KR101799008B1 - 케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 케라틴조직의 진균감염증 치료를 위해 약물투과를 향상시키는 약제학적 조성물, 제조방법 및 그 투여방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 a) 적어도 하나 이상의 항진균성 활성물질; b) pH 7 ~ pH 13으로 할 수 있는 알칼리화제; 및 c) 항진균 활성성분을 용해하거나 흡수를 촉진하는 유기용매를 함유하여 케라틴 조직의 흡수를 증가시켜 진균감염증을 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물, 제조방법 및 투여방법에 관한 것이다.

Description

케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition for treating fungal infections of keratinous tissue}

본 발명은 케라틴 조직 내로 약물투과를 향상시킬 수 있는 진균감염증 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

케라틴은 상피구조의 기본을 형성하는 단백질로서, 글루탐산, 아르기닌 등 여러 아미노산으로 이루어져 있으며 그 중 시스테인의 함량이 많으며 대표적인 조직으로 모발, 손ㆍ발톱, 피부 등이 있다.

백선증(Trichophtosis)은 피부사상균(dermatophyte)에 의해 모발, 손ㆍ발톱 피부에 감염을 일으켜 발생되는 질환으로, 피부사상균은 각질을 용해시킬 수 있는 케라티나아제(Kertinase)를 가지고 있어, 케라틴 조직에 쉽게 침범하여 각질을 영양분으로 생활하며 여러 병변을 일으키게 된다. 이러한 피부사상균은 여러가지 종이 알려져 있으나, 적색백선균(Trichophyton rubrum), 모창백선균(Trichophyton mentagrophytes)이 대표적이다.

백선증의 한 종류인 조갑진균증(Onychomycosis)은 전 인구의 약 20%에서 발생하는 흔한 질병으로, 특히 엄지손톱과 엄지발톱에 생길 수 있으며, 주로 피부사상균이 손ㆍ발톱의 바닥(nail bed)을 통하여 손ㆍ발톱으로 침입하여 발생한다. 조갑진균증은 흡연자, 말초 혈관질환 환자, 당뇨병 환자에게서 잘 발생하며, 특히 노인층에서 잘 발생되는데, 현재 고령화 사회로 진행되는 추세에 있으므로 그 유병률이 증가될 것이라고 생각된다. 조갑진균증이 생긴 환자들은 손ㆍ발톱이 두꺼워지며 불투명해지는 등 미용적 불쾌감을 느끼며, 손ㆍ발톱이 깨지고 부서지는 등 기능적 장애가 생긴다. 또한 접촉을 통하여 신체의 다른 부분 혹은 타인에게 전염될 우려가 있어 치료가 필요하다.

조갑진균증은 임상적으로 크게 다섯 가지로 분류된다. 즉, 원위부 조갑하 조갑진균증(DSO), 백색 표재성 조갑진균증(WSO), 근위부 조갑하 조갑진균증(PSO), 조갑내 조갑진균증(EO) 및 전 이영양성 조갑진균증으로 나뉜다. 원위부 조갑하 조갑진균증(DSO)은 족부 및 수부 백선이 조갑으로 옮겨져 발병되는 경우로, 피부사상균이 조갑의 원위부 및 측부의 조갑 하조피(hyponychium) 각질층에 통하여 조갑판의 안쪽을 침범하면서 조갑의 성장의 반대 방향인 근위부로 진행하는 가장 흔한 형태의 조갑진균증이다. 표재성 조갑진균증(WSO)은 원인균이 조갑판의 표면으로 침범하는 경우로, 조갑판에 경계가 명확한 작은 흰 반점들이 생겨 백색 표재성 조갑진균증으로 불리고 있다. 근위부 조갑하 조갑진균증(PSO)은 조갑의 근위부 조갑주름의 하부 각질층을 통하여 감염된다. 특징으로는 진균이 조갑판의 하부에 존재하므로 염증 반응이 적고, 조갑판 배면을 침입하지 않으므로 조갑판 표면은 정상으로 보이나 조갑주위염이 동반되기도 한다. 이처럼 조갑진균증의 원인균은 조갑판에만 분포되어 있는 것이 아니라, 조갑판의 하부조직에도 침입되어 있는 경우가 대부분이기에 조갑진균증 치료의 핵심은 조갑판 뿐 아니라, 조갑 하부조직까지 약물이 침투되어 원인균을 박멸해야 한다는 것이다.

