KR101118768B1 - 항암제로 유용한5-(3-아릴-1-피리딜-1ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 - Google Patents

항암제로 유용한5-(3-아릴-1-피리딜-1ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온, 세포분열저해제, CDC25B, 탈인산화효소, 항암제

Description

항암제로 유용한 5-(3-아릴-1-피리딜-1Ｈ-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체{5-(3-Aryl-1-pyridyl-1H-pyrazol-4-ylmethylene)-thiazolidine-2,4-dione derivatives useful as antitumor agent}
도 1은 인체 종양 모델을 이용한 cdc25B 저해제 후보물질들의 생체내 항종양효과를 나타낸다.
본 발명은 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
CDC25B는 세포분열을 하는데 있어서 G2/M 주기로의 진행을 결정하는 매우 중요한 탈인산화효소(phosphatase)로서, CDC25B의 활성을 저해하게 되면 세포분열이 저해되고 결국 세포사멸로 이어져 항암작용을 하게 된다. CDC25B는 위암(Jpn. J. Cancer Res. 1997, 88, 9947), 대장암(Exp.Cell Res. 1998, 240, 236; Lab. Invest. 2001, 81, 465), 폐암(Cancer Res. 1998, 58, 4082), 뇌암 및 후두암(Cancer Res. 1997, 57, 2366), 유방암(Cancer statistics in Japan 1997 Foundation for Promotion of Cancer Research, Tokyo, Jpn.) 등 대부분의 종양에서 과발현되는 것이 관찰되었으며, CDC25B가 과발현된 유전형질변형 생쥐(Oncogene 1999, 18, 4561)에서 유선의 이상증식이 관찰되었으며, 카시노젠(9,10-디메틸-1,2-벤즈안트라센)을 처리 시 유방암이 매우 쉽게 발생되는 것이 보고되었다. 따라서, CDC25B는 항암제 개발에 있어서 중요한 타겟이 되며, CDC25B를 저해함과 동시에 정상세포에 대한 세포독성이 적은 새로운 항암제의 개발 가능성이 크다.
5-(치환된-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 화합물과 관련하여, 유럽특허공개 EP 379979 A1에는 티아졸의 5-위치에 연결된 피라졸 구조가 피라졸로피리딘의 구조를 하고 있는 5-(치환된-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 아데노신 안타고니스트로서 사용될 수 있다고 기술되어 있다. 또한, 일본특허 제 55029804 호에서는 티아졸의 5-위치에 연결된 피라졸 구조가 피라졸론의 구조를 하고 있는 5-(치환된-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 화합물이 실버할라이드 감광제에서 흐려짐과 발광현상을 저해하는 염료로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
본 발명자는 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체가 CDC25B에 대한 선택적 저해활성을 가지고, 다른 유사한 탈인산화효소에 대한 선택성 및 항암효과를 가지는 신규한 화합물임을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 다음 화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112005015653166-pat00001
상기식에서,
X는 수소, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C3-C4 알케닐옥시기, C2-C4 아실기, C3-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴알콕시, 시안기 또는 니트로기 치환기를 나타내며;
n은 1 내지 5의 정수이고;
피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
R은 수소, C1-C4 알킬기, C2-C4 알케닐기, C3-C4 알키닐기, C1-C4 할로알킬기, C2-C4 알콕시알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 상기 화학식 1은
X가 C1-C4 알킬기, 할로겐원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C3-C4 알케닐옥시기, C3-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴알콕시 또는 니트로기 치환기를 나타내며;
n이 1 내지 3의 정수이고;
피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
R이 수소, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C2-C4 알케닐기 또는 C3-C4 알키닐기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 상기 화학식 1은
X가 할로겐 원자, 이소프로필기, 3차부틸기, 브롬, 요오드, 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로폭시기, 알릴옥시기, 니트로기, 시클로프로필메톡시기 또는 시클로펜틸옥시기, 플루오로메톡시기, 벤질옥시기, 프로페닐옥시기 치환기를 나타내며;
n이 1 내지 3의 정수이고;
피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
R이 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 프로페닐기, 프로피닐기 또는 C1-C4 플루오로알킬기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태로서, 상기 화학식 1은
X가 4-위치가 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 플루오로메톡시기, 프로페닐옥시기 또는 알릴옥시기이며, 3-위치 및 5-위치가 이소프로필기, 3차부틸기, 브롬, 요오드, 벤질옥시, 플루오로메톡시, 시클로프로필메톡시기 또는 시클로펜틸옥시기 치환기를 나타내며;
n이 1 내지 3의 정수이고;
피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
