KR20150074004A - Pde4 의 헤테로아릴 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 위한 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 의 저해제로서 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

PDE4 의 헤테로아릴 저해제 {HETEROARYL INHIBITORS OF PDE4}
본 출원은 2012 년 12 월 5 일자로 제출된 미국 가출원 No. 61/718,285, 2013 년 3 월 12 일자로 제출된 No. 61/776,937 에 대해 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 전체내용이 본원에 기재된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
본원에는 바이시클릭 헤테로아릴 화합물 및 조성물 및 질환의 치료를 위한 약제로서의 그 응용이 개시된다. 인간 또는 동물 대상체에서의 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 활성의 저해 방법이 또한 염증 질환 및 상승된 수준의 사이토카인 및 전염증성 매개체와 연관된 다른 질환 등의 질환 치료를 위해 제공된다.
만성 염증은 복수형의 염증 세포, 예컨대 림프계 세포 (T 림프구 포함) 및 골수계 세포 (과립구, 대식세포, 및 단핵구 포함) 의 활성화가 특징인 다인성 질환 합병증이다. 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터루킨-1 (IL-1) 등 사이토카인을 비롯한, 전염증성 매개체는, 이들 활성화된 세포에 의해 생성된다. 따라서, 이들 세포의 활성화, 또는 전염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 제제가 염증 질환 및 상승된 수준의 사이토카인을 포함한 다른 질환의 치료적 처치에 있어서 유용할 것이다.
시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 는 광범위한 세포외 자극에 대한 세포의 생물학적 반응을 매개하는 2 차 전달자이다. 적절한 아고니스트가 특이적 세포 표면 수용체에 결합하는 경우, 아데닐레이트 시클라아제가 활성화되어 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 를 cAMP 로 전환시킨다. 세포 내부 cAMP 의 아고니스트 유도 작용은 cAMP-의존성 단백질 키나아제의 작용에 의해 주로 매개된다는 이론이 제시되어 있다. cAMP 의 세포내 작용은 뉴클레오티드의 세포의 외부로의 수송, 또는 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE) 에 의한 효소 절단 중 하나에 의해 종결되고, 이는 3'-포스포디에스테르 결합을 가수분해하여 5'-아데노신 모노포스페이트 (5'-AMP) 를 형성한다. 5'-AMP 는 불활성 대사물질이다.
PDE 의 슈퍼패밀리는 2 개의 주된 부류, 부류 I 및 부류 II 로 세분되며, 이들은 인식가능한 서열 유사성을 갖지 않는다. 부류 I 에는 모든 공지의 포유동물 PDE 가 포함되고, 개별 유전자의 산물인 11 개의 동정된 패밀리로 이루어진다. 일부 PDE 는 cAMP (PDE4, PDE7, PDE8) 의 가수분해에 대해 매우 특이적이고, 일부는 고도로 cGMP-특이적이고 (PDE5, PDE6, PDE9), 일부는 혼합 특이성을 지닌다 (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11). 모든 특징화된 포유동물 PDE 는 이량체성이지만, PDE 각각의 기능에 대한 이량체적 구조의 중요성은 알려져 있지 않다.
PDE4 슈퍼패밀리는 4 개의 구성원으로 이루어진다: PDE4A, PDE4B, PDE4C, 및 PDE4D. 이들 효소는 추측컨대 이량체화를 매개하는 N-말단 조절 도메인을 보유하며, 그 결과 PDE 활성을 최적으로 조절시킨다. 또한, 이러한 업스트림 조절 도메인 내 cAMP-의존 단백질 키나아제 인산화 부위를 통해 활성이 조절된다. PDE4 효소는 광범위하게 발현 및 분포되어 있다.
인간 골수 및 림프계 세포 내 cAMP 수준 상승은 세포 활성화의 억제와 연관된다. 세포내 PDE 효소 패밀리는, 따라서, 세포의 cAMP 의 수준을 조절한다. PDE4 는 이들 세포의 주된 PDE 동형이며, cAMP 분해에 있어 주된 기여자이다. 따라서, PDE 기능의 저해는 cAMP 가 불활성 대사산물 5'-AMP 로 전환되는 것을 방지하고, 결과적으로 cAMP 수준을 더 높게 유지하고, 따라서 세포 활성화를 억제할 것이다.
PDE4 저해제는 TNFα 의 생성을 저해하고 단핵구에 의한 IL-1β 배출을 일부 억제하는 것으로 밝혀져 있다 (Semmler et al., Int. J. Immunopharmacol., 15, pp. 409-413, (1993); Molnar-Kimber et al., Mediators of Inflammation, 1, pp. 411-417, (1992) 참조). PDE4 저해제는 또한 인간 다형핵 백혈구로부터의 슈퍼옥시드 라디칼의 생성을 저해하고 (Verghese et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 21 (Suppl. 2), S61 (1989); Nielson et al., J. Allergy Immunol., 86, pp. 801-808, (1990) 참조); 인간 호염기성 세포로부터의 혈관작용성 아민 및 프로스타노이드의 배출을 저해하고 (Peachell et al., J. Immunol., 148, pp. 2503-2510, (1992) 참조); 호산구 내 호흡기 폭발을 저해하고 (Dent et al., J. Pharmacol., 103, pp. 1339-1346, (1991) 참조); 인간 T-림프구의 활성화를 저해하는 것으로 밝혀져 있다 (Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp. 869-877, (1991)).
염증 세포 활성화 및 과잉 또는 미조절 사이토카인 (예, TNFα 및 IL-1β) 생성은, 본원에서 논의된 알러지성, 자기면역성, 및 염증성 질환 및 장애와 연루되어 있다.
더욱이, TNFα 의 여러가지 특성, 예컨대 콜라게나아제의 자극, 생체내 혈관생성의 자극, 골흡수의 자극 및 종양 세포의 내피조직에 대한 부착 증가 능력은, 숙주 내 암의 발증 및 전이적 퍼짐에 있어서의 TNF 에 대한 역할과 일치한다. TNFα 는 최근 종양 세포의 성장 및 전이의 촉진에 직접 연루된 것이 제시되었다 (Orosz et al., J. Exp. Med., 177, pp. 1391-1398, (1993) 참조).
연구자들은 항-염증제로서의 PDE4 저해제의 사용에 있어 상당한 관심을 보이고 있다. 초기 증거는 PDE4 저해가 단핵구, 대식세포, Th-1 계통의 T-세포, 및 과립구 등의 다양한 염증성 세포에 대해 유익한 효과를 갖는다는 것을 시사한다. 다수의 전염증성 매개체, 예컨대 사이토카인, 지질 매개제, 슈퍼옥시드, 및 생체 아민, 예컨대 히드타민의 합성 및/또는 배출은 PDE4 저해제의 작용에 의해 이들 세포에서 약화되었다. PDE5 저해제는 또한 T-세포 증식, 화학독성 물질에 대한 반응에 의한 과립구 이동, 및 혈관계 내부 내피 세포 접합점의 통합을 비롯한 다른 세포 기능에도 영향을 미친다.
각종 PDE4 저해제의 디자인, 합성, 및 스크리닝이 보고되어 있다. 메틸잔틴, 예컨대 카페인 및 테오필린은 1 차 개발 PDE 저해제였지만, 이들 화합물은 PDE 가 억제하는 것에 대해 비선택적이다. 처음 보고된 특이적 PDE4 저해제 중 하나는 항우울제인 롤리프람 약물이며, 이의 재조합 인간 PDE4 저해에 대해 보고된 IC50 은 약 200 nM 이었다.
연구자들은 PDE4 저해에 대해 보다 선택적이고, 롤리프람보다 낮은 IC50 을 갖고, 롤리프람의 투여와 관련된 헛구역질, 구토, 및 진정 등 바람직하지 않은 중추 신경계 (CNS) 부작용을 회피하는 PDE4 저해제에 대한 연구를 지속하였다. 또한, 여러 회사들이 기타 PDE4 저해제의 임상 실험을 수행 중에 있다. 그러나, 구토 및 중추 신경계 교란 등 효능 및 유해한 부작용과 관련한 문제점들은 아직 미해결된 채 남아 있다.
따라서, PDE4, 동형 PDE4B 또는 PDE4D, 또는 UCR1 활성화 돌연변이를 함유하는 PDE4 동형 (예컨대 UCR1 활성화 돌연변이 S133D 를 함유하는 PDE4B1 인, PDE4B1*; UCR1 활성화 돌연변이 S54D 를 함유하는 PDE4D7 인, PDE4D7*) 을 선택적으로 저해하며, 특정 구현예에서는, 종전 PDE4 저해제와 관련된 유해한 부작용을 감소 또는 없애는 화합물은 신경 및 심리적 질환을 비롯한 질환의 치료와 기억 및 인지 향상에 있어서 유용할 것이다. 또한, 선택적인 PDE4 저해제는 특별한 표적 조직에서의 PDE4 기능 감소 또는 cAMP 수준 상승으로부터 유익함이 있는 질환의 치료에 유용할 것이다.
