BR102018000183B1 - Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta - Google Patents

Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta Download PDF

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Abstract

Esta divulgação refere-se a picolinamidas da Fórmula I e seu uso como fungicidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica prioridade sobre o pedido de patente provisória US 62/442,914, depositado em 5 de janeiro de 2017, cujo teor é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES & SUMÁRIO
[002] Fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que atuam para proteger e/ou curar plantas contra danos causados por fungos agricolamente relevantes. Geralmente, nenhum fungicida sozinho é útil em todas as situações. Consequentemente, estão em andamento pesquisas para produzir fungicidas que podem ter melhor desempenho, que sejam fáceis de usar e que sejam mais baratos.
[003] A presente invenção se refere a picolinamidas e a seu uso como fungicidas. Os compostos da presente invenção podem oferecer proteção contra ascomicetos, basidiomicetos, deuteromice- tos e oomicetos.
[004] Uma modalidade da presente invenção pode incluir os compostos da Fórmula I:
Figure img0001
em que: X é hidrogênio ou C(O)R5; Y é hidrogênio, C(O)R5, ou Q; Q é
Figure img0002
em que Z é N ou N+^O- e W é O ou S; R1 é hidrogênio ou alquila, substituído por 0,1 ou múltiplos R8; R2 é metila; R3 e R3’ são escolhidos independentemente de C2-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; Alternativamente, R3 e R3’ podem ser obtidos juntos para formar um carbociclo ou heterociclo saturado ou parcialmente saturado de 3-6 componentes, opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; R4 é escolhido dentre arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; R5 é escolhido dentre alcóxi ou benzilóxi, cada um opcionalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; R6 é escolhido dentre hidrogênio, alcóxi ou halo, cada um opcionalmente substituído por 0,1, ou múltiplos R8; R7 é escolhido dentre hidrogênio, -C(O)R9 ou -CH2OC(O)R9; R8 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alquinila, alcóxi, ciano ou heterociclila, cada um opcionalmente substituído por0, 1 ou múltiplos R10; R9 é escolhido dentre alquila, alcóxi ou arila, cada um opci-onalmente substituído por 0, 1 ou múltiplos R8; R10 é escolhido dentre hidrogênio, alquila, arila, acila, halo, alquenila, alcóxi ou heterociclila; e R11 é escolhido dentre hidrogênio ou alquila, cada um subs- tituído por 0, 1 ou múltiplos R8.
[005] Outra modalidade da presente invenção pode incluir uma composição fungicida para o controle ou prevenção de acometimentos por fungos que compreende os compostos descritos acima e um material carreador fitologicamente aceitável.
[006] Ainda outra modalidade da presente invenção pode incluir um método para o controle ou prevenção de um acometimento por fungos em uma planta, o método incluindo as etapas de aplicação de uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais compostos descritos acima a pelo menos um dentre fungo, planta e uma área adjacente à planta.
[007] Será entendido pelos versados na técnica que os seguintes termos podem incluir grupos "R" genéricos dentro de suas definições, por exemplo, "o termo alcóxi se refere a um substituinte -OR". Entende-se também que, dentro das definições para os seguintes termos, esses grupos "R" são incluídos para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes ou como estando limitados por substituições sobre a Fórmula I.
[008] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de carbono cícli ca ramificada, não ramificada ou saturada, incluindo, mas não se limitando a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butil terciário, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, e similares.
[009] O termo "alquenila" se refere a uma cadeia de carbono cí clica, ramificada ou não ramificada contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo, mas não se limitando a, etenila, propenila, butenila, isopropenila, isobutenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e similares.
[0010] Os termos "arila" e "Ar" referem-se a qualquer anel aromá tico, mono ou bicíclico, contendo 0 heteroátomo.
[0011] O termo "heterociclila" se refere a qualquer anel aromático ou não aromático, mono ou bicíclico, contendo um ou mais heteroátomos
[0012] O termo "alcóxi" se refere a um substituinte -OR.
[0013] O termo "acilóxi" se refere a um substituinte -OC(O)R.
[0014] O termo "ciano" se refere a um substituinte -C^N.
[0015] O termo "hidroxila" se refere a um substituinte -OH.
[0016] O termo "amino" se refere a um substituinte -N(R)2.
[0017] O termo "arilalcóxi" se refere a -O(CH2)nAr onde n é um número inteiro selecionado da lista de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0018] O termo "haloalcóxi" se refere a um substituinte -OR-X, onde X é Cl, F, Br, ou I, ou qualquer combinação destes.
[0019] O termo "haloalquila" se refere a uma alquila que é substitu ído por Cl, F, I ou Br ou qualquer combinação destes.
[0020] O termo "halogênio" ou "halo" se refere a um ou mais áto mos de halogênio, definidos como F, Cl, Br e I.
[0021] O termo "nitro" se refere a um substituinte -NO2.
[0022] O termo tioalquila se refere a um substituinte -SR.
[0023] Por toda a descrição, a referência aos compostos da Fór mula I será lida como incluindo também todos os estereoisômeros, por exemplo, diastereômeros, enantiômeros e misturas dos mesmos. Em outra modalidade, a Fórmula (I) é lida como incluindo também seus sais ou hidratos. Sais exemplares incluem, mas não estão limitados a: cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, trifluoroacetato e trifluorometano sulfonato.
[0024] Entende-se também pelos versados na técnica que é per mitida substituição adicional, a menos que observado de outra forma, desde que as regras de ligações químicas e de energia de tensão sejam satisfeitas e o produto ainda apresente atividade fungicida.
[0025] Outra modalidade da presente invenção é o uso de um composto da Fórmula I para proteção de uma planta contra o acome- timento por um organismo fitopatogênico ou para tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico, compreendendo a aplicação de um composto da Fórmula I, ou uma composição compreendendo a aplicação do composto ao solo, a uma planta, a uma parte da planta, à folhagem e/ou às raízes.
[0026] Adicionalmente, outra modalidade da presente invenção é uma composição útil para proteção de uma planta contra o acometimento por um organismo fitopatogênico e/ou para tratamento de uma planta infestada por um organismo fitopatogênico compreendendo um composto da Fórmula I e um material carreador fitologi- camente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0027] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados por qualquer uma das variedades de técnicas conhecidas, assim como os compostos ou formulações compreendendo os compostos. Por exemplo, os compostos podem ser aplicados às raízes ou folhagem das plantas para o controle de vários fungos, sem danificar o valor comercial das plantas. Os materiais podem ser aplicados na forma de qualquer um dos tipos de formulação geralmente usados, por exemplo, como soluções, pós, pós solúveis, concentrados dispersíveis ou concentrados emulsificáveis.
[0028] Preferencialmente, os compostos da presente invenção são aplicados na forma de uma formulação, compreendendo um ou mais dos compostos da Fórmula I com um carreador fitologicamente aceitável. Formulações concentradas podem ser dispersas em água ou em outros líquidos para aplicação, ou formulações podem ser semelhantes a pós ou granulares, as quais podem ser então aplicadas sem tratamento posterior. As formulações podem ser preparadas de acordo com os procedimentos que são convencionais na técnica de química agrícola.
[0029] A presente invenção contempla todos os veículos pelos quais um ou mais dos compostos podem ser formulados para distribuição e usados como fungicida. Tipicamente, formulações são aplicadas como suspensões ou emulsões aquosas. Essas suspensões ou emulsões podem ser produzidas a partir de formulações solúveis em água, suspensas em água ou emulsificáveis que são sólidas, geralmente conhecidas como pós solúveis; ou líquidos geralmente conhecidos como concentrados emulsificáveis, suspensões aquosas ou concentrados de suspensão. Conforme será prontamente apreciado, pode-se usar qualquer material ao qual esses compostos possam ser adicionados, desde que resulte na utilidade desejada sem interferência significativa na atividade desses compostos como agentes antifúngicos.
[0030] Pós solúveis que podem ser compactados para formar grâ nulos dispersíveis em água compreendem uma mistura integral de um ou mais dos compostos da Fórmula I, um carreador inerte e surfactan- tes. A concentração do composto no pó solúvel pode ser de cerca de 10 por cento a cerca de 90 por cento em peso com base no peso total do pó solúvel, mais preferencialmente, cerca de 25 por cento em peso a cerca de 75 por cento em peso. Na preparação de formulações de pó solúvel, os compostos podem ser combinados com qualquer sólido finamente dividido, tal como profilita, talco, giz, gesso, terra de Fuller, bentonita, atapulgita, amido, caseína, glúten, argila montmorillonita, terras de diatomáceas, silicatos purificados ou similares. Nessas operações, o veículo finamente dividido e surfactantes são tipicamente misturados com o(s) composto(s) e moídos.
[0031] Concentrados emulsificáveis dos compostos da Fórmula I podem compreender uma concentração conveniente, tal como de cerca de 1 por cento em peso a cerca de 50 por cento em peso do composto, em um líquido adequado, com base no peso total do concentrado. Os compostos podem ser dissolvidos em um veículo inerte que é um solvente miscível em água ou uma mistura de solventes orgânicos imiscíveis em água e emulsificantes. Os concentrados podem ser diluídos com água e óleo para formar misturas de pulverização na forma de emulsões óleo em água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente as porções de petróleo naftalênicas e olefínicas de alta ebulição, tais como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos também podem ser usados, por exemplo, solventes terpêni- cos, incluindo derivados de rosina, cetonas alifáticas, tal como ciclo- hexanona e álcoois complexos, tal como 2-etoxietanol.
[0032] Emulsificantes que podem ser usados de forma vantajosa neste documento podem ser prontamente determinados pelos versados na técnica e incluem vários emulsificantes não iônicos, aniônicos, catiônicos e anfotéricos ou uma mistura de dois ou mais emulsifican- tes. Exemplos de emulsificantes não iônicos úteis na preparação de concentrados emulsificáveis incluem os éteres de polialquileno-glicol e produtos de condensação de alquila e fenóis de arila, álcoois alifáti- cos, aminas alifáticas ou ácidos graxos com óxido de etileno, óxidos de propileno tal como fenóis de alquil etoxilado e ésteres carboxílicos solubilizados com o poliol ou polioxilalquileno. Emulsificantes catiôni- cos incluem compostos de amônio quaternário e sais de amina graxo. Emulsificantes aniônicos incluem os sais solúveis em óleo (por exemplo, cálcio) de ácidos sulfônicos alquilarila, sais solúveis em óleo ou éteres de poliglicol sulfatados e sais apropriados de éter poli- glicol fosfatado.
[0033] Líquidos orgânicos representativos que podem ser empre gados na preparação dos concentrados emulsificáveis dos compostos da presente invenção são os líquidos aromáticos, tais como xileno, frações de propil benzeno; ou frações de naftaleno misturadas, óleos minerais, líquidos orgânicos aromáticos substituídos, tais como dioctil ftalato; querosene; dialquil amidas de diversos ácidos graxos, particu- larmente as dimetil amidas de glicóis graxos e derivados de glicol, tais como o éter n-butílico, éter etílico ou éter metílico de dietileno glicol, o éter metílico de trietileno glicol, frações de petróleo ou hidrocarbone- tos, tais como óleo mineral, solventes aromáticos, óleos parafínicos, e similares; óleos vegetais, tais como óleo de soja, óleo de semente de colza, azeite de oliva, óleo de rícino, óleo de semente de girassol, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de linhaça, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de tungue e similares; ésteres dos óleos vegetais acima; e similares. Misturas de dois ou mais líquidos orgânicos também podem ser usadas na preparação do concentrado emulsificável. Líquidos orgânicos incluem xileno e frações de benzeno de propila com xileno sendo o mais preferencial em alguns casos. Agentes de dispersão ativos em superfície são tipicamente usados em formulações de líquidos e em uma quantidade de 0,1 a 20 por cento em peso com base no peso combinado do agente de dispersão com um ou mais dos compostos. As formulações também podem conter outros aditivos compatíveis, por exemplo, reguladores de crescimento de plantas e outros compostos biologicamente ativos usados na agricultura.
[0034] As suspensões aquosas compreendem suspensões de um ou mais compostos da Fórmula I insolúveis em água dispersos em um veículo aquoso em uma concentração na faixa de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso com base no peso total da suspensão aquosa. Suspensões são preparadas por moer finamente um ou mais dos compostos e misturar vigorosamente o material de fundo em um veículo composto por água e surfactantes escolhidos a partir dos mesmos tipos discutidos acima. Outros compostos tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais também podem ser adicionados para aumentar a densidade e viscosidade do veículo aquoso.
[0035] Os compostos da Fórmula I também podem ser aplicados como formulações granulares que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Formulações granulares geralmente contêm de cerca de 0,5 a cerca de 10 por cento em peso com base no peso total da formulação granular do(s) composto(s) disperso em um veículo inerte que consiste inteiramente ou em grande parte em material inerte dividido de modo grosseiro como atapulgita, bentonita, diatomita, argila ou uma substância barata similar. Essas formulações geralmente são preparadas ao dissolver os compostos em um solvente adequado e aplicá-las em um veículo granular que foi pré-formado para o tamanho de partícula adequado no intervalo de cerca de 0,5 a cerca de 3 mm. Um solvente adequado é um solvente no qual o composto é substan-cial ou completamente solúvel. Essas formulações também podem ser preparadas por criar uma massa ou pasta do veículo e do composto e solvente e triturar e secar para obter a partícula granular desejada.
[0036] Os pós que contêm os compostos da Fórmula I podem ser preparados pela mistura profunda de um ou mais dos compostos na forma em pó com um carreador agrícola em pó adequado, tal como, por exemplo, argila caulim, rocha vulcânica moída e similares. Pós podem conter de forma adequada de cerca de 1 a cerca de 10 por cento em peso dos compostos com base no peso total do pó.
[0037] As formulações podem conter adicionalmente surfactantes adjuvantes para intensificar a deposição, molhagem e penetração dos compostos na safra ou organismo alvo. Esses surfactantes adjuvantes podem ser usados opcionalmente como um componente da formulação ou como uma mistura em tanque. A quantidade de surfactante adjuvante tipicamente variará de 0,01 a 1,0 por cento em volume com base no volume de pulverização de água, preferencialmente, 0,05 a 0,5 por cento em volume. Os surfactantes adjuvantes adequados incluem, mas não estão limitados a, nonil fenóis etoxilados, álcoois naturais ou sintéticos etoxilados, sais de ésteres ou ácidos sulfossuccíni- cos, organossilícios etoxilados, aminas graxas etoxiladas, misturas de surfactantes com óleos minerais ou vegetais, concentrado de óleo de culturas (óleo mineral (85%) + emulsificantes (15%)); nonilfenol etoxi- lado; sal de benzilcocoalquildimetil amônio quaternário; mistura de hi- drocarboneto de petróleo, alquil ésteres, ácido orgânico, e surfactante aniônico; alquilpoliglicosídeo C9-C11; etoxilato de álcool fosfatado; eto- xilato de álcool primário natural (C12-C16); copolímero em bloco de di- sec-butilfenol EO-PO; polissiloxano-metil cap; nonilfenol etoxilado + ureia e nitrato de amônio; óleo de semente metilada emulsificado; eto- xilato de álcool tridecílico (sintético) (8EO); amina de sebo etoxilada (15 EO); dioleato-99 de PEG(400). As formulações também podem incluir emulsões óleo em água tal como as divulgadas no Pedido de Patente U.S. n° de série 11/495.228, cuja descrição é expressamente incorporada por referência neste documento.
