KR20170075713A

KR20170075713A - 이델라리십의 제조방법

Info

Publication number: KR20170075713A
Application number: KR1020177007729A
Authority: KR
Inventors: 쉬에농 쉬
Original assignee: 쑤저우 미라크파르마 테크놀로지 컴퍼니 리미티드; 즈어런 파마슈티컬 난징 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2014-08-22
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2017-07-03
Also published as: KR101934096B1; CN104262344A; WO2016026380A1; CN104262344B

Abstract

본 발명은 이델라리십(Idelalisib, I)의 제조방법에 관한 것으로서, R-2-하이드록시뷰티레이트(II)(R-2-hydroxybutyrate(II))와 6-아미노-9H-퓨린(6-amino-9H-purine)을 이형제 및 산 결합제 작용하에서 친핵성 치환 반응으로 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노뷰티레이트(S-2-(N-9H-purin-6-yl)aminobutyrate(III))를 생성하고, 중간체(III)와 2-포름산-3-플루오로아닐린(2-formic acid-3-fluoroaniline)은 촉매제 작용 하에서 아미드화 반응으로 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV)(S-2-(N-9H-purin-6-yl)amino-N-(2-formic acid-3-fluorophenyl)butyramide(IV)를 생성하고, 중간체(IV)는 아세트산무수물에서 고리화 반응을 진행하고, 계속해서 페닐아민과 치환 반응을 진행하여 이델라리십(I)을 얻는 단계를 포함한다. 본 발명의 제조방법은 원료를 구하기 쉽고 공정이 간결하며 경제적이고 친환경적일 뿐만 아니라 대량생산에도 적합하다.

Description

이델라리십의 제조방법 {METHOD FOR PREPARING IDELALISIB}

본 발명은 유기합성 경로 설계 및 그 원료약과 중간체 제조기술 분야에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 만성 림프구성 백혈병 치료용 약물인 이델라리십의 제조방법에 관한 것이다.

이델라리십(Idelalisib)은 미국 아이코스(Icos Corporation), 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)가 개발한 PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 억제제이다. 상기 약은 2014년 7월 미국 FDA 승인을 거쳐 출시됐으며 3종 B세포 백혈병인 리툭시맵(Rituximab)과의 병용 요법으로 재발한 만성 림프구성 백혈병(CLL), 단일 요법으로 재발한 여포형 B세포 비호즈킨성 림프종(FL) 및 재발성 소림프구 림프종(SLL)를 치료하는 데 사용되고, 상품명은 자이델리그(Zydelig)이다. 상기 약은 아직 표준화된 중국어 번역명칭이 없기 때문에 본 출원인은 여기에서 이를 “이델라리십”로 음역하여 사용한다.

이델라리십(Idelalisib)의 화학명은 5-플루오로-3-페닐-2[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아민)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논(I)(5-Fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(1H-purin-6-ylamino)propyl]-4(3H)-quinazolinone)이며, 구조식은 다음과 같다.

이델라리십의 제조방법은 이미 연구되어 공개되었는데, 상세하게는 미국 아이코스의 PCT 출원 WO2005113554 이델라리십 및 그 유사물의 합성방법이 있다. 상기 방법은 퀴나졸리논 고리를 먼저 합성하여 중간체와 브롬화 퓨린 결합을 수득한 후 이델라리십(I)을 제조한다.

여기에서 알 수 있듯이, 상기 제조방법은 이델라리십의 합성방법으로서, 먼저 합성하고 상기 화합물을 확인한다. 그러나 상기 방법에는 일부 공정의 결합 또는 약점이 존재한다. 예를 들어 6-브롬-퓨린 등 원료를 얻기가 어렵고 S-2-아미노뷰티르산 중의 아미노는 보호와 탈보호를 진행해야 하고, 염화티오닐의 S-2-아미노뷰티르산에 대한 아실화 반응과 6-브롬-퓨린의 브롬화 반응은 염소와 브롬을 함유한 폐수를 생성하기 때문에 환경을 오염시킨다. 또한, 현재까지 이델라리십에 대한 공정 연구가 아주 적기 때문에, 공정이 간결하며 경제적이고 친환경적이며 품질이 우수한 이델라리십의 제조방법을 개발함으로써 상기 원료약의 대량생산을 촉진시키고 상기 약품의 경제적, 사회적 효용성을 향상시킬 필요가 있다.

본 발명의 목적은, 원료를 얻기 쉽고 공정이 간결하며 경제적이고 친환경적인 동시에 대량생산에 적합한 이델라리십의 제조방법을 제안하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 이하여, 본 발명에서는 다음과 같은 주요 기술방안을 채택하였는데, 이델라리십(I)의 제조방법에 있어서,

R-2-하이드록시뷰티레이트(II)(R-2-hydroxybutyrate(II))와 6-아미노-9H-퓨린(6-amino-9H-purine)을 이형제 및 산 결합제 작용 하에서 친핵성 치환 반응으로 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노뷰티레이트(III)(S-2-(N-9H-purin-6-yl)aminobutyrate(III))를 생성하고, 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노뷰티레이트(III)와 2-포름산-3-플루오로아닐린(2-formic acid-3-fluoroaniline)은 촉매제 작용 하에서 아미드화 반응으로 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV)(S-2-(N-9H-purin-6-yl)amino-N-(2-formic acid-3-fluorophenyl)butyramide (IV)를 생성하고, 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV)는 아세트산무수물에서 고리화 반응을 진행하고, 계속해서 페닐아민과 치환 반응을 진행하여 이델라리십(I)을 얻는다.

또한, 본 발명은 다음과 같은 추가적 기술방안을 더 제안하는데,

상기 원료 R-2-하이드록시뷰티레이트(II) 중의 에스테르기(R₁)은 1 내지 10개 탄소 원자의 지방족 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

상기 친핵성 치환 반응 원료 R-2-하이드록시뷰티레이트(II)와 6-아미노-9H-퓨린의 원료 투입 몰비는 1:0 내지 1.5이고, 바람직하게는 1:0.8 내지 1.2이고, 더욱 바람직하게는 1:1이다.

상기 친핵성 치환 반응의 이형제는 염화메탄술포닐(methanesulfonyl chloride), 염화벤젠술포닐(benzenesulfonyl chloride), p-염화톨루엔술포닐(p-toluenesulfonyl chloride) 또는 염화트리플루오로메탄술포닐(trifluoromethanesulfonyl chloride)이고, 바람직하게는 염화메탄술포닐 또는 p-염화톨루엔술포닐이다.

상기 친핵성 치환 반응의 산 결합제는 트레에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)이고, 바람직하게는 트레에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.

상기 친핵성 치환 반응의 용매는 디클로로메탄(dichloromethane), 1,2-디클로로메탄, 클로로포름(chloroform), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 또는 N,N-디메틸포름아미드(dimethylformamide)이고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드이다.

상기 친핵성 치환 반응의 온도는 0 내지 60℃이고, 바람직하게는 10 내지 30℃이다.

상기 아미드화 반응의 촉매제는 나트륨메톡시드(sodium methoxide), 나트륨에톡시드(sodium ethoxide), 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide), 나트륨 tert-부톡시드(sodium tert-butoxide), 나트륨 아미드(sodium amide), n-부틸리튬(n-butyllithium), 트리메틸알루미늄 (trimethylaluminium), 브롬화에틸마그네슘(ethylmagnesium bromide) 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(sodium bis(trimethylsilyl)amide)이고, 바람직하게는 트리메틸알루미늄 또는 n-부틸리튬이다.

상기 아미드화 반응의 용매는 헥세인(hexane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 톨루엔(toluene), 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane) 또는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)이고, 바람직하게는 헥세인 또는 디클로로메탄이다.

상기 아미드화 반응의 온도는 0 내지 100℃이고, 바람직하게는 40 내지 60℃이다.

상기 고리화 반응의 온도는 100 내지 150℃이고, 바람직하게는 120 내지 130℃이다.

상기 치환 반응의 용제는 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴(acetonitrile), 벤젠, 톨루엔 또는 아세트산이고, 바람직하게는 톨루엔 또는 아세트산이고, 더 바람직하게는 아세트산이다.

종래 기술과 비교할 때 본 발명에서 언급한 이델라리십(I)의 제조방법은 원료를 구하기 쉽고 공정이 간결하며 경제적이고 친환경적인 특징이 있다. 따라서 상기 원료 약의 대량생산이 용이하여 관련 기술의 경제적 발전을 촉진시키는 데 기여할 수 있다.

이하에서는, 예시적인 몇 가지 비교적 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 기술방안을 보다 상세히 설명하며, 이는 본 발명의 보호범위를 제한하지 않는다.

실시예 1:

반응 용기에 R-2-하이드록시뷰티레이트(II)(6.6g, 50 mmol), 염화메탄술포닐(6.3g, 55 mol) 및 디클로로메탄 100 mL를 첨가하고, 온도를 0℃까지 강하하고, 교반하여 트레에틸아민(5.6g, 55 mol)을 점적 추가하고, 상기 온도를 유지하면서 1시간 반응시킨 후 실온까지 온도를 상승시켜 8 내지 10시간 교반하고, TLC 검출 반응을 완료한다. 반응액은 순서대로 10% 아세트산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 식염수를 이용해 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하고, 수득한 유상물은 N,N-디메틸포름아미드 50 mL를 이용해 용해하고, 6-아미노-9H-퓨린(6.8g, 50 mmol)을 첨가하고, 온도를 120℃까지 상승시키고, 피리딘(4.0g, 50 mmol)을 천천히 점적 추가하고, 계속해서 온도를 120 내지 130℃로 유지하고, 교반하여 2시간 반응시킨 후 실온까지 냉각하고, 반응액을 얼음물에 붓고 디클로로메탄을 이용해 3회 추출한 후 유기상에 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 회수하고, 잔여물은 헥세인과 디클로로메탄(1:1, V/V)을 이용해 재결정을 진행하고, 진공 건조하여 담황색 고체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노에틸뷰티레이트(III) 10.2g을 수득하며, 수율은 82.0%, EI-MS m/z 250(M+H)이다.

실시예 2:

반응 용기에 R-2-하이드록시부탄산 벤질 에스터(II)(1.9g, 10 mmol), 염화메탄술포닐(2.1g, 11 mol) 및 디클로로메탄 25mL를 첨가하고, 온도를 0℃까지 강하하고, 교반하여 디이소프로필에틸아민(1.4g, 11 mol)을 점적 추가하고, 상기 온도를 유지하면서 1시간 반응시킨 후 실온까지 온도를 상승시켜 6 내지 8시간 교반하고, TLC 검출 반응을 완료한다. 반응액은 순서대로 10% 아세트산 용액, 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 식염수를 이용해 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하고, 수득한 유상물은 N,N-디메틸포름아미드 20mL를 이용해 용해하고, 6-아미노-9H-퓨린(1.4g, 10 mmol)을 첨가하고, 온도를 120℃까지 상승시키고, 피리딘(8.0g, 10 mmol)을 천천히 점적 추가하고, 계속해서 온도를 120 내지 130℃로 유지하고, 교반하여 3시간 반응시킨 후 실온까지 냉각하고, 반응액을 얼음물에 붓고 디클로로메탄을 이용해 3회 추출한 후 유기상에 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용매를 감압 회수하고, 잔여물은 헥세인과 디클로로메탄(1:1, V/V)을 이용해 재결정을 진행하고, 진공 건조하여 담황색 고체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노벤질뷰티레이트(III) 2.46g을 수득하며, 수율은 79.1%, EI-MS m/z 312(M+H)이다.

실시예 3:

질소 분위기 하에서 반응 용기에 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노에틸뷰티레이트(III)(5.0g, 20 mmol)과 디클로로메탄 50mL를 첨가하고, 0℃에서 2M의 트리메틸알루미늄의 헥세인 용액 15mL를 점적 첨가하고, 온도를 천천히 실온으로 상승시키고, 2-포름산-3-플루오로페닐(3.1g, 20 mmol)의 15mL 디클로로메탄 용액을 점적 추가하고, 점적을 끝낸 후 환류할 때까지 온도를 상승시킨 후 5 내지 6시간 반응하여 TLC 검출 반응을 완료한다. 냉각한 후 반응액을 15% 수산화나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄을 이용해 3회 추출한 후 유기상에 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 농축한 후 잔여물은 메탄올을 이용해 재결정을 진행하여 미색 고체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV) 6.6g를 수득하며, 수율은 92.2%, EI-MS m/z 359(M+H)이다.

실시예 4:

질소 분위기 하에서 반응 용기에 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노벤질뷰티레이트(III)(3.1g, 10 mmol)과 디클로로메탄 25mL를 첨가하고, 0℃에서 1M의 n-부틸리튬의 헥세인 용액 15mL를 점적 첨가하고, 온도를 천천히 실온으로 상승시키고, 2-포름산-3-플루오로페닐(1.6g, 10 mmol)의 10mL 디클로로메탄 용액을 점적 추가하고, 점적을 끝낸 후 환류할 때까지 온도를 상승시킨 후 5 내지 6시간 반응하여 TLC 검출 반응을 완료한다. 냉각한 후 반응액을 15% 수산화나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄을 이용해 3회 추출한 후 유기상에 합치고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 농축한 후 잔여물은 메탄올을 이용해 재결정을 진행하여 미색 고체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV) 3.1g를 수득하며, 수율은 86.6%, EI-MS m/z 359(M+H)이다.

실시예 5:

반응 용기에 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV)(1.8g, 5 mmol)과 아세트산무수물 25mL를 첨가하고, 120 내지 130℃에서 6시간 반응시킨다. 건조될 때까지 감압 농축하고 잔여물은 25mL 톨루엔을 이용해 용해하고, 여기에 페닐아민(0.5g, 5mmol)을 첨가하고, 온도를 상승시키고, 톨루엔 환류 반응을 3 내지 5시간 유지하여 TLC 검출 반응을 완료한다. 감압 농축한 후 잔여물은 에탄올을 이용해 재결정을 진행하여 담황색 고체 이델라리십(I) 1.3g을 수득하며, 수율은 62.8%, ¹H NMR(DMSO-d6) δ 0.77(t, 3H), 1.99(m, 2H), 3.82(brs, 1H), 4.75(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.5l(m, 6H), 7.81(m, 1H), 8.39(m, 2H), 8.61(s, 1H), EI-MS m/z 416(M+H)이다.

실시예 6:

반응 용기에 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(IV)(1.8g, 5 mmol)과 아세트산무수물 25mL를 첨가하고, 120 내지 130℃에서 6시간 반응시킨다. 건조될 때까지 감압 농축하고 잔여물은 25mL 아세트산을 이용해 용해하고, 여기에 페닐아민(0.5g, 5 mmol)을 첨가하고, 온도를 상승시키고, 아세트산 환류 반응을 3 내지 5시간 유지하여 TLC 검출 반응을 완료한다. 감압 농축한 후 하룻밤 동안 정치한다. 여과한 후 여과 케이크는 에탄올을 이용해 재결정을 진행하여 담황색 고체 이델라리십(I) 1.5g을 수득하며, 수율은 72.5%, ¹H NMR(DMSO-d6) δ 0.77(t, 3H), 1.99(m, 2H), 3.82(brs, 1H), 4.75(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.5l(m, 6H), 7.81(m, 1H), 8.39(m, 2H), 8.61(s, 1H), EI-MS m/z 416(M+H)이다.

상기 실시예는 본 발명 기술방안의 구상과 특징을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 본 발명의 내용을 이해하고 실시할 수 있도록 돕는 데에 목적이 있으므로, 본 발명의 보호범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 정신을 기반으로 동등한 수준의 변화 또는 수식을 진행한 경우 모두 본 발명의 보호범위에 속한다.

Claims

이델라리십(I)의 제조방법에 있어서,

R-2-하이드록시뷰티레이트(II)(R-2-hydroxybutyrate(II))와 6-아미노-9H-퓨린(6-amino-9H-purine)을 이형제 및 산 결합제 작용 하에서 친핵성 치환 반응으로 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노뷰티레이트(III)(S-2-(N-9H-purin-6-yl)aminobutyrate(III))를 생성하고, 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노뷰티레이트(III)와 2-포름산-3-플루오로아닐린(2-formic acid-3-fluoroaniline)은 촉매제 작용 하에서 아미드화 반응으로 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드(S-2-(N-9H-purin-6-yl)amino-N-(2-formic acid-3-fluorophenyl)butyramide)를 생성하고, 중간체 S-2-(N-9H-퓨린-6-일)아미노-N-(2-포름산-3-플루오로페닐)부티르아미드는 아세트산무수물에서 고리화 반응을 진행하고, 계속해서 페닐아민과 치환 반응을 진행하여 이델라리십(I)을 얻는 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 원료 R-2-하이드록시뷰티레이트(II) 중의 에스테르기은 1 내지 10개 탄소 원자의 지방족 탄화수소기, 페닐기 또는 벤질기인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 친핵성 치환 반응 원료 R-2-하이드록시뷰티레이트(II)와 6-아미노-9H-퓨린의 원료 투입 몰비는 1:0 내지 1.5인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 친핵성 치환 반응의 이형제는 염화메탄술포닐(methanesulfonyl chloride), 염화벤젠술포닐(benzenesulfonyl chloride), p-염화톨루엔술포닐(p-toluenesulfonyl chloride) 또는 염화트리플루오로메탄술포닐(trifluoromethanesulfonyl chloride)인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 친핵성 치환 반응의 산 결합제는 트레에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 또는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 아미드화 반응의 촉매제는 나트륨메톡시드(sodium methoxide), 나트륨에톡시드(sodium ethoxide), 칼륨 tert-부톡시드(potassium tert-butoxide), 나트륨 tert-부톡시드(sodium tert-butoxide), 나트륨 아미드(sodium amide), n-부틸리튬(n-butyllithium), 트리메틸알루미늄 (trimethylaluminium), 브롬화에틸마그네슘(ethylmagnesium bromide) 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(sodium bis(trimethylsilyl)amide)인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 고리화 반응의 온도는 100 내지 150℃인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 치환 반응의 용제는 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴(acetonitrile), 벤젠, 톨루엔 또는 아세트산인 것을 특징으로 하는 이델라리십(I)의 제조방법.