조갑진균증의 치료는 피부사상균과 진균에 항균력이 좋은 테르비나핀(Terbinafine)의 경구 투여를 1차 치료제로 가장 많이 사용하며, 매일 테르비나핀염산염을 250mg을 12주간 매일 복용하는데 이 때 1년 후 미생물학적 치료(Mycological cure)와 임상적 치료(Clinical Cure)가 모두 일어나는 완전치료율(Complete cure)은 약 38%으로 보고되어 있다. 테르비나핀 보다 임상적 치료율은 떨어지지만 복용횟수가 적은 이트라코나졸, 플루코나졸과 같은 아졸(azole)계열의 항진균제를 경구 투여하는 방법도 흔히 사용되고 있다. 하지만 위와 같은 경구용 항진균제는 위장관 질환, 두통, 발진과 같은 부작용이 흔하게 발생하며, 때때로 간독성과 같은 치명적인 부작용이 생길 수 있어 혈액검사와 같은 간기능 모니터링이 필요하며 간기능이 저하된 환자는 투여에 제한이 따른다.

다른 조갑진균증의 치료방법은 시클로피록스, 아모롤핀, 티오코나졸과 같은 국소용제를 손ㆍ발톱에 직접 투여하는 것으로, 위와 같은 경구용제의 부작용 및 불편함을 최소화 할 수 있다. 하지만 손ㆍ발톱은 피부의 각질층보다 약 100배정도 두꺼우며, 손ㆍ발톱을 이루는 조직은 α-케라틴이라는 단백질로 설파이드 연결을 통해 치밀하게 결합되어 있어 약물의 침투가 매우 어렵다. 그러므로 손ㆍ발톱 위에 직접 투여하는 국소용제, 예를 들어 시클로피록스(펜락, 로푸록스, 사노피 아벤티스)는 1년 동안 긴시간을 투여 하더라도 12개월째 5.5~8.5% 밖에 안되는, 낮은 완전치료율(complete cure)을 보인다.

그러므로 국소적으로 투여하여 간독성과 같은 부작용을 없애고, 기존 상업화된 치료제 대비 효과가 뛰어난 조갑진균증 치료제를 개발하는 것은 당업계의 큰 과제이다. 이를 위해서는 약물침투가 어려운 손ㆍ발톱을 통해 약물의 투과도를 증진시키는 것이 필수적이며, 종래 다양한 시도들이 행해져 왔다.

대한민국 공개특허공보 제2012-38444호, 대한민국 공개특허공보 제2014-25341호 및 대한민국 공개특허공보 제2012-15319호에는 항진균성 활성물질, 항진균제가 적어도 용해될 수 있는 용매, 투과촉진제로서 유기산을 사용한 조성물이 개시되어 있다.

국제공개특허공보 WO 2010-010470호 및 미국특허공보 제7,740,875호에는 활성물질에 인지질과 계면활성제 등을 이용하여 활성물질의 손ㆍ발톱 또는 피부 투과도를 증진시키는 pH 7.0 이하의 조성물이 개시되어 있다.

유럽특허공보 제0777457호 및 미국특허공보 제5,346,692호에는 손톱 위에 쉽게 적용가능하며 휘발성 용제가 건조된 후 막을 형성하여 지속적으로 항진균성 물질이 방출될 수 있도록 항진균성 활성물질과 휘발성용제에 소수성 필름형성제가 포함된 조성물이 개시되어 있다. 하지만 위 개시된 조성물은 재투여하기 전 수불용성 필름이 손톱을 덮고 있기 때문에 재투여한 약물의 흡수를 방해 받지 않기 위해 사용 전 필름을 제거해야 하는 사용의 불편이 있다.