[0038] As formulações podem incluir opcionalmente combinações que contêm outros compostos pesticidas. Esses compostos pesticidas adicionais podem ser fungicidas, inseticidas, herbicidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presente compostos. Consequentemente, em tais modalidades, o outro composto pesticida é usado como um produto tóxico suplementar para o mesmo pesticida ou para um uso de pesticida diferente. Os compostos de Fórmula I e o composto pesticida na combinação podem estar presentes geralmente em uma razão de peso de 1:100 a 100:1.
[0039] Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com outros fungicidas para formar misturas fungicidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção geralmente são aplicados em conjunto com um ou mais de outros fungicidas para controlar uma variedade maior de doenças in-desejáveis. Quando usado em conjunto com outro(s) fungicida(s), os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com os outro(s) fungicida(s), misturados no tanque com os outro(s) pestici- da(s) ou aplicados sequencialmente com os outro(s) pesticida(s). Esses outros fungicidas podem incluir 2-(tiocianatometiltio)-benzotiazol, 2-fenilfenol, sulfato de 8-hidroxiquinolina, ametoctradina, amisulbrom, antimicina, Ampelomyces quisqualis, azaconazol, Bacillus subtilis, Bacillus subtilis cepa QST713, benalaxila, benomila, bentiavalicarbe- isopropila, benzovindiflupir, sal de benzilaminobenzeno-sulfonato (BABS), bicarbonatos, bifenila, bismertiazol, bitertanol, bixafeno, blas- ticidina-S, borax, mistura de Bordeaux, boscalide, bromuconazol, bupi- rimato, polissulfeto de cálcio, captafol, captan, carbendazim, carboxi- na, carpropamide, carvona, clazafenona, cloronebe, clorotalonila, clozolinato, Coniothyrium minitans, hidróxido de cobre, octanoato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, sulfato de cobre (tribási- co), óxido cuproso, ciazofamide, ciflufenamide, cimoxanila, ciprocona- zol, ciprodinila, dazomet, debacarbe, diamônio etilenobis-(ditiocar- bamato), diclofluanide, diclorofeno, diclocimet, diclomezina, diclorano, dietofencarbe, difenoconazol, íon de difenzoquat, diflumetorim, dime- tomorfo, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinobuton, dinocap, difenilamina, ditianon, dodemorfo, acetato de dodemorfo, dodina, base livre de dodina, edifenfos, enestrobina, enestroburina, epoxico- nazol, etaboxam, etoxiquina, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fe- narimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamide, fenoxanila, fenpiclonila, fenpropidina, fenpropimorfo, fenpirazamina, fentina, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonila, fluin- dapir, flumorfo, fluopicolida, fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, flu- quinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianila, flutolanila, flutriafol, flu- xapiroxad, folpet, formaldeído, fosetila, fosetil-alumínio, fuberidazol, furalaxila, furametpir, guazatina, acetatos de guazatina, GY-81, he- xaclorobenzeno, hexaconazol, himexazol, imazalila, sulfato de imazali- la, imibenconazol, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, iminoctadi- na tris(albesilato), iodocarbe, ipconazol, ipfenpirazolona, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarbe, isofetamide, isoprotiolano, isopirazam, isotia- nila, casugamicina, cloridrato de casugamicina hidratado, cresoxim- metila, laminarina, mancobre, mancozeb, mandipropamide, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronila, meptil-dinocap, cloreto mercúri- co, óxido mercúrico, cloreto mercuroso, metalaxila, metalaxil-M, metam, metam-amônio, metam-potássio, metam-sódio, metconazol, me- tasulfocarbe, iodeto de metila, isotiocianato de metila, metiram, meto- minostrobina, metrafenona, mildiomicina, miclobutanila, nabam, nitro- tal-isopropila, nuarimol, octilinona, ofurace, ácido oleico (ácidos gra- xos), orisastrobina, oxadixila, oxatiapiprolina, oxina-cobre, fumarato de oxpoconazol, oxicarboxina, pefurazoato, penconazol, pencicuron, pen- flufeno, pentaclorofenol, pentaclorofenil laurato, pentiopirad, acetato de fenilmercúrio, ácido fosfônico, ftalida, picoxistrobina, polioxina B, poli- oxinas, polioxorim, bicarbonato de potássio, hidroxiquinolina sulfato de potássio, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarbe, cloridrato de propamocarbe, propiconazol, propinebe, proquinazid, protioconazol, pidiflumetofeno, pirametostrobina, piraoxistrobina, piraclostrobina, pi- raziflumid, pirazofos, piribencarbe, piributicarbe, pirifenox, pirimetanila, piriofenona, piroquilona, quinoclamina, quinoxifeno, quintozeno, extrato de Reynoutria sachalinensis, sedaxano, siltiofam, simeconazol, 2- fenilfenóxido de sódio, bicarbonato de sódio, pentaclorofenóxido de sódio, espiroxamina, enxofre, SYP-Z048, óleos de alcatrão, tebucona- zol, tebufloquina, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metila, tiram, tiadinila, tolclofos-metila, tolilfluanida, triadime- fona, triadimenol, triazóxido, triciclazol, tridemorfo, trifloxistrobina, tri- flumizol, triforina, triticonazol, validamicina, valifenalato, valifenal, vin- clozolina, zinebe, ziram, zoxamida, Candida oleophila, Fusarium oxys- porum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseo- viridis, Trichoderma spp.(RS))-N-(3,5-diclorofenil)-2-(metoximetil)-suc- cinimida, 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloro-1,1,3,3-tetrafluoroacetona hidratada, 1-cloro-2,4-dinitronaftaleno, 1-cloro-2-nitropropano, 2-(2-hep- tadecil-2-imidazolina-1-il)etanol, 1,1,4,4-tetraóxido de 2,3-dihidro-5- fenIl-1,4-diti-ina, acetato de 2-metoxietilmercúrio, cloreto de 2-meto- xietilmercúrio, silicato de 2-metoxietilmercúrio, 3-(4-clorofenil)-5-metil- rodanina, 4-(2-nitroprop-1-enil)fenil tiocianateme, ampropilfos, anilazi- na, azitiram, polissulfeto de bário, Bayer 32394, benodanila, benquinox, bentalurona, benzamacrila; benzamacril-isobutila, benzamorf, binapacrila, sulfato de bis(metilmercúrio), óxido de bis(tributilestanho), butiobato, sulfato de cromato de cádmio cálcio cobre e zinco, carba- morfo, CECA, clobentiazona, cloraniformetano, clorfenazol, clorquinox, climbazol, bis(3-fenilsalicilato) de cobre, cromato de cobre e zinco, coumóxistrobina, cufraneb, sulfato cúprico de hidrazínio, cuprobam, ciclafuramide, cipendazol, ciprofuram, decafentina, diclobentiazox, di- clona, diclozolina, diclobutrazol, dimetirimol, dinoctona, dinosulfona, dinoterbona, dipimetitrona, dipiritiona, ditalimfos, dodicina, drazoxolo- na, EBP, enoxastrobina, ESBP, etaconazol, etem, etirim, fenaminstro- bina, fenaminosulf, fenapanila, fenitropano, fenpicoxamide, flufenoxis- trobina, fluotrimazol, furcarbanila, furconazol, furconazol-cis, furmeci- clox, furofanato, gliodina, griseofulvina, halacrinato, Hercules 3944, hexiltiofos, ICIA0858, ipfentrifluconazol, isopamfos, isovalediona, man- destrobina, mebenila, mecarbinzide, mefentrifluconazol, metazoxolona, metfuroxam, metilmercúrio diciandiamida, metsulfovax, milnebe, ani- drido mucoclórico, miclozolina, N-3,5-diclorofenil-succinimida, N-3-ni- trofenilitaconimida, natamicina, N-etilmercúrio-4-toluenossulfonanilida, bis(dimetilditiocarbamato) de níquel, OCH, dimetilditiocarbamato de fenilmercúrio, nitrato de fenilmercúrio, fosdifeno, protiocarbe; cloridrato de protiocarbe, piracarbolide, piridinitrila, pirisoxazol, piroxiclor, piroxi- fur, quinacetol; sulfato de quinacetol, quinazamida, quinconazol, quino- fumelina, rabenzazol, salicilanilida, SSF-109, sultropeno, tecoram, tia- diflúor, ticiofeno, tioclorfenfim, tiofanato, tioquinox, tioximida, triamifos, triarimol, triazbutila, triclamida, triclopiricarbe, triflumezopirim, urbacid, zarilamide, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0040] Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com outros pesticidas, incluindo inseticidas, nematocidas, miticidas, artropodicidas, bactericidas ou combinações dos mesmos que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas de pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais outros pesticidas para controlar uma variedade maior de pragas indesejáveis. Quando usado em conjunto com outros pesticidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com outro(s) pesticida(s), misturados em tanque com outro(s) pestici- da(s) ou aplicados sequencialmente com outro(s) pesticida(s). Inseticidas típicos incluem, entre outros: 1,2-dicloropropano, abamectina, acefato, acetamiprid, acetion, acetoprol, acrinatrina, acrilonitrila, ala- nicarb, aldicarb, aldoxicarb, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarb, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfan, amidition, aminocarb, amiton, oxalato de amiton, amitraz, anabasina, atidation, aza- diraquitina, azametifos, azinfos-etila, azinfos-metila, azotoato, hexa- fluorossilicato de bário, bartrina, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, beta-ciflutrina, beta-cipermetrina, bifentrina, bioaletrina, bioetanome- trina, biopermetrina, bistrifluron, borax, ácido bórico, bromfenvinfos, bromociclen, bromo-DDT, bromofos, bromofos-etila, bufencarb, buprofezin, butacarb, butatiofos, butocarboxim, butonato, butoxicar- boxim, cadusafos, arseniato de cálcio, polissulfeto de cálcio, canfe- clor, carbanolato, carbarila, carbofuran, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotion, carbosulfan, cartap, cloridrato de cartap, clorantraniliprol, clorbiciclen, clordano, clordecona, clor- dimefórmio, cloridrato de clordimefórmio, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazuron, clormefos, clorofórmio, cloropicrin, clorfoxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos-metila, clortiofos, cro- mafenozida, cinerina I, cinerina II, cinerinas, cismetrina, cloetocarb, closantel, clotianidina, acetoarseniato de cobre, arseniato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, coumafos, coumitoato, crotami- ton, crotoxifos, crufomato, criolita, cianofenfos, cianofos, ciantoato, ciantraniliprol, cicletrina, cicloprotrina, ciflutrina, cihalotrina, ciperme- trina, cifenotrina, ciromazina, citioato, DDT, decarbofurano, deltame- trina, demefion, demefion-O, demefion-S, demeton, demeton-metila, demeton-O, demeton-O-metila, demeton-S, demeton-S-metila, de- meton-S-metilsulfon, diafentiuron, dialifos, terra de diatomáceas, diazinon, dicapton, diclofention, diclorvos, dicresila, dicrotofos, dicicla- nila, dieldrin, diflubenzuron, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetan, di- metoato, dimetrina, dimetilvinfos, dimetilan, dinex, dinex-diclexina, dinoprop, dinosam, dinotefurano, diofenolan, dioxabenzofos, dioxa-carb, dioxation, disulfoton, diticrofos, d-limoneno, DNOC, DNOC- amônio, DNOC-potássio, DNOC-sódio, doramectina, ecdisterona, emamectina, benzoato de emamectina, EMPC, empentrina, endosul- fano, endotiona, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esde- palétrina, esfenvalerato, etafos, etiofencarb, etion, etiprol, etoato- metila, etoprofos, formiato de etila, etil-DDD, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofenprox, etrimfos, EXD, famfur, fenamifos, fenazaflor, fenclorfos, fenetacarb, fenflutrina, fenitro- tion, fenobucarb, fenoxacrim, fenoxicarb, fenpiritrina, fenpropatrina, fensulfotion, fention, fention-etila, fenvalerato, fipronila, flonicamid, flubendiamida, flucofuron, flucicloxuron, flucitrinato, flufenerim, flufe- noxuron, flufenprox, fluvalinato, fonofos, formetanato, cloridrato de formetanato, formotion, formparanato, cloridrato de formparanato, fosmetilano, fospirato, fostietano, furatiocarb, furetrina, gama- cihalotrina, gama-HCH, halfenprox, halofenozida, HCH, HEOD, hep- taclor, heptenofos, heterofos, hexaflumuron, HHDN, hidrametilnon, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarb, imidacloprid, imipro- trina, indoxacarb, iodometano, IPSP, isazofos, isobenzan, isocarbo- fos, isodrina, isofenfos, isofenfos-metila, isoprocarb, isoprotiolano, isotioato, isoxation, ivermectina, jasmolina I, jasmolina II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, quelevan, quinopreno, lambda-cihalotrina, arseniato de chumbo, lepimectina, leptofos, lindano, lirimfos, lufenuron, litidation, malation, malonoben, mazidox, mecarbam, mecarfon, menazon, mefosfolan, cloreto mer- curoso, mesulfenfos, metaflumizona, metacrifos, metamidofos, meti- dation, metiocarb, metocrotofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilclo- rofómrio, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarb, metoxadiazo- na, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, milbemicina oxima, mipa- fox, mirex, molosultap, monocrotofos, monomehipo, monosultap, morfotion, moxidectina, naftalofos, nalede, naftaleno, nicotina, niflu- ridida, nitenpiram, nitiazina, nitrilacarb, novaluron, noviflumuron, ometoato, oxamila, oxidemeton-metila, oxideprofos, oxidisulfoton, para-diclorobenzeno, paration, paration-metila, penfluron, pentaclo- rofenol, permetrina, fencapton, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmet, fosniclor, fosfamidon, fosfina, foxim, foxim-metila, pirimetafos, pirimicarb, pirimifos-etila, pirimifos-metila, arseniato de potássio, tiocianato de potássio, pp'-DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, profenofos, profluralin, pro- macila, promecarb, propafos, propetamfos, propoxur, protidation, protiofos, protoato, protrifenbute, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piretrinas, piridabeno, piridalila, piridafention, pirifluquinazon, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piripro- xifeno, quassia, quinalfos, quinalfos-metila, quinotion, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadila, scradan, selamectina, silafluo- feno, sílica-gel, arseniato de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossi- licato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, spinetoram, spinosad, spiromesifeno, spirotetramat, sulcofurona, sulcofurona-sódio, sulflu- ramide, sulfotep, sulfoxaflor, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau- fluvalinato, tazimcarb, TDE, tebufenozida, tebufenpirad, tebupirim- fos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetrametrina, tetrametilflutrina, teta- cipermetrina, tiaclopride, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tioci- clam, oxalato de tiociclam, tiodicarb, tiofanox, tiometon, tiosultap, tiosultap-dissódio, tiosultap-monossódio, turingiensina, tolfenpirad, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfon, triclormetafos-3, tricloronat, trifenofos, triflumu- ron, trimetacarb, tripreno, vamidotion, vaniliprol, XMC, xililcarb, zeta- cipermetrina, zolaprofos, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0041] Adicionalmente, os compostos descritos neste documento podem ser combinados com herbicidas que sejam compatíveis com os compostos da presente invenção no meio selecionado para aplicação, e não antagonistas à atividade dos presentes compostos para formar misturas de pesticidas e misturas sinérgicas dos mesmos. Os compostos fungicidas da presente invenção podem ser aplicados em conjunto com um ou mais herbicidas para controlar uma ampla variedade de plantas indesejáveis. Quando usados em conjunto com herbicidas, os compostos atualmente reivindicados podem ser formulados com o(s) herbicida(s), misturados em tanque com o(s) her- bicida(s) ou aplicados sequencialmente com o(s) herbicida(s). Her- bicidas típicos incluem, entre outros: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acrolein, alaclor, alidoclor, aloxidim, álcool alílico, alorac, ametridiona, ametrin, ami- buzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopira- lide, amiprofos-metila, amitrol, sulfamato de