CN105579047A - 使用羟丙基壳聚糖治疗甲真菌病的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过局部施用含有羟丙基壳聚糖作为唯一活性成分的组合物治疗甲真菌病的方法,特别地,一种通过施用指甲局部组合物治疗甲真菌病的方法,所述指甲局部组合物基本上由:a)羟丙基壳聚糖,b)水,c)至少一种低级烷醇组成。
Description
技术领域
本发明涉及通过局部施用组合物治疗甲真菌病的方法,所述组合物含有羟丙基壳聚糖作为唯一的活性成分。
背景技术
甲真菌病是指甲上一种难以根除的真菌感染,其需要通过口服途径或通过组合物的局部应用使用抗真菌剂,所述组合物适合附着于指甲表面并保持足以将抗真菌剂释放至指甲(作用部位)的一段时间。
使用特比萘芬进行口服药物治疗,实际上在世界范围内将其认作治疗甲真菌病的黄金标准,并且据报道实现了38%的患者的完全治愈。口服特比萘芬的替代品是伊曲康唑和氟康唑,也是通过口服途径施用,据报道不那么有效。特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑这些药物中,没有一个不具有罕见却严重的,有时甚至是致命的不良事件(AjitC,SuvannasankhaA,ZaeriN,MunozSJ,Terbinafine-associatedhepatotoxicity.AmJMedSci.2003;325:292-5;L,SpigsetO.Heartfailureinducedbynon-cardiacdrugs.DrugSaf.2006;29:567-86)。
为了避免由口服抗真菌剂引起的严重不良事件的风险,已经开发了包括环吡酮胺、阿莫罗芬和噻康唑的局部治疗:其中环吡酮胺是最有效的试剂,根据所使用的不同载体(vehicle)取得了12.7%或5.8%的治愈率。
WO02/07683A1公开了作为指甲油(nailvarnish)组合物中的成膜剂的水溶性壳聚糖,其本身没有任何抗真菌活性,但是与抗真菌剂协同作用以增强它们的抗真菌活性,因此适合作为具有增强的抗真菌性能的局部抗真菌组合物的成分。
根据WO02/07683A1中公开的内容制备的,包含环吡酮胺作为活性成分,羟丙基壳聚糖作为成膜剂,乙酸乙酯作为渗透增强剂,十六十八烷醇(cetostearylalcohol)作为塑化剂,乙醇和水作为溶剂***的指甲溶液(nailsolution),在每日应用持续48周外加12周的随访之后,取得了12.7%的患者治愈率,既优于包含羟丙基壳聚糖、乙酸乙酯、十六十八烷醇、乙醇和水的载体(治愈率1.3%),也优于不含羟丙基壳聚糖的环吡酮胺的市售溶液(治愈率5.8%)(BaranR,TostiA,HartmaneIetal.Aninnovativewatersolublebiopolymerimprovesefficacyofciclopiroxnaillacquerinthemanagementofonychomycosis.JEurAcadDermatolVeneorol,2009,23:773-781)。
在为了记录局部抗真菌组合物治疗甲真菌病患者的功效而进行的非常严格的关键性研究中,需要记录试验药物相比其自身载体的优势(superiority),所述载体具有除了活性成分外的成分的相同的定性-定量配方。在那些研究中,载体的结果总是无任何活性,取得“完全治愈”终点的载体组患者在环吡酮胺研究的患者中约为0.0%至0.9%(GuptaAK,FleckmanP,BaranR.Ciclopiroxnaillacquertopicalsolution8%inthetreatmentoftoenailonychomycosis.JAmAcadDermatol.2000;43:70-80),在使用了前述的羟丙基壳聚糖、乙酸乙酯、十六十八烷醇、乙醇和水的溶液的患者中为1.3%(BaranR,TostiA,HartmaneIetal.Aninnovativewatersolublebiopolymerimprovesefficacyofciclopiroxnaillacquerinthemanagementofonychomycosis.JEurAcadDermatolVeneorol,2009,23:773-781),在局部特比萘芬/阿莫罗芬研究中为0.8%和0.0%(ElewskiB,GhannoumMA,MayserPetal.Efficacy,safetyandtolerabilityoftopicalterbinafinenailsolutioninpatientswithmild-to-moderatetoenailonychomycosis:resultsfromthreerandomizedstudiesusingdouble-blindvehicle-controlledandopen-labelactive-controlleddesigns.JEurAcadDermatolVeneorol,2011,DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x)。
现已出人意料地发现,包含羟丙基壳聚糖作为成膜剂和合适的溶剂***的简单指甲溶液,当将其向需要甲真菌病治疗的患者施用持续至少6个月到至少一年时,尽管在组成中没有任何抗真菌剂,该简单指甲溶液在甲真菌病的治疗中是有效的。
发明内容
本发明的目的是一种通过局部施用组合物治疗甲真菌病的方法,所述组合物含有羟丙基壳聚糖作为唯一的活性成分,以及药学上可接受的赋形剂和/或佐剂。
可以在本发明的方法中使用的指甲局部组合物基本上由:
a)羟丙基壳聚糖,
b)水,
c)至少一种低级烷醇(loweralkanol)组成。
对于本发明的目的,将术语“基本上由……组成(consistessentiallyof)”解释为一种半封闭术语,是指不包含实质上影响本发明的基本特征和新颖特征的其他成分(因此可以包含任选的赋形剂)。
根据本发明的方法中所使用的组合物不需要含有活性成分,所述活性成分在相当大比例的患者中有效根除真菌和改善指甲外观。此外,根据本发明的方法中所使用的组合物不需要存在任何渗透增强剂,具有防止将患者和环境暴露于抗真菌剂的明显优势,所述渗透增强剂引导任何抗真菌剂有效渗透进入并穿过指甲板(nailplate)。
本发明的方法中所使用的组合物包含羟丙基壳聚糖,即,一种水溶性的成膜剂,作为组分a)。根据定义(例如参见DIN55945(12/1988)),成膜剂为粘合剂的组分,所述成膜剂对于膜的形成是必要的,所述膜即薄层或覆盖物。在上下文中,术语“水溶性的”是指成膜剂与水充分相容,以至于在20℃,一份成膜剂可溶于100份或更少,优选50份或更少,更优选30份或更少,最优选10份或更少的水中。
组分a)的量优选为总组合物的0.1至10%w/w,更优选0.3至2%w/w;组分a)的量优选高于0.3%w/w。
根据本发明所使用的组合物进一步包含水作为组分b)。根据本发明组分b)优选的量为总组合物的10至40%w/w,更优选18至30%w/w。
根据本发明所使用的组合物进一步包含作为溶剂的低级烷醇或低级烷醇的混合物作为组分c)。低级烷醇优选为C1-C4-烷醇,并且可以选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。
优选地,在根据本发明的组合物中存在的与水组合使用的低级烷醇的总量是这样的,当将制剂应用于指甲后,所述总量提供可接受的制剂干燥时间。可接受的干燥时间,即,摸上去变干所需要的时间,为少于约两分钟。
通常使用适合于带来以上强调的性能的量的组分c)。优选地,组分c)以总组合物的45至95%w/w,更优选60至80%w/w的量存在于根据本发明的组合物中。
优选借助于刷子、抹刀或任何涂抹器,将根据本发明所使用的组合物应用于受感染的手指甲和/或脚趾甲的表面以形成薄层,并放置干燥0.5-2分钟。在应用了组合物之后,在至少6个小时内,更优选在至少12个小时内,最优选在24个小时内应避免冲洗指甲,以防止因指甲暴露于水而造成药物损失。应用应当每日重复一次,持续6个月到一年的最短时间,所述应用优选在睡前,淋浴并干燥后进行。至少6个月的应用时间推荐用于治疗感染的手指甲,至少一年的时间推荐用于治疗感染的脚趾甲。