위와 같은 불편함을 해결하기 위하여 수용성 폴리머를 사용하여 손ㆍ발톱의 약물침투를 투과 시키는 조성물도 개시되어있다. 국제공개특허공보 WO 2002-007683호, 미국특허공보 제8,697,753호, 문헌[British journal of dermatology, 2010 162 p311-317], 문헌[Journal of the European academy of dermatology and venereology 2009 23 p773-781] 및 문헌[Drug Development and Industrial pharmacy, 31:11-17, 2005]에는 항진균제를 함유하고 수용성 폴리머로서 히드록시프로필키토산 및 카르복시메틸키토산을 사용하여 활성성분의 침투를 증가시키는 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 기존 시판제품보다 약 2배의 투과도 증진이 일어났다. 하지만 48주간 환자에게 투여하여도 완전치료율(complete cure)은 5.7% 밖에 되지 않아 여전히 그 치료율은 매우 낮은 상황이다.

미국특허공보 제6,846,837호에는 항진균제를 포함하고 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기알칼리제를 사용하여 pH 7.5에서 13.0 으로 조절한 조갑진균증 치료 조성물이 개시되어 있다. 하지만 단순히 pH를 조절한 상기 조성물은 대부분 수용액으로 보통 난용성인 항진균제의 용해와 손톱으로의 투과가 불가능하기 때문에 손톱으로의 많은 양의 항진균제를 투과시키지 못하는 기술적인 한계가 있다.

상기 기술한 바와 같이, 조갑진균증의 치료 분야에서 간독성과 같은 경구 항진균제의 단점을 극복하고, 임상적 완전치료율을 높이기 위해 손ㆍ발톱에 약물을 침투시키기 위한 수많은 시도들이 진행되었지만, 아직까지 어떤 기술도 임상적으로 만족할만한 손ㆍ발톱에 대한 침투 기술은 전무한 상황이다. 빠르게 고령화 사회로 진행되고 있는 현시점에서 조갑진균증은 노령의 인구에서 그 유병률이 높고, 미각적 또는 기능적으로 상당히 불편하기 때문에 이를 해결하기 위한 새로운 뛰어난 치료방법이 절실히 필요한 상황이다.

본 발명자들은 항진균제의 조갑투과를 향상시키기 위한 연구를 위해 선행기술을 분석하던 중, 상기 대한민국 공개특허공보 제2012-38444호, 대한민국 공개특허공보 제2014-25341호 및 대한민국 공개특허공보 제2012-15319호에 기재된 종래기술은 항진균성 활성물질의 조갑투과를 위해 투과촉진제로 젖산 등의 유기산을 이용하는 것으로서, 상기 종래기술은 유기산을 함유하고 있어 용액이 산성을 갖게 되어 항진균성 활성물질의 조갑투과는 용이하나, 화학반응 및 열화(degradation)가 덜 일어나 고체 상태가 안정하다는 것을 알게 되었다.

또한, 미국특허공보 제6,846,837호에 기재된 종래 기술은 항진균성 활성물질의 조갑투과를 위해 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기알칼리제를 수성 용매에 용해시켜 사용되는 것으로서, 다양한 항진균성 활성물질이 난용성이기 때문에 수성 용매에 대한 용해가 불가능하고, 또한 손ㆍ발톱에서의 약물투과가 불충분하다는 사실을 알게 되었다.

놀랍게도, 본 발명자들은 항진균 활성성분을 유기용매에 용해시키고, 항진균 활성성분이 용해된 용액을 pH 7 ~ pH 13으로 조절한 조성물이 기존 시판제품에 비하여 활성성분의 조갑투과도가 현저히 뛰어나다는 사실을 발견하였으며, 또한 상기 조성물에 이온도입장치를 병행하여 사용하는 경우 조갑투과도가 매우 현저히 증가된다는 사실을 확인하고, 이러한 결과에 기반하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 항진균 활성물질을 조갑으로의 투과를 현저히 증가시켜 임상적 치료율을 높이거나 치료기간을 줄일 수 있는 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 국소적으로 항진균 활성물질을 투여하여 조갑투과도를 극대화 할 수 있는 조성물을 제공한다.

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명은

a) 적어도 하나 이상의 항진균성 활성물질;

b) 활성성분을 용해 또는 투과를 증진시킬 수 있는 유기용매; 및

c) pH 7 ~ pH 13 으로 할 수 있는 알칼리화제;

를 함유하는, 케라틴 조직의 흡수를 증가시켜 진균감염증을 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 하나 이상의 항진균성 활성물질을 포함한다. 본 발명에서 항진균성 활성물질은 합성 또는 천연 유래의 어떠한 공지된 항진균제로부터 선택될 수 있다. 아래와 같은 성분들이 그 예이며 그 자체로의 유리 산 또는 염기 일수 있으며, 이의 염의 형태일 수도 있다.

본 발명에 따른 항진균성 활성물질로는, 1-히드록시-2-피리돈 화합물 및 이들의 염으로서, 예를 들면 시클로피록스, 시클로피록스 올아민, 릴로피록스이 있고, 이미다졸 유도체의 예로서, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸, 옥시코나졸, 부토코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 루리코나졸, 오모코나졸이 있으며, 폴리엔 유도체로는 니스타틴, 나타마이신, 암포테리신이 있고, 알릴아민 유도체로, 예를 들면 나프타핀, 테르비나핀, 부테나핀, 아모롤핀이 있으며, 트리아졸 유도체 및 이들의 염으로, 예를 들면 알바코나졸, 에피나코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 이사부코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸 및 테르코나졸이 있으며, 이 외에도 아바펀진, 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진, 안식향산, 하로프로진, 운데실렌산, 그리세오풀빈, 톨나프테이트, 플루시토신이 있으며, 바람직하게는 시클로피록스, 케토코나졸, 아모롤핀, 테르비나핀이다.

본 발명의 조성물은 항진균성 활성물질 또는 물질계열 중 1종 또는 그 이상을 포함하며, 그 함유하는 양은 그 안정성 및 유효성이 밝혀진 농도 범위로, 각 성분이 시판되는 농도의 0.1~10배의 범위가 바람직하다.

본 발명은 적어도 하나 이상의 유기용매를 함유하는 것을 특징으로 한다. 유기용매는 항진균성 활성물질을 용해시킬 수 있는 유기용매로서, 조성물에 포함되어 있는 활성물질을 일정농도로 존재할 수 있게 하고, 국소에 적용시 주성분을 병소부위에 고루 전달하며, 조갑으로의 침투를 증가 시키는 역할을 할 수 있다. 또한 적용 후 빠르게 증발하여 병소 외 오염을 최소화하므로 사용하기 편리하다.

본 발명에 포함될 수 있는 휘발성 유기용매로는 약제학적 혹은 화장품으로 주로 사용되는 용매로서 예를 들면 알칸, 알켄류, 알콜류, 에스테르류, 케톤류, 에테르류 및 실리콘류의 유기용매를 함유할수 있으며, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-포로판올, 1-펜탄올 3-메틸-1부탄올등과 같은 알코올; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 에틸 포르메이트, 부틸아세테이트 등과 같은 에스테르; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤등과 같은 케톤류; 에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 이소프로필에테르, 석유에테르와 같은 에테르류; 헵탄, 펜탄, 이소옥탄, 1,1-디에톡시프로판, 1,1-디메톡시메탄, 2,2-디메톡시프로판, 메틸테트라히드로퓨란, 아니솔, 디메틸설폭사이드, 이소도데칸, 도데칸 등의 유기용매가 바람직하다. 또한 유기 사이드체인을 가지는 실록산으로 이루어진 실리콘오일; 디메치콘, 메틸트리메치콘과, 시클로메치콘, 디메치코놀, 하이드로겐디메치콘, 메치콘과 같은 실론산 화합물을 유기용매로 함유할 수 있으며, 이소프로필알콜, 에틸아세테이트, 에탄올, 아세톤, 디메치콘, 시클로메치콘이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 유기용매의 양은 활성물질을 용해하고 조갑으로의 약물전달을 용이하게 하기 위한 충분한 양이며, 적절한 활성물질의 농도를 맞추기 위한 양으로 함유하여야 하며, 조성물 총 중량 대비 5~99 중량%, 바람직하게는 8~98 중량%, 좀 더 바람직하게는 8~90 중량%를 함유한다.

본 발명은 용제로서 유기용매 외에도 추가적인 물을 함유할 수 있다. 이때, 본 발명의 함유 될 수 있는 물의 양은 항진균성 활성물질을 녹이기 위한 충분한 양이며, 활성물질의 유효농도를 맞추기 위한 적당한 농도로 추가할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 알칼리화제를 포함하는 것을 그 특징으로 한다. 본 발명의 알칼리화제는 본 발명에 따른 조성물의 pH를 높이는 무기알칼리화제와 유기알칼리화제 모두를 포함할 수 있다. 무기알칼리화제는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 아세트산나트륨, 붕화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 구연산칼륨, 아세트산칼륨, 인산칼륨, 인산암모늄등 및 그 의 수화물이 그 예이다. 유기알칼리화제는, 아민류로는 1차 아민(-NH2),한 개가 치환된 2차 아민(-NHR), 두개가 치환된 3차 아민(-NRaRb)을 포함할 수 있으며. 1차 아민의 예로는 2-에탄올아민, 2-헵탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1,3 프로판디올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, n-아밀아민, 벤질아민, 1,4-부탄디아민, n-부틸아민, 시클로헥실아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 메틸아민, α-메틸벤질아민, 펜에틸아민, 프로필아민, 트리스하이드록시메틸아미노메탄이 있다. 2차 아민은 메틸아미노아민, 에틸아미노아민, 이소프로필아미노아민, 부틸아미노아민, 시클로프로필아미노아민, 시클로헥실아미노아민, n-헥실아미노아민, 페닐아미노아민, 벤질아미노아민, 클로로에틸아미노아민, 히드록시에틸아미노아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디메틸아민이 있다. 3차 아민은 디부틸아미노아민, 디에틸아미노아민, 디메틸아미노아민, 디이소프로필아미노아민, 에틸클로로아미노아민, 디메틸아미노아민, 디이소프로필아미노아민, 메틸클로로에틸아미노아민, 에틸시클로프로필아미노아민, 메틸헥실아미노아민, 메틸벤질아미노아민, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸글리신, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민이 있다. 아마이드류는 R1-(CO)-NR2-R3-의 구조식을 가지며 예를 들면, 헥사메틸렌아세트아미드, 헥사메틸렌옥타미드, 헥사메틸렌 라우라미드, 헥사메틸렌 팔미타미드, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸옥타미드, N,N-디메틸데카미드, 톨루아미드, 디메틸-m-톨루아미드, 디에틸-m-톨루아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-에틸-2-피롤리돈, 1-프로필-3-도데실피롤리딘, 1-도데실아카시크로헵탄-2-온, 에틸렌 티오유레아, 히단토인, 수산염뇨, 이미다니디릴 유레아, N-옥타데실모르폴린, 도데실피리디늄, N-도데실피롤리다이드, N-도데실포페리딘, N-도데실호모피페리딘이 있다. 그 밖에 라이신, 아르기닌, 메글루민 등 같은 염기성 아미노산을 포함 할 수 있다.

본 발명에 따른 알칼리화제는 항진균성 활성물질의 용해 특성이나 안정성에 따라 달라질 수 있으며, 활성물질에 대한 영향 없이, 조성물 자체나 조성물을 물로 희석하였을 때 그 pH를 7~13으로 할 수 있는 알칼리화제가 바람직하다. 본 발명에 따른 알칼리화제의 양은 염기의 세기, 분자량, 해리될 수 있는 수산(OH-)이온의 개수, 제제에 들어있는 산의 종류에 따라 다를 수 있으며. 바람직하게는 pH를 6~14로 좀더 바람직하게는 pH를 7~13으로 할 수 있는 양이다.