amônio, anilofos, anisu- ron, asulam, atraton, atrazina, azafenidin, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamide, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensulfuron, bensulida, bentazona, benzadox, ben- zfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac, borax, bromacila, bromobonila, bromobutida, bromofenoxim, bromoxinila, brompirazon, butaclor, butafenacila, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, ácido ca- codílico, cafenstrol, clorato de cálcio, cianamida de cálcio, camben- diclor, carbasulam, carbetamida, carboxazol clorprocarb, carfentra- zona, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocrila, clorazi- fop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clor- fenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinila, clorprofam, clorsulfu- ron, clortal, clortiamide, cinidon-etila, cinmetilin, cinosulfuron, cisani- lida, cletodim, cliodinato, clodinafop, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralide, cloransulam, CMA, sulfato de co-bre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumiluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromide, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenila, dicloralureia, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, die- tamquat, dietatila, difenopenten, difenoxuron, difenzoquat, diflufeni- can, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimetaclor, dimetame- trin, dimetenamide, dimetenamide-P, dimexano, dimidazon, dinitra- mina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamide, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etal- fluralin, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfuron, etinofeno, etnipromide, etobenzanide, EXD, fenasu- lam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sulfato ferroso, flamprop, flamprop-M, flazasulfuron, florasulam, fluazifop, fluazifop-P, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flu- fenpir, flumetsulam, flumezin, flumiclorac, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifeno, fluoroglicofeno, fluoromidina, fluoronitro- feno, fluotiuron, flupoxam, flupropacila, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamona, flutiacet, fomesafeno, foramsulfuron, fosamina, furiloxifeno, glufosinato, glufosinato-P, gli- fosato, halauxifeno, halosafeno, halosulfuron, haloxidina, haloxifop, haloxifop-P, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazame- tabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, indanofan, indaziflam, iodobonila, iodometano, iodo- sulfuron, ioxinila, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocila, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxabeno, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, carbutilato, quetospiradox, lactofeno, lenacila, linuron, MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetila, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefena- cet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfuron, metflurazon, metabenztiazuron, metalpropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, metometon, metoprotrina, brometo de metila, isotiocianato de metila, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzin, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, ácido monocloroacético, monolinuron, monuron, mor- famquat, MSMA, naproanilida, napropamida, naptalam, neburon, ni- cosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, orto-diclorobenzeno, ortosulfamuron, ori- zalin, oxadiargila, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfuron, oxaziclome- fona, oxifluorfeno, parafluron, paraquat, pebulato, ácido pelargônico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamide, fenisofam, fenmedifam, fenmedifam- etila, fenobenzuron, acetato de fenilmercúrio, picloram, picolinafeno, pinoxaden, piperofos, arseniato de potássio, azida potássica, cianeto de potássio, pretilaclor, primisulfuron, prociazina, prodiamina, pro- fluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prometon, prometrin, propaclor, propanila, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfuron, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonila, piraflufe- no, pirasulfotol, pirazolinato, pirazosulfuron, pirazoxifeno, piriben- zoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalide, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quin- merac, quinoclamina, quinonamide, quizalofop, quizalofop-P, rode- tanila, rimsulfuron, saflufenacila, S-metolaclor, sebutilazina, secbu- meton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, simetrin, SMA, arseni- ato de sódio, azida sódica, clorato de sódio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfosulfuron, ácido sulfúrico, sulglica- pin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepra- loxidim, terbacila, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrin, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tidiazimin, tidiazu- ron, tiencarbazona-metila, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazila, tio- clorim, topramezona, tralcoxidim, triafamone, tri-alato, triasulfuron, triaziflam, tribenuron, tricamba, triclopir, tridifano, trietazina, trifloxi- sulfuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac, tritosulfuron, vernolato e xilaclor.
[0042] Outra modalidade da presente invenção é um método de controle ou prevenção de um acometimento por fungos. Este método compreende a aplicação ao solo, à planta, às raízes, à folhagem, ou ao local do fungo, ou a um local no qual a infestação deve ser prevenida (por exemplo, aplicação a cereais ou a videiras), uma quantidade fungicidamente eficaz de um ou mais dos compostos da Fórmula I. Os compostos são adequados para o tratamento de diversas plantas em nível fungicida, ao mesmo tempo em que apresentam baixa fitotoxici- dade. Os compostos podem ser úteis tanto de forma protetora e/ou erradicante.
[0043] Verificou-se que os compostos têm um efeito fungicida sig nificativo sobre para uso agrícola. Muitos compostos são particularmente eficazes para uso com culturas agrícolas e plantas hortícolas.
[0044] Será compreendido pelos versados na técnica que a eficá cia do composto para os fungos expostos anteriormente estabelece a utilidade geral dos compostos como fungicidas.
[0045] Os compostos têm amplas faixas de atividade contra pa- tógenos fúngicos. Patógenos exemplares podem incluir, mas não estão limitados a, agente causador da Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici), Ferrugem Castanha do Trigo (Puccinia tritici- na), Ferrugem Estriada do Trigo (Puccinia striiformis), Sarna da Macieira (Venturia inaequalis), Oídio da Videira (Uncinula necator), Escaldadura da Cevada (Rhynchosporium secalis), Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea), Ferrugem da Soja (Phakopsora pachyrhizi), Mancha da Gluma do Trigo (Leptosphaeria nodorum), Oídio do Trigo (Blumeria graminis f. sp. tritici), Oídio da Cevada (Blumeria graminis f. sp. hordei), Oídio das Cucurbitáceas (Erysiphe cichoracearum), Antracnose das Cucurbitáceas (Glomerella lagenarium), Mancha Foliar da Beterraba (Cercospora beticola), Pinta Preta do Tomate (Al- ternaria solani) e Mancha Marrom da Cevada (Cochliobolus sativus). A quantidade exata de material ativo a ser aplicado depende não apenas do material ativo específico que está sendo aplicado, mas também da ação específica desejada, das espécies de fungos que devem ser controladas e do estágio de seu crescimento, bem como a parte da planta ou de outro produto que deve entrar em contato com o composto. Assim, todos os compostos e formulações contendo o mesmo, podem não ser igualmente eficazes em concentrações similares ou contra as mesmas espécies de fungos.
[0046] Os compostos são eficazes no uso com plantas em uma quantidade inibidora de doença e fitologicamente aceitável. O termo "quantidade inibidora de doença e fitologicamente aceitável" se refere a uma quantidade de um composto que mata ou inibe a doença da planta para a qual o controle é desejado, mas que não é significativamente tóxica para a planta. Esta quantidade será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1000 ppm (partes por milhão), sendo que 1 a 500 ppm é preferencial. A concentração exata do composto necessário varia com a doença fúngica a ser controlada, o tipo de formulação utilizada, o método de aplicação, as espécies de planta es-pecíficas, as condições climáticas e similares. Uma taxa de aplicação apropriada varia, tipicamente, de cerca de 0,10 a cerca de 4 li- bras/acre (cerca de 0,01 a 0,45 gramas por metro quadrado, g/m2).
[0047] Qualquer intervalo ou valor desejado mencionado neste documento pode ser estendido ou alterado sem que haja perda dos efeitos pretendidos, como fica evidente para os versados da técnica para a compreensão dos ensinamentos contidos neste documento.
[0048] Os compostos da Fórmula I podem ser feitos usando pro cedimentos químicos bem conhecidos. Intermediários não mencionados especificamente nesta descrição estão comercialmente disponíveis, podem ser feitos pelas vias divulgadas na literatura quími- ca, ou podem ser facilmente sintetizados a partir de matérias-primas comerciais, utilizando os procedimentos padrão.
ESQUEMAS GERAIS
[0049] Os seguintes esquemas ilustram abordagens para gerar compostos de picolinamida da Fórmula (I). As seguintes descrições e exemplos são fornecidos para fins ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes em termo de substituintes ou padrões de substituição.
[0050] Os compostos da Fórmula 1.3 e 1.4 em que R4 é confor me originalmente definido podem ser preparados pelos métodos mostrados no Esquema 1, etapas a-c. Os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme originalmente definido podem ser preparados pelo tratamento de halogênios (X) da Fórmula 1.0, em que R4 é conforme originalmente definido, primeiro de acordo com as condições de Grignard padronizadas, usando metal de magnésio e uma base alcalina, tal como cloreto de lítio, em um solvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano (THF) ou éter dietílico (Et2O) a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 70°C para proporcionar o intermediário de Grignard. A solução é então tratada com um catalisador metálico, tal como acetilacetonato de ferro (III), seguido por cloreto de alila, em um solvente aprótico polar, tal como THF, em uma temperatura de cerca de 0 o C a cerca de 70 o C, para gerar os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme definido anteriormente, e mostrado na etapa a. Geralmente, a composição dos compostos da Fórmula 1.1 derivada deste processo é uma mistura de alila e isômeros E, Z dos produtos derivados de estireno. Os compostos da Fórmula 1.1, em que R4 é conforme previamente definido pode ser isomerizado para os compostos da Fórmula 1.2 por tratamento com um sistema de catalisador metálico, tal como bis(dibenzilidenoactona)paládio (0), um reagente coordenador de fosfino, tal como tri-terc-butilfosfino, e um cloreto ácido, tal como cloreto de isobutirila, em um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, a uma temperatura de cerca de 25oC a 100oC, para proporcionar compostos da Fórmula 1.2, em que R4 é conforme originalmente definido e mostrado na etapa b. Alternativamente, os compostos da Fórmula 1.2, em que R4 é conforme originalmente descrito, podem ser isomerizados usando as condições de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 1567-1571, e mostradas na etapa b. Os epóxidos das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, podem ser obtidos por um método de epoxidação assimétrica catalítica usando oxona como oxidante e uma cetona derivada de frutose, conforme descrito por Wang, Z-X; Tu, Y.; Frohn, M.; Zhang, J-R.; Shi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11224 - 11235, e representado na etapa c. Será compreendido por aqueles versados na técnica que epóxi- dos da Fórmula 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anterior-mente podem ser preparados por outros métodos de epoxidação assimétrica catalítica, incluindo, mas não limitados a, dioxiranos derivados de outras cetonas quirais; complexos salinos metálicos catalíticos usando um oxidante, tal como Esquema 1
Figure img0003
como dioxigênio ou hipoclorito de sódio; sais de imínio quiral usando oxona como a espécie oxidante; sais de oxaziridina orgânica quiral; e bicatalisadores de epoxidação enzimática, tal como mono- oxigenases e hidrolases.
[0051] Os compostos da Fórmula 2.1 e 2.2, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ poder ser ou não equivalentes, podem ser preparados pelo método mostrado no Esquema 2, etapa a. Sujeição de epóxidos das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, a um Esquema 2
Figure img0004
nucleófilo organometálico, tal como um haleto de magnésio de alquila, na presença de um haleto metálico, tal como iodeto de cobre, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de -78 oC a 55 oC, proporciona compostos das Fórmulas 2.1 e 2.2, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, e mostrados na etapa a.
[0052] Em certos casos, é benéfico empregar um reagente orga- nometálico de alquenil como o nucleófilo de carbono e mostrado no Esquema 3. Os compostos das Fórmulas 3.1 e 3.3, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados pelos epóxidos de tratamento das Fórmulas 1.3 e 1.4, em que R4 é conforme definido anteriormente, com um haleto de magnésio de alque- nila, tal como brometo de prop-1-en-2-ilmagnésio, na presença de um haleto metálico, tal como iodeto de cobre, em um solvente apró- tico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de - 78 oC a 25 oC, e mostrado na etapa a. Compostos de Esquema 3
Figure img0005
[0053] Fórmulas 3.2 e 3.4, em que R3 e R4 são conforme definidos podem ser preparados por tratamento de compostos das Fórmulas 3.1 e 3.3, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente com um catalisador de hidrogenação metálico, tal como cloreto de tris(tri- fenilfosfina)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm); ou, alternativamente, com paládio absorvido em carbono, em um solvente polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hi-drogênio (1-4 atm), e mostrado na etapa b.
[0054] Em certos exemplos adicionais, compostos da Fórmula 4.2, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados pelo procedi-mento mostrado no Esquema 4, etapas a e b. Os compostos da Fórmula 2.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de oxidação, tal como periodinano de Dess-Martin, em um solvente polar tal como diclorometano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C, para fornecer os compostos da Fórmula 4.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes e mostrados na a. Compostos da Fórmula 4.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um catalisador de oxazaborolidina quiral, tal como (R)-1-metil-3,3- difenilhexahidropirrolooxazaborol, na presença de um agente redutor de hidreto de boro, tal como completo de sulfeto de borano-dimetila, em um solvente aprótico, tal como tolueno ou Esquema 4
Figure img0006
[0055] THF, a uma temperatura de cerca de -78 oC a cerca da temperatura ambiente, para proporcionar os compostos da Fórmula 4.2, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, e mostrados em b. Razões diaste- reômicas típicas obtidas em b estão geralmente no intervalo de 2:1 a 5:1 com o isômero anti sendo favorecido sobre o syn. Será entendido por aqueles versados na técnica que os compostos da Fórmula 4.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser reduzidos de forma enan- tiosseletiva por outro catalisador quiral/combinações de agentes redutores de hidreto, incluindo, mas não limitados a, reagentes de borohi- dreto de sódio ou hidreto de alumínio de lítio quiralmente modificados, catalisadores de fosforamida, hidrogenação de transferência catalisada por complexos metálicos quirais, catalisadores de transferência de fase ou hidrogenação enantiosseletiva de cetonas pró-quirais por cata- lisadores enzimáticos.