화합물 및 약학적 조성물 - 그 중 어떠한 것이 PDE4 를 저해하는 것으로 밝혀져 있음 - 이, 화합물 투여에 의한 환자에서의 PDE4-매개 질환의 치료 방법을 비롯한 화합물을 합성 및 이용하는 방법과 함께 개발되었다.
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 PDE 저해 활성을 보유할 수 있으며, PDE4 가 적극적인 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 넓은 차원에서, 특정 구현예는 또한 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 화합물 및 조성물의 제조 및 이용 방법을 제공한다. 특정 구현예는 PDE4 의 저해 방법을 제공한다. 다른 구현예는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 PDE4-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서의 PDE4-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 관련 구현예는 예컨대 사이토카인 및 전염증성 매개체의 상승된 수준을 비롯한 염증 질환 및 기타 질환의 치료에 있어서, 치료제로서의 본원에 개시된 특정 화합물의 용도를 개시한다. 또한, PDE4 의 저해에 의해 개선된 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 본원에 개시된 특정 화합물의 용도를 제공한다.
따라서, 본원에는 하기 구조식 I 의 화합물 또는 그의 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00001
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
X 는 CR1 및 N 으로부터 선택되고;
Z 는 C 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 은 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 저급 할로알킬, 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고;
R4 는 하기로부터 선택되고:
Z 가 N 인 경우는 부재 (null); 및
Z 가 C 인 경우는 수소, 저급 헤테로알킬, 및 저급 알킬;
또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 4 내지 7 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 카르복실산 등배체 (isostere) 로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고; 및
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 I 의 특정 구현예에서, Z 는 C 이다.
식 I 의 다른 구현예에서, Z 는 N 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 5-원 시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 I 의 특정 구현예에서,
R3 은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R4 는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 각각 저급 알킬이다.
식 I 의 특정 구현예에서:
R3 및 R4 는 각각 저급 알킬이고; 및
Z 는 C 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 각각 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 메틸이고, R4 는 에틸이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 에틸이고, R4 는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 트리플루오로메틸이고, R4 는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 시클로프로필이고, R4 는 수소이다.
식 I 의 특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00002
식 I 의 특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00003
식 I 의 특정 구현예에서, R4 부재이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 I 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
Z 가 C 이고, X 가 N 이고, R5 가 치환 페닐인 식 I 의 특정 구현예에서, 상기 페닐은 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 I 의 특정의 추가 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 히드록실, 및 NH2 로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
식 I 의 특정의 추가 구현예에서,
R1 은 저급 알킬, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고; 및
R2 중 적어도 하나는 저급 알킬이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 I 의 추가 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고 ;
R10 은 부재, 수소, 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 I 의 다른 구현예에서, R5 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 다른 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 I 의 또한 추가의 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R5 는 하기 구조를 가진다:
Figure pct00004
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 I 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 I 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 I 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 I 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되고, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 I 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 I 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 I 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 I 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
식 I 의 특정 구현예에서, Z 는 C 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서:
R3 및 R4 는 결합하여 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 둘 중 하나는 임의 치환될 수 있으며; 및
Z 는 C 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 5-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
본원에 사용된 바와 같이, 2 개의 구현예는 하나가 다른 것과 상이한 어떤 것으로 정의될 때 "상호 배타적" 이다. 예를 들어, R3 및 R4 가 조합하여 시클로알킬을 형성하는 구현예는 R3 이 에틸이고 R4 가 수소인 구현예와 상호 배타적이다. 유사하게, Y 가 CH2 인 구현예는 Y 가 NH 인 구현예와 상호 배타적이다.
특정 구현예에서는, 하기 구조식 II 의 화합물 또는 그 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 제공된다.
Figure pct00005
[식 중,
A 는 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고;
Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
X 는 CR1 및 N 으로부터 선택되고;
Z 는 C 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고;
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음]
식 II 의 특정 구현예에서, A 는 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 특정 구현예에서, Y 는 N 이다.
식 II 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 II 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
식 II 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 II 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 II 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 II 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐이며, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 II 의 추가 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10 은 부재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 II 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 II 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 II 의 추가 구현예에서, R5 는 하기 구조를 지닌다:
Figure pct00006
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 II 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 II 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 II 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 II 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되며, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 II 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 II 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 II 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 II 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 II 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 II 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 III 의 화합물 또는 그 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00007
[식 중:
V1 은 CH2, N, O, SO2, 및 S 로부터 선택되고;
V2 는 결합, N, O 및 CH2 로부터 선택되고;
Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터의 정수이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로부터 선택되고
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고;
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 III 의 특정 구현예에서,
V1 은 CH2, SO2, 및 S 로부터 선택되고; 및
V2 는 결합 및 CH2 로부터 선택된다.
식 III 의 특정 구현예에서, V1 은 SO2 이고, V2 는 CH2 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, V1 은 S 이고, V2 는 CH2 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, V1 은 CH2 이고, V2 는 결합이다.
식 III 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, X 는 CH 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 III 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 III 의 추가 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10 은 부재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 III 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 III 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 III 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 II 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 III 의 추가 구현예에서, R5 는 하기 구조를 지닌다:
Figure pct00008
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택됨].
식 II 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 III 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 III 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 III 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.
식 III 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되며, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 III 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 III 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 III 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 III 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 III 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 III 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 III 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 III 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 III 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 IV 의 화합물 또는 그 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00009
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 트리플루오로메틸, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소, 히드록실, 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고;
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 IV 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 IV 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 IVa 또는 IVb 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00010
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터의 정수이고;
R1 (식 Iva 에서만) 은 수소이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고; 및
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10 은 부재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 I 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R5 는 하기 구조를 지닌다:
Figure pct00011
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되며, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 IV, IVa, 또는 IVb 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 V 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00012
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 (식 Va 에서만) 은 수소이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고; 및
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 V 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 V 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
특정 구현예에서 구조식 Va 또는 Vb 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00013
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 (식 Va 에서만) 은 수소이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고; 및
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10 은 부재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서, R5 는 하기 구조를 지닌다:
Figure pct00014
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 I 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되며, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 V, Va, 또는 Vb 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00015
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 (식 VI 및 IX 에서) 은 수소이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 은 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고; 및
R4 (식 VI 및 VII 에서) 는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R5 는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 카르복실산, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있고; 및
R6 은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 시클로알콕시, 및 저급 헤테로시클로알콕시로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 임의 치환된 아릴이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 치환 페닐로서, 이는 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가의 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)p 체의 1 내지 4 개의 치환기로 치환되며, 여기서
R8 은 결합, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 및 술폰아미드로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 아미노, 카르복실, 카르복스아미도, 카르복실산 등배체, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택되고;
R10 은 부재, 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고; 및
p 는 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R9 는 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 이소티아졸, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산, 벤족사보롤, 아실 술폰아미드, 시클로부텐디온, 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이며, 여기서 R 은 수소 또는 탄소 사슬 또는 고리 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 또는 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기이며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R9 는 보론산, 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택되는 카르복실산 등배체이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 카르복실산 등배체이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤, 3,3-디메틸벤족사보롤, 3-히드록시-시클로펜트-2-에논 및 시클로펜텐디온으로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서, R5 는 하기 구조를 지닌다:
Figure pct00016
[식 중,
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서,
R8 은 결합, 메틸, 에틸, 메톡시, 및 에톡시로부터 선택되고; 및
R9 는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 불소, 염소, 브롬, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로메톡시, 카르복실, 카르복사미드, 시아노, 및 테트라졸로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R6 은 하기로부터 선택된다:
치환 페닐 또는 나프틸;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 치환 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴;
4 내지 12 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클로알킬; 및
임의 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 C3-C10 시클로알킬.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R6 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 치환 페닐 또는 나프틸이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 6 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 4 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜, 피롤, 피리미딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진 및 피리다진으로부터 선택되며, 이들 모두는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 선택되는 치환기로 임의 치환될 수 있다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 티오펜이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 8 내지 9 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 바이시클릭 헤테로아릴이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 인돌, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 및 쿠마린으로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 6 개 이하가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자인, 임의 치환된 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 또한 추가의 구현예에서, R6 은 피롤리딘, 푸란, 모르폴린, 피페라진, 및 피페리딘으로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R6 은 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알킬, 및 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 임의 치환된 모노시클릭 시클로알콕시이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸 또는 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R6 은 임의 치환된 시클로펜틸옥시이다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 추가 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
식 VI, VII, VIII, 또는 IX 의 특정 구현예에서, R3 은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 X 의 화합물 또는 그 염, 에스테르, 아미드, 또는 프로드러그가 제공된다:
Figure pct00017
[식 중,
X 는 CR1 및 N 으로부터 선택되고;
Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
Z 는 C 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
R1 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 은 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고;
R4 는 하기로부터 선택되고:
Z 가 N 인 경우 부재; 및
Z 가 C 인 경우 수소, 헤테로알킬, 및 저급 알킬;
또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 4 내지 7 원 고리를 형성하며, 이는 임의로 치환될 수 있고;
R11 및 R12 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
각각의 R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 저급 아실, 아미노, 시아노, 및 술포닐로부터 선택되고; 및
q 는 0 내지 3 의 정수임].
식 X 의 특정 구현예에서, Z 는 C 이다.
