KR20220162159A - Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 - Google Patents

Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 Download PDF

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자카리아 체루발라트
제이슨 그린
벤 존슨
벤자민 존스
크리스틴 슐라이처
후이카이 선
밍남 탕
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있으며,
Figure pct00357

상기 식에서, L, n, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, X3, X4 및 X5는 본 명세서에 정의되어 있다. 본 개시내용은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 SSTR4와 관련된 질환, 장애, 및 병태를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

SSTR4 작용제로서의 N-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체
본 발명은 소마토스타틴 수용체 4 (SSTR4)의 조절제인 N-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 알츠하이머병을 포함하는 SSTR4와 관련된 질환, 장애 및 병태를 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
소마토스타틴 수용체 4 (SSTR4)는 펩타이드 소마토스타틴에 대한 G-단백질 결합 수용체이다. SSTR4는 환식 AMP의 생산을 억제하는, 억제성 G 단백질인 Gi와 결합된다. SSTR4는 중추신경계(CNS)에서 풍부하게 발현되고 후근 신경절 및 장에서는 보다 적은 정도로 발현된다. 문헌 [M.A. Meyer, "Highly Expressed Genes within Hippocampal Sector CA1: Implications for the Physiology of Memory," Neurology International 6(2):5388 (2014)] 참조. SSTR4는 상이한 종들 사이에서 고도로 보존된다. 예를 들어, 인간, 마우스 및 래트 SSTR4 단백질 서열은 아미노산 수준에서 87% 초과의 동일성을 공유한다. 이들 요인-뇌에서의 지배적인 발현 및 상이한 종에 걸친 높은 정도의 서열 상동성-은 SSTR4가 생리학에서 중요한 역할을 갖는 것을 시사한다.
bacTRAP 기법을 이용한 실험은 SSTR4가 피질의 피라미드 뉴런과 해마의 CA1 영역에서 가장 강한 발현을 갖는 것을 나타낸다. 이 CNS 발현은 인간, 비-인간 영장류, 및 마우스에서 보존된다. 해마는 학습 및 기억에 중요하다. 문헌 [L.R. Squire and A.J. Dede, "Conscious and Unconscious Memory Systems," Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7:a021667 (2015)] 참조. 실제로, 해마의 CA1 영역은 학습을 통제하는 삼중 시냅스 회로에서 최종 정착지이다. 이 회로는 내후각 피질에서 시작되고, 또한 SSTR4를 함유하고, 치상회로 연장된 후 CA3으로 연장되고, 최종적으로 해마의 CA1 영역에 도달한다. CA1은 해마이행부(subiculum)를 통해 해마 밖으로 돌출한다. 이 회로는 기억을 생성하고 새로운 지식을 학습하기 위하여 외부 세계로부터 모든 유형의 정보를 암호화한다.
알츠하이머병은 주로 해마의 CA1 영역 및 내후각 피질에서 이 회로 내의 뉴런의 퇴화를 특징으로 한다. 문헌 [A. Serrano-Pozo et al., "Neuropathological Alterations in Alzheimer Disease," Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1:a006189 (2011)] 참조. 또한, 해마 sst4는 해마-기반 다중 연관성에서부터 단순한 선조체-기반 거동 반응으로 전환함으로써 인지 전략의 사용을 선택적으로 제어하는 것으로 보인다. 문헌 [F. Gastambide et al., "Hippocampal SSTR4 소마토스타틴 Receptors Control the Selection of Memory Strategies," Psychopharmacology ( Berl ) 202(1-3):153-63 (2009)] 참조. 이 발견은 선조체-기반 학습을 개선하기 위하여 생리학적 접근법으로서 SSTR4 작용제를 사용하기 위한 강력한 기초를 제공한다. 상기 참조.
더욱이, 최근 연구에서는 또한 알츠하이머 환자의 인지 능력 손상뿐만 아니라 질환 진행의 주요 구동원으로서 해마의 과잉 활동을 지적하고 있다. 문헌 [M.A. Busche et al., "Decreased Amyloid-β and Increased Neuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer's Models," Nature Neuroscience 18(12):1725-27 (2015)] 참조; 또한 문헌 [K. Yamamoto et al., "Chronic Optogenetic Activation Augments Aβ Pathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease," Cell Reports 11(6):859-65 (2015)] 참조. SSTR4 수용체의 활성화는 뉴런 활동을 제어하는 역할을 하는 것으로 나타났다. 문헌 [C. Qiu et al., "Somatostatin Receptor Subtype 4 Couples to the M-Current to Regulate Seizures," Journal of Neuroscience 28(14):3567-76 (2008)] 참조. 따라서, 수용체에 대한 작용제는 피질과 해마에서 뉴런 활동을 억제하고 제어하는 좋은 약리학적 도구를 나타낼 가능성이 높다.
SSTR4 작용제는 알츠하이머병 및 기타 CNS 장애, 예컨대 뇌전증 및 우울증을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명은 N-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 N-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하고, 알츠하이머병 및 기타 CNS 장애를 비롯한 SSTR4와 관련된 질환, 장애 및 병태를 치료하기 위한 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
(a) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되거나; 또는
(b) X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고;
L은 O이고, n은 1이거나; 또는
L은 단일 결합이고, n은 0 또는 1이고;
R3N은 수소, C1-4　알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고;
R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되고;
R5는
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소이거나; 또는
R5 및 R6은 함께, 이들이 부착되는 탄소 원자를 연결하는 에탄-1,2-디일을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-6　사이클로알킬리덴을 형성하고;
R9는 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R10은 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 및 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴로부터 선택되고:
Figure pct00002
상기 식에서,
Figure pct00003
은 부착 지점을 나타내고,
r은 0 및 1로부터 선택되고
R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
단, 상기 화학식 1의 화합물은
2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)아세트아미드;
N-(1-(피리딘-3-일)펜틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(6-메틸피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
N-(1-페닐에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(3,4-디클로로페닐)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(2-페닐프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(4-메틸피리딘-2-일)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로펜아미드; 또는
N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드가 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 실시예에 기술된 화합물의 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락에서 규정된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 SSTR4와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 SSTR4와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 SSTR4와 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체의 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질환, 장애 또는 병태는 알츠하이머병, 우울증, 불안증, 조현병, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 통증, 및 과잉행동 장애로부터 선택된다.
본 발명의 추가 측면은 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 선행하는 단락들에서 규정된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나; 및 적어도 하나의 추가 약리학적 활성제를 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용은 이하에 제공된 정의를 사용한다.
"치환된"은, 화학적 치환기 또는 모이어티 (예를 들어, C1-6　알킬기)와 관련하여 사용될 경우, 치환기 또는 모이어티의 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 비-수소 원자 또는 기로 대체된 것을 의미하며, 단 원자가 요건이 충족되고 화학적으로 안정한 화합물이 이 치환으로부터 유래되어야 한다.
"약" 또는 "대략"은, 측정 가능한 수치 변수와 관련하여 사용될 경우, 변수의 표시된 값 및 그 표시된 값의 실험 오차 이내 또는 그 표시된 값의 ±10 퍼센트 이내인, 어느쪽이든 더 큰, 변수의 모든 값을 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다 (예를 들어, C1-4 알킬은 1 내지 4 (즉, 1, 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하고, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭하는 등이다). 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실 등을 포함한다.
"알칸디일"은 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 규정된 바와 같다 (예를 들어, C1-4 알칸디일은 1 내지 4 (즉, 1, 2, 3 또는 4)개의 탄소 원자를 갖는 알칸디일기를 지칭하고, C1-6 알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알칸디일기를 지칭하는 등이다). 알칸디일기의 예는 메틸렌, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,3-디일, 이소부탄-1,1-디일, 이소부탄-1,2-디일 등을 포함한다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타디엔-1-일, 1,3-부타디엔-2-일 등을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지며, 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 포함한다.
"할로", "할로겐" 및 "할로게노"는 호환 가능하게 사용될 수 있고 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬", "할로알케닐," 및 "할로알키닐"은 각각 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되고 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 지칭하고, 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 상기 규정된 바와 같다. 할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 1-클로로-1-메틸에틸 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 포함하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단환식 및 이환식 탄화수소기를 지칭한다 (예를 들어, C3-8　사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 고리 구성원으로서 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다). 이환식 탄화수소기는 단리된 고리 (탄소 원자를 공유하지 않는 2개의 고리), 스피로 고리 (1개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 고리), 융합된 고리 (2개의 탄소 원자를 공유하고 2개의 공통 탄소 원자 사이에 결합을 갖는 2개의 고리), 및 가교된 고리 (2개의 탄소 원자를 공유하지만 공통 결합은 갖지 않는 2개의 고리)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 임의의 고리 원자를 통해서 부착될 수 있고, 표시된 경우, 치환이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다.
단환식 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 융합된 이환식 사이클로알킬기의 예는 비사이클로[2.1.0]펜타닐 (즉, 비사이클로[2.1.0]펜탄-1-일, 비사이클로[2.1.0]펜탄-2-일, 및 비사이클로[2.1.0]펜탄-5-일), 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[3.2.0]헵타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.3.0]옥타닐, 비사이클로[4.2.0]옥타닐, 비사이클로[4.3.0]노나닐, 비사이클로[4.4.0]데카닐 등을 포함한다. 가교된 사이클로알킬기의 예는 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.1.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐, 비사이클로[4.1.1]옥타닐, 비사이클로[3.3.1]노나닐, 비사이클로[4.2.1]노나닐, 비사이클로[3.3.2]데카닐, 비사이클로[4.2.2]데카닐, 비사이클로[4.3.1]데카닐, 비사이클로[3.3.3]운데카닐, 비사이클로[4.3.2]운데카닐, 비사이클로[4.3.3]도데카닐 등을 포함한다. 스피로 사이클로알킬기의 예는 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.4]헵타닐, 스피로[3.4]옥타닐, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[3.5]노나닐 등을 포함한다. 단리된 이환식 사이클로알킬기의 예는 비-(사이클로부탄), 사이클로부탄사이클로펜탄, 비-(사이클로펜탄), 사이클로부탄사이클로헥산, 사이클로펜탄사이클로헥산, 비-(사이클로헥산) 등으로부터 유래된 것들을 포함한다.
"사이클로알칸디일"은 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는2가 사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 상기 규정된 바와 같다 (예를 들어, C3-5 사이클로알칸디일은 3 내지 5 (즉, 3, 4 또는 5)개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알칸디일기를 지칭하고, C3-6 사이클로알칸디일은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알칸디일기 등을 지칭하는 등이다). 사이클로알칸디일기의 예는 사이클로프로판-1,1-디일, 사이클로프로판-1,2-디일, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로부탄-1,2-디일 등을 포함한다.
"사이클로알킬리덴"은 그 기의 단일 탄소 원자를 통해 부착되고 일반적으로 고리를 포함하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 2가 단환식 사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 상기 규정된 바와 같다 (예를 들어, C3-6　사이클로알킬리덴은 3 내지 6개의 탄소 원자를 고리 구성원으로서 갖는 사이클로알킬리덴기를 지칭한다). 그 예는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴, 및 사이클로헥실리덴을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 일반적으로 고리 또는 고리들을 포함하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 부분 불포화 단환식 및 이환식 탄화수소기를 지칭한다. 사이클로알킬기에서와 같이, 이환식 사이클로알케닐기는 단리된 고리, 스피로 고리, 융합된 고리, 또는 가교된 고리를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알케닐기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 표시된 경우, 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 사이클로알케닐기의 예는 상기 기술된 사이클로알킬기의 부분 불포화 유사체, 예컨대 사이클로부테닐 (즉, 사이클로부텐-1-일 및 사이클로부텐-3-일), 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-에틸 등을 포함한다.
"아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 완전 불포화 단환식 방향족 탄화수소 및 다환식 탄화수소를 지칭하며, 단환식 아릴기 및 다환식 아릴기는 둘 다 일반적으로 이들의 고리 구성원을 포함하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C6-14　아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 고리 구성원으로서 갖는 아릴기를 지칭한다). 그 기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 표시된 경우, 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 비페닐, 사이클로부타벤제닐, 인데닐, 나프탈레닐, 벤조사이클로헵타닐, 비페닐레닐, 플루오레닐, 사이클로헵타트라이엔 양이온으로부터 유래된 기 등을 포함한다.
"아릴렌"은 2가 아릴기를 지칭하며, 여기서 아릴은 상기 규정된 바와 같다. 아릴렌기의 예는 o-페닐렌 (즉, 벤젠-1,2-디일)을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 호환 가능하게 사용될 수 있고, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 단환식 또는 이환식 기를 지칭한다. 단환식 기 및 이환식 기는 둘 다 일반적으로 이들의 고리 또는 고리들에서 특정 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C2-6 헤테로사이클릴은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 헤테로사이클릴기를 지칭한다). 이환식 사이클로알킬기에서와 같이, 이환식 헤테로사이클릴기는 단리된 고리, 스피로 고리, 융합된 고리, 및 가교된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 임의의 고리 원자를 통해 부착될 수 있고, 표시된 경우, 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 또는 화학적으로 불안정한 화합물을 초래하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예는 옥시라닐, 티라닐, 아지리디닐 (예를 들어, 아지리딘-1-일 및 아지리딘-2-일), 옥세타닐, 티에타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐, 1,4-디아제파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 3,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,6-디하이드로피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 및 1,2-디하이드로피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아지닐을 포함한다.
"헤테로사이클-디일"은 그 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착되는 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 상기 규정된 바와 같다. 이들은 일반적으로 이들의 고리 또는 고리들에서 특정 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C2-6 헤테로사이클-디일은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 헤테로사이클-디일기를 지칭한다). 헤테로사이클-디일기의 계는 상기 기술한 헤테로사이클기의 다가 유사체, 예컨대 모르폴린-3,4-디일, 피롤리딘-1,2-디일, 1-피롤리디닐-2-일리덴, 1-피리디닐-2-일리덴, 1-(4H)-피라졸릴-5-일리덴, 1-(3H)-이미다졸릴-2-일리덴, 3-옥사졸릴-2-일리덴, 1-피페리디닐-2-일리덴, 1-피페라지닐-6-일리덴 등을 포함한다.
"헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 호환 가능하게 사용될 수 있고, 각각의 기가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성된 고리 원자를 갖는, 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 불포화 단환식 방향족기 및 다환식 기를 지칭한다. 단환식 및 다환식 기는 둘 다 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 고리 구성원으로서 가지며 (예를 들어, C1-9　헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 헤테로아릴기를 지칭함), 상기 열거된 단환식 헤테로사이클 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합되는 임의의 이환식 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리 원자 (또는 융합된 고리에 대한 고리 원자)를 통해 부착될 수 있고, 표시된 경우, 부착 또는 치환이 원자가 요건을 위배하지 않는 한 또는 화학적으로 불안정한 화합물을 초래하지 않는 한 1개 이상의 비-수소 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 단환식 기, 예컨대 피롤릴 (예를 들어, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 및 피롤-3-일), 푸란일, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다.
헤테로아릴기의 예는 또한 이환식기, 예컨대 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조티에닐, 벤조[c]티에닐, 1H-인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 1H-이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 7H-퓨리닐, 인돌리지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-b]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐, 피리미도[4,5-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨리닐, 5H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 및 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라지닐을 포함한다.
"헤테로아릴렌"은 그 기의 2개의 고리 원자를 통해 부착되는 헤테로아릴기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 규정된 바와 같다. 이들은 일반적으로 이들의 고리 또는 고리들에서 특정 수의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, C3-5 헤테로아릴렌은 3 내지 5개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 갖는 헤테로아릴렌기를 지칭한다). 헤테로아릴렌기의 예는 상기 기술한 헤테로아릴기의 다가 유사체, 예컨대 피리딘-2,3-디일, 피리딘-3,4-디일, 피라졸-4,5-디일, 피라졸-3,4-디일 등을 포함한다.
"옥소"는 이중 결합된 산소(=O)를 지칭한다.
"이탈기"는 치환 반응, 제거 반응 및, 부가-제거 반응을 포함하는 단편화 과정 동안 분자를 이탈하는 임의의 기를 지칭한다. 이탈기는 그 기가 이탈기와 분자 간의 결합으로서 형식적으로 역할을 했던 한 쌍의 전자와 함께 이탈하는 이핵성 (nucleofugal)일 수 있거나, 또는 그 기가 한 쌍의 전자 없이 이탈하는 전자배척성 (electrofugal)일 수 있다. 이탈하는 이핵성 이탈기의 능력은, 그의 염기 강도에 따르는데, 가장 강한 염기가 가장 나쁜 이탈기이다. 통상의 이핵성 이탈기는 질소 (예컨대 디아조늄염으로부터 유래); 알킬설포네이트 (예를 들어, 메실레이트), 플루오로알킬설포네이트 (예를 들어, 트리플레이트, 헥사플레이트, 노나플레이트, 및 트레실레이트), 및 아릴설포네이트 (예를 들어, 토실레이트, 브로실레이트, 클로실레이트, 및 노실레이트)를 포함한 설포네이트를 포함한다. 그 밖에는 카보네이트, 할라이드 이온, 카르복실레이트 음이온, 페놀레이트 이온, 및 알콕사이드를 포함한다. 일부 더 강한 염기, 예컨대 NH2 - 및 OH-는 산에 의한 처리에 의해 더 양호한 이탈기를 만들 수 있다. 통상의 전자배척성 이탈기는 양성자, CO2, 및 금속을 포함한다.
"반대 거울상이성질체"는 참조 분자의 중첩 불가능한 거울상인 분자를 지칭하며, 이는 참조 분자의 입체 중심의 전체를 역전시킴으로써 얻을 수 있다. 예를 들어, 참조 분자가 S 절대 입체화학적 배열을 갖는다면 반대 거울상이성질체는 R 절대 입체화학적 배열을 갖는다. 마찬가지로, 참조 분자가 S,S 절대 입체화학적 배열을 갖는다면, 반대 거울상이성질체는 R,R 입체화학적 배열 등을 갖는다.
주어진 입체화학적 배열을 갖는 화합물의 "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 화합물의 반대 거울상이성질체 및 화합물의 기하 이성질체 (Z/E)를 비롯한 임의의 부분입체이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 S,R,Z 입체화학적 배열을 갖는다면, 이의 입체이성질체는 R,S,Z 배열을 갖는 이의 반대 거울상이성질체 및 S,S,Z 배열, R,R,Z 배열, S,R,E 배열, R,S,E 배열, S,S,E 배열, 및 R,R,E 배열을 갖는 이의 부분입체이성질체를 포함할 것이다. 화합물의 입체화학적 배열이 특정되지 않는다면, "입체이성질체"는 화합물의 가능한 입체화학적 배열 중 어느 하나를 지칭한다.
"실질적으로 순수한 입체이성질체" 및 이의 변형어는 특정 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 함유하고 적어도 약 95%의 샘플을 포함하는 샘플을 지칭한다.
"순수한 입체이성질체" 및 이의 변형어는 특정 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 함유하고 적어도 약 99.5%의 샘플을 포함하는 샘플을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는" 물질은 대상체에게 투여하기에 적합한 물질을 지칭한다.
"치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태의 진행을 역전, 완화, 억제하거나, 또는 이를 예방하는 것을 지칭하거나, 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 또는 예방하는 것을 지칭한다.
"치료"는 바로 위에서 규정한 바와 같은 "치료하는"의 행위를 지칭한다.
"약물", "약물 물질", "활성 약제학적 성분" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물 (예를 들어, 아속 (subgeneric) 화합물 및 본 명세서에서 구체적으로 명명된 화합물을 비롯한 화학식 1의 화합물)을 지칭한다.
약물의 "유효량", 약물의 "치료학적 유효량" 등은 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있는 약물의 양을 지칭하며, 특히 대상체의 체중 및 연령 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
"부형제"는 약물에 대한 임의의 희석제 또는 비히클을 지칭한다.
"약제학적 조성물"은 1개 이상의 약물 물질과 1개 이상의 부형제의 조합물을 지칭한다.
"약물 제품", "약제학적 투여 형태", "투여 형태", "최종 투여 형태" 등은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 지칭하며, 일반적으로 정제, 캡슐, 분말 또는 과립을 함유하는 사셰, 액체 용액 또는 현탁액, 패치, 필름 등의 형태일 수 있다.
"SSTR4와 관련된 병태" 및 유사한 어구는 SSTR4의 활성화가 치료적 또는 예방적 이익을 제공할 수 있는, 대상체의 질환, 장애 또는 병태에 관한 것이다.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용될 수 있다: Ac (아세틸); ACN (아세토니트릴); AIBN (아조-비스-이소부티로니트릴); API (활성 약제학적 성분); aq (수성); BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸); Boc (tert-부톡시카르보닐); Cbz (카르보벤질옥시); dba (디벤질리덴아세톤); DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔); DCC (1,3-디사이클로헥실카르보디이미드); DCE (1,1-디클로로에탄); DCM (디클로로메탄); DEA (디에틸아민); DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸-아민, 후니그 염기); DMA (N,N-디메틸아세트아미드); DMAP (4-디메틸아미노피리딘); DME (1,2-디메톡시에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드); DMP (데스-마틴 페리오디난); DMSO (디메틸설폭사이드); dppf (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센); DTT (디티오트리톨); EC50 (절반 최대 반응에서의 유효 농도); EDA (에톡실화 도데실 알코올, Brj®35); EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드); EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산); ee (거울상이성질체 과잉량); eq (당량); Et (에틸); Et3N (트리에틸아민); EtOAc (에틸 아세테이트); EtOH (에탄올); HATU (2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)); HEPES (4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산); AcOH (아세트산); HOBt (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올); IC50 (50% 억제 농도); IPA (이소프로판올); IPAc (이소프로필 아세테이트); IPE (이소프로필에테르); LDA (리튬 디이소프로필아미드); LiHMDS (리튬 비스(트리메틸실릴)아미드); mCPBA (m-클로로퍼옥시벤조산); Me (메틸); MeOH (메탄올); MTBE (메틸 tert-부틸 에테르); mp (용융점); NaOt-Bu (나트륨 3차 부톡사이드); NMM (N-메틸모르폴린); NMP (N-메틸-피롤리돈); OTf (트리플레이트); PE (석유 에테르); Ph (페닐); pEC50 (-log10(EC50), 여기서 EC50은 몰 (M) 단위로 부여됨); pIC50 (-log10(IC50), 여기서 IC50은 몰 (M) 단위로 부여됨); Pr (프로필); c-Pr (사이클로프로필), i-Pr (이소프로필); PTFE (폴리테트라플루오로에틸렌); PyBOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트); PyBroP® (브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트); RT (실온, 대략 20℃ 내지 25℃); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); T3P (2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드); TCEP (트리스(2-카르복시에틸)포스핀); TFA (트리플루오로아세트산); TFAA (2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라하이드로푸란); TMS (트리메틸실릴); 및 트리스 완충액 (2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올 완충액).
이하에 기술되는 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 1의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 물질 및 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 알츠하이머병을 포함한 CNS의 질환, 장애 또는 병태 및 SSTR4와 관련된 기타 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 (임의로 다른 약리학적 활성제와 조합됨)의 용도에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(1) (a) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고;
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되거나; 또는
(b) X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고;
L은 O이고, n은 1이거나; 또는
L은 단일 결합이고, n은 0 또는 1이고;
R3N은 수소, C1-4　알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고;
R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되고;
R5는
(i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시
로부터 선택되고; 그리고
R6은 수소이거나; 또는
R5 및 R6은 함께, 이들이 부착되는 탄소 원자를 연결하는 에탄-1,2-디일을 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-6　사이클로알킬리덴을 형성하고;
R9는 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬로부터 선택되고;
R10은 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 및 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴로부터 선택되고:
Figure pct00004
상기 식에서,
Figure pct00005
Figure pct00006
은 부착 지점을 나타내고,
r은 0 및 1로부터 선택되고;
R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
단, 상기 화학식 1의 화합물은
2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)아세트아미드;
N-(1-(피리딘-3-일)펜틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(6-메틸피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
N-(1-페닐에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(3,4-디클로로페닐)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(2-페닐프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-(1-(4-메틸피리딘-2-일)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로펜아미드; 또는
N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드가 아니다.
선행하는 단락에서 구현예 (1)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(2) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택된다.
선행하는 단락에서 구현예 (2)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R1 및 R2에 의해 형성된 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자가 비치환되거나,
(3) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(4) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시;
(5) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬;
(6) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(7) 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(8) C1-3　알킬; 또는
(9) 메틸
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는 것들을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (2) 내지 (9)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R3N은,
(10) 수소 및 C1-4　알킬;
(11) 수소 및 C1-3　알킬;
(12) 수소 및 메틸;
(13) C1-3　알킬; 또는
(14) 메틸
로부터 선택되는 것들을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (2) 내지 (14)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(15) X3은 O이고, X4는 단일 결합이고, X5는 N이고;
(16) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N이거나; 또는
(17) X3은 NR3N이고, X4는 단일 결합이고, X5는 N이다.
선행하는 단락들에서 구현예 (2) 내지 (17)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(18) L은 단일 결합이고 n은 0 또는 1이거나; 또는
(19) L은 단일 결합이고 n은 0이다.
상기 구현예 (1)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(20) X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택된다.
선행하는 단락에서 구현예 (20)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R1 및 R2가 각각 독립적으로,
(21) (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(22) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(23) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-3　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-3　알콕시;
(24) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(25) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(26) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(27) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(28) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(29) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시; 또는
(30) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시
로부터 선택되는 것들을 포함한다.
상기 구현예 (20)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(31) R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환된다.
상기 구현예 (20)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음을 포함한다.
(32) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 푸란인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환된다.
선행하는 단락에서 구현예 (32)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(33) R1, R2 및 R1 및 R2가 부착되는 탄소 원자에 의해 형성된 융합 고리는 R2에 직접 부착된 탄소 원자에 결합된 산소 고리 원자를 갖는 푸란이다.
상기 구현예 (20)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(34) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 피라졸인 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,:
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환된다.
선행하는 단락에서 구현예 (34)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R1, R2 및 R1 및 R2가 부착되는 탄소 원자에 의해 형성된 융합 고리는,
(35) R2에 직접 부착된 탄소 원자에 결합된 질소 고리 원자; 또는
(36) R2에 직접 부착된 탄소 원자에 결합되고 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환된 질소 고리 원자
를 갖는 피라졸인 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (34) 내지 (36)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R1, R2 및 R1 및 R2가 부착되는 탄소 원자에 의해 형성된 융합 고리는 질소 고리 원자 중 하나가:
(37) 수소 C1-3　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬;
(38) 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸;
(39) 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 사이클로프로필;
(40) 수소 또는 메틸; 또는
(41) 메틸
로 치환된 피라졸인 것을 포함한다.
상기 구현예 (20)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(42) R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 벤젠인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환된다.
선행하는 단락들에서 구현예 (31) 내지 (42)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R1 및 R2에 의해 형성된 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(43) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(44) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시;
(45) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬;
(46) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(47) 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(48) C1-3　알킬; 또는
(49) 메틸
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (20) 내지 (49)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
(50) (i) 수소, 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(51) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(52) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-3　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-3　알콕시;
(53) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(54) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(55) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(56) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(57) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(58) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시; 또는
(59) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시
로부터 선택되는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (20) 내지 (59)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R5는,
(60) (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시;
(61) (i) 수소, 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(62) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(63) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-3　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-3　알콕시;
(64) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(65) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시;
(66) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(67) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(68) (i) 수소 및 할로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시;
(69) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 클로로 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시; 또는
(70) (i) 수소 클로로, 및 플루오로; 및
(ii) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 및 에톡시
로부터 선택되는 것을 포함한다.
상기 구현예 (20) 내지 (59)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(71) R5 및 R6은 함께 R5 및 R6이 부착되는 탄소 원자를 연결하는 에탄-1,2-디일을 형성한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (20) 내지 (71)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(72) X3은 CR3C이고, X4는 CR4이고, 그리고 X5는 N 및 CR5로부터 선택되고;
(73) X3은 CR3C이고, X4는 CR4이고, 그리고 X5는 CR5이거나; 또는
(74) X3은 CR3C이고, X4는 N이고, 그리고 X5는 CR5이다.
상기 구현예 (20) 내지 (59)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(75) X3은 CR3C이고, X4는 CR4이고, X5는 N이다.
선행하는 단락들에서 구현예 (20) 내지 (75)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(76) L은 O이고, n은 1이다.
상기 구현예 (20) 내지 (70) 및 (72) 내지 (75)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(77) L은 단일 결합이고, n은 0 또는 1이다.
선행하는 단락들에서 구현예 (1) 내지 (77)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R7 및 R8은 각각 독립적으로,
(78) 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님);
(79) 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3 알킬 (여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님);
(80) 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필 (여기서 각각의 메틸, 에틸, 및 이소프로필은 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님);
(81) 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 메틸 (여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님);
(82) 수소, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸 (여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님); 또는
(83) 수소 및 메틸 (여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아님)
로부터 선택되는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (78) 내지 (83)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(84) R8은 수소이거나; 또는
(85) R7 및 R8은 동일하다.
상기 구현예 (1) 내지 (77)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께,
(86) C3-6　사이클로알킬리덴;
(87) 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 및 사이클로펜틸리덴;
(88) 사이클로프로필리덴 또는 사이클로부틸리덴; 또는
(89) 사이클로프로필리덴
을 형성하는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (1) 내지 (89)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R9는,
(90) 수소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(91) 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필 (여기서 각각의 메틸, 에틸, 및 이소프로필은 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환됨);
(92) 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필 (여기서 각각의 메틸, 에틸, 및 이소프로필은 플루오로로부터 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환됨); 또는
(93) 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필
로부터 선택되는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (1) 내지 (93)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R10은,
(94) 아제티딘-1-일메틸; 또는
(95) 피롤리딘-1-일메틸
인 것을 포함한다.
상기 구현예 (1) 내지 (93)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(96) R10은 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴이다:
Figure pct00007
상기 식에서,
Figure pct00008
은 부착 지점을 나타내고,
r은 0 및 1로부터 선택되고;
R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택된다.
선행하는 단락에서 구현예 (96)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R11은 수소이고, R12는,
(97) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬;
(98) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-3 알킬 및 C3-6　사이클로알킬;
(99) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸;
(100) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필;
(101) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필;
(102) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, 메틸, 에틸, 및 이소프로필;
(103) 각각 플루오로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 메틸 및 에틸;
(104) 메틸 및 에틸; 또는
(105) 메틸
로부터 선택되는 것을 포함한다.
상기 구현예 (96)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(106) R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (96) 내지 (106)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로,
(107) 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬;
(108) 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬;
(109) 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(110) 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 메틸;
(111) 수소, 할로, 및 플루오로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 메틸;
(112) 수소, 할로, 및 메틸;
(113) 수소, 플루오로, 및 메틸;
(114) 수소 및 메틸; 또는
(115) 수소
로부터 선택되는 것을 포함한다.
선행하는 단락들에서 구현예 (107) 내지 (114)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(116) R15 및 R16은 각각 수소이다.
상기 구현예 (96) 내지 (106)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(117) R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환된다.
선행하는 단락에서 구현예 (117)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R14 및 R15에 의해 형성된 융합된 벤젠 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
(118) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시;
(119) (i) 할로 및 하이드록시; 및
(ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시;
(120) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4　알킬;
(121) 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(122) 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(123) C1-3　알킬; 또는
(124) 메틸
로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는 것을 포함한다.
