, 82.9 (d, JCF =168.2Hz), 101.6, 107.5, 111.1, 113.6, 116.9, 121.4, 122.3, 122.6, 123.2, 126.0, 126.6, 132.6, 133.2, 137.6, 145.3, 147.8, 158.0, 160.7, 162.1, 163.2 ppm. C28H31FN6O3 m/z MH+ = 519.
하기 비제한적 실시예는 상기 일반적 합성 반응식 1 내지 9에 따라 제조되는 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시한다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
생물학적 검정
신규 EGFR 티로신 키나제 억제제로서의 화학식 I의 화합물을 하기 기재된 절차에 따라 EGFR에 대한 그의 활성에 대해 평가하였다.
세포 배양. A431 (계대 3) 및 NCI-H1975 (계대 5) 세포 (ATCC)를 동결된 스톡으로부터 시작하여, 가습 30℃, 5% CO2 인큐베이터 내의 T175 플라스크 내 10% 열-불활성화 태아 소 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 및 0.25% D-글루코스 (성장 배지)가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포 단층을 0.25% 트립신/EDTA 용액 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies))에의 5분 노출에 의해 분산시키고, 용액을 신선한 성장 배지로 중화시켰다. 풀링된 세포를 원심분리 (200xg, 8분)에 의해 펠릿화하고, 성장 배지에 재현탁시키고, 분취물을 자동화 세포 계수기 (로고스 바이오시스템즈(Logos Biosystems))를 사용하는 세포 계수를 위해 제거하였다. 세포는 연구 기간 동안 정상 형태 및 성장 특징을 유지하였다.
세포 증식 검정. 분산된 세포를 원심분리 (200xg, 8분)에 의해 풀링하고, 신선한 배지에 1.00E+04개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 200 μL의 세포 현탁액을 흑색-벽 96 웰 플레이트의 각 웰 (2,000개 세포/웰)에 첨가하고, 세포를 정상 배양 조건 하에 밤새 부착되도록 하였다. 밤새 배양한 후, 1 μL의 시험 화합물 (농도당 n = 3)을 웰당 첨가하여 최종 농도 10, 3.33, 1.11, 0.370, 0.124, 0.0412, 0.0137, 0.0046 및 0.0015 μM을 달성하였다. 웰 중 최종 DMSO 농도는 0.5% v/v였다. 비히클, 비처리 및 세포-무함유 웰을 또한 검정에 포함시켰다. 세포를 매일 시각적 검사하면서 정상 배양 조건 하에 72시간 동안 배양하였다.
세포 증식을 염료 알라마르 블루 (레자주린)를 사용하여 측정하였다. 레자주린은 세포 효소에 의해 레조루핀으로 환원되며, 이는 형광이다 (544 nM 여기, 612 nm 방출). 형광 강도는 세포 수에 비례하였다. 레자주린 원액을 포스페이트-완충 염수 (PBS) 중에 440 μM의 원액 농도로 제조하였다. 레자주린 원액 (각각 40 μL)을 72시간 인큐베이션 기간 중 제67시간에 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 정상 배양 조건으로 복귀시키고, 형광 측정을 72시간에 시테이션 3 다중모드 플레이트 판독기 (바이오텍(Biotek))를 사용하여 수집하였다.
데이터 분석. 형광 측정을 세포-무함유 (배경) 판독물에 대해 정규화하고, 72시간 기간에 걸친 총 성장을 비히클 대조군 웰의 평균에 비해 결정하였다. 평균 및 표준 편차 값을 각각의 조건 (n=3)에 대해 결정하였다.
표 1은 A431 (야생형) 세포에 비해 H1975 (이중 돌연변이체) 세포의 성장의 억제에 대한 탁월한 선택성을 입증하는, 본 발명의 대표적인 화합물의 연구로부터의 예시적 데이터를 함유한다.
표 1. A431 (야생형) 및 H1975 (이중 돌연변이체) 세포 증식 검정에서의 선택된 화합물의 생물학적 활성.
Figure pct00036
a1.0 μM보다 더 큰 IC50 값은 "+"에 의해 나타내어지고; 0.1-1.0 μM 범위의 IC50은 "++"에 의해 나타내어지고, 0.1 μM 미만의 IC50 값은 "+++"에 의해 나타내어진다.
실시예 1 및 2의 생체내 항암 활성은 또한 도 1-4에 예시되어 있다.
H1975 마우스 이종이식편 모델에서의 실시예 1의 항종양 활성. L858R/T790M 이중 돌연변이를 갖는 종양에 대한 실시예 1의 생체내 항암 활성이 도 1에 예시되어 있다. 실시예 1을 6.25, 12.5 및 25 mg/kg에서 암컷 누드 마우스 내 피하로-이식된 H1975 인간 비소세포 폐 암종 이종이식편에서 평가하였다. 실시예 1을 14일 (제6일-제19일) 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 모든 용량에서, 실시예 1은 잘 용인되어, 치료-관련 사망을 유발하지 않았다. 6.25, 12.5 및 25 mg/kg에서의 1을 사용한 처리는 평가 크기까지의 중앙 시간이 각각 28.9, 31.6 및 34.3일이도록 하여, 각각 14, 16.7 및 19.3일의 통계적으로 유의한 (P<0.05) 종양 성장 지연을 유발하였다. 25 mg/kg에서, 처리는 완전 퇴행의 100% 발생률을 가져왔으며, 마우스의 10%는 무종양 생존자였다.
H1975 마우스 이종이식편 모델에서의 실시예 2의 항종양 활성. L858R/T790M 이중 돌연변이를 갖는 종양에 대한 실시예 2의 생체내 항암 활성이 도 2에 예시되어 있다. 실시예 2를 50 및 100 mg/kg에서 암컷 누드 마우스 내 피하로-이식된 H1975 인간 비소세포 폐 암종 이종이식편에서 평가하였다. 실시예 2를 14일 (제7일-제20일) 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 100 mg/kg 경구 투여에서, 실시예 2는 잘 용인되었으며, 각각 제10일, 제14일 및 제17일에 중앙 종양 부담으로부터 계산된 110.5%, 116.6% 및 116.6%의 % 종양 성장 억제 값 (%TGI)를 기반으로 한 유의한 (P<0.05) 항암 활성을 가져왔다. 평가 크기 (750 mm3)까지의 시간은 39.6일이어서, 또한 통계적으로 유의한 22.2일의 종양 성장 지연 (T-C)을 유발하였다. 처리는 완전 종양 퇴행의 100% 발생률을 가져왔으며, 마우스의 12.5%는 연구 완료 시에 무종양 (TFS)으로 남아있었다.
HCC827 마우스 이종이식편 모델에서의 실시예 1의 항종양 활성. delE746-A750 활성화 돌연변이를 갖는 종양에 대한 실시예 1의 생체내 항암 활성이 도 3에 예시되어 있다. 실시예 1을 6.25 mg/kg에서 암컷 누드 마우스 내 피하로-이식된 HCC827 인간 비소세포 폐 암종 이종이식편에서 평가하였다. 실시예 1을 14일 (제13일-제26일) 동안 1일 1회 경구로 투여하였다. 6.25 mg/kg 경구 투여에서, 1은 잘 용인되어, 치료-관련 사망을 유발하지 않았다. 1을 사용한 처리는 평가 크기까지의 중앙 시간이 61.5일이도록 하여, 33.2일의 통계적으로 유의한 (P<0.05) 종양 성장 지연을 유발하였다. 처리는 투여의 완료 시에 완전 종양 퇴행의 100% 발생률을 가져왔다. 도 4는 이 모델에서 25 mg/kg 경구 용량 후 혈장, 뇌 및 종양 조직에서의 실시예 1의 평균 농도를 제시한다.
상기 실시예 및 바람직한 실시양태의 설명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것보다는 오히려 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 용이하게 인지되는 바와 같이, 상기 제시된 특색의 수많은 변경 및 조합이 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 이용될 수 있다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00037