식 X 의 다른 구현예에서, Z 는 N 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, X 는 CR1 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R1 은 수소이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 4- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 결합하여 5-원 시클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬을 형성한다.
식 X 의 특정 구현예에서,
R3 은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R4 는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 각각 저급 알킬이다.
식 X 의 특정 구현예에서:
R3 및 R4 는 각각 저급 알킬이고; 및
Z 는 C 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 각각 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 은 메틸이고, R4 는 에틸이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 은 에틸이고, R4 는 수소이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 은 트리플루오로메틸이고, R4 는 수소이다.
식 X 의 특정 구현예에서, R3 은 시클로프로필이고, R4 는 수소이다.
식 X 의 특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00018
식 X 의 특정 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된 구조를 가진다:
Figure pct00019
식 X 의 특정 구현예에서, R4 는 부재이다.
식 X 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 X 의 다른 구현예에서, Y 는 O 이다.
식 X 의 특정 구현예에서, Y 는 NR2 이다.
Z 가 C 이고, X 가 N 이고, 및 R5 가 치환 페닐인 식 X 의 특정 구현예에서, 상기 페닐은 오르토 또는 메타 위치 중 하나에서 치환되거나, 또는 파라 위치에서 치환되는 경우에는, 적어도 1 개의 추가 치환기를 함유한다.
식 X 의 특정 추가의 구현예에서, R1 은 수소, 할로겐, 히드록실, 및 NH2 로부터 선택된다.
식 X 의 특정 추가의 구현예에서:
R1 은 저급 알킬, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고; 및
R2 중 적어도 하나는 저급 알킬이다.
식 X 의 추가의 구현예에서, R2 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 XI 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00020
[식 중,
Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, 및 S(O)n 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터의 정수이고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 은 메틸, 에틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4 는 수소 및 에틸로부터 선택되고;
또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 하기 형태의 5 또는 6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고:
Figure pct00021
V1 은 CH2, N, O, SO2, 및 S 로부터 선택되고;
V2 는 결합, N, O 및 CH2 로부터 선택되고;
R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되며, 이들 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되며;
R8 은 결합 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
(R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
R13 및 R14 는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
식 XI 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환된 페닐이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택된다.
식 XI 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R9 는 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
식 XI 의 특정 구현예에서,
R9 는 -C(O)N- 이고;
R10a 는 저급 히드록시알킬이고; 및
R10b 는 부재이다.
식 XI 의 특정 구현예에서,
R9 는 -C(O)N- 이고;
R10a 는 시아노이고; 및
R10b 는 부재이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R9 는 저급 히드록시알킬이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R9 는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-프로판올, 및 t-부탄올로부터 선택된다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R9 는 에탄올 및 N-프로판올로부터 선택된다.
식 XI 의 특정 구현예에서, -R9-(R10)a(R10)b 는 하기로로부터 선택된다:
Figure pct00022
.
식 XI 의 특정 구현예에서, -R9-(R10)a(R10)b 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00023
.
식 XI 의 특정 구현예에서, R8 은 결합이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R8 은 저급 알킬이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R8 은 메틸이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, X 는 CH 이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환된 페닐이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R6 은 5-클로로-2-티에닐이다.
식 XI 의 특정 구현예에서, R6 은 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시이다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 XII 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00024
[식 중,
Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
V1 은 CH2, N, O, SO2, 및 S 로부터 선택되고;
V2 는 결합, N, O 및 CH2 로부터 선택되고;
R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
R8 은 결합 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
(R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
식 XII 의 특정 구현예에서, 구조식 XIIa, XIIb, XIIc, XIId, XIIe, 및 XIIf 로부터 선택된 구조식을 갖는 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00025
[식 중,
Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
R8 은 결합 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
(R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
특정 구현예에서, 구조식 XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00026
[식 중,
Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
R8 은 결합 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
(R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이거나, 또는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환된 페닐이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택된다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, Y 는 NH 이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서,
R9 는 -C(O)N- 이고;
R10a 는 저급 히드록시알킬이고; 및
R10b 는 부재이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서,
R9 는 -C(O)N- 이고;
R10a 는 시아노이고; 및
R10b 는 부재이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R9 는 저급 히드록시알킬이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R9 는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-프로판ol, 및 t-부탄올로부터 선택된다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R9 는 에탄올 및 N-프로판올로부터 선택된다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R9 는 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, -R9-(R10)a(R10)b 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00027
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, -R9-(R10)a(R10)b 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00028
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R8 은 결합이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R8 은 저급 알킬이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 의 특정 구현예에서, R8 은 메틸이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, X 는 N 이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, X 는 CH 이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R5 는 벤족사보롤이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R5 는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환된 페닐이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택된다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R6 은 3-클로로페닐이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R6 은 5-클로로-2-티에닐이다.
식 XII, XIIa-XIIf, XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 것의 특정 구현예에서, R6 은 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택된다.
또한, 상기 단락에서의 구현예 중 임의의 것과 이들 구현예 중 하나 이상이 조합될 수 있는 구현예가 제공되는데, 이 때 그 조합은 상호 배타적이지 않다.
특정 구현예에서, 하기 구조식 Ia 의 화합물 또는 그 염이 제공된다:
Figure pct00029
[식 중,
X 는 CR1 및 N 으로부터 선택되고;
Y 는 O, NH, NR2, C(R2)2, S(O)n 및 CO 로부터 선택되고;
Z 는 C 및 N 으로부터 선택되고;
n 은 0, 1 또는 2 로부터의 정수이고;
R1 은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, OR2, 및 N(R2)2 로부터 선택되고;
각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 은 저급 알킬 및 저급 시클로알킬로부터 선택되고;
R4 는 하기로부터 선택되고:
Z 가 N 인 경우, 부재; 및
Z 가 C 인 경우, 수소 또는 저급 알킬;
또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 4 내지 7 원 고리를 형성하며, 이는 임의 치환될 수 있고; 및
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 및 카르복실산 등배체로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있음].
본 출원의 처음 단락에 인용된 우선권 주장 출원 각각에 개시된 바와 같은 각각의 구현예는 본원에 그 전체 내용이 기재된 것처럼 명백히 참조로 포함되고 있다.
또한, 본원에 개시된 실시예로부터 선택된 화합물이 제공된다.
본 출원은 또한 PDE4 를 본원에 기재된 바와 같은 식 I 의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 하나 이상의 PDE4 기능을 저해하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, PDE4 의 활성, 활성 PDE4 에 의해 생성되는 생화학적 산물의 변화, PDE4 의 발현, 또는 PDE4 와 천연 결합 파트너와의 결합이 모니터링될 수 있다. 이와 같은 방법은 질환의 치료 방식, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학적 검정 등일 수 있다.
또한 본원에서는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그 염을 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량 투여하는 것을 포함하는 PDE4-매개 질환의 치료 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, 질환은 우울증, 질병에 대한 부차적 우울증, 알츠하이머병, 및 외상성 뇌손상으로부터 선택된다.
또한, 본원에서는 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또한, PDE4-매개 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또한, 약제로서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한, PDE4-매개 질환의 치료용 약제로서 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다.
또한, PDE4-매개 질환의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 제공된다.
또한, PDE4-매개 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에서는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그 염과 PDE4 를 접촉시키는 것을 포함하는 PDE4 의 저해 방법이 제공된다.
또한, 본원에서는 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그염을 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 효과 달성 방법으로서, 상기 효과가 인지 향상인 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 PDE4 동형인 PDE4A, PDE4B, PDE4C, 및 PDE4D 에 대해 다양한 방식으로 선택적일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 PDE4B 및/또는 PDE4D 에 대하여 다른 2 개의 동형에 비해 선택적일 수 있거나, 모든 동형의 pan-저해제일 수 있거나, 또는 오직 1 개의 동형에 대해서만 선택적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다른 동형에 비하여 PDE4B 에 대해 선택적일 수 있다.
특정 구현예에서, PDE4 는 PDE4D 이다.
특정 구현예에서, PDE4 는 PDE4B 이다.
특정 구현예에서, PDE4B-매개 질환은 우울증 및 질병에 대한 부차적 우울증으로부터 선택된다.
또한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 PDE4-매개 기능의 조정 방법이 제공된다.
특정 구현예에서, PDE4 는 PDE4 이다.
특정 구현예에서, 조정은 향상이다.
특정 구현예에서, 기능은 인지이다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 이하의 용어는 제시된 의미와 같다.
수치 범위가 개시되고, "n1 에서 n2" 또는 "n1 내지 n2" 란 표기법이 사용되며, 이때 n1 및 n2 가 숫자인 경우, 달리 지시하지 않는 한, 이러한 표기법은 숫자 자체 및 그 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 말단값 사이에서 말단값을 포함하여 통합적 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 범위 "2 에서 6 개의 탄소" 는 탄소가 정수 단위로 나오기 때문에 2, 3, 4, 5, 및 6 개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 비교로, 예를 들어, 범위 "1 에서 3 μM (마이크로몰)" 은, 1 μM , 3 μM 및, 임의 수의 유효 숫자 사이의 모든 것 (예, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, 등) 을 포함하는 것으로 의도된다. "0 탄소 원자" 와 관련하여 n 이 0 으로 설정된 경우에는, 결합 또는 부재를 지시하도록 의도된다.