根据一个优选的实施方案,本发明的方法中所使用的组合物由:
a)以重量计0.3%至1.0%量的羟丙基壳聚糖,
b)以重量计18%至40%量的水,
c)以重量计60%至80%量的乙醇组成。
具体实施方式
本发明的方法中使用的组合物在以下实施例中阐明,但其并不限于以下实施例。所有以%表示的量均为w/w%。
实施例1
制备具有以下以重量计的组分的指甲油(naillacquer)制剂:
羟丙基壳聚糖 | 2.0% | 1.5% | 1.0% | 0.5% | 0.3% |
纯化水 | 38.0% | 28.5% | 22.0% | 19.5% | 29.7% |
乙醇 | 60.0% | 70.0% | 77.0% | 80.0% | 70.0% |
通过使用合适的装有搅拌器的密闭容器制备所述制剂。向该容器中加入乙醇、去离子水和羟丙基壳聚糖,并搅拌所得的混合物直至溶解。
所获得的指甲油组合物具有澄清且均匀的外观,并且即使在长期储存后也完全透明且无色。
对比实施例2
制备对比的指甲油制剂:
盐酸特比萘芬 | 5% | 10.0% |
羟丙基壳聚糖 | 0.3% | 0.3% |
纯化水 | 24.7% | 19.7% |
乙醇 | 70.0% | 70.0% |
通过使用合适的装有搅拌器的密闭容器制备所述制剂。向该容器中加入乙醇、去离子水和盐酸特比萘芬以形成混合物。然后,加入羟丙基壳聚糖,并搅拌所得的混合物直至溶解。
所获得的指甲油组合物具有澄清且均匀的外观,并且即使在长期储存后也完全透明且无色。
实施例3
在患者中完成多中心、随机,施用频率双盲(double-blindwithinfrequencyofadministration)、载体对照、剂量探索(dose-finding)、平行组的研究,所述患者患有轻度至中度的皮肤癣菌甲真菌病(dermatophyteonychomycosis)(远端侧位指甲下甲真菌病(distallateralsubungualonychomycosis),定义为目标脚趾甲的25%-60%的临床牵连(involvement),无皮肤癣菌瘤(dermatophytoma)或甲母质(matrix)/甲半月(lunula)的牵连),所述患者随机应用以下治疗方案中的一种持续52周:
1)在整个治疗期,每日应用一次根据对比实施例2的10%盐酸特比萘芬(P-305810%o.d.,n=93),
2)在第一个月每日应用一次根据对比实施例2的10%特比萘芬,然后每周应用一次10%特比萘芬直至治疗期结束(P-305810%o.w.,n=91),
3)每日应用一次根据对比实施例2的5%盐酸特比萘芬(P-30585%o.d.,n=94),
4)每日应用一次或每周应用一次根据实施例1的0.3%浓度的羟丙基壳聚糖,即,不含有任何特比萘芬或任何其他抗真菌剂(n=92)。
治疗期之后是24周的随访。
该调查的目的在于评价在随访结束时(第76周),相比于载体,不同剂量的受调查产品P-3058在甲真菌病治疗中的作用。
首要功效终点为在洗脱期(wash-outperiod)结束时(第76周),达到“应答比率(Responderrate)”的患者的比例,其定义为目标脚趾甲的≤10%的临床牵连和真菌学治愈(显微镜KOH检查阴性且培养阴性)的复合参数。关键的次要功效终点为达到“完全治愈”的患者的比例,其定义为在治疗阶段和洗脱期的不同时间点,目标脚趾甲的0%的临床牵连和真菌学治愈(显微镜KOH检查阴性且培养阴性)的复合参数。
总的来说,功效分析中包括370位患者(MITT人口)。在基线处,受感染的目标脚趾甲面积的百分比平均为40.7%(最小:14,最大:70)。
结果如下:关于首要功效终点,在随访结束时(第76周),应答患者的比率为:在P-305810%o.d.中为16.13%,在P-30585%o.d.中为15.96%,在P-305810%o.w.中为23.08%,在载体组中为20.65%。由此可见,羟丙基壳聚糖溶液(=载体)在对首要参数的功效方面优于10%和5%的特比萘芬溶液,而仅次于每周应用一次的10%特比萘芬溶液。