상기 구현예 (117)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(125) R14 및 R15에 의해 형성된 융합된 벤젠 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환된다.
선행하는 단락들에서 구현예 (96) 내지 (125)에 더하여, 화학식 1의 화합물은: R17 및 R18은 각각 독립적으로,
(126) 수소, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬;
(127) 수소, 할로, 메틸 및 에틸 (여기서 메틸 및 에틸은 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환됨);
(128) 수소, 할로 및 메틸;
(129) 수소, 플루오로 및 메틸; 또는
(130) 수소 및 플루오로
로부터 선택되는 것을 포함한다.
선행하는 단락에서 구현예 (126) 내지 (130)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것을 포함한다:
(131) R17 및 R18은 동일하다.
선행하는 단락에서 구현예 (96) 내지 (131)에 더하여, 화학식 1의 화합물은 다음의 것들을 포함한다:
(132) r은 0이거나; 또는
(133) r은 1이다.
화학식 1의 화합물은 선행하는 단락들에 기술된 구현예 (1) 내지 (133) 및 실시예에서 구체적으로 명명된 화합물을 포함하고, 염, 복합체, 용매화물, 수화물, 및 결정으로서 존재할 수 있다. 마찬가지로, 염인 화학식 1의 화합물은 복합체, 용매화물, 수화물 및 결정으로서 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 이러한 염은 산 부가염 (이산(di-acids)을 포함) 및 염기 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산 및 아인산과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 지방 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오익산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 비독성 염을 포함한다. 이러한 염은 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 미카보네이트, 카보네이트, 비설페이트, 설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루셈테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납시레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르타레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 염은 아민뿐만 아니라 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과 같은 금속 양이온을 비롯한 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연, 및 알루미늄을 포함한다. 적합한 아민의 예는 아르기닌, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 에틸렌디아민, 글리신, 라이신, N-메틸글루타민, 올라민, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올, 및 프로카인을 포함한다. 유용한 산 부가염 및 염기 염의 논의에 대하여, 문헌 [S. M. Berge　et　al., J. Pharm . Sci . (1977) 66:1-19]을 참조하고; 또한 문헌 [Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]을 참조한다.
약제학적으로 허용되는 염은 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 적절한 산 또는 염기와 반응하여 원하는 염을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물의 전구체는 산 또는 염기와 반응하여, 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하거나 또는 전구체의 락톤 또는 락탐기를 개방할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물의 염은 적절한 산 또는 염기에 의한 치료를 통해 또는 이온 교환 수지와의 접촉을 통해 다른 염 (또는 유리 형태)으로 전환될 수 있다. 반응 후에, 염이 용액에서 침전하는 경우 여과에 의해 단리되거나, 또는 염을 회수하기 위해 증발에 의해 단리될 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것으로부터 거의 비이온화된 것까지 다양할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 완전히 비정질로부터 완전히 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 "비정질"은 물질이 분자 수준에서 긴 범위 순서를 결여하는 상태를 지칭하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 이러한 물질은 독특한 X선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 특성을 나타내는 동안 더욱 형식적으로 액체로서 기술된다. 가열 시, 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생하며, 이는 상태 변화, 전형적으로 제2 순서 ("유리 전이")를 특징으로 한다. 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 규정된 피크를 가진 독특한 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상태를 지칭한다. 이러한 물질은 또한 충분히 가열된 경우 액체의 특정을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 제1 순서 ("용융점")를 특징으로 한다.
화학식 1의 화합물은 또한 비용매화된 형태 또는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 복합체를 기술한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다. 약제학적으로 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들 (예를 들어, D2O, 아세톤-d 6, DMSO-d 6)을 포함한다.
유기 화합물의 용매화물 및 수화물에 대한 현재 허용된 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 및 금속-이온 배좌 용매화물 및 수화물 간을 구별하는 것이다. 예를 들어, 문헌 [K.　R.　Morris (H.　G.　Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)] 참조. 단리된 부위 용매화물 및 수화물은 용매 (예컨대, 물) 분자가 유기 화합물의 분자를 개입시킴으로써 서로 직접 접촉으로부터 단리되는 것들이다. 채널 용매화물에서, 용매 분자는 격자 채널에 있으며, 여기서 이들은 다른 용매 분자 바로 옆에 있다. 금속-이온 배좌 용매화물에서, 용매 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 타이트하게 결합된 경우, 복합체는 수분과는 독립적인 잘-정의된 화학양론을 가질 것이다. 그러나 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 채널 용매화물에서 그리고 흡습성 화합물에서와 같이, 물 또는 용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우에, 비-화학양론이 전형적으로 관찰될 것이다.
화학식 1의 화합물은 또한 화합물 (약물) 및 적어도 하나의 다른 성분이 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외)로서 존재할 수 있다. 이러한 유형의 복합체는 포접화합물 (약물-숙주 내포 복합체) 및 공결정을 포함한다. 공결정은 전형적으로 비-공유결합 상호작용을 통해 함께 결합되지만 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수도 있는 중성 분자 성분의 결정질 복합체로서 정의된다. 공결정을 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정에 의해, 또는 성분들과 함께 물리적으로 분쇄시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [O.　Almarsson and M.　J.　Zaworotko, Chem . Commun . (2004) 17:1889-1896] 참조. 다성분 복합체의 일반적인 검토에 대해서는 문헌 [J.　K.　Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88]을 참조한다.
적합한 조건이 적용되는 경우, 화학식 1의 화합물은 중간 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 중간 상태는 진짜의 결정질 상태와 진짜의 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이에 놓인다. 온도 변화의 결과로서 생기는 메조몰피즘 (mesomorphism)은 "열향성"으로 기술되며, 물 또는 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가에 기인하는 메조몰피즘은 "친액성"으로서 기술된다. 친액성 중간상을 형성하는 잠재력을 가진 화합물은 "양친매성"으로서 기술되고, 극성 이온 모이어티 (예를 들어, -COO-Na+, -COO-K+, -SO3 -Na+) 또는 극성 비-이온성 모이어티 (예컨대 -N-N+(CH3)3)를 갖는 분자를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [N.　H.　Hartshorne and A.　Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970)] 참조.
화학식 1의 각각의 화합물은 다형체, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 이의 몇몇 조합물로서 존재할 수 있거나 동위원소로 표지될 수 있거나, 전구약물의 투여에 기인할 수 있거나, 또는 투여 후에 대사산물을 형성할 수 있다.
"전구약물"은 생체내에서 대사되는 경우 원하는 생리학적 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있는, 생리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 화합물을 지칭한다. 전구약물은, 예를 들어 문헌 [H.　Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)]에 기술된 바와 같이 생리학적 활성 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 "프로-모이어티"로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는 각각 카르복실산, 하이드록시, 또는 아미노 작용기를 갖는 화학식 1의 화합물의 에스테르, 에테르 또는 아미드 유도체를 포함한다. 전구약물의 추가의 논의에 대해서, 예를 들어 문헌 [T.　Higuchi and V.　Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975) 및 E.　B.　Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)]을 참조한다.
"대사산물"은 생리학적 활성 화합물의 투여 시 생체내에서 형성되는 화합물을 지칭한다. 그 예는, 각각 메틸, 알콕시, 3차 아미노, 2차 아미노, 페닐, 및 아미드 기를 갖는 화학식 1의 화합물의 하이드록시메틸, 하이드록시, 2차 아미노, 1차 아미노, 페놀, 및 카르복실산 유도체를 포함한다.
화학식 1의 화합물은 1개 이상의 입체 중심, 1개 이상의 이중 결합, 또는 둘 다의 존재에 기인하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 순수하거나, 실질적으로 순수하거나, 또는 혼합물일 수 있다. 이러한 입체이성질체는 또한, 예를 들어 반대-이온이 D-락테이트 또는 L-라이신인 경우, 반대-이온이 광학적으로 활성인, 산 부가 또는 염기 염으로부터 유래될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 호변이성질화로부터 기인하는 이성질체인 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체성 이성질현상은 예를 들어 예를 들어, 이민-엔아민, 케토-엔올, 옥심-니트로소, 및 아미드-아미드산 호변이성질체성을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
기하학적 (시스/트랜스) 이성질체는 크로마토그래피 및 분별 결정과 같은 통상의 기법에 의해 분리될 수 있다.
특정 입체화학적 배열을 갖는 화합물을 제조하거나 단리시키기 위한 통상의 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분리하는 것을 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 화학식 1의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민을 함유하는 경우 또는 적합한 광학적 활성 화합물, 예를 들어 알코올과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체성 혼합물은 크로마토그래피, 분별 결정 등에 의해 분리될 수 있고, 적절한 부분입체이성질체는 필요한 입체화학적 배열을 갖는 화합물로 전환된다. 입체이성질체를 분리하기 위한 기법의 추가 논의에 대해서, 문헌 [E.　L.　Eliel and S.　H.　Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994)]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 동위원소 변이체를 보유할 수 있다. 화학식 1의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소는 예를 들어 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 황의 동위원소, 예컨대 35S; 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소 변이체 (예를 들어, 중수소, 2H)의 사용은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 또는 투여 요건의 감소에 기인하는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 소정의 동위원소 변이체는 방사성 동위원소 (예를 들어, 삼중수소, 3H, 또는 14C)를 혼입할 수 있는데, 이는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유도를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 이용하여 본 개시내용의 어딘가 다른 곳에서 기재된 것들과 유사한 프로세스에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 이하에 기술된 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 및 실시예의 일부는, 유기 화학의 분야에서의 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 산화, 환원 등을 비롯한 통상의 반응, 분리 기법 (추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 혼화, 결정화 등) 및 분석 절차의 세부사항을 생략할 수 있다. 이러한 반응 및 기법의 세부사항은 문헌 [Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)]을 포함하는 많은 논문 및 Michael B. Smith 등에 의해 편집된 여러 권의 시리즈 (문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 et seq.)]에서 발견될 수 있다. 출발 물질 및 시약은 상업적 공급원으로부터 얻어질 수 있거나, 문헌의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식의 일부는 화학적 변형에 기인하는 부수적인 생성물 (예를 들어, 에스테르의 가수분해로부터의 알코올, 이산의 탈카르복실화로부터의 CO2)을 생략할 수 있다. 또한, 몇몇 경우에, 반응 중간체는 단리 또는 정제 없이 (즉, 인 시츄 (in situ)) 후속의 단계에서 사용될 수 있다.
이하의 반응식 및 실시예의 일부에서, 소정의 화합물은 보호기를 사용하여 제조될 수 있고, 이는 다른 반응 부위에서 원치 않는 화학 반응을 방지한다. 보호기는 또한 화합물의 용해도를 증진시키거나 또는 다르게는 화합물의 물리적 특성을 변경시키는데 사용될 수 있다. 보호기 전략의 논의에 대해서는, 보호기를 고정 및 제거하기 위한 물질 및 방법의 설명 및 아민, 카르복실산, 알코올, 케톤, 알데히드 등을 비롯한 통상의 작용기에 대한 유용한 보호기의 편집은 문헌 [T. W. Greene and P.　G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) 및 P. Kocienski, Protective Groups (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 본 명세서 전반에 걸쳐 기술된 화학적 변형은 실질적으로 화학양론적 양의 반응물을 사용하여 수행될 수 있지만, 소정의 반응이 과량의 하나 이상의 반응물을 사용함으로써 유익할 수 있다. 또한, 본 명세서의 전반에 걸쳐 개시된 다수의 반응은 실온 (RT) 및 주위 압력에서 수행될 수 있지만, 몇몇 반응은 반응 속도, 수율 등에 따라 일부 반응은 상승된 압력에서 시행될 수 있거나 보다 높은 온도 (예를 들어, 환류 조건) 또는 보다 낮은 온도 (예를 들어, -78℃ 내지 0℃)를 이용할 수 있다. 화학양론적 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 본 개시내용 및 청구 범위에서의 임의의 참조는 또한 단어 "범위"를 명확하게 사용하는지 여부에 관계없이 표시된 엔드포인트를 포함한다.
많은 화학적 변형은 또한 1개 이상의 상용성 용매를 이용할 수 있고, 이는 반응 속도 및 수율에 영향을 미칠 수 있다. 반응물의 속성에 따라, 1개 이상의 용매는 극성 양성자성 용매 (물 포함), 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매, 또는 일부 조합일 수 있다. 대표적인 용매는 포화 지방족 탄화수소 (예를 들어, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산); 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌); 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소); 지방족 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올, 2-메틸-프로판-1-올, 부탄-2-올, 2-메틸-프로판-2-올, 펜탄-1-올, 3-메틸-부탄-1-올, 헥산-1-올, 2-메톡시-에탄올, 2-에톡시-에탄올, 2-부톡시-에탄올, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-부톡시-에톡시)-에탄올); 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, di부틸 에테르, 1,2-디메톡시-에탄, 1,2-디에톡시-에탄, 1-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄, 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)-에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산); 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤); 에스테르 (메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트); 질소-함유 용매 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈, 피리딘, 퀴놀린, 니트로벤젠); 황-함유 용매 (예를 들어, 이황화탄소, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로-티오펜-1,1,-디옥사이드); 및 인-함유 용매 (예를 들어, 헥사메틸포스포릭 트리아미드)를 포함한다.
이하의 반응식에서, 치환 식별자 (L, n, r, R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R12, X3, X4 및 X5)는 화학식 1에 대해서 상기 정의한 바와 같다. 그러나, 앞서 언급된 바와 같이, 출발 물질 및 중간체의 일부는 보호기를 포함할 수 있고, 이는 최종 생성물 전에 제거된다. 이러한 경우, 치환 식별자는 화학식 1에서 정의된 모이어티 및 적절한 보호기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 반응식에서 출발 물질 또는 중간체는 잠재적으로 반응성인 (2차) 아민을 갖는 R10을 포함할 수 있다. 이러한 경우, R10은 아민에 부착된 Boc 또는 Cbz 기가 있거나 없는 모이어티를 포함할 것이다.
반응식 A는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 방법에 따르면, 아릴 또는 헤테로아릴(알킬 또는 옥시알킬)아민 (A1)은 카르복실산 (A2) 또는 적합한 염기 부가 염 (예를 들어, 리튬 염)과 반응한다. 반응은 비친핵성 염기 (예를 들어, Et3N, DIPEA) 및 하나 이상의 상용성 용매 (예를 들어, ACN, DCM, DMA, DMF, NMP, 피리딘, THF)의 존재 하에 표준 아미드 커플링제, 예컨대 HATU, DCC, EDC 하이드로클로라이드, T3P 또는 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 요오다이드를 사용하여 수행된다. 아미드 커플링은 실온 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. HOBt는 반응을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pct00009
반응식 A에 나타내지 않았지만, 카르복실산 (A2)은 보호된 (예를 들어, Boc-치환된) 2차 아민을 갖는 R10을 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 아민은 아미드 커플링 후에 후속적으로 탈보호화되어 (예를 들어, 산 처리에 의해) 2차 아민을 나타내며, 이는 예를 들어 비친핵성 염기 (예를 들어, K2CO3) 및 상용성 용매 (예를 들어, DMSO)의 존재 하에 알킬 할라이드 (R12Y1, 여기서 R12 = 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬, 및 Y1 = Br, I)와의 반응을 통해 알킬화되어 필수 R12를 갖는 R10을 수득할 수 있다. 대안적으로, 2차 아민은 온화한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 아세톡시보로하이드라이드, 및 상용성 용매 (예를 들어, MeOH, DCM)의 존재 하에 산성 조건 하에 적절한 알킬 알데히드와 반응하여 필수 R12를 갖는 R10을 수득할 수 있다. N-알킬화 및 환원성 아민화 단계는 실온 이상에서 수행될 수 있다.
반응식 B는 화학식 1 (L = O, X5 = N)의 화합물을 제조하기 위한 두 번째 일반적인 방법을 나타낸다. 방법에 따르면, 하이드록시알킬아민 (B1)은 카르복실산 (A2)과 반응하여 하이드록시알킬아미드 (B2)를 형성한다. 반응식 A에서와 같이, 반응은 임의로 HOBt 와 함께 실온 내지 약 80℃에서 1개 이상의 상용성 용매에서 표준 아미드 커플링제를 사용하여 수행된다. 하이드록시알킬아미드 (B2)는 후속적으로 강한 비-친핵성 염기 (예를 들어, NaH) 및 상용성 극성 비양자성 용매 (예를 들어, DMF)의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 반응물 (B3, Y2 = F, Cl, Br)과 반응하여 화학식 1의 화합물을 수득한다. SNAr 반응은 실온 이상에서 수행될 수 있다.
Figure pct00010
반응식 C는, R10이 아제티딘-1-일메틸 또는 피롤리딘-1-일메틸 (화학식 1A, s = 1 또는 2)인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 세 번째 일반적인 방법을 나타낸다. 방법에 따르면, 아릴 또는 헤테로아릴(알킬 또는 옥시알킬)아민 (A1)은 α,β-불포화 카르복실산 (C1)과 반응한다. 반응식 A에서와 같이, 반응은 임의로 HOBt와 함께 실온 내지 약 80℃에서 하나 이상의 상용성 용매에서 표준 아미드 커플링제를 사용하여 수행된다. 생성된 아미드 (C2)는 승온(예를 들어, 50-100℃)에서 양성자성 용매 (MeOH, 물) 중 아제티딘 또는 피롤리딘(C3)과 반응하여 화학식 1A의 화합물을 수득한다.
반응식에 도시된 방법은 원하는 만큼 변경될 수 있다. 예를 들어, 보호기는 첨가 또는 제거될 수 있고, 생성물은 예를 들어 알킬화, 아실화, 가수분해, 산화, 환원, 아미드화, 설폰화, 알킨화 등을 통해 더 정교화되어 원하는 최종 생성물을 수득할 수 있다. 또한, 입체이성질체의 혼합물을 포함하는 임의의 중간체 또는 최종 생성물을 선택적으로 키랄 컬럼 크로마토그래피 (예를 들어, 초임계 크로마토그래피)에 의해 또는 상기 기술한 바와 같은 광학적으로 순수한 시약으로 유도체화함으로써 정제시켜 원하는 입체이성질체를 수득할 수 있다.
Figure pct00011
위에서 명명된 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 화학식 1의 화합물은 적절한 투여 형태 및 투여 경로를 선택하기 위해 pH에 의한 용해도 및 용액 안정성, 투과성 등과 같은 생물약제학적 특성에 대해 평가되어야 한다. 약제학적 용도로 의도된 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여될 수 있으며, 침전, 결정화, 동결 건조, 스프레이 건조, 증발 건조, 마이크로웨이브 건조, 또는 무선 주파수 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 얻을 수 있다.
화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 화학식 1의 화합물과 상이한 하나 이상의 약리학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물 중 하나 이상은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물 (제형)로서 투여된다. 부형제의 선택은 특히 투여 모드, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 투여 형태의 특성에 따라 달라진다. 유용한 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)]에서 발견될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관을 통해 혈류로 들어가는 경우 삼키는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 경구 투여는 화합물이 구강 점막을 통해 혈류로 들어가도록 점막 투여 (예를 들어, 협측, 설하, 혀위 투여)를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 정제와 같은 고체, 반고체 및 액체 시스템; 다중- 또는 나노-입자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 액체로 채워질 수 있는 로젠지; 씹는 제품; 겔; 신속 분산형 제형; 필름; 난자; 스프레이; 및 볼내 혹은 점막부착성 패치를 포함한다. 액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 제조됨)의 필러로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체 (예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로오스, 또는 적합한 오일) 및 하나 이상의 유화제, 현탁제 또는 둘 다를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체 (예를 들어, 샤쉐로부터)의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 문헌 [Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986]에 기술된 것과 같은 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 용량에 따라, 활성 약제학적 성분 (API)은 투여 형태의 약 1중량% 내지 약 80중량% 또는 더욱 전형적으로 투여 형태의 약 5중량% 내지 약 60중량%를 포함할 수 있다. 정제는 API 이외에도 하나 이상의 붕해제, 결합제, 희석제, 계면활성제, 활택제, 윤활제, 항산화제, 착색제, 착향제, 보존제 및 맛-마스킹제를 포함할 수 있다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, C1-6　알킬-치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 전호화 전분, 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1중량% 내지 약 25중량% 또는 투여 형태의 약 5중량% 내지 약 20중량%를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 화합 특성을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로오스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로오스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 실리콘 디옥사이드 및 탈크를 포함할 수 있다. 표면 활성제는 존재할 경우 정제의 약 0.2중량% 내지 약 5중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제의 약 0.2중량% 내지 약 1중량%를 포함할 수 있다.
정제는 또한 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유할 수 있다. 윤활제는 정제의 약 0.25중량% 내지 약 10중량% 또는 약 0.5중량% 내지 약 3중량%를 포함할 수 있다.
정제 블렌드는 정제를 형성하기 위해 롤러 압착에 의해 직접 압축될 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 필요한 경우, 블렌딩하기 전에, 성분들의 하나 이상은 스크리닝 또는 분쇄 또는 둘 모두에 의해 크기 조절될 수 있다. 최종 투여 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나, 비코팅되거나, 캡슐화될 수 있다. 예시적인 정제는 최대 약 80중량%의 API, 약 10중량% 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0중량% 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25중량% 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 블렌딩, 과립화, 분쇄, 스크리닝, 정제화, 코팅의 논의뿐 아니라, 약물 제품을 제조하기 위한 대안적인 기법의 설명에 대하여 문헌 [A. R. Gennaro (ed.), Remington : The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); 및 D.　K.　Parikh & C.　K.　Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)]을 참조한다.
인간 또는 수의학적 사용을 위한 소모성 경구 필름은 빠르게 용해되거나 점막에 접착될 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이다. 전형적인 필름은 API 이외에도 하나 이상의 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도 조절제 및 용매를 포함한다. 기타 필름 성분은 항산화제, 착색제, 착향료 및 화학 조미료, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매 (오일 포함), 진정제, 증량제, 소포제, 계면활성제 및 맛-마스킹제를 포함할 수 있다. 제형의 일부 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
투약 요건 이외에, 필름 내 API의 양은 이의 용해도에 따라 달라질 수 있다. 수 가용성인 경우, API는 전형적으로 필름 내 약 1중량% 내지 약 80중량%의 비-용매 성분 (용질) 또는 필름 내 약 20중량% 내지 약 50중량%의 용질을 포함할 것이다. 덜 가용성인 API는 조성물의 보다 큰 비율, 전형적으로 필름 내 최대 약 88중량%의 비-용매 성분을 포함할 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질, 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고 전형적으로 약 0.01중량% 내지 약 99중량% 또는 약 30중량% 내지 약 80중량%의 필름을 포함한다.
필름 투여 형태는 전형적으로 박리성 백킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 수성 박막의 증발 건조에 의해 제조되며, 이는 오븐 또는 터널에서 (예를 들어, 조합된 코팅-건조 장치에서), 동결 건조 장비에서, 또는 진공 오븐에서 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 유용한 고체 제형은 즉시 방출 제형 및 조절 방출 제형을 포함할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적-, 및 프로그래밍된-방출을 포함한다. 적합한 조절 방출 제형의 일반적인 설명을 위해 미국 특허 제6,106,864호를 참조한다. 높은 에너지 분산 및 삼투 및 코팅 입자와 같은 다른 유용한 방출 기법의 세부사항에 대하여 문헌 [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14]을 참조한다.
화학식 1의 화합물은 또한 대상체의 혈류, 근육, 또는 내장에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 기법은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 마이크로니들 주사기를 포함하는 니들 주사기, 니들 없는 주사기 및 주입 장치를 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (예를 들어, 약 3 내지 약 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이다. 그러나, 일부 용도를 위하여, 화학식 1의 화합물은 멸균, 발열원-무함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되도록 건조된 형태로서 또는 멸균 비-수용액으로서 더욱 적합하게 제형화될 수 있다. 멸균 조건 하에 (예를 들어, 동결건조에 의해) 비경구 제형의 제조는 표준 약제학적 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에서 사용되는 화합물의 용해도는 용해도 증진제의 혼입과 같은 적절한 제형 기법을 통해서 증가될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 즉시 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다. 조절 방출 제형은 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적, 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 현탁액, 고체, 반고체, 또는 틱소트로픽 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물 코팅된 스텐트 및 약물-로딩된 폴리(DL-락틱-코글리콜)산 (PGLA) 미소구체를 포함하는 반고체 및 현탁액을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부내로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 트림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 거품, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스펀지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 국소 제형은 또한 침투 증진제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm . Sci . 88(10):955-958 (1999)] 참조.
다른 국소 투여 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 마이크로니들 또는 니들-없는 (예를 들어, PowderjectTM 및 BiojectTM) 주사에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여를 위한 제형은 상기 기술된 바와 같이 즉시 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말, 에어로졸 분무, 또는 비강 점적의 형태로 투여될 수 있다. 흡입기는 API 단독, API와 희석제, 예컨대 락토스의 분말 블렌드, 또는 API와 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린을 포함하는 혼합된 성분 입자를 포함하는 건조 분말을 투여하는 데 사용될 수 있다. 비강내 사용을 위하여, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱신을 포함할 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 분무기, 무화기, 또는 네불라이저는 API, API의 분산, 용해 또는 방출 연장을 위한 하나 이상의 제제 (예를 들어, 물과 함께 또는 물 없이 EtOH), 하나 이상의 용매 (예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 임의적 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 에어로졸 분무를 발생시키기 위하여 사용될 수 있다. 전기유체역학을 이용하는 무화기는 미세 미스트를 생성하는 데 사용될 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제형에서 사용하기 전에, 약물 제품은 통상적으로 흡입에 의한 전달에 적합한 입자 크기로 분쇄된다 (전형적으로 용적을 기준으로 5 미크론 미만의 최대 치수를 갖는 입자의 90%). 이는 임의의 적절한 크기 감소 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동상 제트 밀링, 초임계 유체 처리, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스로 제조됨)는 활성 화합물, 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 조절제, 예컨대 L-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물일 수 있다. 기타 적합한 부형제는 덱스크란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 미스트를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 무화기에서 사용하기 위한 적합한 용액 제형은 조작 당 약 1 μg 내지 약 20 mg의 API를 함유할 수 있고, 조작 용적은 약 약 1 μL 내지 약 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 1의 하나 이상의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, EtOH, 및 NaCl을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입 투여, 비강내 투여 또는 둘 모두를 위한 제형은 예를 들어 PGLA를 이용하여 직접 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다. 적합한 착향료, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 나트륨 사카린이 흡입/비강내 투여를 위하여 의도된 제형에 첨가될 수 있다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해서 결정된다. 단위는 전형적으로 약 10　μg 내지 약 1000　μg의 API를 함유하는 "퍼프 (puff)" 또는 계량된 용량을 투여하도록 배열된다. 전체적인 일일 용량은 전형적으로 약 100　μg 내지 약 10　mg의 범위일 것이며, 이는 단일 용량으로 투여되거나 더욱 통상적으로 하루종일 분할 용량으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 예를 들어 좌제, 페서리, 또는 관장제의 형태로 직장으로 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이지만, 각종 대안물이 적절한 바와 같이 사용될 수 있다. 직장 또는 질 투여를 위한 제형은 상기 기술된 바와 같이 직접 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조절된 멸균 식염수 중에 미분화된 현탁액 또는 용액의 점적의 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 겔, 생분해성 이식물 (예를 들어, 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐), 비-생분해성 이식물 (예를 들어, 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 입상체 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포솜을 포함한다. 제형은 하나 이상의 중합체, 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 전형적인 중합체는 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 히알루론산, 셀룰로스 중합체 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스), 및 헤테로폴리사카라이드 중합체 (예를 들어, 젤란 검)을 포함한다. 이러한 제형은 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다. 안구 또는 귀 투여를 위한 제형은 상기 기술된 바와 같이 직접 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다.
용해도, 분해 속도, 맛-마스킹, 생물학적이용성, 또는 안정성을 개선하기 위하여, 화학식 1의 화합물은 사이클로덱스트린 및 이의 유도체 및 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체를 포함하는 가용성 거대분자 실체물과 조합될 수 있다. 예를 들어, API-사이클로덱스크린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 봉입 및 비봉입 복합체 둘 다 사용될 수 있다. API와의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린은 이들 목적을 위해 통상적으로 사용된다. 예를 들어, WO 91/11172, WO 94/02518, 및 WO　98/55148 참조.
상기 언급된 바와 같이, 상기 구체적으로 명명된 화합물을 포함한 하나 이상의 화학식 1의 화합물, 및 이들의 약제학적 활성 복합체, 염, 용매화물 및 수화물은 각종 질환, 병태 및 장애를 치료하기 위해 서로 또는 하나 이상의 다른 활성 약제학적 활성 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 화합물은 상기 기술된 바와 같은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 조성물의 공동 투여에 적합한 키트의 형태로 제공될 수 있다. 키트는 (1) 적어도 하나가 화학식 1의 화합물을 함유하는, 2개 이상의 상이한 약제학적 조성물; 및 (2) 분할된 병 또는 분할된 포일 포켓과 같은 2개의 약제학적 조성물을 개별적으로 보유하는 장치를 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제 또는 캡슐의 패키징에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다. 키트는 상이한 유형의 투여 형태 (예를 들어, 경구 및 비경구)를 위하여 또는 상이한 약제학적 조성물을 별도의 투약 간격으로 투여하기 위하여, 또는 서로에 대해 상이한 약제학적 조성물을 적정하기 위하여 적합하다. 환자 순응성을 원조하기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시를 포함하고, 메모리 원조로 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위하여, 청구되고 개시된 화합물의 총 일일 용량은 전형적으로 투여 경로에 따라서 약 0.1　mg 내지 약 3000　mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1　mg 내지 약 3000　mg의 총 일일 용량을 필요로 할 수 있는 반면, 정맥내 용량은 단지 약 0.1　mg 내지 약 300　mg의 총 일일 용량만을 필요로 할 수 있다. 총 일일 용량은 단일 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 의사의 재량에 따라 위에서 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 이들 투여량은 약 60　kg 내지 약 70　kg 의 질량을 갖는 평균 인간 대상체에 기초하더라도, 의사는 이 질량이 이 질량 범위를 벗어난 환자 (예를 들어, 유아)에 대해서 적절한 용량을 결정하는 것이 가능할 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 SSTR4의 활성화가 표시되는 질환, 장애, 및 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환, 장애, 및 병태는 일반적으로 SSTR4의 활성화가 치료적 이익을 제공하는 대상체에서 임의의 건강하지 않거나 비정상인 상태와 관련이 있다. 더욱 특히, 화학식 1의 화합물은 알츠하이머병, 및 전측두엽 변성, 루이소체병, 혈관 질환, 외상성 뇌손상, 물질 또는 약물 사용, HIV 감염, 프리온 질환, 파킨스병 및 헌팅턴병을 포함하는 하나 이상의 의학적 병태와 관련된 기타 형태의 치매 (즉, 주요 또는 경도 신경인지 장애)를 포함하는 CNS 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 우울증, 조현병, 양극성 장애 및 자폐증과 관련된 주요 또는 경도 신경인지 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 불안증을 치료하고 뇌전증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
청구되고 개시된 화합물은 SSTR4가 표시되는 하나 이상의 장애, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 하나 이상의 기타 약리학적 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있다. 이러한 조합은 소수의 부작용, 서비스가 부족한 환자 집단을 치료할 수 있는 개선된 능력, 또는 상승 작용을 비롯한 다양한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 위에서 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 화학식 1의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 복합체, 염, 용매화물 및 수화물은 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs, 예컨대 아파존, 아스피린, 셀레콕십, 다이클로페낙 (미소프로스톨과 함께 및 미소프로스톨 없이), 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 살살레이트, 및 설린닥), 비타민 E, 및 항-아밀로이드 항체를 포함한, 알츠하이머병을 치료하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 요법과 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 알츠하이머병을 치료하는 데 사용된 화합물의 구체예는 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 및 갈란타민을 포함한다.