본원에 개시된 바와 같은 용어 "약" 은 수치값을 수정하여 오차 범위 내 변수와 같은 값을 나타내는 수치값 정량화를 위한 것이다. 특별한 오차 범위, 예컨대 데이터 챠트 또는 표에 제시된 평균 값에 대한 표준 편차가 언급되지 않은 경우에는, 용어 "약" 은 언급된 값을 포함하는 범위, 및 유효 숫자를 고려하여, 그 수치를 올림하거나 내림함으로써 포함되는 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "아실" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로고리에 부착된 카르보닐, 카르보닐이 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 잔기를 지칭한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 예로는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예로는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
용어 "알케닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 개 이상의 이중 결합을 갖고 2 에서 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알케닐은 2 에서 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌" 은 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)] 등 2 개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합을 지칭한다. 적합한 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 지시하지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "알콕시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르기로서, 이때 용어 알킬이 하기에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 적합한 알킬 에테르기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 에서 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알킬은 1 에서 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 상기 알킬은 1 에서 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 용어 "알킬렌" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 2 개 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 포화 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-) 을 지칭한다. 달리 지시하지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "알킬아미노" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 알킬기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화된 형성기, 예컨대 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등일 수 있다.
용어 "알킬리덴" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소-탄소 이중 결합의 1 개의 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 잔기에 속하는 알케닐기를 지칭한다.
용어 "알킬티오" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에테르 (R-S-) 기로서 이때 용어 알킬이 상기 정의된 바와 같고 황이 단일 또는 이중 산화될 수 있는 것을 지칭한다. 적합한 알킬 티오에테르기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 1 개 이상의 삼중 결합을 갖고 2 에서 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알키닐은 2 에서 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 구현예에서, 상기 알키닐은 2 에서 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌" 은 2 개의 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 을 지칭한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 히드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 지시하지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 하기 기재된 바와 같은 아미노기, 또는 그 반대를 지칭한다. 용어 "C-아미도" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -C(=O)-NR2 기 (이때 R 은 본원에 정의된 바와 같음) 를 지칭한다. 용어 "N-아미도" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, RC(=O)NH- 기 (이때 R 은 본원에 정의된 바와 같음) 를 지칭한다. 용어 "아실아미노" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모 잔기에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
용어 "아미노" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NRR' (여기서, R 및 R' 는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 이들 모두는 그 자체가 임의 치환될 수 있음) 를 지칭한다. 또한, R 및 R' 는 결합하여 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있으며, 그 중 하나는 임의 치환될 수 있다.
용어 "아미노산", 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NHCHRC(O)O- 기를 지칭하는 것으로서, 이는 모 분자 잔기에 부착되어 N-말단 또는 C-말단 아미노기를 생성할 수 있고, 여기서 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아미노알킬, 아미도, 아미도알킬, 카르복실, 카르복실알킬, 구아니딘알킬, 히드록실, 티올, 및 티오알킬로부터 선택되며, 이들 모두는 그 자체가 임의 치환될 수 있다. 용어 C-말단은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 모 분자 잔기가 아미노기에서 아미노산과 결합되어 본원에 기재된 바와 같은 아미드를 생성하고, 카르복실기는 결합되지 않아, 그 결과 말단 카르복실기 또는 상응하는 카르복실레이트 음이온을 형성하는 것을 지칭한다. 용어 N-말단은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 모 분자 잔기가 카르복실기에서 아미노산과 결합하여, 본원에 기재된 바와 같은 에스테르를 생성하고, 아미노기는 결합되지 않아, 그 결과 말단 2 차 아민 또는 상응하는 암모늄 양이온을 형성하는 것을 지칭한다. 다시 말해, C-말단은 -NHCHRC(O)OH 또는 -NHCHRC(O)O- 를 지칭하고, N-말단은 H2NCHRC(O)O- 또는 H3N+CHRC(O)O- 를 지칭한다.
용어 "아릴" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 폴리시클릭 고리 시스템이 서로 축합되는 있는 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴 등의 방향족기를 포함한다.
용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-치환된 알칸카르복실산으로부터 유래된 아실기, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일 등을 지칭한다.
용어 아릴옥시는 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 모 분자 잔기에 부착된 아릴기를 지칭한다.
용어 "벤조" 및 "벤즈" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠으로부터 유래된 2 가의 기 C6H4= 를 지칭한다. 그 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "벤족사보롤" 은 하기 구조 중 어느 것으로 지칭하는데 사용될 수 있으며, 치환 및 미치환 예시 둘 모두 포함할 수 있다:
Figure pct00030
.
용어 "카르바메이트" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단 중 하나로부터 모 분자 잔기에 부착될 수 있고 본원에 기재된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산의 에스테르 (-NHCOO-) 를 지칭한다.
용어 "O-카르바밀" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -C(O)NRR' 기를 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "N-카르바밀" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, ROC(O)NR'- 기를 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카르보닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 사용시, 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하고, 조합으로 사용시에는 -C(O)- 기이다.
용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, -C(O)OH ("카르복실산") 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온, 예컨대 카르복실산 염 형태의 것을 지칭한다. "O-카르복시" 기는 RC(O)O- 기를 지칭하며, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기는 -C(O)OR 기를 지칭하며, 이때 R 은 본원에 정의된 바와 같다.
"등배체" 는 분자식이 상이하지만 동일 또는 유사 특성을 나타내는 상이한 화합물이다. 예를 들어, 테트라졸과 카르복실산은 둘 모두 상이한 분자식을 갖더라도 테트라졸은 카르복실산의 특성을 모방하므로 카르복실산의 등배체이다. 테트라졸은 카르복실산에 대한 수많은 가능한 등배 치환 중 하나이다. 본원에 포함되는 다른 카르복실산 등배체로는 -RC(O)OH, -SO3H, -SO2NHR, -PO2(R)2, -CN, -PO3(R)2, -OR, -SR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NN(R)2, -C(O)N(R)2, -RC(O)N(CN)H, -N(CN)C(O)(R), -C(O)NHOR, -C(O)NHNHSO2R, -C(O)NHSO2R, -C(O)ONRCN, 보론산 및 보론산 유사체, 예컨대 벤족사보롤, 및 아실 술폰아미드를 포함하며, 여기서 각각의 R 은 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, 탄소 사슬 또는 고리, 또는 탄소-연결기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아릴기, 및 탄소와의 결합이 있는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다.
또한, 카르복실산 등배체는 임의의 화학적으로 안정된 산화 상태로 C, O, S, 또는 N 의 임의의 조합을 함유하는 4-7 원 탄소고리 또는 헤테로고리 (방향족 또는 비-방향족) 를 포함하며, 상기 고리 구조의 모든 원소는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된다. 포함되는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 등배체의 예로는 스쿠아르산 및 유도체, 예컨대 시클로부텐디온 (예, 3-히드록시-시클로부텐-1,2-디온 및 3,4-디아미노-3-시클로부텐-1,2-디온), 시클로펜타디온, 및 헤테로시클릭기, 예컨대
Figure pct00031
Figure pct00032
를 포함한다.
또한, 카르복실산 등배체는 그 자체가 등배 관능기로 치환된 카르복실산도 포함할 수 있다. 이러한 기의 예로는 다음을 포함한다:
Figure pct00033
본 발명은 화학적 치환기가 카르복실산 등배체에 부가되는 경우 본 발명의 화합물은 카르복실산 등배체의 특성을 보유하는 것으로 간주한다. 본 발명은 카르복실산 등배체가 R3 으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 임의 치환되는 경우 그 치환이 본 발명의 화합물의 카르복실산 등배 특성을 없앨 수 없는 것으로 간주한다. 본 발명은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 카르복실산 등배체 상에 하나 이상의 R3 치환기의 배치가, 이러한 치환기(들)이 본 발명의 카르복실산 등배 특성을 파괴할 경우, 본 발명의 화합물의 카르복실산 등배 특성을 유지 또는 그에 통합되는 하나 이상의 원자(들)에서는 허용되지 않아야 하는 것으로 간주된다.
본 명세서에 구체적으로 예시 또는 기재되지 않은 다른 카르복실산 등배체도 또한 본 발명에 포함된다.
용어 "시아노" 는 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -CN 을 지칭한다.
용어 "시클로알킬" 또는, 다르게는 "탄소고리" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 각 시클릭 잔기가 3 에서 12 개의 탄소 원자 고리 구성원을 함유하는 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 지칭하며, 이는 임의적으로는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환되는 벤조 축합 고리 시스템일 수 있으며, 단 그 고리 중 적어도 하나는 비-방향족이다. 특정 구현예에서, 상기 시클로알킬은 5 에서 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이와 같은 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은, 본원에 사용된 바와 같이 양 축합 고리 시스템, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 뿐만 아니라 멀티시클릭 (다중심성) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 후자 유형의 이성질체의 예로는 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캠퍼, 아다만탄, 및 바이시클로[3,2,1]옥탄을 들 수 있다.
용어 "에스테르" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 잔기를 가교시키는 카르복시기를 지칭한다.