R이 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물에서, X의 위치는 페닐기의 1 내지 5-위치에 올 수 있으며, 바람직하게는 3, 4 또는 5-위치이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물은 5-[3-(3,5-디시클로프로필메톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(3,4-디플루오로메톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(3,5-디벤질옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(3,5-디브로모-4-프로폭시-페닐)-1- 피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온, 5-[3-(3,5-디이소프로필-4-프로폭시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 또는 이들의 하이드로클로라이드 염 중에서 선택된다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 1 내지 4의, 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 할로겐족 원자를 나타내며, 플루오르, 염소, 브롬, 요오드, 불소 등을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, 0-알킬기(알킬은 상기에 정의됨)를 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알케닐"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 2 내지 4의, 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알키닐"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3 내지 4의, 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "아실"은, 달리 나타내지 않는 한, 아세틸, 프로피오닐 등과 같이 지방족 카복실산으로부터 유도된 "아로일" 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "시클로알킬알콕시"은, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3 내지 10의, 포화된 탄화수소환에 알콕시가 결합된 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "시클로알킬옥시"는, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3 내지 10의, 포화돤 탄화수소환에 산소가 결합된 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알케닐옥시"는, 달리 나타내지 않는 한, 탄소수 3 내지 4의, 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소가 산소와 결합된 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬"는, 달리 나타내지 않는 한, 알킬기(상기 정의됨)의 수소가 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시"는, 달리 나타내지 않는 한, 알콕시(상기 정의됨)의 수소가 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 당분야의 통상의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 락트산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염 등의 유기 또는 무기산과의 염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속과의 염, 또는 암모늄염 등의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 4의 화합물을 빌스마이어-해크(Vilsmeier-Haack) 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 5의 화합물을 티아졸로-2,4-디온과 반응시켜 R이 H인 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 제조된 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 R이 하기한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으 로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005015653166-pat00002
Figure 112005015653166-pat00003
Figure 112005015653166-pat00004
Figure 112005015653166-pat00005
Figure 112005015653166-pat00006
상기식에서,
X, n 및 R은 상기 정의한 바와 같고,
Z는 이탈기로서 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 톨루엔설포닐옥시기, 메탄설포닐옥시기 등을 나타낸다.
상기 본 발명의 제조방법을 도식화하면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure 112005015653166-pat00007
a : 초산이나 벤조산 등
b : 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 또는 물이나 유기용제
c : 무수 디메틸포름아미드(DMF)/포스포러스옥시 클로라이드(POCl3)이나 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드 등
d : 수산화나트륨 수용액
e : 초산, 벤조산 등의 약산의 염이나 피리딘, 아민류, 아닐린 등의 약한 염기 등
f : 벤젠, 톨루엔 등의 유기용제
g : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기
h : 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 아세톤, 물 또는 다른 유기용제 등
먼저, 화학식 2의 치환된 아세토페논과 화학식 3의 치환된 히드라진을 반응시켜 화학식 4의 히드라존 유도체를 제조할 수 있다. 이 반응에서 용매는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류, 또는 물이나 다른 유기용제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류가 사용된다. 촉매는 소량의 초산 또는 벤조산 등의 약산을 사용할 수 있다.
이어, 화학식 4의 히드라존 유도체를 무수 디메틸포름아미드(DMF)를 용매로 사용하고 포스포러스옥시 클로라이드(POCl3)이나 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 바람직하게는 포스포러스옥시 클로라이드(POCl3)를 촉매로 하여 화학식 5의 3-아릴-피리딜-피라졸-4-카복스알데히드 유도체를 제조할 수 있다.
