KR20160040719A - 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 - Google Patents

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다카시 후타미
루미 다케시타
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 FGFR4에 관련된 암, FGF19에 관련된 암, 또는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암의 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, FGFR4 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 검토한 바, 특정한 피리미딘 화합물이 FGFR4 저해 작용을 갖고, 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이 FGFR4에 관련된 암, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암에 대한 치료 효과를 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

Description

피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING PYRIMIDINE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은, 피리미딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서, 피리미딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서, 피리미딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 증식 인자(FGF)와 그의 수용체인 섬유아세포 증식 인자 수용체(FGFR)에 의한 시그널 경로는, 발생의 진전에 있어서 조기 배 형성부터 다양한 기관 형성까지 가장 중요한 기능을 갖는 시그널 경로 중 하나이다. FGF를 코딩하는 유전자는 18종류, FGFR을 코딩하는 유전자는 4종류(FGFR 1 내지 4) 존재하고, 다양한 타입의 세포에서 발현하고 있으며, 세포 증식, 분화, 생존에 관여한다. FGF19는 FGFR4의 생리적 리간드인 것이 알려져 있으며, 식사 후 소장으로부터 분비되고, 간장의 FGFR4를 통하여 콜레스테롤의 이화 대사를 제어하고 있는 것이 알려져 있다(Nat Rev Drug Discov. 2009 Mar; 8(3):235-53). 또한, 최근 FGF19가 간암, 대장암을 비롯하여 복수의 암에 관여하는 것이 나타나 있다(Cancer Cell. 2011, 19(3):347-58, Oncogene. 2008 Jan 3;27(1):85-97, Adv Exp MedBiol. 2012;728:183-94).
원발성의 간암은, 조직 분류상, 간실질 세포암, 담관 세포암, 간아종 등으로 분류되며, 간실질 세포암이 원발성 간암의 약 90％를 차지한다. 간실질 세포암은 예후 불량한 난치성 암 중 하나이며, 특히 간실질 세포암으로 진단된 환자의 70％를 차지하는 외과적 절제 불가능 간암 환자의 5년 생존율은 약 10％이다. 외과적 절제 후에도 1년 이내에 약 25％, 5년 이내에 약 80％의 환자에게서 재발한다(Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6,423-432(2009), Cancer MPact 2010, Treatment Architecture US(2011), National Cancer Institute, Physician Data Query(2012), GLOBOCAN 2008, IARC. http://globocan.iarc.fr/). 일본, 미국, 유럽(프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)에 있어서의 간암 치료 대상 환자는 약 10만명이다(Cancer MPact 2010). 또한, 간암 치료 대상 환자는 동남아시아에서 특히 많이 보이며, 전세계의 신규 이환자수는 약 75만명으로 추정된다(GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer).
외과적 절제 불가능 간암의 분자 표적약으로서 유일하게 소라페닙(sorafenib)이 승인되어 있지만, 생존 기간은 7.9개월부터 10.7개월로의 연장에 그친다(N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90).
최근, FGF19 유전자 증폭이, 간실질 세포암에 관련된 것을 시사하는 보고가 이루어졌다(Cancer Cell. 2011, 19(3):347-58). 이 보고에 따르면, 간실질 세포 암의 14％에서 염색체 11q13.3 영역에 유전자 증폭이 확인되며, 이 영역에는 FGF19 유전자가 포함되어 있다. 또한, FGF19 유전자 증폭 양성의 간실질 세포암 세포주인 HuH-7 세포에 대하여, 그의 배양액 중에 FGF19 중화 항체를 첨가함으로써 세포증식이 억제되었다. 또한, FGF19 중화 항체의 투여는, HuH-7 세포를 피하 담암된 누드 마우스에 있어서의 종양 증식을 억제하였다(Cancer Cell. 2011, 19(3):347-58). 또한, FGF19를 과잉으로 발현하는 트랜스제닉 마우스가 간암을 자연 발병하는 것(Am J Pathol. 2002 Jun;160(6):2295-307), FGF19가 간암 환자의 종양 부위에서 고발현되고, 고발현 환자군은 예후 불량하다는 것(BMC Cancer. 2012 Feb 6;12(1):56) 등, 그 밖에도 FGF19의 간암과의 관련을 시사하는 보고가 있다.
한편, FGF19를 과잉으로 발현하는 트랜스제닉 마우스의 간암 발병은, FGFR4를 코딩하는 유전자 결손으로 억제되기 때문에, FGF19가 FGFR4를 통하여 간암 발병에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다(PLoS One. 2012; 7(5):e36713). 또한, FGF19 유전자 증폭 양성의 간실질 세포암 세포주의 FGFR4 발현을 RNAi 효과로 억제하거나, 혹은 배양액 중에 FGFR4 중화 항체를 첨가하여 FGFR4의 기능을 억제함으로써 세포의 증식이 억제되는 것이 나타나 있다(Cancer Discov. 2012 Dec; 2(12):1118-33, BMC Cancer. 2012 Feb 6; 12:56, PLoS One. 2012; 7(5):e36713). 이들 보고는, FGF19 유전자 증폭을 갖는 간실질 세포암 환자의 치료에 FGFR4 저해제가 유효할 가능성을 시사한다.
최근, 다양한 암종의 발병에 있어서의 FGF 시그널의 중요성이 보고되어 있으며, FGFR 혹은 FGF 선택적인 저해제의 개발이 진행되고 있다(Nature Reviews Cancer 2010, 10, 116-129, J.Med.Chem. 2011, 54, 7066-7083, AACR 2011, No. 1643 Astra Zeneca).
하기 화학식 (X1)의 화합물은 각종 키나아제 저해를 나타내고, 암 및 심근경색 등의 혈관 장애 치료제로서 유용한 것이 보고되어 있다(특허문헌 1). 당해 문헌의 표 2에는 몇 가지의 화합물의 Yes, VEGFR, EphB4, PDGFRβ 및 FGFR1에 관한 키나아제 저해의 시험 결과가 개시되어 있으며, FGFR1 저해 활성의 IC50값은 1000nM보다 크고, 다른 키나아제 활성 저해에 비해서도 약한 것이 개시되어 있다. 또한, 당해 문헌에는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물의 개시는 없다.
Figure pct00001
(식 중, A는 각각 CH, N 등이고, B는 각각 CH 등이고, A1은 O, CR2 등이고, A2는 NR, O 등이고, R0은 H 등이고, R은 H 등이고, L1은 결합, O 등이고, L2는 결합, C1-C6알킬 등이고, R1은 3 내지 6원 복소환 등이고, 그리고 Re, Rf는 H, C1-C6알킬, 히드록시알킬 등이며, 다른 기호는 당해 공보 참조)
하기 화학식 (X2)의 화합물은 Abl 저해 작용을 나타내고, 각종 암에 유용한 것이 보고되어 있다(특허문헌 2). 그러나, 당해 문헌에는 FGFR 저해 작용에 관한 구체적인 기재는 없다. 또한, 당해 문헌에는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물의 개시는 없다.
Figure pct00002
(식 중, G는 CH 등이고, A는 3-히드록시페닐 등이고, Y는 비닐기 또는 에틸렌이며, 다른 기호는 당해 공보 참조)
하기 화학식 (X3)의 화합물은, Src, VEGFR2, Yes, Fyn, Lck, Abl, PDGFR, EGFR 및 RET를 포함하는 각종 키나아제에 대하여 저해 작용을 갖고, 암, 혈관 장애 등의 치료에 사용할 수 있는 것이 보고되어 있다(특허문헌 3). 그러나, 당해 문헌에는 FGFR에 대한 저해 작용의 개시는 없다. 또한, 당해 문헌에는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물의 개시는 없다.
Figure pct00003
(식 중, G1은 치환되어 있을 수도 있는 아릴, 치환되어 있을 수도 있는 헤테로 아릴 등을, L1은 O, SO, SO2, 치환되어 있을 수도 있는 알킬 등을, L2는 치환되어 있을 수도 있는 알킬, 헤테로환 등을, A1은 결합, O, C(Ra)2 등을, A2는 NRa, O 등을, Ra는 H 등을 각각 나타내며, 다른 기호는 당해 공보 참조)
본원의 최초의 우선일보다 후에 공개된 문헌(특허문헌 4)에는, 하기 화학식 (X4)의 화합물이 FGFR1, 2 및/또는 3에 관련된 각종 암, 예를 들어 FGFR1에 관련된 폐암이나 호르몬 요법 저항성의 유방암, FGFR2에 관련된 위암, 삼중 음성 유방암이나 자궁체암, 및 FGFR3에 관련된 방광암 및 교모세포종의 치료제로서 유용한 것이 개시되어 있다. 그리고, 당해 문헌에는, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물이 실시예 화합물로서 구체적으로 개시되어 있지만, FGFR4 저해 작용 및 간암에 대한 작용에 대해서는 개시가 없다.
Figure pct00004
(식 중의 기호는 당해 공보 참조)
국제 공개 제WO2006/101977호 팸플릿 국제 공개 제WO2007/056075호 팸플릿 국제 공개 제WO2008/008234호 팸플릿 국제 공개 제WO2013/129369호 팸플릿
FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 창제를 목적으로, FGFR4 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 검토한 결과, 특정한 피리미딘 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 우수한 FGFR4 저해 작용이 있고, 이들 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물이 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{3-메톡시-4- [4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2-아민(이하, 「화합물 A」라 하는 경우가 있음), 2-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올(이하, 「화합물 B」라 하는 경우가 있음), (2R)-3-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]프로판-1,2-디올(이하, 「화합물 C」라 하는 경우가 있음), 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-아민(이하, 「화합물 D」라 하는 경우가 있음) 혹은 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민(이하, 「화합물 E」라 하는 경우가 있음), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 의약 조성물에 관한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E는, 상술한 특허문헌 4에 구체적으로 기재된 화합물이다.
또한, 본 발명은, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, FGFR4에 관련된 암의 치료제, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료제, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료제를 포함한다.
또한, 본 발명은, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도; FGFR4에 관련된 암의 치료, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도; FGFR4에 관련된 암의 치료, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료 방법, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그의 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 어떤 형태로서는 그의 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 FGFR4 저해 작용을 갖고, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2-아민(화합물 A)의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00005
(식 중, Me는 메틸을 나타내며, 또한, 이하의 화학식에 대해서도 마찬가지로 Me는 메틸을 나타냄)
또한, 2-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올(화합물 B)의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00006
또한, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]프로판-1,2-디올(화합물 C)의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00007
또한, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-아민(화합물 D)의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00008
또한, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민(화합물 E)의 화학 구조는 이하에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00009
「FGFR4에 관련된 암」이란, FGFR4의 활성화가 암의 발병, 진전에 관여하는 암을 가리킨다. 예를 들어, FGFR4의 리간드인 FGF19의 유전자 증폭(Cancer Cell. 2011, 19(3):347-58), 혹은 발현 항진이 일어나고 있는 암(Oncogene. 2008 Jan 3;27(1):85-97), 또는 FGFR4의 활성화 변이, 예를 들어 GenBank 등록 번호:NM_002011.3으로 정의되는 FGFR4 아이소폼 1의 535번째의 아스파라긴으로부터 아스파라긴산 또는 리신으로의 변이, 550번째의 발린으로부터 류신 또는 글루탐산으로의 변이를 갖는 암(J Clin Invest. 2009 Nov;119(11):3395-407), 376번째의 티로신으로부터 시스테인으로의 변이를 갖는 암(Oncogene. 2010 Mar 11;29(10):1543-52.), 712번째의 프롤린으로부터 트레오닌으로의 변이를 갖는 암(Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Jul 8 Epub ahead of print PMID:23836671) 등을 가리킨다.
「FGF19에 관련된 암」이란, FGF19의 유전자 증폭, 혹은 발현 항진이 일어나고 있는 암을 가리킨다. 유전자 증폭의 진단에는, FISH(fluorescence in situ hybridization)법이나, 비교 유전체 보합법(array comparative genomic hybridization)법 등의 하이브리다이제이션을 사용한 방법이나, 디지털(Digital) PCR(Polymerase Chain Reaction)법, PCR법 등, 복수의 방법이 사용 가능하다.
「FGF19 유전자 증폭 양성 간암」이란, 간암 환자 중, FGF19 유전자 영역이 증폭되어 있는 환자에 있어서의 간암을 가리킨다. FGF19 유전자 증폭 양성 간암의 환자는, FGF19 유전자가 증폭되지 않은 환자 혹은 건강인에 비해, FGF19 mRNA 및/또는 FGF19 단백질의 발현량이 항진되기 때문에, FGF19mRNA 및/또는 FGF19 단백질을 지표로 진단하는 것도 가능하다. 일례로서, FGF19 mRNA 발현은, PCR법이나, 핵산 하이브리다이제이션법으로 측정 가능하다. 조직 중의 FGF19 단백질은 면역 조직 화학법 등으로(PLoS One. 2012;7(5):e36713, Oncogene. 2008 Jan 3;27(1):85-97), 혈액 중의 FGF19 단백질은 효소 면역 측정법(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) 등으로(BMC Cancer. 2012 Feb 6;12(1):56) 검출 가능하다.
본 발명의 어느 형태를 이하에 나타낸다.
(1-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물.
(1-2) FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(1-3) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(1-4) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(1-5) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19에 관련된 암의 치료 방법. 또 다른 형태로서, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법.
(2-1) 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물.
(2-2) FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(2-3) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(2-4) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(2-5) 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19에 관련된 암의 치료 방법. 또 다른 형태로서, 화합물 B 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법.
(3-1) 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물.
(3-2) FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(3-3) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(3-4) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(3-5) 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19에 관련된 암의 치료 방법. 또 다른 형태로서, 화합물 C 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법.
(4-1) 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물.
(4-2) FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(4-3) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 D또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(4-4) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(4-5) 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19에 관련된 암의 치료 방법. 또 다른 형태로서, 화합물 D 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법.
(5-1) 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물.
(5-2) FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(5-3) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(5-4) FGFR4에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 다른 형태로서, FGF19에 관련된 암의 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 또 다른 형태로서, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료를 위한, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(5-5) 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGFR4에 관련된 암의 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19에 관련된 암의 치료 방법. 또 다른 형태로서, 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료 방법.
또한, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E의 제약학적으로 허용되는 염」이란, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E의 산 부가염을 의미하고, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E」에는, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E의 용매화물, 구체적으로는, 예를 들어 수화물이나 에탄올화물을 포함한다.
또한, 「화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」의 어느 형태로서는, 염을 형성하고 있지 않은 프리베이스, 즉 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E를 들 수 있으며, 다른 형태로서는 화합물 A이고, 또 다른 형태로서는 화합물 B이고, 또 다른 형태로서는 화합물 C이고, 또 다른 형태로서는 화합물 D이고, 또 다른 형태로서는 화합물 E이다.
화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 정맥 내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 경피용 부착제, 경점막 액제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태일 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제와 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이것들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 혹은 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어느 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 발명의 의약 조성물은 암, 특히 FGFR4에 관련된 암, FGF19에 관련된 암, FGF19 유전자 증폭 양성 간암, 혹은 간암에 유효성을 나타낸다고 생각되는 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여 제제는, 배합제일 수도 별개로 제제화되어 있을 수도 있다.
실시예
이하, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E의 제조 방법을 제조예로서 나타낸다. 또한, 이들 화합물의 제조법은, 이하에 나타나는 구체적 제조예의 제조법만으로 한정되는 것은 아니며, 이들의 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 상술한 특허문헌 4에 기재된 방법, 혹은 이에 준한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
제조예 1 화합물 A의 제조
(1) 3,5-디메톡시벤조산메틸(1g)과 아세토니트릴(20mL)의 혼합물을 빙냉하고, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민 비스(테트라플루오로보레이트)(4.09g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘 및 염기성 실리카 겔을 가하고, 30분간 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤조산메틸(292mg)을 얻었다.
MS(ESI+):233[(M+H)+].
(2) 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤조산메틸(10g)과 테트라히드로푸란(57mL)의 혼합물을 빙냉하고, 수소화붕소리튬(3.0mol/L 테트라히드로푸란 용액, 43mL)을 가한 후, 실온에서 65시간 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 수소화붕소리튬(3.0mol/L 테트라히드로푸란 용액, 14.4mL)을 더 가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 빙수(300mL) 중에 천천히 가하였다. 또한, 농염산(25mL)을 천천히 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 톨루엔/아세트산에틸(1:1)로 추출하고, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, (2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)메탄올(8.67g)을 얻었다.
MS(EI+):204[(M)+].
(3) (2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)메탄올(1.71g), 트리에틸아민(2.57mL) 및 테트라히드로푸란(34.2mL)의 혼합물을 빙냉하고, 메탄술포닐클로라이드(716μL)를 가한 후, 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여, 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질 메탄술포네이트(2.32g)를 얻었다.