용어 "에테르" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 잔기를 가교시키는 옥소기를 지칭한다.
용어 "구아니딘" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NHC(=NH)NH2, 또는 상응하는 구아니딘 양이온을 지칭한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "할로알콕시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
용어 "할로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬기를 지칭한다. 구체적으로, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬기를 포함한다. 모노할로알킬기는, 일례로, 그 기 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬기는 2 개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬기의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은 2 개 이상의 위치에 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 그 예로는 플로오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 완전 포화되거나 또는 1 에서 3 의 불포화도를 함유하고, 명시된 수의 탄소 원자 및 O, N, 및 S 로부터 선택된 1 에서 3 개의 헤테로원자로 이루어지는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 시클릭 탄화수소기, 또는 그 조합을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4 급화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S 는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자가 연속할 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3 이다.
용어 "헤테로아릴" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 에서 7 원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 축합된 고리 중 적어도 하나가 방향족인 축합 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 고리 시스템을 지칭하며, 이는 B, O, S 및 N 으로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 5 에서 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 축합 폴리시클릭기로서, 이때 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리와 축합된 것, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 축합된 것, 헤테로아릴 고리가 헤테로시클로알킬 고리와 축합된 것, 또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 고리와 축합된 것을 포함한다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀린, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤족사보롤, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트리피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 들 수 있다. 트리시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 들 수 있다.
용어 "헤테로시클로알킬" 및, 상호교환가능하게, "헤테로고리" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 각각 고리 구성원으로서 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 지칭하며, 여기서 각각의 상기 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 에서 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 에서 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 3 에서 8 개의 고리 구성원을 각 고리에 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 3 내지 7 개의 고리 구성원을 각 고리에 포함할 것이다. 또한 추가 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 5 에서 6 개의 고리 구성원을 각 고리에 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로고리" 는 술폰, 술폭시드, 3 급 질소 고리 구성원의 N-옥시드, 및 카르보시클릭 축합 및 벤조 축합 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도되며; 추가적으로, 두 용어 모두 또한 본원에 정의된 바와 같은, 아릴기, 또는 추가의 헤테로고리기에 헤테로고리가 축합되어 있는 시스템을 포함한다. 헤테로고리기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐 피페라지닐, 메틸피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 디아제파닐 등을 포함한다. 헤테로고리기는 달리 금지되지 않는 한 임의 치환될 수 있다.
용어 "히드라지닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 단일 결합에 의해 결합된 2 개의 아미노기, 즉 -N-N- 을 지칭한다.
용어 "히드록시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -OH 를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모 분자 잔기에 부착된 히드록시기를 지칭한다.
용어 "히드록삼산" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 모 분자 잔기가 탄소 원자에 의해 히드록삼산기에 부착되어 있는 -C(=O)NHOH 를 지칭한다.
용어 "이미노" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N- 를 지칭한다.
용어 "이미노히드록시" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O- 를 지칭한다.
구문 "주 사슬" 은 본원에 개시된 식 중 어느 하나의 화합물에 대한 기 부착 지점에서 출발하는 탄소 원자의 근접 또는 인접한 가장 긴 사슬을 지칭한다.
구문 "원자의 선형 사슬" 은 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자의 가장 긴 직쇄를 지칭한다.
용어 "저급" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 달리 특별히 정의하지 않는 한, 1 내지 6 (포함) 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 의미한다. 저급 알킬은 시클릭이 아닐 수 있다.
용어 "저급 헤테로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, O, S 및 N 으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 알킬 사슬로서, 여기서 주 사슬이 2 내지 6 개의 원자를 포함하는 것을 의미한다. 헤테로알킬 사슬 내 헤테로원자는 다음과 같이 치환될 수 있다: S 는 0, 1, 또는 2 개의 옥소 치환기로 치환될수 있고; N 은 수소, 산소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 시클로알킬로 치환될 수 있고; O 는 저급 알킬 또는 저급 시클로알킬로 치환될 수 있다.
용어 "저급 시클로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 가지며, 그 중 1 내지 4 개가 O, S, 및 N 으로부터 선택된 헤테로원자일 수 있는 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화일 수 있다.
용어 "니트로" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -NO2 를 지칭한다.
용어 "옥시" 또는 "옥사" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -O- 를 지칭한다.
용어 "옥소" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, =O 를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알콕시기를 지칭한다.
용어 "퍼할로알킬" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기를 지칭한다.
용어 "포스포네이트" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -P(=O)(OR)2 기를 지칭하며, 여기서 R 은 알킬 및 아릴로부터 선택된다. 용어 "포스폰산" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -P(=O)(OH)2 기를 지칭한다.
용어 "술포네이트", "술폰산" 및 "술포닉" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -SO3H 기를 지칭하며, 술폰산으로서의 그의 음이온은 염 형성에 사용된다.
용어 "술파닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S- 를 지칭한다.
용어 "술피닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)- 를 지칭한다.
용어 "술포닐" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2- 를 지칭한다.
용어 "N-술폰아미도" 는 RS(O)2NR'- 기를 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 본원에 정의한 바와 같다.
용어 "S-술폰아미도" 는 -S(O)2NRR' 기를 지칭하며, 이때 R 및 R' 는 본원에 정의한 바와 같다.
용어 "티아" 및 "티오" 는, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 지칭한다. 상기 티오기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은, 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
용어 "티올" 은, 본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 조합하여, -SH 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메톡시" 는, X3CO- 기를 지칭하며, 이때 X 는 할로겐이다.
본원에서의 모든 정의는 복합 구조기를 설명하기 위해 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례상, 임의의 이와 같은 정의에 붙어있는 요소는 그것이 모체 잔기에 부착되는 것을 말한다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모 분자에 부착된 알킬기를 나타내는 것이고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착된 알콕시기를 나타내는 것이다.
기가 "부재" 인 것으로 정의되는 경우, 그 의미하는 바는 상기 기가 없다는 것이다. -(CH2)sG1G2G3 의 G1, G2, 및 G3 중 어느 하나 이상이 "부재" 로 지정될 경우, 상기 기는 축합되어, 내부 위치를 점유할 경우에는, 결합으로 되거나 (G1 및 G2 의 경우), 또는 말단 위치를 점유할 경우에는, 존재하지 않는다 (G3 의 경우). 즉, 예를 들어, G1 및 G3 이 둘 모두 부재라면, -(CH2)sG1G2G3 은 -(CH2)sG2 로 축합된다. G2 및 G3 이 둘 모두 부재라면, -(CH2)sG1G2G3 은 -(CH2)sG1 로 축합된다. 유사하게, G1 및 G2 는 둘 모두 부재라면, -(CH2)sG1G2G3 은 -(CH2)sG3 으로 축합된다. s 가 0 인 것으로 지정될 경우, -(CH2)sG1G2G3 의 (CH2)s 부분은 붕괴되어 O 를 G1G2G3 에 연결시키는 결합이 된다. 각각의 G1, G2, 및 G3 은 동시에 부재인 것을 의미하지 않으며, G1, G2, 및 G3 중 단지 2 개만 한꺼번에 부재일 수 있다.
용어 "임의 치환된" 은 해당 기가 치환되거나 미치환될 수 있음을 의미한다. 치환된 경우, "임의 치환된" 기의 치환기는, 비제한적으로, 이하의 기 또는 특별히 지정된 세트의 기로부터 단독으로 또는 조합하여 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 포함한다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 3 치환 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트, 및 저급 우레아. 2 개의 치환기가 함께 결합하여, 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어진, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하는 축합 5-, 6-, 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 미치환될 수 있고 (예, -CH2CH3), 완전 치환될 수 있고 (예, -CF2CF3), 모노치환될 수 있고 (예, -CH2CH2F) 또는 완전 치환 또는 모노치환 사이의 임의의 수준으로 치환될 수 있다 (예, -CH2CF3). 치환기가 치환에 대한 한정 없이 언급되는 경우에는, 치환 또는 미치환 형태 둘 모두가 포함된다. 치환이 "치환된" 으로 한정된 경우, 구체적으로 치환 형태를 의도한다. 추가적으로, 특별한 부분에 대한 상이한 선택적 치환기 세트가 필요에 따라 정의될 수 있고; 이러한 경우, 선택적 치환은 종종 "로 임의 치환된" 이란 구문 직후에 정의되는 바와 같을 것이다.
용어 R 또는 용어 R' 는, 홀로 수지정 없이 출현시, 달리 정의하지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 잔기를 지칭하며, 이들 모두는 임의 치환될 수 있다. 이와 같은 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R 기가 수 지정을 갖든지 갖지 않든지 간에, R, R' 및 Rn (n = (1, 2, 3, ...n)) 을 비롯한 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 용어는 기 선택 면에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어 (예, 아릴, 헤테로고리, R 등) 가 식 또는 일반적 구조에서 1 회 초과 존재한다면, 각각의 경우에서의 그 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 당업자는 어떠한 기는 모 분자에 부착될 수 있거나 또는 적힌대로 하나의 말단으로부터의 원소의 사슬 내 위치를 점유할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 즉, 단지 일례로, 비대칭기, 예컨대 -C(O)N(R)- 은 탄소 또는 질소 중 하나의 모 잔기에 부착될 수 있다.