이어, 화학식 5의 피라졸카복스알데히드와 티아졸리딘-2,4-디온을 반응시켜 R이 H인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에서 용매는 벤젠이나 톨루엔 또는 다른 유기용제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 벤젠이나 톨루엔을 사용한다. 촉매는 초산과 피페리딘을 혼합하여 사용하거나 초산, 벤조산 등의 약산의 염 또는 피리딘, 아민류, 아닐린 등의 약한 염기를 단독으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 초산과 피페리딘을 혼합하여 사용한다.
R이 H가 아닌 치환기를 갖는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 염기의 존재하에 화학식 6의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응에서 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF), 아세톤, 물 또는 다른 유기용제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF)을 사용한다. 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 사용한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항암제에 관한 것이다.
화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 세포분열 주기의 G2/M으로의 진행을 결정하는데 결정적인 역할을 수행하게 되는 CDC25B 탈인산화효소에 대해 저해활성을 가지고 있어 세포분열을 저해하는 특성을 가지고 있으며, 또한 인체 내의 다른 탈인산화효소들에 대해 선택성을 나타냄과 동시에 누드마우스를 이용한 실험에서 사람의 암세포를 파괴하는 효과가 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 항암제 또는 약제 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제로 제제화 할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 10 내지 400 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-[3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 9)의 제조
(1) (3',5'-디시클로펜틸옥시)아세토페논 (화학식 2)
(3',5'-디히드록시)아세토페논 (2.50 g, 16.43 mmol)을 50 mL의 무수 아세톤에 녹이고 브롬화시클로펜탄 (4.40 mL, 41.08 mmol), 탄산 칼륨 (5.00 g, 36.13 mmol), 촉매로서 요오드화칼륨 (27.28 mg, 0.16 mmol)를 넣은 후 5 시간 동안 환류시킨 후 실온으로 천천히 냉각시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (50 mL)를 넣고 물 (20 mL × 2 회), 소금물 (20 mL × 2 회)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 10 : 1)에 의해 정제하여 4.22 g (89%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.68 (m, 4H), 1.72-1.95 (m, 12H), 2.55 (s, 3H), 4.74-4.83 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (s, 2H).
(2) (3',5'-디시클로펜틸옥시)아세토페논의 피리딘-2-일히드라존 (화학식 4)
(3',5'-디시클로펜틸옥시)아세토페논 (3.0 g, 10.40 mmol)을 30 mL의 무수 에탄올에 녹이고 2-히드라지노피리딘 (1.13 g, 10.40 mmol), 촉매로서 빙초산 (28.82 ㎕, 0.52 mmol)을 넣은 후 실온에서 10 시간 동안 교반시켰다. 물 20 mL를 넣은 후 생기는 고체를 여과하고 물 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 3.54 g (90%)의 목적물을 제조하였다.
(3) 3-(3,5-디시클로펜틸옥시)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실알데히드 (화학식 5)
2 mL의 무수 디메틸포름아미드에 옥시염화인 (0.45 mL, 7.02 mol)을 넣고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 5 mL의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 (3',5'-디시클로펜틸옥시)아세토페논의 피리딘-2-일히드라존 (3.54 g, 9.35 mmol)을 천천히 적가한 다음, 온도를 70 내지 80 ℃로 올려 6 시간 동안 교반하였다. 얼음물로 온도를 0 ℃로 냉각시키고 30% 수산화나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH 7 내지 8로 맞추고 생성된 고체를 여과한 다음, 물 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 2.73 g (70%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.95 (m, 16H), 4.72-4.88 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 9.17 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
(4) 5-[3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 9)
3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실알데히드 (1.00 g, 2.40 mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (282.00 mg, 2.40 mmol)을 50 mL의 무수 톨루엔에 넣고 촉매로서 빙초산 (6.78 ㎕, 0.12 mmol), 피페리딘 (14.29 ㎕, 0.14 mmol)을 넣은 후 딘스타크트랩을 이용하여 물을 제거시키면서 12 시간 동안 환류시켰다. 온도를 실온으로 낮추고 6 시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에티르 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조하여 0.97 g (78%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.01 (m, 16H), 4.82-4.93 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.99-7.54 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.07 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 8.57 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 8.77 (s, 1H), 12.56 (br, 1H, NH).