Figure pct00010
(4) 2-클로로-5-히드록시피리미딘(4.38g), 2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질 메탄술포네이트(7.89g) 및 N,N-디메틸포름아미드(78.9mL)의 혼합물에 탄산칼륨(9.27g)을 가한 후, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 후, 빙냉하에 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조하여, 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘(8.53g)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):317[(M+H)+].
(5) 아르곤 분위기하에서, 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘(1.03g), 3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]아닐린(1.29g), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)(609mg), 탄산세슘(3.19g) 및 디옥산(20.6mL)의 혼합물에, 아세트산팔라듐(146mg)을 실온에서 가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수), 이어서 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제한 후, 아세트산에틸, 이어서 에탄올로 고화하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2-아민(화합물 A: 830mg)을 얻었다.
MS(ESI+):585[(M+H)+].
Figure pct00011
제조예 2 화합물 B의 제조
(1) 아르곤 분위기하에서, 제조예 1의 (4)와 마찬가지의 방법으로 제조한 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘(800mg), 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올(642mg), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)(472mg), 탄산세슘(2.47g) 및 디옥산(16mL)의 혼합물에 아세트산팔라듐(113mg)을 실온에서 가하고, 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 클로로포름을 가하고, 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 2-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올(화합물 B: 139mg)을 얻었다.
MS(ESI+):408[(M+H)+].
Figure pct00012
제조예 3 화합물 C의 제조
(1) 아르곤 분위기하에서, 제조예 1의 (4)와 마찬가지의 방법으로 제조한 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘(1.33g), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-아민(913mg), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)(785mg), 아세트산팔라듐(189mg) 및 디옥산(26.6mL)의 혼합물에 탄산세슘(4.11g)을 실온에서 가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민(1.73g)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):448[(M+H)+].
(2) 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민(3.59g) 및 메탄올(20mL)의 혼합물에 염화수소(4mol/L 디옥산 용액, 40mL)를 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 포화 중조수를 가하였다. 생성된 고체를 여과취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 감압 건조하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(2.9g)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):364[(M+H)+].
(3) 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(50mg), 탄산칼륨(57mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)의 혼합물에 [(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸 4-메틸벤젠술포네이트(118mg)를 가하고, 60℃에서 1시간, 110℃에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(39mg)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):478[(M+H)+].
(4) 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민(45mg) 및 테트라히드로푸란(2mL)의 혼합물에 염산(1mol/L, 1mL)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제한 후, 아세트산에틸로 고화하여, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]프로판-1,2-디올(화합물 C: 25mg)을 얻었다.
MS(ESI+):438[(M+H)+].
Figure pct00013
제조예 4 화합물 D의 제조
(1) 아르곤 분위기하에서, 제조예 1의 (4)와 마찬가지의 방법으로 제조한 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘(150mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(109mg), 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스핀)(88mg), 탄산세슘(463mg) 및 디옥산(3mL)의 혼합물에 아세트산팔라듐(21mg)을 실온에서 가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수)로 정제한 후, 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르로 고화하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-아민(화합물 D: 156mg)을 얻었다.
MS(ESI+):472[(M+H)+].
Figure pct00014
제조예 5 화합물 E의 제조
(1) (1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)메탄올(398mg), 3,4-디히드로-2H-피란(459μL) 및 아세트산에틸(8mL)의 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물(96mg)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 3,4-디히드로-2H-피란(459μL) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(96mg)을 더 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 1-메틸-3-니트로-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1H-피라졸(487mg)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):242[(M+H)+].
(2) 1-메틸-3-니트로-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1H-피라졸(487mg), 테트라히드로푸란(4.9mL) 및 에탄올(4.9mL)의 혼합물에 10％ 팔라듐- 탄소(함수, 50mg)를 가하였다. 수소 분위기하에서 12시간 교반한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하여, 1-메틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일 옥시)메틸]-1H-피라졸-3-아민(426mg)을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):212[(M+H)+].
(3) 제조예 3의 (1)과 마찬가지로 하여, 1-메틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1H-피라졸-3-아민 및 제조예 1의 (4)와 마찬가지의 방법으로 제조한 2-클로로-5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘을 원료로서 사용하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민을 얻었다.
MS(APCI/ESI+):492[(M+H)+].
