CN105943510A - 一种艾代拉利司制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾代拉利司制剂及其应用,它是由艾代拉利司、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的艾代拉利司制剂，从而适合工业化大生产。本发明的治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种艾代拉利司制剂及其应用
技术领域
本发明涉及艾代拉利司用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。
艾代拉利司（Idelalisib），是用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术
艾代拉利司Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta（PI3K-delta，P110-delta）抑制剂。P110-delta参与改变B淋巴细胞的免疫环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移（trafficking）起着关键作用。艾代拉利司Idelalisib的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。该临床实验招募了123位复发性的“惰性”非霍奇金淋巴瘤（iNHL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。病人每天接受两次，每次150毫克艾代拉里斯治疗，一级实验终点是总应答率（ORR），二级实验终点是应答时间和无进展生存期。其中FL和SLL患者的总应答率分别为54%和58%。后者应答时间的中位数为11.9个月。这个结果和标准疗法的通常疗效相比相当或更好。艾代拉利司（Idelalisib）的获批上市，为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗在ibrutinib之后又带来一个新的选择。在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，预计2014年会增添超过15000名新患者。包括Idelalisib和ibrutinib在内的CLL新药研发，有望把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病。当然，相应地CLL市场也逐渐扩大，彭博社分析师认为CLL市场不久将攀升到90亿美元。
发明内容
本发明涉及含有艾代拉利司的药物组合物及这类组合物用于安全有效治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
本发明还涉及含有艾代拉利司与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
本发明涉及含有约10mg--350 mg艾代拉利司的药物组合物，该组合物每日给药三次用于治疗慢性心力衰竭；高血压优选的药物组合物含有约50mg--250 mg的艾代拉利司，最优选的药物组合物含有约50mg--200 mg的艾代拉利司。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药2次用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
用于每日给药的上述艾代拉利司药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用艾代拉利司药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。
本发明的艾代拉利司药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，艾代拉利司药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。
含有约50mg—200mg艾代拉利司的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将艾代拉利司沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成艾代拉利司和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。
干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。
终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。
终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。
具体实施方式
下列实施例说明本发明的艾代拉利司组合物
实施例1
采用上述方法制备50毫克艾代拉利司胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
艾代拉利司 20.00 50mg
微晶纤维素 37.60 94 mg
乳糖 28.00 70 mg
聚维酮 4.00 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 8.00 20.0mg
硬脂酸镁 0.80 2.0mg
二氧化硅 1.6 4.0 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 250.00 mg
实施例2
采用上述方法制备100毫克艾代拉利司胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
艾代拉利司 27.60 100 mg
微晶纤维素 27.60 100 mg
乳糖 41.44 150 mg
聚维酮 8.29 30mg
交联聚维酮 8.29 30mg
二氧化硅 0.55 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 362.00 mg
实施例3
采用上述方法制备150毫克艾代拉利司胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/枚
艾代拉利司 38.31 150 mg
微晶纤维素 12.77 50 mg
乳糖 38.31 150 mg
聚维酮 2.55 10 mg
交联聚维酮 5.10 20 mg
低取代羟丙甲纤维素 2.55 10 mg
硬脂酸镁 0.38 1.5 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 391.50 mg
实施例4
采用上述方法制备100毫克艾代拉利司片
成分 量%（重量/重量） 量/枚
艾代拉利司 25.00 100 mg
微晶纤维素 25.00 100 mg
乳糖 37.50 150 mg
聚维酮 2.50 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 5.00 20 mg
硬脂酸镁 2.5 10 mg
二氧化硅 2.5 10 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 401.50 mg
实施例5
采用上述方法制备150毫克艾代拉利司片
成分 量%（重量/重量） 量/枚
艾代拉利司 38.31 150 mg
微晶纤维素 12.77 50 mg
乳糖 38.31 150 mg
聚维酮 2.55 10 mg
交联聚维酮 5.10 20 mg
低取代羟丙甲纤维素 2.55 10 mg
硬脂酸镁 0.38 1.5 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 391.50 mg
实施例6
采用上述方法制备200毫克艾代拉利司片
成分 量%（重量/重量） 量/粒
艾代拉利司 51.02 200 mg
微晶纤维素 12.76 50 mg
乳糖 38.27 150 mg
聚维酮 5.10 20mg
交联聚维酮 5.10 20mg
硬脂酸镁 0.5 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 392.00 mg
实施例7
采用上述方法制备50毫克艾代拉利司片
成分 量%（重量/重量） 量/粒
艾代拉利司 20.00 50mg
微晶纤维素 37.60 94 mg
乳糖 28.00 70 mg
聚维酮 4.00 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 8.00 20.0mg
硬脂酸镁 0.80 2.0mg
二氧化硅 1.6 4.0 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 250.00 mg

Claims (9)

1.艾代拉利司用于制备口服给药每日1次用于治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有10mg—350mg的艾代拉利司。
2.权利要求1的用途，其中所述艾代拉利司的含量为20mg—250mg。
3.权利要求1的用途，其中所述艾代拉利司的含量为50mg—200mg。
4.权利要求3的用途，其中所述艾代拉利司的含量为50mg。
5.权利要求3的用途，其中所述艾代拉利司的含量为100mg。
6.权利要求3的用途，其中所述艾代拉利司的含量为150mg。
7.权利要求3的用途，其中所述艾代拉利司的含量为200mg。
8.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。
9.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述艾代拉利司是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
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