인지를 개선시키는데 사용되는 약물 이외에, 화학식 1의 화합물은 진정제, 최면제, 항불안제, 항정신병약, 신경안정제, 및 알츠하이머병의 치료에서 사용되는 기타 약물과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물은 아미트립틸린, 아목사핀, 아리피프라졸, 아세나핀, 부프로피온, 클로르디아제폭사이드, 시탈로프람, 클로르프로마진, 클로자핀, 데시프라민, 데스벤라팍신, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루옥세틴, 플루페나진, 할로페리돌, 일로페리돈, 이미프라민, 아이소카르복사지드, 라모트리진, 레보밀나시프란, 루라시돈, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 올란자핀, 팔리페리돈, 파록세틴, 퍼페나진, 페넬진, 프로트립틸린, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 셀레길린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트라이미프라민, 벤라팍신, 빌라조돈, 및 보르티옥세틴, 및 지프라시돈을 포함한, 우울증을 치료하기 위한 하나 이상의 제제와 (항우울제) 및/또는 조현병을 치료하기 위한 하나 이상의 제제 (지정형적이거나 전형적인 항정신병약) 와 조합될 수 있다.
마찬가지로, 화학식 1의 화합물은 벤조디아제핀 (알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜 및 트리아졸람), 항히스타민제 (하이드록시진), 비-벤조디아제핀 (에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀 및 조피클론), 및 부스피론을 포함한, 불안증을 치료하기 위한 하나 이상의 제제 (항불안제)와 조합될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 아세타졸아미드, 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토석시마이드, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 나이트라제팜, 옥스카바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노비비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나마이드, 나트륨 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린 및 조니사미드를 포함한, 뇌전증을 치료하기 위한 하나 이상의 제제 (항간질제 또는 항경련제)와 조합될 수 있다.
생물학적 활성
SSTR4에 대한 화학식 1의 화합물의 생물학적 활성은 이하의시험관내 및 생체내 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
SSTR4를 과발현하는 세포에서 포스콜린 자극된 cAMP의 억제
이 세포-기반 검정은 SSTR4를 과발현하는 CHO-K1 세포에서 포스콜린 자극된 cAMP를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. SSTR4를 과발현하는 CHO-K1 세포 (CHO-SSTR4)는 DiscoveRx (제품 코드 95-0059C2)로부터 구입한다. CHO-SSTR4 세포는 10% 소 태아 혈청 (Hyclone), 1% Pen/Strep (Life Technologies), 및 800 μg/mL G418 (Life Technologies)이 있는 F12K 배지에 유지시킨다. 검정을 수행하기 위해, 3000개의 세포를 50 μL의 완전 배지 중 백색 384-웰 플레이트 (Corning 3570) 내 웰마다 플레이팅하고, 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 16시간 동안 부착시킨다. 그 다음날, 배양 배지를 세포로부터 제거하고, 세포를 크렙스 링거 완충액 (ZenBio, KRB-1000mL)으로 세척 (첨가한 다음 제거)하였다. 테스트 화합물을 DMSO에 현탁시키고, 자극 완충액: 크렙스 링거 완충액 + 0.5% BSA (Roche), 300 μM IBMX (Sigma), 및 350 nM 포스콜린 (Sigma)에 희석시킨다. 세포를 10 μL 화합물/자극 완충액에 30분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 세포 cAMP 수준을 HTRF LANCE Ultra cAMP 키트 (Perkin Elmer, 카탈로그 번호 TRF0264)로 검출한다.
이 검정은 제조사의 지시에 따라 수행된다. 5 μL의 묽은 Eu-W8044 표지된 스트렙타비딘 (희석: cAMP 검출 완충액 중 1:50)을 각 웰에 첨가한다. 이어서 5 μL의 묽은 비오틴 cAMP (희석: cAMP 검출 완충액 중 1:150)를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 덮고, 진탕기 상에서 60분 동안 실온에서 인큐베이션한다. HTRF (665 nm/615 nm)는 Perkin Elmer ENVISION 플레이트 리더 상에서 판독된다. pEC50 값은 Screening Data Management용 Activity Base를 사용하여 생성된다.
SSTR4 I-125 소마토스타틴 경쟁 결합 검정
이 막-기반 검정은 SSTR4를 과발현하는 CHO-K1로부터 막 내 SSTR4에 대한 I-125 표지된 소마토스타틴의 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. SSTR4를 과발현하는 CHO-K1 세포로부터의 막은 Perkin Elmer (카탈로그 번호 ES-524-M400UA)로부터 구입한다. 테스트 화합물은 DMSO에 현탁시킨 다음 검정 완충액 (25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.5% BSA) + 0.2 nM I-125 표지된 소마토스타틴 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 NEX389)에 희석시킨다. 50 μL의 검정 완충액 중 화합물/I-125 소마토스타틴을 96-웰 폴리-프로필렌 플레이트에 웰 마다 첨가한다. 이어서 50 μL 검정 완충액 중 10 μg의 SSTR4 막을 웰마다 첨가한다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. FilterMat A 필터 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 1450-421)를 0.5% PEI (Sigma 카탈로그 번호 P3143)에서 사전 침지시킨다. 검정 플레이트의 내용물을 TomTech harvester가 있는 필터에 옮겨, 20 mM HEPES, 100 mM NaCl로 5회 세척한다. 필터를 마이크로웨이브 오븐에서 건조시킨 다음 신틸레이터 시트 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 1450-441)를 함유하는 샘플 백으로 옮긴다. 신틸레이터 시트를 히트 블록을 사용하여 필터에 용융시킨다. 이어서 필터를 MicroBeta 신틸레이션 카운터에서 판독한다. 결합 Ki 곡선은 Screening Data Management용 Activity Base를 사용하여 생성하고, 그 결과를 pIC50으로서 보고한다.
SSTR1에 대한 선택성에 대한 SSTR1 I-125 소마토스타틴 경쟁 결합 검정
이 막-기반 검정은 SSTR1을 과발현하는 CHO-K1로부터 막 내 SSTR1에 대한 I-125 표지된 소마토스타틴의 결합을 경쟁적으로 억제하는 화합물의 능력을 측정한다. SSTR1을 과발현하는 CHO-K1 세포로부터의 막은 Perkin Elmer (카탈로그 번호 ES-520-M400UA)로부터 구입한다. 테스트 화합물은 DMSO에 현탁시킨 다음 검정 완충액 (25 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.5% BSA) + 0.4 nM I-125 표지된 소마토스타틴 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 NEX389)에 희석시킨다. 50 μL의 검정 완충액 중 화합물/I-125 소마토스타틴을 96-웰 폴리-프로필렌 플레이트에 웰 마다 첨가한다. 이어서 50 μL 검정 완충액 중 1 μg의 SSTR1 막을 웰마다 첨가한다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. FilterMat A 필터 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 1450-421)를 0.5% PEI (Sigma 카탈로그 번호 P3143)에서 사전 침지시킨다. 검정 플레이트의 내용물을 TomTech harvester가 있는 필터에 옮겨, 20 mM HEPES, 100 mM NaCl로 5회 세척한다. 필터를 마이크로웨이브 오븐에서 건조시킨 다음 신틸레이터 시트 (Perkin Elmer 카탈로그 번호 1450-441)를 함유하는 샘플 백으로 옮긴다. 신틸레이터 시트를 히트 블록을 사용하여 필터에 용융시킨다. 이어서 필터를 MicroBeta 신틸레이션 카운터에서 판독한다. 결합 Ki 곡선은 Screening Data Management용 Activity Base를 사용하여 생성하고, 그 결과를 pIC50으로서 보고한다.
피하 펜틸렌테트라졸 (PTZ)을 사용한 생체내 스크리닝
6 내지 8주령의 스위스-웹스터 마우스를 발작의 피하 PTZ 모델에서 사용하였다. PTZ는 GABA 수용체를 차단함으로써 모든 CNS 시스템을 억제하고 동물의 발작을 유도하는 가바네릭제 (GABAergic agent)이다. 발작은 이 연구에서 동물의 관찰에 의해 평가되고 정량화될 수 있다. 따라서, 이 모델은 억제 수용체 SSTR4에 대한 화합물의 활성으로부터 유래된, 마우스에서의 항경련 활성을 갖는 화합물을 테스트하기 위한 스크리닝 모델을 제공한다. 이 방법에 따르면, 6 내지 8주령의 스위스-웹스터 마우스는 실험을 시작하기 전 (1시간) 연구실에 순응시킨다. 이어서, 동물 (n=6 /군)에게는 비히클 또는 테스트 화합물로 맹목 투여하고, 15분 후에 PTZ를 피하 투여한다. 동물은 그들의 일어서는 능력을 손상시키는 발작에 걸리는 시간을 기준으로 점수가 매겨진다. 이 시간은 발작에 대한 잠복기로서 기록된다. 발작 횟수와 정도도 또한 기록되지만 최종 데이터에 사용되지는 않는다.
실시예
이하의 실시예는 예시적이고 비제한적인 것으로 의도되고 본 발명의 특정 구현예를 나타낸다.
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 이하의 실시예에서 많은 화합물에 대해 얻어졌다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), 및 br (브로드)를 포함한 주 피크의 지정을 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 백만분율 (parts-per-million)의 다운필드로 주어졌다. 이하의 약어는 통상의 용매: CDCl3 (중수소클로로포름), DMSO-d 6 (중수소디메틸설폭사이드), CD3OD (중수소메탄올), CD3CN (중수소아세토니트릴), 및 THF-d 8 (중수소테트라하이드로푸란)에 대해 사용된다. 질량 스펙트럼 ([M+H]+에 대해 m/z)은 전기분무 이온화 질량 분광법 (ESI-MS) 또는 대기압 화학 이온화 질량 분광법 (APCI-MS) 중 하나를 사용하여 기록되었다.
명시된 경우, 특정 제제 및 실시예의 제품은 질량-트리거형 HPLC, 플래시 크로마토그래피, 분취용 TLC 또는 SFC에 의해 정제된다. 역상 크로마토그래피는 전형적으로 각각 0.035% 및 0.05% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하는 ACN 및 물 이동상으로 용리하는 산성 조건 ("산성 모드") 하에, 또는 둘 모두 10 mM NH4HCO3를 함유하는, 물 및 20/80 (v/v) 물/아세토니트릴 이동상으로 용리하는 염기성 조건 ("염기성 모드," pH 9.5-10) 하에 컬럼 (예를 들어, Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm)에서 수행된다. 분취용 TLC는 전형적으로 실리카 겔 60 F254 플레이트에서 수행된다. 제제 및 실시예는 거울상이성질체를 분리하기 위해 SFC를 사용할 수 있다. 크로마토크래피로 분리한 후, 용매를 제거하고 원심 증발기 (예를 들어, GeneVac™), 회전 증발기, 진공 플라스크 등에서 건조시켜 생성물을 얻는다. 불활성 (예를 들어, 질소) 또는 반응성 (예를 들어, H2) 대기에서의 반응은 전형적으로 약 1 기압의 압력 (14.7 psi)에서 수행되었다.
제조 1: 2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-아민
Figure pct00012
단계 A: tert-부틸 (1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00013
THF (60 mL) 중 1-클로로-2-플루오로벤젠 (5.3 g, 40.6 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 16 mL, 25.6 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)카바메이트 (2.00 g, 10.15 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 한 시간 더 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl (80 mL)에 붓고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 10:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3.1 g, 86%). ESI-MS m/z [M+H]+ 318.1.
단계 B: tert-부틸 (1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00014
DCM (60 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바메이트 (3.0 g, 8.50 mmol)의 용액에 DMP (3.93 g, 9.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음 수성 NaHCO3을 첨가하여 pH 8로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 10:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 81%). ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1.
단계 C: tert-부틸 (Z)-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00015
EtOH (40 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (2.3 g, 6.92 mmol)의 용액에 NaOAc (2.84 g, 34.6 mmol) 및 NH2OH.HCl (2.40 g, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.1 g, 87%). ESI-MS m/z [M+H]+ 331.1.
단계 D: tert-부틸 (2-(7-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00016
THF (160 mL) 중 tert-부틸 (Z)-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일)카바메이트 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 t-BuOK (483 mg, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. tert-부틸 (Z)-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-(하이드록시이미노)-2-메틸프로판-2-일)카바메이트 (30 mg, 300 mg 및 500 mg)의 3개의 추가 배치를 사용하여 반응을 반복하였다. 4개의 배치를 조합하고 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 (300 mL x 2)로 세척한 다음 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (900 mg, 64% 수율, 94% 순도). ESI-MS m/z [M+H]+ 311.1.
단계 E: tert-부틸 (2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00017
톨루엔 (20 mL) 중 tert-부틸 (2-(7-클로로벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (900 mg, 2.72 mmol, 94% 순도), 메틸보론산 (818 mg, 13.7 mmol), Pd(OAc)2 (122 mg, 544 μmol), K3PO4 (2.89 g, 13.6 mmol) 및 SPhos (224 mg, 544 μmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소 (3 x)로 퍼지하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 3:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 71%). ESI-MS m/z [M+H]+ 291.1.
단계 F: 2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-아민
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)카바메이트 (550 mg, 1.78 mmol)의 용액에 TFA (3.76 mL, 50.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석시키고 수성 Na2CO3 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 생성물을, 용리액으로서 DCM/MeOH (10:1)를 사용하여 실리카 상의 분취용 TLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (203.4 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (s, 6 H), 2.57 (s, 3 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), ESI-MS m/z [M+H]+ 191.1.
제조 2: 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민
Figure pct00018
단계 A: (R,E)-N-(1-(이소퀴놀린-1-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00019
THF (100 mL) 중 1-(1-이소퀴놀릴)에타논 (9.00 g, 52.6 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.65 g, 63.1 mmol) 및 Ti(OEt)4 (17.4 mL, 84.1 mmol)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 70℃에서 8시간 동안 교반한 다음 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 0℃에서 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 생성된 갈색 현탁액을 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 염수 (10 mL 3 x)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 3:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (5.7 g, 39%). ESI-MS m/z [M+H]+ 275.1.
단계 B: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00020
톨루엔 (260 mL) 중 (R,E)-N-(1-(이소퀴놀린-1-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (13.5 g, 49.2 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3 M, 49.2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 포화된 수성 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 1:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토 그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (10 g, 70%). ESI-MS m/z [M+H]+ 291.1.
단계 C: 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민
MeOH (100 mL) 중 (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 25.8 mL)를 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 15℃에서 0.5시간 동안 EtOAc (3 x 20 mL)로 연화 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물의 비스-HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (3.9 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.94 (s, 6 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.84 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 8.66 (br s, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 187.2.
제조 3: 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00021
단계 A: 메틸 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00022
MeOH (4 mL) 중 메틸 2-메틸 프로프-2-에노테이트 (5.91 g, 59.1 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 아제티딘 (1.00 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (100 mL)로 켄칭하고 DCM (80 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리액으로서 DCM 을 사용하는 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.8 g, 29%). ESI-MS m/z [M+H]+ 158.1.
단계 B: 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산
THF (5 mL) 중 메틸 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (0.2 g, 1.27 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 LiOH.H2O (2 M 수성, 1.11 mL, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음 EtOAc (10 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 HCl (1 M)을 사용하여 pH 5-6로 조정하고 DCM (2 x 30 mL)로 세척하고 동결 건조시켜, 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 반고체로서 수득하였다 (270 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.38 - 2.54 (m, 3 H), 3.11 - 3.29 (m, 2 H), 4.06 - 4.24 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 144.1.
제조 4: 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민
Figure pct00023
디옥산 (80 mL) 중 (1-아미노사이클로프로필)메탄올 HCl 염 (3.80 g, 30.8 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60중량%, 1.73 g, 43.2 mmol)를 20℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-3-메틸피리딘 (1.09 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 68.5시간 동안 교반한 다음 물 (50 mL)로 희석시키고 DCM (2 x 300 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 생성물을 ACN 중 23-53% 물 (0.04% NH4OH 및 10 mM NH4HCO3 포함)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 10 μm, ID 25 mm x 150 mm)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축시켜 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (142 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.49 - 0.53 (m, 2 H), 0.54 - 0.58 (m, 2 H), 1.99 (br s, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 6.85 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 179.2.
제조 5: 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부탄-1-아민
Figure pct00024
표제의 화합물을, (1-아미노사이클로부틸)메탄올 (1.37 g, 13.5 mmol)을 사용하여 제조 4와 같이 제조하였고, 연황색 오일로서 수득하였다 (152.2 mg, 17.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.57 - 1.74 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.01 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 6.84 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.93 (br d, J = 2.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 193.2.
제조 6: 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민
Figure pct00025
표제의 화합물을, (1-아미노사이클로펜틸)메탄올 (1.55 g, 13.5 mmol)을 사용하여 제조 4와 같이 제조하였고, 연황색 오일로서 수득하였다 (110 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 2 H), 1.57 (dt, J = 8.5, 5.8 Hz, 2 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.72 - 1.79 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.83 - 6.88 (m, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.94 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 207.2.
제조 7: (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00026
MeOH (40 mL) 중 (R)-2-(피롤리딘-2-일)아세트산 HCl 염 (2.5 g, 15.1 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 5.84 mL, 78.5 mmol)에 Pd/C (10중량%, 800 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 30℃에서 16시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시킨 다음 EtOAc (10 mL)에 녹였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 톨루엔 (2 mL) 과 함께 공증발시켜, 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (2.4 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 1.84 - 2.00 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 4 H), 3.05 (br dd, J = 16.6, 4.5 Hz, 2 H), 3.40 - 3.60 (m, 2 H), 10.15 - 12.66 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 144.2.
제조 8: (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00027
표제의 화합물의 HCl 염을, MeOH (30 mL) 중 (S)-2-(피롤리딘-2-일)아세트산 HCl 염 (1.68 g, 13.0 mmol), 수성 포름알데히드 (37중량%, 5.04 mL, 67.7 mmol) 및 Pd/C (10중량%, 510 mg)를 사용하여 제조 7과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 - 1.73 (m, 1 H), 1.82 - 2.03 (m, 2 H), 2.20 - 2.35 (m, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 4 H), 2.94 - 3.09 (m, 2 H), 3.41 - 3.66 (m, 2 H), 9.97 - 13.14 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 144.2.
제조 9: 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민
Figure pct00028
단계 A: 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-올
Figure pct00029
THF (20 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-2-메톡시벤젠 (1.00 g, 4.88 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (THF 중 2.0 M, 5.37 mL, 10.7 mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 mL) 중 아세톤 (340 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 20℃에서 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 3:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제의 화합물을 수득하였다 (197 mg, 20% 수율, 90% 순도). ESI-MS m/z [M-OH]+ 167.1.
단계 B: 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민
톨루엔 (20 mL) 중 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-올 (1.50 g, 7.74 mmol)의 혼합물에 TMSN3 (1.07 g, 9.29 mmol) 및 BF3.OEt2 (1.32 g, 9.28 mmol)를 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음 20℃에서 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 아지드를 수득하고 이를 후속적으로 THF (10 mL)에 용해시키고 LiAlH4 (THF 중 1 M, 7.74 mL, 7.74 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 20℃에서 수성 NaOH (2 M, 2 mL)로 처리하고, 염수 (50 mL)로 희석시키고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 두 번째 배치를 2-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)프로판-2-올 (196 mg, 0.958 mmol)로부터 제조하였다. 2개의 배치를 조합하고, HCl (디옥산 중 4 M, 10 mL, 40.0 mmol)로 처리하고, 20℃에서 2분 동안 교반하고, 농축 건조시키고 EtOAc (2 x 20mL)로 세척하여 표제의 화합물의 HCl 염을 수득하였다 (800 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 (s, 6 H), 4.12 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M-NH2]+ 167.1.
제조 10: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민
Figure pct00030
단계 A: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-올
Figure pct00031
THF (40 mL) 중 메틸 3-클로로-2-메톡시벤조에이트 (2.00 g, 9.97 mmol)의 용액에 MeMgBr (Et2O 중 3.0 M, 7.31 mL)의 용액을 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 20:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (1.75 g, 83% 수율, 95% 순도). ESI-MS m/z [M-OH]+ 183.1.
단계 B: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민
표제의 화합물을, 톨루엔 (30 mL) 중 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-올 (1.84 g, 8.72 mmol), TMSN3 (1.21 g, 10.5 mmol) 및 BF3.OEt2 (1.49 g, 10.45 mmol)를 반응시켜 아지드를 수득하고 이를 후속적으로 THF (20 mL) 중 LiAlH4 (THF 중 1 M, 8.72 mL)로 처리하는 제조 9의 단계 B와 같이 제조하였다. 산 후처리 (디옥산 중 4 M HCl, 10 mL)로 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 49%). ESI-MS m/z [M-NH2]+ 183.1.
제조 11: 2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-아민
Figure pct00032
표제의 화합물의 HCl 염을 THF (10 mL) 중 메틸 2-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.50 g, 8.32 mmol) 및 MeMgBr (Et2O 중 3.0 M, 6.10 mL, 18.3 mmol)을 사용하여 제조 10과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 2개의 단계에 걸쳐 33%). ESI-MS m/z [M-NH2]+ 163.1.
제조 12: 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-아민
Figure pct00033
단계 A: 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-올
Figure pct00034
THF (30 mL) 중 1-브로모-3-클로로-2-메틸벤젠 (5.00 g, 24.3 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 10.7 mL)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 아세톤 (1.97 mL, 26.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음 20℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음 20℃에서 포화된 수성 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (3.0 g, 67% 수율, 95% 순도). ESI-MS m/z [M-OH]+ 167.1.
단계 B: 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-아민
표제의 화합물을, 톨루엔 (20 mL) 중 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-올 (1.50 g, 8.12 mmol), TMSN3 (1.12 g, 9.75 mmol) 및 BF3.OEt2 (1.38 g, 9.75 mmol)를 반응시켜 아지드를 수득하고 이를 후속적으로 THF (10 mL) 중 LiAlH4 (THF 중 1 M, 8.12 mL, 8.12 mmol)로 처리하는 제조 9의 단계 B와 같이 제조하였다. 산 후처리 (디옥산 중 4 M HCl, 10 mL, 40.0 mmol)로 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 33%). ESI-MS m/z [M-NH2]+ 167.1.
제조 13: 2-(2,3-디플루오로페닐)프로판-2-아민
Figure pct00035
THF (15 mL) 중 CeCl3 (4.25 g, 17.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. MeLi (디에톡시메탄 중 3.1 M, 5.54 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 2,3-디플루오로벤조니트릴 (800 mg, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (2 mL)을 첨가한 후 수성 암모니아 (28%, 4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반한 다음 실온에서 가온하고, Celite®를 통해 여과시키고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 포화된 수성 NaHCO3 (100 mL)로 세척하고, 수성 HCl (2 M, 50 mL)로 추출하였다. 수성상을 EtOAc (5 x 50 mL)로 세척하고, NaHCO3로 처리하여 pH 9로 조정하고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디옥산 (4 M, 20 mL) 중 HCl로 처리하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 고체 상을 여과에 의해 수집하고 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.80 (s, 6 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 172.2.
제조 14: 2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-아민
Figure pct00036
표제의 화합물의 HCl 염을, THF (25 mL) 중 3-플루오로-2-메틸 벤조니트릴 (800 mg, 5.92 mmol), CeCl3 (4.38 g, 17.8 mmol) 및 MeLi (3.1 M, 5.7 mL, 17.7 mmol)를 사용하여 제조 13과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 32%). ESI-MS m/z [M-NH2]+ 151.1.
제조 15: 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-아민
Figure pct00037
표제의 화합물의 HCl 염을, THF (25 mL) 중 3-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (800 mg, 5.14 mmol), CeCl3 (4.30 g, 17.4 mmol) 및 MeLi (3.1 M, 5.6 mL, 17.4 mmol)를 사용하여 제조 13과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 52%). ESI-MS m/z [M+H]+ 188.6.
제조 16: 2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-아민
Figure pct00038
표제의 화합물의 HCl 염을, THF (25 mL) 중 2-클로로-3-메틸벤조니트릴 (800 mg, 5.28 mmol), CeCl3 (3.90 g, 15.8 mmol) 및 MeLi (3.1 M, 5.08 mL, 15.7 mmol)를 사용하여 제조 13과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 25%). ESI-MS m/z [M+H]+ 184.1.
제조 17: 2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-아민
Figure pct00039
표제의 화합물의 HCl 염을, THF (25 mL) 중 2,3-디클로로벤조니트릴 (1.00 g, 5.81 mmol), CeCl3 (3.80 g, 15.3 mmol) 및 MeLi (3.1 M, 4.95 mL, 15.3 mmol)를 사용하여 제조 13과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (650 mg, 46%). ESI-MS m/z [M+H]+ 205.1.
제조 18: 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산
Figure pct00040
단계 A: tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00041
디아조메틸(트리메틸)실란 (헥산 중 2 M, 12 mL, 24 mmol)을 MeOH (6 mL) 및 톨루엔 (6 mL) 중 2-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일)아세트산 (3.00 g, 13.1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 생성물을 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축하여 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (3.0 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (br s, 9 H), 1.68 - 1.92 (m, 3 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.31 (br dd, J = 15.2, 9.8 Hz, 1 H), 2.77 - 3.01 (m, 1 H), 3.36 (br d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.68 (br s, 3 H), 4.04 - 4.25 (m, 1 H).
단계 B: tert-부틸 2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00042
THF (5 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1 M, 12.3 mL, 12.3 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 THF (2 mL) 중 tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.11 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 MeI (1.23 mL, 19.7 mmol) 및 HMPA (1.08 mL, 6.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 4시간 동안 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl (30 mL)로 희석시키고 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 ACN 중 50-80% 물 (0.05% NH4OH 포함)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 10 μm, ID 25 mm x 150 mm)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (0.40 g, 35%).
단계 C: 메틸 2-(피롤리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00043
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-(1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 1.55 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 TFA (1.23 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반한 다음 얼음물 (5 mL)을 붓고 포화된 수성 Na2CO3를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 수성상을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (330.0 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 158.1.
단계 D: 메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00044
DCE (3 mL) 중 메틸 2-(피롤리딘-2-일)프로파노에이트 (0.120 g, 763 μmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 수성 포름알데히드 (37중량%, 227 μL, 3.05 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (647 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (5 mL)로 켄칭하고 포화된 수성 Na2CO3 (5 mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (90.0 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.58 - 1.78 (m, 3 H), 1.84 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.29 (s, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.62 - 2.74 (m, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H).
단계 E: 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산
메틸 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로파노에이트 (90.0 mg, 526 μmol) 및 수성 HCl (3 M, 1.02 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 연황색 검으로서 수득하였다 (142 mg). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 - 1.35 (m, 3 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 3 H), 2.27 - 2.41 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 3.12 - 3.25 (m, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 1 H).
제조 19: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산
Figure pct00045
단계 A: 에틸 2-메틸렌부타노에이트
Figure pct00046
테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 에틸 2-에틸-3-옥소-부타노에이트 (50.0 g, 316 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 350 mL)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (57.5 g, 633 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에 25℃에서 16.5시간 동안 교반한 다음 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용리하는 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 연황색 액체로서 수득하였다 (35 g, 86%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.33 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 5.52 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H).
단계 B: 에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트
Figure pct00047
에탄올 (180 mL) 중 아제티딘 HCl (28.1 g, 300 mmol)의 용액에 Et3N (117.8 mL, 846.5 mmol) 및 에틸 2-메틸렌부타노에이트 (35 g, 273 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반응의 제2 배치 (45 g)와 조합하고, 물 (400 mL)을 붓고, DCM (2 x 400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (10:1 내지 1:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 연황색 액체로서 수득하였고 (50 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.23 - 1.27 (m, 3 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 2.01 - 2.04 (m, 2 H), 2.28 (tt, J = 8.7, 5.6 Hz, 1 H), 2.40 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1 H), 3.15 (sxt, J = 6.8 Hz, 4 H), 4.11 - 4.17 (m, 2 H).
단계 C: 리튬 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트
Figure pct00048
메탄올 (200 mL) 중 에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트 (50 g, 270 mmol)의 용액에 물 (50 mL) 중 LiOH.H2O (11.3 g, 270 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축 건조시켜 표제의 화합물을 연황색 고체로서 수득하였고 (40 g, 91% 수율), 이를 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.74 - 0.83 (m, 3 H), 1.31 - 1.45 (m, 2 H), 1.76 - 1.95 (m, 3 H), 2.20 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1 H), 2.41 - 2.47 (m, 1 H), 2.89 - 3.11 (m, 4 H).
단계 D: (S)-1-페닐에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트
Figure pct00049
DMF (400 mL) 중 리튬 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트 (38 g, 233 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄-1-올 (38.1 g, 312 mmol)의 혼합물에 EDC (89.3 g, 466 mmol) 및 DMAP (56.9 g, 466 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (250 mL)을 붓고 EtOAc (2 x 350 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 반응의 3개의 추가 배치(24g 및 2 x 1 g)로 조합하고, 석유 에테르/EtOAc (10:1 내지 1:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (90 g, 원유). 이 오일을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 생성된 무색 액체 (84 g)를 물 중 45-74% ACN (0.04% NH4OH + 10 mM NH4HCO3 포함)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (YMC Triart C18, 7 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물을 황색 액체로서 수득하였다 (38 g). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75 - 0.94 (m, 3 H), 1.46 - 1.65 (m, 5 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.27 - 2.51 (m, 2 H), 2.61 - 2.77 (m, 1 H), 3.01 - 3.28 (m, 4 H), 5.86 - 6.01 (m, 1 H), 5.93 (quin, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.19 - 7.49 (m, 5 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 262.2.
단계 E: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트 및 (S)-1-페닐에틸 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트
Figure pct00050
및
Figure pct00051
(S)-1-페닐에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트 (35 g, 134 mmol)의 표제의 부분입체이성질체를 CO2 중 20% 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralCel OD, 10 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. (S,R)-부분입체이성질체는 용리되는 첫 번째 피크였으며 무색 오일로서 수득하였다. (S,S)-부분입체이성질체는 용리되는 두 번째 피크였으며 일부 (S,R) 이성질체가 남아있는 무색 오일로서 수득하였다 (17.4 g). 불순한 (S,S) 부분입체이성질체 (16 g)를 CO2 중 20% 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralPak IC, 10 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 추가로 분리하여, 표제의 (S,S)-부분입체이성질체를 연황색 오일로서 수득하였다 (4.80 g, 95% 순도, 99% ee). 조 (S,S)-부분입체이성질체 또한 연황색 오일로서 회수하였다 (8 g, 78% 순도). ESI-MS m/z [M+H]+ 262.2.
단계 F: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산
Pd(OH)2 on 메탄올 (100 mL) 중 탄소 (20중량%, 1.44 g, 2.05 mmol) 상의 현탁액에 (S)-1-페닐에틸 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부타노에이트 (4.80 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 수소 풍선 (15 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 필터 케이크를 메탄올 (30 mL)로 세척하면서 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 조합된 세척액 및 여과액을 농축 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (2.81 g). 조 생성물을 아세토니트릴 (40 mL)에 녹이고 농축 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (2.7 g, 99% 순도). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.47 - 1.59 (m, 1 H), 1.59 - 1.72 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.46 (quin, J = 8.1 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 12.3, 3.8 Hz, 1 H), 3.26 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.04 - 4.22 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 158.0.