(4) 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민(706mg)과 메탄올(8mL)의 혼합물에 염화수소(4mol/L 디옥산 용액, 8mL)를 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 잔사에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)로 정제한 후, 에탄올로 고화하여, [3-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올(444mg)을 얻었다.
MS(ESI+):408[(M+H)+].
(5) [3-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올(350mg), 트리에틸아민(359μL), 디클로로메탄(7mL) 및 테트라히드로푸란(7mL)의 혼합물을 빙냉하고, 메탄술포닐클로라이드(120μL)를 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 생성된 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조하여, [3-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸메탄술포네이트(218mg)를 얻었다.
Figure pct00015
(6) [3-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸메탄술포네이트(795mg)와 N-메틸피롤리돈(15.9mL)의 혼합물에 1-메틸피페라진(901μL)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 중조수를 가하고, 발생한 고체를 여과 취출한 후, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 먼저 여과 취출한 고체와 합한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올), 이어서 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제한 후, 에탄올/디이소프로필에테르로 고화하여, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민(화합물 E: 168mg)을 얻었다.
MS(ESI+):490[(M+H)+].
Figure pct00016
본 발명의 의약 조성물의 약리적 효과는, 이하의 실시예에 의해 확인하였다.
시험예 1 FGFR4 효소 분석
효소 분석에는 인간 재조합 FGFR4(카르나바이오사, 카탈로그 번호; 08CBS-0716C)를 사용하였다. 측정법의 개략을 이하에 나타낸다.
피검 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하고, DMSO 농도가 2％가 되도록 반응용 완충액(reaction buffer)(100mM HEPES(pH 7.5), 0.003％ Briji-35, 0.004％ Tween20, 0.5mM DTT, 10mM MgCl2)으로 희석하여, 화합물 용액을 제조하였다. 384 구멍 플레이트 1웰에,
(1) 화합물 용액 4μL를 첨가하고,
(2) 반응용 완충액으로 희석한 FGFR4 효소(3ng/μL)를 2μL 첨가하고,
(3) 20분 후에 형광 기질 펩티드 수용액(조성은, 100mM HEPES(pH 7.5), 0.003％ Brij-35, 0.004％ Tween20, 0.5mM DTT, 10mM MgCl2, 3.75μM 기질(substrate)-FL-펩티드30(퍼킨 엘머 프로덕트(Perkin Elmer Product) NO.760430), 750μM ATP)을 4μL 첨가하고,
(4) 30분간 실온에서 반응시켰다(분석시의 피검 화합물 최종 농도 10nM).
(5) 20mM EDTA 용액을 15μL/웰 가하고 반응 정지한 후, LabChip EZ 리더(Reader)(퍼킨 엘머)로 FGFR4의 키나아제 반응에 의해 생성된 인산화 기질 펩티드 양을 측정하였다.
피검 화합물 미첨가(DMSO만 첨가)의 웰의 측정값을 0％ 저해, FGFR4 효소 미첨가의 웰의 측정값을 100％ 저해로 하고, 각 화합물의 10nM에서의 FGFR4 효소 저해율을 산출하였다. 즉, FGFR4 효소 저해율은, <FGFR4 효소 저해율(％)>=[1-{<피검 화합물을 첨가한 웰의 측정값>-<FGFR4 효소 미첨가의 웰의 측정값>}/{<피검 화합물 미첨가(DMSO만 첨가)의 웰의 측정값>-<FGFR4 효소 미첨가의 웰의 측정값>}]×100으로 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00017
이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E가, FGFR4의 키나아제 활성을 저해하는 것이 확인되었다.
시험예 2 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 세포(HuH-7)의 증식 분석
HuH-7 세포는, FGF19 유전자 증폭이 보고되어 있는 간실질 세포암 세포주이다(Cancer Cell. 2011, 19(3):347-58).