비대칭 중심은 본원에 개시된 화합물에 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 구성에 따라 기호 "R" 또는 "S" 로 지정된다. 본 발명은 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머체 뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체, 및 그 혼합물을 비롯하여 모든 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별적인 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 합성에 의해 또는 거울상이성질체 산물의 혼합물을 제조한 후, 부분입체이성질체 혼합물로의 전환 등 분리한 후, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 칼럼 상의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 기타 당업계에 공지된 적절한 방법에 에 의해 제조될 수 있다. 특정 입체화학의 출발 화합물은 시판되고 있거나 또는 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 cis, trans, syn, anti, entgegen (E), 및 zusammen (Z) 이성질체 뿐만 아니라 그의 적절한 혼합물도 포함한다. 추가적으로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변이성질체가 본 발명에 의해 제공된다. 추가적으로, 본원에 개시된 화합물은 미용매화된 형태 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 미용매화된 형태와 동등한 것으로 고려된다.
용어 "결합" 은 결합에 의해 연결된 원자가 보다 큰 하위구조의 일부인 것으로 여겨질 경우 두 원자들 간에, 또는 두 잔기간에 공유적인 연결기를 지칭한다. 결합은 달리 명시하지 않는 한 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자 그림에서 두 원자들 사이에 평행한 직선와 점선의 조합은 추가 결합이 그 위치에 존재하거나 존재하지 않는 것을 지시하며; 점선 결합 단독으로는, 파선에 의해 이등분된 경우, 도시된 구조는, 제시되지 않은 또다른 구조에 연결되는 것을 지시한다.
용어 "질환" 은 본원에 사용된 바와 같이 용어 "장애" 및 "상태" (의학적 상태에서) 와 일반적으로 동의어인 것으로 의도되며, 상호교환가능하게 사용되며, 모두, 정상적 기능을 손상시키며, 통상 징후 및 증상을 구별함으로써 명백해지고, 인간 또는 동물에 있어서 삶의 기간 또는 질의 저하를 야기하는 인간 또는 동물 신체 또는 그 일부 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다.
용어 "병용 요법" 은 본 개시물에 기재된 치료적 상태 또는 장애를 치료하기 위해 2 종 이상의 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 이와 같은 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로, 또는 각 활성 성분에 대한 복수의 개별 캡슐로 이들 치료제의 공동-투여를 포함한다. 또한, 이와 같은 투여는 또한 순차적인 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우든, 치료 계획은 본원에 기재된 상태 또는 장애의 치료에 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"PDE4 저해제" 는 본원에서, 이하에 일반적으로 기재된 PDE4 검정에서 측정시, 약 100 μM 이하, 보다 통상적으로 약 50 μM 이하의 PDE4 활성에 대해 IC50 을 나타내는 화합물을 지칭한다. "IC50" 은 효소 (예, PDE4) 의 활성을 최대치의 절반 수준으로 저하시키는 저해제의 농도이다. 본 발명의 특정의 대표적 화합물은 PDE4 에 대해 저해를 나타낸다는 것이 발견되었다. 특정 구현예에서, 화합물은, 본원에 기재된 PDE4 검정에서 측정시, 약 10 μM 이하의 PDE4 에 대한 IC50 을 나타낼 것이고; 추가 구현예에서, 화합물은 약 5 μM 이하의 PDE4 에 대한 IC50 을 나타낼 것이고; 또한 추가 구현예에서, 화합물은 약 1 μM 이하의 PDE4 에 대한 IC50 을 나타낼 것이다. 또한 추가 구현예에서, 화합물은 약 200 nM 이하의 PDE4 에 대한 IC50 을 나타낼 것이다.
구문 "치료적 유효한" 이란 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 정량화하는 것으로 의도된다. 상기 양은 상기 질환 또는 장애를 경감 또는 없애는 목표를 달성할 것이다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 이란 지나친 독성, 자극, 및 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉 사용하는데 적합하고, 합당한 유익함/위험 비에 잘 부합하고, 사용 목적에 효과적인 화합물 (또는 염, 프로드러그, 호변이성질체, 양성 이온성 형태 등) 을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 환자의 "치료" 란 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "환자" 는 인간을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예로는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 바람직하게는 환자는 인간이다.
용어 "프로드러그" 는 생체내에서 보다 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 특정 화합물은 또한, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) 에 기재된 바와 같이, 프로드러그로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는, 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 거쳐 화합물을 제공하는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 추가적으로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학 제제를 함유하는 경피 패치 저장소에 위치할 경우 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 프로드러그는 일부 상황에서 화합물, 또는 모체 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능할 수 있으며, 반면 모체 약물을 그렇지 않다. 또한 프로드러그는 모체 약물에 비해 약학적 조성물에 대한 용해도가 개선될 수 있다. 다양한 프로드러그 유도체, 예컨대 프로드러그의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의한 것이 당업계에 알려져 있다. 프로드러그의 일례로는, 비제한적으로, 에스테르 ("프로드러그") 로서 투여되지만, 이후 대사작용에 의해 카르복실산, 활성체로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 추가예로는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가 염을 비롯한 염 형태로 된 상기 나열된 화합물을 포함한다. 적합한 염으로는 유기 및 무기 산 둘 모두에 의해 형성되는 것을 포함한다. 이와 같은 산 부가 염은 통상 약학적으로 허용가능할 것이다. 한편, 비-약학적으로 허용가능한 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에서 있어서 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있으며, 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택의 보다 완전한 논의는, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002) 를 참조한다.
용어 "치료적으로 허용가능한 염" 은 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 및 치료적으로 허용가능한 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양성 이온성 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 과정에서 또는 따로따로 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물 내 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 4 차화될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 부가 염을 형성하는데 이용될 수 있는 산의 예로는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산, 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온을 갖는 화합물의 배위에 의해 형성된다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염 등을 포함한다.
염기성 부가 염은 카르복시기와 적절한 염기, 예컨대 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 또는 바이카르보네이트와, 또는 암모니아 또는 유기 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민과의 반응에 의해 화합물의 최종 단리 및 정제 과정에서 제조될 수 있다. 치료적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 무독성 4 차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
화합물의 염은 유리 염기의 형태의 적절한 화합물과, 적절한 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 또한 약학적 제형 ("약학적 조성물" 과 동등) 으로서 제시될 수도 있다. 따라서, 본원에는 하나 이상의 본원에 개시된 특정 화합물 또는 하나 이상의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드, 또는 용매화물을, 하나 이상의 그의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로는 하나 이상의 다른 치료적 성분과 함께 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 양립가능하고 그 수용자에게 유해하지 않은 의미에서 "허용가능" 해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 익히 공지된 기법, 담체, 및 부형제가 적절하게 및 당업계에, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예컨대 종래 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화 (levigating), 유화, 캡슐화, 포집화 (entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 점막흡수, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 편의상 단위 투여 형태로 제시될 수 있으며, 제약 분야에 익히 공지된 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물 ("활성 성분") 을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미분화된 고체 담체 또는 둘 모두와 긴밀히 회합시킨 후, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카셰 (cachet) 또는 정제 등의 구별 단위체로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제시될 수도 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학적 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 정제는 임의적으로는 하나 이상의 부속 성분을 이용하여 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축정은 분말 또는 과립 등의 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의적으로는 바인더, 불활성 희석제, 또는 윤활성 표면 활성 또는 분산 제제와 혼합하여, 적절한 기계에서 압출시킴으로써 제조될 수 있다. 성형정은 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의적으로는 코팅 또는 눈금새김 (scoring) 될 수 있으며, 그 안에 포함된 활성 성분의 느리거나 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이와 같은 투여에 적합한 투여 형태이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 바인더, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의적으로는 안정화제와 혼합물로 하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용되며, 이는 임의로는 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 및 안료를 정제 또는 당의 코팅에 첨가하여 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 특징화하거나 동정할 수 있다.
화합물은 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예컨대 앰플 또는 다회용 용기에, 첨가된 방부제와 함께, 제시될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁, 안정화 및/또는 분산 제제 등의 제형화 제제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-투여 또는 다중-투여 용기에, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 제시될 수 있으며, 사용 직전 멸균 액체 담체, 예컨대 염수 또는 멸균의 발열인자 없는 물의 첨가만 요하는 분말 형태 또는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형으로는 항산화제, 완충제, 세균발육 억제제, 및 대상 수용자의 혈액과 제형이 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (오일성) 멸균 주사액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 (오일성) 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사용 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로는 현탁액은 또한 화합물의 용해도를 증가시켜 고도 농축 용액의 제조를 가능하게 하는 적절한 제제 또는 안정화제를 함유할 수 있다.
