KR20150103175A - 살진균제로서의 마크로시클릭 피콜린아미드 - Google Patents

살진균제로서의 마크로시클릭 피콜린아미드 Download PDF

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KR20150103175A
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제시카 헤릭
제러미 윌모트
카를라 브라보-알타미라노
유 루
케빈 지 메이어
청린 야오
카일 데코르버
팡정 리
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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 I의 마크로시클릭 피콜린아미드 및 살진균제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 화학식 I의 마크로시클릭 피콜린아미드 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함한다. 또한, 살진균 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 마크로시클릭 피콜린아미드를 진균, 식물, 식물에 인접한 영역, 및 식물을 생산하도록 적합화된 종자 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이 기재된다.
<화학식 I>

Description

살진균제로서의 마크로시클릭 피콜린아미드 {MACROCYCLIC PICOLINAMIDES AS FUNGICIDES}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2012년 12월 31일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 61/747,723의 이익을 청구하며, 상기는 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
살진균제는 농업 관련 진균에 의해 야기되는 손상에 대해 식물을 보호 및/또는 치유하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 단일의 살진균제가 모든 상황에서 유용한 것은 아니다. 그 결과, 더 우수한 성능을 가질 수 있고 사용하기에 더욱 용이하고 비용이 저렴한 살진균제를 제조하고자 하는 연구가 계속되고 있다.
본 개시내용은 마크로시클릭 피콜린아미드 및 살진균제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류, 담자균류, 불완전균류 및 난균류에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 H 또는 C(O)R5이고;
Y는 H, C(O)R5 또는 Q이고;
Q는
Figure pct00002
이고;
R1은 H, 각각 0, 1 또는 다수개의 R4로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
R2는 H, 각각 0, 1 또는 다수개의 R4로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
R3은 H, -C(O)R6 또는 -CH2OC(O)R6이고;
R4는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴이고;
R5는, 각각 0, 1 또는 다수개의 R7로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질, 벤질옥시이고, 여기서 각각의 R7은 0, 1 또는 다수개의 R4로 치환될 수 있고;
R6은, 각각 0, 1 또는 다수개의 R4로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R7은, 각각 0, 1 또는 다수개의 R4로 치환된 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, -Si(R4)3, -C(O)R4, -S(O)nR4이며;
단 R1 및 R2가 H인 경우에, X 및 Y는 C(O)R5이고, R5는 tert-부톡시이다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격을 방제 또는 예방하기 위한 살진균 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 살진균 유효량의 상기 기재된 하나 이상의 화합물을 진균, 식물, 식물에 인접한 영역, 및 식물을 생산하도록 적합화된 종자 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에 대한 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법을 포함할 수 있다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한, 분지형 또는 비분지형 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 포함한, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 비분지형 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "아릴"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 고리인 모노시클릭 또는 비시클릭을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소로 이루어진 임의의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 치환기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 노르보르닐, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 데카히드로나프틸을 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 탄소 및 수소로 이루어진 임의의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 불포화 (1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 치환기, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르네닐, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 테트라히드로나프틸, 헥사히드로나프틸 및 옥타히드로나프틸을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)-OR 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬카르보닐"은 -C(O)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬술포닐"은 -SO2-R 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬술포닐"은 -SO2-R 치환기를 지칭하고, 여기서 R은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 완전 또는 부분 치환된다.
용어 "알킬티오"는 -S-R 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬티오"는 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬티오를 지칭한다.
용어 "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-N(H)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)-NR2 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬시클로알킬아미노"는 알킬 기로 치환된 시클로알킬아미노 치환기를 지칭한다.
용어 "트리알킬실릴"은 -SiR3을 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 -N(H)-R 치환기를 지칭한다.
용어 "디알킬아미노"는 -NR2 치환기를 지칭한다.
용어 "알콕시알콕시"는 -O(CH2)nO(CH2)n을 지칭하고, 여기서 n은 목록 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 상에서의 알콕시 치환을 지칭한다.
용어 "할로알콕시알킬"은 할로겐 원자로 부분 치환될 수 있는 알킬 상에서의 알콕시 치환을 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 히드록실 기로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 -OR-X 치환기를 지칭하고, 여기서 X는 Cl, F, Br 또는 I, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된다.
용어 "할로알킬"은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로알케닐"은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알케닐을 지칭한다.
용어 "할로알키닐"은 Cl, F, I 또는 Br, 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알키닐을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1개 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "히드록시카르보닐"은 -C(O)-OH 치환기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환기를 지칭한다.
용어 "~로 임의로 치환된"은 0, 1 또는 그 초과개의 해당 치환기를 함유하는 것을 의미한다.
달리 구체적으로 언급되거나 명백히 시사되지 않는 한 용어 "약"은 플러스 또는 마이너스 10 퍼센트 값의 범위를 지칭하고, 예를 들어 약 1은 범위 0.9 내지 1.1을 지칭한다.
본 개시내용의 전반에 걸쳐, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 또한 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 해석된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 히드로아이오다이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 달리 언급되지 않는 한, 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타내는 한, 추가의 치환이 허용 가능함이 통상의 기술자에 의해 이해된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 토양, 식물, 식물의 일부, 잎 및/또는 종자에 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하거나, 또는 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
게다가, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하고/거나 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물을 치료하기에 유용한 조성물이다.
한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 H 또는 C(O)R5이고;
Y는 H, C(O)R5 또는 Q이고;
Q는
Figure pct00004
이고;
R1은 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
R2는 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
R3은 H, -C(O)R6 또는 -CH2OC(O)R6이고;
R4는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴이고;
R5는, 각각 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질, 벤질옥시이고, 여기서 각각의 R7은 1개 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있고;
R6은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R7은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 및 -Si(R4)3, -C(O)R4, -S(O)nR4이며;
단 R1 및 R2가 H인 경우에, X 및 Y는 C(O)R5이고, R5는 tert-부톡시이다.
보다 특정한 한 실시양태에서, X 및 Y는 독립적으로 H 또는 C(O)R5로부터 선택된다. 보다 더 특정한 실시양태에서, X 및 Y는 C(O)R5이고, R5는 독립적으로, 각각 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7은 1개 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있다. 보다 더욱 특정한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는 알콕시이고, R1 및 R2는 H이다.
한 실시양태에서, R5는 tert-부톡시이다. 한 실시양태에서, X 및 Y는 수소이다. 보다 특정한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4이다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다.
한 실시양태에서, 아민은 독립적으로 염화수소, 브로민화수소 또는 아이오딘화수소로부터 선택된 무기 산의 암모늄 염을 제공하도록 양성자화된다. 보다 특정한 실시양태에서, 암모늄 염은 암모늄 히드로클로라이드이다.
한 실시양태에서, X는 H이고, Y는 Q이다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4이다.
한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 H, -C(O)R6 또는 -CH2C(O)R6이다. 보다 특정한 실시양태에서, R3은 H이다. 또 다른 보다 특정한 실시양태에서, R3은 C(O)R6이다. 추가의 특정한 실시양태에서, R6은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이다. 또 다른 추가의 특정한 실시양태에서, R6은 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 추가의 특정한 실시양태에서, R6은 -CH3 또는 -CH2CH2-R4이고, R4는 OCH3이다. 또 다른 보다 특정한 실시양태에서, R3은 -CH2OC(O)R6이다. 추가의 특정한 실시양태에서, R6은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이다. 또 다른 추가의 특정한 실시양태에서, R6은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 보다 특정한 실시양태에서, R6은 -CH3 또는 -CH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, 진균 또는 진균 유사 병원체의 방제를 위한 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 조성물은 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 의해 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함한다. 화학식 I 및 담체의 조합은 진균 및 진균 유사 병원체를 방제하기에 유용하다. 보다 특정한 실시양태에서, 진균 또는 진균 유사 병원체는 미코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola) (셉토리아 트리티시(Septoria tritici)), 푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina), 푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis), 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis), 운시눌라 네카토르(Uncinula necator), 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis), 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea), 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi), 렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum), 블루메리아 그라미니스 특수형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici), 블루메리아 그라미니스 특수형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei), 에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum), 글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola) 및 알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 특정한 실시양태에서, 진균 병원체 또는 진균 유사 병원체는 셉토리아 트리티시 및 푹시니아 트리티시나로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 식물 질병을 방제 및 예방하는 방법이 제공된다. 방법은 살진균 유효량의 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 의해 정의된 바와 같은 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 식물의 적어도 하나의 표면, 식물에 인접한 영역, 식물과 접촉하는 토양, 식물에 인접한 토양, 종자, 및 농업에 사용하기 위한 장비로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 표면에 적용하는 것을 포함한다. 보다 특정한 실시양태에서는, 살진균 유효량의 화학식 I을 표면에 약 0.01 g/㎡ 내지 약 0.45 g/㎡의 화학식 I의 범위로 적용한다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지된 기술에 의해 화합물로서 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서, 다양한 진균의 방제를 위해 식물의 뿌리, 종자 또는 잎에 적용될 수 있다. 물질은 일반적으로 사용되는 임의의 제제 유형의 형태로, 예를 들어 용액, 분진, 습윤성 분말, 유동성 농축물, 현탁 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 화합물은 화학식 I의 하나 이상의 화합물과 식물학상 허용되는 담체를 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는, 적용을 위해, 물, 또는 기타 액체에 분산될 수 있거나, 제제는 차후에 추가 처리 없이 적용될 수 있는 분진-유사 또는 과립형일 수 있다. 제제는 농업 화학 기술분야에서 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 하나 이상의 화합물이 살진균제로서의 전달 및 사용을 위해 제제화될 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 에멀젼은 대체로 습윤성 분말로 공지되어 있는 고체; 또는 대체로 유화성 농축물, 수성 현탁액, 또는 현탁 농축물로 공지되어 있는 액체인, 수용성, 수현탁성, 또는 유화성 제제로부터 생성될 수 있다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 이들 화합물에 첨가될 수 있으며, 단 항진균제로서의 이들 화합물의 활성에 대한 유의한 방해 없이 원하는 유용성을 산출하는 것인 임의의 물질을 사용할 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 하나 이상의 화합물, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말에서의 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량 퍼센트 내지 약 90 중량 퍼센트, 더욱 바람직하게는 약 25 중량 퍼센트 내지 약 75 중량 퍼센트일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미분 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토(Fuller's earth), 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카세인, 글루텐, 몬모릴로나이트 점토, 규조토, 정제 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업에 있어서, 미분 담체 및 계면활성제는 통상적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩되고, 밀링된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량을 기준으로 하여 적합한 액체 중에 적절한 농도, 예컨대 약 1 중량 퍼센트 내지 약 50 중량 퍼센트의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수혼화성 용매, 또는 수불혼화성 유기 용매 및 유화제의 혼합물인 불활성 담체에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석하여 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족 화합물, 특히 석유의 고비점 나프탈렌계 및 올레핀계 부분, 예컨대 중질 방향족 나프타를 포함한다. 또한, 기타 유기 용매, 예를 들어 테르펜계 용매 (로진 유도체 포함), 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논, 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올을 사용할 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 유화제, 또는 2종 이상의 유화제의 블렌드를 포함할 수 있다. 유화성 농축물을 제조하는데 유용한 비이온성 유화제의 예는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 에톡실화 알킬 페놀 및 카르복실산 에스테르를 포함한다. 양이온성 유화제는 4급 암모늄 화합물 및 지방 아민염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예를 들어, 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등의 디메틸 아미드; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실 오일, 아마씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 텅(tung) 오일 등; 상기 식물성 오일의 에스테르 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물도 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체는 크실렌, 및 프로필 벤젠 분획을 포함하며, 일부 경우에 크실렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 액체 제제에서 하나 이상의 화합물과 분산제의 중량 합계를 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량 퍼센트의 양으로 사용된다. 제제는 또한 기타 상용성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 기타 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트 범위의 농도로 수성 비히클에 분산된 화학식 I의 하나 이상의 수불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 하나 이상의 화합물을 미세 분쇄하고, 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 이루어진 비히클에 분쇄된 물질을 강하게 혼합하여 제조된다. 무기 염 및 합성 또는 천연 검 등과 같은 기타 성분을 또한 첨가하여 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립 제제로서 적용될 수 있다. 과립 제제는 일반적으로 조악하게 분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 전적으로 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체에 분산된 화합물(들)을 과립 제제의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 10 중량 퍼센트 함유한다. 이러한 제제는, 대체로 적합한 용매에 화합물을 용해시킨 후, 약 0.5 내지 약 3 ㎜ 범위로 적절한 입자 크기로 사전성형된 과립형 담체에 적용함으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 가용성인 용매이다. 또한, 이러한 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 제조하고, 분쇄 및 건조시켜 원하는 과립형 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분진은 분말화된 형태의 하나 이상의 화합물을, 적합한 분진형 농업용 담체, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 분진은 적합하게는 분진의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량 퍼센트의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 유기체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 강화하기 위한 아주반트 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이들 아주반트 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 혼합물(tank mix)로서 임의로 사용될 수 있다. 아주반트 계면활성제의 양은 물의 분무 부피를 기준으로 하여 전형적으로 0.01 내지 1.0 부피 퍼센트, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피 퍼센트로 다양할 것이다. 적합한 아주반트 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4급 암모늄염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온성 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1급 알콜 (C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 탈로우 아민 에톡실레이트 (15EO); PEG(400) 디올레에이트-99를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 제제는 미국 특허 출원 일련 번호 11/495,228에 개시되어 있는 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수 있으며, 상기의 개시내용은 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