제조 20: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산
Figure pct00052
단계 A: 에틸 3-메틸-2-메틸렌부타노에이트
Figure pct00053
THF (660 mL) 중 에틸 2-아세틸-3-메틸-부타노에이트 (43 g, 250 mmol)의 혼합물에 LiHMDS (THF 중 1 M, 299.5 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 파라포름알데히드 (49.4 g, 549 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음 필터 케이크를 석유 에테르 (50 mL)로 세척하면서 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 조합된 세척액 및 여과액을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였고 (140 g, 30% 순도), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00054
에탄올 (50 mL) 중 에틸 3-메틸-2-메틸렌부타노에이트 (30 g, 63.3 mmol) 및 아제티딘 HCl (8.88 g, 94.9 mmol)의 혼합물에 Et3N (44.0 mL, 316 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반응의 2개의 추가 배치 (8 g 및 110 g)와 조합하고 물 (1500 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 2:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 무색 액체로서 수득하였다 (42 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (dd, J = 15.2, 6.6 Hz, 6 H), 1.22 - 1.29 (m, 4 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 H), 1.97 - 2.06 (m, 3 H), 2.14 (ddd, J = 10.5, 7.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 11.4, 10.6 Hz, 1 H), 3.06 - 3.23 (m, 4 H), 4.08 - 4.22 (m, 2 H).
단계 C: 리튬 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00055
에탄올 (200 mL) 중 에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트 (20 g, 100 mmol)의 용액에 수성 리튬 하이드록사이드 (2 M, 75.3 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 동결 건조시켜 건조시켰다. 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (17.8 g, 추정량), 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.83 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 6 H), 1.67 - 1.92 (m, 4 H), 2.18 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.00 (dt, J = 10.1, 6.7 Hz, 4 H).
단계 D: (S)-1-페닐에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00056
DMF (180 mL) 중 리튬 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트 (17.8 g, 100 mmol) 및 (S)-1-페닐에탄-1-올 (16.4 g, 135 mmol)의 혼합물에 DMAP (14.3 g, 117 mmol)를 첨가한 후 EDC (22.5 g, 117 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음 물 (150 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 석유 에테르/EtOAc (1:0 내지 5:1)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체를 수득하였다 (15 g). 무색 액체를 물 중 45-77% ACN (0.04% NH4OH + 10 mM NH4HCO3) 의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (YMC Triart C18, 7 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 추가로 정제하여, 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (6.5 g, 23%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 1.02 (m, 6 H), 1.55 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 3 H), 1.79 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 2.08 (m, 4 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 2.44 (ddd, J = 11.5, 4.4, 1.7 Hz, 1 H), 2.73 (td, J = 10.9, 4.2 Hz, 1 H), 2.96 - 3.25 (m, 4 H), 5.89 - 6.01 (m, 1 H), 7.26 - 7.46 (m, 5 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 276.2.
단계 E: (S)-1-페닐에틸 (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트 및 (S)-1-페닐에틸 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00057
및
Figure pct00058
(S)-1-페닐에틸 2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트 (6.5 g, 23.6 mmol)의 표제의 부분입체이성질체를 CO2 중 25% 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralPak IC, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 정제하였다. (S,R)-부분입체이성질체가 첫 번째로 용리되었고 무색 오일로서 수득되었다 (2.8 g, 43%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 - 0.89 (m, 6 H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.77 - 1.88 (m, 1 H), 1.83 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1 H), 2.00 (quin, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.19 (ddd, J = 10.5, 7.2, 4.4 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.66 - 2.79 (m, 1 H), 3.05 - 3.26 (m, 4 H), 5.94 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.44 (m, 6 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 276.2. (S,S)-부분입체이성질체가 두 번째로 용리되었고 무색 오일로서 수득되었다 (2.8 g, 43%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 - 1.00 (m, 6 H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.19 (ddd, J = 10.3, 7.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.44 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 11.4, 10.4 Hz, 1 H), 2.98 - 3.17 (m, 4 H), 5.96 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.21 - 7.51 (m, 6 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 276.2.
단계 F: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산
메탄올 (60 mL) 중 (S)-1-페닐에틸 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부타노에이트 (2.8 g, 10.2 mmol)의 용액에 질소 하에 탄소 (20중량%, 500 mg) 상에서 Pd(OH)2를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼지하였다. 이 혼합물을 수소 (15 psi)하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (1.73 g, 94%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.15 - 3.33 (m, 4 H), 2.60 - 2.74 (m, 1 H), 2.47 (br d, J = 4.4 Hz, 1 H), 1.91 - 2.06 (m, 3 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
제조 21: (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00059
단계 A: 벤질 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00060
메탄올 (10 mL) 중 아제티딘 하이드로클로라이드 (5.31 g, 56.8 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, Et3N (8.69 mL, 62.4 mmol) 및 벤질 메타크릴레이트 (10.0 g, 56.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (500 mL)로 켄칭하고 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 수성 HCl (2 M, 200 mL)로 세척하였다. 수성층을 수성 K2CO3로 pH 10으로 조정한 다음, EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (6.0 g, 43%, 95% 순도). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.36 - 2.57 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 3.11 - 3.23 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 5 H).
단계 B: 벤질 (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 및 벤질 (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00061
및
Figure pct00062
벤질 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (6.0 g, 24.4 mmol)의 거울상이성질체를, CO2 중 5-15% 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)의 구배를 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralCel OD, 10 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 분리하여 표제의 화합물을 수득하였다. 입체화학을 임의적으로 할당하였다. (S)-거울상이성질체 (1.8 g, 99% ee) 및 (R)-거울상이성질체 (2.7 g, 95% 순도, 96.3% ee) 둘 다 연황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.43 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1 H), 2.53 (sxt, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1 H), 3.19 (sxt, J = 6.8 Hz, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 5 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 234.1.
단계 C: (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산
메탄올 (15 mL) 중 벤질 (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트 (1.05 g, 4.50 mmol)에 질소 하에 탄소 (20중량%, 105 mg, 150 μmol) 상의 Pd(OH)2를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 수소로 여러 번 퍼지하였다. 이 혼합물을 수소 (15 psi)하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (561.3 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.40 - 2.52 (m, 3 H), 3.08 - 3.14 (m, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 1 H), 4.07 - 4.22 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 144.2.
제조 22: (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산
Figure pct00063
표제의 화합물을, 벤질 (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트를 사용하여 제조 21의 단계 C와 같이 제조하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 144.2.
제조 23: 2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민
Figure pct00064
단계 A: 1,7-디메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴
Figure pct00065
DMF (20 mL) 중 7-메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (1.00 g, 6.36 mmol)의 용액에 NaH (60중량%, 0.280 g, 7.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 20분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (0.475 mL, 7.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.00 g, 92%). ESI-MS m/z [M+H]+ 172.1.
단계 B: 2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민
무수 THF (50 mL)를 N2하에 0℃에서 세륨(III) 클로라이드 (4.32 g, 17.5 mmol)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 메틸리튬-리튬 브로마이드 (THF 중 1.5 M, 11.68 mL, 17.5 mmol)를 적가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 무수 THF (20 mL) 중 1,7-디메틸-1H-인다졸-3-카르보니트릴 (1.00 g, 5.84 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 수성 NaOH (50%)를 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.420 g, 35%). ESI-MS m/z [M-NH2]+ 187.2.
제조 24: 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민
Figure pct00066
125 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (3.45 mL, 36.0 mmol)을 디옥산 (16 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 수소화나트륨 (60중량%, 1.51 g, 37.8 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 2-플루오로-3-메틸피리딘 (1.00 g, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였고 (2.06 g, 78% 순도). 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 181.1.
제조 25: 1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민
Figure pct00067
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에서, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (2.42 g, 27.2 mmol)을 디옥산 (13.6 mL)에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 수소화나트륨 (60중량%, 1.14 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 디옥산 (2 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘 (1.00 g, 6.80 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (120 g NH 실리카)를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (1.41 g, 96%).
제조 26: 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민
Figure pct00068
세륨 (III) 클로라이드 (5.13 g, 20.8 mmol)를 질소 하에 THF (63.1 mL)에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 한 다음, 160분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. MeLi-LiBr (13.9 mL, 20.8 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (6.31 mL) 중 퓨로[3,2-c]피리딘-4-카르보니트릴 (1.00 g, 6.94 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 1 M 수성 NaOH로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 DCM에 녹이고 헵탄 중 20-40% EtOAc의 구배로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.459 g, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.57 (m, 6 H), 7.47 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.49 - 7.61 (m, 1 H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.26 - 8.42 (m, 1 H).
제조 27: 1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민
Figure pct00069
THF (30 mL) 중 NaH (0.444 g, 11.1 mmol)의 교반된 현탁액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.976 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 3-사이클로프로필-2-플루오로피리딘 (1.27 g, 9.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가한 후 EtOAc (20 mL)를 첨가하였고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감암 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (1.06 g, 55.5%). ESI-MS m/z [M+H]+ 207.2.
제조 28: 1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민
Figure pct00070
THF (20 mL) 중 NaH (60중량%, 0.170 g, 4.25 mmol)의 교반된 현탁액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.373 mL, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 3-에톡시-2-플루오로피리딘 (0.500 g, 3.54 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가한 후 EtOAc (20 mL)를 첨가하였고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.440 g, 59%). ESI-MS m/z [M+H]+ 211.2.
제조 29: 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민
Figure pct00071
THF (30 mL) 중 NaH (60중량%, 0.243 g, 6.07 mmol)의 교반된 현탁액에 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (0.534 mL, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 2-클로로-3-(트리플루오로메톡시)피리딘 (1.00 g, 5.06 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 조합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.550 g, 43%). ESI-MS m/z [M+H]+ 251.2.
제조 30: (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00072
DMF (17.5 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (500 mg, 3.49 mmol)의 용액에 HATU (1328 mg, 3.49 mmol)를 첨가한 후 DIPEA (1.83 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (342 mg, 3.84 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 배기키켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 중0-10% MeOH의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카 겔)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (350 mg, 47%). ESI-MS m/z [M+H]+ 215.2.
제조 31: 2-(크로만-2-일)프로판-2-아민
Figure pct00073
단계 A: 2-(크로만-2-일)프로판-2-올
Figure pct00074
THF (9.6 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (1.0 M, 4.0 mL, 4.04 mmol)를 질소 하에 0℃에서 건조 THF (9.6 mL) 중 메틸 크로만-2-카르복실레이트 (370 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속한 다음 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 포화된 수성 NH4C을 적가한 후 EtOAc를 적가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 수득하였고 (350 mg, 95%) 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.71 - 1.86 (m, 1 H), 2.05 (ddt, J = 13.4, 5.8, 2.0 Hz, 1 H), 2.73 - 2.95 (m, 2 H), 3.79 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.00 - 7.13 (m, 2 H).
단계 B: N-(2-(크로만-2-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00075
건조 ACN (9.9 mL) 및 아세트산 (0.1 mL, 1.76 mmol) 중 2-(크로만-2-일)프로판-2-올 (190 mg, 0.988 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 황산 (50.0 μL, 0.939 mmol)을 적가하였다. 교반을 0℃에서 5분 동안 계속한 다음 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 5M 암모늄 하이드록사이드 (38.5 μL, 0.988 mmol)로 처리한 후 EtOAc로 처리하였다. 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 30-60% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 11%). ESI-MS m/z [M+H]+ 234.2.
단계 C: 2-(크로만-2-일)프로판-2-아민
DME (0.2 mL) 및 에틸렌 글리콜 (0.2 mL) 중 N-(2-(크로만-2-일)프로판-2-일)아세트아미드 (26 mg, 0.11 mmol)의 용액에 칼륨 하이드록사이드 (50.0 mg, 0.892 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 36시간 동안 가열하였다. 물 (1.0 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제의 화합물을 갈색 점착성 오일로서 수득하였고 (20 mg, 94 %) 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 192.2.
제조 32: 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민
Figure pct00076
무수 THF (30.7 mL)를 N2 대기 하에 0℃에서 무수 세륨(III) 클로라이드 (3.97 g, 16.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 서서히 실온으로 가온하였다. 이어서, 교반된 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고 디에틸 에테르 중 MeLi-LiBr (10.75 mL, 16.12 mmol)의 1.5 M 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반을 계속하고, 이때 무수 THF (5.12 mL) 중 5-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (0.904 g, 5.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl를 혼합물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 혼합물을 수성 NH4OH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 헹군 Celite®의 패드를 통해 여과시켰다. 유기층과 수성층을 분리하고, 유기층을 따로 두었다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 유기층을 조합하고, 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 15-65% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 적갈색 오일로서 수득하였고 (260.3 mg, 24%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 201.1.
제조 33: 1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)사이클로프로판-1-아민
Figure pct00077
THF (11.0 mL) 중 2-(2-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴 (0.325 g, 2.19 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (0.707 mL, 2.41 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (1.46 mL, 4.39 mmol) 중 3 M 에틸마그네슘 브로마이드의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, BF3.OEt2 (0.556 ml, 4.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반한 다음 물 (2 mL)로 켄칭한 후, 수성 HCl (1 M, 20 mL) 및 DCM (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물의 pH가 염기성이 될 때까지 수성 1　M NaOH를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 0-20% 메탄올의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.187 g, 48%). ESI-MS m/z [M+H]+ 179.1.
제조 34: 2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민
Figure pct00078
무수 THF (100 mL)를 질소 하에 0℃에서 세륨(III) 클로라이드 (5.00 g, 20.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 -78℃까지 냉각시켰다. 이어서, MeLi.LiBr (1.5 M, 13.53 mL, 20.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 무수 THF (33 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르보니트릴 (1.07 g, 6.77 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 침전물이 형성될 때까지 1　M 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 Celite®을 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 구배 0-10% MeOH를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 191.2.
제조 35: 2-(4-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민
Figure pct00079
단계 A: 4-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴
Figure pct00080
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 DMA 중 1-클로로-4-메틸이소퀴놀린 (1.85 g, 10.4 mmol) 및 아연(II) 시아나이드 (1.834 g, 15.62 mmol)를 첨가한 후 질소 대기 하에 Pd2(dba)3 (0.572 g, 0.625 mmol) 및 dppf (0.693 g, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수집하고, MgSO4를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 10-70% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (220 g 컬럼)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 회백색/황색 고체로서 수득하였다 (1.554 g, 89 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 169.1.
단계 B: 2-(4-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민
표제의 화합물을, THF (100 mL) 중 세륨(III) 클로라이드 (6.83 g, 27.7 mmol) 및 MeLi.LiBr (1.5 M, 18.5 mL, 27.7 mmol)를 사용한 후, THF (33 mL) 중 4-메틸이소퀴놀린-1-카르보니트릴 (1.554 g, 9.24 mmol)을 사용하여 제조 34와 같이 제조하였다. 생성물을 DCM 중 0-30% MeOH의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (60 mg, 3.2%). ESI-MS m/z [M+H]+ 201.2.
제조 36: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00081
단계 A: tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00082
DCM (30.1 mL) 중 tert-부틸 2-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.91 mL, 13.6 mmol)의 교반된 용액에 Deoxo-Fluor® (1.00 g, 4.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 반응을 EtOAc로 켄칭하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 수득하고 (500 mg, 40%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)아세트산
디옥산 (4.97 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-메톡시-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.79 mmol)의 용액을 함유하는 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 1　M 수성 LiOH (7.16 mL, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물로 희석시키고, 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 266.1.
제조 37: N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)메타크릴아미드
Figure pct00083
DMA (14 mL) 중 2-(2-클로로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.863 g, 4.19 mmol) 및 메타크릴산 (0.360 g, 4.19 mmol)의 혼합물을 DIPEA (2.19 mL, 12.6 mmol) 및 HATU (2.39 g, 6.28 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (3　x)로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-60% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (875.9 mg, 88%). ESI-MS [M+H]+ 238.1.
제조 38: (R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민
Figure pct00084
단계 A: (S,E)-N-(2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00085
교반 막대가 구비된 20 mL의 마이크로웨이브 바이알을 2-메톡시벤즈알데히드 (1.634 g, 12.00 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.454 g, 12.00 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (5.03 mL, 24.0 mmol)에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 70℃에서 15분 동안 Biotage® 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석시키고, 빠르게 교반하면서 염수 (3.0 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 Celite®의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 헹구었다. 유기 여과액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 다시 여과시키고, 증발시켜 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (2.42 g, 84%). ESI-MS m/z [M+H]+ 240.3.
단계 B: (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)-2-(페닐설포닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00086
교반 막대가 구비된, 오븐 건조된 500 mL의 둥근 바닥 플라스크에 질소 대기 하에 (S,E)-N-(2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.42 g, 10.1 mmol) 및 ((디플루오로메틸)설포닐)벤젠 (1.767 g, 9.19 mmol)을 채웠다. 테트라하이드로푸란 (115 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각시켰다. -78℃에서 THF 용액 (11.03 mL, 11.03 mmol) 중 1　M LiHMDS를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 드라이 아이스 욕조로부터 제거하고, 이소프로필 아세테이트로 희석시키고, 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 물로 희석시키고, 분배하고, 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM을 사용하여 실리카 상에 건조 로딩하고, 헵탄 중 0-70% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 연황색 오일/거품으로서 수득하였다 (1.65 g, 42%). ESI-MS m/z [M+H]+ 432.3.
단계 C: (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00087
DMF (31.8 mL) 중 (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)-2-(페닐설포닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.65 g, 3.81 mmol)의 교반된 용액에 아세트산 (2.18 mL, 38.1 mmol) 및 물 (6.36 mL) 중 나트륨 아세테이트 (3.13 g, 38.1 mmol)의 제조된 용액을 첨가하였다. 투명한 용액이 약간 탁해졌다. 반응 혼합물에 마그네슘 (1.39 g, 57.2 mmol) 분말을 20분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응 플라스크의 가온 및 가스 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 이소프로필 아세테이트로 희석시키고 물로 추출한 후 포화된 수성 NaCl로 희석하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 헵탄 중 20-100% EtOAc의 구배를 사용한 다음 헵탄 중 20-80% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.553 g, 50%). ESI-MS m/z [M+H]+ 292.3.
단계 D: (R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민
DCM (1.90 mL) 중 (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.553 g, 1.90 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.90 mL, 7.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르에 분산시키고 진공 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 분말로서 수득하였다 (0.337 g, 79%). ESI-MS m/z [M+H]+ 188.2.
제조 39: (R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure pct00088
표제의 화합물의 HCl 염을, 3-플루오로벤즈알데히드 (1.489 g, 12.00 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.454 g, 12.00 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (5.03 mL, 24.0 mmol)을 사용하여 제조 38과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (0.913 g, ~70% 순도, 4단계에 걸쳐 25% 수율). ESI-MS m/z [M+H]+ 176.2.
제조 40: (R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure pct00089
표제의 화합물의 HCl 염을, 4-플루오로벤즈알데히드 (1.862 g, 15.00 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.818 g, 15.00 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (6.29 mL, 30.0 mmol)을 사용하여 제조 38과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (0.743 g, 4단계에 걸쳐 23%). ESI-MS m/z [M+H]+ 176.2.
제조 41: (R)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민
Figure pct00090
단계 A: (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐-2-(페닐설포닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00091
온도계와 교반 막대가 구비된 가열-건조된 1000 mL의 3구 플라스크를 비우고 질소로 다시 채웠다. 이어서, 플라스크에 ((디플루오로메틸)설포닐)벤젠 (4.00 g, 20.8 mmol), (S,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (4.79 g, 22.9 mmol) 및 THF (260 mL)를 채웠다. 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕조에서 -78℃까지 냉각시키고 THF (25.0 mL, 25.0 mmol) 중 1　M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반한 다음 드라이 아이스 욕조에서 제거하고, 이소프로필 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 물 (200 mL)로 희석시키고, 이소프로필 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (300 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 오일로 농축시켜 밤새 고형화시켰다. 생성물을 헵탄 중 20-85% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (220 g 실리카)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (6.1 g, 73%). ESI-MS m/z [M+H]+ 402.4.
단계 B: (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
Figure pct00092
DMF (141 mL) 중 (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐-2-(페닐설포닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (6.1 g, 15.2 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 아세테이트 (12.46 g, 152 mmol), 아세트산 (8.70 mL, 152 mmol) 및 물 (28.1 mL)의 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 온도가 21℃에서 27℃로 약간 가온되었고 투명한 용액이 흐려졌다. 교반된 반응 혼합물에 마그네슘 분말 (5.54　g, 228 mmol)을 30분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 혼합물의 온도는 첨가하는 동안 기체 발생 및 발포와 함께 26℃에서 45℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이소프로필 아세테이트 (500 mL)로 희석시키고, 물 (2 x 300 mL)로 세척한 후 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 생성물을 헵탄 중 20-100% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 반고체로서 수득하였다 (2.93 g, 74%). ESI-MS m/z [M+H]+ 262.3.
단계 C: (R)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민
DCM (10 mL) 중 (S)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.9 g, 11.1 mmol)의 용액에 디옥산 (11.1 mL, 44.4 mmol) 중 4　M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르 (30 mL)에 분산시키고, 질소 하에 여과에 의해 수집하여, 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 분말로서 수득하였다 (1.93 g, 90 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 158.1.
제조 42: (S)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민
Figure pct00093
표제의 화합물의 HCl 염을, THF (83 mL) 중 ((디플루오로메틸)설포닐)벤젠 (1.60 g, 8.33 mmol), (R,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.92 g, 9.16 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (THF 중1 M, 9.99 mL, 9.99 mmol)을 사용하여 제조 41과 같이 제조하였고, 백색 분말로서 수득하였다 (0.60 g, 3단계에 걸쳐 37%). ESI-MS m/z [M+H]+ 158.1.
제조 43: (R)-2-플루오로-1-페닐에탄-1-아민
Figure pct00094
표제의 화합물의 HCl 염을 THF (124 mL) 중 ((플루오로메틸)설포닐)벤젠 (1.73 g, 9.95 mmol), (S,E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.29 g, 10.9 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M, 11.9 mL, 11.9 mmol)를 사용하여 제조 41과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (0.418 g, 3 단계에 걸쳐 24%). ESI-MS m/z [M+H]+ 140.1.
제조 44: 리튬 3-(아제티딘-1-일)프로파노에이트
Figure pct00095
MeOH (20 mL) 중 메틸 3-(아제티딘-1-일)프로파노에이트 (0.900 g, 6.29 mmol)의 용액에 2　M LiOH (3.46 mL, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 농축시켜 유성 백색 고체를 수득하였다. 아세토니트릴 (30 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.844 g, 99 %).
제조 45: (R)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00096
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00097
THF (3.92 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (120 mg, 0.783 mmol), (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (216 mg, 0.940 mmol), HATU (365 mg, 0.940 mmol) 및 Et3N (437 μL, 3.13 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (177 mg, 62%). ESI-MS m/z [M+H]+ 365.4.
단계 B: (R)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
DCM (1.94 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (177 mg, 0.486 mmol)의 용액에 디옥산 (728 μL, 2.91 mmol) 중 4　M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (140 mg, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (d, J = 5.0 Hz, 6 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.64 - 2.83 (m, 2 H), 3.09 - 3.26 (m, 2 H), 3.82 (br d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.33 - 4.62 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J = 12.7, 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 7.10 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 (tdd, J = 7.6, 5.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 9.65 - 9.77 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 265.4.
제조 46: (S)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00098
표제의 화합물의 TFA 염을, THF (4.08 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (125 mg, 0.816 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (224 mg, 0.979 mmol), Et3N (455 μL, 3.26 mmol) 및 HATU (380 mg, 0.979 mmol)를 사용하여 제조 45와 같이 제조하였고, 무색 반고체로서 수득하였다 (174 mg, 2개의 단계에 걸쳐 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (app d, J = 2.3 Hz, 6 H), 1.84 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 - 2.85 (m, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 2 H), 3.80 (br d, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.24 - 6.42 (m, 1 H), 6.99 (ddd, J = 12.7, 8.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 9.22 (br s, 1 H), 9.46 - 9.60 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 265.4.
제조 47: 2-((S)-피롤리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00099
DMF (3 mL) 중 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (48 mg, 0.20 mmol)을 함유하는 바이알에 2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄-1-아민 (40 mg, 0.21 mmol), HATU (105 mg, 0.275 mmol) 및 DIPEA (55 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시키고, 여과시키고, 물 중 20-30% ACN의 구배로 용리하는 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (17 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.61 - 1.75 (m, 1 H), 1.88 - 2.12 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 2.32 - 2.36 (m, 3 H), 2.69 - 2.95 (m, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.74 - 3.91 (m, 1 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 301.2.
실시예 1: N-(2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00100
단계 A: N-(2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00101
DMF (4.20 mL) 중 Et3N (0.351 mL, 2.52 mmol), 2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민 (0.171 g, 0.841 mmol), 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.212 g, 0.925 mmol)의 용액에 HATU (0.352 g, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EtOAc로 희석시키고, 물로 반복적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 농축물을 디옥산 (4.20 mL)에 녹이고, 디옥산 (4.20 mL, 16.8 mmol) 중 4　M HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 이 생성물을 DMF 및 MeOH에 녹이고, 여과시키고, 및 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다 (0.160 g, 60%).
단계 B: N-(2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (8.48 mL) 중 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.413 g, 5.09 mmol), 아세트산 (0.146 mL, 2.54 mmol) 및 N-(2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (0.160 g, 0.509 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.320 g, 5.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 MeOH 및 DMF로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.113 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 - 1.57 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 9 H), 1.82 - 1.96 (m, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.35 (m, 3 H), 2.41 - 2.52 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 6.83 - 6.99 (m, 1 H), 7.00 - 7.12 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 329.1.
실시예 2: N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00102
ACN (0.433 mL) 중 피리딘 (0.131 mL, 1.62 mmol), 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민 (0.061 g, 0.324 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.051 g, 0.324 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 0.965 mL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/CAN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 투명한 반고체로서 수득하였다 (27 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.14 - 1.38 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 4 H), 1.71 - 1.86 (m, 6 H), 2.07 - 2.26 (m, 5 H), 2.29 - 2.44 (m, 1 H), 2.49 - 2.63 (m, 1 H), 2.73 - 2.88 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 5 H), 3.35 (s, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 3 H), 7.04 - 7.11 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 329.1.
실시예 3: (R)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00103
단계 A: (R)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00104
DMF (2.72 mL) 중 Et3N (0.228 mL, 1.63 mmol), 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민 (0.103 g, 0.544 mmol), 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.137 g, 0.599 mmol)의 용액에 HATU (0.228 g, 0.599 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12분 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석시키고, 물로 반복적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 농축물을 디옥산 (2.72 mL)에 녹이고 디옥산 (2.72 mL, 10.9 mmol) 중 4　M HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (2 mL) 를 첨가하고 잔류 고체를 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 MeOH 및 DMF에 녹이고, 물 중10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (86 mg, 53%).
단계 B: (R)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (4.77 mL) 중 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.116 g, 1.43 mmol) 및 (R)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (.086 g, 0.286 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.090 g, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 MeOH 및 DMF로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.78 - 1.84 (m, 6 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.32 (s, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 2.43 - 2.60 (m, 2 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 7.10 (ddd, J = 8.1, 6.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.76 - 7.94 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 315.1.
실시예 4: (S)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00105
단계 A: (S)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00106
DMF (2.83 mL) 중 Et3N (0.236 mL, 1.70 mmol), 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민 (0.107 g, 0.565 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.143 g, 0.622 mmol)의 용액에 HATU (0.236 g, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12분 동안 교반한 다음 EtOAc로 희석시키고, 물로 반복적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 농축물을 디옥산 (2.72 mL)에 녹이고 디옥산 (2.72 mL, 10.9 mmol) 중 4　M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (2 mL)를 첨가하고 잔류 고체를 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 MeOH 및 DMF에 녹이고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (80 mg, 47%).
단계 B: (S)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (4.44 mL) 중 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.108 g, 1.33 mmol) 및 (S)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (.080 g, 0.266 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.167 g, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 MeOH 및 DMF로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (44 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 4.1 Hz, 6 H), 1.86 - 2.03 (m, 1 H), 2.15 - 2.28 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.40 - 2.56 (m, 2 H), 3.04 (ddd, J = 9.7, 7.3, 2.8 Hz, 1 H), 3.96 - 4.06 (m, 3 H), 7.02 - 7.18 (m, 1 H), 7.30 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H), 7.78 - 7.90 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 315.1.
실시예 5: N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00107
DMA (1.0 mL) 중 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (37.5 mg, 0.201 mmol) 및 3-(피롤리딘-1-일)프로판산 (31.7 mg, 0.221 mmol)의 용액에 DIPEA (105 μL, 0.604 mmol) 및 HATU (115 mg, 0.302 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-65% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (17.2 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 - 1.79 (m, 4 H), 1.87 (s, 6 H), 2.34 - 2.41 (m, 2 H), 2.47 - 2.55 (m, 4 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 7.57 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 312.20.
실시예 6: N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00108
표제의 화합물을 DMA (1.3 mL) 중 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (36.5 mg, 0.196 mmol), 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (33.9 mg, 0.216 mmol), DIPEA (103 μL, 0.588 mmol) 및 HATU (112 mg, 0.294 mmol)를 사용하여 실시예 5와 같이 제조하였고, 회백색 고체로서 수득하였다 (41.2 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 2 H), 1.42 - 1.65 (m, 4 H), 1.88 (s, 6 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.55 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.76 - 2.85 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.64 - 8.71 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.15.
실시예 7: N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00109
DMA (1.07 mL) 중 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (32.2 mg, 0.161 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (27.8 mg, 0.177 mmol)의 혼합물에 DIPEA (84 μL, 0.48 mmol) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (19.9 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 2 H), 1.39 - 1.68 (m, 4 H), 1.88 (s, 6 H), 2.14 (br dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.20.
실시예 8: (R)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00110
및
실시예 9: (S)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00111
라세미 N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드 (505 mg, 1.49 mmol)의 표제의 거울상이성질체를 CO2 중 40% EtOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (셀룰로오스 2, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (173.6 mg, 34%)로서 임의적으로 할당하고, 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (166.2 mg, 33%)로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 - 1.63 (m, 4 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 1.90 (s, 6 H), 2.56 - 2.85 (m, 8 H), 3.10 (br d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.82 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.20.
실시예 10: N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드
Figure pct00112
ACN (0.310 mL) 중 피리딘 (0.094 mL, 1.16 mmol), 2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-아민 (0.044 g, 0.232 mmol) 및 2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트산 (0.039 g, 0.232 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 0.691 mL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물을 물 중 ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Xbridge) (산성 모드)에 의해 추가로 정제하여 표제의 화합물의 TFA를 수득하였다 (8.0 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 - 1.92 (m, 8 H), 1.94 - 2.13 (m, 6 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 3.00 - 3.11 (m, 2 H), 3.38 - 3.52 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 8.71 - 8.88 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 341.1.
실시예 11: N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00113
ACN (0.382 mL) 중 피리딘 (0.069 mL, 0.859 mmol), 2-(3-클로로페닐)프로판-2-아민 (0.049 g, 0.286 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.045 g, 0.286 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 0.511 mL, 0.859 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (25 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 - 1.45 (m, 2 H), 1.51 - 1.81 (m, 10 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 2.27 - 2.34 (m, 3 H), 2.37 - 2.50 (m, 1 H), 2.52 - 2.67 (m, 1 H), 2.79 - 2.93 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.1.