HuH-7 세포(휴먼 사이언스 연구 자원 뱅크로부터 구입, JCRB0403)를 500 세포/90μL/웰씩 96 구멍 폴리스티렌제 평저 플레이트에 파종하고, 익일에 피검 화합물 용액(10μL)을 첨가하였다(피검 화합물 용액의 최종 농도 37nM, DMSO의 최종 농도 0.1％). 피검 화합물 용액을 첨가하고 5일 후에, HuH-7 세포의 세포수를 셀타이터-글로 발광 세포 생존력 분석(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)(프로메가(Promega))을 사용하여, ARVOx3(퍼킨 엘머)로 측정하였다. 피검 화합물 미첨가(DMSO만 첨가)의 웰의 측정값을 0％ 저해, 세포 미파종(배지만)의 웰의 측정값을 100％ 저해로 하고, 각 피검 화합물 37nM에서의 증식 저해율을 산출하였다. 즉, <증식 저해율(％)>=[1-{<피검 화합물을 첨가한 웰의 측정값>-<세포 미파종(배지만)의 웰의 측정값>}/{<피검 화합물 미첨가(DMSO만 첨가)의 웰의 측정값>-<세포 미파종(배지만)의 웰의 측정값>}]×100으로 산출하였다. 그의 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00018
이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E가, FGF19 유전자가 증폭된 간암 세포의 증식을 저해하는 것이 확인되었다.
시험예 3 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 세포(HuH-7) 피하 이식 마우스 모델 항종양 시험
누드 마우스(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj(nu/nu): 닛본 찰스 리버, 숫컷, 4-5주령) 우배측의 피하에 3×106셀/0.1mL(PBS와 마트리겔을 1:1로 현탁한 용액)의 HuH-7 세포를 이식하였다. 이식으로부터 약 3주일 후, 종양 체적 및 체중으로 군 나눔을 실시하였다. 각 피검 화합물 투여군은 4 또는 5마리로 구성되며, 각 군의 평균 종양 체적은 147-180mm3였다. 피검 화합물은, 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액을 사용하고, 현탁액으로 하여, 1일 1회 연일 경구 투여하였다. 피검 화합물의 투여량은, 화합물 C에 대해서는 0.3mg/kg/일, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 D 및 화합물 E에 대해서는 1mg/kg/일로 하고, 투여 개시일(0일째)과, 최종 측정일(화합물 E에 대해서는 9일째, 화합물 A, 화합물 C 및 화합물 D에 대해서는 10일째, 화합물 B에 대해서는 13일째)에 종양 체적을 측정하였다. 종양 체적은 노기스로 단경, 장경을 측정하고, (종양 체적 mm3)=(단경 mm×단경 mm×장경 mm)/2로 산출하였다. 또한, 피검 화합물 미첨가군(즉 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액만을 투여)을 대조군으로 하고, 대조군의 최종 측정일은, 각 화합물의 최종 측정일과 동일 일자(화합물 E에 대한 대조군에 대해서는 9일째, 화합물 A, 화합물 C 및 화합물 D에 대한 대조군에 대해서는 10일째, 화합물 B에 대한 대조군에 대해서는 13일째)로 하였다. 각 피검 화합물의 종양 증식 억제율은, <종양 증식 억제율(％)>=<1-(피검 화합물 투여군 종양 체적 증가량/대조군 종양 체적 증가량)>×100으로 산출하였다. 종양 체적 증가량은, (종양 체적 증가량)=(각 군의 최종 측정일의 종양 체적)-(각 군의 0일째의 종양 체적)으로서 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00019
이상의 결과로부터, 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 및 화합물 E가 FGF19 유전자 증폭 양성의 간암 세포를 피하이식한 동물 모델에 있어서, 간암의 성장을 억제하는 것이 확인되었다.
시험예 1 내지 3의 결과로부터, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 FGFR4의 키나아제 활성을 저해하고, FGFR4나 FGF19가 관여하는 각종 암, 특히 간암, 어느 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암의 증식 억제에 유용한 것이 나타났다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인, 화합물 A, 화합물 B, 화합물 C, 화합물 D 혹은 화합물 E, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 FGFR4 저해 작용을 갖고, FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 FGF19에 관련된 암의 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 FGF19 유전자 증폭 양성 간암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (8)

  1. 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2-아민, 2-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]프로판-1,2-디올, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-아민 혹은 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 함유하는 FGFR4에 관련된 암의 치료용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, FGFR4에 관련된 암이 FGF19에 관련된 암인 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, FGFR4에 관련된 암이 FGF19 유전자 증폭 양성 간암인 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2-아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]에탄올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (2R)-3-[4-({5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]피리미딘-2-일}아미노)-1H-피라졸-1-일]프로판-1,2-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리미딘-2-아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-[(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시벤질)옥시]-N-{1-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}피리미딘-2-아민 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물.
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