제제는 임의로 기타 살충 화합물을 함유하는 조합을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 살충 화합물은 적용을 위해 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성은 아닌, 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 기타 살충 화합물은 동일하거나 상이한 살충 용도를 위한 보충 독성물질로서 사용된다. 조합물 중 화학식 I의 화합물 및 살충 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 기타 살진균제와 조합되어 살진균 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 종종 하나 이상의 기타 살진균제와 함께 적용되어 더욱 여러 다양한 바람직하지 않은 질병을 방제한다. 기타 살진균제(들)와 함께 사용시, 본원에서 청구된 화합물은 기타 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 기타 살진균제(들)와 탱크 혼합되거나 기타 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 이러한 기타 살진균제는 2-(티오시아네이토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로미세스 퀴스쿠알리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 서브틸리스 균주 QST713, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 중탄산염, 비페닐, 비스메르티아졸, 비테르타놀, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도(Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 칼슘 폴리술피드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로넵, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티리움 미니탄스(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (3염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루페나미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조쿼트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캅, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 페르밤, 페림존, 플루지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴페트, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 아이오도카르브, 이프코나졸, 이프펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 히드로클로라이드 수화물, 크레속심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마넵, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캅, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-칼륨, 메탐-나트륨, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메틸 아이오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸레이스, 올레산 (지방산), 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥신-구리, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐수은 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 포타슘 히드록시퀴놀론 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 히드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사칼리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 소듐 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 소듐 펜타클로로페녹시드, 스피록사민, 황, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 텍나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨리플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족시드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지넵, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxyporum), 글리오클라디움(Gliocladium) 종, 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토미세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마(Trichoderma) 종, (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥시드, 2-메톡시에틸수은 아세테이트, 2-메톡시에틸수은 클로라이드, 2-메톡시에틸수은 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아네이템, 암프로필로스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘(Bayer) 32394, 베노다닐, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤자마크릴; 벤자마크릴-이소부틸, 벤자모르프, 비나파크릴, 비스(메틸수은) 술페이트, 비스(트리부틸틴) 옥시드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로르아니포르메탄, 클로르페나졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리 아연 크로메이트, 쿠프라넵, 제2구리 히드라지늄 술페이트, 쿠프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 엑타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스(Hercules) 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸수은 디시안디아미드, 메트술폭박스, 밀넵, 무코클로르산 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸머큐리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐수은 디메틸디티오카르바메이트, 페닐수은 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브; 프로티오카르브 히드로클로라이드, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀴나세톨; 퀴나세톨 술페이트, 퀴나자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실아닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴아미드, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
게다가, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성은 아닌, 살곤충제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살박테리아제 또는 그의 조합을 포함하는, 기타 살충제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 하나 이상의 기타 살충제와 함께 적용되어 더욱 여러 다양한 바람직하지 않은 해충을 방제할 수 있다. 기타 살충제와 함께 사용시, 본원에서 청구된 화합물은 기타 살충제(들)와 함께 제제화되거나, 기타 살충제(들)와 탱크 혼합되거나 기타 살충제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 살곤충제는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로스아미딘, 알리크시카르브, 알파-시퍼메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디라크틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시퍼메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오페르메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 히드로클로라이드, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 히드로클로라이드, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린스, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 구리 아세토아르세나이트, 비산구리, 나프텐산구리, 올레산구리, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시퍼메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보푸란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르보스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜로르, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테푸란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-칼륨, DNOC-나트륨, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 히드로클로라이드, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 히드로클로라이드, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 아이오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오에이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 퍼메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린스, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 쿠아씨아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 스크라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 플루오르화나트륨, 소듐 헥사플루오로실리케이트, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-나트륨, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시퍼메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-디소듐, 티오술탑-모노소듐, 튜린지엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스퍼메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시퍼메트린, 졸라프로포스, 및 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위해 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본 발명의 화합물의 활성에 길항성은 아닌 제초제와 조합되어 살충 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균 화합물은 하나 이상의 제초제와 함께 적용되어 여러 다양한 바람직하지 않은 식물을 방제할 수 있다. 제초제와 함께 사용시, 본원에서 청구된 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 탱크 혼합되거나 제초제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 전형적인 제초제는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로보닐, 브로부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지폽, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시사닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나폽, 클로폽, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 쿠밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로폽, 시퍼쿼트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄우레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로폽, 디클로술람, 디에탐쿼트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿼트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노셉, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿼트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지폽, 플루아지폽-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락-펜틸, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루오로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시폽, 할록시폽-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 아이오도보닐, 아이오도메탄, 아이오도술푸론, 이옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리폽, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미폽, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트풀루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모노리누론, 모누론, 모르팜쿼트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 납탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르풀루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿼트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 퍼플루이돈, 페톡사미드, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐수은 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 포타슘 아지드, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자폽, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노바크, 피리미술판, 피리티오바크, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴노나미드, 퀴잘로폽, 퀴잘로폽-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 소듐 아지드, 염소산나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테푸릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론, 테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리폽, 트리폽심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격을 방제 또는 예방하는 방법이다. 이러한 방법은, 살진균 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 종자 또는 진균의 생육지에, 또는 침입을 예방해야 하는 생육지에 적용하는 것 (예를 들어, 곡류 식물 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서, 살진균 수준에서의 다양한 식물의 처리에 적합하다. 화합물은 보호제 및/또는 박멸제 방식 둘 다에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에 현저한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 많은 화합물이, 농업용 작물 및 원예 식물과 함께 사용하는데 특히 효과적이다.
상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서의 화합물의 일반적인 유용성을 입증한다는 것은 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.
화합물은 진균 병원체에 대해 넓은 범위의 활성을 갖는다. 예시적인 병원체는 밀의 잎마름병 (미코스파에렐라 그라미니콜라; 임펙트(impect) 단계: 셉토리아 트리티시), 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나), 줄녹병 (푹시니아 스트리이포르미스), 사과의 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스), 옥수수의 흑수병(blister smut) (우스틸라고 마이디스(Ustilago maydis), 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르), 곡류의 잎마름병 (린코스포리움 세칼리스), 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아), 조롱박의 노균병 (슈도페로노스포라 쿠벤시스(Pseudoperonospora cubensis)), 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지), 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸), 밀의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 트리티시), 보리의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 호르데이), 조롱박의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸), 조롱박의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움), 사탕무의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라), 가지의 하역병 (알테르나리아 솔라니), 및 보리의 망반병 (피레노포라 테레스(Pyrenophora teres))의 유발제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적용할 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 구체적 활성 물질 및 또한 원하는 특정의 작용, 방제할 진균 종 및 그의 성장 단계, 뿐만 아니라 화합물과 접촉하게 될 식물의 부분 또는 기타 산물에 의존한다. 따라서, 모든 화합물 및 그것을 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대해 동등하게 효과적이지는 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 질병을 억제하고 식물학상 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병을 억제하고 식물학상 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 질병을 사멸시키거나 억제하기는 하지만 식물에 대해 유의하게 독성은 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1,000 ppm (백만분율)이며, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제할 진균병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 특정의 식물 종, 기후 조건 등에 따라 변한다. 적합한 적용률은 전형적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (제곱미터당 약 0.01 내지 0.45 그램, g/㎡) 범위이다. 살진균 유효량의 화합물은 진성 진균(true fungi), 가성 진균(pseudo-fungi) 및 물곰팡이(water mould)를 포함한 관련 유기체를 사멸시키거나 방제하기에 충분한 양을 포함한다.