실시예 2: 5-[3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-3-메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 10)의 제조
5-[3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온(화합물번호 9, 0.10 g, 0.21 mmol)을 1.0 mL의 무수 디포름아미드에 녹이고 질소 가스하에서 탄산나트륨 (24.38 mg, 0.23 mmol)을 넣고 10 분 후에 요오드화 메탄 (21.65 ㎕, 0.29 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 물을 넣어 생성된 고체을 여과한 후 물 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 80.7 mg (87%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.00 (m, 16H), 4.75-4.82 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.88 (s, 1H).
실시예 3: 5-[3-(3,5-디시클로펜틸옥시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-3-에틸-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 11)의 제조
5-[3-(3,5-디플로로-페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온(화합물번호 9, 0.10 g, 0.21 mmol)을 1.0 mL의 무수 디포름아미드에 녹이고 질소 가스하에서 탄산나트륨 (26.5 mg, 0.25 mmol)을 넣고 10 분 후에 브롬화 에틸 (23.90 ㎕, 0.32 mmol)를 넣고 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 물을 넣어 생성된 침전물을 여과한 후 물 (10 mL × 3 회)로 세척하고 건조시켜 (85.3 mg, 80%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.20-1.96 (m, 18H), 3.72 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 4.74-4.84 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.88 (s, 1H).
실시예 4: 5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 24)의 제조
(1) (3'-브로모-4'-에톡시)아세토페논의 피리딘-2-일히드라존 (화학식 4)
(3'-브로모-4'-에톡시)아세토페논 (4.00 g, 16.45 mmol)을 100 mL의 무수 에탄올에 녹이고 2-히드라지노피리딘 (1.80 g, 16.45 mmol), 촉매로서 빙초산 (9.16 ㎕, 0.16 mmol)을 넣은 후 상온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 물 20 mL를 넣은 후 생기는 고체를 여과하고 물 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 3.68 g (92%)의 목적물을 제조하였다.
(2) 3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실알데히드 (화학식 5)
2 mL의 무수 디메틸포름아미드에 옥시염화인 (2.68 mL, 23.4 mmol)을 넣고 0 ℃, 질소 가스하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 5 mL의 무수 디메틸포름아미드에 녹인 (3'-브로모-4'-에톡시)아세토페논의 피리딘-2-일히드라존 (3.68 g, 15.14 mmol)을 천천히 적가한 다음, 온도를 70 내지 80 ℃로 올려 6 시간 동안 교반하였다. 얼음물로 온도를 0 ℃로 냉각시키고 30% 수산화나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH 7 내지 8로 맞추고 생성된 고체를 여과한 다음, 물 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 2.89 g (51.3%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 4.20 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.93-8.40 (m, 7H), 9.17 (s, 1H), 10.07 (s, 1H).
(3) 5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 24)
3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카르복실알데히드 (1.00 g, 2.69 mmol), 티아졸리딘-2,4-디온 (316.00 mg, 2.69 mmol)을 50 mL의 무수 톨루엔에 넣고 촉매로서 빙초산 (7.60 ㎕, 0.13 mmol), 피페리딘 (16.08 ㎕, 16.44 mmol)을 넣은 후 딘스타크트랩을 이용하여 물을 제거시키면서 3 시간 동안 환류시켰다. 온도를 실온으로 낮추고 6 시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 (10 mL × 3 회)로 세척하였다. 여과된 고체를 건조시켜 1.04 g (82%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.41 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 7.20-8.60 (m, 8H), 8.79 (s, 1H), 12.50 (br, 1H, NH).
실시예 5: 5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-3-메틸-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 26)의 제조
5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 24, 0.10 g, 0.21 mmol) 을 1.00 mL의 무수 디메틸포름아미드에 녹이고 질소 가스하에서 탄산나트륨 (33.92 mg, 0.32 mmol)을 넣고 5 분 후에 요오드화 메탄 (19.78 ㎕, 0.32 mmol)를 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 10 mL의 물을 넣어 생성된 고체를 여과하고 물 (10 mL × 3 회)로 세척한 후 건조시켜 68 mg (67%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.99-8.88 (m, 9H).
실시예 6: 5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-3-에틸-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 27)의 제조
5-[3-(3-브로모-4-에톡시-페닐)-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일메틸렌]-티아졸리딘-2,4-디온 (화합물번호 24, 0.10 mg, 0.21 mmol) 을 1.00 mL의 무수 디메틸포름아미드에 녹이고 질소 가스하에서 탄산나트륨 (33.92 mg, 0.32 mmol)을 넣고 5 분 후에 브롬화 에탄 (23.72 ㎕, 0.32 mmol)를 넣고 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 10 mL의 물을 넣어 생성된 고체를 여과하고 물 (10 mL × 3 회)로 세척한 후 건조시켜 57 mg (54%)의 목적물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.57 (m, 6H), 3.82 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.99-8.87 (m, 9H).
상기 실시예 1 내지 6과 유사한 방법으로 다음의 표 1에 열거한 화합물들을 합성하였다.
Figure 112005015653166-pat00008
Figure 112005015653166-pat00009
Figure 112005015653166-pat00010
Figure 112005015653166-pat00011
Figure 112005015653166-pat00012
실시예 7 : 제제화
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇 가지의 제제화 방법을 나타낸 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 8: CDC25B 효소 효력검정(Enzyme assay)
CDC25B의 촉매 도메인(aa 378-566)에 해당하는 부분을 GST 융합 단백질로 E.coli에서 발현 생산하여 효소원으로 사용하였다. 효소 효력검정(Enzyme assay)은 96-웰 플레이트상에서 웰당 최종 반응 부피를 200 ㎕로 맞추어서 수행하였다. 반응물에는 완충액(30 mM Tris buffer, pH 8.5, 75 mM NaCl, 0.67 mM EDTA, 1 mM DTT) 170 ㎕, CDC25B 효소 20 ㎕(0.2 ㎍), DMSO에 녹인 시험화합물 10 ㎕를 각각 첨가하며 최종 반응 농도를 1 ㎍/mL CDC25B 효소, 20 μM FDP가 되도록 맞추어 실온에서 1 시간 배양하여 측정하였다. 이 때 FDP와 DTT는 검정하기 바로 전에 완충액에 첨가하여 항상 신선한 상태에서 검정을 실시하도록 하였다. 1 시간 배양 후 효소반응에 의해 생성되는 형광(fluorescence)을 485 nm(excitation), 538 nm(emission)에서 측정하였다.
시험화합물은 먼저 최종 농도가 10 μM이 되게 처리하여 1 차 스크리닝을 한 후 우수한 억제능을 보이는 화합물을 선별하여 IC50 값을 구하였다. 1 차 스크리닝으로 선별된 화합물은 일반적으로 최종 농도가 1, 2, 5, 10 μM이 되게 처리하여 % 억제율 값을 구하였으며, 억제효과가 조금 떨어지는 경우(20 μM에서 50% 이하의 억제효과를 보이는 경우)에는 화합물의 농도를 20 μM까지 높여 처리한 후 % 억제율을 구하여 IC50 값을 얻었다.
상기 표 1에서 합성한 화합물 중 우수한 활성을 가지는 화합물들에 대하여 CDC25B에 대한 IC50 값을 다음 표 2에 열거하였다.
화합물번호 IC50 (μM)
5 0.55
9 4.33
17 2.39
21 6.05
22 0.27
23 0.43
24 2.42
25 1.37
29 7.40
43 3.66
50 0.52
51 0.43
52 0.43
실시예 9: 세포독성시험(Cell cytotoxicity assay)
(1) 암세포배양
항암활성 측정에 사용한 세포들은 A549, MCF-7이다. 이들 암세포는 모두 인간 유래의 종양 세포주들로서 미국의 국립암연구소(NCI)로부터 분양 받아 한국화학연구원에서 계대 배양중인 것을 사용하였다. 이 세포들은 모두 배양액으로서 5% 소의 태아 혈청으로 보강된 RPMI 1640 배양액을 사용하여, 37 ℃ 항온 항습 5% CO2, 인큐베이터에서 배양하였다. 세포의 계대는 3 내지 4일에 1 회씩 하였으며, 세포를 부착 면으로부터 분리하기 위하여 PBS(phosphate buffered saline) 용액에 0.25% 트립신과 3 mM 트란스-1,2-디아미노사이클로헥산-N,N,N,N-테트라아세트산(CDTA)을 용해시킨 용액을 사용하였다.
(2) 활성측정
1989년 미국의 국립암연구소에서 약물의 생체외(in vitro) 항암활성을 측정하기 위하여 개발된 SRB분석법(sulforhodamine B assay method)을 사용하였다. 계대 중인 세포들을 실험에 사용하기 위하여 트립신-CDTA 용액을 이용하여 세포들을 착면으로부터 분리시키고, 96-웰 마이크로플레이트(96 well microplate, Falcon사 제품)에 웰당 세포수가 약 2 × 103이 되도록 분주하였다. 분주된 세포들은 CO2 인큐베이터내에서 24 시간 배양하여 바닥에 부착시킨 후, 아스피레이터(aspirator)로 배양액을 제거하고, 화합물번호 17 및 25의 화합물과 대조약제로서 Doxorubicin을 6 농도의 로그 투여량(log dose)으로 배양액에 희석된 화합물 용액들을 세포가 들어 있는 웰에 각각 100 mL씩 3 배수로 넣어주고, 72 시간 동안 더 배양하였다. 화합물을 용해시키기 위하여 필요에 따라 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였다. 이렇게 희석한 화합물 용액은 세포에 가하기 전에 0.22 mL 필터로 여과하여 실험의 무균 상태를 유지하였다. 세포를 약물과 72 시간 배양한 후 각 웰의 배양액을 제거하고 10% 트리클로로아세트산(TCA)를 100 mL씩 가하여 4 ℃에서 1 시간 동안 방치하여 세포들을 플레이트의 바닥면에 고정시켰다. 세포의 고정이 끝난 후 플레이트를 물로 5 내지 6회 세척하여 남아있는 TCA용액을 완전히 제거하고, 남은 물기가 없도록 실온에서 건조시켰다. 완전히 건조된 플레이트는 웰당 100 mL의 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB를 용해시킨 염색용액을 가하여 30 분간 세포를 염색하고, 다시 1% 아세트산 용액으로 5 내지 6회 세척하여 세포에 결합하지 않은 SRB를 제거하였다. 염색된 셀 플레이트(cell plate)들은 다시 실온에서 건조시킨 후 웰당 100 mL의 10 mM 완충되지 않은 트리스마 염기 용액(unbuffered trisma base solution)을 가하여 진탕기(titer plate shaker)로 10 분간 흔들어 염색약을 용출시킨 후 마이크로 플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 520 nm에서 흡광도를 측정하였다. 암세포들에 대한 약물의 효과를 계산하기 위하여 약물을 가할 때의 세포수(Tz)와, 약물이 들어있지 않은 배양액을 가하여 72 시간 배양하였을 때의 세포수(C) 및 각 농도의 약물과 함께 72 시간 배양했을 때의 세포수(T) 등을 측정하여 다음의 수학식 1 및 2에 의하여 계산하였다.
Figure 112005015653166-pat00013
Figure 112005015653166-pat00014
이렇게 계산된 값들로부터 로터스 프로그램(LOTUS program)의 데이터 회귀(data regression)를 이용하여 약물이 암세포의 성장을 억제하는 정도를 IC50 값으로 하여 다음 표 3에 나타내었다.
IC50 (μM)
화합물번호 암세포주 MCF-7 A549
25 13.4 14.0
17 2.7 6.3
상기 표 3에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 A-549 (비소형 세포 폐암), MCF-7 (유방암)에 대해 세포독성을 나타내었다.
실시예 10: 인체 종양 모델을 이용한 CDC25B 저해제 후보물질들의 생체내 항종양효과 비교검증
본 발명의 화합물 1의 생체내 항종양 효과를 검증하기 위하여, 생후 6 내지 8주된 수컷 누드생쥐의 복벽에 피하로 C33A 인체 자궁암 세포주를 주사한 뒤. 종양이 약 50 내지 80 mm3 정도 성장하였을 때 화합물 17을 음성 대조군으로 용매제로 사용된 0.2% Tween 80과 함께 각각 복강내 투여한 후 종양의 성장을 관찰하였다. 양성 대조군으로서는 현재 항암제로 임상에 널리 사용되고 있는 시스플라틴(cisplatin) (4 mg/kg)을 이용하였다. 용매제의 양은 1 회 투여시 마리당 0.25 ml의 양으로 하고 하루 1 회 씩 7 일간 반복 투여하였다. 종양의 용적은 칼리퍼를 이용하여 종양의 장축과 단축을 측정한 후 다음과 같은 수학식 3으로 산출하였다.
종양의 용적 = (단축 mm)2 x 장축 mm x 0.523.
이에 대한 결과가 도 1에 도시되어 있다. 이에 따르면, 화합물 17은 시스플라틴 수준의 항암효과를 나타내며 시스플라틴의 독성에 의한 운동성저하 및 식욕부진의 반응은 전혀 관찰되지 않았다. 따라서, 화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 부작용이 적은 저독성 항암제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 5-(3-아릴-1-피리딜-1H-피라졸-4-일메틸렌)-티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 화합물은 세포분열의 G2/M 주기로의 진행을 결정하는 중요한 탈인산화효소인 CDC25B 효소에 대한 우수한 저해활성을 나타내고 있으며, 독성에 의한 운동성 저하 및 식욕부진의 반응 등의 부작용이 적은 저독성 항암제로서 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure 112005015653166-pat00015
    상기식에서,
    X는 수소, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C3-C4 알케닐옥시기, C2-C4 아실기, C3-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴알콕시, 시안기 또는 니트로기 치환기를 나타내며;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
    R은 수소, C1-C4 알킬기, C2-C4 알케닐기, C3-C4 알키닐기, C1-C4 할로알킬기, C2-C4 알콕시알킬기 또는 벤질기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 C1-C4 알킬기, 할로겐원자, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로알콕시기, C3-C4 알케닐옥시기, C3-C10 시클로알킬알콕시, C3-C10 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴알콕시 또는 니트로기 치환기를 나타내며;
    n이 1 내지 3의 정수이고;
    피라졸의 1-위치의 피리딜기가 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜을 나타내며;
    R이 수소, C1-C4 알킬기, C1-C4 할로알킬기, C2-C4 알케닐기 또는 C3-C4 알키닐기 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 4의 화합물을 빌스마이어-해크(Vilsmeier-Haack) 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 화학식 5의 화합물을 티아졸로-2,4-디온과 반응시켜 R이 H인 화학식 1의 화합물을 제조하거나, 제조된 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 R이 하기한 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112005015653166-pat00016
    화학식 2
    Figure 112005015653166-pat00017
    화학식 3
    Figure 112005015653166-pat00018
    화학식 4
    Figure 112005015653166-pat00019
    화학식 5
    Figure 112005015653166-pat00020
    화학식 6
    Figure 112005015653166-pat00021
    상기식에서,
    X, n 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 이탈기를 나타낸다.
  4. 약제학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 항암용 약학 조성물.
    화학식 1
    Figure 112011057481900-pat00022
    상기식에서,
    X, n 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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