KR20160051751A - 하이드록시프로필 키토산으로 손발톱진균증을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 단일 유효 성분으로서 하이드록시프로필 키토산을 포함하는 조성물을 국소적으로 공급하여 손발톱진균증(onychomycosis)을 치료하는 방법, 특히,
a) 하이드록시프로필 키토산,
b) 물, 및
c) 최소한의 로어 알카놀을 필수적으로 포함하는 손발톱 국소 조성물(nail topical composition)을 공급하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
a) 하이드록시프로필 키토산,
b) 물, 및
c) 최소한의 로어 알카놀을 필수적으로 포함하는 손발톱 국소 조성물(nail topical composition)을 공급하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 개시는 단일 유효 성분(sole active ingredient)으로서 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan)을 포함하는 조성물(composition)을 국소적으로 공급(topically administering)하여 손발톱진균증(onychomycosis)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
손발톱진균증(onychomycosis)은 근절하기 어렵고, 항진균제를 작용점(site of action)인 손발톱에 방출하기에 충분한 기간 동안 손발톱(nail) 표면에 계속 붙어 있기에 적합한 조성물의 경구(oral route) 또는 국소적 적용에 의한 항진균제의 사용을 필요로 하는 손발톱 진균 감염이다.
경구 약물 요법은, 실제로 세계적으로 손발톱진균증에 절대적 표준(golden standard)으로서 여겨지고, 환자의 38%의 완치(complete cure)를 달성한 것으로 보고된, 테르비나핀(terbinafine)에 의해 수행되어왔다. 경구 테르비나핀의 대안은 이트라코나졸(itraconazole) 및 플루코나졸(fluconazole)이고, 또한 경구로 투여되지만, 전하는 바에 따르면 효과가 적다. 테르비나핀, 이트라코나졸 또는 플루코나졸, 이러한 약물 중, 드물지만 심각한, 가끔 치명적인 부정적 사고가 없는 것은 없다(Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, 테르비나핀과 관련된 간독성(Terbinafine-associated hepatotoxicity). Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Slørdal L, Spigset O. 심장과 관련 없는 약물에 의해 유발된 심부전(Heart failure induced by non-cardiac drugs). Drug Saf. 2006; 29:567-86).
경구 항진균제에 의한 심각한 부정적인 사고의 위험을 피하기 위해, 시클로피록스(ciclopirox), 아모롤핀(amorolfine) 및 티오코나졸(tioconazole)을 포함하는 국소적 치료가 개발되었다: 이들 중 시클로피록스가, 사용된 다양한 부형제(vehicle)에 따르면, 12.7% 또는 5.8%의 치유율(cure rate)을 달성하는 가장 효과적인 제제이다.
WO02/07683A1은 손발톱 바니쉬 조성물(nail varnish compositions)의 필름 형성제(film forming agent)로서, 그 자체로는 항진균성의 활성(antimycotic activity)이 없으나, 항진균성 약물과 상승 작용하여, 그들의 항진균성을 향상시키고, 따라서 항진균성이 향상된 국소 항진균성 조성물의 성분이 되기에 적합한, 수용성 키토산(soluble chitosans)을 개시한다.
유효 성분으로서 시클로피록스, 필름 형성제로서 하이드록시프로필 키토산, 침투 개선제(penetration enhancer)로서 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 가소제(plasticizer)로서 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol), 용매계(solvent system)로서 에탄올(ethanol) 및 물을 포함하고, WO02/07683A1에 개시된 주제에 따라 48주 동안 매일 도포 또는 적용(daily application) 이후 12주의 후속 조치(follow up)가 수행된 손발톱 용액은, 환자의 12.7%의 치유율을 달성하였고, 이는 하이드록시프로필 키토산, 에틸 아세테이트, 세토스테아릴 알콜, 에탄올 및 물을 포함하는 부형제(치유율 1.3%)보다, 그리고 하이드록시프로필 키토산이 없는 시클로피록스의 상업적인 용액(치유율 5.8%)보다 뛰어나다(Baran R, Tosti A, Hartmane I 외. 획기적인 수용성 생체 고분자는 손발톱진균증을 관리하는 시클로피록스 손발톱 래커(nail lacquer)의 효능을 향상시킨다(An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis). J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781).