본원의 교시내용을 이해하기 위해 통상의 기술자에게 자명한 바와 같이, 본원에 제시된 임의의 범위 또는 바람직한 값은 추구하는 효과를 잃지 않으면서 연장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 주지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 시판되거나, 화학 문헌에 개시된 경로에 의해 제조될 수 있거나, 표준 절차를 이용하여 시판되는 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 피콜린아미드 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. R1 및 R2가 순차적 유도체화, 예컨대 아릴화 반응에 이어서 알릴화 반응을 통해 구별하여 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 하기 기재 및 실시예는 예시의 목적으로 제공하며, 치환기 또는 치환 패턴의 면에서 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. R1 및 R2에서 차등 치환을 초래하는 유도체화는 "유도체화 유형"으로서 표기되며, 여기서 n = 1 또는 2이다. 예를 들어, "아릴화1"는 수행된 제1 유도체화가 아릴화 반응임을 나타내고, "알릴화2"는 순서상 두번째로 수행되는 유도체화가 알릴화 반응임을 나타낸다. 게다가, 이러한 전환은 또한 반응식 전반에 걸쳐 구조에 적용된다. 예를 들어, 하기 구조는 R1이 디올의 제1 유도체화로서 정착된 아릴 치환기 (즉, R1 및 R2 = H)이며, R2가 일치환된 알콜의 제2 유도체화로서 정착된 알릴 치환기 (즉, R1 = 아릴이고, R2 = H)임을 나타낸다.
Figure pct00005
화학식 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 및 1.11의 화합물 (하기 나타냄) (여기서, R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 1의 단계 a에서, 화학식 1.1의 3,4-디히드로피란 (문헌 [Nicolaou, K. C. et al. J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 6234-6235]에서와 같이 제조)을, 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 (CH2Cl2)과 알콜 용매, 예컨대 메탄올 (MeOH)의 혼합물 중, 염기, 예컨대 중탄산나트륨 (NaHCO3)의 존재 하에 오존으로 처리한 후에, 염기, 예컨대 LiOH의 수용액과, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)의 2상 혼합물로 처리하여 화학식 1.2의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 단계 b에서, 화학식 1.2의 화합물을 일리드, 예컨대 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 및 염기, 예컨대 n-부틸 리튬으로부터 생성된 것으로 처리하여, 화학식 1.3의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 1의 단계 c에서, 화학식 1.3의 화합물은, 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA)의 존재 하에 아실화제, 예컨대 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물로 처리함으로써 에스테르, 예컨대 아세테이트로서 보호되어, 화학식 1.4의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 1의 단계 d에서, 화학식 1.4의 화합물을 주위 온도 내지 50℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중 알킬보란제, 예컨대 9-보라비시클로[3.3.1]노난 (9-BBN)으로 처리할 수 있다. 주위 온도 내지 55℃에서 생성된 혼합물을 염기, 예컨대 인산칼륨의 수용액, 브로민화 올레핀, 예컨대 화학식 1.5의 화합물 (여기서, R5는 tert-부톡시임) (문헌 [Singh, Janak et al. Organic Letters, 2003, 5(17), 3155-3158]에서와 같이 제조), 및 촉매, 예컨대 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf))으로 처리하여 화학식 1.6의 화합물을 수득한다. 반응식 1의 단계 e에서, 화학식 1.6의 화합물을 알콜 용매, 예컨대 MeOH 중, 촉매, 예컨대 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸-포스폴라노]벤젠(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 ((S,S)-Et-DUPHOS-Rh)의 존재 하에 수소 (15 - 200 psi)로 처리하여, 화학식 1.7의 화합물을 수득하였다. 반응식 1의 단계 f에서, 화학식 1.7의 화합물을 물과 알콜 용매, 예컨대 MeOH의 혼합물 중 염기, 예컨대 수산화리튬 (LiOH)으로 처리하여 화학식 1.8의 화합물을 제조하였다. 반응식 1의 단계 g에서, 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 1.8의 화합물의 용액을 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 중 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 무수물, 예컨대 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA)의 혼합물에 4 - 12시간 (h)의 기간에 걸쳐 첨가하여 화학식 1.9의 화합물을 생성시킬 수 있다. 반응식 1의 단계 h에서, 화학식 1.9의 화합물은, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 (CH3CN) 중, 염기, 예컨대 DMAP의 존재 하에 알킬, 알킬아릴, 할로알킬, 또는 아릴 디카르보네이트, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리함으로써, 카르바메이트, 예를 들어 tert-부틸카르바메이트와 같은 기로 보호되어, 화학식 1.10의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 1의 단계 i에서, 에틸 아세테이트 (EtOAc)와 같은 용매 중 화학식 1.10의 화합물의 용액을 팔라듐 촉매, 예컨대 탄소 상 5% 또는 10% w/w 팔라듐 (Pd/C)의 존재 하에 수소 기체 (15 - 55 psi)로 처리하여 화학식 1.11의 화합물을 수득한다.
<반응식 1>
Figure pct00006
아릴화 (1)
화학식 2.1, 2.2 및 2.3의 페녹시 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 2, 단계 a에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화학식 1.11의 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트 (여기서, R1 및 R2는 수소임)를, 주위 온도 또는 승온, 예컨대 40℃에서 구리 촉매, 예를 들어 디아세톡시구리, 및 방향족 용매, 예컨대 톨루엔의 존재 하에, 트리아릴비스무트 시약 (문헌 [Hassan, A. et. al. Organometallics 1996, 15, 5613-5621], [Moiseev, D. V. et al. J. Organomet. Chem.2005, 690, 3652-3663], 또는 [Sinclair, P. J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1035-1038]에 기재된 방법에 따라 제조)으로 처리하여, 화학식 2.1, 2.2 및 2.3의 아릴화 생성물의 혼합물을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00007
알릴화 (1)
화학식 3.4, 3.5 및 3.6의 알콕시 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 3의 단계 a 및 b에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화학식 1.11의 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트 (여기서, R1 및 R2는 수소임)를, 승온, 예컨대 60℃에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중, 팔라듐 촉매 및 리간드, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센 (dppf)의 존재 하에, 알릴 카르보네이트, 예컨대 tert-부틸 (알릴) 카르보네이트 또는 비대칭 (알릴) 카르보네이트, 예컨대 비스 (2-메탈릴) 카르보네이트로 처리하여, 화학식 3.1, 3.2 및 3.3의 알릴옥시 생성물의 혼합물을 수득한다. 그 후에, 알릴옥시 화합물을, 단계 b에 나타낸 바와 같이, 표준 촉매적 수소화 조건 하에, 화학식 3.4, 3.5 및 3.6의 상응하는 알콕시 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의됨)로 환원시킬 수 있다. 예를 들어, EtOAc와 같은 용매 중 화학식 3.1, 3.2, 또는 3.3의 화합물의 용액을 수소의 분위기 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대 5% 또는 10% w/w Pd/C와 함께 교반하여 화학식 3.4, 3.5 및 3.6의 알콕시 화합물을 수득한다. 단계 c에서, 화학식 3.3 또는 3.6의 일치환된 화합물을 CH2Cl2와 같은 용매 중, 염기, 예컨대 프로톤 스폰지(Proton Sponge)®의 존재 하에, 알킬화제, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 화학식 3.7의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 이전에 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다. 그 후에 화학식 3.7의 화합물 (여기서, R2는 알릴임)을 단계 b에서 이전에 개시된 조건 하에 환원시켜 화학식 3.5의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00008
아실화 (1)
화학식 4.1의 아실옥시 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본원에서 상기 정의됨)을 반응식 4의 단계 a에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화학식 1.11의 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트 (여기서, R1 및 R2는 수소임)의 용액을, CH2Cl2와 같은 용매 중 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)으로 처리한 후에, 산 클로라이드로 처리하여 화학식 4.1의 아실옥시 화합물을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00009
아릴화 (2)
화학식 5.3 및 5.4의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 5의 단계 a에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 5.1 및 5.2의 이성질체성 일치환된 화합물 (여기서, 각각 R2는 수소이고, R1은 수소임)의, 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트의 아릴화를 반응식 2의 단계 a에서 이전에 개시된 구리 촉매화된 트리아릴비스무트 조건을 사용하여 완수할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00010
알릴화 (2)
화학식 6.3, 6.4, 6.5 및 6.6의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 6의 단계 a 및 b에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 6.1 및 6.2의 이성질체성 일치환된 화합물 (여기서, 각각 R2는 수소이고, R1은 수소임)의, 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트의 알릴화를, 반응식 3의 단계 a에서 이전에 개시된 팔라듐 촉매화된 알릴화 조건을 사용하여 완수하여 화학식 6.3 및 6.4의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의됨)을 수득할 수 있다. 반응식 3의 단계 b에서 이전에 개시된 바와 같이, 화학식 6.3 및 6.4의 화합물을 후속적으로 팔라듐 촉매화된 수소화시켜 화학식 6.5 및 6.6의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 화학식 6.5 및 6.6의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의됨)을 반응식 3의 단계 c에 개시된 바와 같이 직접 알킬화를 통해, 화학식 6.1 및 6.2의 일치환된 화합물 (여기서, 각각 R2는 수소이고, R1은 수소임)로부터 수득할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00011
아실화 (2)
화학식 7.3 및 7.4의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본원에서 상기 정의됨)을 반응식 7의 단계 a에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 7.1 및 7.2의 이성질체성 일치환된 화합물 (여기서, 각각 R2는 수소이고, R1은 수소임)의, 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트의 아실화를, CH2Cl2 중 화합물의 용액을 유기 염기, 예컨대 피리딘으로 처리한 후에, 산 클로라이드로 처리함으로써 완수하여 화학식 7.3 및 7.4의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의됨)을 수득할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00012
공액 첨가
화학식 8.7 및 8.8의 이치환된 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 반응식 8의 단계 a, b 및 c에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 8.1 및 8.2의 이성질체성 일치환된 화합물 (여기서, R2 및 R1은 각각 수소임)의, 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트를 공액 알킨, 예컨대 부트-3-인-2-온으로 첨가하는 것을, CH2Cl2와 같은 용매 중 화합물의 용액을 촉매량의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO)으로 처리한 후에, 공액 알킨을 낮춰진 온도, 예를 들어 0℃에서 첨가함으로써 완수하여, 화학식 8.3 및 8.4의 공액 첨가 생성물의 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 수득할 수 있다 (단계 a에 나타낸 바와 같음). 화학식 8.3 및 8.4의 올레핀성 화합물을 반응식 3의 단계 b에서 이전에 개시된 촉매적 수소화 조건에 적용하여 (단계 b에 나타낸 바와 같음), 화학식 8.5 및 8.6의 알콕시-케톤 (여기서, R1, R2 및 R5는 본 출원의 범위 내에서 상기 정의됨)을 수득한다. 케톤의 후속적 환원은, 알콜, 예컨대 MeOH 중 화학식 8.5 또는 8.6의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 (NaBH4)으로 처리함으로써 완수할 수 있다. 히드록실 중간체의 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 알킬화는, 알콜을 CH2Cl2와 같은 용매 중, 아민 염기, 예컨대 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 (프로톤 스폰지®)에 이어서, 알킬화제, 예를 들어 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리함으로써 달성하여, 화학식 8.7 및 8.8의 화합물을 수득할 수 있다 (반응식 8의 단계 c에 나타낸 바와 같음).
<반응식 8>
Figure pct00013
탈보호 및 아미드 형성
화학식 9.3의 피콜린아미드 화합물 (여기서, R1, R2, X 및 Y는 본원에서 상기 정의됨)을 반응식 9의 단계 a 및 b에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 9.2의 아민 염은, 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 클로로포름 (CHCl3) 중, 또는 순물질(neat), 화학식 9.1의 비스-카르바메이트 보호된 아민 (여기서, R5는 tert-부톡시이고, R1 및 R2는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)의 용액을, 용매, 예컨대 디옥산 중 무기 산, 예를 들어 염화수소 (HCl)의 용액으로 처리함으로써, 화학식 9.2의 화합물의 HCl 염을 수득하여 제조할 수 있다 (단계 a에 나타낸 바와 같음). 단계 b에서, 화학식 9.2의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 상기 정의됨)의 용액을 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중, 3-메톡시-4-히드록시피콜린산 및 과량의 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸 아민 또는 N-메틸모르폴린에 이어서, 펩티드 커플링제, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)로 처리하여, 화학식 9.3의 화합물 (여기서, X는 수소이고, Y는 Q이고, R1 및 R2는 본 개시내용의 범위 내에서 정의된 바와 같음)을 수득한다.
<반응식 9>
Figure pct00014
히드록시피리딘 치환
화학식 10.2의 피콜린아미드 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3은 본원에서 상기 정의됨)을 반응식 10의 방법 a 또는 b에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 10.1의 피콜린아미드 화합물 (여기서, R3은 수소이고, R1 및 R2는 상기 정의됨)을 할로겐화 용매, 예컨대 CH2Cl2 중, 유기 염기, 예컨대 TEA 및 촉매, 예컨대 DMAP에 이어서, 산 클로라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드 또는 3-메톡시프로파노일 클로라이드로 처리하여, 화학식 10.2의 화합물을 수득한다 (방법 a에 나타낸 바와 같음). 대안적으로, 방법 b는 화학식 10.1의 피콜린아미드 화합물 (여기서, R3은 수소이고, R1 및 R2는 상기 정의됨)을, 탄산염 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 (Na2CO3 또는 K2CO3)으로, 용매, 예컨대 아세톤 중 촉매량의 아이오딘화나트륨 (NaI)에 이어서, 알킬 할라이드, 예컨대 브로모메틸아세테이트, 클로로메틸이소부티레이트, 또는 클로로메틸 2-에톡시아세테이트를 첨가하거나 첨가 없이 처리하여 (문헌 [Meyer, K. G.; Bravo-Altamirano, K.; Renga, J. M.; Herrick, J.; Nugent, B. M.; Boebel, T. A.; Li, F.; Wang, N. X.; Owen, W. J.; Graupner, P. R.; Yao, C.; Heemstra, R. J. Preparation of N-macrocyclyl picolinamide as fungicides. US 20130296375, November 7, 2013]에서 제조된 바와 같음) 또한 화학식 10.2의 피콜린아미드 화합물 (여기서, R1, R2 및 R3은 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의됨)을 수득하는 것을 예시한다.
<반응식 10>
Figure pct00015
아세탈 형성
화학식 11.0의 아세탈 화합물 (여기서, R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의되고, R1은 아릴, 알킬 또는 알케닐임)을 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 11에서, 화학식 1.11의 비스-카르바메이트 보호된 아민, 예컨대 비스 tert-부틸카르바메이트 (여기서, R1 및 R2는 수소이고, R5는 tert-부톡시임)를 주위 온도에서 용매, 예컨대 CH2Cl2 또는 톨루엔 중, 산 촉매, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 및 건조제, 예컨대 황산마그네슘 (MgSO4)의 존재 하에, 알데히드, 예컨대 벤즈알데히드로 처리하여, 화학식 11.0의 아세탈 생성물 (여기서, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)을 수득한다.
<반응식 11>
Figure pct00016
아릴 관능화
화학식 12.2의 관능화된 화합물 (여기서, R1은 아릴이고, R2는 알킬이고, R5는 는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의된 바와 같음), 및 화학식 12.5의 화합물 (여기서, R1은 알킬이고, R2는 아릴이고, R5는 본 개시내용의 범주 내에서 상기 정의된 바와 같음)을, 반응식 12, 단계 a 및 b에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 단계 a에서, 화학식 12.0 및 12.3의 아릴 에테르 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)를 주위 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 CH2Cl2 중, 할로겐화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 처리하여 화학식 12.1 및 12.4의 할로겐화 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)을 수득한다. 단계 b에서, 화학식 12.1 및 12.4의 할로겐화 아릴 에테르 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)를, 승온, 예컨대 80℃에서 혼합 용매 시스템, 예를 들어 디옥산/물 중, 염기, 예컨대 Na2CO3 및 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)의 존재 하에, 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 예컨대 페닐 보론산으로 교차-결합시켜, 화학식 12.2 및 12.5의 화합물 (여기서, R1, R2 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, R4는 알킬, 아릴 또는 알케닐임)을 수득할 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00017
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물의 다양한 측면을 예시하기 위해 제시된 것이며, 청구범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1: (2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (C1)의 제조
Figure pct00018
MeOH (150 밀리리터 (mL)) 중 (2S,3S,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (32.10 그램 (g), 150 밀리몰 (mmol))의 용액에 K2CO3 (2.07 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 실리카 겔의 플러그 (6 센티미터 (㎝) x 2 ㎝)를 통해 여과하고, 플러그를 EtOAc (500 mL)로 플러싱하였다. 용매를 농축하여 (2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (19.9 g, 102% 수율과 95% 순도 (97% 보정 수율 초래))을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct00019
실시예 2: (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란 (C2)의 제조
수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% 분산액 (NaH; 14.68 g, 367 mmol)을 질소 하에 1 리터 (L), 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. NaH 분산액을 헥산 (100 mL 및 50 mL)으로 세척한 다음에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 230 mL)에 현탁시키고 빙수조에서 0℃로 냉각하였다. 플라스크에 125 mL 첨가 깔대기를 장착한 다음에 무수 DMF (70 mL) 중 용액으로서 (2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디올 (19.9 g, 153 mmol)로 충전하였다. 유량을 변경시켜 반응 속도 및 거품발생(frothing)을 완화시키면서 디올 용액을 NaH 현탁액에 적가하였다. 첨가에 총 15분 (min)이 걸렸다. 그 다음에 이 혼합물을 추가의 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 첨가 깔대기를 벤질 브로마이드 (40.0 ml, 336 mmol)로 10분에 걸쳐 적가하여 충전하였다. 그 다음에 혼합물을 16시간에 걸쳐 20℃로 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액 (20 mL)을 서서히 주의 깊게 적가함으로써 켄칭하고, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE; 900 mL)에 붓고, 물 (600 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (NaCl, 염수) 용액 (300 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 (49.32 g, 99%; 22 mol% 잔류 DMF로 조정됨)을 수득하였다:
Figure pct00021
실시예 3: (3R,4S,5S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸테트라히드로푸란-2-올 (C3)의 제조
Figure pct00022
CH2Cl2 (405 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란 (41.8 g, 135 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.13 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃ (드라이 아이스/아세톤 조)로 냉각하고 용액이 청색 색상을 띨 때까지 (2 h) 오존의 스트림을 반응물에 통과시켰다. 청색 색상이 사라질 때까지 (10 min) 산소를 통과시킨 다음에 디메틸 술피드 (19.9 ml, 269 mmol)를 첨가하였다. 용액을 20℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트(Celite)®의 플러그를 통해 여과하고 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 THF (300 mL)에 용해시키고, 물 (150 mL) 중 LiOH (9.68 g, 404 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 20℃에서 강하게 교반하였다. 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5→30% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸테트라히드로푸란-2-올 (34.1 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. 생성물은 이성질체의 분리불가능한 혼합물로서 존재한다:
Figure pct00023
실시예 4: (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올 (C4)의 제조
Figure pct00024
1000 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크 중 0℃ (빙수조)에서 질소 하에 무수 THF (400 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (75.0 g, 211 mmol)의 현탁액에 헥산 중 n-부틸리튬의 2.5 몰 (M) 용액 (n-BuLi; 81.0 ml, 202 mmol)을, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서, 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 적색 용액을 45분 동안 0℃에서 교반한 다음에 -78℃ (드라이 아이스/아세톤 조)로 냉각하였다. 무수 THF (20 mL) 중 (3R,4S,5S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-메틸테트라히드로푸란-2-올 (26.5 g, 84 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음에, 냉각조로부터 제거하고 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 물 (200 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (Et2O; 400 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 상을 Et2O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (2→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올 (20.23 g, 77%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00025
실시예 5: (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)헥스-5-엔-2-일 아세테이트 (C5)의 제조
Figure pct00026
실온에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)헥스-5-엔-2-올 (800 밀리그램 (mg), 2.56 mmol)의 용액에 TEA (1.07 ml, 7.68 mmol), 아세트산 무수물 (0.48 ml, 5.12 mmol) 및 DMAP (62.6 mg, 0.512 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0→20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (891 mg, 98%)로서 수득하였다:
Figure pct00027
실시예 6: (6S,7S,8S,Z)-메틸 8-아세톡시-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-2-에노에이트 (C6)의 제조
Figure pct00028
THF (2 mL) 중 (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)옥트-7-엔-2-일 아세테이트 (931 mg, 2.63 mmol)의 용액에 9-BBN (THF 중 0.5 M 용액, 6.82 mL, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 다음에, 50℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 인산칼륨의 수용액 (K3PO4; 3 M, 1.75 mL, 5.25 mmol), DMF (9 mL, 탈기됨) 중 (Z)-메틸 3-브로모-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (736 mg, 2.63 mmol)의 용액, 및 PdCl2(dppf) (96 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 밤새 교반한 다음에, 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0→30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (1.26 g, 86%)로서 수득하였다:
Figure pct00029
실시예 7: (2S,6S,7S,8S)-메틸-8-아세톡시-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)노나노에이트 (C7)의 제조
Figure pct00030
무수 MeOH (4.3 mL) 중 (6S,7S,8S,Z)-메틸 8-아세톡시-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)논-2-에노에이트 (120 mg, 0.216 mmol)의 용액을 250 mL 스테인레스 스틸 밤(bomb)에서 15분 동안 N2로 퍼징하였다. 용액에 1,2-비스[(2S,5S)-2,5-디에틸-포스폴라노]벤젠(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 ((S,S)-Et-DUPHOS-Rh; 1.56 mg, 2.16 마이크로몰 (μmol))를 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 수소 (H2; 200 psi)로 2회 퍼징한 다음에, H2로 200 psi로 가압하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0→30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (110 mg, 91%)로서 수득하였다:
Figure pct00031
실시예 8: (2S,6S,7S,8S)-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-8-히드록시노난산 (C8)의 제조
Figure pct00032
실온에서 MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2S,6S,7S,8S)-메틸 8-아세톡시-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)노나노에이트 (110 mg, 0.20 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (33.1 mg, 0.789 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 1 노르말 (N) 염산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (96 mg, 97%)로서 수득하였다:
Figure pct00033
실시예 9: tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소옥소난-3-일)카르바메이트 (C9)의 제조
Figure pct00034
실온에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 DMAP (137 mg, 1.12 mmol) 및 MNBA (129 mg, 0.375 mmol)의 용액에 시린지 펌프를 통해 4시간에 걸쳐 CH2Cl2 (8 mL) 중 (2S,6S,7S,8S)-6,7-비스(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-8-히드록시노난산 (94 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0→20%, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (71 mg, 78%)로서 수득하였다:
Figure pct00035
실시예 10: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C10)의 제조
Figure pct00036
CH3CN (2.1 mL) 중 tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소옥소난-3-일)카르바메이트 (150 mg, 0.31 mmol), DMAP (19.0 mg, 0.155 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (271 mg, 1.24 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0→15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (76 mg, 42%)을 무색 오일로서 회수된 출발 물질 (72 mg, 48%)과 함께 수득하였다:
Figure pct00037
실시예 11: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (F1)의 제조
Figure pct00038
EtOAc (2.3 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (66.0 mg, 0.113 mmol)와 Pd/C (5% w/w Pd, 24.1 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 실온에서 H2 벌룬 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (44.0 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00039
실시예 12: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C11)의 제조
Figure pct00040
톨루엔 (18.3 ml) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (1.845 g, 4.57 mmol), 트리페닐비스무트 디아세테이트 (3.06 g, 5.49 mmol) 및 디아세톡시구리 (0.166 g, 0.915 mmol)의 용액을 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 패드를 톨루엔 (2 x 40 mL)으로 세척하고, 여액을 농축하여 2.3 g 담청색 발포체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0→20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체 (1.15 g, 52%)로서, 7-치환된 및 7,8-이치환된 생성물과 함께 수득하였다:
Figure pct00041
하기 화합물을 실시예 12에 기재된 방법 및 적절히 치환된 트리페닐비스무트 디아세테이트 시약을 사용하여 제조하고 단리하였다 .
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C12)
Figure pct00042
백색 발포체 (520 mg, 24%)로서 단리함:
Figure pct00043
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C13)
Figure pct00044
백색 고체 (172 mg, 7%)로서 단리함:
Figure pct00045
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-(4-플루오로페녹시)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C14)
Figure pct00046
무색 오일 (150 mg, 0.30 mmol, 61%)로서 단리함:
Figure pct00047
실시예 12A: [(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F2)의 제조
Figure pct00048
CHCl3 (6 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (650 mg, 1.17 mmol) 및 HCl (디옥산 중 4M; 5.85 mL, 23.4 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체 (458 mg, 100%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 12B, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C15)의 제조
Figure pct00049
탈기된 THF (11.2 ml) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (1.075 g, 2.24 mmol), tert-부틸 (2-메틸알릴) 카르보네이트 (1.158 g, 6.70 mmol), dppf (0.025 g, 0.045 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.021 g, 0.022 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 0→5% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00050
하기 화합물을 실시예 12B, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C16)
Figure pct00051
백색 고체 (448 mg; 85%)로서 단리함:
Figure pct00052
실시예 12B, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C17)의 제조
Figure pct00053
EtOAc (9.4 mL) 중 Pd/C (5% w/w Pd; 199 mg) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (1.00 g, 1.87 mmol)의 현탁액을 밤새 1기압 (atm)의 H2 하에 실온에서 급속히 교반하였다. 현탁액을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 세척하고, 합한 추출물을 농축하여 표제 화합물을 투명 용액 (980 mg, 98%)으로서 수득하였다:
Figure pct00054
하기 화합물을 실시예 12B, 단계 2에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C18)
Figure pct00055
백색 고체 (430 mg; 100%)로서 단리함:
Figure pct00056
실시예 12B, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F3)의 제조
Figure pct00057
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
하기 화합물을 실시예 12B, 단계 3에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
[(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F4)
Figure pct00058
실시예 12C, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-(4-플루오로페녹시)-7-(4-메톡시페녹시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C19)의 제조
Figure pct00059
N2 하에 톨루엔 (1.51 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-(4-플루오로페녹시)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (150 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 트리(p-메톡시페닐)비스무트 디아세테이트 (391 mg, 0.603 mmol)에 이어서 디아세톡시구리 (10.9 mg, 0.060 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (129 마이크로리터 (μL), 0.603 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 43℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 칼럼 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/hex)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 41%)을 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00060
실시예 12C, 단계 2: [(3S,7S,8S,9S)-8-(4-플루오로페녹시)-7-(4-메톡시페녹시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F5)의 제조
Figure pct00061
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C20)의 제조
Figure pct00062
탈기된 THF (1.24 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol), 비스(2-메틸알릴) 카르보네이트 (51 mg, 0.30 mmol), dppf (14 mg, 0.025 mmol) 및 Pd2(dba)3 (11.4 mg, 0.012 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 0→5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00063
하기 화합물을 실시예 13에 기재된 방법 및 적절히 치환된 알릴 카르보네이트를 사용하여 제조하고 단리하였다 .
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C21)
Figure pct00064
백색 고체 (25 mg; 22%)로서 단리함:
Figure pct00065
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C22)
Figure pct00066
백색 고체 (200 mg; 5%)로서 단리함:
Figure pct00067
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-시클로펜트-2-엔-1-일옥시-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C23)
Figure pct00068
황색 발포체 (344 mg, 41%)로서 단리함:
Figure pct00069
실시예 13A, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C24)의 제조
Figure pct00070
EtOAc (6.51 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (333 mg, 0.651 mmol)의 용액에 Pd/C (10% w/w Pd, 34.6 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 대기를 1 atm 수소 (벌룬)로 대체하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 패드를 EtOAc로 플러싱하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 (313 mg, 93%)을 백색, 결정질 고체로서 수득하였다:
Figure pct00071
실시예 13A, 단계 2: [(3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F6)의 제조
Figure pct00072
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13B, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C25)의 제조
Figure pct00073
바이알에서 EtOAc (4 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (1.00 g, 2.19 mmol)의 용액에 Pd/C (5% w/w Pd, 0.233 g)를 첨가하였다. 바이알을 비우고 수소 (1 atm)로 다시 채운 다음에, 실온에서 강하게 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 농축하여 백색 고체 (1.06 g, 95%)를 수득하였다:
Figure pct00074
하기 화합물을 실시예 13B, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C26)
Figure pct00075
무색 오일 (600 mg, 100%)로서 단리함:
Figure pct00076
실시예 13B, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-8-(4-메톡시페녹시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C27)의 제조
Figure pct00077
바이알을 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (50 mg, 0.11 mmol), 트리스(p-메톡시페닐)비스무트 디아세테이트 (106 mg, 0.163 mmol), 톨루엔 (544 μl) 및 디아세톡시구리 (2.0 mg, 11 μmol)로 충전하였다. N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (46.2 μl, 0.218 mmol)을 첨가하고 반응물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 자동화 플래시 크로마토그래피 (0→50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 무색 반고체 (43 mg, 69%)를 수득하였다:
Figure pct00078
실시예 13B, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-8-(4-메톡시페녹시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F7)의 제조
Figure pct00079
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13C, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트의 제조 (C16을 제조하는 대안적인 방법)
Figure pct00080
톨루엔 (1224 μl) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (56.0 mg, 0.122 mmol), 트리페닐비스무트 디아세테이트 (137 mg, 0.245 mmol) 및 디아세톡시구리 (4.4 mg, 0.024 mmol)의 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 패드를 톨루엔 (2 x 10 mL)으로 세척하고, 여액을 농축하여 담청색 발포체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2; 0→20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다: 분석 데이터에 대해서는 화합물 16 (실시예 12B, 단계 1) 참조.
실시예 13C, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]카르바메이트의 제조 (C18을 제조하는 대안적인 방법)
Figure pct00081
실시예 12B 단계 2에 대해 기재된 절차에 따라 제조하고 투명 오일 (430 mg; 100%)로서 단리함:
Figure pct00082
실시예 13C, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드의 제조 (F4를 제조하는 대안적인 경로)
Figure pct00083
실시예 12B, 단계 3에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13D, 단계 1: [(2S,3S,4S,8S)-8-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-이소부톡시-2-메틸-9-옥소-옥소난-4-일] 시클로펜탄카르복실레이트 (C28)의 제조
Figure pct00084
10 mL 스크류-캡(screw-cap) 바이알에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (200 mg, 0.44 mmol), 피리딘 (105 μl, 1.31 mmol) 및 CH2Cl2 (2176 μl)에 이어서, 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (79 μl, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 N2 하에 밀봉하고 반응물을 밤새 자기 교반하였다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 1→25% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (203 mg, 84%)을 수득하였다:
Figure pct00085
하기 화합물을 실시예 13D, 단계 1에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
[(2S,3S,4S,8S)-8-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-이소부톡시-2-메틸-9-옥소-옥소난-3-일] 시클로펜탄카르복실레이트 (C29)
Figure pct00086
백색 고체 (98%)로서 단리함:
Figure pct00087
실시예 13D, 단계 2: [(3S,7S,8S,9S)-7-(시클로펜탄카르보닐옥시)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F8)의 제조
Figure pct00088
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
하기 화합물을 실시예 13D, 단계 2에 기재된 방법을 사용하여 제조하고 단리하였다 :
[(3S,7S,8S,9S)-8-(시클로펜탄카르보닐옥시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F9)
Figure pct00089
실시예 13E, 단계 1: (2S,3S,4S,8S)-8-((비스 tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸-4-((2-메틸알릴)옥시)-9-옥소옥소난-3-일 시클로프로판카르복실레이트 (C30)의 제조
Figure pct00090
CH2Cl2 (2.2 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 피리딘 (0.265 mL, 3.28 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.149 mL, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체 (599 mg, 99%)를 수득하였다:
Figure pct00091
실시예 13E, 단계 2: (2S,3S,4S,8S)-8-((비스 tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-이소부톡시-2-메틸-9-옥소옥소난-3-일 시클로프로판카르복실레이트 (C31)의 제조:
Figure pct00092
실시예 13B, 단계 1에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (424 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득함:
Figure pct00093
실시예 13E, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-8-(시클로프로판카르보닐옥시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F10)의 제조
Figure pct00094
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13F, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-[(E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔옥시]옥소난-3-일]카르바메이트 (C32)의 제조
Figure pct00095
탈기된 THF (5453 μl) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (499 mg, 1.09 mmol), (E)-비스 tert-부틸 (4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일) 카르보네이트 (493 mg, 2.18 mmol), dppf (60.5 mg, 0.109 mmol) 및 Pd2(dba)3 (49.9 mg, 0.055 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0→10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 반고체 (292 mg, 73%)로서 수득하였다:
Figure pct00096
실시예 13F, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(4,4,4-트리플루오로부톡시)옥소난-3-일]카르바메이트 (C33)의 제조
Figure pct00097
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-[(E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔옥시]옥소난-3-일]카르바메이트 (451 mg, 0.80 mmol)를 바이알에서 EtOAc (4 mL)에 용해시키고 Pd/C (5% w/w Pd, 85 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 비우고 수소 (1 atm)로 다시 채운 다음에, 실온에서 강하게 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고 농축하여 백색 고체 (454 mg, 100%)를 수득하였다:
Figure pct00098
실시예 13F, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(4,4,4-트리플루오로부톡시)옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F11)의 제조
Figure pct00099
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 13G, 단계 1: tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-7-알릴옥시-8-시클로펜트-2-엔-1-일옥시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (C34)의 제조
Figure pct00100
실온에서 THF (2.1 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-시클로펜트-2-엔-1-일옥시-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (200 mg, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (39.0 mg, 0.043 mmol) 및 dppf (47.2 mg, 0.085 mmol)의 용액에 알릴 tert-부틸 카르보네이트 (202 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (5→25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (160 mg, 74%)로서 수득하였다:
Figure pct00101
실시예 13G, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-(시클로펜트옥시)-9-메틸-2-옥소-7-프로폭시-옥소난-3-일]카르바메이트 (C35)의 제조
Figure pct00102
실시예 13F, 단계 2에 기재된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 (286 mg, 95%)을 무색 오일로서 수득함:
Figure pct00103
실시예 13G, 단계 3: [(3S,7S,8S,9S)-8-(시클로펜트옥시)-9-메틸-2-옥소-7-프로폭시-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F11)의 제조
Figure pct00104
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 14: (2S,3S,4S,8S)-8-((비스 tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸-9-옥소옥소난-3,4-디일 디시클로펜탄카르복실레이트 (C36)의 제조
Figure pct00105
20 mL 바이알을 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (300 mg, 0.74 mmol), CH2Cl2 (3.7 mL), 및 DMAP (182 mg, 1.49 mmol)로 충전하였다. 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (181 μL, 1.49 mmol)를 무색 용액에 적가한 다음에, 이는 암갈색으로 되었다. 반응 플라스크를 실온 수조에 위치시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고, 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0→100% EtOAc/헥산)를 사용하여 부분 정제하여 모두 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로부터 유래된 불순물을 함유한 분획을 수득하였다. 불순물이 섞인 분획을 합하고, 1N HCl, 그 다음에 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음에, 농축하여 무색 오일 (80.2 mg, 18%)을 수득하였다:
Figure pct00106
실시예 14A: [(3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(시클로펜탄카르보닐옥시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F12)의 제조
Figure pct00107
실시예 12A에 기재된 방법에 따라 제조함.
실시예 15, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-[3-옥소부트-1-엔옥시]옥소난-3-일]카르바메이트 (C37)의 제조
Figure pct00108
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (800 mg, 1.75 mmol), DABCO (9.8 mg, 0.087 mmol) 및 CH2Cl2 (8742 μl)를 충전하였다. 무색 용액을 0℃로 냉각한 다음에, 부트-3-인-2-온 (163 μl, 2.10 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액이 암갈색이 되었다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체를 E/Z 이성질체의 대략 4:1 혼합물 (0.953 g, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00109
실시예 15, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(3-옥소부톡시)옥소난-3-일]카르바메이트 (C38)의 제조
Figure pct00110
둥근 바닥 플라스크를 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-[3-옥소부트-1-엔옥시]옥소난-3-일]카르바메이트 (954 mg, 1.82 mmol), Pd/C (5% w/w Pd, 193 mg, 0.091 mmol), 및 EtOAc (9 mL)로 충전하였다. 플라스크를 비우고 N2로 다시 채운 다음에, 비우고 H2로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 강하게 교반하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고 여액을 농축하여 조 고체를 수득하였다. 고체를 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체 (785 mg, 82%)를 수득하였다:
Figure pct00111
실시예 15, 단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-8-(3-메톡시부톡시)-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (C39)의 제조
Figure pct00112
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(3-옥소부톡시)옥소난-3-일]카르바메이트 (400 mg, 0.76 mmol)를 MeOH (3.8 mL)에 용해시키고 N2 하에 0℃로 냉각하고, NaBH4 (5 mg, 1.72 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반한 다음에 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-(3-히드록시부톡시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (382 mg, 95%)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크를 알콜의 부분입체이성질체 혼합물 (405 mg, 0.762 mmol), 프로톤 스폰지® (653 mg, 3.05 mmol), 및 CH2Cl2 (5 mL)로 충전하였다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (225 mg, 1.52 mmol)를 무색 용액에 한번에 첨가하였다. 백색 현탁액이 형성되었고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 상을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 농축하고, 자동화 플래시 크로마토그래피 (SiO2; 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 연한 핑크색 오일을 부분입체이성질체의 혼합물 (328 mg, 79%)로서 수득하였다:
Figure pct00113
실시예 15, 단계 4: [(3S,7S,8S,9S)-8-(3-메톡시부톡시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (F13)의 제조
Figure pct00114
실시예 12A에 기재된 방법을 사용하여 제조함.
