JP2016529326A - ヒドロキシプロピルキトサンによる爪真菌症を治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、唯一の活性成分としてヒドロキシプロピルキトサンを含有する組成物を局所投与すること、特に、a)ヒドロキシプロピルキトサン、b)水、c)少なくとも低級アルカノールより本質的に成る爪局所組成物を投与することにより、爪真菌症を治療する方法を指向する。
Description
本発明は、唯一の活性成分としてヒドロキシプロピルキトサンを含有する組成物を局所的に投与することによって爪真菌症を治療する方法を指向する。
爪真菌症では、抗真菌剤を使用する必要がある爪の真菌感染を、作用部位である爪に抗真菌剤を放出するのに十分な時間、爪表面への接着を維持するのに適した組成物の経口経路又は局所適用によって、撲滅することが困難である。
経口の医薬治療は、テルビナフィンによって行われており、これは、実際に世界的に、爪真菌症の至適基準と考えられており、患者の38%の完治を実現すると報告されている。経口のテルビナフィンに対する別法は、イトラコナゾール及びフルコナゾールであり、これらはまた経口経路で投与され、伝えられるところでは、効果はより低い。これらの薬物、即ち、テルビナフィン、イトラコナゾール又はフルコナゾールのいずれも、稀ではあるが、重篤な、時として致命的な、有害的現象(event)がある(Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Terbinafine-associated hepatotoxicity. Am J Med Sci. 2003; 325:292-5; Slordal L, Spigset O. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf. 2006; 29:567-86)(非特許文献1〜2)。
経口抗真菌剤による過酷な有害的現象のリスクを避けるために、局所適用が開発されてきており、これには、シクロピロックス、アモロルフィン及びチオコナゾールが含まれており、これらの中では、シクロピロックスが最も効果的な薬剤であり、使用された異なるビヒクルによって12.7%又は5.8%の治癒率を達成している。
WO 02/07683A1(特許文献1)は、マニキュア液組成物のフィルム形成剤として水溶性キトサンを開示しており、これは、本質的にいずれの抗真菌活性も持たないが、抗真菌剤と相乗作用的に作用してこれらの抗真菌活性を高め、従って、抗真菌特性が高められた局所的抗真菌組成物の成分として適している。
特許文献1に開示された事項に従った、活性成分としてシクロピロックス、フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルキトサン、浸透増強剤として酢酸エチル、可塑剤としてセトステアリルアルコール、溶媒系としてエタノール及び水を含むネイル溶液は、48週間の毎日の適用と12週のフォローアップの後、患者の治癒率12.7%を達成し、これは、ヒドロキシプロピルキトサン、酢酸エチル、セトステアリルアルコール、エタノール及び水を含むビヒクル(治癒率1.3%)、並びに、ヒドロキシプロピルキトサンを含まないシクロピロックスの市販溶液(治癒率5.8%)の両方よりも優れていた(Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781(非特許文献3))。
非常に厳密で重要な研究において、爪真菌症を持つ患者を治療するための局所抗真菌組成物の有効性を証明するためには、試験薬物の、それ独自のビヒクルであって、活性剤以外の成分が同じ定性−定量的配合を有するものに対する優位性を証明することが必要とされる。これらの研究において、ビヒクルは、常に任意の活性を欠くという結果になり、ビヒクルグループの患者は、シクロピロックスの患者の研究において、およそ0.0%から0.9%(Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2000; 43:70-80(非特許文献4))、上述のヒドロキシプロピルキトサン、酢酸エチル、セトステアリルアルコール、エタノール及び水溶液を用いた患者で1.3%(Baran R. Tosti A, Hartmane I et al. An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781(非特許文献3))、局所的テルビナフィン/アモロルフィンの研究で0.8%から0.0%(Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blined vehicle-controlled and open-label active-controlled designs. J Eur. Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.111/j.1468-3083.2011.04373.x)(非特許文献5)の範囲のエンドポイント「完治」となる。
Ajit C, Suvannasankha A, Zaeri N, Munoz SJ, Terbinafine-associated hepatotoxicity. Am J Med Sci. 2003; 325:292−5
Slordal L, Spigset O. Heart failure induced by non-cardiac drugs. Drug Saf. 2006; 29:567-86
Baran R, Tosti A, Hartmane I et al. An innovative water soluble biopolymer improves efficacy of ciclopirox nail lacquer in the management of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Veneorol, 2009, 23:773-781
Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2000; 43:70-80
Elewski B, Ghannoum MA, Mayser P et al. Efficacy, safety and tolerability of topical terbinafine nail solution in patients with mild-to-moderate toenail onychomycosis: results from three randomized studies using double-blined vehicle-controlled and open-label active-controlled designs. J Eur. Acad Dermatol Veneorol, 2011, DOI: 10.111/j.1468-3083.2011.04373.x
DIN55945(12/1988)
驚くべきことに、フィルム形成剤としてのヒドロキシプロピルキトサン及び適切な溶媒系の簡単なネイル溶液を、爪真菌症の治療が必要な患者に、少なくとも6ヶ月から少なくとも1年投与した場合に、当該溶液が、組成物にいずれの抗真菌剤を含まないにもかかわらず、爪真菌症の治療に有効であることが、今回見出された。
本発明の目的は、薬学的に許容しうる賦形剤及び/又はアジュバントと共に、唯一の活性剤としてヒドロキシプロピルキトサンを含有する組成物を局所的に投与することにより、爪真菌症を治療する方法である。
本発明の方法に使用しうる爪局所組成物は、
a)ヒドロキシプロピルキトサン
b)水
c)少なくとも低級アルカノール
より本質的になる。
a)ヒドロキシプロピルキトサン
b)水
c)少なくとも低級アルカノール
より本質的になる。
本発明の目的では、用語「本質的になる」は、半閉鎖型(semi-closed)の用語と解釈すべきであり、本発明の基本的及び新規な特性に著しく影響を与える他の成分を含まない(従って、任意選択的な賦形剤を含みうる)ことを意味する。
本発明に従った方法で使用する組成物は、かなりの割合の患者で、真菌を根絶し、爪の外観を改善するのに有効な活性物を含有する必要がない。更に、本発明に従った方法で使用する組成物は、任意の抗真菌剤を、効果的に爪甲にしみ込ませる、及びしみ通らせる任意の浸透増強剤の存在を必要とせず、これは、患者及び環境を抗菌剤に曝すのを防止するという明確な利点となる。
本発明の方法で使用する組成物は、成分a)として、ヒドロキシプロピルキトサン、即ち水溶性フィルム形成剤を含む。フィルム形成剤は、定義によれば(例えば、DIN55945(12/1988)(非特許文献6)参照)、フィルム、即ち簿層又はカバーを形成するために必須のバインダー成分である。用語「水溶性」は、この文脈では、水と完全に相溶性であること、従って、20℃で、1部のフィルム形成剤が、100部以下、好ましくは50部以下、より好ましくは30部以下、最も好ましくは10部以下の水に溶解することを意味する。
成分a)の量は、好ましくは全組成物の0.1から10%w/w、より好ましくは全組成物の0.3から2%w/wであり、好ましくは、成分a)の量は、0.3%w/wより高い。
本発明に従って使用される組成物は、成分b)として水を更に含む。本発明によれば、成分b)の好ましい量は、全組成物の10から40%w/w、より好ましくは全組成物の18から30%w/wである。
本発明に従って使用される組成物は、成分c)として、低級アルカノール又は低級アルカノールの混合物を溶媒として更に含む。低級アルカノールは、好ましくは、C1−C4−アルカノールであり、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択されうる。
好ましくは、本発明に従って、組成物中に存在する水と組み合わせて使用される低級アルカノールの全量は、爪に塗布された場合に配合物の許容可能な乾燥時間を提供する量である。許容可能な乾燥時間、即ち接触によって乾燥したとするのに要する時間は、約2分未満である。
成分c)は、通常、上記の特性を改善するのに適した量で使用される。成分c)は、好ましくは、全組成物の45から95%w/w、より好ましくは全組成物の60から80%w/wの量で本発明に従った組成物中に存在する。