실시예 12: N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00114
단계 A: N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00115
ACN (0.837 mL) 중 피리딘 (0.152 mL, 1.88 mmol), 2-(3-클로로페닐)프로판-2-아민 (0.107 g, 0.628 mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.144 g, 0.628 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 1.12 mL, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 디옥산 (6 mL)에 녹이고 디옥산 (2.98 mL, 11.9 mmol) 중 4　M HCl로 산성화시켰다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시키고, MeOH로 희석시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (0.176 g, 추정량).
단계 B: N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (2.77 mL) 중 N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (0.176 g, 0.628 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.225 g, 2.77 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.174 g, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 초음파처리하고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 결정질 백색 고체로서 수득하였다 (41 mg, 2개의 단계에 걸쳐 22%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.53 - 1.70 (m, 7 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 2.19 - 2.31 (m, 2 H), 2.33 - 2.41 (m, 3 H), 2.45 - 2.61 (m, 2 H), 3.08 (ddd, J = 9.7, 6.8, 3.3 Hz, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.1.
실시예 13: N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00116
ACN 중 피리딘 (0.039 mL, 0.477 mmol), 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (0.028 g, 0.159 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.025 g, 0.159 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 0.284 mL, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (17 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 - 1.18 (m, 1 H), 1.20 - 1.45 (m, 3 H), 1.51 - 1.72 (m, 5 H), 1.72 - 1.80 (m, 7 H), 2.15 - 2.27 (m, 3 H), 2.26 - 2.30 (m, 3 H), 2.34 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.77 - 2.93 (m, 1 H), 7.09 - 7.22 (m, 1 H), 7.37 - 7.57 (m, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 1 H), 8.25 - 8.43 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1.
실시예 14: (R)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00117
및
실시예 15: (S)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00118
라세미 N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드 (0.582 g, 1.84 mmol)의 표제의 거울상이성질체를 분취용 SFC에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 회백색 고체로서 수득하였고(265.5 mg, 46%), 그리고 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하였다 (251.9 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 - 1.68 (m, 4 H), 1.70 - 1.80 (m, 6 H), 2.07 - 2.30 (m, 5 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.59 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.21 - 8.39 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1.
실시예 16: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00119
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00120
DMA (2.15 mL) 중 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (60 mg, 0.32 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (81 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (169 μL, 0.966 mmol) 및 HATU (184 mg, 0.483 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 및 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다 유기상을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 20-80% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (128 mg, 추정량). ESI-MS m/z [M+H]+ 398.4.
단계 B: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00121
디옥산 (1.61 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (128 mg, 0.322 mmol)의 용액에 디옥산 (1.61 mL, 6.44 mmol) 중 4　M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.75시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 다시 증발시켜 표제의 화합물의 비스-HCl 염을 수득하였다 (119 mg, 추정량). ESI-MS m/z [M+H]+ 298.3.
단계 C: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
메탄올 (3.22 mL) 중 (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드 (119 mg, 0.322 mmol)의 용액에 수성 포름알데히드 (37중량%, 131 mg, 1.61 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (THF 중 1M, 1.61 mL, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 메탄올에 녹였다. 생성된 용액을 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (43.8 mg, 3단계에 걸쳐 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 1 H), 1.52 - 1.72 (m, 3 H), 1.77 (2 s, 6 H), 1.99 - 2.13 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 2.92 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 312.10.
실시예 17: (R)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00122
표제의 화합물을, DMA (2.37 mL) 중 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (71.3 mg, 0.356 mmol), (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (90 mg, 0.39 mmol), DIPEA (187 μL, 1.07 mmol) 및 HATU (203 mg, 0.534 mmol)을 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고 백색 고체로서 수득하였다 (31.4 mg, 3단계에 걸쳐 27%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.51 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 3.03 (ddd, J = 9.7, 7.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.79 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.15.
실시예 18: (S)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00123
표제의 화합물을, DMA (2.37 mL) 중 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (71.3 mg, 0.356 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (90 mg, 0.39 mmol), DIPEA (187 μL, 1.07 mmol) 및 HATU (203 mg, 0.534 mmol)를 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (26.7 mg, 3단계에 걸쳐 23%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 - 1.51 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 (s, 6 H), 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 3.03 (ddd, J = 9.7, 7.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.79 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.20.
실시예 19: (R)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00124
표제의 화합물을, DMA (10 mL) 중 2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-아민 (350 mg, 1.84 mmol), (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (422 mg, 1.84 mmol), DIPEA (964 μL, 5.52 mmol) 및 HATU (1.049 g, 2.76 mmol)를 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 3단계에 걸쳐 50%). 1H NMR (400 MHz, d4-메탄올) δ ppm 1.50 (dddd, J = 12.6, 10.1, 8.5, 5.9 Hz, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 2 H), 1.80 (app d, J = 2.8 Hz, 6 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 2.19 - 2.31 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.45 - 2.60 (m, 5 H), 3.07 (ddd, J = 9.8, 7.2, 3.1 Hz, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 1 H), 7.37 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 316.20.
실시예 20: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)아세트아미드
Figure pct00125
표제의 화합물을, DMA (2 mL) 중 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (93 mg, 0.50 mmol), (S)-2-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일)아세트산 (146 mg, 0.500 mmol), DIPEA (262 μL, 1.50 mmol) 및 HATU (285 mg, 0.750 mmol)를 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (29.5 mg, 3단계에 걸쳐 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 (app d, J = 3.6 Hz, 6 H), 2.19 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.46 - 2.62 (m, 2 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H), 3.08 (ddt, J = 9.2, 6.7, 4.8 Hz, 1 H), 3.63 - 3.79 (m, 2 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.59 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.20.
실시예 21: (S)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00126
표제의 화합물을, DMA (10 mL) 중 2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-아민 (0.350 g, 1.84 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (422 mg, 1.84 mmol), DIPEA (964 μL, 5.52 mmol) 및 HATU (1.049 g, 2.76 mmol)를 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (235.7 mg, 3단계에 걸쳐 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 (dddd, J = 12.6, 10.0, 8.4, 6.0 Hz, 1 H), 1.80 (app d, J = 2.8 Hz, 6 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 2.19 - 2.30 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.45 - 2.61 (m, 5 H), 3.07 (ddd, J = 9.8, 7.1, 3.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.37 (dt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 316.20.
실시예 22: (S)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00127
표제의 화합물을, DMA (7.5 mL) 중 2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (0.300 g, 1.50 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.344 g, 1.50 mmol), DIPEA (1.05 mL, 6.00 mmol) 및 HATU (0.856 g, 2.25 mmol)를 사용하여 실시예 16과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (201.4 mg, 3단계에 걸쳐 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 - 1.86 (m, 3 H), 1.89 (app d, J = 2.3 Hz, 6 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.41 - 2.55 (m, 2 H), 2.64 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 3.05 (ddd, J = 9.8, 7.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 2 H), 7.60 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.10.
실시예 23: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00128
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
기계적 교반기, 온도계 및 N2 주입구가 구비된 3구 플라스크에 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민의 디하이드로클로라이드 염 (292.3 g, 1.13 mol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (284 g, 1.24 mol) 및 DMF (5500 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 14℃에서 15분 동안 교반한 다음 Et3N (550 mL, 3.95 mol)을 1분에 걸쳐 첨가한 후 실온에서 2분에 걸쳐 고체 HATU (462 g, 1.22 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 iPrOAc (6000 mL)로 희석시키고 물 (3000 mL)로 분배하였다. 수성층 및 유기층을 분리하였다. 수성상을 iPrOAc (1500 mL)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 염수 (1500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, iPrOAc로 헹구고 회전 증발기에서 농축시켰다. 일부 생성물이 수성층에서 검출되었으므로, 각각을 Et3N (5 mL)으로 염기성화하고 iPrOAc (500 mL)로 세척하였다. 유기상을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, iPrOAc로 헹구고, 회전 증발을 통해 농축시켰다. 유기 추출물을 조합하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 조 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 밤새 방치한 후 갈색 오일의 일부가 고형화되어 유성 고체를 제공하였다. 유성 고체를 EtOAc에 분산시키고, 차가운 EtOAc (2　x) 및 차가운 헵탄으로 여과시켰다. 생성된 고체를 진공에서 건조시켜 순수한 생성물을 제공하였다 (35 g). 여과액을 회전 증발을 통해 농축시키고, 헵탄 및 EtOAc로 희석시키고, 헵탄 중 15-70% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2310 g 실리카 겔, RediSep®Rf Gold)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 회전 증발기에서 농축시키고, 진공에서 건조시켜 순수한 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다. 순수한 분획을 여과된 고체와 조합하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (305.8 g, 68.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 - 1.54 (m, 10 H), 1.63 - 1.93 (m, 9 H), 2.04 - 2.31 (m, 1 H), 2.62 - 2.77 (m, 1 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.86 - 4.02 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.68 (br d, J = 8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2.
단계 B: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
오버헤드 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 N2 주입구가 구빈된 3구 플라스크에 tert-부틸 (S)-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (305.7 g, 769 mmol) 및 DCM (2570 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0-5℃까지 냉각시키고, 디옥산 중 4 M HCl (1538 mL, 6.15 mol)을 0-5℃에서 2.25시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 8시간 동안 교반하여 황색 현탁액을 수득하고, 이를 1시간에 걸쳐 15℃로 가온하였다. 생성된 고체를 질소를 사용하여 압력-여과시키고, Et2O (4 x 300 mL)로 헹구고, 진공에서 건조시켜 표제의 화합물의 디하이드로클로라이드 염을 흡습성의 회백색 고체로서 제공하였다 (282.7 g, 99.2% 수율, 96-97% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 - 1.43 (m, 1 H), 1.61 - 1.86 (m, 3 H), 1.93 (d, J = 7.5 Hz, 6 H), 2.64 - 2.72 (m, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.30 - 3.46 (m, 1 H), 7.88 (br t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05 (br t, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.25 (br d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.53 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 9.02 - 9.28 (m, 2 H), 9.76 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 298.2.
실시예 24: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00130
단계 A: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00131
오버헤드 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 N2 주입구가 구비된 3구 플라스크에 (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 디하이드로클로라이드 (282.7 g, 763 mmol) 및 MeOH (7650 mL)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 6℃까지 냉각시키고, 수성 포름알데히드 (37중량%, 170.5 mL, 2.29 mol)를 3분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 6℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (485 g, 2.29 mol)를 25분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3-7℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 추가 수성 포름알데히드 (37중량%, 28.4 mL, 382 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 1분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (80.9 g, 382 mmol) 또한 5분에 걸쳐 나누어서 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 회전 증발기에서 35℃에서 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 현탁액을 MeOH (1500 mL)에 재구성하고, 회전 증발을 통해 다시 농축한 다음, 회전 증발기에서 35℃에서 30분 동안 건조시켰다. 황색 현탁액을 EtOAc (1500 mL)에 현탁시키고, 회전 증발기에서 35℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, EtOAc (3 x 300 mL)로 헹구고, 여과액을 진공에서 건조시켜 투명한 황색 오일을 제공하였다. 오일을 DCM에 용해시키고, DCM 중 0-5% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2240 g NH 60 μM 구형 실리카 겔, Shoko Scientific Purif-Pack®)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 회전 증발을 통해 농축시키고, 진공에서 건조시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 EtOAc (1000 mL)에 용해시키고 2　M 수성 Na2CO3 (500 mL)로 분배하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 1000 mL)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, EtOAc로 헹구고, 회전 증발을 통해 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다 (193.8 g, 81.5% 수율, 95.6% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 1 H), 1.48 - 1.64 (m, 3 H), 1.73 (s, 6 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1 H), 2.83 - 2.92 (m, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 312.1.
단계 B: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (1R,3S)-1,2,2-트리메틸사이클로펜탄-1,3-디카르복실레이트
Figure pct00132
오버헤드 교반기, 온도계 및 N2 주입구가 구비된 3구 반응 플라스크에 D-(+)-캄포르산 (170 g, 849 mmol) 및 iPrOAc (3526 mL)를 40℃에서 첨가하여 무색 용액을 제공하였다 소량의 표제의 화합물 (2532 mg)을 시드 결정으로서 첨가하였다. 이어서, (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (176.3 g, 566 mmol)를 2분에 걸쳐 나누어서 첨가하여 황색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 교반하면서 40℃에서 5분 동안 가열한 다음, 2시간에 걸쳐 교반 없이 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, iPrOAc (3 x 584 mL)로 헹구고, 진공에서 건조시켜 표제의 화합물을 2:3의 (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드:D-(+)-캄포르산의 몰비를 갖는 백색 고체(313.6 g, 91%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 (s, 4 H), 1.13 (s, 4 H), 1.19 (s, 4 H), 1.25 - 1.43 (m, 3 H), 1.48 - 1.65 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 8 H), 1.97 - 2.10 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.25 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.28 - 2.42 (m, 3 H), 2.73 (dd, J = 9.8, 9.0 Hz, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 12.17 (br s, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 312.2 (초기 피크), [M+Na]+ 223.1 (후기 피크).
단계 C: (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
(S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (1R,3S)-1,2,2-트리메틸사이클로펜탄-1,3-디카르복실레이트 (314 g, 513 mmol)를 iPrOAc (3500 mL) 및 2　M 수성 Na2CO3 (898 mL)에 현탁시켜 2상 현탁액을 제공하였다. 용해를 돕기 위해 물 (175 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기상을 물 (3 x 600 mL)로 세척하고, 회전 증발을 통해 농축시키고, 40℃에서 진공에서건조시켰다. 생성된 고체를 iPrOAc (500 mL)에 현탁시키고, 40℃에서 5분 동안 회전 증발기에서 혼합한 다음 회전 증발을 통해 농축시켜 잔류하는 물을 공비제거하였다. 이 과정을 iPrOAc (2 x 500 mL)로 두 번 더 반복하였다. 고체를 회전 증발기에서 40℃에서 진공에서 건조시킨 다음 고진공 오븐에서 70℃에서 6시간 동안 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (134.41 g, 84% 수율, 99% ee). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 - 1.38 (m, 1 H), 1.45 - 1.64 (m, 3 H), 1.73 (s, 6 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.30 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.68 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 312.2.
실시예 25: N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00133
ACN (3.87 mL) 중 피리딘 (0.413 mL, 5.11 mmol), 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (0.150 g, 0.851 mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.195 g, 0.851 mmol)의 용액에 T3P (EtOAc 중 50중량%, 3.04 mL, 5.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음 포화된 수성 NH4Cl로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이 농축물을 디옥산 (6 mL)에 녹이고 디옥산 (4.26 mL, 17.0 mmol) 중 4　M HCl로 처리하였다. 이 혼합물을 히트 건으로 환류 가열한 다음 실온으로 냉각되도록 하였다. 이 용액을 진공에서 농축시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 수득하고, 이를 MeOH (3 mL)에 녹였다. 이어서, 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.691 g, 8.51 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.535 g, 8.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 초음파처리하고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 8.6%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.88 (m, 8 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.32 - 2.38 (m, 3 H), 2.44 - 2.62 (m, 2 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 6.98 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 - 7.60 (m, 1 H), 7.71 - 7.96 (m, 1 H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 302.1.
실시예 26: N-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00134
바이알에 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (42.1 mg, 0.268 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (51 mg, 0.268 mmol), Et3N (37.4 μL, 0.268 mmol), HATU (102 mg, 0.268 mmol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 흰색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 - 1.37 (m, 2 H), 1.53 - 1.73 (m, 5 H), 1.78 (d, J = 5.6 Hz, 6 H), 2.14 - 2.40 (m, 7 H), 2.61 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1 H), 2.80 - 2.87 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 7.45 (dd, J = 6.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 330.3.
실시예 27: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00135
DMF (2.46 mL) 중 Et3N (0.137 mL, 0.984 mmol), 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (0.065 g, 0.369 mmol) 및 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (0.048 g, 0.246 mmol)의 용액에 HATU (0.140 g, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 연황색 결정질 고체로서 수득하였다 (48 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 3 H), 1.41 - 1.61 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 14.9 Hz, 6 H), 1.84 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 - 2.32 (m, 3 H), 2.44 - 2.56 (m, 1 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 7.07 - 7.24 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 1 H), 8.27 - 8.42 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 316.1.
실시예 28: N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00136
단계 A: N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00137
2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (23.4 mg, 0.102 mmol), DIPEA (0.060 ml, 0.342 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (26.2 mg, 0.102 mmol) 및 NMP (0.5 mL)의 용액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (20 mg, 0.085 mmol)을 첨가하고, 그 용액을 45℃에서 3일 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 이 혼합물을 디옥산 (1 mL) 중 4　M HCl로 처리하고, 30분 동안 흔든 다음 물 중 10-90% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고 GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 필름으로서 수득하였다 (4.9 mg, 16.6 %). ESI-MS m/z [M+H]+ 346.1.
단계 B: N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (0.6 mL) 중 N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (4.9 mg, 0.014 mmol) 및 포름알데히드 (2.1 μL, 0.028 mmol)가 채워진 바이알에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1M, 28 μL, 0.028 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 MeOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 중 10-90% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 필름으로서 수득하였다 (4.1 mg, 80%). ESI-MS m/z [M+H]+ 360.2.
실시예 29: N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00138
2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (16.1 mg, 0.102 mmol), DIPEA (44.1 mg, 0.342 mmol), 2-클로로-1-메틸피리딘-1-윰 요오다이드 (26.2 mg, 0.102 mmol) 및 NMP (0.5 mL)의 용액을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (20 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 45℃에서 4시간 동안 교반한 다음 물 중 10-90% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물을 이후에, 물 중 20-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 재정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고 GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (5.4 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.39 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H), 1.50 - 1.71 (m, 4 H), 2.19 - 2.28 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.45 - 2.55 (m, 2 H), 2.88 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 7.10 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.35 (dt, J = 5.0, 0.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.2.
실시예 30: N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00139
DMF (1.62 mL) 중 Et3N (0.113 mL, 0.809 mmol), 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.050 g, 0.243 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.025 g, 0.162 mmol)의 용액에 HATU (0.092 g, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 황색을 띤 오렌지색 반고체로서 수득하였다 (28 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 - 1.76 (m, 11 H), 2.11 - 2.23 (m, 2 H), 2.23 - 2.29 (m, 3 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.48 - 2.59 (m, 1 H), 2.76 - 2.87 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.34 - 7.34 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.1.
실시예 31: N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00140
DMF (4.62 mL) 중 Et3N (0.258 mL, 1.849 mmol), (S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (0.086 g, 0.555 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.106 g, 0.462 mmol)의 용액에 HATU (0.211 g, 0.555 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 조합하고 4　M HCl/디옥산 용액 (2.31 mL, 9.25 mmol)에 녹이고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제의 화합물의 HCl을 수득하고, 이를 MeOH (5 mL)에 녹였다. 이어서, 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.231 g, 2.31 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.145 g, 2.31 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 용액을 초음파처리하고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (53 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 - 1.47 (m, 3 H), 1.48 - 1.65 (m, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 2 H), 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.47 - 2.63 (m, 2 H), 2.98 - 3.12 (m, 1 H), 4.92 - 5.06 (m, 1 H), 7.24 - 7.37 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 281.1.
실시예 32: N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00141
표제의 화합물을, DMF (4.23 mL) 중 HATU (0.193 g, 0.508 mmol), Et3N, (0.236 mL, 1.69 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (0.071 g, 0.508 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.097 g, 0.423 mmol)을 사용하여 실시예 31과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (39 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 - 1.47 (m, 3 H), 1.48 - 1.65 (m, 1 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 1.92 - 2.07 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.27 - 2.33 (m, 3 H), 2.41 - 2.68 (m, 2 H), 3.05 (ddd, J = 9.8, 6.2, 4.0 Hz, 1 H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 1 H), 6.84 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 - 7.40 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 265.1.
실시예 33: (S)-N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00142
표제의 화합물을, DMF (4.49 mL) 중 HATU (0.205 g, 0.539 mmol), Et3N (0.250 mL, 1.80 mmol), 2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-아민 (0.110 g, 0.539 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.103 g, 0.449 mmol)을 사용하여 실시예 31과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.83 (m, 8 H), 1.90 - 2.07 (m, 1 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.39 (m, 3 H), 2.42 - 2.58 (m, 2 H), 2.95 - 3.13 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 331.0.
실시예 34: (S)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00143
표제의 화합물을, DMF (5.10 mL) 중 HATU (0.233 g, 0.612 mmol), Et3N (0.285 mL, 2.041 mmol), 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (0.108 g, 0.612 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.117 g, 0.510 mmol)을 사용하여 실시예 31과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (64 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 8 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.27 - 2.36 (m, 3 H), 2.38 - 2.60 (m, 2 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 7.06 - 7.23 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.77 - 7.93 (m, 1 H), 8.23 - 8.39 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 302.1.
실시예 35: (S)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00144
표제의 화합물을, DMF (5.93 mL) 중 HATU (0.271 g, 0.712 mmol), Et3N (0.413 mL, 2.97 mmol), 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.108 g, 0.612 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.147 g, 0.712 mmol)을 사용하여 실시예 31과 같이 제조하였고, 투명한 반고체로서 수득하였다 (63 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 - 1.67 (m, 7 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 1.91 - 2.07 (m, 1 H), 2.11 - 2.30 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 2.41 - 2.61 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.1.
실시예 36: N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00145
DMF (5.23 mL) 중 Et3N (0.292 mL, 2.09 mmol), (S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (0.098 g, 0.628 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.120 g, 0.523 mmol)의 용액에 HATU (0.239 g, 0.628 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분핵을 조합하고 디옥산 (2.62 mL, 10.47 mmol) 중 4　M HCl의 용액에 녹였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 수득하고 이를 MeOH (5 mL)에 녹였다. 이어서, 포름알데히드 (0.212 g, 2.62 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (THF 중 1 M, 2.62 mL, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 초음파처리하고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (83 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.37 - 1.46 (m, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 2.13 - 2.29 (m, 2 H), 2.29 - 2.37 (m, 3 H), 2.47 - 2.58 (m, 2 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 4.91 - 5.04 (m, 1 H), 7.20 - 7.40 (m, 4 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 281.0.
실시예 37: N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00146
표제의 화합물을, DMF (5.23 mL) 중 HATU (0.239 g, 0.628 mmol), Et3N (0.292 mL, 2.09 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (0.087 g, 0.628 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.120 g, 0.523 mmol)을 사용하여 실시예 36과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (92 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.57 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H), 2.11 - 2.29 (m, 2 H), 2.29 - 2.36 (m, 3 H), 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.94 - 3.08 (m, 1 H), 3.27 - 3.33 (m, 1 H), 4.92 - 5.07 (m, 1 H), 6.90 - 7.09 (m, 2 H), 7.24 - 7.42 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 265.1.
실시예 38: (R)-N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00147
표제의 화합물을, DMF (5.23 mL) 중 HATU (0.239 g, 0.628 mmol), Et3N (0.292 mL, 2.09 mmol), 2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-아민 (0.128 g, 0.628 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.120 g, 0.523 mmol)을 사용하여 실시예 36과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (93 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.47 - 1.63 (m, 1 H), 1.73 (m, 8 H), 1.91 - 2.06 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.49 (s, 2 H), 2.97 - 3.10 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 331.0.
실시예 39: (R)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00148
표제의 화합물을, DMF (5.23 mL) 중 HATU (0.239 g, 0.628 mmol), Et3N (0.292 mL, 2.09 mmol), 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (0.111 g, 0.628 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.120 g, 0.523 mmol)을 사용하여 실시예 36과 같이 제조하였고, 투명한 고체로서 수득하였다 (45 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 - 1.60 (m, 1 H), 1.75 (m, 7 H), 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 2.12 - 2.26 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.40 - 2.60 (m, 2 H), 3.04 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.9 Hz, 1 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 7.04 - 7.22 (m, 1 H), 7.34 - 7.53 (m, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 - 8.41 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 302.1.
실시예 40: (R)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00149
표제의 화합물을, DMF (5.23 mL) 중 HATU (0.239 g, 0.628 mmol), Et3N (0.365 mL, 2.62 mmol), 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.129 g, 0.628 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.120 g, 0.523 mmol)을 사용하여 실시예 36과 같이 제조하였고, 투명한 반고체로서 수득하였다 (80 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 - 1.66 (m, 7 H), 1.70 - 1.85 (m, 2 H), 1.92 - 2.10 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 3 H), 2.43 - 2.63 (m, 2 H), 3.06 (ddd, J = 9.8, 6.2, 3.9 Hz, 1 H), 3.31 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.1.
실시예 41: N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00150
바이알에 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (30.0 mg, 0.191 mmol), HATU (72.6 mg, 0.191 mmol), 2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-아민 (36.3 mg, 0.191 mmol), Et3N (26.6 μL, 0.191 mmol) 및 DMF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.18 - 1.35 (m, 2 H), 1.50 - 1.70 (m, 4 H), 1.80 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 2.12 - 2.25 (m, 5 H), 2.28 - 2.42 (m, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 4 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dt, J = 7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 330.3.
실시예 42: N-(2-(4-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00151
표제의 화합물을, DMF 중 2-(4-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (30.0 mg, 0.150 mmol), 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (23.6 mg, 0.150 mmol), Et3N (20.9 μL, 0.150 mmol), 및 HATU (57.0 mg, 0.150 mmol)을 사용하여 실시예 41과 같이 제조하여 무색 오일을 수득하였다 (23 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 1 H), 1.37 - 1.61 (m, 2 H), 1.68 (br d, J = 10.9 Hz, 2 H),,1.73 - 1.90 (m, 1 H), 2.04 - 2.08 (m, 6 H), 2.62 - 2.71 (m, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 5 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 8.02 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.22 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.4.
실시예 43: (R)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00152
및
실시예 44: (S)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00153
라세미 N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드 (728 mg, 2.37 mmol)의 표제의 거울상이성질체를 분취용 SFC (Daicel Chiralpak AD, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (324 mg, 45%), 그리고 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (329 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23 - 1.35 (m, 2 H), 1.52 - 1.69 (m, 4 H), 1.80 (app d, J = 1.9 Hz, 6 H), 2.17 - 2.28 (m, 5 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 4 H), 2.80 - 2.88 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 330.1.
실시예 45: N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00154
DMF (3.18 mL) 중 Et3N (0.177 mL, 1.27 mmol), 2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-아민 (0.097 g, 0.477 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.050 g, 0.318 mmol)의 용액에 HATU (0.181 g, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 2 H), 1.48 - 1.77 (m, 10 H), 2.09 - 2.22 (m, 2 H), 2.22 - 2.33 (m, 3 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.48 - 2.63 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 1 H), 3.31 - 3.38 (m, 4 H), 7.14 - 7.25 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 345.0.
실시예 46: (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00155
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(2-((2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00156
20 mL의 바이알에 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (78% 순도, 0.080 g, 0.346 mmol), (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.079 g, 0.346 mmol), HATU (0.132 g, 0.346 mmol), DIPEA (0.181 mL, 1.039 mmol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 연갈색 필름으로서 수득하였다 (136 mg, 추정량).
단계 B: (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00157
125 mL의 플라스크에 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(2-((2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.136 g, 0.346 mmol) 및 디옥산 중 4 M HCl (0.346 mL, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축 건조시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 연갈색 필름으로서 수득하였다 (113 mg, 추정량).
단계 C: (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
125 mL의 플라스크에 메탄올 (3 mL) 중 (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 HCl 염 (113 mg, 0.346 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.053 mL, 0.685 mmol)을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (43.1 mg, 0.685 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (51.1 mg, 3단계에 걸쳐 35%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 2.7 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.21 (s, 4 H), 2.70 (br d, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 3 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.51 - 3.69 (m, 2 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 1 H), 7.42 - 7.55 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 306.4.
실시예 47: (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00158
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(2-((2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00159
바이알에 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (78% 순도, 0.070 g, 0.303 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.069 g, 0.303 mmol), HATU (0.115 g, 0.303 mmol), DIPEA (0.158 mL, 1.039 mmol) 및 DMF (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물로 처리하고, EtOAc로 처리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제의 화합물을 연갈색 필름으로서 수득하였다 (119 mg, 추정량).
단계 B: (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00160
125 mL의 플라스크에 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(2-((2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.119 g, 0.303 mmol) 및 디옥산 (0.346 mL, 1.38 mmol) 중4　M HCl을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 HCl (디옥산 중 4 M, 0.346 mL, 1.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 연갈색 필름으로서 수득하였다 (99 mg, 추정량).
단계 C: (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
125 mL의 플라스크에 메탄올 (3 mL) 중 (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 HCl 염 (99 mg, 0.303 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.053 mL, 0.685 mmol)를 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (43.1 mg, 0.685 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (56.2 mg, 3단계에 걸쳐 44%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.48 (m, 6 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.09 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 2.71 (s, 2 H), 2.86 - 2.93 (m, 3 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 2 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 4.47 - 4.56 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 306.4.
실시예 48: (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00161
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(2-((2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00162
DMF (0.9 mL) 중 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 HCl (50.0 mg, 0.218 mmol) 및 HATU (71.5 mg, 0.188 mmol)의 용액에 DIPEA (0.115 mL, 0.659 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5-10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (52.9 mg, 0.226 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (96 mg, 91%).
단계 B: (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00163
DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(2-((2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 TFA 염 (96 mg, 0.172 mmol)의 용액에 TFA (2.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 표제의 화합물의 TFA염을 무색 오일로서 수득하고 (79 mg, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
DCM (2.1 mL) 중 (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (79 mg, 0.172 mmol), 파라포름알데히드 (12.7 mg, 0.422 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (179 mg, 0.845 mmol) 및 DIPEA (148 μL, 0.845 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc (10 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 염수 (2 x 3 mL)로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 농축물을 메탄올에 녹이고, 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하고, 이를 MeOH에 용해시키고 Agilent Stratospheres SPE (PL-HCO3 MP) 수지를 통해 여과시켜 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (23 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.02 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.31 (dtd, J = 13.5, 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.13 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.52 - 4.71 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1.
실시예 49: (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00164
표제의 화합물을, 단계 A의 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (50.0 mg, 0.218 mmol) 및 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (52.9 mg, 0.226 mmol), 단계 B의 tert-부틸 (R)-2-(2-((2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (95 mg, 0.170 mmol) TFA 염, 및 단계 C의 (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (97 mg, 0.211 mmol) 및 포름알데히드 (12.68 mg, 0.422 mmol)를 사용하여 실시예 48과 같이 제조하였다. 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (19 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J = 2.6 Hz, 6 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 - 2.38 (m, 1 H), 2.71 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.54 - 3.75 (m, 2 H), 4.52 - 4.72 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.99 - 8.09 (m, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 360.1.
실시예 50: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00165
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 (15 mg, 0.077 mmol) 및 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (20 mg, 0.085 mmol)을 사용하여 실시예 48 (단계 A)과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (23 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.46 (d, J = 1.1 Hz, 6 H), 1.72 - 1.85 (m, 1 H), 1.93 - 2.16 (m, 2 H), 2.23 -2.37 (m, 1 H), 2.70 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.04 - 3.22 (m, 2 H), 3.41 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 2 H), 4.53 - 4.68 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 8.32 - 8.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.20.