실시예 16A: 3-히드록시-4-메톡시-N-((3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소옥소난-3-일)피리딘-2-카르복스아미드 (F14)의 제조
Figure pct00115
CH2Cl2 (6.0 ml) 중 [(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (256 mg, 0.736 mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (137 mg, 0.809 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.422 ml, 2.42 mmol)에 이어서 PyBOP (421 mg, 0.809 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 용매를 제거하고 생성된 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1→66% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (246 mg, 72%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 16B: N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]-3-히드록시-4-메톡시피리딘-2-카르복스아미드 (F15)의 제조
Figure pct00116
CH2Cl2 (5.2 mL) 중 [(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]암모늄 클로라이드 (220 mg, 0.52 mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (124 mg, 0.733 mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린 (0.346 mL, 3.14 mmol)에 이어서 HATU (299 mg, 0.786 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 용매를 제거하고 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5→20% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (124 mg, 44.3%)을 경질의 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 17A: [4-메톡시-2-[[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바모일]-3-피리딜]옥시메틸 아세테이트 (F16)의 제조
Figure pct00117
스크류-캡 바이알에 3-히드록시-4-메톡시-N-((3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소옥소난-3-일)피리딘-2-카르복스아미드 (110 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3 (65.7 mg, 0.476 mmol)에 이어서, 아세톤 (2.38 ml)을 첨가하였다. 그 다음에, 브로모메틸 아세테이트 (33 μl, 0.34 mmol)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 글래스 울의 플러그를 통해 여과한 다음에, 용매를 제거하였다. 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (98.9 mg, 78%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 17B: [4-메톡시-2-[[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바모일]-3-피리딜]옥시메틸-2-메틸프로파노에이트 (F17)의 제조
Figure pct00118
스크류-캡 바이알에 3-히드록시-4-메톡시-N-((3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소옥소난-3-일)피리딘-2-카르복스아미드 (110 mg, 0.24 mmol), 분말화 Na2CO3 (50.4 mg, 0.476 mmol), 및 NaI (5.4 mg, 0.036 mmol)에 이어서 아세톤 (2.38 ml)을 첨가하였다. 그 다음에, 클로로메틸 이소부티레이트 (0.042 ml, 0.33 mmol)를 적가하고 반응물을 14시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 글래스 울의 플러그를 통해 여과한 다음에, 용매를 증발시켰다. 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (127.9 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 17C: [2-[[(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바모일]-4-메톡시-3-피리딜] 아세테이트 (F18)의 제조
Figure pct00119
스크류-캡 바이알에 3-히드록시-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]-4-메톡시피리딘-2-카르복스아미드 (17.0 mg, 0.037 mmol) 및 CH2Cl2 (0.52 mL)에 이어서, DMAP (0.89 mg, 0.73 μmol) 및 TEA (10.2 μl, 0.073 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 아세틸 클로라이드 (3.9 μl, 0.055 mmol)를 첨가하고 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 수성 NH4Cl에 부어 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시킨 다음에 용매를 증발시켰다. 생성된 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.7 mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 17D: [2-[[(3S,7S,8S,9S)-7-(시클로펜트옥시)-9-메틸-2-옥소-8-프로폭시-옥소난-3-일]카르바모일]-4-메톡시-3-피리딜] 3-메톡시프로파노에이트 (F19)의 제조
Figure pct00120
스크류-캡 바이알에 N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(시클로펜트옥시)-9-메틸-2-옥소-8-프로폭시-옥소난-3-일]-3-히드록시-4-메톡시피리딘-2-카르복스아미드 (51.7 mg, 0.111 mmol) 및 CH2Cl2 (1.1 mL)에 이어서, DMAP (6.8 mg, 0.056 mmol) 및 TEA (30.9 μl, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에, 3-메톡시프로파노일 클로라이드 (24.1 μl, 0.223 mmol)를 적가하고 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 수성 NH4Cl에 부어 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 상 분리기에 통과시킨 다음에 용매를 증발시켰다. 생성된 조 잔류물을 자동화 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1→50% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (58.7 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18: tert-부틸 ((3aS,4S,7S,10aS)-4-메틸-6-옥소-2-페닐옥타히드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]옥소닌-7-일)카르바메이트의 제조.
Figure pct00121
CH2Cl2 (3 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (250 mg, 0.620 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (21.34 mg, 0.124 mmol), 벤즈알데히드 (315 μl, 3.10 mmol), 및 MgSO4 (100 mg)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00122
실시예 19: tert-부틸 N-[(3aS,4S,7S,10aS)-2-에틸-4-메틸-6-옥소-4,7,8,9,10,10a-헥사히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]옥소닌-7-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 제조.
Figure pct00123
CH2Cl2 (3.1 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (250 mg, 0.620 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (21.34 mg, 0.124 mmol), 프로피온알데히드 (225 μl, 3.10 mmol), 및 MgSO4 (100 mg)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 표제 화합물 (217 mg, 79%)을 끈적거리는(sticky), 무색 오일로서 수득하였다:
Figure pct00124
실시예 20: A) tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(3-플루오로페녹시)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 및 B) tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-(3-플루오로페녹시)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트의 제조.
Figure pct00125
CH2Cl2 (7.12 mL) 중 트리스(3-플루오로페닐)비스무틴 (1.056 g, 2.137 mmol)의 용액에 0℃에서 퍼아세트산 (0.503 mL, 2.421 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (575 mg, 1.42 mmol) 및 디아세톡시구리 (52 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 생성된 청녹색 슬러리를 16시간 동안 실온에서 교반하고, 40℃로 가온하고, 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고 포화 수성 아황산수소나트륨 (NaHSO3)을 첨가하여 여액 중의 임의의 퍼옥시드를 켄칭하였다. 2상 혼합물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 석유 에테르/MTBE)에 의해 정제하여 표제 화합물 A 및 B를 수득하였다.
화합물 A (117 mg, 16%)를 연황색 오일로서 단리하였다:
Figure pct00126
화합물 B (214 mg, 30%)를 무색 오일로서 단리하였다:
Figure pct00127
실시예 21: tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-8-(4-브로모페녹시)-9-메틸-2-옥소-7-프로폭시-옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트의 제조.
Figure pct00128
CH2Cl2 (5 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-7-프로폭시-옥소난-3-일]카르바메이트 (523 mg, 1.003 mmol)의 용액에 NBS (357 mg, 2.005 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 알루미늄 호일에 싸고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 분량의 NBS (357 mg, 2 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가 3시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (567 mg, 94%)을 수득하였다:
Figure pct00129
실시예 22: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-8-(4-페닐페녹시)-7-프로폭시-옥소난-3-일]카르바메이트의 제조.
Figure pct00130
바이알을 tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-8-(4-브로모페녹시)-9-메틸-2-옥소-7-프로폭시-옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (34 mg, 0.057 mmol), 페닐보론산 (19 mg, 0.156 mmol), Na2CO3 (18.0 mg, 0.170 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.54 mg, 5.66 μmol)로 충전하였다. 바이알을 비우고 N2로 다시 채우고 (3 x 반복함), 디옥산 (425 μl) 및 물 (142 μl)을 첨가하고, 바이알에 공기 콘덴서를 장착하고 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배, 헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct00131
실시예 23: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-메톡시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트의 제조.
Figure pct00132
0℃에서 CH2Cl2 (21.86 ml) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-옥소난-3-일]카르바메이트 (1.00 g, 2.19 mmol)의 용액에 프로톤 스폰지® (0.937 g, 4.37 mmol)에 이어서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.485 g, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 주위 온도로 가온하고, 추가의 30분 동안 교반한 다음에, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 붓고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% NaHSO4 (2 x 50 mL)로 세척하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 상-분리 카트리지에 통과시킴으로써 건조시켰다. 여액을 농축하고 조 발포체를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0→35% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 생성물을 투명 오일 (1.03g, 100%)로서 수득하였다:
Figure pct00133
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀의 잎마름병 (미코스파에렐라 그라미니콜라; 불완전세대(Anamorph): 셉토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
공업용 물질을 아세톤에 용해시킨 다음에, 110 ppm 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 밀 묘목에 자동화 부스(booth) 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 처리 전에 공기 건조되도록 하였다. 모든 살진균제를 모든 표적 질병에 비교한 그의 활성에 관한 상기 언급된 방법을 사용하여 평가하였다. 또한, 밀의 잎마름병 및 갈색녹병 활성을 트랙(track) 분무 적용을 사용하여 평가하고, 이 경우에 살진균제는 분무 용액 중 0.1% 트리콜(Trycol) 5941을 함유하는 EC 제제로서 제제화되었다.
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스(Metro mix)에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 셉토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액으로 이들 식물을 접종하였다. 접종 후, 100% 상대 습도에서 식물을 유지하여 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 불이 켜진 이슬 챔버에서 2 내지 3일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 질병의 증상이 미처리 식물의 제1엽에서 완전히 발현되었을 때, 감염 레벨을 0 내지 100% 발병도의 등급으로 평가하였다. 미처리 식물에 대한 처리된 식물의 발병도 비를 사용하여 % 질병 방제를 계산하였다.
실시예 B: 살진균 활성의 평가: 밀의 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나; 동의어: 푹시니아 레콘디타 특수형 트리티시(Puccinia recondita f. sp. tritici); 바이엘 코드 PUCCRT):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 푹시니아 트리티시나의 수성 포자 현탁액으로 이들 식물을 접종하였다. 접종 후, 밤새 100% 상대 습도로 22℃에서 어두운 이슬 룸에서 식물을 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 24℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 C: 살진균 활성의 평가: 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸; 바이엘 코드 LEPTNO):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 후 24시간에 렙토스파에리아 노도룸의 수성 포자 현탁액으로 이들 식물을 접종하였다. 접종 후, 100% 상대 습도에서 식물을 유지하여 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 불이 켜진 이슬 챔버에서 2일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 D: 살진균 활성의 평가: 사과의 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스; 바이엘 코드 VENTIN):
사과 묘목 (변종 매킨토쉬(McIntosh))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 성장시켰다. (식물의 아래쪽에서 늙은 잎을 잘라내어) 상부에 2개의 확장중인 어린 잎을 갖는 묘목을 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에, 벤투리아 이나에쿠알리스의 포자 현탁액을 사용하여 식물을 접종하고, 48시간 동안 100% RH로 22℃ 이슬 챔버에서 유지한 다음에, 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 E: 살진균 활성의 평가: 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르; 바이엘 코드 UNCINE):
포도 묘목 (변종 카리난(Carignane))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 성장시키고, 대략 1개월령이 되었을 때 테스트에 사용하였다. 테스트 식물 위에서 감염된 잎으로부터 포자를 진탕시켜 살진균제 처리 후 24시간에 식물을 접종하였다. 질병이 완전히 발생할 때까지, 식물을 20℃로 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 F: 살진균 활성의 평가: 오이의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸; 바이엘 코드 ERYSCI):
오이 묘목 (변종 부쉬 피클(Bush Pickle))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 성장시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 포자 현탁액으로 식물을 접종하였다. 접종 후, 질병이 완전히 발현될 때까지, 식물을 20℃로 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 G: 살진균 활성의 평가: 사탕무의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라; 바이엘 코드 CERCBE):
사탕무 식물 (변종 HH88)을 무-토양 메트로 믹스에서 성장시키고, 테스트 전에 주기적으로 다듬어서 균일한 식물 크기를 유지하였다. 살진균체 처리 후 24시간에 식물을 포자 현탁액으로 접종하였다. 접종된 식물을 48시간 동안 22℃에서 이슬 챔버에서 유지한 다음에, 질병의 증상이 완전히 발현될 때까지 바닥 환기를 이용하는 투명한 플라스틱 후드 하에서 24℃로 설정된 온실에서 인큐베이션하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 H: 살진균 활성의 평가: 아시아 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지; 바이엘 코드 PHAKPA):
공업용 물질을 아세톤에 용해시킨 다음에, 0.011% 트윈(Tween) 20을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 대두 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물을 추가의 처리 전에 공기 건조되도록 하였다.