[0056] Em certos exemplos adicionais, os compostos da Fórmula 5.5 e 5.9, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados pelo procedimento mostrado no Esquema 5, etapas a-i. O composto da Fórmula 5.0 pode ser tratado com um reagente organometálico de ari- la ou heteroarila, tal como brometo de fenilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, para proporcionar os compostos da Fórmula 5.1, em que R4 é conforme originalmente definido e mostrado na etapa a. Sujeição dos compostos da Fórmula 5.1 a um procedimento de oxidização, tal como o processo Swern (cloreto de oxalila, DMSO, Et3N, CH2Cl2), proporciona os compostos da Fórmula 5.2, em que R4 é conforme definido originalmente, representado em b. Compostos da Fórmula 5.3, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos anteriormente, e R3 e R3’ podem ser ou Esquema 5
Figure img0007
não equivalentes, podem ser obtidos por tratar os compostos da Fór- mula 5.2, em que R4 é conforme originalmente definido com um nu- cleófilo organometálico, tal como brometo de isopropilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, conforme representado na etapa c. Compostos da Fórmula 5.4, em que R3, R3’, e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, pode ser obtido por tratar os compostos da Fórmula 5.3, em que R3, R3’ são conforme definidos anteriormente e podem ou não ser equivalentes, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, com uma mistura de um reagente de hidreto, tal como trietilsilano (Et3SiH), e um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) em um solvente ha- logenado tal como diclorometano (DCM) a uma temperatura de cerca de 0 °C a 23 °C, conforme representado em d. Os compostos da Fórmula 5.5, em que R3, R3’, e R4 são conforme definidos anteriormente e R3 podem ou não ser equivalentes a R3’, podem ser preparados a partir dos Compostos da Fórmula 5.4, em que R3, R3’, e R4 são conforme definidos originalmente e R3 podem ou não ser equivalentes a R3’, por tratar com um catalisador metálico tal como paládio em carbono (Pd/C) em um solvente polar prótico, tal como etanol (EtOH), em uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm) a uma temperatura de cerca de 25 °C a 65 °C, ou com uma fonte alternativa de hidrogênio, tal como ciclo- hexeno, em um solvente polar tal como EtOH, e mostrado na etapa e. Em determinados outros casos, é benéfico sintetizar compostos da Fórmula 5.9, em que R3 e R4 são conforme definidos originalmente pelo método mostrado nas etapas f-i. Compostos da Fórmula 5.2, em que R4 é conforme definido anteriormente, podem ser tratados com um reagente organometálico de alquenila, tal como brometo de isoprope- nilmagnésio, em um solvente aprótico polar, tal como THF ou Et2O, a uma temperatura de cerca de 0 oC a temperatura ambiente, para pro- porcionar os compostos da Fórmula 5.6, em que R3 e R4 são conforme definidos originalmente, e mostrados na etapa f. Os compostos da Fórmula 5.7, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados por tratamento dos compostos da Fórmula 5.6, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, com um catalisador metálico, tal como cloreto de tris(trfenilfosfino)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), e mostrado em g. Os compostos da Fórmula 5.8, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons, podem ser obtidos pelo tratamento dos compostos da Fórmula 5.7, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, e R4 não é um grupo arila ou heteroaril deficiente em elétrons com uma mistura de um reagente de hidreto, tal como trietilsilano (Et3SiH), e um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético (TFA) em um solvente halogenado tal como diclorometano (DCM) a uma temperatura de cerca de 0 °C a 23 °C, conforme representado em h. Os compostos da Fórmula 5.9, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente, podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula 5.8, em que R3 e R4 são conforme definidos anteriormente com um catalisador de hidroge- nação metálico, tal como cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio(I) (catalisador de Wilkinson) em um solvente aprótico polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm); ou, alternativamente, com paládio absorvido em carbono, em um solvente polar, tal como THF, na presença de uma atmosfera de hidrogênio (1-4 atm), e mostrado na etapa i.
[0057] Em determinados outros exemplos, os compostos da Fór mula 5.5, em que R3, R3’ e R4, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, também podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 6, etapas a e b. Tratamento dos compostos da Fórmula 2.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equiva-lentes, com um Esquema 6
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ácido benzoico deficiente em elétrons, tal como ácido p- nitrobenzoico, um nucleófilo de fosfino, tal como trifenilfosfina; e um reagente de acoplamento de diazeno, tal como (E)-diazeno-1,2- dicarboxilato de dietila, em um solvente aprótico polar, tal como THF, a uma temperatura de cerca de 0 oC a cerca de 25 oC proporciona compostos da Fórmula 6.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, conforme representado na etapa a. Na etapa b, os compostos da Fórmula 6.1, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com uma solução aquosa de uma base inorgânica, tal como hidróxido de sódio, em um solvente aprótico polar, tal como THF, numa temperatura de cerca de 0oC a cerca de 40 oC para proporcionar compostos da Fórmula 5.5, em que R3, R3’ e R4 são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes.
[0058] Os compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 7, etapa a. Álcoois da Fórmula 5.5, em que R3, R3’ e R4, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com compostos da Fórmula 7.1, em que R1 e R11 são conforme definidos originalmente, um reagente de acoplamento, tal como cloridrato de 3- (etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropano-1-amina (EDC) ou uma carbodiimida suportada por polímero (PS-CDI), e um catalisador, tal como N,N-dimetilpiridina-4-amina (DMAP), em um solvente aprótico polar ou halogenado, tal como CH2Cl2 ou THF para proporcionar compostos da Fórmula 7.2, em que Ri, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa a. Esquema 7
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[0059] Os compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3′, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3′ podem ou não ser equivalentes, também podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 8, etapa a. Álcoois da Fórmula 2.1, em que R3, R3′, e R4, são conforme Esquema 8
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definidos originalmente, e R3 e R3′ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com os compostos da Fórmula 7.1, em que R1 e R11 são conforme definidos originalmente, um reagente de fosfino, tal como trifenilfosfina, e um eletrófilo de dicarboxilato de diazina, tal como diisopropil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (DIAD), em um solvente apró- tico polar, tal como THF, a uma temperatura de cerca de 0 °C a 25 °C para proporcionar compostos da Fórmula 7.2, em que R1, R3, R3′, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3′ podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa a.
[0060] Os compostos da Fórmula 9.5, em que Ri, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com os métodos delineados no Esquema 9, etapas a-d. Os compostos da Fórmula 9.1, em que Ri, R2, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, mas não alquenila, podem ser tratados com um ácido, tal como uma solução a 4 N de HCl em dioxano, em um solvente halogenado, tal como CH2Cl2 para proporcionar os compostos da Fórmula 9.2, em que R1, R2, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, mas não alquenila, conforme mostrado na etapa a. Os compostos da Fórmula 9.3, em que R1, R2, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados por tratar os compostos da Fórmula 9.1, em que R1, R2, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, com um ácido, tal como ácido 2,2,2-trifluoroacético, em um solvente halogenado, tal como CH2Cl2, conforme mostrado na etapa c. Os compostos das Fórmulas 9.2 e 9.3, em que R1, R2, R3, R3’, R4 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com compostos da Fórmula 9.4, em que R6 é conforme definido originalmente, na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, e um reagente de acoplamento de pep- tídeo, tal como benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio hexafluorofos- fato (PyBOP) ou O-(7-azabenzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), em um solvente halogenado tal como CH2Cl2, para proporcionar os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado nas etapas b e d. Esquema 9
Figure img0011
[0061] Os compostos da Fórmula 10.1, em que Ri, R2, R3, R3’, R4, R6, R7 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 10, etapas a ou b. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um haleto de alquila apropriado com ou sem um reagente, tal como iodeto de sódio (Nal) e uma base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sódio (Na2CO3) ou potássio (K2CO3), em um solvente, tal como acetona, conforme mostrado na etapa a. Ou, alternativamente, pelo tratamento com um haleto de acila ou anidrido na presença de uma base amina, tal como piridina, NEt3, DMAP, ou misturas destas, em um solvente aprótico, tal como CH2Cl2, para proporcionar compostos da Fórmula 10.1, em que Ri, R2, R3, R3’, R4, R6, R7 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, conforme mostrado na etapa b. Esquema 10
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[0062] Os compostos da Fórmula 11.1 e 11.2, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6, R7 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 11, etapas a e b. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de tionação tal como pentassulfeto de fósforo, um aditivo, tal como hexametildisiloxano, opcionalmente em um solvente aprótico polar, tal como acetonitrila (CH3CN), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 80 °C para proporcionar os compostos da Fórmula 11.1, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, e mostrados na etapa a. Será compreendido pelos versados na técnica que os compostos, tais como da Fórmula 11.1, também podem ser preparados usando outros agentes de tio- nação, incluindo, mas não se limitando a: enxofre, ácido sulfídrico, sulfeto de sódio, hidrossulfeto de sódio, trissulfeto de boro, sulfeto de bis(dietilalumínio), sulfeto de amônio, reagente de Lawesson, di- tiofosfato de O,O'-dietil amônio, rodanina, ou um reagente de tiona- ção suportado em polímero. Aditivos podem incluir, mas não estão limitados a, óxido de alumínio (Al2O3); bases inorgânicas, tais como carbonato de potássio e bicarbonato de sódio; bases orgânicas, tais como trietilamina, dietilanilina, piridina e morfolina. Solventes opcionais podem incluir, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos alifá- ticos, alicíclicos ou aromáticos, tais como hexano, ciclo-hexano ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorobenzeno; éteres, tais como éter dietílico, 1,4- dioxano, THF e 1,2-dimetoxietano; e outros solventes apróticos polares, tais como piridina e hexametilfosforamida (HMPA). Na etapa b, tratamentos dos compostos da Fórmula 11.1, em que R1, R2, R3, R3‘, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, com um haleto de alquil apropriado com ou sem um reagente, tal como iodeto de sódio (NaI) e uma base de carbonato alcalino, tal como carbonato de sódio (Na2CO3) ou carbonato de potássio (K2CO3), em um solvente como acetona a uma temperatura de cerca de 55 °C, ou por tratamento com um ha- leto de acila ou anidrido na presença de uma base amina, tal como piridina, trietilamina (Et3N), DMAP ou misturas destes, em um sol-vente aprótico opcional, tal como DCM, a uma temperatura de cerca de 23 °C, pode proporcionar compostos da Fórmula 11.2 em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6, R7 e R11, são conforme originalmente definidos, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes. Esquema 11
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[0063] Os compostos da Fórmula 12.1, em que Ri, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 12, etapa a. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) em um solvente polar tal como diclorometano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C, para proporcionar os compostos da Fórmula 12.1, como mostrado em a. Será compreendido por aqueles versados na técnica que os compostos da Fórmula 12.1, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem também ser preparados usando outros agentes oxidantes, incluindo, mas não limitados a: Esquema 12
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peróxido de hidrogênio, complexo de peróxido-ureia de hidrogênio, he- xahidrato de monoperoxiftalato de magnésio (MMPP), ácido peroxiacé- tico, oxona, perclorato de sódio ou dioxirano de dimetila.
[0064] Os compostos da Fórmula 13.1 em que Ri, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser preparados de acordo com o método delineado no Esquema 13, etapa a. Os compostos da Fórmula 9.5, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, podem ser tratados com um reagente de carbonil desativado tal como trifosgênio, com uma base, tal como piridina, em um solvente polar, tal como dicloro- metano (CH2Cl2), a uma temperatura de cerca de 0 °C a 50 °C para proporcionar os compostos da Fórmula 13.1, em que R1, R2, R3, R3’, R4, R6 e R11, são conforme definidos originalmente, e R3 e R3’ podem ou não ser equivalentes, conforme representando em a. Esquema 13
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EXEMPLOS Exemplo 1A: Preparação de (E)-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benzeno.
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[0065] Este composto foi preparado pelo método de Mayer, M.; Welther, A.; Jacobi von Wangelin, A. ChemCatChem. 2011, 3, 15671571. Exemplo 1B: Preparação de (E)-1-flúor-4-(prop-1-en-1-il)benzeno.
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[0066] A uma solução de 1-alil-4-fluorobenzeno (1,35 mL, 10 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0,115 g, 0,200 mmol), tri-terc-butilfosfina (10% em hexano) (0,618 mL, 0,200 mmol) e cloreto de isobutirila (0,021 mL, 0,200 mmol) em tolueno (20,00 mL). A reação foi agitada em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia Isco (0 a 5% de Et2O em éter de petróleo) para fornecer o produto desejado como solução em tolueno (20 mL) (1,36 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,10 (m, 6H), 2,35 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,97. Exemplo 1C: Preparação de (E)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno. Etapa 1: Preparação de (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno
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[0067] A uma mistura de magnésio (0,79 g, 32,5 mmol) e cloreto de lítio (1,52 g, 35,80 mmol) em THF (33 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-4-flúor-2-metoxibenzeno (3,13 mL, 24,39 mmol) e a reação foi agitada a 70 °C por 1,5 hr. A reação foi então resfriada a 0 °C, e Fe(acac)3 (0,574 g, 1,63 mmol) foi adicionado. Após 1 minuto, cloreto de alila (1,33 mL, 16,26 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 1 hr e foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com éter de pe- tróleo (100 mL). A reação foi então interrompida pela adição de uma solução de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura foi filtrada através de filtro de Celite® e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de petróleo (2 x 100 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e cuidadosamente concentradas (25 °C, 250 mbar). O resíduo foi purificado por cromato- grafia Isco (100% de éter de petróleo como o eluente) para fornecer (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il)benzeno (2,25 g, 83% de rendimento) como um óleo incolor. Esta mistura foi de aproximadamente uma mistura de 3:1 de isômeros E e Z com um traço do isô- mero de alila presente. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65-6,53 (m, 3H), 6,14 (dq, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,30. Etapa 2: Preparação de (E)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno.
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[0068] A uma solução de (E,Z)-4-flúor-2-metóxi-1-(prop-1-en-1-il) benzeno (2,25 g, 13,54 mmol) em tolueno (27 mL) foi adicionado bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,156 g, 0,271 mmol), tri-terc- butilfosfina (10% em hexano) (0,84 mL, 0,271 mmol) e cloreto de isobutiril (0,028 mL, 0,271 mmol). A reação foi agitada em 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia Isco (100% de éter de petróleo) para fornecer o composto do título como uma mistura de 20:1 de isômeros E vs Z (2,25 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 1H), 6,65-6,53 (m, 3H), 6,14 (dq, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -113,30. Exemplo 1D: Preparação de (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benzeno. Etapa 1: Preparação de 1-alil-2,4-dimetilbenzeno.
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[0069] A uma mistura de magnésio (1,17 g, 48,0 mmol) e cloreto de lítio (2,20 g, 60,0 mmol) em THF (40 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-2,4-dimetilbenzeno (5,4 mL, 40,0 mmol) e a reação gentilmente aquecida ao refluxo com uma pistola de calor. A reação foi resfriada a temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi então resfriada a 0 °C, e Fe(acac)3 (0,71 g, 2,00 mmol) dissolvido em 5 mL de THF foi adicionada. Após 5 minutos, cloreto de alila (4,23 mL, 52,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C por 30 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 1 hr e foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi resfriada a 0 oC e arrefecida pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada (50 mL). A mistura foi extraída com hexano (3 x 40 mL), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas cuidadosamente (25 °C, 250 mbar). O resíduo foi purificado por cromatografia Isco (100% de hexano como o eluente) para fornecer 1-alil-2,4-dimetilbenzeno (2,75 g, 15.04 mmol, 38% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,116,87 (m, 3H), 5,93 (ddt, J = 16,6, 10,1, 6,4 Hz, 1H), 5,19-4,85 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Etapa 2: Preparação de (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benzeno.
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[0070] A um frasco de fundo redondo de 250 mL carregado com 1-alil-2,4-dimetilbenzeno (2,75 g, 18,81 mmol) e tris(((Z)-4-oxopent- 2-en-2-il)óxi)ferro (0,332 g, 0,940 mmol) em THF (38 mL) foi adicionado brometo de fenilmagnésio (1,0 M em THF) (9,40 mL, 9,40 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante à noite, a mistura de reação foi resfriada a 0° C e arrefecida pela adição de uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com hexano (3 x 40 mL), lavadas com solução salina (50 mL) e secas sobre Na2SO4. Após concentração in vacuo, o resíduo puro foi purificado através de cromatografia de sílica-gel automatizada (100% de hexanos como o eluente) para proporcionar (E)-2,4-dimetil-1-(prop-1-en-1-il)benzeno (2,71 g, 16,68 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 6,86 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 15,6, 1,9 Hz, 1H), 6,06 (dq, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 3H). Exemplo 1E: Preparação de (E)-1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benzeno.
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[0071] Esse composto foi preparado pelo método de Franzén (Eur. J. Org. Chem. 2015, 1834). A uma solução de 2-metilbenzaldeído (48,4 mL, 416 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (300 mL) foi adicionado 2-metilbut- 2-eno (8,82 mL, 83 mmol) e trifenilmetílio tetrafluoroborato (5,50 g, 16,65 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 saturado e diluído com CH2Cl2 em excesso. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em temperatura baixa e pressão suave. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (ISCO, 330 g de coluna SiO2, 100% de éter de petróleo como o eluente) para fornecer (E)- 1-metil-2-(prop-1-en-1-il)benzeno (10 g, 71,9 mmol, 86 % de rendimento) como um líquido claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,12 (qd, J = 5,9, 2,1 Hz, 3H), 6,59 (dd, J = 15,6, 1,9 Hz, 1H), 6,10 (dq, J = 15,7, 6,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 137,08, 134,77, 130,11, 128,92, 126,93, 126,70, 125,99, 125,44. EIMS m/z 132. Exemplo 2A: 2A denota que este epóxido está comercialmente dis-ponível. Exemplo 2B: Preparação de (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano
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[0072] A um frasco de fundo redondo de 500 mL contendo 75 mL de uma solução tampão contendo 0,05 M de Na2B4O7-10H2O em 4 x 10-4 M de Na2(EDTA) aquoso, foi adicionada acetonitrila (117 mL), (E)-1-metil-4-(prop-1-en-1-il)benzeno (1,24 g, 7,69 mmol), sulfato de hidrogênio tetrabutilamônio (0,104 g, 0,308 mmol), e (3aS,4'R,7aS)- 2,2,2',2'-tetrametildihidrospirodioxolo-piran-6,4'-[1,3]dioxolan]-7(7aH)- ona (0,596 g, 2,307 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0 oC com banho-maria gelado. Uma solução de oxona (6,53 g, 10,61 mmol) em Na2(EDTA) aquoso (4 x 10-4 M, 50 mL) e uma solução de carbonato de potássio (6,17 g, 44,6 mmol) em água (50 mL) foram adicionadas em gotas através de duas bombas de seringa ao logo de um período de 1,5 h (sob essas condições, o pH da reação estava em torno de 10,5; é recomendado que a oxona e o K2CO3 sejam adicionados uniformemente ao longo de 1,5 h). Neste ponto, a reação foi imediatamente interrompida pela adição de 100 mL de éter de petróleo e de água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter de petróleo (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash (0 a 10% de acetona em hexanos como o eluente) para fornecer (2S,3S)-2-metil-3-(p-tolil)oxirano (1,09 g, 6,99 mmol, 91%) como um óleo incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,15 (s, 4H), 3,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,03 (qd, J = 5,1, 2,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,44 (d, J = 5,1 Hz, 3H). EIMS m/z 148. Exemplo 3A: Preparação de (1S,2R)-1-ciclobutil-1-(4-flúor-2- metilfenil)propan-2-ol.
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[0073] Uma suspensão de magnésio (110 mg, 4,51 mmol) foi preparada em THF (3 mL) e resfriada a 0 oC. Após 5 min, bromoci- clobutano (397 μL, 4,21 mmol) foi adicionado em uma porção, e a so-lução resultante foi agitada vigorosamente durante 2 horas, aquecendo lentamente a temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi aquecida a 55 oC e agitada durante a noite. Em um fresco separado, uma suspensão de iodeto de cobre(I) (401 mg, 2,106 mmol) em éter dietílico (7,5 mL) foi resfriada a -30 °C em banho de gelo se- co/acetonitrila. Após ~5 min, a solução de Grignard foi adicionada por meio de seringa durante 30 segundos e a solução resultante foi agitada a -30 °C durante 30 min, resultando em uma mistura cin- za/marrom escuro túrbida. Após 30 min, a reação foi resfriada a - 78°C em banho de gelo/acetona seco, e (2R,3R)-2-(4-flúor-2- metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1,504 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,5 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecendo a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi puri-ficado por meio de cromatografia de coluna Isco (40 g de coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos em 20% de acetona: hexa- nos) para proporcionar (1 S,2R)-1-ciclobutil-1-(4-flúor-2-metil- fenil)propan-2-ol (133,4 mg, 0,600 mmol, 40% de rendimento) como um óleo claro incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,14 (dd, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,89 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H), 2,77 2,64 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 2,12 (m, 1H), 1,86 1,58 (m, 4H), 1,44 1,24 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,58, -117,59. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,94 (d, J = 244,2 Hz), 139,81 (d, J = 7,3 Hz), 134,60 (d, J = 3,3 Hz), 128,53 (d, J = 8,0 Hz), 116,78 (d, J = 20,7 Hz), 112,84 (d, J = 20,6 Hz), 70,25, 53,68, 38,03, 29,54, 27,08, 21,55, 20,55 (d, J = 1,7 Hz), 18,16. IR (película fina) 3413, 2967, 1495, 1252, 1021, 955, 860 cm-1. Exemplo 3B: Preparação de (2R,3S)-4-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil) he- xan-2-ol.
Figure img0025
[0074] Uma suspensão de iodeto de cobre(I) (401 mg, 2,106 mmol) em éter dietílico anidro (7,5 mL) foi resfriada a -30 °C em um banho de gelo/acetonitrila. Após ~5 min, brometo de pentano-3- ilmagnésio (2M in Et2O) (2106 μL, 4,21 mmol) foi adicionado por meio de seringa durante 30 segundos e a solução resultante foi agitada e - 30 °C durante 30 min, resultando em uma mistura cinza/marrom escuro túrbida. Após 30 min, a reação foi resfriada a -78°C em banho de gelo/acetona seco, e (2R,3R)-2-(4-flúor-2-metilfenil)-3-metiloxirano (250 mg, 1,504 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,5 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecen- do a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco em sílica-gel (40 g de coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetona : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-4-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)hexan-2-ol (116,7 mg, 0,490 mmol, 32,5 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,34 (dd, J = 9,6, 6,1 Hz, 1H), 6,92-6,81 (m, 2H), 4,27 (dq, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,87 (qt, J = 8,2, 3,6 Hz, 1H), 1,64 (dtd, J = 14,9, 7,3, 4,4 Hz, 1H), 1,53 (tt, J = 14,0, 6,7 Hz, 1H), 1,30 1,09 (m, 2H), 1,08 0,98 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -118,01. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,91 (d, J = 243,7 Hz), 139,73 (d, J = 7,1 Hz), 135,03 (d, J = 3,3 Hz), 129,46 (d, J = 7,9 Hz), 116,60 (d, J = 20,5 Hz), 112,57 (d, J = 20,4 Hz), 67,19, 47,45, 41,41, 22,08, 21,91, 21,53, 20,67 (d, J = 1,6 Hz), 10,82, 9,78. IR (película fina) 3430, 2962, 1496, 1455, 1380, 1256, 956, 860, 801 cm-1. Exemplo 4A: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metil- pent-4-en-2-ol.
Figure img0026
[0075] Uma suspensão de iodeto de cobre(I) (0,160 g, 0,842 mmol) em éter dietílico anidro (4,0 mL) foi resfriada a -20°C. Após ~5 min, brometo de prop-1-en-2-ilmagnésio (1M em 2-Me-THF) (1,685 mL, 1,685 mmol) foi adicionado por meio de seringa durante 30 segundos, e a solução resultante foi agitada a -20 °C durante 30 min. Após 30 min, a reação foi resfriada a -78oC e (2R,3R)-2-(4-flúor-2- metilfenil)-3-metiloxirano (0,100 g, 0,602 mmol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa como uma solução em éter dietílico (1,0 mL com lavagens de 2 x 0,5 mL). A reação foi então agitada durante à noite, lentamente aquecendo a temperatura ambiente. O TLC indicou consumo do material de partida. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl (20 mL) aquoso saturado e extraída com éter dietílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar um óleo. O óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna Isco de sílica-gel (40 g de coluna de sílica-gel, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetona : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120,2 mg, 0,577 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,30 (m, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,32 (dq, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 1H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,95. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 161,27 (d, J = 244,8 Hz), 144,85, 140,40 (d, J = 7,5 Hz), 133,79 (d, J = 3,2 Hz), 128,19 (d, J = 8,2 Hz), 117,47 (d, J = 20,6 Hz), 113,12, 112,76 (d, J = 20,8 Hz), 68,13, 56,04, 21,28, 21,22, 20,03 (d, J = 1,5 Hz). IR (película fina) 3373, 2970, 1495, 1240, 958, 861 cm-1. Exemplo 4B: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-ol.
Figure img0027
[0076] A um frasco de 20 mL contendo (2R,3S)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (120,2 mg, 0,577 mmol) e paládio em carbono (5%) (184 mg, 0,087 mmol) foi adicionado acetato de etila (2886 μL). A mistura de reação negra foi lavada com gás H2 através de frasco. A reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h, no qual o ponto TLC/UPLC indicou consumo do material de partida. A reação foi filtrada através de um tampão de celite, eluindo com acetato de etila (2 x 10 mL). A solução resultante foi concentrada para proporcionar um óleo que foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorome- tano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 40 mL/min, 100% de hexanos a 30% de acetato de etila : hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpen- tano-2-ol (44,9 mg, 0,214 mmol, 37,0 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,32 (dd, J = 9,5, 6,1 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 2H), 4,28 (qd, J = 6,3, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (dp, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 1,42-1,13 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,93 (d, J = 243,8 Hz), 139,78 (d, J = 7,2 Hz), 134,96 (d, J = 3,3 Hz), 129,17 (d, J = 8,0 Hz), 116,64 (d, J = 20,4 Hz), 112,57 (d, J = 20,4 Hz), 67,70, 52,62, 30,26, 21,76, 21,32, 20,77. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,97. Exemplo 4C: Preparação de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-ol.
Figure img0028
[0077] A um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo (2R,3S)- 3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpent-4-en-2-ol (1,16 g, 5,57 mmol) e catali-sador de Wilkinson (1,288 g, 1,392 mmol) foi adicionado THF (55,7 mL). A mistura de reação marrom-amarelada foi lavada com gás H2 através de frasco. A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A reação foi concentrada em um óleo laranja-marrom escu-ro, e o óleo resultante foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 120, 85 mL/min, 100% de hexanos a 30% de acetato de etila:hexanos) para proporcionar (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-ol (880 mg, 4,18 mmol, 75 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,32 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 2H), 4,28 (qd, J = 6,3, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (ddd, J = 13,2, 6,8, 2,3 Hz, 1H), 1,31-1,17 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,92 (d, J = 243,8 Hz), 139,78 (d, J = 7,2 Hz), 134,95 (d, J = 3,2 Hz), 129,16 (d, J = 7,8 Hz), 116,64 (d, J = 20,4 Hz), 112,57 (d, J = 20,3 Hz), 67,70, 52,62, 30,26, 21,76, 21,31, 20,76. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,97. Exemplo 5: Preparação de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol. Etapa 1: Preparação de (2R,3S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ol.
Figure img0029
[0078] A uma suspensão de iodeto de cobre (I) (667 mg, 3,50 mmol) em Et2O (12,5 mL) resfriada a -78 °C foi adicionado brometo de pentano-3-ilmagnésio (2M em THF) (3,5 mL, 7,00 mmol). A reação foi aquecida a -20 °C e agitada naquela temperatura durante 30 min. A reação foi resfriada a -78 °C seguida pela adição de (2R,3R)-2-metil-3- feniloxirano (335 mg, 2,5 mmol). A reação lentamente aquecida à tem-peratura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi então in-terrompida pela adição de NH4Cl saturada. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e a solução foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e con-centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel usando uma mistura de acetona/hexano a 0-10% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (200 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,37-7,18 (m, 5H), 4,38-4,19 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 1,81 (ttd, J = 8,8, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 1,55-1,25 (m, 3H), 1,20 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-0,94 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 +. Etapa 2: Preparação de (S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ona.
Figure img0030
[0079] A uma solução contendo (2R,3S)-4-etil-3-fenilhexano-2-ol (190 mg, 0,921 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (4,6 mL) a 0 °C foi adicio-nado bicarbonato de sódio (774 mg, 9,21 mmol) seguido por periodi- nano de Dess-Martin (781 mg, 1,842 mmol). A reação foi aquecida lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi interrompida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado seguido pela extração com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando uma mistura de ace- tona/hexano a 0-5% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (124 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,10 (m, 5H), 3,61 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,21 (dtt, J = 11,1, 7,5, 3,9 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,49-1,32 (m, 2H), 1,31-1,15 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 208,87, 137,71, 128,98, 128,66, 127,12, 63,12, 41,13, 30,15, 22,76, 21,03, 10,46, 9,47. Etapa 3: Preparação de (3S)-4-etil-3-fenilhexan-2-ol.
Figure img0031
[0080] A uma solução agitada contendo (S)-4-etil-3-fenilhexano-2- ona (120 mg, 0,587 mmol) e (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo- oxazaborol (1 M em tolueno) (58,7 μL, 0,059 mmol) dissolvido em tolu- eno (5,9 mL) a -78 °C foi adicionado complexo de BH3-SMe2 (61,3 μL, 0,646 mmol) gota a gota. A reação lentamente aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi então interrompida cuidadosamente com metanol (475 μL, 11,75 mmol). A mistura foi diluída com H2O e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando uma mistura de acetona/hexano a 0-10% como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo incolor (110 mg, 86%). 1H RMN mostra uma mistura de diastereômeros de 3.3:1 com o produto desejado sendo o diastereômero maior. 1H RMN (diastereômero maior) (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,04 (m, 5H), 4,22 (dt, J = 13,8, 6,3 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,55-1,21 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-0,97 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESIMS (m/z) 413 +. Exemplo 6: Preparação de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol. Etapa 1: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ol.
Figure img0032
[0081] Um frasco de fundo redondo foi carregado com (S)-2- (benzilóxi)propanal (1,0 g, 6,09 mmol) dissolvido em THF anidro (6,77 mL). Essa solução foi resfriada em um banho de gelo sob uma atmosfera de N2 e foi tratada com brometo de (4-fluorofenil)magnésio (6,70 mL, 6,70 mmol). A reação foi monitorada por TLC (20% de EtOAc em hexanos) até que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl saturado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromatografia de sílica-gel automatizada (0-25% EtOAc em hexanos) para proporcionar (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil) pro- pan-1-ol (1,404 g, 5,34 mmol, 88 % de rendimento) como um óleo incolor. Análise de 1H RMN mostrou a mistura como sendo uma mistura de 2:1 de diastereômeros. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C16H17FO2Na, 283,1105; encontrado, 283,1105. Etapa 2: Preparação de (S)-2-(benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona.
Figure img0033
[0082] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com CH2Cl2 (12,26 mL) e cloreto de oxalila (0,519 mL, 5,93 mmol). Essa solução foi resfriada em um banho de gelo/acetona seco sob uma at-mosfera de N2 e tratada gota a gota com DMSO (0,842 mL, 11,87 mmol). A mistura resultante foi agitada durante ~2 minutos e então tratada gota a gota com uma solução de (2S)-2-(benzilóxi)-1-(4- fluorofenil)propan-1-ol (1,404 g, 5,39 mmol) em 3 mL de CH2Cl2 (enxágue extra com 1 mL). Após agitação durante ~15 minutos, a mistura de reação foi tratada gota a gota com trietilamina (3,76 mL, 27,0 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos e então deixada aquecer a temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC (20% de EtOAc em hexanos). A mistura de reação foi vertida em H2O e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo puro foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (0-15% de EtOAc em hexanos) para fornecer (S)-2- (benzilóxi)-1-(4-fluorofenil)propan-1-ona (1,1475 g, 4,44 mmol, 82 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 - 8,04 (m, 2H), 7,40 - 7,24 (m, 5H), 7,19 - 7,02 (m, 2H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -104,39. 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 199,27, 165,83 (d, J = 255,3 Hz), 137,41, 131,69 (d, J = 9,2 Hz), 131,08 (d, J = 2,9 Hz), 128,46, 127,98, 127,93, 115,71 (d, J = 21,8 Hz), 78,72, 71,65, 18,81. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C16H15FO2Na, 281,0948; encontrado, 281,0950. Etapa 2A: Preparação de (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(benzilóxi) propan-1-ona.
Figure img0034
[0083] A um frasco carregado com (S)-2-(benzilóxi)-1-(pirrolidin-1- il)propan-1-ona (1 g, 4,29 mmol) dissolvido em THF anidro (12 mL) foi adicionado gota a gota brometo de benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmagnésio (1M em 1:1 de tolueno/THF, 4,29 mL, 4,29 mmol) a -5 °C. A mistura foi deixada em aquecimento a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi extinta pela adição de HCl a 1N. As camadas foram separadas, seguido pela extração com éter etílico (3 x 10 mL). As ca-madas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio e concentrados no vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (Isco, 0-25% EtO- Ac/hexanos como o eluente) para proporcionar (S)-1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-2-(benzilóxi)propan-1-ona (0,39 g, 30%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,73 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 5H), 6,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,70 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 103,5, 11,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 198,8, 152,0, 148,1, 137,6, 129,4, 128,4, 127,9, 127,8, 125,2, 108,6, 107,9, 101,8, 78,4, 71,5, 19,1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C17H17O4, 285.1121; encontrado, 285.1121. Etapa 3: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metil- pentano-3-ol.
Figure img0035
[0084] Uma solução de brometo de isopropilmagnésio (1,936 mL, 3,87 mmol) foi adicionada em THF anidro (6,45 mL) resfriada a 0 oC em um banho de gelo. Uma solução de (S)-2-(benzilóxi)-1-(4- fluorofenil)propan-1-ona (0,5 g, 1,936 mmol) em THF (2mL+1mL para enxaguar a seringa) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada até concluída pelo consumo do material de partida por TLC (20% de EtOAc em hexanos). A reação foi interrompida pela adição de cloreto de amônio saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo puro foi purificado por cromatografia em sílica-gel automatizada (0-10% de EtOAc em hexanos) para fornecer (2S)-2- (benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-3-ol (201,9 mg, 0,634 mmol, 33 % de rendimento) como uma espuma branca. Dados de 1H RMN mostraram uma razão de 9.2:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,20 (m, 7H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,35 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,77 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,13. 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,55 (d, J = 244,4 Hz), 138,28, 136,60 (d, J = 3,2 Hz), 128,45, 128,14 (d, J = 7,7 Hz), 127,80, 114,09 (d, J = 20,9 Hz), 80,56, 70,91, 34,79, 17,93, 16,87, 13,63. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C19H23FO2Na, 325,1574; encontrado, 325,1574. Etapa 4: Preparação de 1-((2S,3S)-2-(benzilóxi)-4-metilpentan-3-il)-4- fluorobenzeno.
Figure img0036
[0085] A uma solução de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4- metilpentan-3-ol (0,2 g, 0,661 mmol) dissolvida em CH2Cl2 (2,205 mL) a 0 oC foi adicionado trietilsilano (1,056 mL, 6,61 mmol) seguida de ácido trifluoroacético (0,510 mL, 6,61 mmol). A mistura foi agitada a 0 oC durante 1 hora. A mistura foi então deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reação foi cuida-dosamente interrompida pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com 2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel automatizada (0-5% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1-((2S,3S)-2-(benzilóxi)-4-metilpentan-3-il)-4-fluorobenzeno (152,2 mg, 0,505 mmol, 76 % de rendimento) como um óleo incolor. Dados de 1H RMN revelaram uma razão de 7.2:1 de diastereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 7,07-6,91 (m, 4H), 4,66 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,88 (dq, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,37 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 161,48 (d, J = 243,8 Hz), 138,84, 135,66 (d, J = 3,3 Hz), 131,08 (d, J = 7,6 Hz), 128,35, 127,71, 127,49, 114,48 (d, J = 20,8 Hz), 75,31, 70,71, 57,21, 27,57, 21,59, 18,36, 17,35. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C19H23FONa, 309,1625; encontrado, 309,1629. Etapa 5: Preparação de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure img0037
[0086] Um frasco contendo 1-((2S)-2-(benzilóxi)-4-mentilpentano- 3-il)-4-fluorobenzeno (0,15 g, 0,524 mmol) foi carregado com 5% de paládio em carbono (0,056 g, 0,026 mmol) e, então, foi suspensa em etanol (2,62 mL). A atmosfera de reação foi substituída com gás hidro-gênio através de um frasco (1 atm) e monitorada até concluir por TLC (25% de EtOAc em hexanos). A reação foi filtrada através de uma al-mofada de Celite© e a almofada foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo puro foi purificado por cromatografia de coluna automatizada (0-20% de EtOAc em hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4- metilpentano-2-ol (76,9 mg, 0,388 mmol, 74.1 % de rendimento) como uma espuma branca. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7,11-7,05 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,17 (dq, J = 7,5, 6,2 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,18 (dp, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCI3) δ 161,65 (d, J = 244,4 Hz), 135,15 (d, J = 3,4 Hz), 131,11 (d, J = 7,6 Hz), 114,76 (d, J = 20,9 Hz), 68,13, 59,08, 28,28, 21,34, 20,53, 19,47. IR (película fina) 3348, 2960, 2929, 2872, 1604, 1508, 1465, 1368, 1223, 1160, 833 cm-1. Etapa 6: Preparação de (4S)-4-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-2-metilpent- 1-en-3-ol.
Figure img0038
[0087] A uma solução contendo brometo de prop-1-en-2-ilmag- nésio (1 M em 2-Me-THF) (4,29 mL, 4,29 mmol) dissolvido em THF (21,44 mL) e resfriada a 0°C em um banho de gelo/água foi adicionado (S)-2-(benzilóxi)-1-(4-flúor-3-metilfenil)propan-1-ona (0,584 g, 2,144 mmol) gota a gota durante 5 minutos como uma solução em THF (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora, no ponto a qual 2,1 mL adicionais (1 equivalente) de reagente de Grignard foi adicionado e a reação foi agitada durante uma hora adicional. A reação foi interrompida com NH4Cl aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas em um óleo. O óleo foi carregado em uma coluna de sílica-gel de 25 g pré-embalada e purificado usando cromatografia de coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetato de etila:hexanos) para proporcionar o compostos do título (671 mg, 100%) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,23 (m, 6H), 7,16 (ddd, J = 7,9, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,98 (p, J = 1,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,26 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,63 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) d -120,68. IR (película fina) 3500, 2977, 2923, 1499, 1242, 1114, 1097, 894, 818, 733, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C20H23FNaO2, 337,1574; encontrado, 337,1584. Etapa 7: Preparação de (2S)-2-(benzilóxi)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpen- tano-3-ol.
Figure img0039
[0088] A uma solução contendo (3S,4S)-4-(benzilóxi)-3-(4-flúor-3- metilfenil)-2-metilpent-1-en-3-ol (0,6713 g, 2,135 mmol) e catalisador de Wilkinson (0,593 g, 0,641 mmol) dissolvido em THF (14,23 mL) foi lavado com gás de hidrogênio através de frasco. A reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi con-centrada para um óleo laranja-marrom escuro sob pressão reduzida. O óleo resultante foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré- embalada de 25 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purifi-cada usando cromatografia em coluna de sílica-gel Isco (coluna 40, 35 mL/min, 100% de hexanos a 20% de acetato de etila:hexanos) para pro-porcionar o composto de título (659 mg, 98%) como um óleo incolor cla-ro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,28 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 7,8, 5,0, 2,4 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,34 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,77 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -121,44. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 160,12 (d, J = 243,5 Hz), 138,39, 136,31 (d, J = 3,5 Hz), 129,74 (d, J = 4,9 Hz), 128,45, 127,79, 127,75, 125,35 (d, J = 7,8 Hz), 123,40 (d, J = 17,0 Hz), 113,69 (d, J = 22,1 Hz), 80,55, 77,07, 70,95, 34,84, 18,01, 16,94, 14,80 (d, J = 3,5 Hz), 13,71. IR (película fina) 3564, 2962, 2935, 1501, 1374, 1243, 1105, 1089, 817, 757, 697 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C20H25FNaO2, 339,1731; encontrado, 339,1728. Exemplo 6A: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpen- tan-2-ol. Etapa 1: Preparação de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico.
Figure img0040
[0089] Uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2 M em THF, 5,79 mL, 11,57 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de ácido 2-(2,5-dimetilfenil)acético (0,95 g, 5,79 mmol) em THF (11,57 mL) a temperatura ambiente. A suspensão espessa resultante foi agitada durante 1 hora e tratada com 2-iodopropano (1,736 mL, 17,36 mmol). A reação foi aquecida a 70 oC e agitada durante a noite. A reação foi extinta pela adição de 1N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna automatizada (Isco, 0-30% de EtOAc em hexanos como o eluente) para fornecer ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metilbutanoico (670 mg, 53,3%) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,32 (bs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 179,72, 136,08, 135,79, 133,69, 130,22, 127,82, 127,67, 54,23, 31,46, 21,62, 21,12, 19,75, 19,69. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C13H18O2, 413.2686; encontrado, 413.2674. Etapa 2: Preparação de 2-(2,5-dimetilfenil)-N-metóxi-N,3-dimetilbuta- namida.
Figure img0041
[0090] A uma solução contendo ácido 2-(2,5-dimetilfenil)-3-metil- butanoico (0,66 g, 3,20 mmol) dissolvido em 32 mL de CH2Cl2 a 0 oC foi adicionado 4-metilmorfolino (0,70 mL, 6,40 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,624 g, 5,71 mmol). Cloridrato de 3- (((Etilimino)metileno)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (EDC, 1,23 g, 6,40 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a temperatura am-biente e agitada durante à noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel au- tomatizada (Isco, 0-25% EtOAc em hexanos como o eluente) para for-necer 2-(2,5-dimetilfenil)-N-metóxi-N,3-dimetilbutanamida (694 mg, 83%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 3,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 137,49, 135,69, 133,14, 129,89, 127,88, 127,23, 60,95, 49,90, 32,65, 32,21, 22,25, 21,11, 19,51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C15H23NO2, 250.1802; encontrado, 250.1799. Etapa 3: Preparação de 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona.
Figure img0042
[0091] Uma solução contendo 2-(2,5-dimetilfenil)-N-metóxi-N,3- dimetilbutanamida (0,685 g, 2,75 mmol) dissolvido em THF (18,31 mL) foi resfriada a 0 oC. Brometo de metilmagnésio (3,0 M em éter dietílico, 2,75 mL, 8,24 mmol) foi adicionada gota a gota e a reação foi deixada em aquecimento a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A reação foi interrompida pela adição de solução de cloreto de amônio saturado e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ona (573,3 mg, 97%) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 208,55, 136,24, 135,95, 133,52, 130,48, 127,83, 127,61, 62,29, 30,53, 30,09, 21,86, 21,04, 19,91, 19,51. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C14H20O, 205.1587; encontrado, 205.1578. Etapa 4: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol e (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure img0043
[0092] Hidreto de alumínio e lítio (2,80 mL, 2,80 mmol) como uma solução (1,0 M em THF) foi adicionada a um frasco contendo THF (28,0 mL) resfriado a -78 oC. Uma solução de 3-(2,5-dimetilfenil)-4- metilpentan-2-ona (0,573 g, 2,80 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi resfriada a 0 oC e extinta pela adição de 0,1 mL H2O, 0,1 mL de NaOH a 1N, seguida por 0,3 mL de H2O adicional. A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos. A reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer uma mistura racêmi- ca de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol e (2S,3R)-3-(2,5- dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (491 mg, 72%) como um óleo incolor. O produto syn é o produto exclusivo conforme previsto pela regra de Cram. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 13,3, 8,8, 6,7 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 138,84, 135,13, 134,66, 130,18, 128,14, 126,71, 67,91, 62,20, 53,16, 30,01, 21,76, 21,36, 20,75, 20,29. ESIMS (m/z) 207 [M+H]+. Etapa 5: Preparação de (2R,3S) e (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure img0044
[0093] A uma mistura racêmica contendo (2R,3S) e (2S,3R)-3- (2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0,491 g, 2,380 mmol) dissolvido em 16 mL de CH2Cl2 foi adicionado N,N-dimetilpiridina-4-amina (0,029 g, 0,238 mmol) e ácido (S)-2-metóxi-2-fenilacético (0,514 g, 3,09 mmol). A reação foi resfriada a 0 oC seguida pela adição de cloridrato de 3-(((etilimino)metileno)amino)-N,N-dimetilpropan-1-amina (0,912 g, 4,76 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante à noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel automatizada (Isco, coluna de 80g de SiO2, 0-10% de MTBE em hexa- nos como o eluente) para fornecer (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (284,7 mg 32%) e (S)-2- metóxi-2-fenilacetato de (2S,3R)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila como óleos incolores. Apenas o diastereômero desejado (2R,3S) foi caracterizado. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,37 (m, 2H), 7,367,27 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 1H), 5,42-5,34 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 9,7, 4,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 170,32, 139,03, 136,46, 134,96, 133,92, 129,67, 128,80, 128,51, 126,90, 126,67, 82,86, 72,23, 57,31, 51,06, 30,54, 21,31, 21,00, 20,93, 20,23, 17,82. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C23H30O3, 377.2087; encontrado, 377.2089. Etapa 6: Preparação de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure img0045
[0094] A uma solução contendo (S)-2-metóxi-2-fenilacetato de (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (0,28 g, 0,790 mmol) dis- solvido em MeOH (7,90 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,327 g, 2,370 mmol). A reação foi aquecida a 55 oC e agitada durante a noite. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel automatizada (Isco, 0-20% de EtOAc em hexanos como o eluente) para fornecer (2R,3S)-3-(2,5-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ol (139 mg, 81%) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96-6,87 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 8,9, 4,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 13,4, 8,8, 6,7 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3H). IR (película fina) 3429 (b), 2956, 2925, 2868, 1500, 1457, 1382, 1151, 1027, 905, 806, 787 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C14H22O, 224.2009; encontrado, 224.2001. Exemplo 7: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpen- tan-2-ol. Etapa 1: Preparação de 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure img0046
[0095] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, uma solução de (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol (0,880 g, 4,18 mmol), trifenilfosfina (4,17 g, 15,90 mmol) e ácido 4-nitrobenzoico (2,87 g, 17,16 mmol) foi preparada em THF anidro (41,8 mL) e resfriada a 0°C em um banho de gelo/água. Após ~5 min, (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de dietil (2,97 mL, 18,83 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente durante à noite. Após 18 horas, TLC indicou ~75% de conversão em um único ponto de Rf maior. A reação foi então aquecida a 40 °C e agitada durante 12 horas adicio-nais. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e interrompida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fases e concentrada em um óleo. O resíduo foi puri-ficado por meio de cromatografia de coluna Isco em sílica-gel (80 g de coluna de sílica-gel, 60 mL/min, 100% de hexanos a 20% de aceto- na:hexanos) para proporcionar 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2- metilfenil)-4-metilpentan-2-ila (1,34 g, 3,73 mmol, 89 % de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,33-8,26 (m, 2H), 8,17-8,11 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 6,98-6,86 (m, 2H), 5,65 (dq, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,11. IR (película fina) 3353, 2961, 1719, 1528, 1277, 1102, 720 cm-1. ESIMS (m/z) 359,1 [M+H]+. Etapa 2: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol.
Figure img0047
[0096] Em um frasco de fundo de redondo de 250 mL, uma solu ção de 4-nitrobenzoato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpen- tan-2-ila (1,34 g, 3,73 mmol) foi preparada em THF (49,7 mL) e resfriada em 0 °C em um banho de gelo/água. Após ~5 min, hidróxido de sódio (10% em solução aquosa) (44 mL, 3,73 mmol) (39,7 mL de água + 4,4 mL 50% p/p/ NaOH) foi adicionado gota a gota e a mistura foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente durante 1 hora e, então, aquecida a 40 °C e agitada durante 2 dias. A reação foi resfriada a temperatura ambiente. A reação foi interrompida pela adição de uma solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). O produto adicional permaneceu na camada aquosa como evidenciado pelo TLC, então, 100 mL de solução salina foi adicionada na camada aquosa, e a camada aquosa foi extraída no-vamente com CH2Cl2 (2 x 100 mL), após o que nenhum produto adicional foi observado na camada aquosa. As camadas orgânicas combinadas foram então passadas através de um separador de fases e concentradas para proporcionar um óleo que foi purificado por cromato- grafia em coluna Isco de sílica-gel (120 g de coluna de sílica-gel, 85 mL/min, 100% em hexanos a 30% de acetona:hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metipentan-2-ol (460 mg, 2,187 mmol, 58,7 % de rendimento) (52% durante 2 etapas) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,02 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,86. 13C RMN (101 MHz, CDCl3) d 160,86 (d, J = 243,9 Hz), 140,35 (d, J = 7,4 Hz), 134,42 (d, J = 3,1 Hz), 129,29 (d, J = 6,8 Hz), 116,88 (d, J = 20,3 Hz), 112,20 (d, J = 20,6 Hz), 69,48, 29,72, 21,12, 21,00, 20,99, 20,65, 19,98. IR (película fina) 3382, 2960, 2927, 1716, 1497, 1365, 1225, 736 cm-1. Exemplo 8: (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-il (terc- butoxicarbonil)-L-alaninato.
Figure img0048
[0097] A uma solução agitada de (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metil- pentano-2-ol (0,075 g, 0,382 mmol), (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (0,108 g, 0,573 mmol) e DMAP (4,67 mg, 0,038 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (3,82 mL) a 0 oC em um banho de gelo foi adicionado N1- ((etilimino)metileno)-N3, cloridrato de N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDC; 0,147 g, 0,764 mmol) e a reação foi monitorada até concluir pelo TLC (25% de EtOAc em hexanos). A reação foi purificada por cro- matografia em coluna automatizada (0-10% de EtOAc em hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-fluorofenil)-4-metilpentano-2-il (terc- butoxicarbonil)-L-alaninato (137,5 mg, 0,370 mmol, 97 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,06 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,02-6,92 (m, 2H), 5,36 (dq, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,37-4,19 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,08 (h, J = 6,7 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 13C RMN (126 MHz, CDCl3) δ 172,79, 161,75 (d, J = 244,8 Hz), 155,03, 134,29, 131,03 (d, J = 7,6 Hz), 114,82 (d, J = 21,0 Hz), 79,79, 72,32, 55,88, 49,50, 28,34, 28,18, 21,30, 18,81, 18,41, 17,74. IR (película fina) 3352, 2964, 2932, 1712, 1605, 1509, 1452, 1366, 1224, 1160, 835 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C20H30FNNaO4, 390,2051; encontrado, 390,2044. Exemplo 9: Preparação de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-il (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato.
Figure img0049
[0098] Em um frasco pequeno, (2R,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-ol (115,5 mg, 0,549 mmol), (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (125 mg, 0,659 mmol) e trifenilfosfina (173 mg, 0,659 mmol) foram dissol-vidos em THF (2,75 mL) sob uma atmosfera de N2 e resfriado a 0 °C em um banho de gelo/água. Após ~5 min, di-isopropil (E)-diazeno-1,2- dicarboxilato (130 μL, 0,659 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa durante 3 min, e a reação laranja pálida resultante foi agitada du-rante à noite, aquecendo lentamente a temperatura ambiente conforme o gelo derretia. Após 18 horas, a reação foi concentrada sob pressão redu- zida para proporcionar um óleo. O óleo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromatografia de coluna em sílica- gel Isco (coluna 120, 85 mL/min, 100% éter de petróleo a 40% MTBE : éter de petróleo) para proporcionar (terc-butoxicarbonil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-il (35,0 mg, 0,092 mmol, 17 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 7,05 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 6,87 (ddt, J = 11,6, 8,3, 4,1 Hz, 2H), 5,33 (dq, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,34. IR (película fina) 3355, 2965, 1714, 1499, 1366, 1167, 1052, 735 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C21H32FNNaO4, 404,2208; en-contrado, 404,2201. Exemplo 10: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ila. Etapa 1: Preparação de cloridrato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-il-L-alaninato.
Figure img0050
[0099] Em um frasco pequeno, (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-il-(terc-butoxicarbonil)-L-alaninato (35,0 mg, 0,092 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL). Cloreto de hidrogênio (4M em dioxano) (0,344 mL, 1,376 mmol) foi adicionado em uma porção através de serin-ga. A reação incolor clara resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Após 3 horas, TLC indicou consumo completo do mate-rial de partida e conversão para um produto de linha de base por TLC. A reação foi concentrada sob um fluxo de N2 e seca em um forno de vácuo para fornecer (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-il-L- alaninato (26,1 mg, 0,092 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo incolor claro. ESIMS (m/z) 282,1 [M+H]+. Este material foi usado direta-mente na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure img0051
[00100] A um frasco contendo (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-il-L-alaninato (26,1 mg, 0,093 mmol) foi adicionado ácido 3-hidróxi-4-metoxipicolínico (23,53 mg, 0,139 mmol) e ((1H-benzo[d] triazol-1-il)óxi)tri(pirrolidina-1-il)fosfônio hexafluorofosfato(V) (72,4 mg, 0,139 mmol). Diclorometano (1,86 mL) foi adicionado seguido por N- etil-N-isopropilpropano-2-amina (121 μL, 0,696 mmol) gota a gota durante 45 segundos. Após 10 minutos, a maioria dos sólidos solubiliza- ram e a reação colorida rosa pálida resultante foi agitada a temperatura ambiente durante à noite. TLC/UPLC indicou consumo do material de partida e formação de um ponto maior que brilhou em azul sob UV. A reação foi então concentrada sob pressão reduzida para render um óleo laranja. O óleo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificado usando cromatografia de coluna em sílica-gel Isco (coluna 24, 30 mL/min, 100% de hexanos a 50% de acetona : hexanos) para proporcionar (2S,3S)-3-(4-flúor-2-metilfenil)-4-metilpentano-2-il-(3-hi- dróxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato (24,4 mg, 0,056 mmol, 60,8 % de rendimento) como um óleo incolor claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,13 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 3H), 5,38 (dq, J = 8,9, 6,3 Hz, 1H), 4,76-4,65 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,11 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -117,30. IR (película fina) 3366, 2961, 1734, 1650, 1529, 1264, 1183, 1049, 955, 801, 735 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C23H30FN2O5, 433,2133; encontrado, 433,2129. Exemplo 11A: Preparação de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4- metilpentan-2-il (3-acetóxi-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato.
Figure img0052
[00101] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4- metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpen- tano-2-ila (30 mg, 0,070 mmol) dissolvido em piridina (1 mL, 12,36 mmol) foi adicionado anidrido acético (25 DL, 2,65 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 45 min, a mistura foi concentrada no vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel automatizada (0-40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il (3-acetóxi-4-metoxipicoli- noil)-L-alaninato (32 mg, 0,061 mmol, 87 % de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 5,41 (qd, J = 6,3, 4,7 Hz, 1H), 4,77-4,61 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (dp, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IR (película fina) 3383, 2969, 1772, 1733, 1679, 1200, 1176 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C26H35N2O6, 471,2490; encontrado, 471,2485. Exemplo 11B: Preparação de (3-(acetoximetóxi)-4-metoxipicolinoil)-L- alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila.
Figure img0053
[00102] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4-meto- xipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4- metilpentano-2-ila (30 mg, 0,070 mmol) e carbonato de potássio (19,35 mg, 0,140 mmol) dissolvido em acetona (1,5 mL) foi adicionado acetato de bromometila (0,014 mL, 0,140 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a 50 oC, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em sílica- gel automatizada (0-40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (3-(acetoximetóxi)-4-metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentan-2-ila (21 mg, 0,038 mmol, 54 % de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00-6,87 (m, 3H), 5,80-5,69 (m, 2H), 5,42 (qd, J = 6,2, 4,7 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,39 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,7 Hz, 3H). IR (película fina) 3380, 2969, 1732, 1675, 1502, 1200, 1003, 967, 829 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H37N2O7, 501,2595; encontrado, 501,2589. Exemplo 11C: Preparação de (4-metóxi-3-((3-metoxipropanoil)óxi) picoli-
Figure img0054
[00103] A uma solução agitada de (2S,3S)-3-(3-flúor-4- metoxifenil)-4-metilpentan-2-il (3-hidróxi-4-metoxipicolinoil)-L- alaninato (59,3 mg, 0,132 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (3,23 mg, 0,026 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado trietilami- na (0,037 mL, 0,264 mmol) seguido por cloreto de 3- metoxipropanoíla (0,022 mL, 0,198 mmol). A reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante à noite. A reação foi então concentrada sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi carregado diretamente em uma coluna de sílica pré-embalada de 12 g em uma quantidade mínima de diclorometano e purificada usando cromato- grafia de coluna em sílica-gel Isco (24 g de coluna, 35 mL/min, 100% de hexanos a 50% de acetona:hexanos como o eluente) para proporcionar o composto do título (58,5 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,92-6,75 (m, 3H), 5,34 (dq, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 8,1, 7,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 2,05 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 172,19, 169,42, 162,36, 159,51, 151,94 (d, J = 245,0 Hz), 146,73, 146,25 (d, J = 10,8 Hz), 141,62, 137,42, 131,84 (d, J = 5,6 Hz), 125,47 (d, J = 3,6 Hz), 117,15 (d, J = 18,2 Hz), 113,05112,84 (m), 109,77, 72,51, 67,62, 58,76, 56,33, 56,24, 55,74, 48,21, 34,67, 28,35, 21,25, 18,77, 18,63, 17,47. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -135,76. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C27H36FN2O8, 535,2450; encontrado, 535,2444. Exemplo 12: Preparação de (3-acetóxi-4-metoxipiridina-2-carbono- tioil)-L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila. Etapa 1: Preparação de (3-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-L- alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila.
Figure img0055
[00104] A um frasco de 30 mL carregado com (3-hidróxi-4- metoxipicolinoil)-L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2- ila (99 mg, 0,232 mmol) dissolvido em acetonitrila (2,32 mL) foi adicionado pentassulfeto de fósforo (103 mg, 0,464 mmol) e 1,1,1,3,3,3-hexametildissiloxano (248 μL, 1,161 mmol). Após agitação por 45 min a 45 °C, NaHCO3 (15 mL) saturado foi adicionado por extração aquosa com diclorometano (3 x 15 mL). Os orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia flash (0-45% de acetona/hexanos como o eluente) para fornecer (3-hidróxi-4- metoxipiridina-2-carbonotioil)-L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1- fenilpropan-2-ila (72 mg, 0,155 mmol, 66.6% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCfe) δ 12,94 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 5,12-5,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,41 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,44-1,28 (m, 2H), 1,19 (dq, J = 12,3, 9,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 (ddt, J = 12,5, 10,0, 8,5 Hz, 1H). IR (película fina) 2951, 2868, 1733, 1581, 1514, 1480, 1454, 1377, 1342, 1274, 1249, 1211, 1131, 1095, 992, 913, 860, 801, 736, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C24H30N2O4SNa, 465,1818; encontrado, 465,1830. Etapa 2: Preparação de (3-acetóxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)- L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila.
Figure img0056
[00105] A uma solução de (3-hidróxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)- L-alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropan-2-ila (55 mg, 0,124 mmol) dissolvido em piridina (1 mL, 0,124 mmol) foi adicionado anidrido acético (0,25 mL, 0,124 mmol). Após agitação durante 1 hr a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cromatografia em coluna automatizada (0-50% de acetona/hexanos como o eluente) para fornecer (3-acetóxi-4-metoxipiridina-2-carbonotioil)-L- alaninato de (1R,2S)-1-ciclopentil-1-fenilpropano-2-ila (34 mg, 0,060 mmol, 48.0 % de rendimento) como um óleo marrom. 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 (qd, J = 6,3, 4,1 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50-1,31 (m, 4H), 1,20 (dq, J = 12,5, 9,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97-0,90 (m, 1H). IR (película fina) 2950, 2868, 1770, 1731, 1585, 1496, 1438, 1365, 1311, 1278, 1193, 1175, 1131, 1102, 1040, 1010, 909, 847, 824, 759, 703 cm-1. HRMS-ESI (m/z) + calculado para C26H32N2O5SNa, 507,1924; encontrado, 507,1920. Exemplo 13: Preparação de 2-(((S)-1-(((2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4- metilpentan-2-il)óxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3-hidróxi-4- metoxipiridina 1-óxido.
Figure img0057
[00106] A um frasco de 25 mL carregado com (3-hidróxi-4- metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metil- pentan-2-ila (38 mg, 0,089 mmol) dissolvido em CH2CI2 (1182 μL) foi adicionado ácido 3-clorobenzoperoxoico (mCPBA, 43,7 mg, 0,177 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante à noite, a mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por meio de cro- matografia em sílica-gel automatizada (0-50% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar 2-(((S)-1-(((2S,3R)-3-(2,4- dimetilfenil)-4-metilpentan-2-il)óxi)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3- hidróxi-4-metoxipiridina 1-óxido (27 mg, 0,055 mmol, 61,6 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CDCh) δ 14,37 (s, 1H), 12,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,42 (qd, J = 6,3, 5,0 Hz, 1H), 4,69-4,61 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 9,1, 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (dp, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IR (película fina) 2964, 1734, 1644, 1571, 1480, 1302, 1216 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C24H33N2O6, 445,2333; encontrado, 445,2370. Exemplo 14: Preparação de (S)-2-(8-metóxi-2,4-dioxo-2H-pirido [1,3]oxazin-3(4H)-il)propanoato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4- metilpentan-2-ila.
Figure img0058
[00107] A um frasco de 20 mL carregado com (3-hidróxi-4- metoxipicolinoil)-L-alaninato de (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpen- tan-2-ila (30 mg, 0,070 mmol) e trifosgênio (41,5 mg, 0,140 mmol) dis-solvido em CH2Cl2 (0,75 mL) foi adicionado piridina (0,1 mL, 1,236 mmol) a temperatura ambiente. Após agitação durante 45 minutos a temperatura ambiente, o LCMS bruto revelou uma conversão completa para a massa desejada. A mistura de reação foi interrompida pela adição de uma solução de NaHCO3 saturada e foi extraída com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL). A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromato- grafia de sílica-gel (0-40% de acetona/hexanos como o eluente) para proporcionar (2S,3R)-3-(2,4-dimetilfenil)-4-metilpentano-2-il (S)-2-(8- metóxi-2,4-dioxo-2H-pirido[1,3]oxazina-3(4H)-il)propanoato (28 mg, 0,059 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo laranja. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,32-6,24 (m, 1H), 5,65 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,43 (qd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,53 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). IR (película fina) 2958, 1770, 1715, 1371, 1244, 734 cm-1. HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calculado para C25H31N2O6, 455,2177; encontrado, 455,2171.
[00108] Exemplo A: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha foliar do trigo (Zymoseptoria tritici; código Bayer SEPTTR):
[00109] Os graus técnicos dos materiais foram dissolvidos em acetona, e foram em seguida misturados com nove volumes de água contendo 110 ppm de Triton X-100. As soluções de fungicidas foram aplicadas em mudas de trigo usando um pulverizador de cabine para cobrir superficialmente. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar livre para manuseio posterior. Todos os fungicidas foram avaliados usando o método mencionado anteriormente para sua atividade vs. todas as doenças alvo, salvo indicação em contrário. A atividade da mancha foliar e da ferrugem castanha do trigo também foram avaliadas usando aplicações por spray em rastros, em cujo caso os fungicidas foram formulados como formulações EC, contendo 0,1% Trycol 5941 nas soluções de spray.
[00110] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mine- ral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Zymoseptoria tritici antes ou após os tratamentos com fungicida. Após a inoculação, as plantas foram man-tidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois a três dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infec-tassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Quando os sintomas da doença foram totalmente expressos nas 1a folhas de plantas não trata-das, os níveis da infecção foram avaliados em uma escala de 0 a 100 por cento de gravidade da doença. A porcentagem de controle da doença foi calculada usando a razão da gravidade da doença em plantas tratadas em relação às plantas não tratadas.
[00111] Exemplo B: Avaliação da Atividade Fungicida: A ferrugem castanha do trigo (Puccinia triticina; sinônimo: Puccinia recondita f. sp. tritici; código Bayer PUCCRT):
[00112] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mine- ral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão aquosa de esporos de Puccinia triticina antes ou após os tratamentos com fungicida. Após a inoculação, as plantas foram man-tidas em um ambiente com orvalho escuro a 22 °C com umidade relativa de 100% durante a noite para permitir que os esporos germinas- sem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 24°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00113] Exemplo C: Avaliação da Atividade Fungicida: Ferrugem asiática da soja (Phakopsora pachyrhizi; código Bayer PHAKPA):
[00114] Os graus técnicos dos materiais foram dissolvidos em acetona, e foram em seguida misturados com nove volumes de água contendo 0,011% Tween 20. As soluções de fungicidas foram aplicadas em mudas de soja usando um pulverizador de cabine para cobrir superficialmente. Todas as plantas pulverizadas foram deixadas secar ao ar livre para manuseio posterior.
[00115] As plantas de soja (variedade Williams 82) foram cultivadas em uma mistura Metro sem solo, com uma planta por vaso. As mudas com tempo de duas semanas foram usadas para testes. As plantas foram inoculadas 3 dias antes ou 1 dia após os tratamentos com fungicida. As plantas foram incubadas por 24 horas em um ambiente com orvalho escuro a 22 °C e com umidade relativa de 100% e, em seguida, transferidas para um ambiente de crescimento a 23 °C para que a doença se desenvolvesse. A gravidade da doença foi avaliada nas folhas pulverizadas.
[00116] Exemplo D: Avaliação da Atividade Fungicida: Pinta Preta no Tomate (Alternaria solani; Bayer código ALTESO):
[00117] Plantas de tomate (variedade Outdoor Girl) foram propagadas em mistura de Metro sem solo com cada ponto tendo uma planta e usado quando de 12 a 14 dias de idade. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Alternaria solani 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois a três dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de crescimento a 22°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00118] Exemplo E: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha das Folhas de Beterraba sacarina (Cercospora beticola; Bayer código CERCBE):
[00119] As plantas de beterraba sacarina (variedade HH88) foram cultivadas em mistura Metro sem solo e aparadas regularmente para manter um tamanho de planta uniforme antes do teste. As plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporos 24 horas após os tra-tamentos com fungicida. As plantas inoculadas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22°C durante 48 hr e, então, incubadas em uma estufa ajustada a 24°C sob uma capa plástica clara com ventilação de fundo até que os sintomas da doença fossem completamente expressos. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00120] Exemplo F: Avaliação da Atividade Fungicida: Antracnose do pepino (Glomerella lagenarium; Anamorfo: Colletotrichum lagena- rium; Bayer código COLLLA):
[00121] As mudas de pepino (variedade Bush Pickle) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo uma planta e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Colle- totrichum lagenarium 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 48 horas para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma câmara de crescimento a 22°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avali-ação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00122] Exemplo G: Avaliação da Atividade Fungicida: Mancha Marrom do Trigo (Parastagonospora nodorum; Bayer código LEPTNO):
[00123] Plantas de trigo (variedade Yuma) foram cultivadas a partir de sementes em uma estufa em uma mistura Metro 50% de solo mine- ral/50% sem solo até que a primeira folha emergisse completamente, com 7-10 mudas por vaso. Essas plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Parastagonospora nodorum 24 horas após tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma umidade relativa de 100% (um dia em uma câmara de orvalho escura seguido por dois dias em uma câmara de orvalho iluminada a 20 °C) para permitir que os esporos germinassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da do-ença seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00124] Exemplo H: Avaliação da Atividade Fungicida: Míldio do Pepino (Pseudoperonospora cubensis; Bayer código PSPECU):
[00125] As mudas de pepino (variedade Bush Pickle) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por ponto e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas foram inoculadas com uma suspensão de esporos 24 horas após os tratamentos com fungicida. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Pseudoperonospora cubensis 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 24 horas para permitir que os esporos germinassem e infectassem a fo- lha. As plantas foram então transferidas para uma estufa ajustada a 20 oC até que a doença fosse completamente expressa. Formulação do fun-gicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00126] Exemplo I: Avaliação da Atividade Fungicida: Fungo da Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea; Anamorfo: Pyricularia oryzae; Bayer código PYRIOR):
[00127] As mudas de arroz (variedade Japonica) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo de 8 a 14 plantas e usadas no teste quando com 12 a 14 dias de idade. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Pyricularia oryzae 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após a inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho a 22 °C com umidade relativa de 100% durante 48 horas para permitir que os esporos ger-minassem e infectassem a folha. As plantas foram então transferidas pa-ra uma estufa a 24°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A.
[00128] Exemplo J: Avaliação da Atividade Fungicida: Escaldadura da Cevada (Rhyncosporium secalis; Bayer código RHYNSE):
[00129] As mudas de cevada (variedade Harrington) foram propagadas em mistura Metro sem solo, com cada ponto tendo 8 a 12 plantas e usadas no teste quando a primeira folha emergiu totalmente. As plantas de teste foram inoculadas com uma suspensão de esporo aquosa de Rhyncosporium secalis 24 horas após os tratamentos de fungicida. Após inoculação, as plantas foram mantidas em uma câmara de orvalho e 20°C com 100% de umidade relativa durante 48 horas. As plantas foram então transferidas para uma estufa a 20°C para que a doença se desenvolvesse. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimen- tos conforme descrito no Exemplo A.
[00130] Exemplo K: Avaliação da Atividade Fungicida: Oídio da Uva (Uncinula necator; Bayer código UNCINE):
[00131] As mudas de uva (variedade Carignane) foram cultivadas em mistura Metro sem solo, com uma planta por ponto e usadas no teste quando com aproximadamente 1 mês de idade. As plantas foram inoculadas 24 horas após o tratamento com fungicida ao agitar os es-poros das folhas infectadas sobre as plantas de teste. As plantas foram mantidas em uma estufa ajustada a 20 oC até que a doença se desenvolvesse completamente. Formulação do fungicida, aplicação e avaliação da doença nas folhas pulverizadas seguido dos procedimentos conforme descrito no Exemplo A. Tabela 1. Estrutura do Composto, Aparência e Método de Prepa- ração
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Tabela 3. Escala de Classificação de Teste Biológico
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Tabela 4. Atividade biológica-Controle de doença PUCCRT e SEP- TTR em Aplicações de Alto e Baixo Volume
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* Composto n°-número do composto * PUCCRT - Ferrugem Castanho do Trigo (Puccinia triticina) * SEPTTR - Mancha Foliar do Trigo (Zymoseptoria tritici) * 1DP-1 Dia Proteção * 3DC-3 Dia Cura * ppm-Partes por milhão Tabela 5. Atividade biológica - Controle de doença de alto volume a 25 ppm PHAKPA*
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* Composto n°-número do composto * PHAKPA-Ferrugem Asiática da Soja(Phakopsora pachyrhizi) * 1DP-1 Dia Proteção * 3DC-3 Dia Cura Tabela 6. Atividade biológica - Controle de doença em teste 1DP* a 100 ppm
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*Composto n°-número do composto Colletotricum lagenarium) *LEPTNO-Mancha Marrom do Trigo (Parastagonospora nodorum) TABELA 7. Atividade biológica - Controle de doença em teste 1DP* a 100 ppm
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* Composto n°-número do composto * PSPECU-Míldio do Pepino (Pseudoperonospora cubensis) * PYRIOR-Fungo da Brusone do Arroz (Magnaporthe grisea; Anamorfo: Pyricularia oryzae) * RHYNSE-Escaldadura da Cevada (Rhyncosporium secalis) * UNCINE-Oídio da Uva (Uncinula necator) * 1DP-1 Dia Proteção

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes estruturas:
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2. Composição para controle de um patógeno fúngico, caracterizada pelo fato de que inclui misturas de pelo menos um dentre os compostos 105 a 264 ou 317 a 392, como definidos na reivindicação 1, e outro pesticida incluindo fungicidas, inseticidas, nematocidas, miticidas, artropocidas, bactericidas e combinações dos mesmos.
3. Método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar uma quantidade fungicidamente eficaz de pelo menos um dentre os compostos 105 a 264 ou 317 a 392, como definido na reivindicação 1, a pelo menos um dentre a planta, uma área adjacente à planta, o solo adaptado para suportar o crescimento da planta, uma raiz da planta, e a folhagem da planta.
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