本発明に従って使用される組成物は、好ましくは、感染した指の爪及び/又は足指の爪の表面に、ブラシ、又はスパチュラ、又は任意の塗布具によって簿層として塗布され、乾くまで0.5〜2分間放置する。組成物を塗布した後、爪が水にさらされることによる薬物処理の喪失を避けるために、少なくとも6時間、より好ましくは少なくとも12時間、最も好ましくは24時間、爪の洗浄を避けるべきである。塗布は毎日1回、好ましくは就寝時刻、シャワー及び乾燥後に、最低6ヶ月から1年の期間、繰り返すべきである。少なくとも6ヶ月の塗布期間が、感染した指の爪の治療に対して推奨され、少なくとも1年の期間が感染した足指の爪の治療に対して推奨される。
好ましい実施形態によれば、本発明の方法で使用される組成物は、
a)0.3重量%から1.0重量%の量のヒドロキシプロピルキトサン、
b)18重量%から40重量%の量の水、
c)60重量%から80重量%のエタノール
よりなる。
a)0.3重量%から1.0重量%の量のヒドロキシプロピルキトサン、
b)18重量%から40重量%の量の水、
c)60重量%から80重量%のエタノール
よりなる。
本発明の方法で使用される組成物が、以下の例で例示されるが、これに限定されない。%での全ての量は、w/w%である。
(実施例1)
重量で以下の組成を有する爪ラッカー配合物を調製する。
重量で以下の組成を有する爪ラッカー配合物を調製する。
配合物を、スターラーを備えた適切な密閉容器を用いて調製した。この容器にエタノール、脱イオン化水及びヒドロキシプロピルキトサンを加え、得られた混合物を、それらが溶解するまで攪拌する。得られたネイルラッカー組成物は、澄みきった均一な外観を有し、長期間貯蔵した後でも完全に透明であり、無色であった。
(比較例2)
比較のためのネイルラッカー配合物を調製する。
比較のためのネイルラッカー配合物を調製する。
配合物を、スターラーを備えた適切な密閉容器を用いて調製した。この容器にエタノール、脱イオン化水、及びテルビナフィンHClを加え、混合物を形成する。この後、ヒドロキシプロピルキトサンを加え、得られた混合物を、それらが溶解するまで攪拌する。得られたネイルラッカー組成物は、澄みきった均一な外観を有し、長期間貯蔵した後でも完全に透明であり、無色であった。
(実施例3)
無作為化した、軽度から中程度の皮膚糸状菌爪真菌症(皮膚糸状菌症又は基質/爪半月病変のない、標的足指の爪の25%〜60%の病変(clinical involvement)として定義される遠位外側部の爪下の爪真菌症)を持つ患者について、以下の治療計画の1つを52週間適用して、多施設共同研究、他施設無作為化研究、投与の頻度の範囲内の二重盲検試験、ビヒクル対照試験、用量設定試験、並行群間試験を、完成させた。
無作為化した、軽度から中程度の皮膚糸状菌爪真菌症(皮膚糸状菌症又は基質/爪半月病変のない、標的足指の爪の25%〜60%の病変(clinical involvement)として定義される遠位外側部の爪下の爪真菌症)を持つ患者について、以下の治療計画の1つを52週間適用して、多施設共同研究、他施設無作為化研究、投与の頻度の範囲内の二重盲検試験、ビヒクル対照試験、用量設定試験、並行群間試験を、完成させた。
1)全治療期間に、比較例2に従って1日に1回10%テルビナフィンHCl(P−3058 10%o.d.、n=93)、
2)最初の1ヶ月間、比較例2に従って1日に1回10%テルビナフィン、続いて、治療期間の終わりまで1週間に1回10%テルビナフィン(P−3058 10%o.w.、n=91)、
3)比較例2に従って1日に1回5%テルビナフィンHCl(P−3058 5%o.d.、n=94)、
4)実施例1に従って0.3%の濃度で、1日に1回又は1週間に1回ヒドロキシプロピルキトサン、即ち、いずれのテルビナフィンも、他のいずれの抗真菌剤も含まない(n=92)。
2)最初の1ヶ月間、比較例2に従って1日に1回10%テルビナフィン、続いて、治療期間の終わりまで1週間に1回10%テルビナフィン(P−3058 10%o.w.、n=91)、
3)比較例2に従って1日に1回5%テルビナフィンHCl(P−3058 5%o.d.、n=94)、
4)実施例1に従って0.3%の濃度で、1日に1回又は1週間に1回ヒドロキシプロピルキトサン、即ち、いずれのテルビナフィンも、他のいずれの抗真菌剤も含まない(n=92)。
治療期間は、24週のフォローアップが続く。研究は、フォローアップの終了時(76週)での爪真菌症の治療におけるビヒクルと比較して、異なる用量の試験製品P−3058の効果を評価することを目指した。
主要有効性エンドポイントは、ウォッシュアウト期間(76週)の終了時に「反応率(Responder rate)」を達成した患者の割合であった。この反応率は、標的足爪の回復及び菌学的な回復(顕微鏡でのKOH試験で陰性、及び、陰性の培養)の≦10%病変(clinical involvement)の複合パラ−メータとして定義される。重要な副次的有効性エンドポイントは、「完治」を達成した患者の割合であった。この完治は、治療フェーズ並びにウォッシュアウト期間の間の異なる時点で、標的足爪の回復及び菌学的な回復(顕微鏡でのKOH試験で陰性、及び、陰性の培養)の≦0%病変の複合パラ−メータとして定義される。