또한 본 발명은 추가적으로 필름형성제를 함유 할 수 있다. 이 때, 필름형성제는 본 발명의 조성물을 병소부위에 적용 하였을 때, 병소 부위에 필름을 형성하여 일정 두께로 고르게 적용할 수 있게 하며, 유기용매가 휘발 후에도 악물의 결정화를 방지하거나, 용해된 상태로 유지할 수 있게 하여 지속적인 조갑으로의 약물전달을 하게 한다. 본 발명에서 추가적으로 포함할 수 있는 필름형성물질은 키토산, 키토산 유도체 또는 그의 염, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, PVP/MA, HP구아 같은 친수성 폴리머, 에틸셀룰로오스, 옥틸아크릴아미드/아크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트/메타크릴레이트공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, PVP/VA 공중합체, PVA, PVA/MA 부틸에스테르 공중합체, 쉘락, 및 알킬아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스아세테이트석시네이트, 아크릴레이트/디메치콘 코폴리머, 트리메틸실록시 실리케이트 같은 소수성 폴리머이다. 본 발명의 추가적으로 함유할 수 있는 필름형성제의 양은 0.1~20 중량 %이며 0.2~15 중량 %가 바람직한 양이다.

본 발명의 조성물은 위의 필수적인 구성 외에도 투여하기 편리하고, 사용감을 개선하며, 제제안정성을 높이고, 조갑으로의 약물침투를 높일 수 있는 부형제로 당업계에서 통상적으로 사용하는 가소제, 점증제, 계면활성제, 보조용해제, 보존제, 착향제 등을 함유할 수 있으며, 그 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients 7th edition(Raymond C.Rowe저)]에 잘 예시되어 있다.

또한 본 발명은 하나 혹은 둘 이상의 제형의 단위로 제제화 할 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나의 제형단위로 투여 가능하지만, 또한 알칼리화제를 포함하는 제1제와 약물 및 유기용제로 함유하는 제2제 형태의 제형이거나 또는 알칼리화제 1제, 약물용약 2제, 유기용제 3제 등의 형태를 갖는 제형도 가능하다.

또한 본 발명의 조성물은 투여시 피부나 손톱 등에 전위차를 주어 약물의 흡수를 증가 시키는 이온도입법(Iontophoresis)을 같이 적용할 수 있다. 이온도입법은 일정한 전압을 유지시키거나, 일정한 전류를 유지시켜 전위차를 주는 어떠한 방법이든 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 그 자체로도 현저한 투과도 상승을 나타내지만, 이온도입법을 함께 적용 시 매우 현저한 투과도 상승을 나타냈다.

본 발명은 케라틴 조직에 뛰어난 항진균성 활성물질을 고농도로 침투시켜, 해당조직의 난치성 백선균증 치료를 가능하게 한다. 완전치료율을 높이거나, 완전치료를 위한 최소투여기간을 단축시킬 수 있다. 또한 1회 투여로 고농도로 약물을 침투시켜 조직 내에서 오랫동안 유효농도 이상으로 농도를 유지함으로써 투여간격을 길게 하여 투여횟수를 줄일 수 있다.

도 1은 소발굽 절편을 이용하여 평가한 실시예 1, 5, 8, 9, 10, 11, 21 및 비교예로서 비교예 1과 시판제제인 로푸록스, 풀케어에 포함된 항균활성 물질의 48시간 동안의 누적투과량을 표현한 것이다.
도 2는 소발굽 절편을 이용하여 평가한 실시예 12 내지 17, 비교예로서 비교예 1과 시판제제인 로푸록스, 풀케어에 포함된 항균활성물질의 48시간 동안의 누적투과량을 표현한 것이다.
도 3은 소발굽 절편을 이용하여 평가한 실시예 29 내지 34 및 비교예로서 비교예 1과 항균활성물질의 4시간 동안의 누적투과량을 표현한 것이다. 도 3내의 삽도는 실시예 29와 비교예 1을 확대하여 표현하였다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 내지 4> 본 발명에 따른 항진균 활성물질을 함유하는 조성물의 제조

하기 표 1에 기재된 조성으로 항진균성 활성물질, 알칼리화제, 기타물질을 일부의(약50% 해당량) 유기용매를 넣고 overhead mixer를 사용하여 완전히 용해하여 용액을 제조하였다. 그와 별도로 Homo-Agi Mixer에 나머지 유기용매 넣은 후 필름형성물질(히드록시프로필셀룰로오스등의 폴리머)을 넣어 용해 또는 분산시킨 후, 활성물질이 포함된 용액을 넣어 완전히 혼합하여 항진균 활성물질이 포함된 조성물을 제조하고 각각 실시예 1 내지 4로 하였다. 실시예 1 내지 4의 pH를 확인하기 위하여 정제수를 총량의 10배의 양으로 희석하여 pH를 측정하고 그 결과를 표 1에 나타내었다.

<실시예 5 내지 11> 다양한 알칼리화제를 포함한 항진균 활성물질을 함유하는 조성물의 제조

하기 표 2에 기재된 조성으로 본 발명에 따른 다양한 알칼리화제를 포함하는 진균감염증 치료용 약제학적 조성물을 제조하였다. 항진균성 활성물질, 알칼리화제 및 아크릴레이트/암모늄메타크릴레이트 코폴리머를 유기용매 또는 유기용매와 정제수 혼합용매에 넣고 overhead mixer를 사용하여 완전히 용해하여 용액을 제조하였다. pH를 확인하기 위하여 정제수를 총량의 10배의 양으로 희석하여 pH를 측정하고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

<실시예 12 내지 17> 다양한 유기용매를 포함한 항진균 활성물질을 함유하는 조성물의 제조

실시예 5~11과 동일한 방법으로, 하기 표 3에 표시된 양과 같이 다양한 유기용매를 사용하여 진균감염증 치료 조성물을 제조하였다.

< 실시예 18 내지 22> 다양한 유기용매를 포함한 항진균 활성물질을 함유하는 조성물의 제조

실시예 1~4와 동일한 방법으로 하기 표 4에 표시된 양과 같이 유기용매와 정제수를 사용하여 진균감염증 치료 조성물을 제조하였다.

<실시예 23 및 24> 분할투여용 조성물의 제조

표 5 에 기재된 바와 같이 모노에탄올아민을 정제수, 에탄올 혼용매 또는 에탄올에 넣고 overheadmixer에 넣고 녹여 1제로 하고, 시클로피록스 또는 아모롤핀 염산염을 이소프로필알콜, 정제수 혼용매 또는 에틸아세테이트에 넣고 Overheadmixer로 혼합하여 2제를 제조하였다.

<실시예 25 내지 27> 1개 이상의 항진균 활성물질을 함유하는 조성물의 제조

실시예 1~4와 동일한 방법으로 동일한 방법으로 하기 표 6에 표시된 양과 같이 진균감염증 치료 조성물을 제조하였다. pH를 확인하기 위하여 정제수를 총량의 10배의 양으로 희석하여 pH를 측정하고 그 결과를 표 6에 나타내었다.

<실시예 29 내지 34> 항진균 활성물질과 알칼리화제를 함유하는 조성물 및 이온도입법 적용

하기 표 7에 기재된 바와 같이, 활성물질 (시클로피록스)과 필름형성물질 (하이드록시 프로필셀룰로오스)을 유기용매에 overhead mixer를 사용하여 실시예 1-4와 같은 방법으로 완전히 용해하였다 (실시예 29~34). 소발굽(bovine hoof)을 일정한 두께로 잘라 Franz diffusion cell을 이용하고, 전력 공급장치로써 DC Power supply 를 사용하여 일정한 9 V의 전압 또는 0.05, 0.1, 1, 10mA 의 일정한 전류를 유지하였다 (실시예 30~34). 전류가 흐를 수 있도록 Donor phase에는 음극, receptor phase에는 양극을 각각 적용하였다.

<비교예 1> 미국특허공보 실시예 1에 기재된 제제의 제조

하기 표 8에 기재된 바와 같이, 미국특허공보 제6,846,837호의 실시예 1의 조성에 시클로피록스 8% 가 첨가되도록 제조하였다.

<실험예 1> pH에 따른 케라틴 조직 투과도 평가

소발굽(bovine hoof)을 일정한 두께로 잘라 Franz diffusion cell을 이용하여 항진균성 활성물질의 투과도를 비교 평가 하였다.

본 발명에 따른 실시예 1, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21과 비교예 1(비교예로서 미국특허공보 제6,846,837호의 실시예 1) 그리고 시판제품인 풀케어^®(한국메나리니), 로푸록스^®(사노피&한독)을 대조군으로 사용하였다. 시험개시로부터 48시간 째 누적 조갑 투과량을 도 1, 2에 나타내었다.

도 1, 2 에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 조성물에서는 비교예 대비 활성물질의 투과도가 현저히 증가하였다.

<실험예 2> 본 발명에 따른 실시예 29 내지 34의 조성물 및 이온도입장치 적용시 케라틴 조직 투과도 평가

비교예 1 및 실시예 29~34의 케라틴 조직 투과도를 평가하였다. 시험 개시로부터 4시간 째 누적 조갑 투과량을 도 3에 나타냈다. 도 3에서 확인되는 바와 같이 본 발명의 조성물은 비교예나 시판제품대비 현저히 증가된 투과율을 보였으며, 놀랍게도 이온도입법을 적용하게 되면 적용하지 않을 때에 비해 활성물질의 투과도를 더욱 현저히 증가되었다.

Claims (16)

1. a) 시클로피록스 8 중량%;
   b) 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 에틸아세테이트, 디메치콘 또는 시클로메치콘 중에서 선택되는 유기용매 80 내지 89.5 중량%;
   c) 2-아미노-2-메틸-1 프로판올, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 중에서 1 또는 2 선택되는 알칼리화제 0.5 내지 5 중량%; 및
   d) 히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 중에서 선택되는 필름형성제 2 중량%
   를 함유하며, pH 8 ~ pH 13의 범위를 갖는 케라틴 조직내의 흡수를 증가시켜 진균감염증을 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 1 항에 있어서, 케라틴조직은 모발, 피부, 손톱을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
   
10. 제 1 항에 있어서, 약제학적 조성물은 액, 겔 혹은 연고 제형으로 제조됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    
11. 삭제
12. 삭제
13. a) 시클로피록스 8 중량%;
    b) 이소프로필알콜 56 중량%;
    c) 수산화나트륨 또는 모노에탄올아민 1.5 내지 4 중량% ;
    d) 히드록시프로필셀룰로오스 또는 아크릴레이트/암모늄 메타크릴레이트 코폴리머 2 중량% 및
    e) 정제수 25 내지 32. 5 중량%
    를 함유하고, pH 8 ~ pH 13의 범위를 갖는 케라틴 조직내의 흡수를 증가시켜 진균감염증 예방 및 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    
14. a) 시클로피록스 8 중량%;
    b) 이소프로필알콜 61.7 중량%;
    c) 수산화칼륨 2.6 중량%;
    d) 히드록시프로필셀룰로오스 0.5 중량%; 및
    e) 정제수 27.2 중량%
    로 구성되는 약제학적 조성물에 0.05~10 mA의 전류를 흘려 시클로피록스의 투과를 증가시켜 케라틴 조직내의 흡수를 증가시켜 진균감염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    
15. 제 14 항에 있어서, 0.05~10 mA 의 전류를 유지시키기 위한 전압을 부여하기 위해 이온도입장치를 사용하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
16. 삭제

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