실시예 51: (S)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00166
DMSO (0.87 mL) 중 (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40 mg, 0.087 mmol), 요오드에탄 (16.3 mg, 0.104 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (60 mg, 0.435 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다 (3.3 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.44 (d, J = 2.0 Hz, 6 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 1 H), 2.15 - 2.26 (m, 3 H), 2.40 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1 H), 2.68 (qd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1 H), 2.90 (dq, J = 12.1, 7.4 Hz, 1 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 4.50 - 4.65 (m, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.97 - 8.04 (m, 1 H), 8.30 - 8.39 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.1.
실시예 52: (S)-2-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00167
표제의 화합물을, DMSO (0.87 mL) 중 (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40 mg, 0.087 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (13.3 mg, 0.104 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (48 mg, 0.348 mmol)를 사용하여 실시예 51과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (4.5 mg, 13.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (s, 6 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.20 - 2.41 (m, 3 H), 2.42 - 2.59 (m, 1 H), 2.76 (qd, J = 7.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 1 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 3 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 1 H), 8.29 - 8.38 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 392.1.
실시예 53: (S)-2-(1-사이클로프로필피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00168
DCM (0.87 mL) 중 (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40 mg, 0.084 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (18.2 mg, 0.104 mmol), 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (74 mg, 0.348 mmol) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.348 mmol, 4.0 eq)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 이어서 EtOAc (3 x 4.0 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (3.0 mg, 6.9%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.83 - 1.07 (m, 4 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H), 1.44 (s, 6 H), 1.71 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.02 (m, 1 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.22 - 2.38 (m, 1 H), 2.64 - 2.86 (m, 3 H), 3.69 (ddd, J = 12.0, 7.9, 4.6 Hz, 1 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.30 - 8.36 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.10.
실시예 54: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00169
단계 A: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00170
표제의 화합물을, (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.131 mmol) 및 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민 (28 mg, 0.157 mmol)로부터 시작하여 실시예 48의 단계 A 및 단계 B와 같이 제조하였다. 생성된 중간체인 tert-부틸 (S)-2-(2-((1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 TFA 염 (50 mg, 0.099 mmol)을 TFA (1 mL)로 처리하고 농축시켰다. 무색 잔류물을 MeOH에 용해시키고 Agilent Stratospheres SPE (PL-HCO3 MP) 수지를 통해 여과시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (33 mg).
단계 B: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
DCM (553 μL) 중 (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (16 mg, 0.055 mmol), 파라포름알데히드 (3.3 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (46.9 mg, 0.221 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 백색 오일로서 수득하였다 (4.2 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 2 H), 0.97 - 1.04 (m, 2 H), 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 1.96 - 2.17 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.69 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.95 (br s, 3 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.60 - 3.77 (m, 2 H), 4.34 - 4.54 (m, 2 H), 6.85 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1 H), 7.44 - 7.54 (m, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 304.2.
실시예 55: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00171
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부탄-1-아민 (30 mg, 0.157 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.131 mmol)을 사용하여 실시예 54와 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (16 mg, 3단계에 걸쳐 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.69 - 1.84 (m, 1 H), 1.94 - 2.17 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.27 - 2.42 (m, 5 H), 2.71 (dd, J = 5.3, 2.7 Hz, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 4.52 - 4.66 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.94 (ddt, J = 5.1, 1.2, 0.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.1.
실시예 56: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00172
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민 (32 mg, 0.157 mmol) 및 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.131 mmol)을 사용하여 실시예 54와 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (14 mg, 3단계에 걸쳐 24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.65 - 1.85 (m, 5 H), 1.87 - 2.00 (m, 3 H), 2.03 - 2.16 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 1 H), 4.41 - 4.65 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 332.1.
실시예 57: (R)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00173
DMF (0.87 mL) 중 (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40.0 mg, 0.087 mmol), 요오드에탄 (16.3 mg, 0.104 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (60 mg, 0.435 mmol)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올에 녹이고, 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 반응 혼합물을 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 얻었다 (13 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.38 (s, 6 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H), 1.85 - 2.04 (m, 2 H), 2.21 (dtd, J = 13.4, 7.9, 6.0 Hz, 1 H), 2.55 - 2.69 (m, 2 H), 2.94 - 3.13 (m, 2 H), 3.38 (dq, J = 12.8, 7.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 2 H), 4.46 - 4.59 (m, 2 H), 6.98 - 7.07 (m, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.98 (br s, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.10.
실시예 58: (R)-2-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00174
표제의 화합물의 TFA 염을, DMF (0.87 mL) 중 (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40.0 mg, 0.087 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (13.3 mg, 0.104 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (48 mg, 0.348 mmol)를 사용하여 실시예 57과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (6 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J = 0.9 Hz, 6 H), 1.74 - 1.85 (m, 1 H), 1.93 - 2.18 (m, 2 H), 2.25 - 2.41 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.38 - 3.54 (m, 1 H), 3.70 - 3.90 (m, 3 H), 4.53 - 4.59 (m, 1 H), 4.62 - 4.68 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 4.87 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 392.1.
실시예 59: (R)-2-(1-사이클로프로필피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00175
DCM (0.87 mL) 중 (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (40.0 mg, 0.087 mmol), (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (18.2 mg, 0.104 mmol), 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (74 mg, 0.348 mmol) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.348 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc (3 x 4.0 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (3.6 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.37 - 0.86 (m, 4 H), 1.44 (s, 6 H), 1.54 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.92 (m, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.29 - 2.53 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 2.97 - 3.29 (m, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 8.01 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1 H), 8.36 (dt, J = 5.0, 1.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.1.
실시예 60: N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00176
DMF (3.18 mL) 중 Et3N (0.177 mL, 1.27 mmol), (S)-1-(4-클로로페닐)에탄-1-아민 (0.074 g, 0.477 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.050 g, 0.318 mmol)의 용액에 HATU (0.181 g, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (74 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.49 (m, 3 H), 1.49 - 1.75 (m, 4 H), 1.75 - 1.86 (m, 2 H), 2.12 (tdd, J = 11.8, 11.8, 7.7, 2.8 Hz, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.28 (s, 2 H), 2.33 (s, 2 H), 2.59 - 2.80 (m, 1 H), 2.88 - 3.02 (m, 1 H), 5.03 - 5.20 (m, 1 H), 7.15 - 7.38 (m, 4 H), 8.80 - 9.40 (m, 1 H).
실시예 61: N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00177
DMF (3.18 mL) 중 Et3N (0.177 mL, 1.27 mmol), (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 (0.066 g, 0.477 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (0.050 g, 0.318 mmol)의 용액에 HATU (0.181 g, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고, 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (58 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 - 1.43 (m, 2 H), 1.43 - 1.50 (m, 3 H), 1.50 - 1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.26 - 2.30 (m, 2 H), 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 2.60 - 2.79 (m, 1 H), 2.82 - 3.04 (m, 1 H), 5.13 (quin, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.91 - 7.14 (m, 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 2 H), 8.80 - 9.20 (m, 1 H).
실시예 62: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00178
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (0.030 g, 0.166 mmol), 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 HCl (0.032 g, 0.166 mmol), HATU (0.063 g, 0.166 mmol) 및 DIPEA (0.087 mL, 0.499 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 필름으로서 수득하였다 (37.2 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (s, 3 H), 1.46 (s, 6 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H), 1.91 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 (s, 4 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 2.99 - 3.16 (m, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 4.35 - 4.53 (m, 2 H), 6.81 - 6.88 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 320.3.
실시예 63: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)아세트아미드
Figure pct00179
DMF (636 μL) 중 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 (15 mg, 0.095 mmol) 및 HATU (36.3 mg, 0.095 mmol)의 용액에 DIPEA (66.7 μl, 0.382 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분동안 교반한 다음, 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민 (20.4 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (20 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.95 - 1.03 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.67 - 1.82 (m, 1 H), 1.93 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 3.01 - 3.22 (m, 2 H), 3.43 - 3.57 (m, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.33 - 4.50 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.82 - 7.92 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.0.
실시예 64: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부틸)아세트아미드
Figure pct00180
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부탄-1-아민 (22 mg, 0.114 mmol) 및 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 (15 mg, 0.095 mmol)을 사용하여 실시예 63과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (25 mg, 59 %). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.68 - 1.81 (m, 1 H), 1.90 - 2.10 (m, 4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 (br dd, J = 13.3, 5.6 Hz, 1 H), 2.34 (t, J = 7.9 Hz, 4 H), 2.68 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.01 - 3.20 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 4.49 - 4.64 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 332.1.
실시예 65: 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜틸)아세트아미드
Figure pct00181
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜탄-1-아민 (23.6 mg, 0.114 mmol) 및 2-(1-에틸피롤리딘-2-일)아세트산 (15 mg, 0.095 mmol)을 사용하여 실시예 63과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (18 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.62 - 1.82 (m, 5 H), 1.89 - 2.14 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 2.68 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.99 - 3.17 (m, 2 H), 3.38 - 3.54 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 4.37 - 4.64 (m, 2 H), 6.85 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 1 H), 7.85 - 7.97 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 346.1.
실시예 66: (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드 및 (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00182
및
Figure pct00183
실시예 67: (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드 및 (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00184
및
Figure pct00185
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (0.050 g, 0.277 mmol), 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산 (0.141 g, 0.277 mmol), HATU (0.105 g, 0.277 mmol) 및 DIPEA (0.145 mL, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 초기 용리 화합물을 (S,R)- 및 (R,S)-거울상이성질체의 혼합물로서 임의적으로 할당하고 무색 필름으로서 수득하였다 (1.8 mg, 1.5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.35 (m, 3 H), 1.46 (s, 6 H), 1.68 - 1.88 (m, 2 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 320.3. 후기 용리 화합물을 (S,S)- 및 (R,R)-거울상이성질체의 혼합물로서 임의적으로 할당하고 무색 필름으로서 수득하였다 (12.9 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 3 H), 1.43 - 1.50 (m, 6 H), 1.71 - 2.08 (m, 3 H), 2.22 (s, 4 H), 2.90 (d, J = 9.5 Hz, 4 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.40 - 3.66 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 320.3.
실시예 68: 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00186
단계 A: 메틸 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세테이트
Figure pct00187
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (6 mL) 중 메틸 2-(5-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트 HCl (0.250 g, 1.03 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.160 mL, 2.06 mmol)를 첨가하고 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.130 g, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였고 (0.177 g, 추정량), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 172.2.
단계 B: 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00188
100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세테이트 (0.177 g, 1.03 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 (2 M, 2.07 mL, 4.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 여과액을 농축 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.488 g, 33% 순도). ESI-MS m/z [M+H]+ 158.2.
단계 C: 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (0.100 g, 0.555 mmol), 2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (33%, 0.264 g, 0.183 mmol), HATU (0.211 g, 0.555 mmol) 및 DIPEA (0.290 mL, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (9.3 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.43 (m, 4 H), 1.46 (d, J = 2.0 Hz, 6 H), 1.64 - 1.88 (m, 2 H), 2.10 (s, 1 H), 2.22 (s, 4 H), 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 3.65 - 3.93 (m, 1 H), 4.33 - 4.56 (m, 2 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 320.5.
실시예 69: N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00189
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (68.0 mg, 0.377 mmol), 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (59.3 mg, 0.377 mmol), HATU (143 mg, 0.377 mmol) 및 DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (31.2 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J = 2.9 Hz, 6 H), 1.51 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.88 - 3.04 (m, 1 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 6.80 - 6.95 (m, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 320.3.
실시예 70: (R)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00190
단계 A: tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00191
DMA (7.50 mL) 중 2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (0.300 g, 1.50 mmol) 및 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.344 g, 1.50 mmol)의 혼합물을 DIPEA (1.05 mL, 6.00 mmol) 및 HATU (0.856 g, 2.25 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 10% 내지 70% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 표제의 화합물을 수득하였다 (600 mg, 97%). ESI-MS [M+H]+ m/z 412.
단계 B: (R)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00192
둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (3.64 mL, 14.6 mmol) 중 4　M HCl 및 디옥산 (3.6 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(2-((2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.600 g, 1.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 발생한 고체를 MeOH로 세척하여 표제의 화합물의 HCl 염을 수득하였고 (0.452 g), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 312.3.
단계 C: (R)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH 중 (R)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (0.452 g, 1.45 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 0.108 mL, 1.45 mmol)의 용액에 아세트산 (0.33 mL, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.923 g, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 현탁시키고 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 2단계에 걸쳐 6.8%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 - 1.57 (m, 1 H), 1.65 - 1.90 (m, 9 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.3.
실시예 71: N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00193
DMF (0.84 mL) 중 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산 (44.1 mg, 0.084 mmol) 및 HATU (35.2 mg, 0.093 mmol)의 용액에 DIPEA (44.1 μL, 0.252 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민 (15 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (4 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.83 - 0.94 (m, 2 H), 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.28 (dd, J = 14.2, 7.2 Hz, 3 H), 1.70 - 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.27 - 2.41 (m, 1 H), 2.63 - 2.91 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 3.44 -3.72 (m, 2 H), 4.33 - 4.55 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.91 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.1.
실시예 72: (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00194
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (52 mg, 0.210 mmol) 및 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol)을 사용하여 실시예 71과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (d, J = 2.6 Hz, 6 H), 1.76 - 1.87 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.20 (m, 1 H), 2.32 (dtd, J = 13.4, 8.2, 5.5 Hz, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.60 (tt, J = 8.5, 5.2 Hz, 1 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 4.42 - 4.68 (m, 2 H), 7.05 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 8.12 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 376.2.
실시예 73: (S)-N-(1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00195
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (40 mg, 0.192 mmol) 및 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol)을 사용하여 실시예 71과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (24 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65 - 0.76 (m, 2 H), 0.93 - 1.02 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 2.3 Hz, 6 H), 1.71 - 1.83 (m, 1 H), 1.92 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.2 Hz, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.72 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.55 - 3.74 (m, 2 H), 4.37 - 4.63 (m, 2 H), 6.87 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 332.3.
실시예 74: N-(1-(2-메톡시벤질)사이클로프로필)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00196
DMA (1 mL) 중 1-(2-메톡시벤질)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (42.7 mg, 0.200 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (31.4 mg, 0.200 mmol)의 혼합물에 DIPEA (105 μL, 0.600 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 20-80% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (11.0 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 2 H), 0.76 - 0.90 (m, 2 H), 1.13 - 1.41 (m, 2 H), 1.43 - 1.77 (m, 4 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.88 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.10.
실시예 75: (R)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00197
및
실시예 76: (S)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00198
DMF (30 mL) 중 2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.800 g, 4.13 mmol), 2-(2-메톡시페닐)프로판-2-아민 (0.683 g, 4.13 mmol) 및 DIPEA (2.89 mL, 16.5 mmol)의 혼합물에 HATU (3.14 g, 8.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 표제의 거울상이성질체인 CO2 중 iPrOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (ChiralPak IC, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 정제하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황색 고체로서 수득하였고 (0.202 g, 16.1%), 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황색 고체로서 수득하였다 (0.219 g, 17.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 1.73 (br s, 4 H), 2.30 - 2.42 (m, 1 H), 2.50 - 2.78 (m, 6 H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.3.
실시예 77: N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드
Figure pct00199
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (0.060 g, 0.333 mmol), 2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트산 HCl (0.068 g, 0.333 mmol), HATU (0.127 g, 0.333 mmol) 및 DIPEA (0.174 mL, 0.999 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (s, 6 H), 1.60 - 1.92 (m, 8 H), 2.22 (d, J =7.1 Hz, 5 H), 2.53 - 2.65 (m, 2 H), 2.97 (br d, J = 10.7 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.77 - 6.89 (m, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.85 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 332.5.
실시예 78: N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드
Figure pct00200
표제의 화합물의 TFA 염을, 1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (0.060 g, 0.277 mmol), 2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트산 HCl (0.057 g, 0.277 mmol), HATU (0.106 g, 0.277 mmol) 및 DIPEA (0.145 mL, 0.832 mmol)를 사용하여 실시예 77과 같이 제조하였고, 무색 반고체로서 수득하였다 (68.8 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (s, 6 H), 1.85 - 2.02 (m, 6 H), 2.03 - 2.15 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 6.73 - 6.96 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.81 - 7.97 (m, 1 H), 8.17 - 8.29 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.3.
실시예 79: N-(1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00201
DMA (2.55 mL) 중 1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (91.0 mg, 0.511 mmol) 및 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (80.0 mg, 0.511 mmol)의 혼합물에 DIPEA (268 μL, 1.53 mmol) 및 HATU (291 mg, 0.766 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-60% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (58.8 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 - 0.77 (m, 2 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 1.13 - 1.39 (m, 2 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.21 (s, 4 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.81 (br d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.92 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 6.91 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.30.
실시예 80: (S)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00202
단계 A: tert-부틸 (S)-2-(2-((2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00203
바이알에 DMF (2 mL) 중 (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (0.150 g, 0.654 mmol), 2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-아민 (0.134 g, 0.654 mmol), HATU (249 mg, 0.654 mmol) 및 Et3N (91 μL, 0.654 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 표제의 화합물을 수득하고 (272 mg, 추정량), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 415.3.
단계 B: (S)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00204
디옥산 (1.64 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(2-((2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (272 mg, 0.655 mmol)의 용액을 함유하는 바이알에 디옥산 (1.64 mL, 6.55 mmol) 중 4　M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 고체를 MeOH로 세척하여 표제의 화합물의 HCl의 염을 수득하였고 (230 mg, 추정량), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 315.2.
단계 C: (S)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
MeOH (4 mL) 중 (S)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 HCl (230 mg, 0.655 mmol) 및 포름알데히드 (73.0 μL, 0.980 mmol)의 용액에 아세트산 (150 μL, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (415 mg, 1.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과시키고, 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (4.0 mg, 3단계에 걸쳐 1.4%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.79 (d, J = 3.8 Hz, 6 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.77 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 3.09 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.50 - 3.68 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 329.2.
실시예 81: (S)-N-(1-(3-메틸벤질)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00205
표제의 화합물을, DMF 중 1-(3-메틸벤질)사이클로프로판-1-아민 (141 mg, 0.872 mmol), (S)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (200 mg, 0.872 mmol), Et3N (243 μL, 1.74 mmol) 및 HATU (332 mg, 0.872 mmol)를 사용하여 실시예 80과 같이 제조하였다. 단계 C에서, 반응이 실온에서 완료되지 않았으므로, 반응 혼합물을 정제하기 전에 45℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 3단계에 걸쳐 4.4%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.69 - 0.86 (m, 3 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 2 H), 1.90 - 2.10 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.36 - 2.52 (m, 2 H), 2.82 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 (br t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 3 H), 7.16 (t, J = 7.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 287.3.
실시예 82: (S)-N-(2-(2,3-디플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00206
표제의 화합물의 TFA 염을 2-(2,3-디플루오로페닐)프로판-2-아민 (112 mg, 0.654 mmol)을 사용하여 실시예 80과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (16 mg, 3단계에 걸쳐 6.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 - 1.85 (m, 7 H), 1.89 - 2.03 (m, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 - 2.39 (m, 1 H), 2.68 - 2.85 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.11 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 2 H), 7.07 - 7.23 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 297.3.
실시예 83: (S)-N-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00207
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (123 mg, 0.654 mmol)을 사용하여 실시예 80과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (48 mg, 3단계에 걸쳐 17%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 7 H), 1.89 - 2.15 (m, 2 H), 2.33 (dtd, J = 13.3, 8.2, 8.2, 5.6 Hz, 1 H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 2 H), 7.12 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 313.2.
실시예 84: (R)-N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00208
바이알에 DMF (3 mL) 중 1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (0.070 g, 0.324 mmol), (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (0.046 g, 0.324 mmol), HATU (0.123 g, 0.324 mmol) 및 DIPEA (0.169 mL, 0.971 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 무색 필름으로서 수득하였다 (35.4 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (s, 6 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.09 - 2.25 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.39 - 2.54 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 0.8 Hz, 2 H), 6.75 - 6.94 (m, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.18 - 8.28 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 342.2.
실시예 85: (S)-N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00209
바이알에 DMF (3 mL) 중 1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (0.070 g, 0.324 mmol), (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (0.046 g, 0.324 mmol), HATU (0.123 g, 0.324 mmol) 및 DIPEA (0.169 mL, 0.971 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 무색 필름으로서 수득하였다 (29.5 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 (d, J = 0.6 Hz, 6 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 6.75 - 6.97 (m, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 342.2.
실시예 86: (S)-N-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00210
바이알에 DMF (2 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.21 mmol), 2-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (35 mg, 0.21 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (29 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반시키고, 이어서 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (26 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J = 2.5 Hz, 6 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.4, 8.4 Hz, 1 H), 3.54 - 3.70 (m, 2 H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.22 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.2.
실시예 87: (R)-N-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00211
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (26 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.72 (d, J = 2.5 Hz, 6 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 2.67 - 2.83 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 2 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.22 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.2.
실시예 88: (S)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00212
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (38.5 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (23 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.81 (s, 6 H), 1.91 - 2.17 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.88 - 3.15 (m, 4 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.57 (br s, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.2.
실시예 89: (S)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00213
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 (35 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (30 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 6 H), 1.94 - 2.20 (m, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 4 H), 2.69 - 2.85 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 1 H), 3.53 - 3.72 (m, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.15 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.2.
실시예 90: (R)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00214
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.21 mmol) 및 2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 (35 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (31 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 6 H), 1.94 - 2.20 (m, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 4 H), 2.69 - 2.86 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.4, 8.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.71 (m, 2 H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.15 (td, J = 8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), ESI-MS m/z [M+H]+ 293.2.
실시예 91: (R)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00215
표제의 화합물의 TFA 염을, DMF (2 mL) 중 (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (150 mg, 1.05 mmol), 2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (192 mg, 1.05 mmol), HATU (398 mg, 1.05 mmol) 및 Et3N (146 μL, 1.05 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (19 mg, 4.3%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.79 (d, J = 2.9 Hz, 6 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 4 H), 2.68 - 2.83 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.09 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.2.
실시예 92: (S)-N-(2-(2,3-디메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00216
표제의 화합물의 TFA 염을, DMF (2 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.21 mmol), 2-(2,3-디메틸페닐)프로판-2-아민 (34.2 mg, 0.21 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (58 μL, 0.42 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (40 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.91 - 2.16 (m, 2 H), 2.25 - 2.40 (m, 6 H), 2.67 - 2.82 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 289.4.
실시예 93: (S)-N-(2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00217
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-아민 (39.3 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (33 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 1.90 - 2.15 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.72 - 2.90 (m, 5 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 8.73 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 313.3.
실시예 94: (R)-N-(2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00218
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.21 mmol) 및 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-아민 (39.3 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (31 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 1.91 - 2.15 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.72 - 2.90 (m, 5 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.70 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H), 8.73 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 313.3.
실시예 95: N-((S)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00219
표제의 화합물의 TFA 염을, DMF (2 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (35 mg, 0.244 mmol), (S)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-아민 (41.4 mg, 0.244 mmol), HATU (93 mg, 0.244 mmol) 및 Et3N (34.1 μL, 0.244 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (15 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.71 - 1.88 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 1 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 1 H), 2.69 - 2.87 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 3.14 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 1 H), 3.59 - 3.76 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.98 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.3.
실시예 96: (R)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00220
표제의 화합물의 TFA 염을, DMF (2 mL) 중 (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (35 mg, 0.244 mmol), 2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-아민 (49.9 mg, 0.244 mmol), HATU (93 mg, 0.244 mmol) 및 Et3N (34.1 μL, 0.244 mmol)을 사용하여 실시예 86과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (17 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.79 (d, J = 3.9 Hz, 6 H), 1.90 - 2.15 (m, 2 H), 2.33 (dtd, J = 13.3, 8.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.71 - 2.89 (m, 5 H), 3.09 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 329.3.
실시예 97: 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00221
단계 A: tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)아세트산 (150 mg, 0.565 mmol), 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (105 mg, 0.565 mmol), HATU (215 mg, 0.565 mmol) 및 Et3N (158 μL, 1.131 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 수득하였고 (245 mg, 추정량), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00223
디옥산 (1.41 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (245mg, 0.565 mmol)를 함유하는 바이알에 디옥산 (1.41 mL, 5.65 mmol) 중 4　M HCl 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축시켜 표제의 화합물의 HCl 염을 수득하였고 (209 mg, 추정량), 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
MeOH (3.76 mL) 중 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드 (209 mg, 0.565 mmol) 및 포름알데히드 (63.0 μL, 0.846 mmol)의 용액에 아세트산 (129 μL, 2.256 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (359 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 여과시키고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (5 mg, 3단계에 걸쳐 2.5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.04 (d, J = 1.5 Hz, 6 H), 2.31 - 2.50 (m, 1 H), 2.51 - 2.67 (m, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 3 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 3.73 (ddd, J = 11.8, 8.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.91 (tt, J = 12.3, 6.0 Hz, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 8.21 - 8.27 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 6.40 Hz, 1 H), 8.91 - 8.97 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 348.4.
실시예 98: 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00224
표제의 화합물을, 실시예 97, using 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (113 mg, 0.565 mmol)을 사용하여 실시예 97과 같이 제조하였고, 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 3단계에 걸쳐 6.9%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 (d, J = 3.1 Hz, 6 H), 2.14 - 2.37 (m, 7 H), 2.45 - 2.59 (m, 1 H), 2.66 - 2.79 (m, 4 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.81 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 362.4.
실시예 99: 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00225
표제의 화합물을, 2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-아민 (100 mg, 0.565 mmol)을 사용하여 실시예 97과 같이 제조하였고, 오렌지색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 3단계에 걸쳐 4.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.78 (d, J = 3.9 Hz, 6 H), 2.19 - 2.44 (m, 7 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H), 2.83 (td, J = 11.5, 5.6 Hz, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 5.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 338.3.
실시예 100: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00226
단계 A: tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00227
20 mL의 바이알에 DMF (2 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)아세트산 (75 mg, 0.283 mmol), 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (52.7 mg, 0.283 mmol), HATU (108 mg, 0.283 mmol) 및 Et3N (79 μL, 0.565 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물을 수득하였고 (123 mg, 0.284 mmol), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 434.5.
단계 B: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
디옥산 (709 μL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-2-(2-((2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (123 mg, 0.284 mmol)가 채워진 20 mL의 바이알에 디옥산 (709 μL, 2.84 mmol) 중 4　M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 세척하고, 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (3 mg, 2개의 단계에 걸쳐 3.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.87 - 1.95 (m, 6 H), 2.04 - 2.28 (m, 2 H), 2.36 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1 Hz, 1 H), 2.54 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 3.01 - 3.18 (m, 1 H), 3.26 - 3.32 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 3 H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 334.3.
실시예 101: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드
Figure pct00228
표제의 화합물을 2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (56.6 mg, 0.283 mmol)을 사용하여 실시예 100과 같이 제조하였고, 백색 필름으로서 수득하였다 (4 mg, 2개의 단계에 걸쳐 4.2%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.03 - 2.09 (m, 6 H), 2.41 - 2.62 (m, 2 H), 2.77 - 2.87 (m, 4 H), 2.98 (dd, J = 17.1, 4.3 Hz, 1 H), 3.35 - 3.49 (m, 2 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 7.88 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.46 - 8.51 (m, 2 H), 8.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 348.4.
실시예 102: (S)-N-(2-메틸-1-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00229
DMF (1.17 mL) 중 (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (25 mg, 0.117 mmol)의 용액에 NaH (60중량%, 7.0 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로-4-메틸피리딘 (14.3 mg, 0.128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 수성 1　N HCl (0.15 mL)로 켄칭하고, 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (5.8 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (d, J = 3.0 Hz, 6 H), 1.50 - 1.65 (m, 1 H), 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.11 - 2.28 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.51 (qd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 3.02 (ddd, J = 9.6, 7.3, 2.8 Hz, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 6.66 (dt, J = 1.4, 0.7 Hz, 1 H), 6.77 - 6.87 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 306.2.
실시예 103: (S)-N-(2-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00230
표제의 화합물을, (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (25 mg, 0.117 mmol) 및 2-플루오로-5-메틸피리딘 (14 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 102와 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (6.7 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 3.01 Hz, 6 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.60 - 1.73 (m, 2 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.43 (br dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.81 (dt, J = 2.5, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 306.2.
실시예 104: (S)-N-(2-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00231
표제의 화합물을, (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (25 mg, 0.117 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘 (14 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 102와 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (10 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 2.1 Hz, 6 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.56 - 1.72 (m, 2 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.29 - 2.35 (m, 4 H), 2.47 (br dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 4.25 (d, J = 1.4 Hz, 2 H), 6.43 - 6.53 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 306.2.
실시예 105: (S)-N-(1-((4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00232
표제의 화합물을, (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (25 mg, 0.117 mmol) 및 4-클로로-2,5-디플루오로피리딘 (19 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 102와 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (8 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 1.52 - 1.65 (m, 1 H), 1.72 - 1.87 (m, 2 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.58 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.08 (br t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 345.10.
실시예 106: (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00233
DMF (1.16 mL) 중 (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol) 및 HATU (66.4 mg, 0.175 mmol)의 용액에 DIPEA (122 μL, 0.698 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (48.1 mg, 0.192 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (18 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.14 - 2.28 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.40 - 2.46 (m, 1 H), 2.47 - 2.56 (m, 1 H), 3.04 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.9 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 7.04 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 8.11 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 376.20.
실시예 107: (R)-N-(1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00234
표제의 화합물을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol) 및 2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-아민 (40 mg, 0.192 mmol)을 사용하여 실시예 106과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (24 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.45 (d, J = 3.6 Hz, 6 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.84 (m, 2 H), 1.89 - 2.04 (m, 1 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.38 - 2.45 (m, 1 H), 2.47 - 2.55 (m, 1 H), 3.01 (ddd, J = 9.6, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 6.89 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 336.2.
실시예 108: (R)-N-(1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00235
표제의 화합물을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol) 및 1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (39.6 mg, 0.192 mmol)을 사용하여 실시예 106과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (21 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 - 0.74 (m, 2 H), 0.90 - 1.06 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 1.6 Hz, 6 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.07 - 2.25 (m, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.51 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 3.01 (ddd, J = 9.7, 7.1, 3.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 0.9 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 332.2.
실시예 109: (S)-N-(1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00236
표제의 화합물을 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (25 mg, 0.175 mmol) 및 (1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-아민 (40.4 mg, 0.192 mmol)을 사용하여 실시예 106과 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (9 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.34 (d, J = 3.5 Hz, 6 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.56 - 1.72 (m, 2 H), 1.77 -1.90 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.90 (ddd, J = 9.6, 7.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.25 - 4.38 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 336.3.
실시예 110: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드 및 (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00237
및
Figure pct00238
실시예 111: (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드 및 (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00239
및
Figure pct00240
바이알에 DMF (2 mL) 중 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산 (68 mg, 0.433 mmol), 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 (81 mg, 0.433 mmol), HATU (164 mg, 0.433 mmol) 및 Et3N (121 μL, 0.865 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 첫 번째 용리 화합물을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 재정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 수득하였다. 초기 용리 화합물을 표제의 (R,S)- 및 (S,R)-거울상이성질체의 혼합물로 임의적으로 할당하고 투명한 오일로서 수득하였다 (6 mg, 4.3%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.59 - 1.80 (m, 2 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.12 - 2.26 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.90 - 3.14 (m, 2 H), 3.37 - 3.54 (m, 2 H), 7.93 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.08 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.22 - 8.25 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.96 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.4. 후기 용리 화합물을 (R,R)- 및 (S,S)-거울상이성질체의 혼합물로 임의적으로 할당하고 황색 오일로서 수득하였다 (16 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57 (dt, J = 12.5, 6.8 Hz, 1 H), 1.74 - 1.96 (m, 9 H), 2.28 - 2.47 (m, 5 H), 2.51 - 2.62 (m, 1 H), 3.14 (dt, J = 9.7, 4.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 4 H), 7.90 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.4.