至于关键的次要功效终点,在随访结束时(第76周),完全治愈的患者的比率为:在P-305810%o.d.中为8.6%,在P-30585%o.d.中为7.45%,在P-305810%o.w.中为10.99%,在载体组中为6.52%。
在该调查中,尽管载体在完全治愈的比率方面次于不同剂量方案中含有特比萘芬的所有活性制剂,但是羟丙基壳聚糖载体在完全治愈方面优于甲真菌病文献中报导的其他载体的完全治愈,所述其他载体不含羟丙基壳聚糖,或者含有羟丙基壳聚糖连同其他成分,如乙酸乙酯和十六十八烷醇,如下表所报道:
*GuptaAK等人JAmAcadDermatol.2000;43:70-80
**BaranR等人JEurAcadDermatolVeneorol,2009,23:773-781
£ElewskiB等人JEurAcadDermatolVeneorol,2011,DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04373.x
由此可见,在首要和次要功效终点,在治疗甲真菌病的功效方面,单独用载体治疗的患者组取得了明显的结果。
Claims (16)
1.一种组合物,其用于治疗甲真菌病的用途,所述组合物含有羟丙基壳聚糖作为唯一的活性成分,以及药学上可接受的赋形剂和/或佐剂。
2.根据权利要求1所述用途的组合物,其特征在于其基本上由:
a)羟丙基壳聚糖,
b)水,
c)至少一种低级烷醇组成。
3.根据权利要求2所述用途的组合物,其特征在于羟丙基壳聚糖的量为以总组合物重量计的0.1至10%。
4.根据权利要求3所述用途的组合物,其特征在于羟丙基壳聚糖的量为以总组合物重量计的0.3至2%。
5.根据权利要求1-4中任一项所述用途的组合物,其特征在于羟丙基壳聚糖的量高于以总组合物重量计的0.3。
6.根据权利要求2所述用途的组合物,其特征在于水的量为以总组合物重量计的10至40%。
7.根据权利要求6所述用途的组合物,其特征在于水的量为以总组合物重量计的18至30%。
8.根据权利要求2所述用途的组合物,其特征在于所述至少一种低级烷醇为C1-C4-烷醇。
9.根据权利要求8所述用途的组合物,其特征在于所述C1-C4-烷醇选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。
10.根据权利要求9所述用途的组合物,其特征在于所述C1-C4-烷醇为乙醇。
11.根据权利要求2所述用途的组合物,其特征在于所述至少一种低级烷醇的量为以总组合物重量计的45至95%。
12.根据权利要求2所述用途的组合物,其特征在于所述至少一种低级烷醇的量为以总组合物重量计的60至80%。
13.根据权利要求1所述用途的组合物,其特征在于其由:
a)以重量计0.3%至1.0%量的羟丙基壳聚糖,
b)以重量计18%至40%量的水,
c)以重量计60%至80%量的乙醇组成。
14.根据前述权利要求中任一项所述用途的组合物,其特征在于这种治疗的接受者是人。
15.根据前述权利要求中任一项所述用途的组合物,其特征在于将其每日一次应用于手指甲和/或脚趾甲。
16.根据前述权利要求中任一项所述用途的组合物,其特征在于将其应用于手指甲和/或脚趾甲持续至少6个月到至少一年。
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D. MONTI, ET AL.: "Hydrosoluble medicated nail lacquers: in vitro drug permeation and corresponding antimycotic activity", 《BRITISH JOURNAL OF DERMATOLOGY》 * |
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PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |