KR20150090247A - 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자 - Google Patents

선택적인 안드로겐 수용체 조절인자 Download PDF

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유진 보비크 피아트니트스키 체클러
에드먼드 엘 엘스워쓰
브루스 키프 에릭슨
아담 매튜 길버트
안토니 피 릭케츠
데이비드 피 톰슨
레요만드 잘 운왈라
패트릭 로버트 베로이스트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 다양한 질환, 특히 안드로겐 수용체에 의해 조절되거나 영향을 받는 질환의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure pct00026

[화학식 2]
Figure pct00027

[화학식 3]
Figure pct00028

상기 식에서,
A는 N 또는 -CR0-이되, R0은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
Z는 -CRe- 또는 -N-이되, Re는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등이고;
Q는 -CO-, -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이되, Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

Description

선택적인 안드로겐 수용체 조절인자{NOVEL SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자(SARM)로서 효과적인 신규한 헤테로환형 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자를 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 안드로겐 수용체의 조절과 관련된 질병 또는 질환을 치료하는데 있어서 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
안드로겐 수용체(androgen receptor: AR)는 내생성 안드로겐을 갖는 이의 활성을 통해 남성 발달 및 기능의 유도를 조절하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 안드로겐성 스테로이드는 남성 특징, 예컨대 근육 및 골 질량, 전립선 성장, 정자형성 및 남성 모발 패턴의 발달 및 유지를 비롯하여 많은 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 내생성 스테로이드 안드로겐은 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론(DHT)을 포함한다. AR을 결합하고 안드로겐(예를 들면, 테스토스테론 에난테이트)으로서 또는 항안드로겐(예를 들면, 사이프로테론 아세테이트)으로서 작용하는 스테로이드 리간드는 오랫동안 알려졌고, 임상적으로 사용되었다.
다양한 호르몬-관련된 상태, 예를 들면, 안드로겐 감소와 관련된 상태, 예컨대, 특히 빈혈증, 거식증, 관절염, 골 질환, 근골격 장애, 악액질, 쇠약, 노인에서 연령-관련된 기능 감소, 성장 호르몬 결핍증, 조혈 장애, 호르몬 대체, 근력 및/또는 근기능 상실, 근육 이영양증, 수술 후 근육 손실, 근위축증, 신경퇴행성 질환, 신경근 질환, 비만, 골다공증, 및 근육 소모와 관련된 상태를 치료하고/하거나 예방하는데 유용한 신규한 화합물이 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 N 또는 -CR0-이고;
R0은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이고;
X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나,
Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)j-, -(CHRc)j- 또는 -(CRcRd)j-를 포함하는 쇄를 형성하고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
j는 2, 3, 4 또는 5이고;
Z는 -CRe- 또는 -N-이고;
Re는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 하이드록실, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R5 및 R6은 함께 -(CH2)k-, -(CHR7)k- 또는 -(CR7aR7b)k-를 포함하는 쇄를 형성하고;
R7, R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
k는 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고,
R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나,
R1 및 R8은 함께 -(CH2)m-, -(CHRf)m- 또는 -(CRfRg)m-을 포함하는 쇄를 형성하고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
m은 2, 3, 4 또는 5이고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R9 및 R10은 함께 -(CH2)p-, -(CHRh)p- 또는 -(CRhRi)p-를 포함하는 쇄를 형성하고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
p는 2, 3, 4 또는 5이고;
Q는 -CO-, -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이고;
Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 결핍된 안드로겐성 및/또는 동화성 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료에 유용한 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자(SARM)인 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 SARM을 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 상기 질환 또는 상태를 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 R1 및 R2가 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R3 및 R4가 둘다 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 1의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Q는 -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이되, Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, q는 1 또는 2이다. 화학식 2의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Q는 -CO-이다.
화학식 3의 화합물의 특정한 실시양태에서, X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이되, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이다. 화학식 3의 화합물의 또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이되, Ra 및 Rb는 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3S)-3-에틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(2-페닐에틸)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[1-메틸-(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(3R)-1,1-다이옥사이도-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2-티아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]나프탈렌-1-카보니트릴;
6-[(4R)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4S)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(3-페닐)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-(4,4-다이메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-(6,6-다이옥사이도-6-티아-5,7-다이아자스피로[2.5]옥트-5-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4R)-4-(3-메틸벤질)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4R)-6-에틸-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4S)-4-(4-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4R)-4-(4-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4S)-4-(3-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-[(4S)-4-에틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴; 및
6-(1,1-다이옥사이도-4-프로필-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
6-{[(2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]아제티딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]아제티딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{메틸[(2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{메틸[(2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R,5R)-2-메틸-5-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-메틸피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(5R)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(5S)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2S,5S)-2-메틸-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-5-메틸피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
6-((2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일아미노)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-(메틸((2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴;
6-(메틸((2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((2R,5R)-2-메틸-5-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((2R,5R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((S)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((S)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
6-((2S,5S)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴; 및
6-((2R,5R)-2-((S)-1-하이드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴.
특히 바람직한 실시양태는 6-[(3R)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴; 6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴; 6-[(4R)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴; 6-[(4S)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴; 및 6-(메틸-((2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 안드로겐 수용체를 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 효과량과 접촉하여, 상기 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 치료 효과량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 안드로겐 수용체의 이상조절과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법으로 치료되는 질환 또는 상태는 특히 빈혈증, 거식증, 관절염, 골 질환, 근골격 장애, 악액질, 쇠약, 노인에서 연령-관련된 기능 감소, 성장 호르몬 결핍증, 조혈 장애, 호르몬 대체, 근력 및/또는 근기능 상실, 근육 이영양증, 수술 후 근육 손실, 근위축증, 신경퇴행성 질환, 신경근 질환, 비만, 골다공증 및 근육 소모로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 과정을 이용하여, 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조된 중간체로부터 본원에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 작용기 변환 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 과정은 해당 분야의 표준 교재로부터 또는 관련한 과학적 문헌으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지고, 달리 나타내지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 제시된 합성 단계의 특성 및 순서가 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적을 위해 달라질 수 있음을 인지할 것이다.
따라서, 본원에 제공된 일반적인 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식 및 수반하는 설명에 사용된 치환기 변수는 상기 나타낸 바와 같이 정의된다.
[반응식 1]
Figure pct00004
화학식 I의 브로마이드를 커플링 조건, 예컨대 Pd-촉매화된 커플링 조건하에 아미노알코올 II와 커플링한다. 화학식 III의 화합물의 하이드록실 기를 염기의 존재하에 특히 메실레이트 형성에 의해 이탈기로서 활성화하여 화학식 IV의 화합물을 생성한다. 화학식 IV의 화합물을 시약 V로 처리하여 Boc-보호된 중간체 VI을 생성한다. Boc-기를 탈보호한 후 중간체 NH 화합물을 알킬화 또는 아실화하여 화학식 VII의 화합물의 화학 부류의 합성을 종료한다. R3 및 R4가 탈보호된 아미노, 하이드록실 또는 카복실산 기인 생성물 VII의 제조는 합성 순서의 적절한 지점에서 유기 화학 및 탈보호의 표준 방법을 사용하여 상응하는 작용기의 보호를 요구한다.
A가 탄소인 화합물의 제조는 6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2-티아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(실시예 8)의 합성에 의해 예시된다.
Z(화학식 3)가 N이 아닌 경우, 상기 기재된 것에 대안적인 다른 과정이 적용되어야 한다. A가 탄소인 화합물의 제조는 6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴의 합성에 의해 예시된다.
[반응식 2]
Figure pct00005
표준 산 클로라이드 형성 프로토콜을 통해 아미노산 VIII을 메틸 에스터 IX로 전환한다. 에스터 IX는 단편 R9를 전달하는 친핵성 시약 M-R9를 사용하여 상응하는 케톤(또는 알데하이드) X으로의 변환을 수행한다. 케톤 X을 생성하기 위한 다른 접근은 작용 등가물, 예컨대 유기 화학 문헌에 기재되어 있는 웨인렙(Weinreb) 아미드를 이용하는 것이다. 케토 또는 알데하이드 기는 환원되어 Pd-촉매화된 조건하에 브로마이드 I과 커플링된 아미노알코올 XI을 생성한다. 화학식 XII의 화합물의 하이드록실 기를 산화하여 CF3-기 전달 시약, 또는 단편 R10을 함유하는 친핵성 시약 M-R10으로 처리된 케토 또는 알데하이드 화합물 XIII을 수득한다. 생성물 XIV는 R10 작용기를 함유하고, 이때 R10은 CF3 또는 청구범위에 기재된 또 다른 기로 나타낼 수 있다. 탈보호된 NH, OH 또는 COOH 기를 함유하는 R3, R4, R5, R6, R8, R9 및 R10을 갖는 생성물 XIV의 제조는 합성 순서의 적절한 지점에서 유기 화학 및 탈보호의 표준 방법을 사용하여 상응하는 작용기의 보호를 요구한다.
[반응식 3]
Figure pct00006
아미노알코올 XV를 커플링 조건, 예컨대 Pd-촉매화된 아미드 커플링 조건하에 브로마이드 I과 커플링한다. 화학식 XVI의 하이드록실 기를 TBDMS 또는 유사 기로 보호하고, 화학식 XVII의 NH 기를 R2의 혼입에 의해 변형시킬 수 있다. 화학식 XVIII에서 보호기를 제거하여 아미노알코올 XIX를 생성한다. 화학식 XIX의 하이드록실 기를 산화시켜 CF3-기 함유 시약 또는 단편 R10을 함유하는 친핵성 시약 M-R10으로 처리된 케토 또는 알데하이드 화합물 XX을 수득한다. 생성물 XXI는 R10 작용기를 함유하고, 이때 R10은 CF3 또는 청구범위에 기재된 또 다른 기를 나타낼 수 있다. 탈보호된 NH, OH 또는 COOH 기를 함유하는 R1, R2, R3, R8, R9 및 R10을 갖는 생성물 XXIII의 제조는 합성 순서의 적절한 지점에서 유기 화학 및 탈보호의 표준 방법을 사용하여 상응하는 작용기의 보호를 요구한다.
본원에 기재된 방법은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광측정법(예를 들면, 가시 자외선), 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들면, 문헌[Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th. Ed.(John Wiley & Sons, 2007)]에서 발견될 수 있고, 이의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 혼입된다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 어구 "치료 효과적인"은 화합물 또는 약학 조성물, 또는 조합 요법의 경우에 활성 화합물의 조합된 양을 정량하는 것으로 의도된다. 상기 양 또는 조합된 양은 관련 상태를 치료하는 목적을 달성할 것이다.
본 발명을 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 "치료"는 달리 명시되지 않는 한, 예방적, 일시적, 지지적, 회복적 또는 치유적 치료를 가져오기 위한 화합물, 약학 조성물 또는 조합물의 투여를 의미한다. 용어 치료는 관련 상태 또는 질병에 대하여 대상체에서 임의의 객관적인 또는 주관적인 개선을 포괄한다.
본 발명을 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 "예방적 치료"는 화합물, 약학 조성물 또는 조합물이 대상체에서, 특히 관련 상태에 유의하게 취약한 개체군의 대상체 또는 일원에서 발생하지 않도록 관련 상태를 억제 또는 중지시키기 위해 대상체에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 비환형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 및 다양한 다른 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 이러한 잔기에 포함된 탄소 원자의 하한치 및 상한치를 나타내는 접두사에 의해 표시되는 바, 접두사 Ci-Cj는 정수 "i" 내지 정수 "j" 탄소 원자를 포함하는 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 OH 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로환형"은 고리 질소 원자(헤테로환이 탄소 원자에 부착되는 경우) 또는 고리 탄소 원자(모든 경우)를 통해 부착될 수 있는 포화된 또는 부분적으로 포화된(즉, 비방향족) 헤테로환을 지칭한다. 동일하게, 치환되는 경우, 치환기는 고리 질소 원자(치환기가 탄소 원자를 통해 결합되는 경우) 또는 고리 탄소 원자(모든 경우)에 위치될 수 있다. 특정한 예는 옥시란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, 1,4-다이옥산일, 모폴린일, 피페라진일, 아제판일, 옥세판일, 옥사제판일 및 다이아제핀일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리 탄소 원자(모든 경우) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자(헤테로환이 탄소 원자에 부착되는 경우)를 통해 부착될 수 있는 방향족 헤테로환을 지칭한다. 동일하게, 치환되는 경우, 치환기는 고리 탄소 원자(모든 경우) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자(치환기가 탄소 원자를 통해 결합되는 경우)에 위치될 수 있다. 특정한 예는 티엔일, 푸란일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 화학식 CnH2n -1의 일환형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소를 의미한다. 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼, 예컨대 메톡시 라디칼을 의미한다. 상기 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제의 조합과 관련하여 본원에 사용된 용어 "공동 투여", "공동 투여된" 및 "조합하여"는 다음을 포함한다:
a. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합 성분이 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 상기 성분을 방출하는 단일 제형으로 함께 제형화되는 경우, 상기 환자에게 상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합물의 동시 투여;
b. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합 성분이 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 동시에 취해지는 개별 제형으로 서로로부터 따로 제형화되고, 그 결과 상기 성분이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 상기 환자에게 상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합물의 실질적으로 동시 투여;
c. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합 성분이 각각의 투여 사이에 유의한 시간 간격을 갖고 치료를 필요로 하는 환자에게 연속적인 시간에 취해지는 개별 제형으로 서로로부터 따로 제형화되고, 그 결과 상기 성분이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 경우, 상기 환자에게 상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합물의 순차적 투여; 및
d. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합 성분이 제어된 방식으로 상기 성분을 방출하는 단일 제형으로 함께 제형화되는 경우, 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 및 추가 치료제의 조합물의 순차적 투여.
용어 "부형제"는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 본원에 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 제형의 특성과 같은 인자에 따라 상당히 달라질 것이다. 용어 "부형제"는 희석제, 담체 또는 어쥬번트를 포괄한다.
본 발명을 수행하는 하나의 방법은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 전구약물 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 약리 활성 자체가 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내에 또는 신체 위에 투여되는 경우, 예를 들면 가수분해성 절단, 특히 에스터라아제 또는 펩티다아제 효소에 의해 촉진된 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "전구약물"로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and W. Stella) and 'Bioreversible carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 발견될 수 있다. 또한, 문헌[Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355] 및 문헌[Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들면, 문헌['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같은 "전구잔기"로서 당업자에게 공지된 특정한 잔기로 대체하여 생성될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은 (a) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 카복실산의 에스터 또는 아미드 유도체; (b) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 하이드록실 기의 에스터, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 에터 유도체; (c) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 형태 중 아미노 기의 아미드, 이민, 카바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 티올 기의 티오에스터, 티오카보네이트, 티오카바메이트 또는 설파이드 유도체; 또는 (e) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 카본일 기의 옥심 또는 이민 유도체이다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 특정한 예는 다음을 포함한다:
(i) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 카복실산 작용기(-COOH), 이의 에스터, 예컨대 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 C1-C8 알킬(예를 들면, 에틸) 또는 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2-(예를 들면, tBuC(=O)OCH2-)로 대체되는 화합물을 함유하거나;
(ii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 알코올 작용기(-OH), 이의 에스터, 예컨대 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -CO(C1-C8 알킬)(예를 들면, 메틸카본일)로 대체되거나, 알코올이 아미노산으로 에스터화된 화합물을 함유하거나;
(iii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 알코올 작용기(-OH), 이의 에터, 예컨대 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체되는 화합물을 함유하거나;
(iv) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 알코올 작용기(-OH), 이의 포스페이트, 예컨대 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 알코올 작용기의 수소가 -P(=O)(OH)2, -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2 +로 대체되는 화합물을 함유하거나;
(v) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR이되, R은 H가 아님), 이의 아미드, 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 아미노 작용기의 1개 또는 2개 수소가 (C1-C10)알칸오일, -COCH2NH2로 대체되거나, 아미노 기가 아미노산으로 유도체화될 수 있는 경우에서와 같은 화합물을 함유하거나;
(vi) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR이되, R은 H가 아님), 이의 아민, 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 아미노 작용기의 1개 또는 2개 수소가 -CH2OP(=O)(OH)2로 대체될 수 있는 경우에서와 같은 화합물을 함유한다.
화학식 1, 2 또는 3의 특정한 화합물은 그 자체로, 화학식 1, 2 또는 3의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 또한, 화학식 1, 2 또는 3의 2개의 화합물을 전구약물 형태로 함께 결합하는 것이 가능하다. 특정한 상황에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 전구약물은 예를 들면, 락톤을 형성함으로써, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 2개의 작용기를 내부적으로 연결하여 생성될 수 있다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물에 대한 하기 언급은 화합물 그 자체 및 이의 전구약물을 포함하는 것으로 취해진다. 본 발명은 상기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물뿐만 아니라 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물 및 염의 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 산 부가 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팜오에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트, 나프탈렌-1,5-다이설폰산 및 지노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미염, 예를 들면, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 리뷰를 위해, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상으로 제조될 수 있다:
(i) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 목적 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 적합한 전구체로부터의 산-불안정 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나, 목적 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환형 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 개환하는 방법; 또는
(iii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 1개 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나, 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 또 다른 염으로 전환하는 방법.
상기 3가지 반응은 모두 전형적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 제거될 수 있다. 생성된 염에서의 이온화도는 완전히 이온화로부터 거의 비이온화까지 다양할 수 있다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 이용될 수 있다.
유기 수화물에 대하여 현재 승인된 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K.R. Morris(Ed.H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 단리된 부위 수화물은, 물 분자가 간섭 유기 분자에 의해 서로 직접 접촉으로부터 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이러한 물 분자가 다른 물 분자 옆에 있는 경우 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속-이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 복합체는 습도에 독립적인 잘-정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비화학량론이 표준이 될 것이다.
또한, 약물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론 또는 비화학량론 양으로 존재하는 다중-성분 복합체(염 및 용매화물 제외)가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 포접물(약물-호스트 포함 복합체) 및 공결정을 포함한다. 공결정은 전형적으로 비공유 상호작용을 통해 함께 결합되는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 염을 갖는 중성 분자의 복합체일 수 있다. 공결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄하여 제조될 수 있다(문헌[Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M.J. Zaworotko(2004)] 참조). 다중-성분 복합체의 일반적인 리뷰를 위해, 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, by Haleblian(August 1975)]을 참조한다.
이하에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물에 관한 모든 언급은 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다중-성분 복합체 및 이의 액정, 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물, 다중-성분 복합체 및 액정에 대한 언급을 포함한다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 이성질체의 다형성 및/또는 하나 이상의 종류(예를 들면, 광학, 기하 또는 호변이성질체)를 나타낼 수 있다. 또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다. 이러한 변이는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 구조적 특징을 참조하고 따라서 본 발명의 범주 내에 속하므로 정의된 화학식 1, 2 또는 3의 화합물에 내포된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 1, 2 또는 3의 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조이성질체가 저 에너지 장벽을 통해 호환가능한 경우, 호변이성질체(호변체)가 발생할 수 있다. 이는 예를 들면, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 중 양성자 호변체, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물 중 소위 원자가 호변체의 형태를 취할 수 있다. 결과적으로 단일 화합물은 1개 유형 초과의 이성질체를 나타낼 수 있다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 광학적으로 활성(예를 들면, d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세믹(예를 들면, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 반대이온을 함유할 수 있다. 시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기법, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별 결정으로 분리될 수 있다.
개별적인 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들면, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 다르게는, 라세미체(또는 라세믹 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들면, 알코올, 또는, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예컨대, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체성 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정으로 분리될 수 있고, 1 또는 2개의 부분입체이성질체는 당업자에게 널리 공지된 방식으로 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화학식 1, 2 또는 3의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2% 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지에서, 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로-풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축하여 풍부한 혼합물을 수득한다. 하위- 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피를 이용할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249] 및 이에 인용된 참조 문헌을 참조함). 본원의 일부 관련된 예에서, 컬럼은 다이셀(등록상표) 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd., 일본 도쿄 소재)의 자회사인 키랄 테크놀로지즈 인코포레이티드(Chiral Technologies, Inc, 미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재)로부터 수득된다.
임의의 라세미체를 결정화하는 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 결정의 1개 균일한 형태가 등몰량의 2개 거울상이성질체를 함유하여 생성된 상기 언급된 라세믹 화합물(실제 라세미체)이다. 두번째 유형은 결정의 2개 형태가 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 등몰량으로 생성된 라세믹 혼합물 또는 집합체(conglomerate)이다. 라세믹 혼합물에 존재하는 2개 결정 형태는 동일한 물성을 갖는 반면, 이들은 실제 라세미체에 비해 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세믹 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법으로 분리될 수 있다(문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen(Wiley, 1994)]).
본 발명은 하나 이상의 원자가 원자 수는 동일하지만 원자 질량 또는 질량 수는 자연에서 지배적인 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자로 대체된, 화학식 1, 2 또는 3의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 화학식 1, 2 또는 3의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 종래 이용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 수반하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 특히, 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있는데, 이는 상기 중수소화된 화합물이 때때로 대사작용에 더욱 저항성이기 때문이다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 활성 대사물질, 즉, 종종 산화 또는 탈알킬화에 의해 약물의 투여시 생체 내에 형성된 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물질의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 메틸 기, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH)를 함유하고;
(ii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 알콕시 기, 이의 하이드록시 유도체(-OR → -OH)를 함유하고;
(iii) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 3차 아미노 기, 이의 2차 아미노 유도체(-NRR' → -NHR 또는 -NHR')를 함유하고;
(iv) 화학식 1의 화합물은 2차 아미노 기, 이의 1차 유도체(-NHR → -NH2)를 함유하고;
(v) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 페닐 잔기, 이의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH)를 함유하고;
(vi) 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 아미드 기, 이의 카복실산 유도체(-CONH2 → COOH)를 함유한다.
인간 환자에게 투여하기 위해, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 총 일일 투여량은, 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.01 mg 내지 500 mg의 범위이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 0.1 mg 내지 300 mg의 범위이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 1 mg 내지 30 mg의 범위이다. 총 일일 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 의료진의 재량으로, 본원에 주어진 전형적인 범위에 포함되지 않을 수 있다. 이러한 투여량은 약 65 kg 내지 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체에 기초한다. 의료진은 이 범위에 포함되지 않는 체중을 갖는 대상체, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 미리충전된 캡슐, 블리스터 또는 포켓에 의해, 또는 중량에 의해 측정된 공급 복용 챔버를 이용하는 시스템에 의해 측정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로, 1 내지 5000 ㎍의 약물을 함유하는 칭량된 투여량 또는 "퍼프"로 투여기에 배치된다. 전체 일일 투여량은 단일 투여량, 또는 더욱 일반적으로 하루 동안 분할 투여량으로 투여될 수 있는 전형적으로 1 ㎍ 내지 20 mg의 범위일 것이다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 그 자체로 투여되거나, 통상적인 약학적으로 무해한 부형제 및/또는 첨가제 이외에, 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 효과적인 투여량을 함유하는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutocal Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 발견될 수 있다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키기를 포함할 수 있거나, 구강 또는 설하 투여가 이용되어 화합물이 입으로부터 혈류로 직접 들어가도록 할 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체 제형, 예컨대 정제, 미립자를 함유하는 캡슐, 액체, 또는 분말, 로젠지(액체-충전을 포함함), 츄잉, 다중-미립자 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름, 배주(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구성에 의해, 예를 들면, 샤쉐로부터 제조될 수 있다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 빠른-용해, 빠른-붕해 제형, 예컨대 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen(2001)]에 기재된 것으로 사용될 수 있다. 정제 제형에 대하여, 투여량에 따라, 약물은 제형의 1 중량% 내지 80 중량%, 더욱 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비겔화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%를 차지할 것이다. 본 발명의 일 실시양태에서, 붕해제는 제형의 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 것이다. 결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 또는 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비겔화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 2염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다. 또한, 정제는 임의적으로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%를 차지할 수 있고, 활주제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%를 차지할 수 있다. 또한, 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%를 차지한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 윤활제는 정제의 0.5 중량% 내지 3 중량%를 차지한다. 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 방향제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 배합물은 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-과립, 건식-과립 또는 용융-과립, 용융-응고, 또는 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 이는 심지어 캡슐화될 수 있다. 정제의 제형은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman(Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되어 있다.
인간 또는 수의학 용도를 위한 소모성 경구 필름은 신속하게 용해하거나 점막부착성일 수 있는 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 제형이고 전형적으로 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도조절제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 1개 초과의 기능을 수행할 수 있다. 필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%, 더욱 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다. 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향료 및 화학 조미료, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 연화제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다. 본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리형 뒤붙임 지지체 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조하여 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 혼합된 코팅 건조기에서, 또는 냉동-건조 또는 진공처리로 수행될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 및/또는 변형 방출되게 제형화될 수 있다. 변형 방출은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다. 본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 US 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예컨대 고 에너지 분산액, 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al(2001)]에서 발견되고 있다. 제어 방출을 수행하기 위한 츄잉 검의 용도는 WO 00/35298에 기재되어 있다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 혈류 내에, 근육 내에, 또는 내부 장기 내에 직접 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개강내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말(단독으로 혼합물, 예를 들면, 락토스와의 건조 배합물로서, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들면, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 성분 입자로서)의 형태로, 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 옅은 안개를 생성하기 위해 전기수력을 사용하는 분무기)로부터 에어로졸 스프레이, 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판의 사용 유무에 따른 네뷸리저(nebulizer)로서, 또는 점비액으로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생접착제, 예를 들면, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸리저는 예를 들면, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 화합물의 분산, 용해 또는 확장 방출에 적합한 대체제, 용매로서 추진제 및 임의적 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로 미분화된다(전형적으로 5 ㎛ 미만). 이는 임의의 적절한 세분 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체 베드 제트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 스프레이 건조에 의해 수행될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물 형태, 바람직하게는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기수력을 사용하여 옅은 안개를 생성하는 분무기에 사용하기 적합한 용액 제형은 작동당 1 μg 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 용량은 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 나트륨 클로라이드를 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 비강내 투여용 제형은 예를 들면, PLGA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되게 제형화될 수 있다. 변형 방출은 지연 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그램 방출을 포함한다.
또한, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 눈 또는 귀에, 전형적으로 등장성 pH-조절된 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 직접 투여될 수 있다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 임의의 상기한 투여 방식을 사용하는 경우, 이의 용해도, 용해 속도, 맛, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 가용성 거대분자 개체, 예컨대 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다. 예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 제형 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 개재 및 비개재 복합체가 둘다 사용될 수 있다. 약물과 직접 복합체화하는 것에 대한 대안으로서, 사이클로텍스트린이 보조 첨가제, 즉, 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예는 국제특허출원공개 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 발견될 수 있다.
예를 들면, 특정한 질환 또는 상태를 치료하는 목적을 위해 활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 2개 이상의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 함유한다)은 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있는 것이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2개 이상의 별개의 약학 조성물(이 중 하나 이상은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 함유한다) 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 나눠진 병 또는 나눠진 포일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 익숙한 블리스터 팩이다. 이러한 키트는 특히 상이한 제형을 예를 들면 경구 또는 비경구로 투여하는데, 상이한 투여 간격에서 별개의 조성물을 투여하는데, 또는 서로에 대해 별개의 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 준수를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고, 소위 기억 보조 장치를 구비할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 수의학 분야에 유용하다. 인간 대상체를 위해 상기 기재된 용도로 비인간 동물에서 사용하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 인간 식품 소비용으로 양육되고 있는 비인간 동물을 치료하는데 특히 유용하다. 인간 대상체를 위해 상기 기재된 투여량 및 제형은 수의학 분야의 숙련가에게 널리 공지된 바와 같이, 동물의 크기 변화를 수용하기 위해 조정될 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 동물에게 투여되는 경우 제지방 질량(lean mass) 증가, 지방 질량 감소, 지방 질량% 감소 및 지방에 대한 제지방(제지방:지방) 증가에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 효과량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 도체(carcass) 조성물에 영향을 미치거나, 제지방 질량을 증가시키거나, 지방 질량을 감소시키거나, 지방 질량%를 감소시키거나, 제지방:지방을 증가시키거나, 평균 일일 증체량(ADG)을 증가시키거나, 동물에서 사료량:증체량 비(F:G)를 감소시키거나, 동물에서 사료 효율을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법의 일 실시양태에서, 동물은 사육용 동물이다. 이 방법의 또 다른 실시양태에서, 동물은 제품용 가축이다.
용어 "사육용 동물"은 그 고기가 주어진 문화 또는 나라에서 식용으로 간주되는 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 비제한적으로, 돼지과(가정용 돼지, 멧돼지), 소과(들소, 소, 야크), 사슴과(사슴, 엘크, 무스), 양과(양/램), 및 염소과(염소)를 포함할 수 있다. 사육용 동물은 또한 가금류, 예컨대, 닭 또는 칠면조일 수 있고, 이는 고기 소비를 위해 길러지고 있다.
용어 "제품용 가축"은 가공 전 며칠간, 몇 주간 또는 몇 개월간 정상적으로 살찐 동물을 지칭한다. 일 실시양태에서, 제품용 가축은 소이다. 또 다른 실시양태에서, 제품용 가축은 돼지이다. 또 다른 실시양태에서, 제품용 가축은 가금류, 예컨대 닭 또는 칠면조이다. 일 실시양태에서, 제품용 가축은 양어이다.
바람직한 실시양태에서, 동물은 소 또는 돼지이다. 돼지는 예를 들면, 암퇘지, 새끼 돼지, 재배 돼지 또는 비육 돼지일 수 있다. 소는 예를 들면, 식용 소, 이유 후 송아지, 목장 송아지, 또는 태아 소일 수 있다.
어구 "제지방 질량 증가"는 일반적으로 동물에서 근육이 증가하는 것을 지칭하고, 이는 많은 경우에 인간 식품 소비를 위해 더욱 바람직한 도체로 간주된다.
"지방 질량 감소" 및 "지방 질량% 감소"는 동물에서 지방 생성의 감소를 지칭한다.
예를 들면 "지방에 대한 제지방 증가"에서와 같이 어구 "지방에 대한 제지방"(제지방:지방)은 일반적으로 동물에서 지방 질량에 대한 동물에서 제지방 질량의 비를 지칭한다. 동물에서 증가된 제지방:지방은 많은 경우에 인간 식품 소비를 위해 더욱 바람직한 도체를 생성하는 것으로 간주된다.
어구 "F:G"는 동물에서 체중 증가(생산량)에 대한 동물 내의 사료 유입량의 비를 지칭한다. F:G의 감소는 경제적 견지에서 생산성을 증가시킨다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 방법의 결과(예를 들면, 증가된 ADG)를 달성하기 위해 동물, 특히 비인간 동물을 치료하기 위한 수의학 조성물을 제공하고, 이때 상기 조성물은 효과량의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 조성물은 수의학 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 제형일 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 수의학 조성물은 동물에게 경구 투여하기에 적합한 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 수의학 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 수의학 조성물은 이식물, 예를 들면 제어 방출 또는 지속 방출 이식물 형태이다. 당업자에게 공지된 다른 제형, 예컨대 좌제, 또는 국소 스프레이, 크림, 연고가 수의학 조성물용으로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 수의학 조성물은 캡슐, 정제(비제한적으로 코팅된 정제를 포함함), 볼루스, 과립, 분말, 식품 보충제, 또는 액체 형태, 예컨대 경구 액체 현탁액 또는 액체 농축물의 형태일 수 있다. 상기 경구 형태는 동물에게 직접 투여하기에 적합할 수 있거나, 상기 경구 형태는 예를 들면, 동물 사료와 혼합하거나 그렇지 않으면 동물 사료에 혼입하는 방법, 또는 동물 식수에 용해하는 방법에 의해 희석제로 적합하게 농축될 수 있다. 이러한 형태는 수의학 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
사료 조성물 및 동물 사료와 혼합하거나, 배합하거나 그렇지 않으면 조합하기 위한 조성물은 동물 종에 따라 다를 수 있지만, 일반적으로 물질, 예컨대, 비제한적으로 곡물, 콩가루, 옥수수속 가루, 옥수수 가루, 알팔파 가루, 콘 그리트(corn grit), 설탕, 사탕수수 당밀, 낟알 및/또는 제분된 낟알(예를 들면, 옥수수, 대두), 어분, 골분 및/또는 제분된 골을 함유하고, 또한, 임의적으로 영양제, 예를 들면 아미노산, 미네랄 염, 비타민 및/또는 산화방지제를 혼입할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일 실시양태에서 동물 사료에 적합한 담체, 예를 들면 콘 그리트 위에 코팅되거나 그렇지 않으면 콘 그리트 내에 혼입된다.
동물에게 비경구 투여하기에 적합한 수의학 조성물을 구성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 본 발명의 수의학 조성물을 위해 사용될 수 있다. 수의학 용으로 동물에게 비경구 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상적인 담체, 예컨대 미네랄 오일, 옥수수 오일, 참깨 오일, 카보왁스, 칼슘 스테아레이트 등과 혼합될 수 있다. 일 실시양태에서, 상기 제형은 펠렛으로 몰딩되고 주사로서 또는 느린 방출 피하 이식물로서 투여된다. 주사 빈도 및/또는 양은 동물의 종, 동물의 크기 및 성장 촉진, 불충분한 도체의 개선, 또는 목적한 사료 효율의 정도에 따라 달라질 수 있다.
가금류의 경우에, 본 발명은 또한 가금류에서 본원에 기재된 방법의 결과(예를 들면, ADG의 증가, 근육 성장의 증가, 지방 생산의 감소)를 달성하기 위한 목적으로, 난자에 SARM, 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 가금류를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 난자에 효과량의 SARM을 투여하는 단계를 포함하는, 가금류를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 효과량의 SARM, 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 난자 내 투여를 위해 허용되는 담체를 포함하는, 가금류를 치료하기 위한 난자 내 투여 형태의 수의학 조성물을 제공한다. "난자 내"는 조류의 알에 다양한 물질의 주사, 욕(bath), 또는 다른 제형화된 전달 시스템을 지칭한다. 알에 물질을 주사하기 위해 이용될 수 있는 난자 내 주사 시스템의 예는 이노보젝트(INOVOJECT: 등록상표) 자동 주사 장치[엠브렉스 인코포레이티드(Embrex, Inc.), 미국 노스캐롤라이나주 더럼 소재]이다.
본원에 기재된 수의학 방법 및 조성물을 위한 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 효과량은 ADG, 제지방 질량, 제지방:지방, 사료 효율의 증가, 또는 지방 질량의 감소를 야기하는데 효과적인 양이다. 투여되는 효과량은 치료될 특정한 동물 종 및 이용된 특정한 활성 성분에 따라 다소 다를 수 있지만, 일반적으로 효과량은 치료될 동물의 체중(kg)당 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 효과량은 치료될 동물의 체중(kg)당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg의 화합물이다. 이 양(약 0.1 mg 내지 약 60 mg 화합물/kg 동물 체중)은 일반적으로 동물에게 대략 매일 투여되는 양이지만, 다른 투약 빈도(예를 들면, 1회, 2일 마다 또는 매주)가 본 발명 내에 포함된다.
예를 들면, 난자 내 투여의 경우에, 배아 무게가 약 1 g 내지 약 20 g이라고 가정하면, 투여하기 위한 화합물 효과량은 약 0.0001 mg 내지 약 1.2 mg일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물 효과량은 화합물로 치료되는 동물의 총 일일 사료 섭취의 약 0.1 내지 약 20 ppm이다.
SARM의 난자 내 투여를 위해, 바람직하게는 일 실시양태에서, SARM은 약 E0 일 내지 약 E18 일에 알에 투여되고, 이때 상기 E0은 알을 낳은 날을 나타낸다.
또한, 본 발명은 SARM, 예를 들면, 본원의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 자궁 내에 있는 포유동물에게 투여함으로써, 포유동물, 바람직하게는 소 또는 돼지를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 치료 방법은 포유동물에서 본원에 기재된 방법의 결과(예를 들면, ADG의 증가, 근육 성장의 증가 및/또는 지방 생산의 감소)를 달성하기 위한 목적이다. SARM, 예를 들면, 본원의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 자궁 내 투여는 포유동물에서 근육 섬유의 총 수를 증가시키는 것으로 여겨진다. 포유동물에서, 포유동물의 일생 동안 총 근육 세포는 모두 자궁내, 즉, 태어나기 전에 생성된다. 임의의 포유동물이 태어난 후, 신규한 근육 세포는 생성되지 않는다. 본 발명은 포유동물에게 SARM 효과량을 자궁 내 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 돼지 또는 소를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 포유동물에서 총 근육 세포 및 근육 섬유 수를 증가시킨다. 또한, 본 발명은 효과량의 SARM, 예를 들면 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 자궁 내 투여를 위해 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물을 치료하기 위한 자궁 내 투여 형태의 수의학 조성물을 제공한다.
포유동물에게 자궁 내 투여는 일반적으로 모체의 치료에 허용될 수 있는 본원에 기재된 임의의 형태(예를 들면, 경구, 비경구, 사료내, 식수내)로 자궁 내 포유동물의 모체에 투여함으로써 수행된다. 일 실시양태에서, SARM, 예를 들면, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유동물의 수정 후 약 5 일 내지 약 75 일에 자궁 내 포유동물의 모체에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, SARM은 포유동물의 수정 후 약 5일 내지 약 35 일에 자궁 내 존재하는 포유동물의 모체에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, SARM은 포유동물의 수정 후 약 55 일 내지 약 75 일에 자궁 내 존재하는 포유동물의 모체에 투여된다. SARM이 자궁 내 포유동물의 모체에 투여될 수 있는 자궁 내 발달의 다른 단계뿐만 아니라 치료 기간 및 빈도가 본 발명 내에 포함되고, 이러한 발달 단계, 기간 및 빈도는 예를 들면, 포유동물의 종 및 포유동물의 크기와 같은 당해 분야에 공지된 인자를 고려하여 결정될 것이다.
또한, 본 발명의 신규한 화합물은 수의학 분야에 공지된 다른 활성 약학적 성분과 유용하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 동물에게 단일 제형 또는 단위로 투여하고, 제 2 활성 약학적 성분을 동물에게 별개 제형 또는 단위로 개별적으로 투여함으로써 수행될 수 있다. 2개의 별개 제형은 동물에게 동시에 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제 2 약학적 성분(또는 추가 약학적 성분)은 동일 제형으로 함께 혼합되고 동물에게 함께 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타 아드레날린 작용물질 또는 베타 아드레날린 조절인자와 조합하여 동물에게 투여된다. 이러한 조합은 ADG의 증가, 및 제지방:지방 및 사료 효율의 증가와 같은 본 발명의 방법의 목적을 증진시킬 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 베타 아드레날린 작용물질 또는 조절인자의 예는 비제한적으로, 질파테롤(예를 들면, US 4,900,735), 락토파민(예를 들면, US 5,631,298), 살부타몰(예를 들면, US 3,644,353), 및 시마테롤(예를 들면, US 5,248,695)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 베타 아드레날린 작용물질 또는 조절인자의 다른 비제한적인 예는 헥소프레날린(예를 들면, US 3,329,709), 이소프레날린(예를 들면, US 2,715,141), 리미테롤(예를 들면, US 3,705,169), 이소에타린(예를 들면, DE 638650(I.G. Farben, 1936)), 메타프로테레놀(예를 들면, US 3,341,594), 레프로테롤(예를 들면, 미국특허출원 US 2002/132830), 프로카테롤(예를 들면, US 4,026,897), 카르부테롤(예를 들면, US 3,763,232), 툴로부테롤(예를 들면, DE 2244737), 피르부테롤(예를 들면, US 3,700,681), 마부테롤(예를 들면, US 4,119,710), 비톨테롤(예를 들면, US 4,138,581), 크렌부테롤(예를 들면, US 3,536,712) 및 맘부테롤(예를 들면, US 4,419,364)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이점(예를 들면, 제지방 질량 증가, ADG 증가)을 달성하기 위해 항생제와 조합하여 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 항생제의 예는 비제한적으로, 테트라사이클린(예를 들면, US 2,482,055), 옥시테트라사이클린(예를 들면, US 2,482,055), 티아물린(예를 들면, US 3,919,290, US 3,987,194 및 US 4,278,674), 모넨신(예를 들면, US 3,839,557 및 US 3,995,027) 및 틸로신(예를 들면 US 4,048,268 및 US 4,283,388 참조)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 수의학 방법의 목적, 예컨대 ADG 증가를 달성하기 위해 스테로이드와 조합하여 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 스테로이드의 예는 비제한적으로, 멜렌게스트롤 아세테이트(예를 들면, US 3,332,940, US 3,359,287 및 US 4,154,748), 트렌볼론 아세테이트(예를 들면, US 3,939,265), 제라놀(예를 들면, US 3,239,345) 및 에스트라다이올, 예를 들면 시노벡스(Synovex: 등록상표) 또는 레발로르(Revalor: 등록상표)(예를 들면, US 4,192,870)를 포함한다.
또한, 본 발명은 SARM, 예를 들면 본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 물리적 수단, 약학적 수단 또는 생약학적 수단에 의해 거세된 동물에게 투여하는 것을 제공한다. 거세는 돼지, 특히 수퇘지의 경우에 예를 들면, 동물에서 공격적인 행동을 감소시키고, 일부 경우에 호르몬 수준, 예를 들면 테스토스테론 수준의 결과인 불쾌한 웅취를 감소시키기 위해 사용된다. 거세는 테스토스테론의 수준을 감소시켜 공격성 및 웅취를 감소시킨다. 그러나, 거세는 그 결과로 일어나는 특정 호르몬의 감소 때문에, 또한 돼지의 육질에 영향을 준다. 따라서, 본 발명은 동물의 도체 조성물에 영향을 미치거나, 동물에서 제지방 질량을 증가시키거나, 지방 질량을 감소시키거나, 지방 질량%를 감소시키거나, 제지방:지방을 증가시키거나, 평균 일일 증체량(ADG)을 증가시키거나, 동물에서 사료량:증체량 비(F:G)를 감소시키기 위해, SARM, 예를 들면 본 발명의 신규한 화합물을 거세된 동물, 예컨대 거세된 돼지에게 투여하는 것을 제공한다,
본 발명의 일 실시양태에서, 동물의 거세는 물리적 거세이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 거세는 약학적 또는 생약학적 수단에 의한다. 거세의 생약학적 수단의 예는 비제한적으로, 특정 호르몬, 예컨대 GnRH(성선 자극 방출 호르몬) 또는 LHRH(황체 형성 호르몬 방출 호르몬)을 표적하는 항체를 함유하는 백신, 예를 들면 백신 임프로백(Improvac: 등록상표)(예를 들면, US 7,534,441)을 포함한다. 거세의 다른 약학적 또는 생약학적 수단은 비제한적으로, 다이에틸스틸베스트롤(예를 들면, 문헌[U.V. Solmssen, Chem. Rev. 37, 481-598(1945)]), 메드록시프로게스테론(예를 들면, US 3,377,364), 및 사이프로테론(예를 들면, US 3,234,093)을 포함한다.
상기 본원에 인용된 특허 및 공개된 특허출원 모두의 전체 교시는 참조로서 본원에 혼입된다.
화학식 1, 2 또는 3의 모든 화합물은 하기 기재된 구체적인 및 일반적인 실험 과정에 의해 당업자의 통상의 일반적인 지식과 조합하여 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[Comprehensive Organanic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Prganic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons]).
하기 비제한적인 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우 제안된 구조와 일치한다. 특징적인 화학 이동(d)은 주요 피크의 지정을 위해 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 ppm(백만당 부) 다운필드로 주어진다: 예를 들면, s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; br, 광범위. 질량 스펙트럼(m/z)은 전기분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학 이온화(APCI)를 사용하여 기록하였다. 하기 약어는 통상의 용매를 위해 사용되었다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로다이메틸설폭사이드; CD3OD, 듀테로메탄올; THF, 테트라하이드로푸란; DCM, 다이클로로메탄; EtOAc, 에틸 아세테이트; MeOH, 메탄올; DMF, 다이메틸포름아미드. "암모니아"는 0.88의 비중을 갖는 물 중의 암모니아의 농축된 용액을 지칭한다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하는 실리카 겔 TLC를 지칭하고, Rf는 TLC 플레이트 상에서 앞의 용매에 의해 이동된 거리로 화합물에 의해 이동된 거리를 나눈 값이다.
[반응식 4]
Figure pct00007
단계 1. 6-브로모이소퀴놀린(#A1)의 합성. 무수 톨루엔(1.5 L) 중 4-브로모벤즈알데하이드(300.0 g, 1620.0 mmol) 및 아미노 아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(170.4 g, 1620 mmol)의 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 응축기하에 12 시간 동안 환류하였다. 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 무수 THF에 용해하고 -10℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포름에이트(193.3 mL, 1782 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 -10℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 이후 트라이메틸 포스파이트(249.6 mL, 1782.0 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 10 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 무수 DCM(1.5 L)에 용해하고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 티타늄 테트라클로라이드(1.2 L, 6480 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 수성 6 N NaOH 용액으로 pH 8 내지 9로 조정하였다. 현탁액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 3 M HCl로 추출하였다. 산성 수용액을 3 N NaOH 용액으로 pH 7 내지 8로 조정하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 최소량의 DCM에 용해하고 펜탄과 혼합하여 연갈색 고체로서 화합물 #A1을 수득하였다. 수율: 90 g, 35%). Rf: 0.6(석유 에터 중 30% EtOAc). LCMS m/z = 209(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 7.82(m, 2H), 8.11(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.30(br s, 1H), 8.56(d, J=6.0 Hz, 1H), 9.35(s, 1H).
단계 2. 6-브로모이소퀴놀린 2-옥사이드(#A2)의 합성. m-클로로퍼옥시벤조산(120.0 g, 720.0 mmol)을 DCM(500 mL) 중 화합물 #A1(90.0 g, 480.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH를 교반된 반응 혼합물에 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 층을 분리하고 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 고체 생성물을 n-펜탄 및 에탄올(8:2)의 혼합물로 마쇄하여 백색 고체로서 화합물 #A2를 수득하였다. 수율: 65 g, 60%). Rf: 0.2(EtOAc). LCMS m/z = 225(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 7.83(m, 2H), 7.91(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.26(br s, 1H), 8.97(s, 1H).
단계 3. 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴(#A3)의 합성. 트라이메틸실릴 시아나이드(52.0 mL, 580.0 mmol)를 THF(500 mL) 중 화합물 #A2(65.0 g, 290.0 mmol) 및 DBU(50.0 mL, 348.0 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 15 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 석유 에터 중 0 내지 4% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 #A3을 수득하였다. 수율: 41 g, 61%). Rf: 0.6(석유 에터 중 30% EtOAc). LCMS m/z = 233(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 8.07(dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H), 8.21(m, 2H), 8.55(br s, 1H), 8.77(d, J=7.6 Hz, 1H).
#A4, #A5, #A6 및 #1, #2, #3, #4, #6, #7의 중간체를 제조하는 일반적인 과정
단계 4. 톨루엔(50 mL) 중 화합물 #A3(1 당량)의 용액을 아르곤 가스로 발포하여 19 분 동안 탈기하고, 이어서 Pd2dba3(0.03 당량)으로 탈기하였다, BINAP(0.06 당량) 및 Cs2CO3(3 당량)을 용액에 첨가한 후 아미노알코올(2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 아르곤 대기하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 조질 화합물을 DCM 중 0 내지 5% MeOH를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 25 내지 45%.
단계 5. MsCl(1 당량)을 DCM(10 mL) 중 화합물 #A4(1 당량) 및 Et3N(2 당량)의 용액에 0℃에서 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. t-부탄올(2 당량)을 톨루엔(1 mL/1 mmol) 중 클로로 설폰일 이소시아네이트(2 당량)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액(3급-부틸 클로로설폰일카바메이트)을 THF 중 화합물 #A5(1 당량) 및 DIPEA(4 당량)의 용액에 첨가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터 중 0 내지 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7. TFA를 DCM(8 mL) 중 화합물 #A6(1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중성화한 후 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조한 후 농축하였다. 조질 생성물을 DCM 및 펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 화합물을 수득하였다. 라세믹 물질의 경우에, 거울상이성질체를 키랄 제조용 HPLC로 분리하였다.
컬럼: 키랄팩(ChiralPAK) IA, 4.6 mm x 250, 5 ㎛; 이동상: n-헥산: EtOH(65:35)(X3에 대하여: 35:65; X2에 대하여: 70:30); 유속: 1 mL/분; 용리액: EtOH.
실시예 1
6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2- 일 ]이소퀴놀린-1-카 보니트 릴(#1; R = CH3)
LCMS m/z = 289.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.37(d, J=6.3 Hz, 3H), 3.27(m, 1H), 3.74(m, 1H), 4.63(m, 1H), 7.17(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.89(dd, J=10.7, 2.1 Hz, 1H), 8.26(m, 2H), 8.62(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 2
6-[(3S)-3-에틸-1,1- 다이옥사이도 -1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#2; R = CH2CH3)
LCMS m/z = 303.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.92(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.61-1.86(m, 2H), 3.36(dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 3.67(dd, J=12.5, 6.5 Hz, 1H), 4.40-4.54(m, 1H), 7.73(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11(br. s., 1H), 8.17(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.27(d, J=9.3 Hz, 1H) 8.62(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 3
6-[(3R)-1,1- 다이옥사이도 -3-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일]이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#3; R = CH2CF3)
LCMS m/z = 357.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.72-3.02(m, 2H), 3.72-3.87(m, 1H), 4.94-5.06(m, 1H), 7.76(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.19(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.28-8.36(m, 2H), 8.65(d, J=5.7 Hz, 1H)(물 피크하에 추가 피크).
실시예 4
6-[(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(2-페닐 에틸 )-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#4; R = CH2CH2C6H5)
LCMS m/z = 379.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.01(br. s., 2H), 2.63-2.81(m, 2H), 3.51(br. s., 1H), 3.71(d, J=5.4 Hz, 1H), 4.52(br. s., 1H), 7.10-7.39(m, 5H), 7.51(br. s., 1H), 7.85(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.17-8.33(m, 2H), 8.62(d, J=5.1 Hz, 1H).
실시예 5
6-[1- 메틸 -(3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(#5, R = CH3, N-CH3)
K2CO3(2 당량) 및 MeI(2 당량)를 DCM(8 mL) 중 화합물 #1(1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 조질 생성물을 DCM 및 펜탄으로 마쇄함으로써 정제하여 순수한 화합물을 수득하였다. LCMS m/z = 303.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.34(d, J=6.1 Hz, 3H), 2.78(s, 3H), 3.20(dd, J=10.1, 6.5 Hz, 1H) 3.77(dd, J=10.2, 6.44 Hz, 1H) 4.68(q, J=6.3 Hz, 1H) 7.85(d, J=2.2 Hz, 1H) 7.90(dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1H) 8.21(d, J=5.6 Hz, 1H) 8.31(d, J=9.1 Hz, 1H) 8.66(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 6
6-{(3R)-1,1- 다이옥사이도 -3-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#6; R = m-CF3-C6H5)
LCMS m/z = 419.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 3.41(dd, J=12.7, 4.8 Hz, 1H), 4.11(dd, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 5.84(t, J=5.9 Hz, 1H), 7.61-7.66(m, 2H), 7.66-7.76(m, 2H), 7.81(dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.07(d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.57(d, J=5.8 Hz, 1H).
실시예 7
6-[(3S)-3-(4- 클로로페닐 )-1,1- 다이옥사이도 -1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#7; R = p-Cl-C6H5)
LCMS m/z = 385.6(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 4.06(dd, J=12.5, 6.9 Hz, 1H), 5.70(t, J=6.1 Hz, 1H), 7.41-7.52(m, 4H), 7.57(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78(dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.06(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.20(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.43(br. s., 1H), 8.56(d, J=5.8 Hz, 1H)(물 피크하에 추가 피크).
Figure pct00008
단계 1. 3급-부틸 메틸설폰일카바메이트(#B1)의 합성. DCM(200 mL) 중 Boc2O(41.2 g, 189.2 mmol)의 용액을 DCM(200 mL) 중 메탄 설폰아미드(15.0 g, 157.7 mmol), Et3N(23.6 mL, 173.5 mmol) 및 DMAP(1.9 g, 15.8 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 교반하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc(300 mL)로 희석하고 1 N HCl(200 mL)로 산성화하였다. 유기 층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 혼합물을 수득하고, 이를 석유 에터 중 10% EtOAc로 마쇄하여 백색고체로서 화합물 #B1(25.0 g, 81%)을 수득하였다. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). LCMS m/z = 194.3(M-H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 1.44(s, 9H), 3.19(s, 3H), 7.19(s, 1H).
단계 2. 3급-부틸 3-하이드록시부틸설폰일카바메이트(#B2)의 합성(문헌[Freitag, D., Metz, P. Tetrahedron 2006, 62(8), 1799-1805]). n-BuLi(10.2 mL, 헥산 중 1 M, 10.2 mmol)를 THF(20 mL) 중 다이이소프로필아민(1.7 mL, 10.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 -78℃에서 교반한 후 30 분 -5℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각한 후, THF(10 mL) 중 화합물 #B1(1.0 g, 5.1 mmol)의 용액을 이 반응 혼합물(-78℃에서 반응 혼합물 온도를 유지하면서)에 적가하고, 20 분 동안 계속 교반하였다. THF(15 mL) 중 프로필렌 옥사이드(0.47 mL, 6.7 mmol)의 용액을 이 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하고 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙냉 포화 수성 NH4Cl 용액 위에 부었다. 생성된 침전물을 물을 첨가하여 용해하고, 혼합물을 1 N HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 다이에틸 에터를 사용하여 실리카 겔(230 내지 400 메시) 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 혼합물 #B2(0.3 g. 25%)를 수득하였다. Rf: 0.3(Et2O). LCMS m/z = 252.1(M-1).
단계 3. Boc-보호된 설폰아미드 케톤(#B3)의 합성. 피리디늄 클로로크로메이트(0.53 g, 2.5 mmol)를 DCM(15 mL) 중 화합물 #B2(0.30 g, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 담갈색 용액을 4 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 계속 교반하였다. 이를 실리카 겔(230 내지 400 메시)을 통해 여과하고 Et2O로 세척하고 여액을 감압하에 농축하여 갈색 오일로서 화합물 #B3(0.2 g. 68%)을 수득하였다. Rf: 0.4(Et2O). LCMS m/z = 250.1(M-H). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 1.51(s, 9H), 2.23(s, 3H), 3.02(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68(t, J=6.9 Hz, 2H), 7.00(s, 1H).
단계 4. 불포화 헤테로환(#B4)의 합성. TFA(4.2 mL, 55.7 mmol)를 DCM(50 mL) 중 화합물 #B3(3.5 g, 13.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 48 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOH(40 mL)를 이 용액에 첨가하고, 용액을 진공하에 원래 용량의 1/3으로 농축하고 이후 -20℃에서 결정화를 수행하여 회백색 고체로서 화합물 #B4(1.1 g, 61%)을 수득하였다. Rf: 0.3(1:1 EtOAc/DCM). GCMS m/z = 133.0(M). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 2.34(s, 3H), 3.18-3.29(m, 4H).
단계 5. 포화 헤테로환(#B5)의 합성. NaBH4(0.46 g, 12.4 mmol)를 무수 MeOH(40 mL) 중 화합물 #B4(1.1 g, 8.3 mmol)의 용액에 0℃에서 일부 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급랭하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 무색 오일로서 순수 화합물 #B5(0.85 g, 77%)를 수득하였다. Rf: 0.4(1:1 EtOAc/DCM). GCMS m/z = 135.1(M). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 1.30(d, J=6 Hz, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.40-2.56(m, 1H), 3.09-3.17(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 4.12(br s, 1H).
단계 6. 커플링 생성물(#B6)의 합성. Pd2dba3(0.094 g, 0.10 mmol), BINAP(0.19 g, 0.31 mmol) 및 Cs2CO3(3.3 g, 10.3 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴(0.8 g, 3.4 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한 후 화합물 #B5(0.52 g, 3.8 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃에서 20 분 동안 마이크로파로 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 여과하고 여액을 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 증발시켜 조질 혼합물을 수득하고, 이를 석유 에터 중 25% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 화합물 #B6(0.25 g, 25%)을 수득하였다. Rf: 0.4(25% EtOAc/석유 에터).
라세믹: LCMS m/z = 288.1(M+H). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 1.41(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.27-2.38(m, 1H), 2.71-2.79(m, 1H), 3.30-3.38(m, 1H), 3.50-3.58(m, 1H), 4.38-4.44(m, 1H), 7.67(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71(dd, J=2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.83(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.35(d, J=9 Hz, 1H), 8.61(d, J=5.7 Hz, 1H).
거울상이성질체성 분리를 위해 라세믹 화합물을 크로마토그래피하였다. 조건: 컬럼: 키랄팩 IA, 4.6 X 250 mm, 5 ㎛; 컬럼 ID: ANL_CHIR IA_145; 이동상: A = 헥산, B = 이소프로필 알코올; 등용매: 60:40; 유속: 0.8 mL/분; 컬럼 온도: 25℃; 용리액: EtOH.
화합물 #8의 거울상이성질체: 키랄 HPLC 순도: 99.38%(체류 시간 12.55 분).
LCMS m/z = 287.9(M+H). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.30(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.10-2.17(m, 1H), 2.65-2.76(m, 1H), 3.51-3.55(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 7.81(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.28(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.64(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 8
6-[(3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2- 티아졸리딘 -2-일]이소퀴놀린-1- 카보니트릴
LCMS m/z = 287.9(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.31(d, J=5.7 Hz, 3H), 2.08-2.27(m, 1H), 2.67-2.74(m, 1H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.71-3.79(m, 1H), 4.50-4.57(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.87(d, J=9.3 Hz, 1H), 8.21(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.29(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.64(d, J=5.7 Hz, 1H). 키랄 HPLC 순도: 98.9%(체류 시간 20.42 분)
Figure pct00009
단계 1. 커플링 생성물(# C1)의 합성. 톨루엔(100 mL) 중 화합물 #A3(1.0 g, 4.3 mmol)의 용액을 아르곤 가스로 15 분 동안 발포하였다. Pd2dba3(0.12 g, 0.13 mmol), BINAP(0.24 g, 0.39 mmol) 및 Cs2CO3(4.7 g, 14.6 mmol)을 용액에 첨가한 후 라세믹 2-아미노프로판-1-올(0.66 mL, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 아르곤 대기하에 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 화합물을 용리액으로서 석유 에터 중 25% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 생성물 # C1(0.3 g, 30%)을 수득하였다. Rf: 0.3(석유 에터 중 40% EtOAc). LCMS m/z = 227.0(M+H).
단계 2. 메실레이트 생성물(# C2)의 합성. 메실 클로라이드(0.80 mL, 10.6 mmol)를 DCM(40 mL) 중 화합물 # C1(0.60 g, 2.7 mmol) 및 Et3N(1.4 mL, 10.6 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물 # C2(0.65 g의 유성 고체)를 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 40% EtOAc). LCMS m/z = 305.0(M+H).
단계 3. 환화된 Boc-보호된 생성물(# C3)의 합성. ClSO2NCO(1 mL, 10.6 mmol)를 5 분간에 걸쳐서 t-부탄올(1 mL) 및 톨루엔(2.5 mL)의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물(3급-부틸 클로로설폰일카바메이트)을 THF(10 mL) 중 화합물 # C2(0.65 g, 2.1 mmol) 및 DIPEA(1.8 mL, 10.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 석유 에터 중 25% EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼(100 내지 200 메시)을 통해 통과시켜 정제하여 회백색 고체로서 화합물 # C3(0.5 g, 60%)을 수득하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 50% EtOAc). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.29(d, J=6.2 Hz, 3H), 1. 59(s, 9H), 3.62(m, 1 H), 4.19(m, 1H), 4.26(m, 1H), 7.75(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.83(m, 1 H), 8.17(d, J=6.6 Hz, 1H), 8.21(d, J=6.6 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.40(d, J=8.9 Hz, 1H).
단계 4. 라세믹 혼합물(# C4) 및 최종 생성물 #9의 합성. TFA(10 mL)를 DCM(10 mL) 중 화합물 # C3(0.50 g, 0.82 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, NaHCO3으로 중성화하고, DCM으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하였다. 조질 화합물을 DCM 및 n-펜탄으로 처리함으로써 정제하여 백색 고체로서 화합물 # C4(0.22 g, 59%)를 수득하였다. Rf: 0.3(석유 에터 중 60% EtOAc). 화합물 # C4(라세믹, 220 mg)를 키랄 제조용 HPLC를 이용하여 회백색 고체로서 2개 거울상이성질체(65 mg의 화합물 #9 및 35 mg의 다른 거울상이성질체)를 수득하였다. 키랄 제조용 HPLC 조건: 컬럼: 키랄팩 IC, 250 x 30 mm, 5 ㎛; 이동상: n-헥산/EtOH(60%/40%); 유속: 30 mL/분.
화합물 #9의 거울상이성질체: 키랄 HPLC 순도: 98.60%(체류 시간 10.93 분).
실시예 9
6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]나프탈렌-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 286.0(M-H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.31(d, J=6.2 Hz, 3H), 3.13-3.25(m, 1H), 3.71(dt, J=12.5, 6.8 Hz, 1H), 4.49-4.62(m, 1H), 7.62-7.70(m, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.99(t, J=7.8 Hz, 1H), 8.07(d, J=6.6 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.4 Hz, 1H). 키랄 HPLC 순도: 99.1%(체류 시간 17.12 분)
Figure pct00010
단계 1. 아미노에스터(#D1)의 합성. 티온일클로라이드(8.5 mL, 116.5 mmol)를 MeOH(170 mL) 중 아미노산(4.0 g, 38.8 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 생성물을 TLC로 모니터링하고, 출발 물질이 사라진 후, 이를 실온으로 냉각시키고 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체로서 조질 화합물 # D1(4 g, 90%)을 수득하였다. Rf: 0.4(t-BuOH:AcOH:H2O(4:0.5:0.5)). GCMS m/z = 117.1(M). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.17(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.83-2.88(m, 2H), 3.03-3.05(m, 1H), 3.65(s, 3H), 8.02-8.30(br s, 3H).
단계 2. 아미노알코올(# D2)의 합성. 화합물 # D1(2.0 g, 13.0 mmol)을 나THF(75 mL) 중 LiAlH4(1.4 g, 39.2 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에 0℃에서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 실온에서 추가 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류한 후, 이를 -10℃로 냉각하고 빙냉수(1.4 mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 10% NaOH 용액(2.8 mL) 및 빙냉수(4.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이를 여과하고, EtOAc(3 x 100 mL)로 여과하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 진공하에 농축하여 담황색 액체로서 화합물 # D2(1.2 g, 86%)를 수득하였다. Rf: 0.2(DCM 중 20% MeOH). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.78(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.46-1.54(m, 1H), 2.41-2.45(m, 2H), 2.50-2.54(m, 1H), 3.22-3.34(m, 4H).
단계 3. 커플링 생성물(# D3)의 합성. K3PO4(6.1 g, 28.8 mmol), BINAP(0.44 g, 0.72 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.32.0 g, 0.36 mmol)을 DMSO 중 6-브로모-1-시아노이소퀴놀린 #A3(1.7 g, 7.2 mmol) 및 화합물 # D2(1.2 g, 14.5 mmol)의 탈기된 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물(500 mL)을 첨가한 후 EtOAc(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 석유 에터 중 50 내지 70% EtOAc를 사용하여 100 내지 200 메시 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물 # D3(0.5 g, 48.5%)을 수득하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 242.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.92-2.99(m, 1H), 3.20-3.27(m, 1H), 3.38-3.42(m, 2H), 4.59(t, J=5.2 Hz, 1H), 6.77(d, J=2.0, 1H), 7.01(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.34(dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.73(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.312(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 4. 메탄설폰화된 커플링 생성물(# D4). 트라이에틸아민(0.44 mL, 3.1 mmol)을 DCM 중 화합물 # D3(0.50 g, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 메탄설폰일클로라이드(0.25 mL, 3.1 mmol)를 10 분간에 걸쳐서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 사라진 후, 이를 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 황색 고체로서 조질 화합물 # D4(0.6 g, 조질)를 수득하였다. 이를 임의의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). LCMS m/z = 320.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 1.17(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.32-2.37(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.26-3.41(m, 2H), 4.16-4.20(m, 1H), 4.33-4.37(m, 1H), 4.75(br s, 1H), 6.70(d, J=2.4, 1H), 7.09(dd, J=9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.57(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.05(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.39(d, J=5.6 Hz, 1H).
단계 5. 환화된 중간체 및 비환화된 중간체(# D5 및 # D6). 클로로설폰일이소시아네이트(1.2 mL, 13.1 mmol)를 톨루엔(4.0 mL) 중 용액 t-BuOH(1.4 mL, 13.1 mmol)에 -5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, THF(1 mL)를 생성된 현탁액에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 또 다른 플라스크에서, DIPEA(2.3 mL, 13.1 mmol)를 무수 THF(3 mL) 중 화합물 #D4(0.6 g, 조질 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 제조된 시약(ClSO2NH-Boc)을 이 반응 혼합물에 실온에서 20 분간에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(100 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하고, 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다(LCMS는 목적 화합물 # D6 및 비환화된 화합물 # D5를 나타낸다). 이 조질 생성물을 용리액으로서 석유 에터 중 10 내지 30% EtOAc를 사용하여 100 내지 200 메시 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 # D6(0.35 g, 47.8%) 및 비환화된 화합물 # D5(0.22 g, 조질)를 수득하였다.
비환화된 화합물 # D5(0.22 g, 조질)를 THF(1 mL)에 용해하고, DIPEA(0.6 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(100 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 100 mL)로 세척하고, 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이 조질 생성물을 용리액으로서 석유 에터 중 10 내지 30% EtOAc를 사용하여 100 내지 200 메시 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 # D6(1.1 g, 13.2%)을 수득하였다. 화합물 # D6의 총량은 0.5 g, 2 단계 동안 60%, 82% LCMS 순도)이었다. Rf: 0.8(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 403.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.50(s, 9H), 2.38-2.48(m, 1H), 3.65-3.82(m, 2H), 3.92-4.02(m, 1H), 4.30-4.38(m, 1H), 7.79-7.81(m, 1H), 7.86-7.88(m, 2H), 8.34-8.37(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.67(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 6. 라세미체 # D7 및 최종 생성물(#10 및 #11). TFA(5 mL)를 DCM(100 mL) 중 화합물 # D6(0.15 g, 0.37 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 0℃에서 중성화하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 라세미체 # D7(0.10 mg, 73%)을 수득하였다. LCMS m/z = 303.0(M+H). Rf: 0.3(석유 에터 중 60% EtOAc).
거울상이성질체성 분리: 화합물 # D7을 키랄 분리하여 최종 화합물 #10(0.015 mg) 및 #11(0.016 mg)을 수득하였다.
컬럼: 키랄팩 IA, 4.6 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상: n-헥산/i-PrOH/DCM(60%/15%/15%); 유속: 0.8 mL/분.
실시예 10
6-[(4R)-4- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(#10; R =(R)-CH3)
LCMS m/z = 303.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.98(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.22-2.26(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.34-3.39(m, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 7.75-7.79(m, 1H, D2O 교환시 사라짐), 7.95(dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23-8.27(m, 2H), 8.703(d, J=5.2 Hz, 1H). Rf: 0.3(석유 에터 중 60% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 98.2%(체류 시간 11.43 분).
실시예 11
6-[(4S)-4- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(#11; R =(S)-CH3)
LCMS m/z = 301.0(M-1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.98(d, J=7.2 Hz, 3H), 2.22-2.27(m, 1H), 3.13-3.22(m, 1H), 3.32-3.39(m, 1H), 3.59-3.65(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 7.76-7.79(m, 1H, D2O 교환시 사라짐), 7.96(dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23-8.27(m, 2H), 8.70(d, J=5.2 Hz, 1H). Rf: 0.3(석유 에터 중 60% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 97.5%(체류 시간 12.81 분).
하기 화학식의 표적 #12, #13, #14, #15, #17, #18, #19, #20, #21, #22를 표적 #10, #11에 대한 상기 요약된 유사한 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00011
실시예 12
6-{(3R)-1,1- 다이옥사이도 -3-(3- 페닐 )-1,2,5- 티아다이아졸리딘 -2-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#12; R = C6H5)
LCMS m/z = 365.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 3.39-3.57(m, 2H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.87(d, J=11.2 Hz, 1H), 4.14(t, J=11.9 Hz, 1H), 7.26-7.48(m, 5H), 8.02(d, J=9.37 Hz, 2H), 8.13(br. s., 1H), 8.25(d, J=7.0 Hz, 2H) 8.69(d, J=5.4 Hz, 1H).
실시예 13
6-(4,4- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일)이소퀴놀린-1-카 보니트 릴(#13; R' = (gem-(CH3)2)
LCMS m/z = 317.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.10(s, 6H), 3.16(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 7.92(dd, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.21-8.28(m, 2H), 8.69(d, J=5.6 Hz, 1H).
실시예 14
6-(6,6-다이옥사이도-6-티아-5,7-다이아자스피로[2.5]옥트-5-일)이소퀴놀린-1-카 보니트 릴(#14; R' = 사이클로프로필)
LCMS m/z = 315.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.66(d, J=6.2 Hz, 4H), 3.24(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 7.89-8.00(m, 2H), 8.03(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.21-8.27(m, 2H), 8.69(d, J=5.6 Hz, 1H).
실시예 15
6-[(4R)-4-(3- 메틸벤질 )-1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#15; R'=CH2-[m-CH3-C6H4])
LCMS m/z = 393.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.26(s, 3H), 2.58-2.69(m, 1H), 2.69-2.78(m, 1H), 3.63-3.81(m, 2H), 6.98-7.11(m, 3H), 7.18(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.69-7.78(m, 1H), 7.93(dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 8.03(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.21-8.28(m, 2H), 8.70(d, J=5.6 Hz, 1H)(물 피크 하에 추가 양성자는 통합될 수 없다).
표적 #16을 표적 #5에 대하여 상기 요약된 유사한 과정에 따라 제조하였다.
실시예 16
6-[(4R)-6-에틸-4- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#16; R'=CH3, N-C2H5)
LCMS m/z = 303.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.95(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.15(t, 3H), DMSO 피크 하에 1개 양성자, 3.09-3.14(m, 1H), 3.20-3.26(m, 3H), 3.64-3.69(m, 2H), 7.96(dd, J=8.8 Hz, J=2.1 Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 8.21-8.25(m, 2H), 8.703(m, 1H).
실시예 17
6-(5- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴(라세믹 혼합물)
LCMS m/z = 303.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): d 1.39(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79-1.94(m, 1H), 2.05(dd, J=14.1, 2.5 Hz, 1H), 3.66-3.77(m, 1H), 4.03-4.18(m, 2H), 7.78-7.91(m, 3H), 8.34(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.66(d, J=5.7 Hz, 1H)(NH 양성자 교환됨).
실시예 18
6-[(4S)-4-(4- 메틸페닐 )-1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#18; R' = (S)-p-CH3-C6H4)
LCMS m/z = 379.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.29(s, 3H), 3.36-3.52(m, 2H), 3.71(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.83(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.05-4.16(m, 1H), 7.19(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.30(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.95-8.05(m, 2 H), 8.09-8.14(m, 1H), 8.21-8.28(m, 2H), 8.69(d, J=5.6 Hz, 1H).
실시예 19
6-[(4R)-4-(4-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#19; R' =(R)-p-CH3-C6H4])
LCMS m/z = 379.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.29(s, 3H), 3.36-3.53(m, 2H), 3.63-3.77(m, 1H), 3.83(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.03-4.16(m, 1H), 7.19(m, J=7.9 Hz, 2H), 7.30(m, J=8.0 Hz, 2H), 7.94-8.05(m, 2H), 8.12(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21-8.30(m, 2H), 8.69(d, J=5.5 Hz, 1H).
실시예 20
6-[(4S)-4-(3-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#20; R' =(S)-C2H5)
LCMS m/z = 317.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.94(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.31-1.44(m, 2H), 1.91-2.07(m, 1H), 3.19(dd, J=14.0, 10.4 Hz, 1H), 3.37-3.48(m, 1H), 3.63(dd, J=12.4, 10.3 Hz, 1H), 3.74-3.84(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.95(dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.20-8.30(m, 2H), 8.70(d, J=5.6 Hz, 1H).
실시예 21
6-[(4S)-4-에틸-1,1- 다이옥사이도 -1,2,6- 티아다이아지난 -2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)(#21; R' = (S)-m-CH3-C6H4)
LCMS m/z = 379.1(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.32(s, 3H), 3.35-3.54(m, 2H), 3.66-3.79(m, 1H), 3.84(d, J=10.7 Hz, 1H), 4.06-4.19(m, 1H), 7.12(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.96-8.05(m, 2H), 8.12(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.21-8.28(m, 2H), 8.69(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 22
6-(1,1-다이옥사이도-4-프로필-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴(라세믹 혼합물)(#22; R' = C3H7)
LCMS m/z = 331.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.81-0.96(m, 3H), 1.33(br. s., 4H), 2.09(br. s., 1H), 3.12-3.25(m, 1H), 3.41(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.56-3.68(m, 1H), 3.77(d, J=10.4 Hz, 1H), 7.73(dd, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 7.95(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.20-8.30(m, 2H), 8.70(d, J=5.6 Hz, 1H).
Figure pct00012
단계 1. 메틸 알라닌(# E1)의 합성. 티온일 클로라이드(18.4 mL, 252.8 mmol)를 메탄올 중 알라닌(15.0 g, 168.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 생성물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 슬러리를 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, MeOH(100 mL)로 헹궜다. 여액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 화합물 # E1(19.0 g, 조질)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.6(DCM 중 20% 메탄올). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.36(d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11(s, 1H), 3.68(s, 3H), 3.90(q, J=7.2 Hz, 1H), 6.50(br s, 3H).
단계 2. 아미노알코올(# E2)의 합성. THF(300 mL) 중 화합물 #E1(19.0 g, 184.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, LiAlH4(21.0 g, 553.4 mmol)를 30 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을, 반응 혼합물이 슬러리가 될 때까지 실온에서 교반한 후, 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 N NaOH 용액으로 pH 7로 급랭시켰다. 고체를 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, THF(100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 생성물을 용리 시스템으로서 100% MeOH로 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 액체로서 화합물 # E2(6.0 g, 43%)를 수득하였다. Rf: 0.1(20% MeOH in DCM). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 0.89(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.71-2.78(m, 1H), 3.06-3.10(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H).
단계 3. 6-아미노 이소퀴놀린(# E3)의 합성. 무수 DMSO(35 mL) 중 화합물 #A2(4.0 g, 51.7 mmol), 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴 #A3(6.0 g, 25.9 mmol), BINAP(3.2 g, 5.2 mmol), Pd2(dba)3(2.3 g, 2.6 mmol) 및 칼륨 포스페이트(11.0 g, 51.7 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴 #A3의 완전 소실을 TLC 상에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 용리 시스템으로서 석유 에터 중 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물 # E3(1.5 g, 25.4%)을 수득하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 227.9(M+H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.18(d, J=6.8 Hz, 3H), 3.36-3.47(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 7.32(dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.87(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.30(d, J=5.6 Hz, 1H).
단계 4. 알데하이드 생성물(# E4)의 합성. EtOAc(15 mL) 중 화합물 #E3(0.70 g, 3.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, IBX(1.7 g, 6.2 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서,반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹궜다. 여액을 수성 포화 NaHCO3 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 화합물 # E4(0.7 g, 조질)를 수득하였다. 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 상기와 같이 사용하였다. Rf: 0.7(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 225.9(M+H).
단계 5. 생성물(#23)의 합성. THF(15 mL) 중 화합물 #E4(0.70 g 조질, 3.1 mmol) 및 세슘 플루오리드(2.3 g, 15.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 냉각시키고, Me3SiCF3(0.7 mL, 4.7 mmol)을 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 입체이성질체를 용리액으로서 석유 에터 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(230 내지 400 메시) 상에서 크로마토그래피로 분리하여 화합물 #23(55 mg, 6%) 및 이의 입체이성질체(130 mg, 14%)를 수득하였다. 총 수율(185 mg, 20%). Rf: 0.5(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 95.9% 순도. 결정학을 사용하여 절대 입체화학을 추정하였다.
실시예 23
6-{[(2R,3S)-4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시부탄 -2-일]아미노}이소퀴놀린-1- 카보니트릴 (#23)
LCMS m/z = 296.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.27(d, J=8.0 Hz, 3H), 4.01-4.04(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H), 6.69(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.76(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.0 Hz,1H), 7.44(dd, J=2.0 Hz, 1H), 7.74(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.33(d, J=6.0 Hz, 1H).
Figure pct00013
단계 1. 아제티딘-2-카복실산 에틸 에스터(#F1)의 합성. 티온일 클로라이드(5.5 mL, 74.3 mmol)를 에탄올 중 아제티딘-2-카복실산(5.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 생성물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 슬러리를 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 스트립핑하여 잔사를 수득하고 이어서 DCM에 용해하고 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 화합물 #F1(6.3 g, 100% 조질)을 수득하였다. 잔사를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.6(DCM 중 10% MeOH). GCMS m/z = 129.2. 1H NMR(300 MHz, D2O) d 1.33(t, J=6.9 Hz, 3H), 2.70-2.92(m, 2H), 3.95-4.08(m, 1H), 4.16-4.25(m, 1H), 4.37(q, J=6.9 Hz, 2H), 5.21(t, J=9.9 Hz, 1H).
단계 2. 아제티딘-2-일메탄올(#F2)의 합성. THF(300 mL) 중 화합물 #F1(9.0 g, 70.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4(8.0 g, 210.0 mmol)를 30 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl 용액(80 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 조질 화합물 #F2를 수득하고, 이를 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 액체로서 화합물 #F2(4.5 g, 74%)를 수득하였다. Rf: 0.2(DCM 중 20% MeOH). GCMS m/z = 87.0(M+H).
단계 3. 6-아미노 이소퀴놀린(#F3)의 합성. 무수 DMSO(35 mL) 중 화합물 #F2(4.5 g, 51.7 mmol), 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴(6.0 g, 25.9 mmol), BINAP(3.2 g, 5.1 mmol), Pd2(dba)3(2.3 g, 2.6 mmol) 및 칼륨 포스페이트(11.0 g, 51.7 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴의 완전 소실을 TLC 상에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 DCM 중 10% MeOH를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 라세믹 화합물 #F3(1.5 g, 24.3%)을 수득하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC: 2개의 거울상이성질체(61.0%, 39.0%). LCMS m/z = 240.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.19-2.27(m, 1H), 2.36-2.45(m, 1H), 3.67-3.84(m, 3H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.33-4.39(m, 1H), 5.09(t, J=4.8 Hz, 1H), 6.83(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.6 Hz, 1H).
단계 4. 알데하이드(#F4)의 합성. EtOAc(45 mL) 중 화합물 #F3(1.5 g, 6.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, IBX(3.5 g, 12.6 mmol)를 10 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 화합물 #F4(1.5 g, 조질)를 수득하였다. 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 238.1(M+H).
단계 5. 생성물(#24 및 #25)의 합성. THF(30 mL) 중 화합물 #F4(상기와 같은 1.5 g 조질 물질, 약 6.3 mmol) 및 세슘 플루오리드(5.1 g, 34.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. Me3SiCF3(1.5 mL, 9.5 mmol)을 혼합물에 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 석유 에터 중 40% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(230 내지 400) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 분리불가능한 혼합물(650 mg, 33% 수율)을 수득하고, 이를 키랄 제조용 HPLC로 추가 분리하여 표적 화합물 #24(92 mg, 5%) 및 #25(44 mg, 2%), 및 2개의 다른 부분입체이성질체를 수득하였다.
최종 표적 #24. Rf: 0.3(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 98.2%.
최종 표적 #25. Rf: 0.4(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 99.0%.
실시예 24
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 아제티딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴 (#2)(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 308.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 2.39-2.50(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.83(q, J=7.8 Hz, 1H), 4.27-4.34(m, 1H), 4.52-4.66(m, 1H), 5.29(br s, 1H, D2O 교환시 사라짐), 6.16(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88(dd, J=6.3 Hz, J=3.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.17(d, J=5.7 Hz, 1H).
실시예 25
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]아제티딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 308.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 2.32-2.50(m, 1H), 2.85-2.30(m, 1H), 3.87-3.95(m, 1H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.54-4.67(m, 2H), 5.29(br s, 1H, D2O 교환시 사라짐), 6.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.89(dd, J=9.0 Hz, J=2.1 Hz, 1H), 7.35(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.83(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.19(d, J=6.3 Hz, 1H).
Figure pct00014
단계 1. 3급-부틸다이메틸실릴 알코올(# G1)의 합성. 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드(0.9 g, 6.2 mmol)를 DMF(10 mL) 중 화합물 # E3(0.7 g, 3.1 mmol) 및 이미다졸(0.6 g, 9.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 화합물 # G1을 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 석유 에터 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 화합물 # G1(0.7 g, 66.5%)을 수득하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 30% EtOAc). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 0.07(s, 6H), 0.91(s, 9H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 3H), 3.65-3.75(m, 3H), 4.59(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05(dd, J=1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.53(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.36(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 2. 메틸 3급-부틸다이메틸실릴 알코올(# G2)의 합성. 화합물 #G1(0.70 g, 2.1 mmol)을 THF(15 mL) 중 NaH(0.20 g, 8.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후 MeI(0.40 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 빙냉수(10 mL)로 급랭하고 EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 유성 고체로서 조질 화합물 # G2를 수득하였다. 생성물을 용리액으로서 석유 에터 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 화합물 # G2(0.13 g, 17.3%)를 수득하였다. Rf: 0.6(석유 에터 중 30% EtOAc). LCMS m/z = 356.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 0.002(s, 6H), 0.78(s, 9H), 1.26(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.94(s, 3H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.24-4.29(m, 1H), 6.82(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.54(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.08(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.35(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 3. N-메틸 아미노 알코올(# G3)의 합성. 1 M TBAF(THF 중 2 mL, 2.1 mmol)의 용액을 THF(10 mL) 중 화합물 # G2(0.25 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 화합물 # G3을 수득하였다. 이를 용리액으로서 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 유성 액체로서 화합물 # G3(0.13 g, 75.4%)을 수득하였다. Rf: 0.3(석유 에터 중 40% EtOAc). LCMS m/z = 242.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 3.05(s, 3H), 3.68 -3.81(m, 3H), 3.36 -3.63(m, 1H), 6.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J=2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.58(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.12(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.38(q, 1H).
단계 4. N-메틸 아미노 알데하이드(#G4)의 합성. EtOAc(5 mL) 중 화합물 #G3(0.13 g, 0.54 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, IBX(0.38 g, 1.3 mmol)를 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 이를 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc(25 mL)로 세척하였다. 여액을 수성 포화 NaHCO3 용액(10 mL), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 생성물 #G4(0.13 g, 조질)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 60% EtOAc). LCMS m/z = 240.0(M+H).
단계 5. 생성물(#26 및 #27)의 합성. THF(5 mL) 중 화합물 #G4(0.13 g, 조질, 0.54 mmol) 및 세슘 플루오리드(0.40 g, 2.7 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, Me3SiCF3(0.12 mL, 0.80 mmol)을 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 생성물의 조질 혼합물을 수득하였다. 이성질체를 키랄 제조용 HPLC로 분리하여 화합물 #26(23 mg, 13.6%) 및 #27(11 mg, 6.5%)을 수득하였다. 총 수율(34 mg, 21%).
#26. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 97.9%.
#27. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). 키랄 HPLC 순도: 98.5%.
실시예 26
6-{메틸[(2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 310.1(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.32(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.94(s, 3H), 4.20-4.26(m, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 6.67(d, J=6.9 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.64(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.85(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.02(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=5.4 Hz, 1H).
실시예 27
6-{메틸[(2R,3S)-4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시부탄 -2-일]아미노}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 310.1(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.30(d, J=6.3 Hz, 3H), 2.97(s, 3H), 4.22-4.25(m, 1H), 4.49-4.53(m, 1H), 6.55(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.65(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.37(d, J=9.2 Hz, 1H).
Figure pct00015
단계 1. 생성물(# H1)의 합성. DMSO(15 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴 #A3(4.5 g, 19.3 mmol), (R)-피페리딘 카복실산(2.7 g, 20.9 mmol), CuI(3.2 g, 1.9 mmol) 및 K2CO3(5.4 g, 39.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴의 소모를 TLC 상에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고 여액을 물(200 mL)로 희석하였다. 여액을 EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 펜탄으로 마쇄하여 순수한 황색 고체로서 화합물 # H1(4 g, 72%)을 수득하였다. Rf: 0.1(EtOAc). LCMS m/z = 281.9(M+H). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.56-1.89(m, 3H), 2.26(d, J=12.6 Hz, 1H), 2.71(dd, J=15.3 Hz, 17.4 Hz, 1H), 3.16(td, J=12.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.90(d, J=11.7 Hz, 1H), 4.99(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.26(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.75(dd, J=9.2 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.86(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.98(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.41(d, J=6.3 Hz, 1H), 12.60(br s, 1H).
단계 2. 메틸 에스터 생성물(# H2)의 합성. 티온일 클로라이드(2.0 mL, 28.6 mmol)를 메탄올 중 화합물 # H1(4.0 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 생성물을 0℃로 냉각하고, 고체 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 석유 에터 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 # H2(3.5 g, 84%)를 수득하였다. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). LCMS m/z = 296.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.56-1.61(m, 1H), 1.71-1.89(m, 3H), 2.24(d, J=12 Hz, 1H), 2.73(d, J=15.2 Hz, 1H), 2.87(d, J=15.2 Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 3.91(d, J=11.2 Hz, 1H), 5.14(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.76(dd, J=2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.87(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.99(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.43(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 3. 알코올(# H3)의 합성. 에탄올(35 mL) 중 화합물 #D2(3.5 g, 11.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, NaBH4(0.90 g, 23.7 mmol)를 30 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 생성된 조질 물질을 EtOAc(300 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 석유 에터 중 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물 # H3(1.3 g, 41%)을 수득하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 50% EtOAc). LCMS m/z = 268.0(M+H). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.51-1.64(m, 4H), 1.77(d, J=10.5, 1H), 1.94(d, J=5.7 Hz, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.48-3.66(m, 2H), 3.81(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.22(br s, 1H), 4.74(t, 1H), 7.19(s, 1H), 7.73(dd, J=2.1 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.79(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.94(d, J=9.9 Hz, 1H) 8.36(d, J=5.4 Hz, 1H).
단계 4. 알데하이드(#H4)의 합성. EtOAc(10 mL) 중 화합물 #H3(1.3 g, 4.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, IBX(2.7 g, 9.7 mmol)를 10 분간에 걸쳐서 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 화합물 # H4(1 g, 조질)를 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.6(석유 에터 중 50% EtOAc). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.48-1.52(m, 1H), 1.53-1.74(m, 3H), 3.01-3.20(m, 1H), 3.97-4.12(m, 1H), 5.07(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.75(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.84(d, J=5.4, 1H), 7.99(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=5.4 Hz, 1H), 9.67(s, 1H).
단계 5. 생성물(#28 및 #29)의 합성. THF(10 mL) 중 화합물 #D4(1.0 g, 조질, 3.8 mmol) 및 CsF(3.1 g, 20.5 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. Me3SiCF3(0.47 mL, 6.0 mmol)을 10 분간에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 용리액으로서 석유 에터 중 20% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(230 내지 400 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물의 혼합물(500 mg, 94% LCMS 순도)을 수득하였다. 이를 다시 키랄 제조용 HPLC로 정제하여 표적 화합물 #28(303 mg, 24%) 및 #29(104 mg, 8%)를 수득하였다. 총 수율(407 mg, 32%). 최종 표적 GCSW#193966:
#28. Rf: 0.5(석유 에터 중 40% EtOAc). 키랄 HPLC 순도:(99.1%).
#29. Rf: 0.5(석유 에터 중 40% EtOAc). 키랄 HPLC 순도:(98.7%)
실시예 28
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.1(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.61-1.77(m, 6H), 3.24(d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 6.37(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.21(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.81(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.4 Hz, 1H).
실시예 29
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.1(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.49-1.68(m, 4H), 1.76-1.85(m, 1H), 2.08(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.25-3.29(m, 1H), 3.92(d, J=13.8 Hz, 1H), 4.36(br s, 1H), 4.55-4.60(m, 1H), 6.64(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65(d, J=2.1 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.83(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.38(d, J=5.4 Hz, 1H).
Figure pct00016
단계 1. 아미노 에스터(# I1)의 합성. 티온일 클로라이드(56.0 mL, 775.0 mmol)를 메탄올(1.3 L) 중 아미노산(100.0 g, 775.0 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 과잉 메탄올을 진공하에 제거하여 조질 혼합물을 수득하였다. 이를 DCM에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 농축하여 황색 액체로서 조질 화합물 # I1(80 g, 72%)을 수득하였다. Rf: 0.4(DCM 중 10% 메탄올, KMnO4 활성). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.92-2.01(m, 1H), 2.03-2.16(m, 2H), 2.27-2.37(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.16-4.20(m, 1H), 8.00(s, 1H).
단계 2. 아미노 알코올(# I2)의 합성. NaBH4(21.1 g, 558.9 mmol)를 에탄올(800 mL) 중 화합물 # I1(80.0 g, 558.9 mmol)의 용액에 0℃에서 30 분 동안 나눠서 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 HCl로 산성화하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 진공하에 제거하여 무색 점성 액체로서 화합물 # I2(48 g, 75%)를 수득하였다. Rf: 0.3(50% EtOAc: 석유 에터, KMnO4 활성). LCMS m/z = 116.0(M+H). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.65-1.78(m, 1H), 1.90-2.13(m, 3H), 2.27-2.37(m, 1H), 3.30(d, 2H, J=6 Hz), 3.46-3.56(m, 1H), 7.59(s, 1H).
단계 3. TIP 에터(#I3)의 합성. TIPSCl(55.5 mL, 260.6 mmol)을 DCM(500 mL) 중 화합물 # I2(25.0 g, 217.1 mmol) 및 이미다졸(19.2 g, 282.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, DCM 층을 분리하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 용해하고, 10% 수성 시트르산 용액으로 세척한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 농축하고 20 내지 40% EtOAc 및 석유 에터를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체로서 화합물 # I3(20 g, 37%)을 수득하였다. Rf: 0.4(50% EtOAc/석유 에터, KMnO4 활성). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.00-1.05(m, 21H), 1.77-1.84(m, 1H), 2.03-2.17(m, 3H), 3.31-3.62(m, 3H), 7.50(s, 1H).
단계 4. N-Boc TIP 에터(#I4)의 합성. (Boc)2O(16.80 mL, 73.67 mmol)를 아세토니트릴(200 mL) 중 화합물 # I3(20.0 g, 73.7 mmol) 및 DMAP(0.90 g, 7.4 mmol)의 교반된 용액에 -30℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 실온에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 석유 에터 중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 액체로서 화합물 # I4(18 g, 66%)를 수득하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 20% EtOAc, KMnO4 활성). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.00-1.05(m, 21H), 1.43(s, 9H), 1.84-1.90(m, 1H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 2.53-2.58(m, 1H), 3.73(dd, 1H, J=2.0, 10.0 Hz), 4.00(dd, 1H, J=3.2, 10.0 Hz), 4.13(d, 1H, J=8.8 Hz).
단계 5. 메틸 첨가 부가물 N-Boc TIP 보호된 알코올(# I5). DCM(20.0 mL, 2M, 60.0 mmol) 중 MeLi를 무수 THF(100 mL) 중 화합물 # I4(20.0 g, 53.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 급랭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 농축하여 연갈색 액체로서 화합물 # I5(20 g, 95%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.6(30% EtOAc/석유 에터, KMnO4 활성). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 0.97-1.02(m, 21H), 1.17(s, 9H), 1.73-1.75(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.40-2.45(m, 2H), 3.45-3.55(m, 3H), 6.52-6.54(m, 1H).
단계 6. N-Boc 알코올의 탈하이드록실화 생성물(# I6). 10% 트라이플루오로아세트산/MeOH(80 mL) 중 화합물 # I5(7.0 g, 18.1 mmol) 및 10% Pd/C(1.8 g)의 혼합물을 파르(Parr) 기기에서 수소 대기하에 200 psi에서 실온에서 24 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 감압하에 농축하여 조질 혼합물을 수득하였다. 이를 석유 에터 중 10 내지 30% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 화합물 # I6(2.3 g, 63%)을 수득하였다. Rf: 0.4(30% EtOAc/석유 에터, KMnO4 활성). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.11(d, J=6 Hz, 3H), 1.39(s, 9 H), 1.45-1.51(m, 1H), 1.76-1.98(m, 3H), 3.18-3.34(m, 1H), 3.46-3.49(m, 2H), 3.65-3.74(m, 2H).
단계 7. 아미노 알코올 트라이플루오로아세트산 염(# I7)의 합성. 트라이플루오로아세트산(40 mL)을 DCM(40 mL) 중 화합물 # I6(6.5 g, 30.2 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔여 혼합물을 수득하고, 이를 메탄올로 공증류하여 담황색 액체로서 화합물 #I7(6.5 g, 94%)을 수득하였다. Rf: 0.2(DCM 중 20% MeOH, KMnO4 활성). LCMS m/z = 116.1(M+H)(자유 염기). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.28(d, 3H, J=6.3 Hz), 1.48-1.68(m, 2H), 1.92-2.11(m, 2H), 3.49-3.64(m, 4H), 8.15(br s, 1H), 9.3(br s, 1H).
단계 8. 커플링 생성물(# I8)의 합성. 화합물 # I7(3.4 g, 29.9 mmol)을 탈기된 DMSO에 첨가하였다. K3PO4(7.3 g, 34.5 mmol)를 용액에 첨가하고 5 분 동안 계속 교반한 후, Pd2(dba3)(0.27 g, 0.30 mmol), BINAP(0.55 g, 0.88 mmol) 및 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴 #A3(2.3 g, 9.9 mmol)을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤 대기하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 조질 혼합물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에터 중 20 내지 80% EtOAc를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 화합물 # I8(3.8 g, 48%)을 수득하였다. Rf: 0.2(석유 에터 중 50% EtOAc, UV 활성). LCMS m/z = 268.4(M+H). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.27(d, J=6 Hz, 3H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.91-2.03(m, 2H), 2.11-2.19(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.58-3.63(m, 1H), 3.93-4.03(m, 2H), 4.94(t, J=5.6 Hz, 1H), 6.94(d, J=2 Hz, 1H), 7.47(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.80(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.33(d, J=6.4 Hz, 1H).
단계 9. 알데하이드(#I9)의 합성. EtOAc(150 mL) 중 화합물 #I8(3.8 g, 14.0 mmol) 및 IBX(7.8 g, 28.0 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고 진공에서 증발시켜 조질 혼합물을 수득하였다. 이를 펜탄으로 마쇄하여 연황색 고체로서 화합물 # I9(3.1 g, 82%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.4(50% EtOAc/석유 에터, UV 활성). LCMS m/z = 266.2(M+H). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.28(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.66 -1.68(m, 1H), 2.16 -2.26(m, 3H), 4.20 -4.22(m, 1H), 4.52 -4.55(m, 1H), 6.89(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.82(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.00(d J=9 Hz, 1H), 8.37(d, J=5.7 Hz, 1H), 9.59(s, 1H).
단계 10. 생성물(#30 및 #31)의 합성. Me3SiCF3(2.30 g, 16.35 mmol)을 THF(100 mL) 중 화합물 # I9(3.1 g, 16.4 mmol) 및 CsF(16.7 g, 109.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 에탄올(25 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물 혼합물(3.8 g)을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 부분입체이성질체 #30(1.1 g) 및 #31(1.1 g)을 수득하였다. Rf: 동시에 석유 에터 중 30% EtOAc 중 0.3 및 0.4. 결정학을 사용하여 절대 입체화학을 수립하였다.
실시예 30
6-{(2R,5R)-2- 메틸 -5-[(1R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴
LCMS m/z = 336.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.32(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.91-1.96(m, 1H), 1.97-2.08(m, 1H), 2.34-2.39(m, 1H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 4.33 -4.38(m, 1H), 6.62(d, J=6.6 Hz, 1H), 6.86(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.87(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.05(d, J=9.3 Hz, 1H), 8.37(d, J=5.7 Hz, 1H). 키랄 HPLC 순도: 97.9%.
실시예 31
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5- 메틸피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.3(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.35(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79-1.88(m, 1H), 1.93-1.98(m, 2H), 2.34-2.37(m, 1H), 3.96-4.01(m, 1H), 4.03-4.13(m, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 6.64(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.83(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.97(d, J=9 Hz, 1H), 8.35(d, J=6 Hz, 1H). 키랄 HPLC 순도: 99.2%.
Figure pct00017
단계 1. 에스터(# J1)의 합성. 티온일 클로라이드(5.6 mL, 77.0 mmol)를 에탄올(130 mL) 중 산(10.0 g, 77.0 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 조질 잔사를 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 황색 액체로서 화합물 #J1(9 g, 75%)을 수득하였다. Rf: 0.3 EtOAc(KMnO4 활성). GCMS m/z = 157.1(M).
단계 2. 락탐 카르비놀(#J2)의 합성. NaBH4(1.2 g, 30.0 mmol)를 에탄올(60 mL) 중 화합물 # J1(8.0 g, 50.0 mmol)의 용액에 0℃에서 나눠서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축 HCl로 급랭하고 침전된 고체를 여과하고 용리액으로서 DCM 중 8% 메탄올을 사용하여 100 내지 200 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 농후한 액체로서 순수 화합물 # J2(4.7 g, 80%)를 수득하였다. Rf: 0.1(DCM 중 20% MeOH, KMnO4 활성). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.65-1.78(m, 1H), 1.96-2.15(m, 3H), 3.25(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.92(br. s., 1H), 7.58(br. s., 1H).
단계 3. 카르비놀 생성물(# J3 및 # J4)의 합성. Pd2(dba)3(55.0 mg, 0.06 mmol), 잔트포스(110.0 mg, 0.19 mmol) 및 Cs2CO3(2.0 g, 6.4 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) 중 화합물 # J2(0.50 g, 2.1 mmol) 및 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴(0.50 g, 4.3 mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 이를 100 내지 200 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에터 중 70% EtOAc로 용리하여 라세믹 혼합물로서 순수 화합물 # J3 및 # J4를 수득하였다. 상기 반응을 3회 반복하였다. 합한 조질 생성물을 키랄 제조용 HPLC로 분리하여 담갈색 고체로서 화합물 # J3(350 mg) 및 #J4(350 mg)를 수득하였다. 절대 배열을 나타낸 바와 같이 임의로 할당하였다. Rf: 0.2(EtOAc). LCMS m/z = 268.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d 2.22(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.60(m, 1H), 7.85(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.00(dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 8.20(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.61(d, J=5.6 Hz, 1H).
단계 4. 알데하이드(#J5)의 합성. IBX(587.0 mg, 2.1 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 화합물 # J3(280.0 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 담황색 액체로서 화합물 # J5(300 mg 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Rf: 0.3(EtOAc). LCMS m/z = 266.1(M+H).
단계 5. 생성물(#32)의 합성. Me3SiCF3(224 mg, 1.58 mmol)을 THF(10 mL) 중 화합물 #J5(300.0 mg, 1.1 mmol) 및 CsF(950.0 mg, 5.9 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 매우 천천히 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조질 화합물(부분입체이성질체성 혼합물)을 수득하였다. 이를 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 석유 에터 중 15% EtOAc로 용리하여 제 1 용리 하이드록실 중심 부분입체이성질체를 수득하고, 석유 에터 중 40% EtOAc로 용리하여 다른 부분입체이성질체, 표적 화합물 #32(45 mg, 12%) 및 하이드록실 중심 부분입체이성질체(10 mg, 3%)를 수득하였다. Rf: 0.7(다른 부분입체이성질체) 및 0.5(#32)(EtOAc).
실시예 32
6-{(5R)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 2.42-2.50(m, 2H), 2.72-2.73(m, 1H), 4.28-4.30(m, 1H), 4.97-5.03(m, 1H), 6.68(d, J=6.9 Hz, 1H), 8.11-8.28(m, 4H), 8.65(d, J=5.4 Hz, 1H).
단계 6. 알데하이드(#J6)의 합성. IBX(730.0 mg, 2.6 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 화합물 # J4(350 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 담황색 액체로서 조질 화합물 #J6(400 mg 조질)을 수득하였다. 조질 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. Rf: 0.3(EtOAc). LCMS m/z = 266.1(M+H).
단계 7. 생성물(#33)의 합성. Me3SiCF3(297.0 mg, 2.1 mmol)을 THF(10 mL) 중 화합물 #J6(400.0 mg, 1.5 mmol) 및 CsF(1.2 g, 7.9 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 매우 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 부분입체이성질체성 혼합물을 수득하였다. 이를 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 석유 에터 중 15% EtOAc로 용리하여 제 1 용리 하이드록실 중심 부분입체이성질체를 수득하고 석유 에터 중 40% EtOAc로 용리하여 다른 부분입체이성질체, 표적 화합물 #33(72 mg, 14%) 및 하이드록시 중심 부분입체이성질체(17 mg, 3%)를 수득하였다. Rf: 0.5(다른 부분입체이성질체) 및 0.7(#33)(EtOAc).
실시예 33
6-{(5S)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.0(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.98-2.17(m, 1H), 2.39-2.46(m, 2H), 2.5-2.77(m, 1H), 4.23-4.30(m, 1H), 4.99(t, J=7.2 Hz, 1H), 6.70(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.11-8.25(m, 3H), 8.29(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65(d, J=5.7 Hz, 1H).
Figure pct00018
단계 1. 아미노 알코올(# K1)의 제조. DL-프롤린(6.0 g, 52.0 mmol)을 천천히 첨가하고 THF(80 mL) 중 LiAlH4(3.0 g, 78.0 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 질소 대기하에 30 분간에 걸쳐서 조심스럽게 나눠서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 20% KOH 용액(18 내지 20 mL)으로 0℃에서 천천히 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, THF로 세척하였다. 여과된 침전물을 다시 THF로 30 분 동안 환류하고 여과하였다. 합한 여액을 농축하여 담황색 액체로서 화합물 # K1을 수득하였고, 이는 천천히 진갈색 액체(3.2 g, 65%)로 전환되었다. Rf: 0.1(DCM 중 10% MeOH 및 1 방울 AcOH, 닌하이드린 활성).
단계 2. 커플링 생성물(# K2 및 # K3)의 합성. Pd2(dba)3(350 mg, 0.06 mmol), BINAP(790.0 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(6.2 g, 3.0 mmol)을 톨루엔(10 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴 #A3(1.5 g, 6.4 mmol) 및 화합물 # K1(1.3 g, 12.8 mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 조질 물질을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에터 중 40% EtOAc로 용리된 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세믹 물질(# K2 및 # K3, 1 g, 33%)을 수득하였다. 이성질체를 키랄 제조용 HPLC로 분리하여 화합물 # K2(500 mg) 및 화합물 # K3(450 mg)을 수득하였다. Rf: 0.2(EtOAc).
단계 3. 알데하이드(#K4)의 합성. IBX(1.5 g, 5.5 mmol)를 EtOAc(15 mL) 중 화합물 # K2(0.7 g, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 수집된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 액체로서 조질 화합물 # K4(1 g 조질)를 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. Rf: 0.7(EtOAc).
단계 4. 생성물(#34 및 #35)의 합성. Me3SiCF3(0.6 g, 4.7 mmol)을 THF 중 화합물 #K4(1.0 g, 4.0 mmol) 및 CsF(3.0 g, 19.7 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 매우 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 부분입체이성질체성 혼합물을 수득하였다. 이를 석유 에터 중 15% EtOAc로 용리하는 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 부분입체이성질체 화합물 #34(66 mg, 6%)를 수득하고 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리하여 담황색 고체로서 부분입체이성질체 화합물 #35(72 mg, 7%)를 수득하였다. Rf: 0.5(#34) 및 0.7(#35)(EtOAc).
실시예 34
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 322.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.90-2.10(m, 2H), 2.18-2.43(m, 2H), 3.43-3.53(m, 1H), 3.57-3.65(m, 1H), 4.32(t, 2H), 6.50(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.89(d, J=3.6 Hz, 1H), 7.41(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.06(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.38(d, J=6.0 Hz, 1H).
실시예 35
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 322.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.96-2.15(m, 1H), 3.30(t, J=12.4 Hz, 1H), 3.56(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.33(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.53(d, J=6.4 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.80(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.96(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.35(d, J=6.0 Hz, 1H).
단계 5. 알데하이드(#K5)의 합성. IBX(1.1 g, 3.8 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 화합물 # K3(0.5 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 수집된 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 담황색 액체로서 조질 화합물 # K5(0.5 g 조질)를 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Rf: 0.7(EtOAc).
단계 6. 최종 화합물(#36 및 #37)의 합성. Me3SiCF3(0.34 g, 2.4 mmol)을 THF(15 mL) 중 알데하이드 # K5(0.5 g, 1.4 mmol) 및 CsF(1.5 g, 10.0 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 매우 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 부분입체이성질체성 조질 혼합물을 수득하였다. 이를 석유 에터 중 15% EtOAc로 용리하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로서 부분입체이성질체 화합물 #36(22 mg, 4%)을 수득하고 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리하여 담갈색 고체로서 부분입체이성질체 화합물 #37(33 mg, 6%)을 수득하였다. Rf: 0.5(#36) 및 0.7(#37)(EtOAc).
실시예 36
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 322.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 2.05(m, 4H), 3.29-3.30(m, 1H), 3.57(m, 1H), 4.07-4.09(m, 1H), 4.34(s, 1H), 6.53(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J=9.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.96(d, J=9.6 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.4 Hz, 1H).
실시예 37
6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 322.0(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.95-2.04(m, 2H), 2.18-2.32(m, 2H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.58-3.61(m, 1H), 4.29-4.38(m, 2H), 6.5(d, J=5.1 Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40-7.43(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.06(d, J=6.9 Hz, 1H), 8.38(d, J=4.5 Hz, 1H).
Figure pct00019
단계 1. 에스터(# L1)의 합성. 티온일 클로라이드(11.2 mL, 154 mmol)를 에탄올(200 mL) 중 산(20.0 g, 155.0 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 조질 잔사를 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 황색 액체로서 화합물 #L1(19 g, 80%)을 수득하였다. Rf: 100% EtOAc 중 0.3(KMnO4 활성).
단계 2. 알코올(# L2)의 합성. NaBH4(1.7 g, 45.0 mmol)를 에탄올(120 mL) 중 화합물 # L1(12.0 g, 76.0 mmol)의 용액에 0℃에서 나눠서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 농축 HCl로 급랭시키고 침전된 고체를 여과하였다. 조질 화합물을 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하고 DCM 중 8% 메탄올로 용리하여 담황색 농후한 액체로서 순수 화합물 # L2(7.3 g, 83%)를 수득하였다. Rf: 0.1(DCM 중 20% MeOH, KMnO4 활성).
단계 3. TIPS 보호된 알코올(# L3)의 합성. 이미다졸(11.8 g, 173.0 mmol) 및 DMAP(3.1 g, 26.0 mmol)를 DCM 중 화합물 # L2(10.0 g, 87.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가한 후, TIPS-Cl(27.8 mL, 130.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 출발 물질이 소모된 후, 혼합물을 빙수로 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 석유 에터 중 20% EtOAc로 용리된 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체로서 순수 화합물 # L3(10.0 g, 31%)을 수득하였다. Rf: 0.3(석유 에터 중 50% EtOAc, KMnO4 활성).
단계 4. N-Boc TIPS 보호된 알코올(# L4)의 합성. (Boc)2O(4.5 mL, 20.5 mmol)를 아세토니트릴(40 mL) 중 화합물 # L3(5.0 g, 18.0 mmol) 및 DMAP(0.5 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 실온에서 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 10% EtOAc 및 석유 에터를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 액체로서 화합물 # H4(4.5 g, 66%)를 수득하였다. Rf: 0.6(30% EtOAc/석유 에터, KMnO4 활성).
단계 5. 메틸화된 N-Boc TIPS 보호된 알코올(# L5)의 합성. MeLi(다이에틸아민 중 3 M, 2.6 mL, 8.1 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중 화합물 #L4(3.0 g, 8.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 연갈색 액체로서 화합물 # L5(3 g, 96%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Rf: 0.2(석유 에터 중 30% EtOAc, KMnO4 활성).
단계 6. N-Boc 알코올(# H6)의 합성. 메탄올(80 mL) 중 화합물 #L5(3.5 g, 9.0 mmol) 및 10% 트라이플루오로아세트산 중 10% Pd/C(1.2 g)의 혼합물을 파르 기기에서 수소 대기하에 200 psi에서 실온에서 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 이를 15% EtOAc/석유 에터를 사용하여 실리카 겔(100 내지 200 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 화합물 #L6(2 g, 60%)을 수득하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 30% EtOAc, KMnO4 활성).
단계 7. 아미노 알코올 트라이플루오로아세트산 염(# L7)의 합성. 트라이플루오로아세트산(10.0 mL)을 DCM(10 mL) 중 화합물 # H6(1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 잔여 혼합물을 수득하고, 이를 메탄올로 공증류하고 감압하에 농축하여 담황색 액체로서 화합물 # L7(1 g, 94%)을 수득하였다. Rf: 0.2(DCM 중 20% 메탄올, KMnO4 활성).
단계 8. 생성물(# L8)의 합성. Pd2(dba)3(235.0 mg, 0.25 mmol), BINAP(480.0 mg, 0.77 mmol) 및 K3PO4(1.9 g, 9.0 mmol)를 DMSO(5 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-1-카보니트릴(600.0 mg, 2.57 mmol) 및 화합물 # L7(1 g, 4.1 mmol)의 혼합물에 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 조질 물질을 석유 에터 중 40% EtOAc로 용리된 실리카 겔(100 내지 200 메시)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 순수 화합물 # L8(400 mg, 58%)을 수득하였다. Rf: 0.4(석유 에터 중 50% EtOAc). LCMS m/z = 268.2(M+1).
단계 9. 알데하이드(#L9)의 합성. IBX(800.0 mg, 2.9 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 화합물 # L8(400 mg, 1.45 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(상표) 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 담황색 고체로서 화합물 # L9(400 mg 조질)를 수득하였다. 조질 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. Rf: 0.5(석유 에터 중 50% EtOAc).
단계 10. 생성물(#38)의 합성. Me3SiCF3(300.0 mg, 2.1 mmol)을 THF(10 mL) 중 화합물 # L9(400 mg, 1.5 mmol) 및 CsF(1.2 g, 8 mmol)의 교반된 현탁액에 -78℃에서 매우 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여 부분입체이성질체성 조질 혼합물을 수득하였다. 실리카 겔(230 내지 400 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 석유 에터 중 10% EtOAc로 용리하여 담갈색 고체로서 하이드록시 중심 부분입체이성질체(75 mg, 15%)를 수득하였다. 석유 에터 중 20% EtOAc로 추가 용리하여 회백색 고체로서 하이드록시 중심 부분입체이성질체 # 38(60 mg, 12%)를 수득하였다. Rf: 0.6(하이드록실 중심 부분입체이성질체) 및 0.7(#38)(석유 에터 중 50% EtOAc).
실시예 38
6-{(2S,5S)-2- 메틸 -5-[(1S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸] 피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1- 카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 336.2(M+1). 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) d 1.36(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.79-1.93(m, 3H), 2.27(s, 1H), 3.97-4.03(m, 2 H), 4.29-4.26(m, 1H), 6.64(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.04(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56(q, J=9.0 Hz, 9.9 Hz, 1H), 7.84(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.98(d, J=9 Hz, 1H), 8.36(d, J=5.4 Hz, 1H).
Figure pct00020
단계 1. 최종 생성물(#39)의 합성. 단계 1. 생성물(#17)의 합성. [125536-36-1,4]. 메틸마그네슘 브로마이드(1.2 mL, 1.2 mmol)를 무수 THF(8 mL) 중 화합물 # I9(0.30 g, 1.1 mmol)에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 이 조질 물질을 실리카 겔(230 내지 400 메시) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 석유 에터 중 20% EtOAc로 용리하여 담갈색 고체로서 화합물 #39(37 mg, 11%)를 수득하였다. 또한, 석유 에터 중 30% EtOAc로 용리하여 담갈색 고체로서 하이드록시 중심 부분입체이성질체(18 mg, 5%)를 수득하였다. Rf: 0.4(#39) 및 0.2(하이드록실 중심 부분입체이성질체)(석유 에터 중 60% EtOAc).
실시예 39
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-5- 메틸피롤리딘 -1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴(임의로 할당된 입체화학)
LCMS m/z = 282.1(M+1). 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) d 1.14(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.30(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17-1.83(m, 2H), 2.01-2.07(m, 1H), 2.07-2.27(m, 1H), 3.82-3.85(m, 1H), 3.97-4.04(m, 2H), 4.73(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.9(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.82(d, J=5.4 Hz, 1H), 7.96(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.30(d, J=5.7 Hz, 1H).
하기 실시예를 1-시아노-6-브로모이소퀴놀린 대신에 2-브로모-5-시아노나프탈렌을 사용하여 제조하였다.
실시예 40
6-((2R,3S)-4,4,4- 트라이플루오로 -3- 하이드록시부탄 -2- 일아미노 )-1- 나프토니트릴
실시예 41
6-((R)-2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸) 아제티딘 -1-일)-1- 나프토니트릴
실시예 42
6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 43
6-(메틸((2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴
실시예 44
6-(메틸((2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴
실시예 45
6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 46
6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 47
6-((2R,5R)-2-메틸-5-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 48
6-((2R,5R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 49
6-((R)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 50
6-((S)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 51
6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 52
6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 53
6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 54
6-((S)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
실시예 55
6-((2S,5S)-2- 메틸 -5-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-하이드록시에틸) 피롤리딘 -1-일)-1- 나프토니트릴
실시예 56
6-((2R,5R)-2-((S)-1-하이드록시에틸)-5- 메틸피롤리딘 -1-일)-1- 나프토니트릴
안드로겐 수용체- 매개된 전사 분석 요약
CV-1 세포[미국 조직 배양 수집(American Tissue Culture Collection), 카탈로그 번호 CCL-70]를 성장 배지에서 확대시키고, pcDNA3 발현 벡터 중 전장 인간 안드로겐 수용체(AR) cDNA 및 pGL3 벡터 중 인간 안드로겐 반응 요소(ARE)-루시퍼라아제 cDNA[둘다 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 입수가능함]를 함유하는 T225 cm2 플라스크 내에 일시적으로 형질감염시켰다. 1:3의 비의 DNA(㎍) 및 리포펙타민(㎕)을 상기 세포로 총 용량 55 mL의 기저 매질에서 4 시간 동안 항온처리하였다. 세포를 트립신 처리하여 수확하고 4,300만 세포/mL의 농도로 다시 냉동시켰다(-150℃ 저온측정).
분석일에, 냉동 세포를 녹이고, 재현탁 매질에 재현탁하고 40,000 세포/웰(100 ㎕ 용량 중)로 96-웰 백색 플레이트에 플레이팅하고, 4 시간 이상 동안 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 항온처리 후, 세포를 화합물로 처리하여 스크리닝하였다. 화합물의 10 mM 스톡을 100% DMSO 중에서 1:10으로 연속 희석한 후 분석 매질에서 추가로 1:100 희석하였다. 이러한 연속 희석물을 세포 플레이트에 첨가하여 추가 1:10 희석 및 0.1%의 최종 DMSO%를 야기하였다. 또한, 비히클 대조군 웰은 DMSO의 이러한 희석물을 함유하고, 양성 대조군 웰은 0.1% DMSO 중 0.3 nM의 최종 농도에서 AR 작용물질로서 다이하이드록시테스토스테론(DHT)을 함유하였다. 세포를 16 내지 18 시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 이어서, 배양 매질을 제거하고, 세포를 세포 용균제(20 ㎕)에서 5 분 동안 실온에서 용균하였다. 루시퍼라아제 시약(50 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고 5 분간에 걸쳐서 발광을 측정하였다. 각각의 화합물에 대한 EC50을 하기 나타낸 포뮬라를 사용하여 계산하였다:
S자형 곡선으로 생성된 농도 일련 플롯으로부터 EC50(최대 절반 유효 농도)을 계산하였다. Xlfit 소프트웨어를 사용하여 효과% 대 농도의 최적 맞춤을 플롯하고 EC50을 계산하였다. 이 프로토콜을 사용하여, 표제 화합물 1 내지 39에 대해 하기 표에 제시된 결과를 생성하였다. 수득된 IC50 값은, 본 발명의 화합물이 SARM에 의해 영향을 받은 많은 질환의 주요 특징인 안드로겐성 수용체를 선택적으로 조절하는데 효과적임을 시사한다.
안드로겐 수용체-매개된 전사 분석에 사용된 시약 및 물질은 다음을 포함한다:
성장 매질: DMEM/고 글루코스 -10% FBS - 500 ml 페놀 적색 DMEM/고 글루코스[깁코(Gibco), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재, 카탈로그 번호 10569-010], 10% 비-열-불활성화된 소 태아 혈청(FBS)[아틀란타 바이올로지칼스(Atlanta Biologicals), 미국 조지아주 노르크로스 소재, 카탈로그 번호 S-12450], 1% 비필수 아미노산(깁코, 카탈로그 번호 11140-050), 1% 페닐실린-스트렙토마이신(깁코, 카탈로그 번호 15140-122).
기저 매질: 페놀 적색 프리 DMEM/고 글루코스(깁코, 카탈로그 번호 31053-028) + 1% Na 피루베이트(깁코, 카탈로그 번호 11360-070), 1% 비필수 아미노산(깁코, 카탈로그 번호 11140-050), 1% 글루타맥스(GlutaMAX)-I(깁코, 카탈로그 번호 35050-061)
재현탁 매질: 기저 매질 + 1% 페니실린-스트렙토마이신(깁코, 카탈로그 번호 15140-122)
분석 매질: 기저 매질 + 5% 챠콜 스트립 FBS[하이클론(HyClone), 미국 유타주 로간 소재, 카탈로그 번호 SH30068) + 1% 페니실린-스트렙토마이신(깁코, 카탈로그 번호 15140-122)
세포 용균 시약: 프로메가(Promega), 카탈로그 번호 PAE1531
루시퍼라아제 시약: 프로메가, 카탈로그 번호 PAE1483
[표 1]
안드로겐 수용체-매개된 전사 분석으로부터의 화합물 1 내지 22에 대한 EC50 값
Figure pct00021
[표 2]
안드로겐 수용체-매개된 전사 분석으로부터의 화합물 23 내지 39에 대한 EC50 값
Figure pct00022

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1, 2 또는 3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00023

    [화학식 2]
    Figure pct00024

    [화학식 3]
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    A는 N 또는 -CR0-이고;
    R0은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬헤테로아릴이고;
    X 및 Y는 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나,
    Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)j-, -(CHRc)j- 또는 -(CRcRd)j-를 포함하는 쇄를 형성하고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    j는 2, 3, 4 또는 5이고;
    Z는 -CRe- 또는 -N-이고;
    Re는 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    R2는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알콕시, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    R5 및 R6은 함께 -(CH2)k-, -(CHR7)k- 또는 -(CR7aR7b)k-를 포함하는 쇄를 형성하고;
    R7, R7a 및 R7b는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    k는 2, 3, 4 또는 5이고;
    R1은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕실카본일, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노-카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬옥시카본일아미노, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬카본일아미노, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬아미노카본일이고,
    R8은 수소, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 아릴, 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 아릴, 퍼플루오로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나,
    R1 및 R8은 함께 -(CH2)m-, -(CHRf)m- 또는 -(CRfRg)m-을 포함하는 쇄를 형성하고;
    Rf 및 Rg는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    m은 2, 3, 4 또는 5이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 퍼플루오로알킬, 시아노, 하이드록실, 아미노, 카복시, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
    R9 및 R10은 함께 -(CH2)p-, -(CHRh)p- 또는 -(CRhRi)p-를 포함하는 쇄를 형성하고;
    Rh 및 Ri는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    p는 2, 3, 4 또는 5이고;
    Q는 -CO-, -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이고;
    Rs 및 Rt는 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R3 및 R4가 둘다 수소인 화학식 1의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Q가 -(CH2)q-, -(CHRs)q- 또는 -(CRsRt)q-이되, Rs 및 Rt가 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, q가 1 또는 2인 화학식 2의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Q가 -CO-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이되, Ra 및 Rb가 독립적으로 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴인 화학식 3의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    X 및 Y가 독립적으로 -CH2-, -CHRa- 또는 -CRaRb-이되, Ra 및 Rb가 독립적으로 메틸 또는 에틸인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3S)-3-에틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(2-페닐에틸)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[1-메틸-(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(3R)-1,1-다이옥사이도-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3S)-3-(4-클로로페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2-티아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]나프탈렌-1-카보니트릴;
    6-[(4R)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4S)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(3R)-1,1-다이옥사이도-3-(3-페닐)-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-(4,4-다이메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-(6,6-다이옥사이도-6-티아-5,7-다이아자스피로[2.5]옥트-5-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4R)-4-(3-메틸벤질)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4R)-6-에틸-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4S)-4-(4-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4R)-4-(4-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4S)-4-(3-메틸페닐)-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-[(4S)-4-에틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-(1,1-다이옥사이도-4-프로필-1,2,6-티아다이아지난-2-일)이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{[(2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]아제티딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]아제티딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{메틸-[(2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{메틸-[(2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일]아미노}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피페리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R,5R)-2-메틸-5-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-하이드록시에틸]-5-메틸피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(5R)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(5S)-2-옥소-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2S,5S)-2-메틸-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸]피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-하이드록시에틸]-5-메틸피롤리딘-1-일}이소퀴놀린-1-카보니트릴;
    6-((2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일아미노)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)아제티딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-(메틸((2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴;
    6-(메틸((2R,3S)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((2R,5R)-2-메틸-5-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((2R,5R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((S)-2-옥소-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((R)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((S)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((S)-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴;
    6-((2S,5S)-2-메틸-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시에틸)피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴; 및
    6-((2R,5R)-2-((S)-1-하이드록시에틸)-5-메틸피롤리딘-1-일)-1-나프토니트릴
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    6-[(3R)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    6-[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,5-티아다이아졸리딘-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    6-[(4R)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    6-[(4S)-4-메틸-1,1-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    6-(메틸-((2R,3R)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)아미노)-1-나프토니트릴인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 따른 화합물 효과량을 안드로겐 수용체와 접촉하여 상기 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 안드로겐 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  15. 제 1 항에 따른 화합물 효과량을 대상체에게 투여하여 빈혈증, 거식증, 관절염, 골 질환, 근골격 장애, 악액질, 쇠약, 노인에서 연령-관련된 기능 감소, 성장 호르몬 결핍증, 조혈 장애, 호르몬 대체, 근력 및/또는 근기능 상실, 근육 이영양증, 수술 후 근육 손실, 근위축증, 신경퇴행성 질환, 신경근 질환, 비만, 골다공증, 및 근육 소모 중에서 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 단계를 포함하는, 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3143019T3 (pl) * 2014-05-15 2021-03-22 Pfizer Inc. Krystaliczna postać 6-[(4R)-4-metylo-1,2-dioksydo-1,2,6-tiadiazynan-2-ylo]izochinolino-1-karbonitrylu
BR112016027778A2 (pt) * 2014-05-30 2017-08-15 Pfizer Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
CN107573270B (zh) * 2017-09-29 2019-11-29 河南师范大学 一种α-甲酰基吡咯烷类化合物的合成方法
CN110372628B (zh) * 2019-07-09 2021-04-02 武汉大学 内磺酰胺类化合物及其制备方法
CN114728007A (zh) * 2019-09-12 2022-07-08 达萨玛治疗公司 Sarm1的抑制剂
WO2023275715A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE638650C (de) 1934-06-08 1936-11-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1
US2482055A (en) 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2715141A (en) 1952-03-27 1955-08-09 Delmar Chem Optically active isopropyl arterenol
US3377364A (en) 1957-09-23 1968-04-09 Upjohn Co 6-methyl-17alpha-hydroxyprogesterone, the lower fatty acid 17-acylates and methods for producing the same
US3332940A (en) 1959-08-28 1967-07-25 British Drug Houses Ltd Process for the preparation of 17alpha-acyloxy-6-methyl-16-methylene-4, 6-pregnadiene-3, 20-diones and intermediates obtained therefrom
US3359287A (en) 1959-11-16 1967-12-19 Upjohn Co 16-methylene-17alpha-hydroxy progesterones and derivatives thereof
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1158966B (de) 1961-04-29 1963-12-12 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-1, 2ª‡-methylen-í¸-17ª‡-hydroxyprogesteronestern
NL130078C (ko) 1963-06-11
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
DE1618005A1 (de) 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US4138581A (en) 1969-04-01 1979-02-06 Sterling Drugs Inc. 3(Hydroxy or hydroxymethyl)-4(hydroxy)-α-(aminomethyl)benzyl alcohols
US3705169A (en) 1970-11-05 1972-12-05 Smith Kline French Lab Hydroxyphenyl-2-piperidinylcarbinols
US3763232A (en) 1971-01-11 1973-10-02 Smith Kline French Lab Alpha-aminoalkyl-4-hydroxy-3-ureidobenzyl alcohols
US3700681A (en) 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
BE788737A (fr) 1971-09-13 1973-01-02 Hokuriku Pharmaceutical Procede de preparation de derives de l'alcool o-chlorobenzylique
US3919290A (en) 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
BE789629A (fr) 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
US3839557A (en) 1972-01-24 1974-10-01 Lilly Co Eli Antibiotics monensin and a204 for improving ruminant feed efficiency
US3939265A (en) 1972-05-10 1976-02-17 Jean Andre Grandadam Novel zootechnical compositions
US4119710A (en) 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
US4022776A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4048268A (en) 1975-02-19 1977-09-13 Eli Lilly And Company Stabilization method
US3987194A (en) 1975-05-12 1976-10-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Use of pleuromutilin derivatives for the treatment of swine dysentery
US3995027A (en) 1975-06-04 1976-11-30 Eli Lilly And Company Anti-viral method in animals
FR2388560A1 (fr) 1977-04-27 1978-11-24 Roussel Uclaf Nouvelles compositions zootechniques renfermant d'une part le zeranol et d'autre part un steroide 4,9,11 trienique
US4154748A (en) 1978-01-20 1979-05-15 The Upjohn Company Phosphate catalyzed acylation of steroidal tertiary alcohols
US4283388A (en) 1979-12-26 1981-08-11 Eli Lilly And Company Method for treating colibacillosis in pigs with tylosin apramycin compositions
EP0043807B1 (en) 1980-07-09 1984-05-30 Aktiebolaget Draco 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
US5643967A (en) 1983-01-31 1997-07-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
HU203667B (en) 1986-12-11 1991-09-30 Roussel Uclaf Process for producing synergetic zootechnical compositions containing three components
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
DE4014252A1 (de) 1990-05-04 1991-11-07 Boehringer Ingelheim Vetmed Enantiomerentrennung von cimaterol, (-)-cimaterol und dessen verwendung als arzneimittel oder als leistungsfoerderer
GB9107196D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
AUPO776897A0 (en) 1997-07-09 1997-07-31 Csl Limited A method of achieving production gains in livestock and agents useful for same
JP4426792B2 (ja) * 2002-08-12 2010-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合ベンゼン誘導体および用途
JP2007505164A (ja) * 2003-06-10 2007-03-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
US7268232B2 (en) * 2004-05-17 2007-09-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
PT2222636E (pt) * 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
EP2260028B1 (en) * 2008-02-22 2014-05-07 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators

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