실시예 112: (S)-N-(2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00241
바이알에 DMF (2 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.210 mmol), 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민 (41.8 mg, 0.210 mmol), HATU (80 mg, 0.210 mmol) 및 Et3N (58.4 μL, 0.419 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 몇 시간 동안 교반한 다음 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (39 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 1.79 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 325.3.
실시예 113: (R)-N-(2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00242
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.210 mmol)을 사용하여 실시예 112와 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (38 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 4.9 Hz, 6 H), 1.92 - 2.14 (m, 2 H), 2.34 (dtd, J = 13.3, 8.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 325.3.
실시예 114: (S)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00243
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민 (38.4 mg, 0.210 mmol)을 사용하여 실시예 112와 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (44 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.73 (d, J = 5.0 Hz, 6 H), 1.77 - 1.90 (m, 1 H), 1.92 - 2.17 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 1 H), 2.68 - 2.83 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.11 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.76 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 2.3 Hz, 3 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.4.
실시예 115: (R)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00244
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.210 mmol) 및 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민 (38.4 mg, 0.210 mmol)을 사용하에 실시예 112와 같이 제조하였고, 연황색 오일로서 수득하였다 (31 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.73 (d, J = 5.0 Hz, 6 H), 1.92 - 2.17 (m, 2 H), 2.34 (dtd, J = 13.3, 8.2, 5.4 Hz, 1 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 3.11 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 2.4 Hz, 3 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.15 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.3.
실시예 116: (S)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00245
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (37.6 mg, 0.210 mmol)을 사용하여 실시예 112와 같이 제조하였다, 무색 오일로서 수득하였다 (41 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 1.80 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 - 2.37 (m, 4 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.4.
실시예 117: (R)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00246
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.210 mmol) 및 2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (37.6 mg, 0.210 mmol)을 사용하여 실시예 112와 같이 제조하였다, 무색 오일로서 수득하였다 (42 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 4.8 Hz, 6 H), 1.79 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 - 2.38 (m, 4 H), 2.69 - 2.82 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.92 - 6.98 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.4.
실시예 118: (S)-N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00247
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 (38.5 mg, 0.210 mmol)을 사용하여 실시예 112와 같이 제조하였다, 무색 오일로서 수득하였다 (36 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 9.0 Hz, 6 H), 1.90 - 2.16 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.52 - 3.71 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.3.
실시예 119: (R)-N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00248
표제의 화합물의 TFA 염을, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.210 mmol) 및 2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 (38.5 mg, 0.210 mmol)과 같이 실시예 112와 같이 제조하였고, 무색 오일로서 수득하였다 (41 mg, 46%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.74 (d, J = 8.9 Hz, 6 H), 1.91 - 2.16 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.68 - 2.84 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 3.10 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.53 - 3.70 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.3.
실시예 120: 2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)아세트아미드
Figure pct00249
DMA (1.0 mL) 중 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민 (20.0 mg, 0.112 mmol), 2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트산 (17.6 mg, 0.112 mmol), DIPEA (0.049 mL, 0.28 mmol) 및 HATU (51.2 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 물 중 10-40% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 담황색 필름으로서 수득하였다 (25 mg, 70%). ESI-MS m/z [M+H]+ 318.2.
실시예 121: (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00250
DMA (1.0 mL) 중 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판-1-아민 (20.0 mg, 0.112 mmol), (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (16.1 mg, 0.112 mmol), DIPEA (0.049 mL, 0.28 mmol) 및 HATU (51.2 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 물 중 10-40% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 담황색 필름으로서 수득하였다 (37.7 mg, 81%). ESI-MS m/z [M+H]+ 304.2.
실시예 122: (S)-N-(1-(퓨로[2,3-c]피리딘-7-일옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00251
DMF (0.5 mL) 중 (S)-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드 (25.0 mg, 0.117 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60중량%, 7.0 mg, 0.175 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 7-클로로퓨로[2,3-c]피리딘 (20 mg, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 세슘 카보네이트 (54 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 수성 1　N HCl (0.15 mL)로 켄칭하였다. 생성물을 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, GeneVac™ 증발기에서 건조시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (1.1 mg, 2.8%). ESI-MS m/z [M+H]+ 332.2.
실시예 123: (S)-N-(2-메틸-1-(피리딘-2-일옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00252
표제의 화합물을, 2-플루오로피리딘 (12.5 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 122와 같이 제조하였고, 담황색 고체로서 수득하였다 (23.5 mg, 69%). ESI-MS m/z [M+H]+ 292.2.
실시예 124: (S)-N-(1-((3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00253
표제의 화합물을, 2,3-디클로로-5-메틸피리딘 (20.8 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 122와 같이 제조하였고, 담황색 고체로서 수득하였다 (16.6 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 (d, J = 2.3 Hz, 6 H), 1.37-1.47 (m, 1 H), 1.53-1.61 (m, 2 H), 1.71-1.78 (m, 1 H), 2.01-2.07- (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.22 - 2.36 (m, 2 H), 2.84-2.88 (m, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 2 H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.91 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.2.
실시예 125: (S)-N-(1-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00254
표제의 화합물을, 4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘 (19.7 mg, 0.128 mmol)을 사용하여 실시예 122와 같이 제조하였고, 담황색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 13%). ESI-MS m/z [M+H]+ 332.2.
실시예 126: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00255
및
실시예 127: (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00256
DMF (0.5 mL) 중 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산 하이드로클로라이드 (70 mg, 361 μmol) 및 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판아민 (90 mg, 505 μmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 HATU (206 mg, 542 μmol) 및 DIPEA (315 μL, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (30 mL)로 희석시키고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 ACN 중 40-70% 물 (0.05% NH4OH 포함)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 10 μm, ID 25 mm x 150 mm)에 의해 정제하였다. (S,R)- 및 (R,S)-거울상이성질체의 혼합물로서 표제의 화합물을 함유하는 분획을 조합하고 동결 건조시켜 황색 오일을 수득하였다 (39.0 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 - 0.84 (m, 2 H), 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.47 (br s, 1 H), 1.65 (br d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.79 - 1.93 (m, 1 H), 2.20 (s, 5 H), 2.34 (s, 3 H), 2.54 (br dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 1 H), 3.12 (br s, 1 H), 4.34 - 4.47 (m, 2 H), 6.76 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1 H), 9.11 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.3. 거울상이성질체 (35 mg)를 CO2 중 25% MeOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralCel OD-H, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 표제의 거울상이성질체의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다.
실시예 128: N-(2-((S)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00257
및
실시예 129: N-(2-((R)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00258
DMF (0.44 mL) 중 (S)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (6.4 mg, 0.044 mmol) 및 HATU (16.9 mg, 0.044 mmol)의 용액에 DIPEA (19.4 μL, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(크로만-2-일)프로판-2-아민 (10 mg, 0.044 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 생성물을 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하여 표제의 부분입체이성질체를 수득하였다. 초기 용리 부분입체이성질체를 (S,S)-부분입체이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 필름을 수득하였다 (3.5 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 8.2 Hz, 6 H), 1.58 - 1.74 (m, 2 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 4.33 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.99 - 7.09 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.30. 후기 용리 부분입체이성질체를 (R,S)-부분입체이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 필름을 수득하였다 (2.3 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 5.0 Hz, 6 H), 1.62 - 1.92 (m, 4 H), 1.99 - 2.14 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 1 H), 2.34 (s, 3H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 2.50 - 2.60 (m, 1 H), 2.77 - 2.94 (m, 2 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 4.29 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H), 6.81 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.30.
실시예 130: N-(2-((R)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00259
및
실시예 131: N-(2-((S)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00260
표제의 부분입체이성질체를, (R)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 (6.4 mg, 0.044mmol) 및 2-(크로만-2-일)프로판-2-아민 (10 mg, 0.044 mmol)을 사용하여 실시예 128 및 실시예 129와 같이 제조하였다. 초기 용리 부분입체이성질체를 (R,R)-부분입체이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 필름을 수득하였다 (3.4 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 8.4 Hz, 6 H), 1.56 - 1.73 (m, 2 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42 - 2.50 (m, 1 H), 2.61 (br dd, J = 6.2, 5.2 Hz, 1 H), 2.76 - 2.95 (m, 2 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.80 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.30. 후기 용리 부분입체이성질체를 (S,R)-부분입체이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 필름을 수득하였다 (3.7 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (d, J = 4.9 Hz, 6 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.75 - 1.94 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 2 H), 2.24 - 2.35 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.38 - 2.46 (m, 2 H), 2.52 - 2.66 (m, 1 H), 2.76 - 2.95 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 4.30 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H), 6.81 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.30.
실시예 132: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00261
교반 막대가 구비된 바이알에 N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)메타크릴아미드 (825.5 mg, 3.47 mmol) 및 아제티딘 (2.34 mL, 34.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (770.7 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.08 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 4 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 295.3.
실시예 133: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00262
및
실시예 134: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00263
3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드 (실시예 132, 770 mg, 2.61 mmol)의 표제의 거울상이성질체를, CO2 중 15% EtOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralPak AD, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (210.2 mg, 27%)로서 임의적으로 할당하고, SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (239.4 mg, 31%)로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.78 (s, 3 H), 2.06 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 3.21 - 3.27 (m, 4 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.20.
실시예 135: N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00264
교반 막대가 구비된 바이알에 N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)메타크릴아미드 (875.9 mg, 3.68 mmol) 및 피롤리딘 (4.57 mL, 55.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고 MeOH로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물의 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 메탄올에 녹이고, Agilent Stratospheres SPE (PL-HCO3 MP) 수지를 통해 여과시켜 TFA를 제거하였다. 여과액을 증발시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (505.7 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.79 (app d, J = 1.8 Hz, 6 H), 1.90 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.88 (dqd, J = 9.4, 7.1, 4.6 Hz, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.52 (br s, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 309.30.
실시예 136: (R)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00265
및
실시예 137: (S)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00266
N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드 (실시예 135, 505.7 mg, 1.64 mmol)의 표제의 거울상이성질체를, CO2 중 45% 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Whelk O1(S,S), 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (107.2 mg, 21%)로서 임의적으로 할당하고, SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (30.6 mg, 6.0%)로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.75 - 1.82 (m, 7 H), 2.40 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1 H), 2.47 - 2.64 (m, 5 H), 2.73 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.30.
실시예 138: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00267
및
실시예 139: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00268
단계 A: N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)메타크릴아미드
Figure pct00269
DMF (20 mL) 중 2-(4-메톡시페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.500 g, 2.48 mmol), 메타크릴산 (0.213 mL, 2.48 mmol) 및 Et3N (1.04 mL, 7.44 mmol)의 혼합물에 HATU (1.414 g, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 20mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감암 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물과 미지의 중간체의 혼합물로서 표제의 화합물을 수득하였고 (1.0 g), 이를 추가 정제 없이 수행하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 234.3.
단계 B: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드 및 (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 조 N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)메타크릴아미드 (1.0 g)의 용액에 아제티딘 (1.44 mL, 21.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음 농축시키고, 헵탄 중 0-100% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제의 거울상이성질체를 CO2 중 iPrOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (ChiralPak IC, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하고, 이어서 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여, 각각의 거울상이성질체의 TFA 염을 수득하였다. SFC에 의한 초기 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (17 mg, 2.6%)로서 임의적으로 할당하고, SFC에 의한 후기 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (33 mg, 5.0%)로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.47 - 2.61 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 12.8, 8.8 Hz, 1 H), 3.73 - 3.78 (m, 3 H), 3.98 - 4.18 (m, 4 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 291.4.
실시예 140: (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(o-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00270
및
실시예 141: (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(o-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00271
표제의 거울상이성질체를, 2-(o-톨릴)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.39 mmol)를 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (165 mg, 11%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.67 - 1.79 (m, 6 H), 2.29 - 2.42 (m, 1 H), 2.46 - 2.64 (m, 4 H), 2.69 - 2.80 (m, 1 H), 3.14 (dd, J = 12.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 12.9, 8.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.21 (m, 4 H), 7.08 - 7.20 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 275.4.
실시예 142: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00272
및
실시예 143: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00273
표제의 거울상이성질체를, 2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 (1.30 g, 7.77 mmol)을 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (258 mg, 11%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (237 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.05 - 2.12 (m, 2 H), 2.35 - 2.43 (m, 5 H), 2.65 (br d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 4 H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.0.
실시예 144: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00274
및
실시예 145: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00275
표제의 거울상이성질체를, 2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-아민 (2.00 g, 10.9 mmol)을 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (324 mg, 10%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (327 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 2 H), 2.35 - 2.42 (m, 5 H), 2.53 - 2.74 (m, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 3 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 309.0.
실시예 146: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00276
및
실시예 147: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00277
표제의 거울상이성질체를, 2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (2.00 g, 9.27 mmol)를 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황갈색 고체로서 수득하였고 (720 mg, 26%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황갈색 고체로서 수득하였다 (681 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 2.08 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 2.54 - 2.71 (m, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.2.
실시예 148: (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00278
및
실시예 149: (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00279
표제의 거울상이성질체를, 실시예 138 및 실시예 139 using 2-(p-톨릴)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (2.00 g, 10.8 mmol)를 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (871 mg, 29%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (864 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 2.09 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 2.67 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 4 H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 275.1.
실시예 150: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00280
및
실시예 151: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00281
표제의 거울상이성질체를, 1-(2-플루오로페닐)사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (0.809 g, 4.31 mmol)를 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (393 mg, 33%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (380 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 2.08 (quin, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.32 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.48 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 4 H), 6.97 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 277.0.
실시예 152: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00282
및
실시예 153: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00283
표제의 거울상이성질체를, 2-(3-플루오로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.27 mmol)를 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (0.215 g, 30%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (0.243 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.69 (d, J = 0.9 Hz, 6 H), 2.07 - 2.16 (m, 2 H), 2.24 (dqd, J = 10.5, 7.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 3.23 - 3.40 (m, 4 H), 6.91 (tdd, J = 8.3, 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 8.88 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 279.4.
실시예 154: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00284
및
실시예 155: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00285
표제의 거울상이성질체를, 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 4.85 mmol)를 사용하되, 두 번째 용리하는 거울상이성질체만을 HPLC (산성 모드)로 재정제하여 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (0.157 g, 34%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하였다. (S)-거울상이성질체의 TFA 염을 무색 오일로서 수득하였다 (0.140 g, 30%) 및. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.58 (d, J = 1.8 Hz, 6 H), 2.00 (quin, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.09 (dqd, J = 10.4, 7.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J = 12.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J = 12.1, 10.2 Hz, 1 H), 3.09 - 3.27 (m, 4 H), 7.15 - 7.29 (m, 4 H), 8.82 (brs, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.3.
실시예 156: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00286
및
실시예 157: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00287
표제의 거울상이성질체를, 실시예 138 및 실시예 139 using 2-(2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (0.880 g, 5.74 mmol)을 사용하되, 최종 HPLC 재정제 없이 실시예 138 및 실시예 139와 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (0.328 g, 21%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (0.259 g, 16%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.76 (s, 6 H), 2.02 - 2.24 (m, 3 H), 2.42 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 12.0, 9.9 Hz, 1 H), 3.20 - 3.34 (m, 4 H), 6.99 (ddd, J = 12.6, 8.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.40 (td, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 9.05 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 279.4.
실시예 158: 2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드
Figure pct00288
DCM (1 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 2-((S)-피롤리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Et3N (51 mg, 0.50 mmol) 및 포름알데히드 (41 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (106 mg, 0.499 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 20-30% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 증발시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (38 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 - 1.88 (m, 1 H), 1.92 - 2.19 (m, 2 H), 2.28 - 2.40 (m, 4 H), 2.78 - 2.99 (m, 5 H), 3.08 - 3.21 (m, 1 H), 3.62 - 3.77 (m, 2 H), 5.63 - 5.74 (m, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 315.4.
실시예 159: (R)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00289
DCM (793 μL) 중 (R)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 TFA 염 (30 mg, 0.079 mmol)의 용액에 Et3N (33.2 μL, 0.238 mmol) 및 수성 포름알데히드 (37중량%, 17.7 μL, 0.238 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (52.0 mg, 0.238 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 희석시키고 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용하여 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제의 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (app d, J = 12.3 Hz, 6 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.64 (dd, J = 15.4, 5.4 Hz, 1 H), 2.79 (d, J = 4.3 Hz, 3 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 15.6, 8.0 Hz, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 3.82 - 3.93 (m, 1 H), 6.98 (ddd, J = 12.6, 8.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1 H), 12.02 - 12.28 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 279.2.
실시예 160: (S)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00290
표제의 화합물의 TFA 염을, (S)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드 (150 mg, 0.396 mmol), Et3N (166 μL, 1.19 mmol), 수성 포름알데히드 (37중량%, 89 μL, 1.19 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (260 mg, 1.19 mmol)를 사용하여 실시예 159와 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (105 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (app d, J = 13.0 Hz, 6 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.62 (dd, J = 15.3, 5.3 Hz, 1 H), 2.78 (d, J = 3.8 Hz, 3 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.11 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1 H), 3.60 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 1 H), 6.98 (ddd, J = 12.6, 8.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 12.34 - 12.49 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 279.4.
실시예 161: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00291
DMF (3 mL) 중 2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.080 g, 0.36 mmol), 리튬 3-(아제티딘-1-일)프로파노에이트 (0.049 g, 0.36 mmol) 및 Et3N (0.203 mL, 1.45 mmol)의 혼합물에 HATU (0.207 g, 0.545 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 직접 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.061 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.76 (s, 6 H), 2.31 - 2.40 (m, 4 H), 2.51 - 2.60 (m, 3 H), 3.33 - 3.37 (m, 2 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.40 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 295.3.
실시예 162: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(m-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00292
DMF (3 mL) 중 2-(m-톨릴)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.058 g, 0.39 mmol), 리튬 3-(아제티딘-1-일)프로파노에이트 (0.050 g, 0.39 mmol) 및 Et3N (0.216 mL, 1.55 mmol)의 혼합물에 HATU (0.221 g, 0.581 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 직접 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.088 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (s, 6 H), 2.26 - 2.41 (m, 4 H), 2.43 - 2.59 (m, 3 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.93 - 4.04 (m, 2 H), 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 7.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 261.4.
실시예 163: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00293
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-플루오로페닐)프로판-2-아민 (0.059 g. 0.39 mmol)을 사용하여 실시예 162와 같이 제조하였고, 황색 오일로서 수득하였다 (0.034 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.64 (s, 6 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.49 - 2.65 (m, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 4.14 -4.24 (m, 2 H), 6.93 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 265.4.
실시예 164: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00294
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-클로로페닐)프로판-2-아민 (0.080 g, 0.39 mmol)을 사용하여 실시예 162와 같이 제조하였고, 황색 오일로서 수득하였다 (0.042 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (s, 6 H), 2.36 (dtt, J = 11.8, 9.6, 4.9 Hz, 1 H), 2.49 - 2.65 (m, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 4.13 - 4.24 (m, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.38 (t, J = 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 281.3.
실시예 165: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00295
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(4-클로로페닐)프로판-2-아민 (0.080 g, 0.39 mmol)을 사용하여 실시예 162와 같이 제조하였고, 황색 오일로서 수득하였다 (0.022 g, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.63 (s, 6 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 2.49 - 2.63 (m, 3 H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 4.13 - 4.24 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 281.3.
실시예 166: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)프로판아미드
Figure pct00296
표제의 화합물의 TFA 염을, 2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.079 g, 0.39 mmol)를 사용하여 실시예 162와 같이 제조하였고, 황색 오일로서 수득하였다 (4.9 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.71 (s, 6 H), 2.34 (d, J = 3.0 Hz, 4 H), 2.48 - 2.60 (m, 3 H), 3.34 - 3.38 (m, 2 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.13 - 4.23 (m, 2 H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.15 (td, J = 7.9, 6.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 279.4.
실시예 167: 3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00297
단계 A: N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아크릴아미드
Figure pct00298
DMF (20 mL) 중 아크릴산 (0.355 mL, 5.18 mmol), 1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (1.00 g, 5.18 mmol) 및 DIPEA (3.62 mL, 20.7 mmol)의 혼합물에 HATU (2.95 g, 7.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 헵탄 중 0-60% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다 (1.10 g, 86%). ESI-MS [M+H]+ 248.3.
단계 B: 3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아크릴아미드 (1.10 g, 4.45 mmol) 및 아제티딘 (0.600 mL, 8.90 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 헵탄 중 0-40% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.789 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.07 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.35 (td, J = 7.1, 1.8 Hz, 2 H), 2.71 (td, J = 7.1, 2.1 Hz, 2 H), 3.20 - 3.28 (m, 4 H), 5.69 (td, J = 14.1, 3.1 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.27 (ddd, J = 8.8, 5.6, 3.0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 305.3.
실시예 168: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00299
및
실시예 169: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00300
3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드 (실시예 167)의 표제의 거울상이성질체를, 분취용 SFC (ChiralPak AS, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리한 다음, 물 중 20-80% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (13.3 mg)로서 임의적으로 할당하고, SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (31.2 mg)로서 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.98 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.23 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 2 H), 2.60 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 2 H), 3.10 - 3.18 (m, 4 H), 5.55 (td, J = 14.1, 3.1 Hz, 1 H), 5.85 - 6.18 (m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 3 H); ESI-MS [M+H]+ 305.30.
실시예 170: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00301
표제의 화합물을, DMF 중 2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (0.600 g, 2.73 mmol), 메타크릴산 (0.235 mL, 2.73 mmol), DIPEA (1.91 mL, 10.9 mmol) 및 HATU (1.56 g, 4.10 mmol)를 사용하고 단계 B에서의 정제를 위해 헵탄 중 40-100% EtOAc의 구배를 사용하여 실시예 167과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (520 mg, 2개의 단계에 걸쳐 62%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 2.09 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.36 - 2.44 (m, 2 H), 2.62 - 2.70 (m, 1 H), 3.24 - 3.31 (m, 4 H), 3.95 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 309.4.
실시예 171: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00302
및
실시예 172: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00303
3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드 (실시예 170, 520 mg, 1.69 mmol)의 표제의 거울상이성질체를 CO2 중 30% EtOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (ChiralPak IC, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (137.1 mg, 26%)로서 임의적으로 할당하고, 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (132.1 mg, 25%)로서 임의적으로 할당하였다. ESI-MS [M+H]+ 309.2.
실시예 173: 3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드
Figure pct00304
표제의 화합물을, DMA (20 mL) 중 2-플루오로-1-(p-톨릴)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.27 mmol), 아크릴산 (0.362 mL, 5.27 mmol), DIPEA (3.68 mL, 21.1 mmol) 및 HATU (2.41 g, 6.33 mmol)을 사용하고 단계 B에서의 정제를 위해 헵탄 중 40-100% EtOAc의 구배를 사용하여 실시예 167과 같이 제조하고, 백색 고체로서 수득하였다 (221 mg, 2개의 단계에 걸쳐 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.10 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 5 H), 2.73 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2 H), 3.24 - 3.31 (m, 4 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 5.13 - 5.23 (m, 1 H), 7.15 - 7.27 (m, 4 H); ESI-MS [M+H]+ 263.4.
실시예 174: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드
Figure pct00305
및
실시예 175: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드
Figure pct00306
3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드 (실시예 173, 221 mg, 0.836 mmol)의 표제의 거울상이성질체를 CO2 중 40% EtOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Whelk O1(S,S), 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체 (88.5 mg, 40%)로 임의적으로 할당하고, 두 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체 (86.7 mg, 39%)로 임의적으로 할당하였다. ESI-MS [M+H]+ 265.0.
실시예 176: (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00307
및
실시예 177: (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드
Figure pct00308
ACN (2 mL) 중 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.100 g, 516 μmol) 및 1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로판아민 (92.0 mg, 516 μmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DIPEA (450 μL, 2.58 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50%, 461 μL, 775 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (15 mL)로 희석시키고 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 ACN 중 27-57% 물 (0.04% NH4OH + 10mM NH4HCO3 포함)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (XtimateTM C18, 10 μm, ID 50 mm x 250 mm)에 의해 정제하였다 생성물-함유 분획을 조합하고 동결 건조시켜 백색 반고체를 수득하였다 (22.0 mg, 12%). 표제의 거울상이성질체를 CO2 중 25% MeOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralCel OD-H, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하여 표제의 거울상이성질체를 수득하였고, 이의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (br d, J = 9.0 Hz, 2 H), 0.94 - 1.00 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.64 - 1.68 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 - 2.38 (m, 5 H), 2.46 - 2.56 (m, 1 H), 3.07 (ddd, J = 9.7, 6.3, 3.8 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 11.3 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 318.3.
실시예 178: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((S)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00309
DMA (4 mL) 중 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산, 리튬 염 (100 mg, 0.561 mmol) 및 (S)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.673 mmol)의 현탁액에 Et3N (235 μL, 1.68 mmol)을 첨가한 후 HATU (256 mg, 0.673 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물 (2 x 5 mL)로 세척한 후 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 오일에 농축시키고, 이를 물 중 30-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다 순수한 분획을 조합하고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (48.1 mg, 28 %). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0.85 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 6 H), 1.95 - 2.06 (m, 4 H), 2.43 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1 H), 2.70 (dd, J = 11.9, 10.0 Hz, 1 H), 3.09 - 3.26 (m, 4 H), 5.34 (tdd, J = 15.1, 8.8, 2.9 Hz, 1 H), 5.88 - 6.25 (m, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 5 H), 8.63 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 311.4.
실시예 179: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00310
표제의 화합물을, DMA (1.87 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (130 mg, 0.673 mmol), (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산 리튬 염 (100 mg, 0.561 mmol), HATU (256 mg, 0.673 mmol) 및 Et3N (0.235 mL, 1.68 mmol) 을 사용하여 실시예 178과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (83 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0.90 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 6 H), 1.94 - 1.98 (m, 3 H), 2.00 - 2.05 (m, 1 H), 2.41 (dd, J = 11.7, 3.51Hz, 1 H), 2.65 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 2 H), 5.27 - 5.50 (m, 1 H), 5.92 - 6.28 (m, 1 H), 7.31 - 7.50 (m, 5 H), 8.34 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 311.4.
실시예 180: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)부탄아미드
Figure pct00311
표제의 화합물을, DMA (6.4 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (248 mg, 1.28 mmol), (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 리튬 염 (210 mg, 1.28 mmol), HATU (584 mg, 1.54 mmol) 및 Et3N (0.535 mL, 3.84 mmol)을 사용하여 실시예 178과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (171 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.40 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 1 H), 2.62 (dd, J = 11.9, 9.9 Hz, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 2 H), 5.40 (dddd, J = 15.6, 14.6, 8.9, 2.8 Hz, 1 H), 5.92 - 6.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.55 (m, 5 H), 8.65 (br d, J = 6.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 297.4.
실시예 181: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00312
표제의 화합물을, DMA (7.33 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (284 mg, 1.467 mmol), (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산 (arbitrarily assigned, 210 mg, 1.47 mmol), HATU (669 mg, 1.76 mmol) 및 Et3N (613 μL, 4.40 mmol)을 사용하여 실시예 178과 같이 제조하였고, 황갈색 고체로서 수득하였다 (186 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.05 (quin, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.26 - 2.43 (m, 2 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 2 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 5.33 (tdd, J = 15.1, 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 5.90 - 6.27 (m, 1 H), 7.30 - 7.48 (m, 5 H), 9.37 (br d, J = 5.9 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 283.3.
실시예 182: (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00313
및
실시예 183: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00314
DMA (26.2 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)프로판-2-아민 (0.883 g, 5.76 mmol) 및 2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (1.13 g, 5.24 mmol)의 현탁액에 Et3N (1.46 mL, 10.5 mmol)을 첨가한 후 HATU (2.39 g, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 이소프로필 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고 물 (100 mL)로 세척한 후 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 오일에 농축시키고, 이를 물 중 10-100% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고 동결 건조시켜 표제의 화합물의 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.704 g). 표제의 거울상이성질체를 이동상으로서 CO2 중 이소프로판올 (0.1% NH4OH 포함)을 사용하여 분취용 SFC (Daicel ChiralPak IC, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (0.229 g, 36%) 및 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (0.266 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.35 - 1.54 (m, 1 H), 1.68 (m, 7 H), 1.92 - 2.13 (m, 3 H), 2.45 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1 H), 2.68 (dd, J = 12.2, 9.5 Hz, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 4 H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 8.25 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.4.
실시예 184: (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00315
및
실시예 185: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00316
표제의 거울상이성질체를, (6 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)프로판-2-아민 (0.965 g, 6.30 mmol), 2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (0.900 g, 5.72 mmol), HATU (2.61 g, 6.87 mmol) 및 Et3N (2.39 mL, 17.2 mmol)을 사용하여 실시예 182 및 실시예 183과 같이 제조하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (308 mg, 18%), 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (315 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H), 1.52 - 1.66 (m, 6 H), 2.03 (quin, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.30 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J = 11.7, 9.7 Hz, 1 H), 3.08 - 3.28 (m, 4 H), 6.80 - 6.99 (m, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 3 H), 7.50 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.4.
실시예 186: (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00317
및
실시예 187: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00318
표제의 거울상이성질체를, DMA (34.8 mL) 중 2-(p-톨릴)프로판-2-아민 하이드로클로라이드 (1.42 g, 7.65 mmol), 2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (1.50 g, 6.96 mmol), HATU (3.17 g, 8.35 mmol) 및 Et3N (2.91 mL, 20.9 mmol)을 사용하여 실시예 182 및 183과 같이 제조하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였고 (347 mg, 17%), 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 백색 고체로서 수득하였다 (298 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.33 - 1.51 (m, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 3 H), 2.26 -2.35 (m, 4 H), 2.57 (dd, J = 11.7, 9.2 Hz, 1 H), 3.09 - 3.28 (m, 4 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 289.4.
실시예 188: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00319
DMA (1.25 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (55.9 mg, 0.250 mmol) 및 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산 (42.8 mg, 0.250 mmol)의 용액에 DIPEA (131 μL, 0.750 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 0-100% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 메탄올에 녹이고, 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-70% 물/ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (염기성 모드)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (42.0 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 6 H), 1.75 - 1.87 (m, 1 H), 1.92 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.17 (ddd, J = 10.3, 7.8, 3.5 Hz, 1 H), 2.55 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J = 11.9, 10.4 Hz, 1 H), 3.04 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.78 (ddd, J = 19.4, 8.9, 3.3 Hz, 1 H), 5.92 - 6.24 (m, 1 H), 7.00 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 341.30.
실시예 189: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)부탄아미드
Figure pct00320
DMA (1.25 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (55.9 mg, 0.250 mmol) 및 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (39.3 mg, 0.250 mmol)의 용액에 DIPEA (131 μL, 0.750 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-100% ACN의 구배를 사용한 후 물 중 10-70% 물/ACN의 구배 (염기성 모드)를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 여과시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.3 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.31 - 1.53 (m, 2 H), 1.85 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.29 - 2.37 (m, 1 H), 2.54 (dd, J = 11.9, 9.2 Hz, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 5.66 (ddd, J = 19.4, 8.8, 3.3 Hz, 1 H), 5.81 - 6.14 (m, 1 H), 6.88 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 327.30.