    여기서
    G는 치환 또는 비치환된 1H-인돌-3-일, 치환 또는 비치환된 1H-인다졸-3-일, 치환 또는 비치환된 2H-인다졸-3-일, 및 치환 또는 비치환된 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 및 치환 또는 비치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되고;
    X는 산소, 황, 및 메틸렌으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 시아노로부터 선택되고;
    R2, R3, 및 R4는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R5는 저급 알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클릴, R7R8N-(저급 알킬), 및 R7R8N-(시클로알킬알킬)로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R6은 저급 알콕시 및 저급 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, G는 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-인돌-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-3-일, 1,2-디메틸-1H-인돌-3-일, 피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 및 2-메틸-2H-인다졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5는 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, R7R8N-(CH2)n- (n = 1 내지 5), R7R8N-(C3-C6 시클로알킬)-(CH2)m- (m = 1 내지 3)으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  4. 제3항에 있어서, R5는 메틸, 1-(디메틸아미노)-시클로프로필메틸, 3-(디메틸아미노)시클로부틸, 1-메틸아제티딘-3-일, (R)-1-메틸피롤리딘-3-일, (S)-1-메틸피롤리딘-3-일, 및 1-메틸피페리딘-4-일, 및 2-디메틸아미노-에틸로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 할로겐, 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, F, 또는 Cl이고;
    R3은 수소, F, Cl, 또는 -CF3이고;
    R4는 수소인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 황인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 II의 구조를 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure pct00038

    여기서
    X는 O, S, 또는 CH2이고;
    Q는 C-R10 또는 N이고;
    R9는 CH3 또는 CH2CH2F이고;
    R10은 H 또는 CH3이다.
  14. 제13항에 있어서, Q는 C-R10인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, R9는 CH3인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  17. 제16항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00039
  18. 제16항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00040
  19. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  20. 제19항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00041
  21. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  22. 제21항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00042
  23. 제13항 또는 제14항에 있어서, R9는 CH2CH2F인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  24. 제23항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00043
  25. 제13항에 있어서, Q는 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  26. 제25항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00044
  27. 제1항에 있어서, 화학식 V를 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    <화학식 V>
    Figure pct00045

    여기서 X는 O, S, 또는 CH2이다.
  28. 제23항에 있어서, X는 O인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
  29. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050
  30. 제29항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.
    Figure pct00051
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 희석제, 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 제2 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상이한 EGFR 조정제인 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 조성물.
  35. 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 EGFR의 1종 이상의 돌연변이체와 연관된 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 EGFR의 돌연변이체 또는 돌연변이체들이 L858R 활성화 돌연변이체 L858R, delE746-A750, G719S; 엑손 19 결실 활성화 돌연변이체; 및 T790M 저항성 돌연변이체로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 암인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 암이 뇌암 또는 폐암인 방법.
  41. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 제2 치료제를 투여하는 것과 조합된 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제2 치료제가 화학요법제인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 제2 치료제가 상이한 EGFR 조정제인 방법.
  44. 대상체에서 EGFR의 돌연변이체를 억제하는 방법이며, 상기 대상체의 생물학적 샘플을 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물과 접촉시키거나, 또는 상기 대상체에게 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  45. EGFR 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌암, 폐암, 신장암, 골암, 간암, 방광암, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 유방암, 난소암, 흑색종, 피부암, 부신암, 자궁경부암, 림프종, 및 갑상선 종양 및 그의 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인 용도.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 뇌암 또는 폐암인 용도.
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