대두 식물 (변종 윌리엄스(Williams) 82)을 포트 당 1개의 식물로 무-토양 메트로 믹스에서 성장시켰다. 2주령 묘목을 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 3일 전이나 살진균제 처리 1일 후에 식물을 접종하였다. 식물을 22℃ 및 100% RH에서 어두운 이슬 룸에서 24시간 동안 인큐베이션한 다음에, 23℃에서 성장 룸으로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 분무된 잎에서의 발병도를 평가하였다.
실시예 I: 살진균 활성의 평가: 밀의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 트리티시; 동의어: 에리시페 그라미니스 특수형 트리티시(Erysiphe graminis f. sp. tritici); 바이엘 코드 ERYSGT):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 성장시켰다. 살진균제 처리 후 24시간에 감염된 스톡(stock) 식물을 뿌려서 이들 식물을 접종하였다. 접종 후, 식물을 20℃로 설정된 온실에서 유지하여 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 J: 살진균 활성의 평가: 보리의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 호르데이; 동의어: 에리시페 그라미니스 특수형 호르데이(Erysiphe graminis f. sp. hordei); 바이엘 코드 ERYSGH):
보리 묘목 (변종 해링톤(Harrington))을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 출현했을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 감염된 스톡 식물을 뿌려서 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 식물을 20℃로 설정된 온실에서 유지하여 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 K: 살진균 활성의 평가: 보리의 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스; 바이엘 코드 RHYNSE):
보리 묘목 (변종 해링톤)을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 출현했을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 린코스포리움 세칼리스의 수성 포자 현탁액에 의해 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 48시간 동안 100% 상대 습도로 20℃에서 이슬 룸에서 식물을 유지하였다. 그 다음에 식물을 20℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 L: 살진균 활성의 평가: 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아; 불완전세대: 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae); 바이엘 코드 PYRIOR):
쌀의 묘목 (변종 자포니카(Japonica))을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-14개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12-14일령이 되었을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 피리쿨라리아 오리자에의 수성 포자 현탁액으로 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 이슬 룸에서 식물을 유지하여 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 24℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 M: 살진균 활성의 평가: 토마토의 하역병 (알테르나리아 솔라니; 바이엘 코드 ALTESO):
토마토의 식물 (변종 아웃도어 걸(Outdoor girl))을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 알테르나리아 솔라니의 수성 포자 현탁액으로 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 식물을 100% 상대 습도에서 식물을 유지하여 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 불이 켜진 이슬 챔버에서 2 내지 3일), 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 22℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
실시예 N: 살진균 활성의 평가: 오이의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움; 불완전세대: 콜레토트리쿰 라게나리움(Colletotrichum lagenarium); 바이엘 코드 COLLLA):
오이의 묘목 (변종 부쉬 피클)을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12 내지 14일령이 되었을 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24시간에 콜레토트리쿰 라게나리움의 수성 포자 현탁액으로 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 식물을 48시간 동안 100% 상대 습도로 22℃에서 이슬 룸에서 유지하여, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하였다. 그 다음에, 식물을 22℃로 설정된 온실로 옮겨 질병이 발생하도록 하였다. 살진균제 제제화, 적용 및 분무된 잎에서의 질병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차에 따랐다.
<표 1>
구조 및 F 계열 화합물의 제조 방법
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
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Figure pct00140
Figure pct00142
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Figure pct00178
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Figure pct00183
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<표 2>
F 계열 화합물에 대한 분석 데이터
Figure pct00209
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Figure pct00377
*화합물 번호 - 화합물의 번호
*Phys. App. - 물리적 외관
*MP - 융점; ℃
*IR - 적외선 분광분석법; 박막; ㎝-1
*1H NMR은 달리 명시되지 않는 한 400 MHz에서 실행하였다.
*13C NMR은 달리 명시되지 않는 한 101 MHz에서 실행하였다.
*19F NMR은 달리 명시되지 않는 한 376 MHz에서 실행하였다.
<표 3>
생물학적 평가의 결과에 대한 등급 척도
Figure pct00378
<표 4>
생물학적 활성 - 고용량 적용 (100 ppm)에서의 질병 방제
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
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Figure pct00388
Figure pct00389
<표 5>
생물학적 활성 - 고용량 (100 ppm) 및 저용량 적용 (121.5 g/H)에서의 질병 방제
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
*PUCCRT - 밀의 갈색녹병 (푹시니아 트리티시나)
*SEPTTR - 밀의 잎마름병 (셉토리아 트리티시)
*1DP - 1일 보호
*3DC - 3일 치유
*g/H - 헥타르당 그램
*ppm - 백만분율
<표 6>
생물학적 활성 - 고용량 적용 (100 ppm)에서의 질병 방제
Figure pct00394
Figure pct00395
*ALTESO - 토마토의 하역병 (알테르나리아 솔라니)
*CERCBE - 사탕무의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라)
*COLLLA - 오이의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움; 불완전세대: 콜레토트리쿰 라게나리움)
*ERYSCI - 오이의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸)
*ERYSGH - 보리의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 호르데이; 동의어: 에리시페 그라미니스 특수형 호르데이)
*ERYSGT - 밀의 흰가루병 (블루메리아 그라미니스 특수형 트리티시; 동의어: 에리시페 그라미니스 특수형 트리티시)
*1DP - 1일 보호
<표 7>
생물학적 활성 - 고용량 적용 (100 ppm)에서의 질병 방제
Figure pct00396
Figure pct00397
*LEPTNO - 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸)
*PYRIOR - 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아; 불완전세대: 피리쿨라리아 오리자에)
*RHYNSE - 보리의 갈색잎마름병 (린코스포리움 세칼리스)
*UNCINE - 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르)
*VENTIN - 사과의 흑성병 (벤투리아 이나에쿠알리스)
*1DP - 1일 보호
<표 8>
생물학적 활성 - 고용량 적용 (25 ppm)에서의 질병 방제
Figure pct00398
Figure pct00399
*PHAKPA - 아시아 대두의 녹병 (파코프소라 파키리지)
*1DP - 1일 보호
*3DC - 3일 치유

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00400

    상기 식에서,
    X는 H 또는 C(O)R5이고;
    Y는 H, C(O)R5 또는 Q이고;
    Q는
    Figure pct00401
    이고;
    R1은 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
    R2는 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴, -C(O)R4이고;
    R3은 H, -C(O)R6 또는 -CH2OC(O)R6이고;
    R4는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시 또는 아릴이고;
    R5는, 각각 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질, 벤질옥시이고, 여기서 각각의 R7은 1개 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있고;
    R6은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
    R7은, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 및 -Si(R4)3, -C(O)R4, -S(O)nR4이며;
    단 R1 및 R2가 H인 경우에, X 및 Y는 C(O)R5이고, R5는 tert-부톡시이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 H 또는 C(O)R5인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, X 및 Y가 C(O)R5이고, R5가 독립적으로, 각각 1개 이상의 R7로 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 벤질 또는 벤질옥시로부터 선택되고, 여기서 각각의 R7은 1개 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, R5가 알콕시이고, R1 및 R2가 H인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R5가 tert-부톡시인 조성물.
  7. 제2항에 있어서, X 및 Y가 수소인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴인 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 아민이 독립적으로 염화수소, 브로민화수소 또는 아이오딘화수소로부터 선택된 무기 산의 암모늄 염을 제공하도록 양성자화된 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 암모늄 염이 암모늄 히드로클로라이드인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, X가 H이고, Y가 Q인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4로부터 선택된 것인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 -C(O)R4인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 아릴인 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H, -C(O)R6 또는 -CH2C(O)R6인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 H인 조성물.
  19. 제17항에 있어서, R3이 C(O)R6인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, R6이, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, R6이 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, R6이 -CH3 또는 -CH2CH2-R4이고, R4가 OCH3인 조성물.
  23. 제17항에 있어서, R3이 -CH2OC(O)R6인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, R6이, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬 또는 알콕시인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, R6이, 각각 1개 이상의 R4로 임의로 치환된 알킬인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, R6이 -CH3 또는 -CH(CH3)2인 조성물.
  27. 화학식 I의 화합물 및 식물학상 허용되는 담체 물질을 포함하며, 화학식 I 및 담체의 조합이 진균 및 진균 유사 병원체의 방제에 유용한 것인, 진균 병원체를 방제하기 위한 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 진균 또는 진균 유사 병원체가 미코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola) (셉토리아 트리티시(Septoria tritici)), 푹시니아 트리티시나(Puccinia triticina), 푹시니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis), 벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis), 운시눌라 네카토르(Uncinula necator), 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis), 마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea), 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrhizi), 렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum), 블루메리아 그라미니스 특수형 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici), 블루메리아 그라미니스 특수형 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei), 에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum), 글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium), 세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola) 및 알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 진균 병원체 또는 진균 유사 병원체가 셉토리아 트리티시 및 푹시니아 트리티시나로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  30. 살진균 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 식물의 적어도 하나의 표면, 식물에 인접한 영역, 식물과 접촉하는 토양, 식물에 인접한 토양, 종자, 및 농업에 사용하기 위한 장비로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 표면에 적용하는 단계를 포함하는, 식물 질병을 방제 및 예방하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 살진균 유효량의 화학식 I을 표면에 약 0.01 g/㎡ 내지 약 0.45 g/㎡의 화학식 I의 범위로 적용하는 것인 방법.
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