KR20150013687A - 살진균제로서 매크로시클릭 피콜린아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 매크로시클릭 피콜린아미드 및 그의 살진균제로서의 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
관련 출원의 상호 참조
본원은 2012년 5월 7일자로 출원된 미국 가출원 제61/643753호를 우선권 주장하며, 이 출원은 명백하게 본원에 참고로 포함된다.
살진균제는 농업 관련 진균에 의하여 야기되는 손상에 대하여 식물을 보호 및/또는 처리하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 일반적으로, 모든 상황에서 단일의 살진균제가 유용하지는 않다. 그래서, 성능이 더 우수할 수 있으며, 사용이 더 용이하며 그리고 비용이 저렴한 살진균제를 생성하고자 하는 연구가 지속되고 있다.
본 개시내용은 매크로시클릭 피콜린아미드 및 그의 살진균제로서의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 자낭균류(ascomycetes), 담자균류(basidiomycetes), 불완전균류(deuteromycetes) 및 난균류(oomycetes)에 대한 보호를 제공할 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
(상기 화학식에서,
R은 H 또는 C(O)R6이고;
R1은 H, C(O)R6 또는 Q이며;
Q는 
이고;
R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴이고, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5 또는 -C(O)R5로 치환되며;
R3은 독립적으로 H, 알킬 또는 알케닐이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
R4는 독립적으로 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R5는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, C(O)R8, 아릴알콕시 또는 아릴이며;
R6은 알콕시 또는 벤질옥시이고;
R7은 H, -C(O)R4 또는 -CH2OC(O)R4이며;
R8은 H, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시 또는 아릴임).
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 상기 기재된 화합물 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 공격의 방제 또는 예방을 위한 살진균성 조성물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에는 상기 기재된 화합물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 진균, 식물 및 식물에 인접한 영역 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에서의 진균 공격의 방제 또는 예방 방법을 포함할 수 있다.
당업자는 하기 용어가 그의 정의내에서 포괄적인 "R"-기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 "용어 알콕시는 -OR 치환기를 지칭한다"는 것을 이해할 것이다. 또한, 하기 용어에 대한 정의내에서, 이들 "R" 기는 예시의 목적을 위하여 포함되며, 화학식 I에 대한 치환을 한정하거나 또는 치환에 의하여 한정되는 것으로 간주하여서는 안되는 것으로 이해한다.
용어 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 분지쇄, 비분지쇄 또는 포화 시클릭 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 분지쇄, 비분지쇄 또는 시클릭 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "알키닐"은 프로피닐, 부티닐 등을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지쇄 또는 비분지쇄 탄소쇄를 지칭한다.
용어 "아릴"은 0개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족, 모노- 또는 비-시클릭을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비-방향족 고리, 모노- 또는 비-시클릭을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 -OR 치환기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
용어 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시"는 -O(CH2)nAr (여기서 n은 리스트 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수임)을 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는 X가 Cl, F, Br 또는 I 또는 그의 임의의 조합인 -OR-X 치환기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 Cl, F, I 또는 Br 또는 그의 임의의 조합으로 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I로 정의되는 1종 이상의 할로겐 원자를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 치환기를 지칭한다.
본 개시내용에 의하여, 화학식 I 화합물에 대한 언급은 또한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 해석된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I은 그의 염 또는 수화물을 포함하는 것으로 또한 해석된다. 예시의 염으로는 염산염, 브롬화수소산염 및 요오드화수소산염을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
당업자는 다른 의미로 명시하지 않는다면 화학 결합 및 변형 에너지의 규칙이 충족되고 그리고 생성물이 여전히 살진균 활성을 나타낸다면 추가의 치환이 허용 가능한 것으로 이해한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 토양, 식물, 식물의 일부, 잎 및/또는 뿌리로의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 적용을 포함하는, 식물병원성 생물체에 의한 공격에 대한 식물의 보호 또는 식물병원성 생물체에 의하여 감염된 식물의 치료를 위한 화학식 I 화합물의 용도이다.
추가로, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 생물체에 의한 공격에 대하여 식물을 보호하거나 및/또는 식물병원성 생물체에 의하여 감염된 식물을 치료하는 데에 유용한 조성물이다.
본 개시내용의 화합물은 임의의 다양한 공지의 기술에 의하여 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제로서 적용될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서 다양한 진균의 방제를 위하여 식물의 뿌리 또는 잎에 적용될 수 있다. 재료는 일반적으로 사용되는 임의의 제제 유형의 형태, 예를 들면 용액, 더스트, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물로서 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 개시내용의 화합물은 식물학적 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 제제의 형태로 적용된다. 농축된 제제는 적용을 위하여 물 또는 기타 액체 중에 분산될 수 있거나 또는 제제는 차후에 추가 처리 없이 적용될 수 있는 더스트형 또는 과립형일 수 있다. 제제는 농업 화학 업계에서 통상적인 절차에 의하여 생성될 수 있다.
본 개시내용은 화합물 중 하나 이상이 살진균제로서의 전달 및 사용을 위하여 제제화될 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 통상적으로, 제제는 수성 현탁액 또는 에멀젼으로서 적용된다. 그러한 현탁액 또는 에멀젼은 일반적으로 습윤성 분말로 공지되어 있는 고체; 또는 일반적으로 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁 농축물로 공지되어 있는 액체인 수-가용성, 수-현탁성 또는 유화성 제제로부터 생성될 수 있다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 항진균제로서 이들 화합물의 활성에 대한 상당한 방해 없이 원하는 효능을 산출한다면, 이들 화합물이 첨가될 수 있는 임의의 재료도 사용할 수 있다.
압축되어 수분산성 과립을 형성할 수 있는 습윤성 분말은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말에서의 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%일 수 있다. 습윤성 분말 제제의 제조에서, 화합물은 임의의 미세 분할된 고체, 예컨대 프로필라이트, 활석, 백악, 석고, 풀러토, 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카제인, 글루텐, 몬트모릴로나이트 점토, 규조토, 정제 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 그러한 작업시, 미세 분할된 담체 및 계면활성제는 통상적으로 화합물(들)과 함께 블렌딩 및 분쇄된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량을 기준으로 적절한 액체 중에 간편한 농도, 예컨대 약 1 중량% 내지 약 50 중량%의 화합물을 포함할 수 있다. 화합물은 수-혼화성 용매, 또는 수-혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 불활성 담체 중에 용해될 수 있다. 농축물은 물 및 오일로 희석하여 수중유 에멀젼 형태의 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매로는 방향족 화합물, 특히 석유의 고-비점 나프탈렌계 및 올레핀계 분획, 예컨대 중질 방향족 나프타를 들 수 있다. 또한, 기타 유기 용매, 예를 들면 로진 유도체를 비롯한 테르펜계 용매, 지방족 케톤, 예컨대 시클로헥사논 및 복합 알콜, 예컨대 2-에톡시에탄올을 사용할 수 있다.
본원에서 이롭게 사용될 수 있는 유화제는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 각종 비이온계, 음이온계, 양이온계 및 양쪽성 유화제 또는 2종 이상 유화제의 블렌드를 들 수 있다. 유화성 농축물을 생성하는데 유용한 비이온계 유화제의 예로는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알콜, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 에톡실화 알킬 페놀 및 카르복실산 에스테르를 들 수 있다. 양이온계 유화제로는 4차 암모늄 화합물 및 지방 아민염을 들 수 있다. 음이온계 유화제로는 알킬아릴 술폰산의 유용성 염 (예컨대 칼슘), 술페이트화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염 및 포스페이트화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 들 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 유화성 농축물을 생성하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예컨대 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 미네랄 오일, 치환된 방향족 유기 액체, 예컨대 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산들의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체, 예컨대 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르, 석유 분획 또는 탄화수소, 예컨대 미네랄 오일, 방향족 용매, 파라핀계 오일 등의 디메틸 아미드; 식물성 오일, 예컨대 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 해바라기씨 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실 오일, 아마씨 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 유동 오일 등; 상기 식물성 오일들의 에스테르; 등이다. 2종 이상의 유기 액체의 혼합물도 또한 유화성 농축물의 제조에 사용될 수 있다. 유기 액체로는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 들 수 있으며, 일부 경우에는 크실렌이 가장 바람직하다. 계면-활성 분산제는 통상적으로 액체 제제 중에서 화합물 중 하나 이상과 분산제의 중량합을 기준으로 하여 0.1 내지 20 중량%의 양으로 사용된다. 제제는 또한 기타 상용성 첨가제, 예를 들면 식물 성장 조절제 및 농업에서 사용되는 기타 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50 중량% 범위내의 농도로 수성 비히클 중에 분산된 화학식 I의 하나 이상의 수-불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 1종 이상의 화합물을 미세 분쇄하고, 물 및 상기 논의된 것과 동일한 유형으로부터 선택된 계면활성제로 이루어진 비히클에 분쇄된 물질을 강력 혼합하여 생성된다. 무기 염 및 합성 또는 천연 고무 등과 같은 기타 성분도 또한 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위하여 첨가될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 토양 적용에 특히 유용한 과립형 제제로서 적용될 수도 있다. 과립형 제제는 일반적으로 조분할된 불활성 물질, 예컨대 아타풀자이트, 벤토나이트, 규조토, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 완전하게 또는 대부분 이루어지는 불활성 담체에 분산된 화합물(들)을 과립형 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 10 중량% 함유한다. 그러한 제제는 일반적으로 적절한 용매에 화합물을 용해시킨 후, 약 0.5 내지 약 3 ㎜ 범위내의 적절한 입자 크기로 사전성형된 과립형 담체에 적용하여 생성된다. 적절한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전하게 가용성인 용매이다. 또한, 그와 같은 제제는 담체 및 화합물 및 용매의 도우 또는 페이스트를 생성하고, 분쇄 및 건조시켜 소정의 과립형 입자를 얻어서 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 더스트는 분말화된 형태의 1종 이상의 화합물을 예를 들면 카올린 점토, 분쇄된 화산암 등과 같은 적절한 더스트 농업용 담체와 완전 혼합하여 생성될 수 있다. 더스트는 적절하게는 더스트 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%의 화합물을 함유할 수 있다.
제제는 표적 작물 및 생물체에 대한 화합물의 침착, 습윤화 및 침투를 강화하기 위한 보조 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 보조 계면활성제는 제제의 성분으로서 또는 탱크 혼합물(tank mix)로서 임의로 사용될 수 있다. 보조 계면활성제의 양은 물의 분무 부피를 기준으로 통상적으로 0.01 내지 1.0 부피%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피%에서 변경될 것이다. 적절한 보조 계면활성제로는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알콜, 에스테르 또는 술포숙신산의 염, 에톡실화 유기실리콘, 에톡실화 지방 아민, 및 계면활성제와 미네랄 또는 식물성 오일, 작물 오일 농축물과의 블렌드 (미네랄 오일 (85%) + 유화제 (15%)); 노닐페놀 에톡실레이트; 벤질코코알킬디메틸 4차 암모늄염; 석유 탄화수소, 알킬 에스테르, 유기 산 및 음이온계 계면활성제의 블렌드; C9-C11 알킬폴리글리코시드; 포스페이트화 알콜 에톡실레이트; 천연 1차 알콜 (C12-C16) 에톡실레이트; 디-sec-부틸페놀 EO-PO 블록 공중합체; 폴리실록산-메틸 캡; 노닐페놀 에톡실레이트 + 우레아 암모늄 니트레이트; 유화된 메틸레이트화 종자 오일; 트리데실 알콜 (합성) 에톡실레이트 (8EO); 수지(tallow) 아민 에톡실레이트 (15EO); PEG(400 디올레에이트-99를 들 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 또한, 제제에는 그 개시내용이 명백하게 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제11/495,228호에 개시되어 있는 것과 같은 수중유 에멀젼을 포함할 수도 있다.
제제에는 임의로 기타 살충성 화합물을 함유하는 조합이 포함될 수 있다. 그러한 추가의 살충성 화합물은 적용을 위하여 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 본원의 화합물의 활성에 길항성이 아닌 살진균제, 살곤충제, 제초제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 그의 조합일 수 있다. 따라서, 그러한 실시양태에서, 기타 살충성 화합물은 동일하거나 또는 상이한 살충성 용도를 위한 보충 독물로서 사용된다. 조합 중 화학식 I의 화합물과 살충성 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 기타 살진균제와 조합하여 살진균성 혼합물 및 그의 상승작용성 혼합물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 살진균성 화합물은 종종 광범위한 바람직하지 않은 병의 방제를 위하여 1종 이상의 기타 살진균제와 함께 적용된다. 기타 살진균제(들)와 함께 사용시, 본원의 청구 화합물은 기타 살진균제(들)와 함께 제제화되거나, 기타 살진균제(들)와 탱크 혼합되거나 또는 기타 살진균제(들)와 함께 순차적으로 적용될 수 있다. 그러한 기타 살진균제로는 2-(티오시아나토메틸티오)-벤조티아졸, 2-페닐페놀, 8-히드록시퀴놀린 술페이트, 아메톡트라딘, 아미술브롬, 안티마이신, 암펠로마이세스 퀴즈콸리스(Ampelomyces quisqualis), 아자코나졸, 아족시스트로빈, 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 서브틸리스 균주 QST713, 벤아락실, 베노밀, 벤티아발리카르브-이소프로필, 벤질아미노벤젠-술포네이트 (BABS) 염, 중탄산염, 비페닐, 비스머티아졸, 비터르탄올, 빅사펜, 블라스티시딘-S, 보락스, 보르도(Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드, 브로무코나졸, 부피리메이트, 칼슘 폴리술피드, 캅타폴, 캅탄, 카르벤다짐, 카르복신, 카르프로파미드, 카르본, 클라자페논, 클로로넵, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 코니오티륨 미니탄(Coniothyrium minitans), 수산화구리, 옥탄산구리, 옥시염화구리, 황산구리, 황산구리 (삼염기성), 산화제1구리, 시아조파미드, 시플루펜아미드, 시목사닐, 시프로코나졸, 시프로디닐, 다조메트, 데바카르브, 디암모늄 에틸렌비스-(디티오카르바메이트), 디클로플루아니드, 디클로로펜, 디클로시메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디페노코나졸, 디펜조콰트 이온, 디플루메토림, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노부톤, 디노캡, 디페닐아민, 디티아논, 도데모르프, 도데모르프 아세테이트, 도딘, 도딘 유리 염기, 에디펜포스, 에네스트로빈, 에네스트로부린, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에톡시퀸, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜피라자민, 펜틴, 펜틴 아세테이트, 펜틴 히드록시드, 퍼밤, 퍼림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루모르프, 플루오피콜리드, 플루오피람, 플루오로이미드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루술파미드, 플루티아닐, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 폴펫, 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 구아자틴, 구아자틴 아세테이트, GY-81, 헥사클로로벤젠, 헥사코나졸, 히멕사졸, 이마잘릴, 이마잘릴 술페이트, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 이미녹타딘 트리아세테이트, 이미녹타딘 트리스(알베실레이트), 요오도카르브, 입코나졸, 이펜피라졸론, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카르브, 이소프로티올란, 이소피라잠, 이소티아닐, 카수가마이신, 카수가마이신 염산염 수화물, 크레소심-메틸, 라미나린, 만코퍼, 만코젭, 만디프로파미드, 마넵, 메페녹삼, 메파니피림, 메프로닐, 멥틸-디노캡, 염화제2수은, 산화수은, 염화제1수은, 메탈락실, 메탈락실-M, 메탐, 메탐-암모늄, 메탐-포타슘, 메탐-소듐, 메트코나졸, 메타술포카르브, 메틸 요오다이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 메토미노스트로빈, 메트라페논, 밀디오마이신, 미클로부타닐, 나밤, 니트로탈-이소프로필, 누아리몰, 옥틸리논, 오푸라세, 올레산 (지방산), 오리사트로빈, 옥사딕실, 옥신-쿠퍼, 옥스포코나졸 푸마레이트, 옥시카르복신, 페푸라조에이트, 펜코나졸, 펜시쿠론, 펜플루펜, 펜타클로로페놀, 펜타클로로페닐 라우레이트, 펜티오피라드, 페닐머큐리 아세테이트, 포스폰산, 프탈리드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신 B, 폴리옥신스, 폴리옥소림, 중탄산칼륨, 포타슘 히드록시퀴놀린 술페이트, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로시미돈, 프로파모카르브, 프로파모카르브 염산염, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로퀸아지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라메토스트로빈, 피라옥시스트로빈, 피라조포스, 피리벤카르브, 피리부티카르브, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리오페논, 피로퀼론, 퀴노클라민, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 레이노우트리아 사카리넨시스(Reynoutria sachalinensis) 추출물, 세닥산, 실티오팜, 시메코나졸, 소듐 2-페닐페녹시드, 중탄산나트륨, 소듐 펜타클로로페녹시드, 스피록스아민, 술퍼, SYP-Z048, 타르 오일, 테부코나졸, 테부플로퀸, 텍나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨릴플루아니드, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아족사이드, 트리시클라졸, 트리데모르프, 트리플록시스트로빈, 트리플루미졸, 트리포린, 트리티코나졸, 발리다마이신, 발리페날레이트, 발리페날, 빈클로졸린, 지넵, 지람, 족사미드, 칸디다 올레오필라(Candida oleophila), 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxysporum), 글리오클라디움 에스피피. (Gliocladium spp.), 플레비옵시스 기간테아(Phlebiopsis gigantea), 스트렙토마이세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis), 트리코더마 에스피피.(Trichoderma spp.), (RS)-N-(3,5-디클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-숙신이미드, 1,2-디클로로프로판, 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라플루오로아세톤 수화물, 1-클로로-2,4-디니트로나프탈렌, 1-클로로-2-니트로프로판, 2-(2-헵타데실-2-이미다졸린-1-일)에탄올, 2,3-디히드로-5-페닐-1,4-디티-인 1,1,4,4-테트라옥사이드, 2-메톡시에틸머큐리 아세테이트, 2-메톡시에틸머큐리 클로라이드, 2-메톡시에틸머큐리 실리케이트, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸로다닌, 4-(2-니트로프로프-1-에닐)페닐 티오시아나템: 암프로필포스, 아닐라진, 아지티람, 바륨 폴리술피드, 바이엘 (Bayer) 32394, 베노단일, 벤퀴녹스, 벤탈루론, 벤즈아마크릴; 벤즈아마크릴-이소부틸, 벤즈아몰프, 비나파크릴, 비스(메틸머큐리) 술페이트, 비스(트리부틸틴) 옥사이드, 부티오베이트, 카드뮴 칼슘 구리 아연 크로메이트 술페이트, 카르바모르프, CECA, 클로벤티아존, 클로라니포르메탄, 클로르펜아졸, 클로르퀴녹스, 클림바졸, 구리 비스(3-페닐살리실레이트), 구리아연 크로메이트, 큐프라넵, 큐프릭 히드라지늄 술페이트, 큐프로밤, 시클라푸라미드, 시펜다졸, 시프로푸람, 데카펜틴, 디클론, 디클로졸린, 디클로부트라졸, 디메티리몰, 디녹톤, 디노술폰, 디노테르본, 디피리티온, 디탈림포스, 도디신, 드라족솔론, EBP, ESBP, 에타코나졸, 에템, 에티림, 페나미노술프, 페나파닐, 페니트로판, 플루오트리마졸, 푸르카르바닐, 푸르코나졸, 푸르코나졸-시스, 푸르메시클록스, 푸로파네이트, 글리오딘, 그리세오풀빈, 할라크리네이트, 허큘레스(Hercules) 3944, 헥실티오포스, ICIA0858, 이소팜포스, 이소발레디온, 메베닐, 메카르빈지드, 메타족솔론, 메트푸록삼, 메틸머큐리 디시안디아미드, 메트술포박스, 밀넵, 무코클로릭 무수물, 미클로졸린, N-3,5-디클로로페닐-숙신이미드, N-3-니트로페닐이타콘이미드, 나타마이신, N-에틸머큐리오-4-톨루엔술폰아닐리드, 니켈 비스(디메틸디티오카르바메이트), OCH, 페닐머큐리 디메틸디티오카르바메이트, 페닐머큐리 니트레이트, 포스디펜, 프로티오카르브; 프로티오카르브 염산염, 피라카르볼리드, 피리디니트릴, 피록시클로르, 피록시푸르, 퀸아세톨; 퀸아세톨 술페이트, 퀸아자미드, 퀸코나졸, 라벤자졸, 살리실라닐리드, SSF-109, 술트로펜, 테코람, 티아디플루오르, 티시오펜, 티오클로르펜핌, 티오파네이트, 티오퀴녹스, 티옥시미드, 트리아미포스, 트리아리몰, 트리아즈부틸, 트리클라미드, 우르바시드, 자릴라미드 및 이의 임의의 조합을 들 수 있다.
추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 적용을 위해 선택된 매질에서 본 개시내용의 화합물들과 양립할 수 있으며 그리고 본 화합물의 활성에 길항적이지 않아서 살충성 혼합물 및 그의 상승작용적 혼합물을 형성하는 살곤충제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 이들의 조합을 포함하는 기타 살충제와 혼합될 수 있다. 본 개시내용의 살진균적 화합물은 하나 이상의 기타 살충제와 함께 적용되어 더 광범위한 각종 원하지 않는 해충들을 방제할 수 있다. 기타 살충제와 함께 사용시, 본원의 화합물은 기타 살충제(들)와 함께 제제화될 수 있고, 기타 살충제(들)와 탱크 혼합될 수 있거나 또는 기타 살충제(들)와 순차적으로 적용될 수 있다. 통상의 살곤충제로는 1,2-디클로로프로판, 아바멕틴, 아세페이트, 아세타미프리드, 아세티온, 아세토프롤, 아크리나트린, 아크릴로니트릴, 알라니카르브, 알디카르브, 알독시카르브, 알드린, 알레트린, 알로사미딘, 알릭시카르브, 알파-시퍼메트린, 알파-엑디손, 알파-엔도술판, 아미디티온, 아미노카르브, 아미톤, 아미톤 옥살레이트, 아미트라즈, 아나바신, 아티다티온, 아자디락틴, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 아조토에이트, 바륨 헥사플루오로실리케이트, 바르트린, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 벤술탑, 베타-시플루트린, 베타-시퍼메트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오에타노메트린, 비오퍼메트린, 비스트리플루론, 보락스, 붕산, 브롬펜빈포스, 브로모시클렌, 브로모-DDT, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 부펜카르브, 부프로페진, 부타카르브, 부타티오포스, 부토카르복심, 부토네이트, 부톡시카르복심, 카두사포스, 비산칼슘, 칼슘 폴리술피드, 캄페클로르, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 이황화탄소, 사염화탄소, 카르보페노티온, 카르보술판, 카르탑, 카르탑 염산염, 클로란트라닐리프롤, 클로르비시클렌, 클로르단, 클로르데콘, 클로르디메포름, 클로르디메포름 염산염, 클로르에톡시포스, 클로르페나피르, 클로르펜빈포스, 클로르플루아주론, 클로르메포스, 클로로포름, 클로로피크린, 클로르폭심, 클로르프라조포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 클로르티오포스, 크로마페노지드, 시네린 I, 시네린 II, 시네린스, 시스메트린, 클로에토카르브, 클로산텔, 클로티아니딘, 쿠퍼 아세토아르세나이트, 비산구리, 구리 나프테네이트, 구리 올레에이트, 쿠마포스, 쿠미토에이트, 크로타미톤, 크로톡시포스, 크루포메이트, 크리올라이트, 시아노펜포스, 시아노포스, 시안토에이트, 시안트라닐리프롤, 시클레트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 시할로트린, 시퍼메트린, 시페노트린, 시로마진, 시티오에이트, DDT, 데카르보퓨란, 델타메트린, 데메피온, 데메피온-O, 데메피온-S, 데메톤, 데메톤-메틸, 데메톤-O, 데메톤-O-메틸, 데메톤-S, 데메톤-S-메틸, 데메톤-S-메틸술폰, 디아펜티우론, 디알리포스, 규조토, 디아지논, 디캅톤, 디클로펜티온, 디클로르포스, 디크레실, 디크로토포스, 디시클라닐, 디엘드린, 디플루벤주론, 딜러, 디메플루트린, 디메폭스, 디메탄, 디메토에이트, 디메트린, 디메틸빈포스, 디메틸란, 디넥스, 디넥스-디클렉신, 디노프로프, 디노삼, 디노테퓨란, 디오페놀란, 디옥사벤조포스, 디옥사카르브, 디옥사티온, 디술포톤, 디티크로포스, d-리모넨, DNOC, DNOC-암모늄, DNOC-포타슘, DNOC-소듐, 도라멕틴, 엑디스테론, 에마멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, EMPC, 엠펜트린, 엔도술판, 엔도티온, 엔드린, EPN, 에포페노난, 에프리노멕틴, 에스데팔레트린, 에스펜발레레이트, 에타포스, 에티오펜카르브, 에티온, 에티프롤, 에토에이트-메틸, 에토프로포스, 에틸 포르메이트, 에틸-DDD, 에틸렌 디브로마이드, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 옥시드, 에토펜프록스, 에트림포스, EXD, 팜푸르, 페나미포스, 페나자플로르, 펜클로르포스, 페네타카르브, 펜플루트린, 페니트로티온, 페노부카르브, 페녹사크림, 페녹시카르브, 펜피리트린, 펜프로파트린, 펜술포티온, 펜티온, 펜티온-에틸, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루코푸론, 플루시클록수론, 플루시트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루펜프록스, 플루발리네이트, 포노포스, 포르메타네이트, 포르메타네이트 염산염, 포르모티온, 포름파라네이트, 포름파라네이트 염산염, 포스메틸란, 포스피레이트, 포스티에탄, 푸라티오카르브, 푸레트린, 감마-시할로트린, 감마-HCH, 할펜프록스, 할로페노지드, HCH, HEOD, 헵타클로르, 헵테노포스, 헤테로포스, 헥사플루무론, HHDN, 히드라메틸논, 시안화수소, 히드로프렌, 히퀸카르브, 이미다클로프리드, 이미프로트린, 인독사카르브, 