全体で、370人の患者が、有効性分析(MITT母集団)に含まれた。ベースラインでは、影響を受けた標的足爪領域のパーセンテージは、平均で40.7%(最小:14、最大:70)であった。
結果は以下のとおりである。主要有効性エンドポイントを検討すると、フォローアップ(76週)の終了時で、反応した患者の割合は、P−3058 10%o.d.で16.13%、P−3058 5%o.d.で15.96%、P−3058 10%o.w.で23.08%、ビヒクルグループで、20.65%であった。結論として、主要パラメータに関するヒドロキシプロピルキトサン溶液(=ビヒクル)の有効性は、10%及び5%テルビナフィン溶液の両方のものよりも優れており、1週間に1回の10%テルビナフィン溶液に対してのみ劣っていた。
重要な副次的有効性エンドポイントを検討するかぎりでは、フォローアップ(76週)終了時で、完治した患者の割合は、P−3058 10%o.d.で8.6%、P−3058 5%o.d.で7.45%、P−3058 10%o.w.で10.99%、ビヒクルグループで、6.52%であった。
ビヒクルについての完治の割合は、この研究では、異なる投与量計画でテルビナフィンを含有する全ての活性配合物に対して劣っていたが、それでも、ヒドロキシプロピルキトサンビヒクルに対する完治は、爪真菌症の文献で報告された、ヒドロキシプロピルキトサンを含有しない他のビヒクル、又は、以下の表に報告されるような、酢酸エチル及びセトステアリルアルコールのような他の成分と組み合わせたヒドロキシプロピルキトサンを含む他のビヒクルよりも優れていた。
結論として、主要及び副次的有効性エンドポイントの両方で、ビヒクル単独で処理された患者のグループは、爪真菌症を治療するための有効性に関して、評価できる結果を達成した。
Claims (16)
- 唯一の活性成分としてヒドロキシプロピルキトサンを、薬学的に許容可能な賦形剤及び/又はアジュバントと共に含有する、爪真菌症の治療に使用するための組成物。
- a)ヒドロキシプロピルキトサン
b)水
c)少なくとも低級アルカノール
より本質的に成ることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための組成物。 - ヒドロキシプロピルキトサンの量が、全組成物の0.1重量%〜10重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の使用のための組成物。
- ヒドロキシプロピルキトサンの量が、全組成物の0.3重量%〜2重量%であることを特徴とする、請求項3に記載の使用のための組成物。
- ヒドロキシプロピルキトサンの量が、全組成物の0.3重量%より高いことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 水の量が、全組成物の10重量%〜40重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の使用のための組成物。
- 水の量が、全組成物の18重量%〜30重量%であることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 前記少なくとも低級アルカノールが、C1−C4−アルカノールであることを特徴とする請求項2に記載の使用のための組成物。
- 前記C1−C4−アルカノールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールから選択されることを特徴とする、請求項8に記載の使用のための組成物。
- 前記C1−C4−アルカノールが、エタノールであることを特徴とする、請求項9に記載の使用のための組成物。
- 前記少なくとも低級アルカノールの量が、全組成物の45重量%〜95重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の使用のための組成物。
- 前記少なくとも低級アルカノールの量が、全組成物の60重量%〜80重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の使用のための組成物。
- a)0.3重量%〜1.0重量%の量のヒドロキシプロピルキトサン
b)18重量%〜40重量%の水
c)60重量%〜80重量%のエタノール
よりなることを特徴とする、請求項1に記載の使用のための組成物。 - そのような治療の受容者がヒトであることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用のための組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用ための組成物であって、指の爪及び/又は足指の爪に、一日に一回適用することを特徴とする組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用ための組成物であって、指の爪及び/又は足指の爪に、少なくとも6ヶ月から少なくとも1年の間適用することを特徴とする組成物。
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