앞서 기재된 제형에 덧붙여, 화합물은 또한 데포 (depot) 제형으로서 제형화될 수 있다. 이와 같이 장시간 작용성 제형은 주입 (implantation) (예컨대 피하 또는 근육내) 에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 즉, 예를 들어, 화합물을 적절한 고분자 또는 소수성 물질 (예컨대 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지과 함께, 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 캔디형 알약 (pastille) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이와 같은 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 풍미 베이스 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한 좌제 또는, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세라이드 등의 종래 좌제 베이스를 함유하는 보유형 관장제 (retention enemas) 등의 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신적 투여에 의해 투여될 수 있다. 이로는 본원에 개시된 화합물을 표피 또는 구강에 외부적으로 적용하고, 상기 화합물을 귀, 눈 및 코 안으로 점적하여 그 화합물이 유의적으로 혈류 안에 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 반면, 전신 투여란 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 지칭한다.
국소 투여에 적합한 제형은 염증 부위로의 피부를 통한 투과에 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 리니먼트제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 드롭을 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들어, 0.001% 에서 10% w/w (중량 기준) 의 제형을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w 정도로 많이 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 5% w/w 미만 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 에서 5% w/w 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 0.1% 에서 1% 의 제형을 포함할 수 있다.
본 발명의 국소적 눈, 귀 및 코 제형은 활성 성분 이외에 부형제를 포함할 수 있다. 이와 같은 제형에 통용되는 부형제로는, 긴장성 제제, 방부제, 킬레이트제, 완충제, 및 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 부형제는 용해보조제, 안정제, 안락함-향상제, 고분자, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물과 C1-C7-알칸올 등의 물-혼화성 용매와의 혼합물, 0.5 에서 5% 의 무독성 수-용해성 고분자를 포함하는 식물유 또는 광물유, 천연 산물, 예컨대 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야검, 구아검, 잔탄검, 카라기난, 아가 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 히드록시프로필 전분; 및 또한 다른 합성 산물, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 가교결합 폴리아크릴산 및 이들 산물의 혼합물을 비롯한, 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는 전형적으로 활성 성분의 농도의 1 내지 100,000 배이다. 바람직한 구현예에서, 제형에 포함되는 부형제는 전형적으로 제형의 활성 성분 구성원에 대한 불활성 정도를 기준으로 선택된다.
눈, 귀 및 코 제형과 관련하여, 적합한 긴장성-조절제로는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제로는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 계면활성제로는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (비이온성 계면활성제가 바람직함), RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르, 예컨대 PROCOL® CS20 및 폴록사머, 예컨대 PLURONIC® F68 을 포함한다.
본원에 제시된 제형은 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 이와 같은 방부제의 예로는 p-히드록시벤조산 에스테르, 나트륨 퍼보레이트, 나트륨 클로라이트, 알코올, 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체, 예컨대 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 나트륨 퍼보레이트, 폴리쿼터늄-1, 아미노 알코올, 예컨대 AMP-95, 또는 소르브산을 포함한다. 특정 구현예에서, 제형은 방부제가 필요치 않도록 자가-방부처리될 수 있다.
눈, 귀 또는 코 투여를 위해 제형은 용액, 현탁액, 또는 겔일 수 있다. 바람직한 양태에서, 제형은 드롭 형태로 수용액 중의 눈, 코 또는 귀에 대한 국소 적용을 위한 것이다. 용어 "수성" 은 전형적으로 제형이 >50 중량%, 보다 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량% 의 물인 수성 제형을 말한다. 이러한 드롭은 바람직하게는 멸균처리되어 제형의 세균발육 저지 성분을 필요치 않게 할 수 있는 단일 투여 앰플로부터 전달될 수 있다. 다르게는, 드롭은 바람직하게는 전달되는 그대로의 제형으로부터 임의의 방부제를 뽑아내는 디바이스를 포함할 수 있는 다회-투여 보틀로부터 전달될 수 있으며, 이러한 디바이스는 당업계에 공지되어 있다.
안 질환의 경우, 본 발명의 성분은 농축 겔 또는 유사 비히클로서, 또는 눈꺼풀 아래에 놓이는 용해가능한 삽입물로서 눈에 전달될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 채택되는 본 발명의 제형은 증발 및/또는 질환에 의해 야기된 눈물의 과긴장성에 대항하기 위하여 등장성, 또는 다소 저긴장성 (hypotonic) 인 것이 바람직하다. 이는 제형의 오스몰농도가 킬로그램 당 210 - 320 밀리오스몰 (mOsm/kg) 또는 그 부근의 수준이 되도록 긴장성 제제를 필요로 할 수 있다. 본 발명의 제형은 일반적으로 220 - 320 mOsm/kg 범위의 오스몰농도를 지니며, 바람직하게는 235 - 300 mOsm/kg 범위의 오스몰농도를 지닌다. 안과적 제형은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제형화될 것이다.
특정 안과적 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 눈물 대체물에 의해 제형화될 수 있다. 다양한 눈물 대체물이 당업계에 공지되어 있으며, 이로는 하기를 포함하지만 그에 제한되지는 않는다: 단량체성 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜; 중합체성 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨 및 히드록시 프로필셀룰로오스; 덱스트란, 예컨대 덱스트란 70; 비닐 폴리머, 예컨대 폴리비닐 알코올; 및 카르보머, 예컨대 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P. 본 발명의 특정 제형은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과적 제품과 사용할 수 있다.
특정 구현예에서, 제형은 pH 약 4.5 에서 pH 약 8 로 제형을 유지하는 완충 시스템을 이용하여 제조된다. 가장 바람직한 제형 pH 는 7 에서 8 이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형은 1 일 1 회 투여된다. 그러나, 제형은 또한 1 주 1 회, 5 일 1 회, 3 일 1 회, 2 일 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3 회, 1 일 4 회, 1 일 5 회, 1 일 6 회, 1 일 8 회, 매시간, 또는 그 이상의 빈도를 비롯한 임의 투여 빈도로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이와 같은 투여 빈도는 또한 치료 계획에 따라 다양한 기간 동안 유지된다. 특정 치료 계획의 기간은 1 회성 투여에서부터 수개월 또는 수년 동안 확대된 계획까지 다양할 수 있다. 제형은 다양한 투여량으로 투여되지만, 전형적인 투여량은 각각의 투여시 1 내지 2 방울, 겔 또는 다른 제형의 필적하는 양이다. 당업자는 특이적 징후에 대한 치료 계획을 정하는데 있어서 익숙할 것이다.
국소 또는 경피 투여를 위한 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 완충 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급 (C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 폴리머를 포함할 수 있다. 추가의 구현예에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 성분은 투과 증강제로서 작용하는 것으로 생각되지만, 또한 증발시 피부에 대한 냉각 효과를 생성한다. 완충 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 느리게 하고, 완충 용매 시스템의 증기압을 저하시킨다. 이 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매에서와 같이, 사용되는 약학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 휘발성 용매의 양이 계 내에 지나치게 적을 경우, 약학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화될 수 있는 반면, 과잉량은 용매 혼합물로부터의 약물의 불량한 방출로 인해 생체이용가능성이 부족하게 될 수 있다. 완충 용매 시스템의 완충 성분은 당업계에 통용되는 임의의 완충제로부터 선택될 수 있으며; 특정 구현예에서, 물이 사용된다. 통상적인 성분 비는 약 20% 의 비휘발성 용매, 약 40% 의 휘발성 용매, 및 약 40% 의 물이다. 국소 조성물에 첨가될 수 있는 여러 선택 성분이 존재한다. 이들로는, 킬레이터 및 겔화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적절한 겔화제로는, 반합성 셀룰로오스 유도체 (예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 합성 중합체, 갈락토만난 중합체 (예컨대 구아 및 그 유도체), 및 화장 제제를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
로션으로는 피부 또는 눈에 대한 적용에 적합한 것을 들 수 있다. 안구 로션은 살균제를 임의로 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있으며, 드롭 제제의 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부 도포용 로션 또는 리니먼트제는 또한 건조를 앞당기고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 땅콩유를 포함할 수 있다.
크림, 연고 또는 페이스트는 외용 활성 성분의 반-고형 제제이다. 이들은 미분화된 또는 분말화된 형태의 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서, 적절한 기계의 도움으로, 기름지거나 또는 기름지지 않은 베이스와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 베이스는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 아교; 천연 기원의 오일, 예컨대 아몬드유, 옥수수유, 땅콩유, 피마자유 또는 올리브유; 양모지 또는 그 유도체 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산과 함께, 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입할 수 있다. 현탁화제, 예컨대 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규질 실리카, 및 다른 성분, 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
드롭은 멸균 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 다른 적절한 방부제 (및 특정 구현예에서는 표면 활성제 포함) 의 적절한 수용액 중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 용액을 이후 여과에 의해 투명하게 하고, 적절한 용기로 보낸 후, 이를 밀봉하고, 98-100 ℃ 에서 30 분 동안 고압살균 또는 유지시킴으로써 멸균처리한다. 다르게는, 상기 용액을 여과에 의해 멸균처리하고, 무균 기법에 의해 용기로 보낸다. 드롭 내에 포함되기 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤잘코늄 클로라이드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%) 이다. 오일성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜을 들 수 있다.
입안 국소 투여, 예컨대 구강 또는 설하 투여용 제형으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 풍미 베이스에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 등의 베이스 안에 활성 성분을 포함하는 캔디알약을 들 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 편의상 취입기, 네뷸라이저 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 임의의 편리한 수단으로부터 전달될 수 있다. 가압 팩은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계측량을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 다르게는, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물 형태, 예컨대 화합물과 락토오스 또는 전분 등의 적절한 분말 베이스와의 분말 믹스를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태로, 예컨대 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 이하 본원에 언급된 바와 같은 유효 투여량, 또는 그의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다.