손발톱진균증 환자를 치료하기 위한 국소 항진균성 조성물의 효능의 증명(document)을 수행한 매우 설득력 있는 주축의 연구에서, 테스트 약물이, 유효 성분 외에 동질-동량의 성분의 제형(formulation)을 갖는 그 자신의 부형제에 비해 우수하다는 증명이 필요하다. 이러한 연구들에서, 부형제는 항상 어떤 활성(activity)도 없고, 종점(endpoint) "완치"를 달성한 부형제 그룹의 환자는, 시클로피록스 연구(Gupta AK, Fleckman P, Baran R. 발톱의 손발톱진균증의 치료에서의 시클로피록스 손발톱 래커 국소적인 용액 8%(Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis). J Am Acad Dermatol. 2000;43:70-80)의 환자들 중 약 0.0% 및 0.9%, 전술한 하이드록시프로필 키토산, 에틸 아세테이트, 세토스테아릴 알콜, 에탄올 및 물 용액(Baran R, Tosti A, Hartmane I 외. 획기적인 수용성 생체 고분자는 손발톱진균증을 관리하는 시클로피록스 손발톱 래커의 효능을 향상시킨다. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781)을 사용한 환자의 1.3%, 국소적인 테르비나핀/아모롤핀 연구(Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. 경도 내지 중등도의 발톱 손발톱진균증 환자에 있어서, 국소적인 테르비나핀 손발톱 용액의 효능, 안정성 및 내성(tolerability): 이중 은폐 부형제 제어(double-blind vehicle-controlled) 및 오픈-라벨 활성-제어(open-label active-controlled) 설계를 사용한 세가지 무작위 연구로부터 유래됨. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x.)에서의 0.8% 및 0.0% 범위인 것으로 결과가 난다.
조성물 내 어떤 항진균제의 부족에도 불구하고, 필름 형성제로서 하이드록시프로필 키토산 및 적당한 용매계의 단순한 손발톱 용액이, 손발톱진균증의 치료가 필요한 환자에게 적어도 6개월에서 적어도 1년 동안 공급될 때, 손발톱진균증의 치료에 효과적이라는 것은 놀라운 발견이다.
본 개시의 목적은 약학적으로 허용 가능한 첨가제(excipients) 및/또는 보조제(adjuvants)와 함께, 단일 유효 성분(sole active ingredient)으로서 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan)을 포함하는 조성물을 국소적으로 공급하여 손발톱진균증(onychomycosis)을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시의 방법에서 사용될 수 있는 손발톱 국소 조성물은,
a) 하이드록시프로필 키토산,
b) 물, 및
c) 최소한의 로어 알카놀(lower alkanol)을 필수적으로 포함(consists essentially of)한다.
본 개시의 의도에 있어서, "필수적으로 포함(consists essentially of)한다"는 용어는, 본 개시의 근본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치는 다른 성분이 포함되지 않는다(따라서 임의의 첨가제는 포함 가능할 수 있다)는 것을 의미하는, 반폐쇄적 용어(semi-closed term)로서 해석될 것이다.
본 개시에 따른 방법에서 사용되는 조성물은, 환자들의 실질적인 비율에 있어서, 진균(fungus)을 뿌리뽑고(eradicating), 손발톱의 외형을 개선(ameliorating)하는데 효과적인 유효 성분을 포함할 필요가 없다. 게다가, 본 개시에 따른 방법에서 사용되는 조성물은, 항진균성 약물(antimycotic agent)이 손발톱판(nail plate) 안으로 또는 통하여 효과적으로 침투하도록 이끄는 침투 개선제(penetration enhancer)가 존재할 필요가 없고, 환자 및 환경을 항진균제(antifungal agent)에 노출하여 예방하는 확실한 효과가 있다.