요오도메탄, IPSP, 이사조포스, 이소벤잔, 이소카르보포스, 이소드린, 이소펜포스, 이소펜포스-메틸, 이소프로카르브, 이소프로티올란, 이소티오에이트, 이속사티온, 이베르멕틴, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 조드펜포스, 유충 호르몬 I, 유충 호르몬 II, 유충 호르몬 III, 켈레반, 키노프렌, 람다-시할로트린, 비산납, 레피멕틴, 렙토포스, 린단, 리림포스, 루페누론, 리티다티온, 말라티온, 말로노벤, 마지독스, 메카르밤, 메카르폰, 메나존, 메포스폴란, 염화제1수은, 메술펜포스, 메타플루미존, 메타크리포스, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오카르브, 메토크로토포스, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메톡시페노지드, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 메토플루트린, 메톨카르브, 메톡사디아존, 메빈포스, 멕사카르베이트, 밀베멕틴, 밀베마이신 옥심, 미파폭스, 미렉스, 몰로술탑, 모노크로토포스, 모노메히포, 모노술탑, 모르포티온, 목시덱틴, 나프탈로포스, 날레드, 나프탈렌, 니코틴, 니플루리디드, 니텐피람, 니티아진, 니트릴라카르브, 노발루론, 노비플루무론, 오메토에이트, 옥사밀, 옥시데메톤-메틸, 옥시데프로포스, 옥시디술포톤, 파라-디클로로벤젠, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜플루론, 펜타클로로페놀, 퍼메트린, 펜캅톤, 페노트린, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 포스니클로르, 포스파미돈, 포스핀, 폭심, 폭심-메틸, 피리메타포스, 피리미카르브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 아비산칼륨, 티오시안산칼륨, pp'-DDT, 프랄레트린, 프레코센 I, 프레코센 II, 프레코센 III, 프리미도포스, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로마실, 프로메카르브, 프로파포스, 프로페탐포스, 프로폭수르, 프로티다티온, 프로티오포스, 프로토에이트, 프로트리펜부트, 피라클로포스, 피라플루프롤, 피라조포스, 피레스메트린, 피레트린 I, 피레트린 II, 피레트린스, 피리다벤, 피리달릴, 피리다펜티온, 피리플루퀴나존, 피리미디펜, 피리미테이트, 피리프롤, 피리프록시펜, 쿠아씨아, 퀴날포스, 퀴날포스-메틸, 퀴노티온, 라폭사니드, 레스메트린, 로테논, 리아니아, 사바딜라, 스크라단, 셀라멕틴, 실라플루오펜, 실리카 겔, 아비산나트륨, 불소화나트륨, 헥사플루오로규산나트륨, 티오시안산나트륨, 소파미드, 스피네토람, 스피노사드, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 술코푸론, 술코푸론-소듐, 술플루라미드, 술포텝, 술폭사플로르, 술푸릴 플루오라이드, 술프로포스, 타우-플루발리네이트, 타짐카르브, TDE, 테부페노지드, 테부펜피라드, 테부피림포스, 테플루벤주론, 테플루트린, 테메포스, TEPP, 테랄레트린, 테르부포스, 테트라클로로에탄, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 테트라메틸플루트린, 세타-시퍼메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티크로포스, 티오카르복심, 티오시클람, 티오시클람 옥살레이트, 티오디카르브, 티오파녹스, 티오메톤, 티오술탑, 티오술탑-디소듐, 티오술탑-모노소듐, 튜린지엔신, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트랜스플루트린, 트랜스퍼메트린, 트리아라텐, 트리아자메이트, 트리아조포스, 트리클로르폰, 트리클로르메타포스-3, 트리클로로나트, 트리페노포스, 트리플루무론, 트리메타카르브, 트리프렌, 바미도티온, 바닐리프롤, XMC, 크실릴카르브, 제타-시퍼메트린, 졸라프로포스 및 이의 임의의 조합을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 적용을 위하여 선택된 매체 중에서 본 개시내용의 화합물과 상용성이며 그리고 살충성 혼합물 및 그의 상승작용성 혼합물을 형성하는 본 발명 화합물의 활성에 길항적이지 않은 제초제와 조합될 수 있다. 본 개시내용의 살진균성 화합물은 광범위한 바람직하지 않은 식물의 방제를 위하여 1종 이상의 제초제와 함께 적용될 수 있다. 제초제와 함께 사용되는 경우, 본원의 화합물은 제초제(들)와 함께 제제화되거나, 제초제(들)와 탱크 혼합되거나 또는 제초제(들)와 순차적으로 적용될 수 있다. 통상의 제초제로는 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; 아세토클로르, 아시플루오르펜, 아클로니펜, 아크롤레인, 알라클로르, 알리도클로르, 알록시딤, 알릴 알콜, 알로락, 아메트리디온, 아메트린, 아미부진, 아미카르바존, 아미도술푸론, 아미노시클로피라클로르, 아미노피랄리드, 아미프로포스-메틸, 아미트롤, 암모늄 술파메이트, 아닐로포스, 아니수론, 아술람, 아트라톤, 아트라진, 아자페니딘, 아짐술푸론, 아지프로트린, 바르반, BCPC, 베플루부타미드, 베나졸린, 벤카르바존, 벤플루랄린, 벤푸레세이트, 벤술푸론, 벤술리드, 벤타존, 벤자독스, 벤즈펜디존, 벤지프람, 벤조비시클론, 벤조페납, 벤조플루오르, 벤조일프로프, 벤즈티아주론, 비시클로피론, 비페녹스, 빌라나포스, 비스피리박, 보락스, 브로마실, 브로모보닐, 브로모부티드, 브로모페녹심, 브로목시닐, 브롬피라존, 부타클로르, 부타페나실, 부타미포스, 부테나클로르, 부티다졸, 부티우론, 부트랄린, 부트록시딤, 부투론, 부틸레이트, 카코딜산, 카펜스트롤, 염소산칼슘, 칼슘 시안아미드, 캄벤디클로르, 카르바술람, 카르베타미드, 카르복사졸 클로르프로카르브, 카르펜트라존, CDEA, CEPC, 클로메톡시펜, 클로람벤, 클로라노크릴, 클로라지포프, 클로라진, 클로르브로무론, 클로르부팜, 클로레투론, 클로르페낙, 클로르펜프로프, 클로르플루라졸, 클로르플루레놀, 클로리다존, 클로리무론, 클로르니트로펜, 클로로폰, 클로로톨루론, 클로록수론, 클로록시닐, 클로르프로팜, 클로르술푸론, 클로르탈, 클로르티아미드, 시니돈-에틸, 신메틸린, 시노술푸론, 시사닐리드, 클레토딤, 클리오디네이트, 클로디나폽, 클로폽, 클로마존, 클로메프로프, 클로프로프, 클로프록시딤, 클로피랄리드, 클로란술람, CMA, 황산구리, CPMF, CPPC, 크레다진, 크레졸, 큐밀루론, 시아나트린, 시아나진, 시클로에이트, 시클로술파무론, 시클록시딤, 시클루론, 시할로폽, 시퍼쿠아트, 시프라진, 시프라졸, 시프로미드, 다이무론, 달라폰, 다조메트, 델라클로르, 데스메디팜, 데스메트린, 디-알레이트, 디캄바, 디클로베닐, 디클로랄루레아, 디클로르메이트, 디클로르프로프, 디클로르프로프-P, 디클로포프, 디클로술람, 디에탐쿠아트, 디에타틸, 디페노펜텐, 디페녹수론, 디펜조쿠아트, 디플루페니칸, 디플루펜조피르, 디메푸론, 디메피페레이트, 디메타클로르, 디메타메트린, 디메테나미드, 디메테나미드-P, 디멕사노, 디미다존, 디니트라민, 디노페네이트, 디노프로프, 디노삼, 디노세브, 디노테르브, 디페나미드, 디프로페트린, 디쿠아트, 디술, 디티오피르, 디우론, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, 에글리나진, 엔도탈, 에프로나즈, EPTC, 에르본, 에스프로카르브, 에탈플루랄린, 에타메트술푸론, 에티디무론, 에티올레이트, 에토푸메세이트, 에톡시펜, 에톡시술푸론, 에티노펜, 에트니프로미드, 에토벤자니드, EXD, 페나술람, 페노프로프, 페녹사프로프, 페녹사프로프-P, 페녹사술폰, 펜테라콜, 펜티아프로프, 펜트라자미드, 페누론, 황산제1철, 플람프로프, 플람프로프-M, 플라자술푸론, 플로라술람, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루아졸레이트, 플루카르바존, 플루세토술푸론, 플루클로랄린, 플루페나세트, 플루페니칸, 플루펜피르, 플루메트술람, 플루메진, 플루미클로락, 플루미옥사진, 플루미프로핀, 플루오메투론, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜, 플루오로미딘, 플루오로니트로펜, 플루오티우론, 플루폭삼, 플루프로파실, 플루프로파네이트, 플루피르술푸론, 플루리돈, 플루로클로리돈, 플루록시피르, 플루르타몬, 플루티아세트, 포메사펜, 포람술푸론, 포사민, 푸릴옥시펜, 글루포시네이트, 글루포시네이트-P, 글리포세이트, 할로사펜, 할로술푸론, 할록시딘, 할록시포프, 할록시포프-P, 헥사클로로아세톤, 헥사플루레이트, 헥사지논, 이마자메타벤즈, 이마자목스, 이마자픽, 이마자피르, 이마자퀸, 이마제타피르, 이마조술푸론, 인다노판, 인다지플람, 요오도보닐, 요오도메탄, 요오도술푸론, 요옥시닐, 이파진, 이프펜카르바존, 이프리미담, 이소카르바미드, 이소실, 이소메티오진, 이소노루론, 이소폴리네이트, 이소프로팔린, 이소프로투론, 이소우론, 이속사벤, 이속사클로르톨, 이속사플루톨, 이속사피리포프, 카르부틸레이트, 케토스피라독스, 락토펜, 레나실, 리누론, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-티오에틸, MCPB, 메코프로프, 메코프로프-P, 메디노테르브, 메페나세트, 메플루이디드, 메소프라진, 메소술푸론, 메소트리온, 메탐, 메타미포프, 메타미트론, 메타자클로르, 메타조술푸론, 메트플루라존, 메타벤즈티아주론, 메탈프로팔린, 메타졸, 메티오벤카르브, 메티오졸린, 메티우론, 메토메톤, 메토프로트린, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메틸딤론, 메토벤주론, 메토브로무론, 메톨라클로르, 메토술람, 메톡수론, 메트리부진, 메트술푸론, 몰리네이트, 모날리드, 모니소우론, 모노클로로아세트산, 모놀리누론, 모누론, 모르팜쿠아트, MSMA, 나프로아닐리드, 나프로파미드, 나프탈람, 네부론, 니코술푸론, 니피라클로펜, 니트랄린, 니트로펜, 니트로플루오르펜, 노르플루라존, 노루론, OCH, 오르벤카르브, 오르토-디클로로벤젠, 오르토술파무론, 오리잘린, 옥사디아르길, 옥사디아존, 옥사피라존, 옥사술푸론, 옥사지클로메폰, 옥시플루오르펜, 파라플루론, 파라쿠아트, 페불레이트, 펠라르곤산, 펜디메탈린, 페녹스술람, 펜타클로로페놀, 펜타노클로르, 펜톡사존, 페르플루이돈, 페톡사미드, 페니소팜, 펜메디팜, 펜메디팜-에틸, 페노벤주론, 페닐머큐리 아세테이트, 피클로람, 피콜리나펜, 피녹사덴, 피페로포스, 아비산칼륨, 포타슘 아지드, 시안산칼륨, 프레틸라클로르, 프리미술푸론, 프로시아진, 프로디아민, 프로플루아졸, 프로플루랄린, 프로폭시딤, 프로글리나진, 프로메톤, 프로메트린, 프로파클로르, 프로파닐, 프로파퀴자포프, 프로파진, 프로팜, 프로피소클로르, 프로폭시카르바존, 프로피리술푸론, 프로피자미드, 프로술팔린, 프로술포카르브, 프로술푸론, 프록산, 프리나클로르, 피다논, 피라클로닐, 피라플루펜, 피라술포톨, 피라졸리네이트, 피라조술푸론, 피라족시펜, 피리벤족심, 피리부티카르브, 피리클로르, 피리다폴, 피리데이트, 피리프탈리드, 피리미노박, 피리미술판, 피리티오박, 피록사술폰, 피록스술람, 퀸클로락, 퀸메락, 퀴노클라민, 퀴논아미드, 퀴잘로포프, 퀴잘로포프-P, 로데타닐, 림술푸론, 사플루페나실, S-메톨라클로르, 세부틸라진, 세크부메톤, 세톡시딤, 시두론, 시마진, 시메톤, 시메트린, SMA, 아비산나트륨, 소듐 아지드, 염소산나트륨, 술코트리온, 술팔레이트, 술펜트라존, 술포메투론, 술포술푸론, 황산, 술글리카핀, 스웨프, TCA, 테부탐, 테부티우론, 테퓨릴트리온, 템보트리온, 테프랄록시딤, 테르바실, 테르부카르브, 테르부클로르, 테르부메톤, 테르부틸라진, 테르부트린, 테트라플루론,테닐클로르, 티아자플루론, 티아조피르, 티디아지민, 티디아주론, 티엔카르바존-메틸, 티펜술푸론, 티오벤카르브, 티오카르바질, 티오클로림, 토프라메존, 트랄콕시딤, 트리아파몬, 트리-알레이트, 트리아술푸론, 트리아지플람, 트리베누론, 트리캄바, 트리클로피르, 트리디판, 트리에타진, 트리플록시술푸론, 트리플루랄린, 트리플루술푸론, 트리포프, 트리폽심, 트리히드록시트리아진, 트리메투론, 트리프로핀단, 트리탁, 트리토술푸론, 베르놀레이트 및 크실라클로르를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 진균 공격의 방제 또는 예방 방법이다. 이와 같은 방법은 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 토양, 식물, 뿌리, 잎, 진균의 위치에 또는 감염이 예방되어야 하는 위치에 적용하는 것 (예를 들면 곡물 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물은 낮은 식물독성을 나타내면서 살진균성 농도로 다양한 식물들을 처리하는데 적절하다. 화합물은 예방제 및/또는 박멸제 방식 모두에서 유용할 수 있다.
화합물은 특히 농업 용도에서 상당한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 다수의 화합물들이 농업용 작물 및 원예 식물에 사용하기 특히 효과적이다.
당업자는 상기 진균에 대한 화합물의 효능이 살진균제로서 화합물의 일반적인 효능을 입증한다는 것을 이해할 것이다.
화합물은 진균성 병원체에 대하여 넓은 범위의 활성을 갖는다. 병원체의 예로는 밀의 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola)로도 알려져 있는 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)); 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 잎녹병 (푸치니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과나무의 검은별무늬병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리의 구름무늬병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)), 대두의 녹병 (파코프소라 파키리치(Phakopsora pachyrhizi)), 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 조롱박의 백분병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 조롱박의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium)), 사탕무우의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola)), 토마토의 겹무늬병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)) 및 보리의 점무늬병 (코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus))의 유발체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적용될 활성 물질의 정확한 양은 적용되는 특정한 활성 물질뿐만 아니라, 원하는 구체적인 작용, 방제될 진균 종 및 그의 생장 단계 뿐 아니라, 화합물과 접촉하게 될 식물 또는 기타 생성물의 부분에 의존한다. 따라서, 모든 화합물 및 그것을 함유하는 제제는 유사한 농도에서 또는 동일한 진균 종에 대하여 동일하게 효과적이지 않을 수 있다.
화합물은 식물에서 병을 억제하며 그리고 식물학적 허용되는 양으로 사용하기에 효과적이다. 용어 "병을 억제하며 그리고 식물학적 허용되는 양"은 방제가 요구되는 식물 병을 사멸시키거나 또는 억제하지만, 식물에 대해서는 심각하게 독성이 아닌 화합물의 양을 지칭한다. 이와 같은 양은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1,000 ppm (백만부당 부)이며, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 방제될 진균 병, 사용되는 제제의 유형, 적용 방법, 구체적인 식물 종, 기후 조건 등에 의존한다. 적절한 적용율은 통상적으로 약 0.10 내지 약 4 파운드/에이커 (제곱미터당 약 0.01 내지 0.45 그램, g/㎡)의 범위내이다.
당업자가 본원의 교시내용을 이해하여 자명한 바와 같이, 본원에 제시되는 임의의 범위 또는 바람직한 값은 원하는 효과를 잃지 않으면서 연장 또는 변경될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 공지된 화학적 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에서 구체적으로 언급되지 않은 중간체는 시판중이거나 또는 화학 문헌에 개시되어 있는 경로에 의하여 제조될 수 있거나 또는 표준 절차를 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다.
일반적인 반응식
하기 반응식은 화학식 I의 피콜린아미드 화합물을 생성하기 위한 접근법을 예시한다. 당업자는 각각이 R2가 구별하여 치환될 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 하기 기재 및 실시예는 예시의 목적으로 제공하며, 치환기 또는 치환 패턴에 관하여 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.
반응식 I에서, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 혼합물은 화학식 II의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM, CH2Cl2) 중에서 알킬 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 (BnBr) 및 4차 아민 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 요오다이드 ((Bu)4N+I-) 및 염기, 예컨대 수산화나트륨 (NaOH)을 사용하여 형성될 수 있다. 화학식 VI 및 화학식 VII (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물로부터 각각 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH) 및 알킬 할라이드, 예컨대 부틸 요오다이드 (BuI)를 사용하여 형성될 수 있다. 화학식 VIII 및 화학식 IX (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 화학식 VI 및 화학식 VII의 화합물로부터 각각 용매 혼합물, 예컨대 DCM/메탄올 (MeOH) 중의 중탄산나트륨 (NaHCO3)의 존재하에서 오존으로 처리한 후, 용매, 예컨대 물 (H2O) 중의 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨 (NaBH4) 및 염, 예컨대 아세트산나트륨 (NaOAc)을 사용하여 반응을 종결시켜 생성될 수 있다.
<반응식 I>
반응식 II에서, 화학식 XI (여기서 R2는 알케닐임)의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)의 존재하에서 승온에서 알릴 카르보네이트, 예컨대 비스(2-메틸알릴)카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 XII (여기서 R2는 알케닐임)의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중의 환원제, 예컨대 수소화리튬알루미늄 (LAH)으로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 II>
반응식 III에서, 화학식 XIV (여기서 R2는 알케닐임)의 화합물은 화학식 XIII의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재하에서 승온에서 알릴 카르보네이트, 예컨대 비스(2-메틸알릴)카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 XV (여기서 R2는 알케닐임)의 화합물은 화학식 XIV의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 환원제, 예컨대 LAH로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 III>
반응식 IV에서, 화학식 XVII (여기서 R2는 치환된 알킬 또는 알케닐임)의 화합물은 화학식 XVI의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 NaH 및 알킬 할라이드, 예컨대 벤질 할라이드 또는 3-브로모-2-메틸프로펜으로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 XVIII (여기서 R2는 상기와 같음)의 화합물은 화학식 XVII의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 환원제, 예컨대 LAH로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 IV>
반응식 V에서, 화학식 XX (여기서 R2는 알킬 또는 알케닐이고, PG는 Cbz 또는 Boc이며, R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XIX (여기서 R2는 치환된 알킬 또는 알케닐이며, R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 루이스산, 예컨대 삼불소화붕소 디에틸 에테레이트 (BF3-Et2O)의 존재하에서 보호된 아지리딘, 예컨대 (S)-1-tert-부틸 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 V>
반응식 VI에서, 화학식 XXII (여기서 R2 및 PG는 상기 정의된 바와 같으며, R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXI (여기서 R2 및 PG는 상기 정의된 바와 같으며, R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매 혼합물, 예컨대 DCM/디메틸술폭시드 (DMSO) 중에서 유기 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민 (TEA)의 존재하에서 산화제, 예컨대 삼산화황 피리딘 착체로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 XXIIIa 및 화학식 XXIVa (여기서 R2 및 PG는 상기 정의된 바와 같으며, R3은 처음에 정의된 바와 같으며, R9는 알킬임)의 화합물은 화학식 XXII의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 유기금속 시약, 예컨대 메틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 VI>
반응식 VII에서, 화학식 XXV (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXIIIb (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매 혼합물, 예컨대 THF/H2O 중에서 염기, 예컨대 수산화리튬 (LiOH)으로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Ia (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXV의 화합물로부터 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 염기, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에서 활성화제, 예컨대 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (MNBA)로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 VII>
반응식 VIII에서, 화학식 XXVI (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 XXIVb (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매 혼합물, 예컨대 THF/H2O 중에서 염기, 예컨대 LiOH로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Ib 및 화학식 Ic (여기서 R2, R3 및 PG는 상기 정의된 바와 같음)의 부분입체이성질체는 화학식 XXVI의 화합물로부터 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 고 희석하에 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에서 활성화제, 예컨대 MBNA로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 VIII>
반응식 IX에서, 화학식 Ie (여기서 R2는 알킬 또는 알케닐임)의 화합물은 화학식 Id (여기서 R2는 알킬 또는 알케닐임)의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 (CH3CN) 중에서 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에서 보호기, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 If (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Ie의 화합물로부터 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc) 중에서 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 (Pd/C)의 존재하에서 수소로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Ig (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같으며, R10은 아실임)의 화합물은 화학식 Id (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에서 수소로 처리한 후, 비양성자성 용매, 예컨대 피리딘 중에서 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에서 아실 할라이드, 예컨대 이소부티릴 클로라이드로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Ih (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같으며, R10은 알킬 또는 알케닐임)의 화합물은 화학식 If (여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 아민, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (프로톤-스폰지(Proton-Sponge)™)의 존재하에서 알킬화제, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Ih의 화합물은 화학식 If의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 및 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf)의 존재하에서 승온, 예컨대 60℃에서 알릴 카르보네이트, 예컨대 비스(2-메틸알릴)카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 IX>
반응식 X에서, 화학식 Ij (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 화학식 Ii (여기서 R2는 알킬임)의 화합물로부터 용매 혼합물, 예컨대 DCM/MeOH 중에서 중탄산나트륨 (NaHCO3)의 존재하에서 오존으로 처리한 후, 환원제, 예컨대 디메틸 술피드 ((CH3)2S, DMS)를 사용하여 반응을 종결시켜 생성될 수 있다. 화학식 Ik (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 용매, 예컨대 DCM 중에서 불소화제, 예컨대 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)®로 처리하여 화학식 Ij의 화합물로부터 생성될 수 있다. 화학식 Il (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 화학식 Ii의 화합물로부터 용매 혼합물, 예컨대 DCM/MeOH 중에서 NaHCO3의 존재하에서 오존으로 처리한 후, 용매, 예컨대 H2O 중에서 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨 (NaBH4) 및 염, 예컨대 아세트산나트륨 (NaOAc)를 사용하여 반응을 종결시켜 생성될 수 있다. 화학식 Im (여기서 R2는 알킬임)의 화합물은 화학식 Il의 화합물로부터 용매, 예컨대 DCM 중에서 아민 염기, 예컨대 (프로톤-스폰지™)의 존재하에서 알킬화제, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 X>
반응식 XI에서, 화학식 Io의 화합물은 화학식 In의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 CH3CN 중에서 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에서 보호기, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Ip의 화합물은 화학식 Io의 화합물로부터 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에서 수소로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Iq의 화합물은 화학식 Ip의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 아민, 예컨대 프로톤-스폰지™의 존재하에서 알킬화제, 예컨대 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Iq의 화합물은 화학식 Ip의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 및 리간드, 예컨대 dppf의 존재하에서 승온에서 알릴 카르보네이트, 예컨대 비스(2-메틸알릴)카르보네이트로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Iq의 화합물은 화학식 Ip의 화합물로부터 용매, 예컨대 DCM 중에서 촉매, 예컨대 아세트산구리 (II)의 존재하에서 유기금속 종, 예컨대 비스(아세타토-O)트리페닐비스무트 (V)로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Iq의 화합물은 화학식 Ip의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 피리딘 중에서 염기, 예컨대 DMAP의 존재하에서 아실 할라이드, 예컨대 이소부티릴 클로라이드로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 XI>
반응식 XII에서, 화학식 Iu (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Ir 또는 화학식 Is (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매, 예컨대 DCM 중에서 디옥산 중의 산, 예컨대 4.0 M 염화수소 (HCl) 용액으로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Iu (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Ir 또는 화학식 Is (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 2,6-루티딘의 존재하에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리한 후, 양성자성 용매, 예컨대 MeOH로 처리하여 생성될 수 있다. 별법으로, 화학식 Iu (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 It (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매, 예컨대 EtOAc 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에서 수소로 처리하여 생성될 수 있다. 화학식 Iv (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Iu (여기서 R2 및 R3은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 염기, 예컨대 4-메틸모르폴린 및 펩티드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP)의 존재하에서 3-히드록시-4-메톡시피콜린산으로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 XII>
반응식 XIII에서, 화학식 Ix (여기서 R2, R3 및 R7은 처음에 정의된 바와 같음)의 화합물은 화학식 Iw (여기서 R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물로부터 용매, 예컨대 아세톤 중에서 시약, 예컨대 요오드화나트륨 (NaI) 및 염기, 예컨대 탄산나트륨 (Na2CO3)의 존재하에 적절한 알킬 할라이드, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서 아민 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 아실 할라이드로 처리하여 생성될 수 있다.
<반응식 XIII>
하기 실시예는 본 개시내용의 화합물의 다양한 측면을 예시하고자 제시하며, 이로써 특허청구범위를 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.
실시예
실시예 1, 단계 1: (3R,4S,5S)-5-메틸-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)디히드로푸란-2(3H)-온의 제조:
무수 THF (9 밀리리터 (㎖)) 중의 (3R,4R,5S)-3,4-디히드록시-5-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (1.3 그램 (g), 9.84 밀리몰 (mmol)) 및 Pd(Ph3P)4 (0.569 g, 0.492 mmol)의 교반된 용액에 질소 (N2) 하에서 비스(2-메틸알릴) 카르보네이트를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 1 시간 (h) 동안 교반한 후 (CO2 발생 중지됨), 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 (SiO2))에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (2.3 g, 97%)을 얻었다:
실시예 1, 단계 2: (2S,3S,4S)-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-1,4-디올의 제조:
THF (10 ㎖) 중의 (3R,4S,5S)-5-메틸-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)디히드로푸란-2(3H)-온 (1 g, 4.16 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 1.0 M LAH (9.57 ㎖, 9.57 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 후, 빙냉 포화 염화암모늄 (NH4Cl) 수용액 (100 ㎖)에 조심스럽게 적가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 (Na2SO4) 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(920 ㎎, 90%)을 얻었다:
실시예 1, 단계 3: (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)펜틸옥시)프로파노에이트 및 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-5-히드록시-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-2-일옥시)프로파노에이트의 제조:
무수 클로로포름 (CHCl3; 5 ㎖) 중의 (2S,3S,4S)-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-1,4-디올 (920 밀리그램 (㎎), 3.77 mmol) 및 (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.739 ㎖, 3.74 mmol)의 용액에 BF3-Et2O (26 마이크로리터 (㎕) 0.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 용액을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 정제하여 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)-펜틸옥시)-프로파노에이트 (620 ㎎, 35%)를 무색 오일로서 및 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-5-히드록시-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-2-일옥시)프로파노에이트 (300 ㎎, 17%)를 무색 오일로서 제공하였다.
(S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)-펜틸옥시)프로파노에이트:
(S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-5-히드록시-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-2-일옥시)프로파노에이트:
실시예 1, 단계 4: 벤질 (3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (화합물 126)의 제조:
THF/H2O (18 ㎖, 2:1 비) 중의 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스(2-메틸알릴옥시)펜틸옥시)프로파노에이트 (480 ㎎, 1.001 mmol)의 용액에 LiOH (71.9 ㎎, 3.00 mmol)를 첨가하고, 용액을 40 분 (min) 동안 상온에서 교반되도록 하였다. 미정제 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 노르말 (N) 수성 HCl로 세정하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc (3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 산을 무색 오일로서 제공하고, 이를 무수 톨루엔 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 톨루엔 (180 ㎖) 중의 MNBA (521 ㎎, 1.512 mmol) 및 DMAP (693 ㎎, 5.67 mmol)의 용액에 3 시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통하여 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 정제하여 표제 화합물 (281 ㎎, 62%)을 백색 발포체로서 얻었다:
화합물 127은 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-5-히드록시-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-2-일옥시)프로파노에이트를 출발 물질로 하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 157은 1,6-디데옥시-3,4-O-이소프로필리덴-D-만니톨을 출발 물질로 하여 실시예 1, 단계 3 및 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다. 1,6-디데옥시-3,4-O-이소프로필리덴-D-만니톨은 문헌[Heterocycles, 2007, 74, 983-989]에 개시된 절차를 사용하여 생성하였다.