실시예 190: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)프로판아미드
Figure pct00321
단계 A: (R)-2-메틸-N-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드
Figure pct00322
건조 에틸 에테르 (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 5.21 mmol)의 용액에 0℃에서 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.946 g, 7.81 mmol)를 첨가한 후 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (2.29 mL, 7.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 -40℃까지 냉각시켰다. 이어서, NaBH4 (0.591 g, 15.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주요 부분입체이성질체를 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.653 g, 42%). 새로 형성된 키랄 중심의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 298.2.
단계 B: (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민
Figure pct00323
메탄올 (5 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)프로판-2-설핀아미드 (0.653 g, 2.196 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.65 mL, 6.59 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)에 녹이고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.457 g, 91%). ESI-MS m/z [M+H]+ 194.2.
단계 C: (S)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)아크릴아미드
Figure pct00324
DMF (5 mL)의 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.278 g, 1.21 mmol), 아크릴산 (0.099 mL, 1.45 mmol) 및 Et3N (0.675 mL, 4.84 mmol)의 혼합물에 HATU (0.691 g, 1.816 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (20 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.14 g, 47%).
단계 D: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)프로판아미드
메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 (S)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)아크릴아미드 (0.14 g, 0.566 mmol) 및 아제티딘 (0.202 mL, 2.83 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하여 표제의 화합물의 TFA 염을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.103 g, 43% 수율, 74% ee). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 - 2.65 (m, 1 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.74 - 3.97 (m, 2 H), 4.11 (br s, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 5.62 (quin, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 2 H), 8.96 (br d, J = 9.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.3.
실시예 191: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00325
표제의 화합물의 TFA 염을, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-클로로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 4.79 mmol)을 사용하여 실시예 190과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (62 mg, 4개의 단계에 걸쳐 3% 수율, 92% ee). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.56 - 2.76 (m, 2 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.75 - 3.98 (m, 2 H), 4.14 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 5.62 (quin, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 9.05 (br d, J = 9.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 321.3.
실시예 192: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00326
표제의 화합물의 TFA 염을, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-클로로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 4.79 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.872 g, 7.19 mmol)를 사용하여 실시예 190과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (0.048 g, 4개의 단계에 걸쳐 2.3% 수율, 91% ee). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 - 2.41 (m, 1 H), 2.55 - 2.77 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.75 - 3.97 (m, 2 H), 4.13 (br s, 1 H), 4.30 (br s, 1 H), 5.62 (quin, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 9.03 (br d, J = 9.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 321.2.
실시예 193: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판아미드
Figure pct00327
표제의 화합물의 TFA 염을, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 5.21 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.946 g, 7.81 mmol)를 사용하여 실시예 190과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (0.011 g, 4개의 단계에 걸쳐 0.05% 수율, 85% ee). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.57 - 2.79 (m, 2 H), 2.82 - 2.90 (m, 1 H), 3.38 - 3.55 (m, 2 H), 3.76 - 3.94 (m, 2 H), 4.14 (br s, 1 H), 4.33 (br s, 1 H), 5.61 - 5.71 (m, 1 H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.38 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1 H), 8.94 (br d, J = 9.4 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.3.
실시예 194: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00328
DMA (1.25 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (68.8 mg, 0.325 mmol) 및 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산 (42.8 mg, 0.250 mmol)의 용액에 DIPEA (131 μL, 0.750 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 메탄올에 녹이고, Agilent Stratospheres SPE (PL-HCO3 MP) 수지를 통해 여과시켜 TFA를 제거하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 바이알로 옮기고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (35.8 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96 (dd, J = 8.0, 6.8 Hz, 6 H), 1.71 - 1.87 (m, 1 H), 1.93 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.14 (ddd, J = 10.8, 7.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.51 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 11.7, 10.6 Hz, 1 H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.42 (ddd, J = 15.9, 12.8, 3.2 Hz, 1 H), 5.91 - 6.25 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 329.30.
실시예 195: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)부탄아미드
Figure pct00329
표제의 화합물을, DMA (1.25 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (68.8 mg, 0.325 mmol), (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (39.3 mg, 0.250 mmol), DIPEA (131 μL, 0.750 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.300 mmol)를 사용하여 실시예 194와 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (25.2 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.97 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.33 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 2.67 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1 H), 3.08 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.41 (ddd, J = 15.8, 12.9, 3.2 Hz, 1 H), 5.91 - 6.26 (m, 1 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 (td, J = 8.1, 6.0 Hz, 1 H); ESI-MS [M+H]+ 315.30.
실시예 196: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드
Figure pct00330
표제의 화합물을, DMA (1.15 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (48.7 mg, 0.230 mmol), (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-3-메틸부탄산 (39.4 mg, 0.230 mmol), DIPEA (121 μL, 0.690 mmol) 및 HATU (105 mg, 0.276 mmol)와 같이 실시예 194와 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (23.5 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 6 H), 1.75 - 1.88 (m, 1 H), 1.94 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.53 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 11.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.04 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.34 - 5.47 (m, 1 H), 5.90 - 6.27 (m, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ 329.30.
실시예 197: (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00331
및
실시예 198: (R)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00332
DMF (20 mL) 중 3-(피롤리딘-1-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.938 g, 5.22 mmol), 1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 (1.00 g, 5.22 mmol, 거울상순도 불명) 및 DIPEA (3.65 mL, 20.9 mmol)의 혼합물에 HATU (2.98 g, 7.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (10 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 헵탄 중 40-100% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 거울상이성질체의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.964 g). 표제의 거울상이성질체를 분취용 키랄 SFC에 의해 분리하였으며, 여기서 첫 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황색 오일로서 수득하였고 (757 mg, 46%), 두 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 황색 오일로서 수득하였다 (83 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81 - 1.93 (m, 4 H), 2.36 - 2.53 (m, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, 4 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 5.35 (dddd, J = 17.0, 13.0, 8.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.76 - 6.06 (m, 1 H), 5.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.36 (m, 3 H), 10.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 317.3.
실시예 199: (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00333
실시예 200: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드
Figure pct00334
표제의 거울상이성질체를, DMF (20 mL) 중 2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 트리하이드로클로라이드 (1.218 g, 4.57 mmol), 2-(2-플루오로페닐)프로판-2-아민 (0.700 g, 4.57 mmol), DIPEA (4.79 mL, 27.4 mmol) 및 HATU (2.61 g, 6.85 mmol)를 사용하여 실시예 197 및 실시예 198과 같이 제조하였다. SFC에 의한 첫 번째 용리 화합물을 (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 연분홍색 고체로서 수득하였고 (126 mg, 9.4%), SFC에 의한 두 번째 용리 화합물을 (S)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당하고 연분홍색 고체로서 수득하였다 (169 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.74 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 2.08 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.22 (ddd, J = 8.3, 5.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.42 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 11.9, 8.4 Hz, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 4 H), 7.01 (ddd, J = 12.7, 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.49 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 293.4.
실시예 201: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)프로판아미드
Figure pct00335
단계 A: N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아크릴아미드
Figure pct00336
DMF (20 mL) 중 아크릴산 (0.294 mL, 4.29 mmol), 2,2-디플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.830 g, 4.29 mmol) 및 DIPEA (2.99 mL, 17.2 mmol)의 혼합물에 HATU (2.44 g, 6.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.82 g, 91%).
단계 B: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)프로판아미드
메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)아크릴아미드 (0.82 g, 3.88 mmol) 및 아제티딘 (0.523 mL, 7.76 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 헵탄 중 40-100% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)프로판아미드의 라세미 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.341 g). 거울상이성질체를 분취 키랄 SFC를 통해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물은 불순하여 수집되지 않았다. (R)-거울상이성질체로서 임의적으로 할당된 두 번째 용리 화합물을 헵탄 중 40-100% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 재정제하고 투명한 오일로서 수득하였다 (40 mg, 3.8%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.07 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.26 - 2.41 (m, 2 H), 2.64 - 2.76 (m, 2 H), 3.19 - 3.22 (m, 1 H), 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 5.32 (ddd, J = 15.1, 14.1, 3.1 Hz, 1 H), 5.92 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 5.90 - 6.23 (m, 1 H), 6.06 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 5 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 269.3.
실시예 202: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
Figure pct00337
단계 A: (R)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아크릴아미드
Figure pct00338
DMF (20 mL) 중 아크릴산 (0.060 mL, 0.877 mmol), (R)-1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.200 g, 0.877 mmol) 및 DIPEA (0.613 mL, 3.51 mmol)의 혼합물에 HATU (0.500 g, 1.315 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (10 mL)로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 헵탄 중 0-60% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다 (0.130 g, 60%). ESI-MS m/z [M+H]+ 246.2.
단계 B: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드
메탄올 (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 (R)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)아크릴아미드 (0.130 g, 0.529 mmol) 및 아제티딘 (0.071 mL, 1.058 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헵탄 중 40-100% EtOAc (2% Et3N 포함)의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (88 mg, 55%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.09 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34 (td, J = 7.2, 1.8 Hz, 2 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 3.23 - 3.29 (m, 4 H), 5.33 (td, J = 14.6, 3.0 Hz, 1 H), 5.92 - 6.25 (m, 1 H), 5.94 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.08 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 3 H), 7.45 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 303.3.
실시예 203: N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00339
DMF (835 μL) 및 EtOAc (3340 μL) 중 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트산 HCl (150 mg, 0.835 mmol) 및 DIPEA (436 μl, 2.505 mmol)를 함유하는 바이알에 HATU (349 mg, 0.918 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-아민 비스 HCl (216 mg, 0.835 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 HATU (150 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 45℃까지 가열한 다음 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 염수/NaHCO3 (1:1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중 0.5-10% MeOH의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피 (NH 실리카, 60 μm, 30 g)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (112 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.47 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.89 (m, 10 H), 2.09 - 2.29 (m, 4 H), 2.30 - 2.40 (m, 4 H), 3.07 (ddd, J = 9.4, 7.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.66 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.64 - 8.72 (m, 1 H), 8.73 - 8.87 (m, 1 H).
실시예 204: (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)부탄아미드
Figure pct00340
DMA (1.5 mL) 중 (R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (63 mg, 0.30 mmol) 및 (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)부탄산 (47 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIPEA (157 μL, 0.900 mmol) 및 HATU (137 mg, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 메탄올로 헹군 친수성 PTFE 0.45 μm Millipore® 필터를 통해 여과하였다. 여과액을 물 중 10-50% ACN의 구배를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm) (산성 모드)에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 CO2 중 1-50% 메탄올 (0.1% NH4OH 포함)의 구배를 사용하여 반-분취용 SFC (Amylose-1, 5 μm, ID 21 mm x 150 mm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시키고 동결 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (7.2 mg, 7.6%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H), 1.97 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.33 (tt, J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.45 (dd, J,= 11.9, 4.5 Hz, 1 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 3.03 - 3.23 (m, 4 H), 5.30 - 5.46 (m, 1 H), 5.86 - 6.27 (m, 1 H), 7.05 - 7.21 (m, 2 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H); ESI-MS [M+H]+ 315.30.
실시예 205: (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2-플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00341
실시예 206: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2-플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00342
DMF 중 3-(아제티딘-1-일)-2-메틸프로판산 (0.341 g, 2.38 mmol), (R)-2-플루오로-1-페닐에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.418 g, 2.38 mmol) 및 DIPEA (1.66 mL, 9.52 mmol)의 혼합물에 HATU (1.36 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반새 교반한 다음, 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시키고 헵탄 중 2% Et3N이 있는 40-100% EtOAc의 구배를 사용하여 자동화된 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제의 부분입체이성질체의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (210 mg). The 부분입체이성질체를 CO2 중 35% EtOH (0.1% NH4OH 포함)의 이동상을 사용하여 분취용 SFC (셀룰로오스-2, 5 μm, ID 30 mm x 250 mm)에 의해 분리하였다. 첫 번째 용리 화합물을 (R,R)-부분입체이성질체 (64.6 mg, 10%)로서 임의적으로 할당하고, 두 번째 용리 화합물을 (S,R)-부분입체이성질체로서 임의적으로 할당하였다 (50.7 mg, 8.1%). ESI-MS [M+H]+ 265.0.
실시예 207: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드
Figure pct00343
단계 A: (R)-2-메틸-N-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판-2-설핀아미드
Figure pct00344
건조 디에틸 에테르 (30 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄-1-온 (1.00 g, 5.31 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.966 g, 7.97 mmol)를 0℃에서 첨가한 후 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (2.34 mL, 7.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 -40℃까지 냉각시켰다. 이어서, NaBH4 (0.603 g, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 포화된 수성 NH4Cl (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 수성층 및 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기층을 조합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헵탄 중 0-50% EtOAc의 구배를 사용하여 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 주요 부분입체이성질체를 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 표제의 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다 (0.406 g, 26%). 새로 형성된 키랄 중심의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 294.2.
단계 B: (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄-1-아민
Figure pct00345
메탄올 (5 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판-2-설핀아미드 (0.406 g, 1.384 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1.04 mL, 4.15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)에 녹이고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물의 HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.27 g, 86%). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. ESI-MS m/z [M+H]+ 173.1.
단계 C: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드
DMF (5 mL) 중 (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (0.15 g, 0.665 mmol), 3-(아제티딘-1-일)프로판산 하이드로클로라이드 (0.110 g, 0.665 mmol) 및 Et3N (0.371 mL, 2.66 mmol)의 혼합물에 HATU (0.379 g, 0.997 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 중 10-100% 물/ACN의 구배 (염기성 모드)를 사용하여 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini® C18, 5 μm, ID 30 mm x 150 mm)에 의해 직접 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.025 g, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.20 (m, 2 H), 2.22 - 2.35 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.62 - 2.78 (m, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 4 H), 5.59 - 5.70 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 10.34 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 301.3.
실시예 208: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판아미드
Figure pct00346
표제의 화합물을, 2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 5.21 mmol)을 사용하여 실시예 207과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.24 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 3.31 (sxt, J = 7.0 Hz, 4 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (td, J = 8.0, 5.8 Hz, 1 H), 10.53 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.3.
실시예 209: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판아미드
Figure pct00347
표제의 화합물을, 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 5.21 mmol)을 사용하여 실시예 207과 같이 제조하였고, 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.17 (quin, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.30 (ddd, J = 14.3, 7.6, 4.0 Hz, 2 H), 2.63 - 2.76 (m, 2 H), 3.30 (sxt, J = 6.8 Hz, 4 H), 5.94 - 6.05 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 10.55 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 305.3.
실시예 210: (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(o-톨릴)에틸)프로판아미드
Figure pct00348
표제의 화합물을, 2,2,2-트리플루오로-1-(o-톨릴)에탄-1-온 (1.00 g, 5.31 mmol)을 사용하여 실시예 207과 같이 제조하였고, 투명한 오일로서 수득하였다 (0.03 g). 표제의 화합물의 입체화학적 배열을 임의적으로 할당하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 2.20 - 2.36 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.60 - 2.76 (m, 2 H), 3.22 - 3.37 (m, 4 H), 5.95 - 6.05 (m, 1 H), 7.16 - 7.43 (m, 4 H), 10.39 (br d, J = 9.0 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 301.3.
표 1은 실시예에 나타낸 일부 화합물에 대한 생물학적 검정 데이터 (SSTR4 활성, SSTR4 결합, 및 SSTR1 결합)을 나열하며, 여기서 더 큰 pEC50 및 pIC50 값은 더 높은 활성 또는 효능을 나타낸다. 표 1에 나타낸 화합물은 SSTR4 (pEC50으로 보고됨)를 과발현하는 세포에서 포스콜린 자극 cAMP의 억제를 측정하는 세포-기반 검정에 따라 테스트되었다. 표 1에 나타낸 많은 화합물은 또한 SSTR4 및 SSTR1 (pIC50으로 보고됨)에 대한 화합물의 경쟁적 결합을 측정하는 막-기반 검정에 따라 테스트되었다. 이러한 검정은 상기 생물학적 활성이라는 제목의 섹션에서 기술되어 있다.
생물학적 검정 데이터
실시예 번호 SSTR4 활성
pEC50 		SSTR4 결합
pIC50 		SSTR1 결합
pIC50
1 8.2 7.2 5.0
2 8.2 7.2 5.5
3 7.6 6.7 5.3
4 7.6 6.8 5.0
5 8.4 7.3 5.3
6 8.8 7.6 5.6
7 8.4 7.1 5.3
8 8.6 7.3 5.4
9 7.9 6.9 5.1
10 6.7 ― ―
11 7.4 6.7 4.6
12 6.9 ― ―
13 7.7 6.9 4.3
14 8.2 7.1 4.6
15 7.6 6.5 4.3
16 7.9 7.0 5.5
17 8.4 7.0 5.3
18 8.1 7.0 5.1
19 7.9 6.9 5.0
20 5.7 ― ―
21 7.9 7.1 4.6
22 8.1 7.2 5.6
23 7.6 6.0 5.1
24 7.9 6.7 5.2
25 7.1 ― ―
26 5.6 ― ―
27 7.5 6.3 <4.3
28 7.7 6.6 4.8
29 7.0 ― ―
30 7.5 6.9 4.5
31 6.5 ― ―
32 6.3 ― ―
33 7.1 ― ―
34 7.0 6.5 <4.3
35 7.2 6.5 4.9
36 6.3 ― ―
37 6.0 ― ―
38 7.2 6.5 4.6
39 7.3 6.1 <4.3
40 7.3 6.7 4.7
41 8.5 7.2 5.2
42 9.1 8.5 6.2
43 8.7 7.7 5.4
44 8.2 7.2 4.9
45 7.6 6.8 5.1
46 7.9 6.4 4.6
47 7.9 6.4 4.6
48 7.6 6.5 4.8
49 7.6 6.7 4.8
50 7.8 6.9 4.9
51 6.9 ― ―
52 6.3 ― ―
53 7.2 ― ―
54 6.6 ― ―
55 7.0 6.0 4.4
56 6.7 ― ―
57 8.4 7.0 4.9
58 7.4 ― ―
59 7.8 ― ―
60 7.0 6.3 4.6
61 6.8 ― ―
62 7.6 6.6 4.6
63 7.2 5.8 4.3
64 7.0 ― ―
65 6.6 ― ―
66 7.8 ― ―
67 8.8 ― ―
68 7.6 ― ―
69 7.6 ― ―
70 8.3 7.1 5.9
71 7.5 6.6 4.6
72 7.7 ― ―
73 7.4 ― ―
74 7.5 ― ―
75 8.6 7.5 5.0
76 6.2 ― ―
77 7.1 5.5 <4.3
78 6.6 5.0 <4.3
79 6.4 ― ―
80 7.6 6.5 4.7
81 6.4 ― ―
82 6.5 ― ―
83 6.6 ― ―
84 7.0 ― ―
85 6.7 ― ―
86 6.6 ― ―
87 6.5 ― ―
88 7.2 6.4 4.4
89 6.9 ― ―
90 7.2 ― ―
91 7.4 6.4 4.6
92 7.2 6.0 <4.3
93 7.2 ― ―
94 7.2 6.4 <4.3
95 6.1 ― ―
96 7.8 6.7 4.8
97 6.0 ― ―
98 6.8 ― ―
99 5.4 ― ―
100 6.7 6.0 <4.3
101 7.0 6.2 <4.3
102 6.2 ― ―
103 6.3 ― ―
104 7.0 5.7 4.4
105 6.1 ― ―
106 7.7 ― ―
107 6.7 ― ―
108 7.7 ― ―
109 6.2 ― ―
110 8.4 7.1 4.9
111 8.5 7.6 5.4
112 7.1 6.3 <4.3
113 7.1 ― ―
114 6.6 ― ―
115 6.7 ― ―
116 7.1 ― ―
117 6.8 ― ―
118 7.1 6.4 4.4
119 7.8 6.6 4.7
120 6.6 ― ―
121 6.2 ― ―
122 6.5 ― ―
123 6.8 ― ―
124 7.4 ― ―
125 6.9 ― ―
126 6.4 ― ―
127 8.1 6.9 5.1
128 7.4 6.5 5.0
129 6.4 ― ―
130 6.5 ― ―
131 7.3 6.6 4.9
132 8.1 7.1 4.7
133 6.7 ― ―
134 8.9 7.3 5.2
135 8.0 6.8 4.8
136 8.2 6.9 5.0
137 6.5 ― ―
138 7.9 6.9 4.8
139 5.9 ― ―
140 8.2 7.3 4.9
141 6.4 ― ―
142 8.8 7.8 5.7
143 6.7 ― ―
144 7.0 ― ―
145 9.1 7.7 5.9
146 8.6 7.7 5.6
147 7.2 5.8 4.3
148 6.3 ― ―
149 8.5 7.3 5.2
150 ― ― ―
151 8.1 7.0 5.1
152 6.0 ― ―
153 8.4 7.1 5.2
154 5.9 ― ―
155 8.6 7.4 5.5
156 8.1 7.0 4.7
157 5.6 ― ―
158 6.4 ― ―
159 6.4 ― ―
160 6.8 6.0 <4.3
161 8.4 7.3 5.2
162 8.1 7.1 4.6
163 7.6 6.4 <4.3
164 7.9 7.4 4.5
165 8.0 7.1 4.6
166 7.9 7.3 4.4
167 7.6 6.6 <4.3
168 <5.3 ― ―
169 8.6 6.5 4.4
170 9.1 7.6 5.3
171 8.7 7.8 5.4
172 6.6 ― ―
173 7.7 6.7 <4.3
174 <5.0 ― ―
175 7.7 6.8 4.5
176 6.9 ― ―
177 <5.0 ― ―
178 7.4 7.4 5.2
179 9.7 8.7 6.6
180 9.9 8.5 6.2
181 9.8 8.2 5.8
182 8.8 7.9 6.0
183 7.3 6.3 4.7
184 9.2 7.8 5.7
185 7.1 ― ―
186 6.7 ― ―
187 9.1 7.7 5.8
188 9.3 8.7 6.9
189 9.0 8.1 6.2
190 8.7 7.7 5.5
191 8.7 8.0 5.6
192 7.8 6.9 4.5
193 7.8 6.7 4.5
194 9.1 8.6 6.2
195 8.7 8.6 6.0
196 9.7 8.5 6.3
197 5.7 ― ―
198 8.2 7.7 5.1
199 <5.0 ― ―
200 8.7 7.6 5.3
201 7.5 7.2 4.6
202 9.1 7.7 5.2
203 8.4 6.8 5.4
204 10.0 8.5 6.2
205 8.9 7.6 5.6
206 6.7 ― ―
207 8.8 7.4 5.3
208 8.5 7.4 4.8
209 8.9 6.9 4.7
210 8.0 7.5 5.4
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 표현, 예컨대 "a" "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 단일 대상체 또는 복수의 대상체를 지칭할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물이란 언급은 단일 화합물 또는 2개 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 설명은 예시를 위한 것이며 제한적인 것이 아니다. 많은 실시예는 상기 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 하고, 이러한 청구범위가 부여된 균등물의 전체 범위를 포함한다. 특허, 특허 출원 및 간행물을 비롯하여 본 개시내용에 인용된 모든 논문 및 참조문헌의 개시내용은 그 전체가 모든 목적을 위하여 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00349

    상기 식에서,
    (a) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되거나; 또는
    (b) X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고;
    L은 O이고, n은 1이거나; 또는
    L은 단일 결합이고, n은 0 또는 1이고;
    R3N은 수소, C1-4　알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되고;
    R5는
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께, 이들이 부착되는 탄소 원자를 연결하는 에탄-1,2-디일을 형성하고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-6　사이클로알킬리덴을 형성하고;
    R9는 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R10은 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 및 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴로부터 선택되고:
    Figure pct00350

    상기 식에서,
    Figure pct00351
    은 부착 지점을 나타내고, 그리고
    r은 0 및 1로부터 선택되고;
    R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
    R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
    R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    단, 상기 화학식 1의 화합물은:
    2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-(m-톨릴)사이클로프로필)아세트아미드;
    N-(1-(피리딘-3-일)펜틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(1-(6-메틸피리딘-2-일)프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드;
    N-(1-페닐에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(1-(3,4-디클로로페닐)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(2-페닐프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(1-(4-메틸피리딘-2-일)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로펜아미드; 또는
    N-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드가 아님.
  2. 제1항에 있어서, X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2에 의해 형성된 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R3N은 C1-3　알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 단일 결합이고 n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R2에 의해 형성된 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-3　알킬로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
    (i) 수소 및 할로; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는,
    (i) 수소 및 할로; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 및 사이클로펜틸리덴을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 아제티딘-1-일메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 피롤리딘-1-일메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00352

    상기 식에서,
    Figure pct00353
    은 부착 지점을 나타내고, 그리고
    r은 0 및 1로부터 선택되고;
    R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
    R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
    R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는 R13 및 R16는 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하고, 여기서 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택됨.
  19. 제18항에 있어서, R11은 수소이고, R12는 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제18항에 있어서, R11은 수소이고, R12는 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R13, R14, R15, 및 R16는 각각 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 플루오로 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화합물:
    N-(2-(1,7-디메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드;
    N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(4-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(7-메틸벤조[d]이소옥사졸-3-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-(2,5-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-2-(1-사이클로프로필피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜틸)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (R)-2-(1-(2-플루오로에틸)피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    (R)-2-(1-사이클로프로필피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-클로로페닐)에틸)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로부틸)아세트아미드;
    2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로펜틸)아세트아미드;
    (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (R)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    2-(1,5-디메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)아세트아미드;
    N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(3-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(1-(2-메톡시벤질)사이클로프로필)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-(2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-(2-메틸-1-((3-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드;
    N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(테트라하이드로-1H-피롤리진-7a(5H)-일)아세트아미드;
    N-(1-((2-메톡시피리딘-3-일)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피페리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(3-메틸벤질)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2,3-디플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(3-클로로-2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2,3-디메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-클로로-3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2,3-디클로로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    2-(3,3-디플루오로피롤리딘-2-일)-N-(2-(5-메틸이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((4-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((5-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-메틸-1-((3-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일)옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(1-((3-사이클로프로필피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드:
    (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (R)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(3-클로로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(3-클로로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(1-메틸피페리딘-2-일)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)아세트아미드;
    (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(퓨로[2,3-c]피리딘-7-일옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-메틸-1-(피리딘-2-일옥시)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-((3-클로로-5-메틸피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일옥시)-2-메틸프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    N-(2-((S)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-((R)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-((R)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(2-((S)-크로만-2-일)프로판-2-일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (R)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (S)-N-(2-(2-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(o-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(o-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-메톡시-3-메틸페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-2-메틸-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2-플루오로페닐)사이클로프로필)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)아세트아미드;
    (R)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(2-클로로-3-메틸페닐)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(m-톨릴)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메틸페닐)프로판-2-일)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(2,5-디플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-(3-플루오로-2-메톡시페닐)프로판-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2-플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드;
    (S)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (R)-N-(1-(((3-메틸피리딘-2-일)옥시)메틸)사이클로프로필)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((S)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)부탄아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드;
    (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(3-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(2-메톡시페닐)에틸)부탄아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (R)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    (R)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(2-(2-플루오로페닐)프로판-2-일)부탄아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2-디플루오로-1-페닐에틸)프로판아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2,2-디플루오로에틸)프로판아미드;
    N-(2-(이소퀴놀린-1-일)프로판-2-일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-2-(아제티딘-1-일메틸)-N-((R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸)부탄아미드;
    (R)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2-플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-((R)-2-플루오로-1-페닐에틸)-2-메틸프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(p-톨릴)에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로페닐)에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에틸)프로판아미드;
    (S)-3-(아제티딘-1-일)-N-(2,2,2-트리플루오로-1-(o-톨릴)에틸)프로판아미드; 및
    상기 화합물들 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및
    약제학적으로 허용되는 부형제.
  25. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 알츠하이머병, 우울증, 불안증, 조현병, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 통증, 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 대상체의 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애 또는 병태는 알츠하이머병, 우울증, 불안증, 조현병, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 통증, 및 과잉행동 장애로부터 선택되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성제를 포함하는 조합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성제는 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E, 항-아밀로이드 항체, 항우울제, 항정신병약, 항불안제, 및 항경련제로부터 선택되는, 조합물.
  30. 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00354

    상기 식에서,
    (a) X3은 NR3N 및 O로부터 선택되고, X4는 단일 결합이고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 벤젠인 융합 고리를 형성하고, 여기서 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시,
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되거나; 또는
    (b) X3은 CR3C이고, X4는 N 및 CR4로부터 선택되고, X5는 N 및 CR5로부터 선택되고; 그리고
    R1 및 R2는 각각 독립적으로,
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 푸란, 피라졸, 및 벤젠으로부터 선택된 융합 고리를 형성하고, 여기서 피라졸 고리의 질소 원자 중 하나는 수소, C1-4　알킬 또는 C3-6　사이클로알킬로 치환되고, 융합 고리의 각각의 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고;
    L은 O이고, n은 1이거나; 또는
    L은 단일 결합이고, n은 0 또는 1이고;
    R3N은 수소, C1-4　알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3C 및 R4는 각각 독립적으로,
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되고;
    R5는
    (i) 수소, 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬 및 C1-4　알콕시
    로부터 선택되고; 그리고
    R6은 수소이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께, 이들이 부착되는 탄소 원자를 연결하는 에탄-1,2-디일을 형성하고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 중 적어도 하나는 수소가 아니거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-6　사이클로알킬리덴을 형성하고;
    R9는 수소, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R10은 아제티딘-1-일메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 및 하기 화학식을 갖는 헤테로사이클릴로부터 선택되고:
    Figure pct00355

    상기 식에서,
    Figure pct00356
    은 부착 지점을 나타내고,
    r은 0 및 1로부터 선택되고;
    R11은 수소이고, R12는 수소, 및 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬 및 C3-6　사이클로알킬로부터 선택되고, 단 R12가 수소이면 R1 및 R2는 융합 고리를 형성하거나; 또는
    R11 및 R12는 함께, 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자를 연결하는 프로판-1,3-디일을 형성하고;
    R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, R13 및 R16은 존재하지 않고, R14 및 R15는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 융합된 벤젠 고리를 형성하며, 여기서 각 비-융합 탄소 원자는 비치환되거나,
    (i) 할로, 하이드록시, 및 시아노; 및
    (ii) 각각 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된, C1-4　알킬, C3-6　사이클로알킬, 및 C1-4　알콕시
    로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환기로 치환되고; 그리고
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 할로로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 임의적 치환기로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    단, 상기 화학식 1의 화합물은
    N-(1-페닐에틸)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드; 또는
    N-(1-(3,4-디클로로페닐)프로필)-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드가 아님.
  31. 제30항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제30항에 있어서, 알츠하이머병, 우울증, 불안증, 조현병, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 통증, 및 과잉행동 장애로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 대상체의 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제30항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질환, 장애 또는 병태는 알츠하이머병, 우울증, 불안증, 조현병, 양극성 장애, 자폐증, 뇌전증, 통증, 및 과잉행동 장애로부터 선택되는, 방법.
  34. 제30항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 약리학적 활성제를 포함하는 조합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 추가의 약리학적 활성제는 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 비타민 E, 항-아밀로이드 항체, 항우울제, 항정신병약, 항불안제, 및 항경련제로부터 선택되는, 조합물.
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