본 개시에 따른 방법에서 사용되는 조성물은, 성분 a)로서 하이드록시프로필 키토산, 즉 수용성 필름 형성제(water soluble film forming agent)를 포함한다. 필름 형성제는 의미상, 얇은 층 또는 커버와 같은 필름을 형성하는데 필수적인 바인더의 성분이다(e.g.DIN 55945 (12/1988) 참조). 이 문맥에서의 용어 "수용성(water soluble)"의 의미는, 필름 형성제가 물과 완전히 양립(compatible)할 수 있어, 20°C에서, 필름 형성제의 1부(one part of the film forming agent)는, 100배 이하(100 parts or less), 바람직하게는 50배 이하(50 parts or less), 더 바람직하게는 30배 이하(30 parts or less), 가장 바람직하게는 10배 이하(10 parts or less)의 물에 녹을 수 있다.
성분 a)의 양은 전체 조성물의, 바람직하게는 0.1 내지 10% 범위의 w/w(weight/weight, 중량백분율), 더 바람직하게는 0.3 내지 2%의 w/w이고; 바람직하게는 성분 a)의 양은 0.3% w/w을 초과한다.
본 개시에 따라 사용되는 조성물은, 성분 b)로서 물을 더 포함한다. 본 개시에 따른 성분 b)의 바람직한 양은, 전체 조성물의 10 내지 40% w/w이고, 더 바람직하게는 18 내지 30% w/w이다.
본 개시에 따라 사용되는 조성물은, 성분 c)로서 로어 알카놀(lower alkanol) 및 로어 알카놀의 혼합물(mixture)을 용매(solvent)로서 더 포함한다. 로어 알카놀은 바람직하게는 C1-C4-알카놀이고, 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 뷰탄올(butanol)로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시에 따른 조성물에 존재하는 물과의 화합(combination)에 사용되는 로어 알카놀의 전체 양은, 손발톱에 한번 도포(또는 적용, applied)되는 제형(formulation)의 허용 가능한 건조 시간을 제공하는 정도이다. 예를 들어, 터치할 수 있을 만큼 건조하는데 걸리는 시간과 같은, 허용 가능한 건조 시간은 약 2분 미만이다.
성분 c)는 이상에 개시된 특성을 주기 위해 적합한 양이 사용된다. 성분 c)는 본 개시에 따른 조성물에, 전체 조성물의 45 내지 95%, 더 바람직하게는 60% 내지 80%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 개시에 따라 사용되는 조성물은, 바람직하게는 브러쉬(brush), 스패출러(spatula) 또는 모든 어플리케이터(applicator)를 사용하여, 얇은 층으로 감염된 손톱(fingernails) 및/또는 발톱(toenails)의 표면에 도포(또는 적용)되고, 건조를 위해 0.5-2분간 놔둔다. 조성물을 도포한 이후, 물에 손발톱이 노출되어 발생하는 약물의 손실을 막기 위해, 손발톱의 세척은 적어도 6시간, 더 바람직하게는 적어도 12시간, 가장 바람직하게는 24시간 동안 피해야 한다. 도포는 샤워 및 건조 후, 바람직하게는 취침에 드는 시간에, 최소 6개월에서 1년 동안 매일 한 번씩 반복되어야 한다. 적어도 6개월의 도포(또는 적용) 기간은 감염된 손톱의 치료를 위해 권유되고, 적어도 1년의 도포(또는 적용) 기간은 감염된 발톱의 치료를 위해 권유된다.
바람직한 실시 예에 따르면, 본 개시의 방법에서 사용되는 조성물은,
a) 중량으로 0.3% 내지 1.0%의 양인 하이드록시프로필 키토산,
b) 중량으로 18% 내지 40%의 양인 물, 및
c) 중량으로 60% 내지 80%의 양인 에탄올을 포함한다.
본 개시의 방법에서 사용되는 조성물은 이하의 실시 예에 한정되지 않는다. 모든 %양은 w/w%(중량백분율)이다.