실시예 1, 단계 5: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7,8-디이소부톡시-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 160)의 제조:
벤질 (3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (265 ㎎, 0.592 mmol)를 교반 바아가 있는 50 ㎖ 고압 반응기내에서 EtOAc (8 ㎖) 중에 용해시키고, Pd/C (5%, 30 ㎎)를 첨가하였다. 반응기를 밀폐하고, H2로 퍼징하고(4회), 그후 H2로 제곱인치당 약 600 파운드 (psi)로 가하였다. 반응기를 50℃로 가온시키고, 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®의 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물(170 ㎎, 91%)을 얻었다:
화합물 132 및 162는 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 1, 단계 6: N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 1)의 제조:
바이알 내에서 (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7,8-디이소부톡시-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 (170 ㎎, 0.536 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (136 ㎎, 0.803 mmol) 및 HATU (336 ㎎, 0.857 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (3 ㎖)에 이어서 4-메틸모르폴린 (0.353 ㎖, 3.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 주황색 용액을 직접 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (176 ㎎, 70%)을 얻었다:
화합물 4 및 27은 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 2, 단계 1: (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시부톡시)프로파노에이트의 제조:
CH2Cl2 (1.5 ㎖) 중의 문헌[Journal of Organic Chemistry 1991, 56(3), 1321 - 1322]에 개시된 바와 같이 제조된 (2S,3S)-2,3-비스(벤질옥시)부탄-1,4-디올 (283 ㎎, 0.935 mmol) 및 (S)-1-벤질 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트 (110 ㎎, 0.468 mmol)의 용액에 -78℃에서 BF3-OEt2 (10 ㎕, 0.081 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 서서히 가온시킨 후, 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 직접 정제하여 표제 화합물(208 ㎎, 83%)을 무색 오일로서 얻었다:
실시예 2, 단계 2: (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시부톡시)프로파노에이트 (화합물 128)의 제조:
화합물 128은 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시부톡시)프로파노에이트를 출발 물질로 하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다:
화합물 186은 출발 물질로서 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3S)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)부톡시)프로파노에이트를 사용하여 실시예 2, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 187은 (2S,3S)-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)부탄-1,4-디올로부터 2 단계로 생성하였으며: 단계 1은 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 아지리딘-1,2-디카르복실레이트를 해당 (S)-거울상이성질체 대신에 사용한 것을 제외하고, 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하였으며; 단계 2는 실시예 2, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
실시예 2, 단계 3: (3S,7S,8S)-3-아미노-7,8-비스(벤질옥시)-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 129)의 제조:
벤질 (3S,7S,8S)-7,8-비스(벤질옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (71 ㎎, 0.140 mmol)를 MeOH (1 ㎖) 및 EtOAc (1 ㎖) 중에 용해시키고, 에탄올 (EtOH) 중의 2.0 몰 (M) 암모니아 (35 ㎕, 0.070 mmol) 및 5% Pd/C (10 질량 중량%)를 첨가하였다. 플라스크를 진공하에서 비우는 2회의 사이클에 의하여 공기를 제거하고, H2로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 H2 (풍선, 약 1 기압)의 대기하에 두고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 표제 화합물 (47 ㎎, 91%)을 회백색 고체로서 얻었다:
화합물 170은 암모니아를 사용하지 않은 것을 제외하고 실시예 2, 단계 3에 기재된 바와 유사한 방식으로 화합물 186으로부터 생성하였다 (또한, 실시예 1, 단계 5 참조).
실시예 2, 단계 4: N-((3S,7S,8S)-7,8-비스(벤질옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 5)의 제조:
바이알 내에서 (3S,7S,8S)-3-아미노-7,8-비스(벤질옥시)-1,5-디옥소난-2-온 (47 ㎎, 0.127 mmol), 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (32.1 ㎎, 0.190 mmol) 및 HATU (80 ㎎, 0.202 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (1.5 ㎖)에 이어서 4-메틸모르폴린 (0.083 ㎖, 0.759 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 주황색 용액을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 직접 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (32 ㎎, 48%)을 얻었다:
화합물 8은 출발 물질로서 화합물 170을 사용하여 실시예 2, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 3, 단계 1: (2R,3R)-디메틸 2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)숙시네이트의 제조:
DMF (240 ㎖) 중의 NaH (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 6.73 g, 168 mmol)의 냉각된 (-10℃) 현탁액에 30 분의 기간에 걸쳐 DMF (40 ㎖) 중의 (+)-디메틸 L-타르트레이트 (15.0 g, 84.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가를 완료한 후, 혼합물을 또다른 30 분 동안 -10℃에서 교반한 후, 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 3-브로모-2-메틸프로펜 (25.5 ㎖, 253 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 -10℃에서 교반하고, H2O 및 포화 수성 염화나트륨 (NaCl, 염수)으로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (17.05 g, 71%)을 얻었다:
실시예 3, 단계 2: (2S,3S)-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)부탄-1,4-디올의 제조:
THF (130 ㎖) 중의 (2R,3R)-디메틸 2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)숙시네이트 (14.7 g, 51.3 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중의 LAH의 1.0 M 용액 (257 ㎖, 257 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, EtOAc를 0℃에서 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시키고, 타르트산칼륨나트륨 (로셸(Rochelle) 염)의 포화 수용액으로 처리하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (10.87 g, 92%)을 얻었다 :
실시예 3, 단계 3: (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3S)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)부톡시)프로파노에이트의 제조:
표제 화합물은 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일 (6.14 g, 62%)을 얻었다:
실시예 3, 단계 4: (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3R)-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)-4-옥소부톡시)프로파노에이트의 제조:
CH2Cl2/DMSO (56.7 ㎖, 비: 5/1) 중의 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3S)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)부톡시)프로파노에이트 (3.96 g, 8.51 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (5.93 ㎖, 42.5 mmol)에 이어서 삼산화황 피리딘 착체 (4.06 g, 25.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (3.26 g, 83% 수율)을 제공하였다:
실시예 3, 단계 5: (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)헥실)옥시)프로파노에이트 및 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2S,3S,4R)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)헥실)-옥시)프로파노에이트의 제조:
tert-부틸 메틸 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (1.804 ㎖, 1.804 mmol)을 THF (6.0 ㎖) 중의 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3R)-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)-4-옥소부톡시)프로파노에이트 (0.400 g, 0.863 mmol)의 용액에 -78℃에서 서서히 첨가하고, 반응을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, -40℃로 가온시키고, 2 시간 동안 -40℃ 교반하고, 0℃로 2 시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
(S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2S,3S,4S)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)헥실)옥시)프로파노에이트 (35.0 ㎎, 8%):
(S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2S,3S,4R)-4-히드록시-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)헥실)옥시)프로파노에이트 (150 ㎎, 35%):
실시예 3, 단계 6: 벤질 ((3S,7S,8S,9S)-9-에틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 88)의 제조:
화합물 88은 고리화 단계에서 반응 용매로서 톨루엔 대신에 CH2Cl2를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (82.1 ㎎, 45%)을 얻었다:
화합물 89는 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((2S,3R)-2,3-비스((2-메틸알릴)옥시)-4-옥소부톡시)프로파노에이트로부터 tert-부틸 메틸 에테르 중의 에틸마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 대신에 2-메틸테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드의 2.9 M 용액을 사용하여 실시예 3, 단계 5에 기재된 바와 유사한 방식에 이어서 실시예 3, 단계 6에 기재된 바와 같은 비누화-고리화에 의하여 2단계 시퀀스로 생성하였다.
화합물 155는 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4S)-5-히드록시-3,4-비스(2-메틸알릴옥시)펜탄-2-일옥시)프로파노에이트 (실시예 1, 단계 3 참조)를 출발 물질로 하여 실시예 3, 단계 4 내지 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 156은 (S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-히드록시펜탄-2-일)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (실시예 8, 단계 2 참조)를 출발 물질로 하여 실시예 3, 단계 4 내지 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 3, 단계 7: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-9-에틸-7,8-디이소부톡시-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 121)의 제조:
화합물 121은 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (71.2 ㎎, 93%)을 얻었다:
화합물 161은 실시예 3, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 3, 단계 8: N-((3S,7S,8S,9S)-9-에틸-7,8-디이소부톡시-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 21)의 제조:
화합물 21은 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (60.50 ㎎, 62%)을 얻었다:
화합물 25 및 26은 실시예 3, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 4, 단계 1: 벤질 ((3S,7S,8S,9R)-9-에틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 90) 및 벤질 ((3R,7S,8S,9R)-9-에틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 91)의 제조:
화합물 90 및 91은 실시예 3, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 담황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
벤질 ((3S,7S,8S,9R)-9-에틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 90) (32.0 ㎎, 33%):
벤질 ((3R,7S,8S,9R)-9-에틸-7,8-비스((2-메틸알릴)옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 91) (34.8 ㎎, 36%):
실시예 4, 단계 2: (3S,7S,8S,9R)-3-아미노-9-에틸-7,8-디이소부톡시-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 122)의 제조:
화합물 122는 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 (177 ㎎, 93%)을 얻었다:
화합물 123은 출발 물질로서 화합물 91을 사용하여 실시예 4, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 4, 단계 3: N-((3S,7S,8S,9R)-9-에틸-7,8-디이소부톡시-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 19)의 제조:
화합물 19는 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (170 ㎎, 67%)을 얻었다:
화합물 22는 출발 물질로서 화합물 123을 사용하여 실시예 4, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 5, 단계 1 내지 4: (S)-메틸 3-((2S,3R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-옥소부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조:
표제 화합물은 실시예 3, 단계 1 내지 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 담황색 오일 (4.85 g, 4 단계에 대한 총 수율 35%)을 얻었다:
실시예 5, 단계 5: (S)-메틸 3-(((2S,3S,4R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시펜틸)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조:
DCM (18.61 ㎖) 중의 (S)-메틸 3-((2S,3R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-옥소부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (0.980 g, 1.95 mmol)의 용액에 -78℃에서 디에틸 에테르 (Et2O) 중의 메틸마그네슘 브로마이드의 3.0 M 용액 (1.30 ㎖, 3.91 mmol)을 첨가하고, 반응을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 2 시간에 걸쳐 -20℃로 서서히 가온시킨 후, -20℃에서 H2O로 종결시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.475 g, 47%)을 얻었다:
실시예 5, 단계 6: tert-부틸 ((3R,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 172) 및 tert-부틸 ((3S,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 92)의 제조:
화합물 172 및 92는 실시예 3, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
tert-부틸 ((3R,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 172) (104.0 ㎎, 36%): ESIMS m/z 386.2 ([M-Boc(C5H9O2)+2H]+).
tert-부틸 ((3S,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 92) (89.7 ㎎, 31%):
화합물 130 및 131은 출발 물질로서 (-)-디메틸 D-타르트레이트를 사용하여 실시예 5, 단계 1 내지 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 5, 단계 7: (3R,7S,8S,9R)-3-아미노-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 염산염 (화합물 124)의 제조:
DCM (1.20 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3R,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (104.0 ㎎, 0.214 mmol)의 용액에 디옥산 중의 HCl의 4.0 M 용액 (1.07 ㎖, 4.28 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 회백색 오일로서 표제 화합물 (85.0 ㎎, 94%)을 얻었다:
화합물 173은 출발 물질로서 화합물 92를 사용하여 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 188은 출발 물질로서 화합물 156을 사용하여 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 133 및 134는 출발 물질로서 각각 화합물 130 및 131을 사용하여 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 272는 출발 물질로서 화합물 241을 사용하여 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 5, 단계 8: N-((3R,7S,8S,9R)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 30)의 제조:
DCM (1.20 ㎖) 중의 (3R,7S,8S,9R)-3-아미노-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 염산염 (85.0 ㎎, 0.2015 mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (54.0 ㎎, 0.321 mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린 (0.141 ㎖, 1.29 mmol)에 이어서 HATU (135.0 ㎎, 0.343 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 직접 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (65.4 ㎎, 61%)을 얻었다:
화합물 49는 출발 물질로서 화합물 173을 사용하여 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 38 및 39는 출발 물질로서 화합물 133 및 134를 각각 사용하여 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 6, 단계 1 내지 3: (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)-아미노)-3-(((2S,3S,4R)-4-히드록시-2,3,5-트리스((2 메틸알릴)옥시)펜틸)옥시)프로파노에이트의 제조:
(S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2S,3S,4R)-4-히드록시-2,3,5-트리스((2 메틸알릴)옥시)펜틸)옥시)프로파노에이트는 실시예 1, 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 D-크실로노-1,4-락톤을 출발 물질로 하여 생성하였다.
실시예 6, 단계 4: 벤질 (3S,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (화합물 153) 및 (3R,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (화합물 154)의 제조:
무수 톨루엔 (400 ㎖) 중의 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,3S,4R)-4-히드록시-2,3,5-트리스(2-메틸알릴옥시)펜틸옥시)프로파노산 (400 ㎎, 0.747 mmol)의 용액을 톨루엔 (1,600 ㎖) 중의 MNBA (411 ㎎, 1.195 mmol) 및 DMAP (547 ㎎, 4.48 mmol)의 용액에 3 시간에 걸쳐 주사기 펌프로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 벤질 (3S,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (140 ㎎, 36%) 및 (3R,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (140 ㎎, 36%)를 제공하였다.
(3S,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (화합물 153)의 경우:
(3R,7S,8R,9R)-7,8-비스(2-메틸알릴옥시)-9-((2-메틸알릴옥시)메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바메이트 (화합물 154)의 경우:
실시예 6, 단계 5: (3S,7S,8R,9R)-3-아미노-7,8-디이소부톡시-9 (이소부톡시-메틸)-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 189)의 제조:
화합물 189는 화합물 153으로부터 실시예 1, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 발포체를 얻었다:
화합물 190은 화합물 154를 출발 물질로 하여 실시예 6, 단계 5에 기재된 바와 같은 방식으로 생성하였다.
실시예 6, 단계 6: N-((3S,7S,8R,9R)-7,8-디이소부톡시-9-(이소부톡시메틸)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 15)의 제조:
화합물 15는 화합물 189를 출발 물질로 하여 실시예 1, 단계 6에 기재된 바와 같이 하여 생성하였다:
화합물 16은 화합물 190으로부터 실시예 6, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 7, 단계 1: (S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시펜틸)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조:
DCM (30 ㎖) 및 THF (30 ㎖) 중의 (S)-메틸 3-((2S,3R)-2,3-비스(벤질옥시)-4-옥소부톡시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (7.55 g, 15.05 mmol)의 용액에 -78℃에서 THF 중의 트리이소프로폭시(메틸)티타늄 1.0 M (31.6 ㎖, 31.6 mmol)을 첨가하고, 반응을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, -20℃로 가온시키고, -20℃에서 밤새 보관하였다. 반응을 0℃로 가온시키고, 4 시간 동안 0℃ 내지 -10℃에서 교반한 후, 이 온도에서 포화 수성 NH4Cl로 종결시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (4.59 g, 59%, 부분입체이성질체 선택율 = 6:1)을 얻었다:
실시예 7, 단계 2: tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 93)의 제조:
화합물 93은 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (74.5 ㎎, 73%)을 얻었다:
실시예 7, 단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 192)의 제조:
무수 CH3CN (62 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (6.65 g, 13.70 mmol)의 용액에 DMAP (0.837 g, 6.85 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.36 ㎖, 27.4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (7.10 g, 89%)을 얻었다:
실시예 7, 단계 4: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 191)의 제조:
교반 바아가 있는 50 ㎖ 고압 반응기내에서 EtOAc (10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디벤질옥시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (3.8 g, 6.49 mmol)의 용액에 5% Pd/C (500 ㎎, 0.235 mmol)를 첨가하였다. 반응기를 밀폐한 후, 이를 비우고, H2로 퍼징하고 (4회), 약 600 psi의 H2로 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 백색 발포체로서 표제 화합물 (2.63 g, 100%)을 얻었다:
실시예 7, 단계 5: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디알릴옥시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 94)의 제조:
무수 THF (4.0 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (170 ㎎, 0.419 mmol), Pd2(dba)3 (38.4 ㎎, 0.042 mmol) 및 dppf (46.5 ㎎, 0.084 mmol)의 교반된 용액에 알릴 tert-부틸 카르보네이트 (332 ㎎, 2.096 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 (170 ㎎, 83%)을 얻었다:
화합물 97, 135 및 136은 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 7, 단계 6: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디프로폭시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 137)의 제조:
교반 바아가 있는 50 ㎖ 고압 반응기내에서 EtOAc (3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디알릴옥시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (170 ㎎, 0.350 mmol)의 용액에 5% Pd/C (20.0 ㎎, 9.40 μmol)를 첨가하였다. 반응기를 밀폐한 후, H2로 퍼징하고 (4회), H2로 실온에서 약 600 psi로 가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (170 ㎎, 99%)을 제공하였다:
화합물 98, 138, 141 및 189는 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 240은 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 7, 단계 7: (3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디프로폭시-1,5-디옥소난-3-아미늄 클로라이드 (화합물 139)의 제조:
화합물 139는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 같이 생성하였다:
화합물 140, 143 및 175는 실시예 7, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 7, 단계 8: 3-히드록시-4-메톡시-N-((3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디프로폭시-1,5-디옥소난-3-일)피콜린아미드 (화합물 58)의 제조:
화합물 58은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다:
화합물 59, 62 및 67은 실시예 7, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 8, 단계 1: (2S,3S,4S)-2,3-비스(벤질옥시)펜탄-1,4-디올의 제조:
MeOH (0.22 ㎖) 및 DCM (7 ㎖) 중의 (2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란 (0.621 g, 2.00 mmol) 및 NaHCO3 (17.0 ㎎, 0.200 mmol)의 혼합물을 용액의 색상이 밝은 청색이 될 때까지 오존으로 -78℃에서 처리하였다. 혼합물을 무색이 될 때까지 질소로 퍼징시키고, MeOH (7 ㎖)로 희석하고, H2O (7 ㎖) 중의 NaBH4 (0.454 g, 12.0 mmol) 및 NaOAc (0.335 g, 4.08 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (0.590 g, 93%)을 얻었다:
실시예 8, 단계 2: (S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시펜틸)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 및 (S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-히드록시펜탄-2-일)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트의 제조:
표제 화합물은 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일을 얻었다.
(S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-2,3-비스(벤질옥시)-4-히드록시펜틸)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트: 실시예 7, 단계 1 참조.
(S)-메틸 3-(((2S,3S,4S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-히드록시펜탄-2-일)옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트:
실시예 8, 단계 3 내지 5: N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(벤질옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 11)의 제조:
화합물 11은 3 단계로 생성하였다: 단계 3은 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 93 (실시예 7, 단계 2 참조)을 얻고; 단계 4는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 174를 얻고; 단계 5는 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (137.0 ㎎, 3 단계에서의 총 수율 45%)을 얻었다:
실시예 9, 단계 1: (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3-올 및 (2S,3R,4S)-3-(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-4-올의 제조:
DCM (934 ㎖) 중의 (2S,3S,4S)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (20.0 g, 93.0 mmol)의 교반된 용액에 (브로모메틸)벤젠 (11.6 ㎖, 98.0 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (17.2 g, 46.7 mmol) 및 50% NaOH 수용액 (49.3 ㎖, 934 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, H2O로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 얻고, 이를 MeOH (150 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (K2CO3; 1.29 g, 9.34 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 농축시키고, SiO2 의 짧은 플러그 (용출제로서 EtOAc)를 통하여 여과하여 담황색 여과액을 얻고, 이로부터 일부 테트라부틸암모늄 요오다이드가 여과 중에 침전되었다. 침전물을 제2의 여과에 의하여 제거하고, 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
밝은 황색 오일로서 (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3-올 (0.932 g, 5%):
백색 고체로서 (2S,3R,4S)-3-(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-4-올 (6.82 g, 33%).
실시예 9, 단계 2: (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-3-부톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란의 제조:
DMF (2.67 ㎖) 중의 (2S,3S,4S)-4-(벤질옥시)-2-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-3-올 (0.100 g, 0.454 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (45.0 ㎎, 1.13 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 첨가하고, 반응을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 (34.0 ㎎, 0.091 mmol) 및 1-요오도부탄 (0.20 ㎖, 1.76 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, 추가의 NaH (23.0 ㎎, 0.575 mmol) 및 1-요오도부탄 (0.10 ㎖, 0.879 mmol)을 첨가하고, 반응을 70℃로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, H2O로 종결시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 미정제 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (93.0 ㎎, 74%)을 얻었다:
실시예 9, 단계 3 내지 5: tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7-(벤질옥시)-8-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 99)의 제조:
화합물 99는 3 단계로 생성하였다: 단계 3은 실시예 8, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였으며; 단계 4는 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였으며; 단계 5는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (138 ㎎, 3 단계의 총 수율 9.6%)을 얻었다:
실시예 9, 단계 6 및 7: N-((3S,7S,8S,9S)-7-(벤질옥시)-8-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 32)의 제조:
화합물 32는 2 단계로 생성하였다: 단계 6은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 176을 얻고; 단계 7은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (84.8 ㎎, 2 단계의 총 수율 55%)을 얻었다:
실시예 10, 단계 1 내지 4: tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-8-(벤질옥시)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 100)의 제조:
화합물 100은 4 단계로 생성하였다: 단계 1은 실시예 9, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였으며; 단계 2는 실시예 8, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였으며; 단계 3은 실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였으며, 단계 4는 실시예 1, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물 (1.052 g, 4 단계의 총 수율 18%)을 얻었다:
실시예 10, 단계 5: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-8-(벤질옥시)-7-부톡시-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 염산염 (화합물 125)의 제조:
화합물 125는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (107.2 ㎎, 정량적)을 얻었다:
실시예 10, 단계 6: N-((3S,7S,8S,9S)-8-(벤질옥시)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 33)의 제조:
화합물 33은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (95.7 ㎎, 69%)을 얻었다:
실시예 11, 단계 1: tert-부틸 ((3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 102)의 제조:
화합물 102는 실시예 7, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (290 ㎎, 정량적)을 얻었다:
실시예 11, 단계 2: (3S,7S,8S,9S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-7,8-디일 비스(2-메틸프로파노에이트) (화합물 103)의 제조:
피리딘 (1.75 ㎖) 중의 tert-부틸 ((3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (115.0 ㎎, 0.245 mmol)의 용액에 DMAP (6.40 ㎎, 0.0520 mmol)에 이어서 이소부티릴 클로라이드 (0.10 ㎖, 0.956 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응을 실온으로 서서히 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 종결시키고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, Et2O로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성상을 Et2O로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색의 진한 오일로서 표제 화합물 (115 ㎎, 94%)을 얻었다:
화합물 261은 화합물 256을 출발 물질로 하여 실시예 11, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 262는 화합물 257을 출발 물질로 하여 실시예 11, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 11, 단계 3: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-7,8-디일 비스(2-메틸프로파노에이트) 염산염 (화합물 177)의 제조:
화합물 177은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (97.0 ㎎, 정량적)을 얻었다:
실시예 11, 단계 4: (3S,7S,8S,9S)-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-7,8-디일 비스(2-메틸프로파노에이트) (화합물 56)의 제조:
화합물 56은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (70.0 ㎎, 56%)을 얻었다:
실시예 12, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7,8-디메톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 104)의 제조:
CH2Cl2 (5.4 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (0.220 g, 0.543 mmol) 및 Na2SO4 (500 ㎎)의 용액에 0℃에서 프로톤-스폰지™ (1.63 g, 7.60 mmol) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.562 g, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 유기층을 H2O, 1 M 수성 NaHSO4, 및 포화 수성 NaHCO3로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (133 ㎎, 57%)을 얻었다:
실시예 12, 단계 2 및 3: N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-디메톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 63)의 제조:
화합물 63은 2 단계로 생성하였다: 단계 2는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 178을 얻고; 단계 3은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (82.6 ㎎, 72%)을 얻었다 :
실시예 13, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-(1,1-디메틸알릴옥시)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 105) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(1,1-디메틸알릴옥시)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 106)의 제조:
화합물 105 및 106은 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-8-(1,1-디메틸알릴옥시)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 105) (140 ㎎, 30%):
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(1,1-디메틸알릴옥시)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 106) (200 ㎎, 43%):
실시예 13, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(1,1-디메틸알릴옥시)-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 107)의 제조:
화합물 107은 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (210 ㎎, 59%)을 얻었다:
화합물 109는 출발 물질로서 화합물 105를 사용하는 실시예 13, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 142 및 144는 실시예 13, 단계 1 및 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 13, 단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(1,1-디메틸프로폭시)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 108)의 제조:
화합물 108은 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (218 ㎎, 82%)을 얻었다:
화합물 110은 출발 물질로서 화합물 109를 사용하여 실시예 13, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 145 및 146은 실시예 13, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 13, 단계 4 및 5, 방법 A: 3-히드록시-N-((3S,7S,8S,9S)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-7-(tert-펜틸옥시)-1,5-디옥소난-3-일)-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 71)의 제조:
단계 4: CH2Cl2 (4.3 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-(1,1-디메틸프로폭시)-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (165.0 ㎎, 0.310 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.108 ㎖, 0.931 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.140 ㎖, 0.776 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (2 ㎖)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 고 진공하에 건조시켜 무색 오일로서 (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7-(1,1-디메틸프로폭시)-8-이소부톡시-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 (화합물 179)을 얻고, 이를 커플링 반응에 직접 사용하였다.
단계 5: DCM (2.0 ㎖) 중의 (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7-(1,1-디메틸프로폭시)-8-이소부톡시-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (79.0 ㎎, 0.466 mmol)의 혼합물에 4-메틸모르폴린 (0.205 ㎖, 1.86 mmol)에 이어서 HATU (189 ㎎, 0.497 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (50.0 ㎎, 42%)을 얻었다:
화합물 193은 출발 물질로서 화합물 110을 사용하여 실시예 13, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 79는 출발 물질로서 화합물 193을 사용하여 실시예 13, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 13, 단계 4 및 5, 방법 B: 3-히드록시-N-((3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 72)의 제조:
화합물 72는 출발 물질로서 화합물 108을 사용하여 실시예 5, 단계 7 및 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다:
화합물 74는 실시예 13, 단계 4 및 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 165는 화합물 146을 출발 물질로 하여 실시예 13, 단계 4, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 166은 화합물 145를 출발 물질로 하여 실시예 13, 단계 4, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 73은 출발 물질로서 화합물 166을 사용하여 실시예 13, 단계 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 75는 출발 물질로서 화합물 165를 사용하여 실시예 13, 단계 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 70은 화합물 110을 출발 물질로 하여 실시예 13, 단계 4 및 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 211은 화합물 239 (부산물)를 출발 물질로 하여 실시예 13, 단계 4 및 5, 방법 B에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 14, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 249) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 250)의 제조:
둥근 바닥 플라스크 내에서 DCM (10 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (484 ㎎, 1.194 mmol)의 교반된 용액에 비스(아세타토-O)트리페닐비스무트(V) (667 ㎎, 1.194 mmol) 및 디아세톡시구리 (21.68 ㎎, 0.119 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 249) (380 ㎎, 66%)를 무색 오일로서 분리하였다:
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 250)(160 ㎎, 27.8%)는 무색 오일로서 분리하였다:
화합물 243 및 244는 트리(4-플루오로페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 14, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 247 및 248은 트리(4-메틸페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 14, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 249 및 250은 실시예 14, 단계 1에서 생성하였다.
화합물 256 및 257은 트리(4-메톡실페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 14, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 14, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-7-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 159)의 제조:
화합물 159는 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 같이 생성하였다:
화합물 158은 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 239는 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 14, 단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 148)의 제조:
화합물 148은 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 같이 생성하였다:
화합물 149는 화합물 158을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 246은 화합물 243를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 252는 화합물 250을 출발 물질로 하고, tert-부틸 시클로펜트-2-엔-1-일 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 253은 화합물 249를 출발 물질로 하여 tert-부틸 시클로펜트-2-엔-1-일 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 254는 화합물 250을 출발 물질로 하고, 알릴 tert-부틸 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 255는 화합물 249를 출발 물질로 하고, 알릴 tert-부틸 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 264는 화합물 259를 출발 물질로 하고, 알릴 tert-부틸 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 265는 화합물 260를 출발 물질로 하고, 알릴 tert-부틸 카르보네이트를 사용하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 266은 화합물 260을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 269는 화합물 267을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 2 및 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 14, 단계 4: (3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-아미늄 클로라이드 (화합물 151)의 제조:
화합물 151은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다:
화합물 152는 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 275는 화합물 246을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 277은 화합물 252를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 278은 화합물 253을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 279는 화합물 254를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 280은 화합물 255를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 282는 화합물 261을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 283은 화합물 262를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 285는 화합물 264를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 286은 화합물 265를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 287은 화합물 266을 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 288은 화합물 269를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 271은 화합물 239를 출발 물질로 하여 실시예 14, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 14, 단계 5: 3-히드록시-N-((3S,7S,8S,9S)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일)-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 82)의 제조:
화합물 82는 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다:
화합물 83은 실시예 14, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 15, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 147)의 제조:
톨루엔 (1 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-페녹시-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (102 ㎎, 0.212 mmol)의 용액에 플루오로테트라페닐비스무트 (227 ㎎, 0.424 mmol, 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10494-10495]에 개시된 절차에 의하여 생성함), 디아세톡시구리 (7.69 ㎎, 0.042 mmol) 및 N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민 (83 ㎎, 0.424 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 40℃로 6 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (95 ㎎, 80%)을 얻었다:
화합물 245는 화합물 244를 출발 물질로 하고, 트리(4-플루오로페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 15, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 251은 화합물 247을 출발 물질로 하고, 트리(4-메틸페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 15, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 258은 화합물 257을 출발 물질로 하고, 트리(4-메톡시페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 15, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 263은 화합물 191로부터 2 단계로 생성하였다. 단계 1은 트리(3,5-디메틸페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 14, 단계 1과 동일한 방식으로 수행하였으며; 단계 2는 트리(3,5-디메틸페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 15, 단계 1과 동일한 방식으로 수행하였다.
실시예 15, 단계 2: (3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-1,5-디옥소난-3-아미늄 클로라이드 (화합물 150)의 제조:
화합물 150은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다:
화합물 274는 화합물 245를 출발 물질로 하여 실시예 15, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 276은 화합물 251을 출발 물질로 하여 실시예 15, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 281은 화합물 258을 출발 물질로 하여 실시예 15, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 284는 화합물 263을 출발 물질로 하여 실시예 15, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 15, 단계 3: 3-히드록시-4-메톡시-N-((3S,7S,8S,9S)-9-메틸-2-옥소-7,8-디페녹시-1,5-디옥소난-3-일)피콜린아미드 (화합물 81)의 제조:
화합물 81은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 같이 생성하였다:
실시예 16, 단계 1: tert-부틸 ((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바메이트 (화합물 111)의 제조:
화합물 111은 실시예 7, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (176 ㎎, 정량적)을 얻었다:
실시예 16, 단계 2: (3S,6S,7S,8S)-8-부톡시-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-4-옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 113)의 제조:
화합물 113은 실시예 11, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (98.9 ㎎, 83%)을 얻었다:
화합물 114는 출발 물질로서 화합물 111을 사용하여 실시예 16, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 16, 단계 3: (3S,6S,7S,8S)-3-아미노-8-부톡시-6-메틸-4-옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 염산염 (화합물 180)의 제조:
화합물 180은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (83.5 ㎎, 정량적)을 얻었다: ESIMS m/z 332.8 ([M+H]+).
화합물 181은 출발 물질로서 화합물 114를 사용하여 실시예 16, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 16, 단계 4: (3S,6S,7S,8S)-8-부톡시-3-(3-히드록시-4-메톡시피콜린아미도)-6-메틸-4-옥소-1,5-디옥소난-7-일 이소부티레이트 (화합물 46)의 제조:
화합물 46은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (71.8 ㎎, 66%)을 얻었다:
화합물 66은 출발 물질로서 화합물 181을 사용하여 실시예 16, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 17, 단계 1: tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-8-벤질옥시-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (화합물 101)의 제조:
화합물 101은 실시예 7, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (562 ㎎, 92%)을 얻었다:
실시예 17, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 112)의 제조:
화합물 112는 실시예 7, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (403.3 ㎎, 86%)을 얻었다:
실시예 17, 단계 3: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-메톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 115)의 제조:
화합물 115는 실시예 12, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (78.7 ㎎, 76%)을 얻었다:
실시예 17, 단계 4 및 5: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-메톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 36)의 제조:
화합물 36은 2 단계로 생성하였다: 단계 4는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 182를 얻고; 단계 5는 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물 (52.1 ㎎, 63%)을 얻었다:
실시예 18, 단계 1: tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-8-알릴옥시-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐-카르바메이트 (화합물 116)의 제조:
화합물 116은 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (102.0 ㎎, 94%)을 얻었다:
실시예 18, 단계 2 및 3: N-((3S,7S,8S,9S)-8-(알릴옥시)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 43)의 제조:
화합물 43은 2 단계로 생성하였다: 단계 2는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 183을 얻고; 단계 3은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (77.4 ㎎, 60%)을 얻었다:
화합물 171은 출발 물질로서 화합물 187을 사용하여 실시예 18, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 9는 출발 물질로서 화합물 171을 사용하여 실시예 18, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 18, 단계 4: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-8-프로폭시-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 44)의 제조:
화합물 44는 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (64.4 ㎎, 99%)을 얻었다:
화합물 10은 출발 물질로서 화합물 9를 사용하여 실시예 18, 단계 4에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 19, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-9-메틸-8-(2-메틸알릴옥시)-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 117)의 제조:
화합물 117은 실시예 7, 단계 5에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (79.6 ㎎, 71%)을 얻었다:
실시예 19, 단계 2 및 3: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2-클로로-2-메틸프로폭시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 87) 및 N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 42)의 제조:
화합물 87 및 42는 2 단계로 생성하였다: 단계 2는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 184 및 185를 얻고; 단계 3은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2-클로로-2-메틸프로폭시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 87) (5.8 ㎎, 4.4%)를 호박색 고체로서 분리하였다:
N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 42) (20.5 ㎎, 19%)를 회백색 오일로서 단리하였다:
실시예 20, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2-히드록시에톡시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 164)의 제조:
화합물 164는 실시예 8, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (170 ㎎, 84%)을 얻었다:
실시예 20, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2-메톡시에톡시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 163)의 제조:
화합물 163은 실시예 12, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (192.0 ㎎, 79%)을 얻었다:
실시예 20, 단계 3: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7-부톡시-8-(2-메톡시에톡시)-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 염산염 (화합물 169)의 제조:
화합물 169는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(130 ㎎, 정량적)을 얻었다: ESIMS m/z 319 ([M]+).
실시예 20, 단계 4: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2-메톡시에톡시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 52)의 제조:
화합물 52는 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (107.0 ㎎, 62%)을 얻었다:
실시예 21, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(2-옥소에톡시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 119)의 제조:
MeOH (0.21 ㎖) 및 DCM (6.8 ㎖) 중의 tert-부틸 N-[(3S,7S,8S,9S)-8-알릴옥시-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]-N-tert-부톡시카르보닐카르바메이트 (0.350 g, 0.698 mmol) 및 NaHCO3 (5.86 ㎎, 0.070 mmol)의 혼합물을 용액의 색상이 밝은 청색이 될 때까지 오존으로 -78℃에서 처리하였다. 무색이 될 때까지 혼합물을 질소로 퍼징하고, DMS (0.10 ㎖, 1.40 mmol)의 첨가로 종결시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (320 ㎎, 91%)을 얻었다:
화합물 95는 출발 물질로서 화합물 94를 사용하여 실시예 21, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 21, 단계 2: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2,2-디플루오로에톡시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 120)의 제조:
DCM (1.50 ㎖) 중의 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-9-메틸-2-옥소-8-(2-옥소에톡시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (0.130 g, 0.258 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM (1.0 ㎖) 중의 데옥소-플루오르® (0.10 ㎖, 0.542 mmol)의 용액을 0℃에서 적가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (89.0 ㎎, 66%)을 얻었다:
화합물 96은 출발 물질로서 화합물 95를 사용하여 실시예 21, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 21, 단계 3: (3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7-부톡시-8-(2,2-디플루오로에톡시)-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 염산염 (화합물 167)의 제조:
화합물 167은 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (142 ㎎, 정량적)을 얻었다: ESIMS m/z 326.7 ([M+H]+).
실시예 21, 단계 4: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-(2,2-디플루오로에톡시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 53)의 제조:
화합물 53은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 백색 고체로서 표제 화합물 (94.4 ㎎, 50%)을 얻었다:
실시예 22, 단계 1: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 118)의 제조:
화합물 118은 실시예 7, 단계 6에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하여 무색 오일로서 표제 화합물 (112 ㎎, 70%)을 얻었다:
실시예 22, 단계 2 및 3: N-((3S,7S,8S,9S)-7-부톡시-8-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 48)의 제조:
화합물 48은 2 단계로 생성하엿다: 단계 2는 실시예 5, 단계 7에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 화합물 168을 얻고; 단계 3은 실시예 5, 단계 8에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (61.5 ㎎, 62%)을 얻었다:
실시예 23: (2-((3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일카르바모일)-4-메톡시피리딘-3-일옥시)메틸 (화합물 3)의 제조:
아세톤 (1 ㎖) 중의 N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (58 ㎎, 0.124 mmol), Na2CO3 (17.06 ㎎, 0.161 mmol) 및 NaI (3.71 ㎎, 0.025 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그후, 브로모메틸 아세테이트 (0.016 ㎖, 0.155 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2)에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (41 ㎎, 61%)을 얻었다:
화합물 2, 6, 7, 12, 13, 14, 17, 18, 23, 20, 24, 28, 29, 31, 51, 34, 35, 37, 40, 41, 45, 47, 50, 54, 55, 57, 60, 65, 64, 68, 69, 76, 77, 78, 80, 84, 85, 86, 214, 215, 216, 217, 218, 220, 221, 222, 223, 224, 226, 228 및 231은 해당 3-히드록시 피콜린아미드로부터 실시예 23에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 24: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 259) 및 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (화합물 260)의 제조:
얼음 배쓰내에서 냉각시킨 DCM (3.5 ㎖) 및 THF (3.5 ㎖) 중의 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)비스무틴 (1.67 g, 2.59 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 중의 32% 퍼아세트산 (0.61 ㎖, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 교반하였다. 반응에 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7,8-디히드록시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (0.70 g, 1.73 mmol) 및 디아세톡시구리 (63 ㎎, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통하여 여과하고, DCM (5 ㎖)으로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8S,9S)-8-히드록시-9-메틸-2-옥소-7-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (152 ㎎, 16%)를 백색 고체로서 분리하였다:
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[(3S,7S,8R,9S)-7-히드록시-9-메틸-2-옥소-8-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1,5-디옥소난-3-일]카르바메이트 (456 ㎎, 48%)를 백색 고체로서 단리하였다:
화합물 267 및 268은 트리(3-클로로페닐)비스무트 디아세테이트를 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 25: N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(이소펜틸옥시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (화합물 210)의 제조:
(3S,7S,8S,9S)-3-아미노-7,8-비스(이소펜틸옥시)-9-메틸-1,5-디옥소난-2-온 (130 ㎎, 0.376 mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시피콜린산 (70.0 ㎎, 0.414 mmol)을 DCM (3763 ㎕)으로 희석하였다. PyBOP (215 ㎎, 0.414 mmol)에 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (216 ㎕, 1.242 mmol)을 첨가하고, 박층 크로마토그래피 (TLC)가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 헥산/EtOAc)에 의하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (79.1 ㎎, 0.159 mmol, 42.3% 수율)을 제공하였다:
화합물 194는 화합물 288을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 195는 화합물 287을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 196은 화합물 286을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 197은 화합물 285를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 199는 화합물 283을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 200은 화합물 282를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 202는 화합물 280을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 203은 화합물 279를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 204는 화합물 278을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 205는 화합물 277을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 207은 화합물 275를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 198은 화합물 284를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 201은 화합물 281을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 206은 화합물 276을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 208은 화합물 274를 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
화합물 212는 화합물 271을 출발 물질로 하여 실시예 25에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 26: 2-(((3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바모일)-4-메톡시피리딘-3-일 3-메톡시프로파노에이트 (화합물 237)의 제조:
반응 플라스크에 N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-디이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (97 ㎎, 0.207 mmol), DMAP (40.1 ㎎, 0.328 mmol) 및 DCM을 가한다. 3-메톡시프로파노일 클로라이드 (22.5 ㎕, 0.207 mmol)를 첨가하고, 무색 용액을 실온에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배)에 의하여 정제하여 끈적이는 주황색 오일로서 표제 화합물 (108.5 ㎎, 94% 수율)을 얻었다:
화합물 235는 해당 3-히드록시 피콜린아미드로부터 실시예 26에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 27: ((2-(((3S,7S,8S,9S)-8-(3-클로로페녹시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바모일)-4-메톡시피리딘-3-일)옥시)메틸 2-에톡시아세테이트 (화합물 213)의 제조:
아세톤 (2.0 ㎖) 중의 N-((3S,7S,8S,9S)-8-(3-클로로페녹시)-7-이소부톡시-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (85 ㎎, 0.163 mmol)의 용액에 Na2CO3 (34.5 ㎎, 0.325 mmol), NaI (4.87 ㎎, 0.033 mmol) 및 클로로메틸 2-에톡시아세테이트 (37.2 ㎎, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 반응을 45℃로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (72.2 ㎎, 69.5%)을 얻었다:
화합물 219, 225, 227 및 230은 해당 3-히드록시 피콜린아미드로부터 실시예 27에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 28: 2-(((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(4-플루오로페녹시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)카르바모일)-4-메톡시피리딘-3-일 아세테이트 (화합물 229)의 제조:
DCM (0.5 ㎖) 중의 N-((3S,7S,8S,9S)-7,8-비스(4-플루오로페녹시)-9-메틸-2-옥소-1,5-디옥소난-3-일)-3-히드록시-4-메톡시피콜린아미드 (54 ㎎, 0.099 mmol)의 용액에 TEA (0.028 ㎖, 0.198 mmol), DMAP (6.1 ㎎, 0.050 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.011 ㎖, 0.149 mmol)를 첨가하였다. 반응을 40℃로 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응을 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 백색 발포체로서 표제 화합물 (46.5 ㎎, 80%)을 얻었다:
화합물 232, 236 및 238은 해당 3-히드록시 피콜린아미드로부터 실시예 28에 기재된 바와 동일한 방식으로 생성하였다.
실시예 A: 살진균 활성의 평가: 밀의 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라; 무성생식형: 셉토리아 트리티시; 바이엘 코드 SEPTTR):
공업용 물질을 아세톤에 용해시킨 후, 110 ppm 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 밀 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물은 추가의 처리전 공기 건조되도록 하였다.
밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스(Metro mix)에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 셉토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액을 사용하여 이 식물을 접종하였다. 접종 후, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하기 위하여, 100% 상대 습도에서 식물을 유지하였다 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 밝은 이슬 챔버에서 2 내지 3일). 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실로 이동시켰다. 병의 증상이 미처리 식물의 제1엽에서 충분하게 나타날 때, 감염 레벨을 0 내지 100% 발병도의 등급으로 평가하였다. % 병 방제는 미처리 식물에 대한 처리된 식물의 발병도 비를 사용하여 계산하였다.
실시예 B: 살진균 활성의 평가: 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나; 동의어: 푸치니아 레콘디타 에프. 에스피. 트리티시(
Puccinia recondita f. sp. tritici
); 바이엘 코드 PUCCRT):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 전에 또는 처리 후, 푸치니아 트리티시나의 수성 포자 현탁액을 사용하여 이 식물을 접종하였다. 접종 후, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하기 위하여, 22℃에서 어두운 이슬 룸에서 100% 상대 습도에서 식물을 유지하였다. 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 24℃에서 설정된 온실로 이동시켰다. 살진균제 배합, 적용 및 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 C: 살진균 활성의 평가: 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(
Leptosphaeria nodorum
); 바이엘 코드 LEPTNO):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 후 24 시간에 렙토스파에리아 노도룸의 수성 포자 현탁액을 사용하여 이 식물을 접종하였다. 접종 후, 포자가 발아하여 잎을 감염시키도록 하기 위하여, 100% 상대 습도에서 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 밝은 이슬 챔버에서 2일) 식물을 유지하였다. 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실로 이동시켰다. 살진균제 배합, 적용 및 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 D: 살진균 활성의 평가: 사과나무의 검은별무늬병 (벤투리아 이나에쿠알리스; 바이엘 코드 VENTIN):
사과 묘목 (변종 매킨토쉬(McIntosh))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 생장시켰다. (식물의 아래쪽에서 늙은 잎을 잘라내어) 상부에 2개의 확장중인 어린 잎을 갖는 묘목을 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후, 24 시간에 벤투리아 이나에쿠알리스의 포자 현탁액을 사용하여 식물을 접종하고, 22℃ 이슬 챔버에서 100% RH에서 48 시간 동안 유지한 후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 20℃에서 설정된 온실로 옮겼다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 E: 살진균 활성의 평가: 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르; 바이엘 코드 UNCINE):
포도 묘목 (변종 카리난(Carignane))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 생장시키고, 약 1개월령이 될 때 테스트에 사용하였다. 테스트 식물 위에서 감염된 잎으로부터 포자를 진탕시켜 살진균제 처리후 24 시간에 식물을 접종하였다. 병이 완전 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 F: 살진균 활성의 평가: 오이의 백분병 (에리시페 시코라세아룸: 바이엘 코드 ERYSCI):
오이 묘목 (변종 부쉬 피클(Bush Pickle))을 무-토양 메트로 믹스에서 포트 당 1개의 식물로 생장시키고, 12 내지 14일령이 될 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리후 24 시간에 포자 현탁액으로 식물을 접종하였다. 접종후, 병이 완전 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 G: 살진균 활성의 평가: 사탕무우의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라; 바이엘 코드 CERCBE):
사탕무우 식물 (변종 HH88)을 무-토양 메트로 믹스에서 생장시키고, 테스트 전 주기적으로 다듬어서 균일한 식물 크기를 유지하였다. 살진균체 처리 후 24 시간에 식물을 포자 현탁액으로 접종시켰다. 접종된 식물을 이슬 챔버에서 22℃에서 48 시간 동안 유지한 후, 병의 증상이 충분하게 나타날 때까지 바닥에 환기가 있는 투명한 플라스틱 후드하에서 24℃에서 설정된 온실에서 배양하였다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 H: 살진균 활성의 평가: 아시아 대두의 녹병 (파코프소라 파키리치; 바이엘 코드 PHAKPA):
기술적 등급의 물질을 아세톤에 용해시킨 후, 0.011% 트윈(Tween) 20을 함유하는 물 9 부피와 혼합하였다. 살진균제 용액을 대두 묘목에 자동화 부스 분무기를 사용하여 흘러넘치도록 적용하였다. 모든 분무된 식물은 추가의 처리전 공기 건조되도록 하였다.
대두 식물 (변종 윌리엄스(Williams) 82)을 포트 당 1개의 식물로 무-토양 메트로 믹스에서 생장시켰다. 2주령 묘목을 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 2일전 또는 살진균제 처리 1일후 식물을 접종하였다. 식물을 24 시간 동안 어두운 이슬 룸에서 22℃ 및 100% RH에서 배양한 후, 병이 발생하도록 23℃에서 생장 룸으로 옮겼다. 분무된 잎에서의 발병도를 평가하였다.
실시예 I: 살진균 활성의 평가: 밀의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 트리티시; 동의어: 에리시페 그라미니스 에프. 에스피. 트리티시(
Erysiphe graminis f. sp. tritici
); 바이엘 코드 ERYSGT):
밀 식물 (변종 유마)을 종자로부터 온실에서 50% 미네랄 토양/50% 무-토양 메트로 믹스에서 제1엽이 완전히 출현할 때까지 포트 당 7-10개의 묘목으로 생장시켰다. 살진균제 처리 후 24 시간에 감염된 스톡으로 뿌려서 식물을 접종하였다. 접종 후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 J: 살진균 활성의 평가: 보리의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 호르데이; 동의어: 에리시페 그라미니스 에프. 에스피. 호르데이(
Erysiphe graminis f.sp. hordei
); 바이엘 코드 ERYSGH):
보리 묘목 (변종 해링톤)을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 출현할 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24 시간에 감염된 스톡으로 뿌려서 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실에서 유지하였다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 K: 살진균 활성의 평가: 보리의 구름무늬병 (린코스포리움 세칼리스(
Rhynchosporium secalis
); 바이엘 코드 RHYNSE):
보리 묘목 (변종 해링톤)을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-12개의 식물을 갖도록 번식시키고, 제1엽이 완전히 출현할 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24 시간에 린코스포리움 세칼리스의 수성 포자 현탁액에 의하여 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 이슬 룸에서 20℃에서 100% 상대 습도로 48 시간 동안 식물을 유지하였다. 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 20℃에서 설정된 온실로 옮겼다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 L: 살진균 활성의 평가: 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아; 무성생식형: 피리쿨라리아 오리자에(
Pyricularia oryzae
); 바이엘 코드 PYRIOR):
쌀의 묘목 (변종 자포니카(Japonica))을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 8-14개의 식물을 갖도록 번식시키고, 12-14일령이 될 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리 후 24 시간에 피리쿨라리아 오리자에의 수성 포자 현탁액으로 테스트 식물을 접종하였다. 접종 후, 이슬 룸에서 22℃에서 100% 상대 습도로 48 시간 동안 식물을 유지하여 포자가 발아되도록 하고, 잎을 감염시켰다. 그후, 병이 발생하도록 하기 위하여, 식물을 24℃에서 설정된 온실로 옮겼다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 M: 살진균 활성의 평가: 토마토의 겹무늬병 (알테르나리아 솔라니; 바이엘 코드 ALTESO):
토마토의 식물 (변종 아웃도어 걸(Outdoor girl))을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 생장시키고, 12 내지 14일령이 될 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리후 24 시간에 알테르나리아 솔라니의 포자 현탁액으로 식물을 접종하였다. 접종후, 식물을 100% 상대 습도에서 (20℃에서 어두운 이슬 챔버에서 1일에 이어서 밝은 이슬 챔버에서 2 내지 3일) 유지하여 포자가 발아되도록 하고, 잎을 감염시켰다. 병이 완전 발생하도록 하기 위하여, 식물을 22℃에서 생장 룸으로 옮겼다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 N: 살진균 활성의 평가: 오이의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움: 무성생식형: 콜레토트리쿰 라게나리움(
Colletotrichum lagenarium
); 바이엘 코드 COLLLA):
오이의 묘목 (변종 부쉬 피클)을 무-토양 메트로 믹스에서 각 포트가 1개의 식물을 갖도록 생장시키고, 12 내지 14일령이 될 때 테스트에 사용하였다. 살진균제 처리후 24 시간에 콜레토트리쿰 라게나리움의 포자 현탁액으로 식물을 접종하였다. 접종후, 식물을 100% 상대 습도에서 22℃에서 이슬 룸에서 48시간 동안 유지하여 포자가 발아되도록 하고, 잎을 감염시켰다. 그후, 병이 완전 발생하도록 하기 위하여, 식물을 22℃에서 설정된 생장 룸으로 옮겼다. 살진균제 배합, 적용 및 분무된 잎에서의 병 평가는 실시예 A에 기재된 바와 같은 절차를 수행하였다.
실시예 O: 살진균제 이동성의 평가: 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나; 동의어: 푸치니아 레콘디타 에프. 에스피. 트리티시; 바이엘 코드 PUCCRT):
"유마" 밀의 묘목을 테스트에 사용하였다. 1 ㎎의 화합물을 9 ㎕의 EC 블랭크 (유화성 농축물) 및 500 ㎕의 아세톤 중에 용해시켰다. 그후, 흄 후드내에서 바이알을 개방시킨 채 두어 아세톤을 밤새 증발시켰다. 110 ppm 트리톤 X-100을 함유하는 물 2 ㎖를 각각의 바이알에 첨가하여 적용 용액을 생성하였다. 2 ㎕ 방울의 배합된 물질을 초생엽의 잎 끝으로부터 향축면 5 ㎝에서 표시선에 적용하였다. 초생엽을 수평 위치에서 유지하였다. 각각의 처리를 6회 반복하였다. 식물을 화합물 적용 1일후 (1DPM) 또는 3일전 (3DCM)에 PUCCRT로 접종하였다. 녹병이 대조 식물에서의 초생엽에서 충분히 나타날 때, 상향 방향으로 병이 없는 처리된 잎의 구역을 자로 측정하고, 표시선으로부터 잎의 끝까지의 거리의 비율로 환산하였다.
Claims (8)
- 하기 화학식 I의 화합물:
(상기 화학식에서,
R은 H 또는 C(O)R6이고;
R1은 H, C(O)R6 또는 Q이며;
Q는이고;
R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴이고, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5 또는 -C(O)R5로 치환되며;
R3은 독립적으로 H, 알킬 또는 알케닐이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
R4는 독립적으로 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬 또는 알콕시이고;
R5는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, C(O)R8, 아릴알콕시 또는 아릴이며;
R6은 알콕시 또는 벤질옥시이고;
R7은 H, -C(O)R4 또는 -CH2OC(O)R4이며;
R8은 H, 알케닐, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴알콕시 또는 아릴임). - 제1항에 있어서,
R은 H, C(O)R6이고;
R1은 H, C(O)R6이고;
R2는 독립적으로 또는 별도로 H, 알킬, 알케닐, 아릴이며, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
R3은 독립적으로 또는 별도로 H, 메틸이고;
R5는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 아릴이며;
R6은 알콕시, 벤질옥시인 화합물. - 제1항에 있어서,
R은 H이고;
R1은 Q이고, 여기서 Q는이고;
R2는 독립적으로 또는 별도로 알킬, 아릴이고, 각각은 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환되며;
R3은 독립적으로 또는 별도로 H, 메틸이며;
R4는 0, 1 또는 복수개의 R5로 치환된 알킬이고;
R5는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 아릴이고;
R7은 H, -C(O)R4, -CH2OC(O)R4인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상 및 식물학적 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균 병원체의 방제용 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상과, 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살비제, 살절지동물제, 살균제 또는 그의 조합을 포함하는 기타 살충제와의 혼합물을 포함하는 진균 병원체의 방제용 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (마이코스파에렐라 그라미니콜라; 무성생식형: 셉토리아 트리티시(Septoria tritici)), 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나(Puccinia triticina)), 잎녹병 (푸치니아 스트리이포르미스(Puccinia striiformis)), 사과나무의 검은별무늬병 (벤투리아 이나에쿠알리스(Venturia inaequalis)), 옥수수의 흑수병(Blister Smut) (우스틸라고 메이디스(Ustilago maydis)), 포도의 흰가루병 (운시눌라 네카토르(Uncinula necator)), 보리의 구름무늬병 (린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis)), 벼의 도열병 (마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)), 조롱박의 언덕 곰팡이 (슈도페로노스포라 큐벤시스(Pseudoperonospora cubensis)), 대두의 녹병 (파코프소라 파키리치(Phakopsora pachyrhizi)), 밀의 껍질마름병 (렙토스파에리아 노도룸(Leptosphaeria nodorum)), 밀의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 트리티시(Blumeria graminis f. sp. tritici)), 보리의 백분병 (블루메리아 그라미니스 에프. 에스피. 호르데이(Blumeria graminis f. sp. hordei)), 조롱박의 백분병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)), 조롱박의 탄저병 (글로메렐라 라게나리움(Glomerella lagenarium)), 사탕무우의 점무늬병 (세르코스포라 베티콜라(Cercospora beticola)), 토마토의 겹무늬병 (알테르나리아 솔라니(Alternaria solani)) 및 보리의 그물무늬 반점병 (피레노포라 테레스(Pyrenophora teres)) 중 하나 이상인 조성물.
- 제6항에 있어서, 진균 병원체가 밀 잎무늬병 (셉토리아 트리티시(Septoria tritici)), 밀의 붉은 녹병 (푸치니아 트리티시나(Puccinia triticina)) 및 대두의 녹병 (파코프소라 파키리치(Phakopsora pachyrhizi)) 중 하나 이상인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 의한 화합물 중 하나 이상 또는 제4항 또는 제5항의 조성물 중 하나 이상의 살진균성 유효량을 식물, 식물에 인접한 영역, 식물의 성장을 지지하도록 조정된 토양, 식물의 뿌리 및 식물의 잎 중 하나 이상에 적용하는 단계를 포함하는, 식물에서의 진균 공격의 방제 또는 예방 방법.
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