실시 예 1
중량으로 아래 조성물을 갖는 손발톱 래커(nail lacquer) 제형(formulation)이 준비된다:
제형은 교반기(stirrer)와 함께 제공되는 적당한 폐쇄형 용기(closed vessel)를 사용하여 준비된다. 이 용기에 에탄올, 탈이온수(deionized water) 및 하이드록시프로필 키토산이 부가되고, 만들어진 혼합물(resulting mixture)은 용해(dissolution)될 때까지 저어진다.
획득된 손발톱 래커 조성물은 깨끗(clear)하고 균질(homogeneous)한 외형을 갖고, 심지어 장기적인 보관 이후에도 완벽히 투명하고 무색이다.
비교 실시 예 2
비교되는 손발톱 래커 제형이 준비된다.
제형은 교반기와 함께 제공되는 적당한 폐쇄형 용기를 사용하여 준비된다. 이 용기에 혼합물을 형성하기 위한 에탄올, 탈이온수 및 테르비나핀(terbinafine) HCL이 부가된다. 그 후, 하이드록시프로필 키토산이 부가되고, 만들어진 혼합물은 용해될 때까지 저어진다.
획득된 손발톱 래커 조성물은 깨끗하고 균질한 외형을 갖고, 심지어 장기적인 보관 이후에도 완벽히 투명하고 무색이다.
실시 예 3
다중심(multicentre), 무작위적(randomized), 공급 빈도(frequency of administration) 내의 이중 맹검(double-blind), 부형제 대조(vehicle controlled), 투여량 조사(dose-finding), 수평적 그룹(parallel-group) 연구가, 52주 동안 이하의 치료 요법 중 하나를 적용하기 위해 임의 추출된, 경도에서 중등도(mild-to-moderate)의 피부 사상균성 손발톱진균증(dermatophyte onychomycosis, 더마토파이토마스(dermatophytomas) 또는 조기질/반원(matrix/lunula)과 관련 없이, 타겟 발톱의 25%-60%의 임상적인 연관(clinical involvement)이 있는 것으로 정의된 원위부 손발톱 밑형 손발톱진균증(distal lateral subungual onychomycosis)) 환자를 대상으로 수행되었다:
1) 전체 치료 기간 동안 비교 실시 예 2와 같이 10% 테르비나핀 HCl 하루 한 번씩(P-3058 10% o.d., n= 93),
2) 처음 한 달 동안은 비교 실시 예 2와 같이 10% 테르비나핀 하루 한 번씩, 이후, 치료 기간의 마지막까지 10% 테르비나핀 일주일에 한 번씩(P-3058 10% o.w., n=91),
3) 비교 실시 예 2와 같이 5% 테르비나핀 HCl 하루 한 번씩(P-3058 5% o.d., n=94),
4) 실시 예 1과 같이 0.3% 농도로, 하이드록시프로필 키토산 하루 한 번씩 또는 일주일에 한 번씩, 즉, 테르비나핀 및 다른 어떤 항진균제 포함 없음(n= 92).
치료 기간은 후속 조치(follow-up)의 24주가 이어진다.
이 연구는 후속 조치의 마지막(76주)에서 손발톱진균증의 치료의 부형제(vehicle)와 비교하여 연구 제품 P-3058의 다양한 복용량의 효과를 평가하는 것을 목표로 하였다.
1차 효능 종점(primary efficacy endpoint)은, 워시-아웃 기간(wash-out period, 76주)의 끝에서, 타겟 발톱과 진균학적 치유(mycological cure, 현미경적 KOH 검사 음성(negative microscopic KOH examination) 및 세균배양 음성(negative culture))의 10% 이하의 임상적인 연관(clinical involvement)의 복합 파라미터(composite parameter)로서 정의된, "반응률(Responder rate)"을 달성한 환자의 비율(proportion)이었다.
중요한 2차 효능 종점(key secondary efficacy endpoint)은, 워시-아웃 기간 동안 뿐만 아니라 치료 단계 동안 다양한 시점에서, 타켓 발톱과 진균학적 치유(현미경적 KOH 검사 음성 및 세균배양 음성)의 0% 임상적인 연관의 복합 파라미터로서 정의되는 "완치(complete cure)"를 달성한 환자의 비율이었다.
종합적으로, 370명의 환자들(MITT 모집단(population))이 효능 분석에 포함되었다. 기준치에서, 병이 난 타겟 발톱 영역의 퍼센트는 평균 40.7%(최소:14, 최대:70)이었다.
결과는 다음과 같다: 1차 효능 종점에 있어서, 후속 조치의 끝에서, 반응 환자들의 비율은: P-3058 10% o.d.에서 16.13%, P-3058 5% o.d.에서 15.96%, P-3058 10% o.w.에서 23.08%, 부형제 그룹(vehicle group)에서 20.65%이었다. 결과로서, 1차 파라미터 상에서 하이드록시프로필 키토산 용액(=부형제)의 효능은, 10% 및 5% 테르비나핀 용액보다 모두 뛰어났고, 오직 10% 테르비나핀 주 1회 용액에 비해서만 열등하였다.
중요한 2차 효능 종점과 관하여 말하면, 후속 조치(76주)의 끝에서, 완치된 환자들의 비율은: P-3058 10% o.d.에서 8.6%, P-3058 5% o.d.에서 7.45%, P-3058 10% o.w.에서 10.99%, 부형제에서 6.52%이었다.
이 조사에서는, 다양한 복용량 방법에서, 부형제에 의한 완치의 비율이, 테르비나핀을 포함하는 모든 유효 제형보다 열등함에도 불구하고, 그렇더라도 하이드록시프로필 키토산 부형제에 의한 완치가, 손발톱진균증의 문헌에 기록된 다른 부형제에 의한 완치보다 우수하고, 이 때 다른 부형제는, 하이드록시프로필 키토산을 포함하지 않거나, 아래 표에 기록된 것과 같이 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol)과 같은 다른 성분과 결합된 것을 포함한다.
* Gupta AK et al. J Am Acad Dermatol. 2000;43:70-80
** Baran R et al. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781
£ Elewski B et al. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x
결론적으로, 부형제만으로 치료된 환자 그룹의 1차 및 2차 효능 종점 모두 손발톱진균증을 치료하는 효능 관점에서 상당한 정도의 결과가 달성되었다.
Claims (16)
- 손발톱진균증(onychomycosis)의 치료를 위해 사용되는 조성물(composition)에 있어서,
약학적으로 허용 가능한 첨가제(excipients) 및/또는 보조제(adjuvants)와 함께, 단일 유효 성분(sole active ingredient)으로서 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan)을 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
a) 하이드록시프로필 키토산,
b) 물, 및
c) 최소한의 로어 알카놀(lower alkanol)을 필수적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 하이드록시프로필 키토산의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 0.1 내지 10%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 하이드록시프로필 키토산의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 0.3 내지 2%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하이드록시프로필 키토산의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 0.3을 초과하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 물의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 10 내지 40%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 물의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 18 내지 30%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 최소한의 로어 알카놀은,
C1-C4-알카놀인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 C1-C4-알카놀은,
에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 뷰탄올(butanol)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 C1-C4-알카놀은,
에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 최소한의 로어 알카놀의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 45 내지 95%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 최소한의 로어 알카놀의 양은,
상기 조성물 전체 중량의 60 내지 80%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항에 있어서,
a) 중량으로 0.3% 내지 1.0%의 양인 하이드록시프로필 키토산,
b) 중량으로 18% 내지 40%의 양인 물, 및
c) 중량으로 60% 내지 80%의 양인 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항 있어서,
상기 치료를 받는 대상(recipient)은 사람인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
매일 한 번씩 손톱 및/또는 발톱에 도포되는(applied) 것을 특징으로 하는 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 6개월 내지 적어도 1년 동안 손톱 및/또는 발톱에 도포되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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