상기 구체적으로 언급된 성분 이외에, 상기 기재된 제형은 해당 제형의 유형에 관련한 분야에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예컨대 경구 투여에 적합한 것은 풍미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화합물을 1 일 0.1 에서 500 mg/kg 의 투여량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여할 수 있다. 성인 인간의 투여량 범위는 통상 1 일 5 mg 에서 2 g 이다. 정제 또는 구별 단위로 제공되는 기타 제시 형태는 편의상 이러한 투여량으로 또는 다회용으로서 유효한 양의 하나 이상의 화합물을, 예컨대 5 mg 내지 500 mg, 통상 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 단위를 함유할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처치 호스트 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
상기 화합물은 다양한 방식으로, 예컨대 경구, 국소, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적 투여량 수준은 이용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설율, 약물 조합, 치료하려는 정확한 장애, 및 치료하려는 징후 또는 상태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그 중증도에 따라 달라질 수 있다.
특정한 경우, 본원에 기재된 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그) 중 하나 이상을 또다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 일례로, 본원에서의 화합물 중 하나를 투여시 환자가 겪는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 초기 치료제와 조합하여 항고혈압제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 일례로, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효용성은 아쥬반트의 투여에 의해 증대될 수 있다 (즉, 아쥬반트 자체로는 단지 적은 치료적 유익함을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합시, 환자에 대한 전체적인 치료적 유익함은 증대될 수 있음). 또는, 단지 일례로, 환자가 경험하는 유익함은 본원에 기재된 화합물 중 하나를, 치료적 유익함도 또한 갖는 또다른 치료제 (이는 또한 치료 계획도 포함함) 와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 일례로, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 수반하는 당뇨병의 치료시, 치료적 유익함의 증가는 환자에게 당뇨병을 위한 또다른 치료제를 제공함으로써도 수득할 수 있다. 모든 경우, 치료하려는 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 환자가 경험하는 전반적인 유익함은 단순히 두가지 치료제를 합한 것일 수 있거나 또는 환자는 시너지적 유익함을 경험할 수 있다.
가능한 병용 요법의 특별한 비제한적 예시로는 본 발명의 화합물을, 당업자에게 명백할 것인 다른 치료법 중에서도, 항구토제 (예, 오단세트론), 항우울제, 항치매제, 항아세틸콜린에스테라제, N-메틸 D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 안타고니스트, 아밀로이드 베타 치료제, 및 타우 (tau) 치료제, 신경영양 성장 인자, 세포 기반 요법, 및 퇴행신경 질환의 치료를 위한 기타 재생성 약물 치료와 함께 사용하는 것을 포함한다.
항우울제로서는 예컨대 하기를 포함한다:
Figure pct00034
선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 예컨대 시탈로프람 (citalopram), 다폭세틴 (dapoxetine), 에스시탈로프람 (escitalopram), 플루옥세틴 (fluoxetine), 플루복사민 (fluvoxamine), 파록세틴 (paroxetine), 및 세르트랄린 (sertraline);
Figure pct00035
세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI), 예컨대 벤라팍신 (venlafaxine), 데스벤라팍신 (desvenlafaxine), 미날시프란 (minalcipran), 레보미날시프란 (levominalcipran), 듀록세틴 (duloxetine), 시부트라민 (sibutramine), 및 비시파딘 (bicifadine);
Figure pct00036
노르아드레날린 작동성 특이적 세로토닌 작동성 항우울제 (NaSSA), 예컨대 미안세린 (mianserin), 미르타제핀 (mirtazepine), 에스미르타제핀 (esmirtazepine), 및 세티프틸린 (setiptiline);
Figure pct00037
노르에피네프린 재흡수 저해제 (NRI), 예컨대 아사토목세틴 (asatomoxetine), 마진돌 (mazindol), 레복세틴 (reboxetine), 에스레복세틴 (esreboxetine), 빌록사진 (viloxazine), 및 노르에피네프린의 재흡수를 방지 또는 완화시키는 기타 특이적 및 비특이적 제제 (예, SNRI, NDRI);
Figure pct00038
노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제 (NDRI), 예컨대 부프로프리온 (buproprion);
Figure pct00039
선택적 세로토닌 재흡수 향상제, 예컨대 티아네프틴 (tianeptine) 및 아미네프틴 (amineptine);
Figure pct00040
노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제 (NDDI), 예컨대 아고멜라틴 (agomelatine);
Figure pct00041
트리시클릭 항우울제, 3 차 및 2 차 아민 품종, 예컨대 아미트립틸린 (amitriptyline), 클로미프라민 (clomipramine), 독세핀 (doxepin), 이미프라민 (imipramine), 트리미프라민 (trimipramine), 데시프라민 (desipramine), 노르트립틸린 (nortriptyline), 및 프로트립틸린 (protriptyline); 및
Figure pct00042
모노아민 옥시다아제 저해제 (MAOI), 예컨대 이소카르복사지드 (isocarboxazide), 모클로베미드 (moclobemide), 페넬진 (phenelzine), 셀레길린 (selegiline), 및 트라닐시르포민 (tranylcyrpomine).
인지 향상제로서도 알려져 있는 항치매제로는, 각성제, 도파민 작동성, 콜린 작동성, 세로토닌 작동성, 및 다수의 상기 나열된 다수의 항우울제, 뿐만 아니라 특정 천연 산물 (예, 카페인, 트립토판, 5-HTP, 니코틴).
Figure pct00043
라세탐, 예컨대 피라세탐 (piracetam), 프라미라세탐 (pramiracetam), 옥시라세탐 (oxiracetam), 및 아니라세탐 (aniracetam);
Figure pct00044
암페타민 동족체, 예컨대 암페타민 (Adderall, Dexedrine), 리스덱스암페타민, 및 메탐페타민;
Figure pct00045
각성상태 증강제, 예컨대 모다피닐 (modafinil);
Figure pct00046
도파민 재흡수 저해제, 예컨대 메틸페니데이트, 및 가능하게는 모다피닐;
Figure pct00047
알츠하이머병 치료에 사용되는 아세틸콜린에스테라제 저해제, 예컨대 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 갈란타민 (galantamine), 리바스티그민 (rivastigmine);
Figure pct00048
NMDA 수용체 안타고니스트, 예컨대 메만틴 (memantine);
Figure pct00049
선택적 5-HT6 수용체 안타고니스트, 예컨대 Lu AE58054;
Figure pct00050
니코틴 알파-7 수용체 아고니스트, 예컨대 EVP-6124.
아밀로이드 베타 (a-베타 또는 αβ) 요법 및 타우 요법은 각각 알츠하이머병 및 진행성 초핵 중풍 등 신경 퇴행 질환과 연관된 a-베타 및 타우 단백질의 병리학적 축적을 표적으로 한다. a-베타 요법으로는 β-세크레타아제 저해제, γ-세크레타아제 저해제, Aβ42-강하제 (예, 타렌플루르빌), 항응집제 (예, 아포모르핀), 항체 및 기타 면역요법을 들 수 있다. 타우 요법으로는 타우 인산화 저해제, 타우 피브릴화 저해제, 및 타우 분해 증강제를 들 수 있다.
모든 경우에 있어서, 다중 치료제 (그 중 적어도 하나는 본원에 개시된 화합물임) 가 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 만약 동시 투여의 경우, 다중 치료제는 1 회 통합 형태, 또는 다회 형태 (단지 일례로, 단일 알약으로서 또는 2 개의 별개 알약으로서) 로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나가 다회 투여로 제공될 수 있거나, 또는 둘 모두 다회 투여로 제공될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우, 다회 투여 사이의 타이밍은 수분에서 4 주 까지 범위의 모든 시간일 수 있다.
따라서, 또다른 양태에서, 본 발명은 PDE4-매개 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서의 PDE4-매개 장애의 치료 방법으로서, 당업계에 공지된 상기 장애 치료를 위한 적어도 하나의 추가 제제와 조합하여 대상체에서 상기 장애를 감소 또는 예방하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 PDE4-매개 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 포함하는 치료적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 특정 신경계 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다. PDE4 저해가 유용할 수 있는 중추 신경계 장애로는 알츠하이머병, AIDS-관련 치매 (HIV 치매), 및 경도 인지 장애 (MCI) 를 비롯한 피질성 치매를 포함한다. PDE4 저해가 유용할 수 있는 신경 퇴행 장애는 저산소증, 저혈당증, 간질, 및, 중추 신경계 (CNS) 의 경우 외상 (예컨대 척수 및 두부 손상 등), 고압 산소 경련 및 독성, 치매, 예컨대 초로기 치매, 및 HIV 관련 신경 퇴행성 장애 (HAND), 악액질, Sydenham 무도병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 대뇌 혈관 질환과 관련된 코르사코프 증후군 및 손상을 포함한다. PDE4 저해가 유용하다고 할 수 있는 추가 장애로는 예를 들면 IgA 신경병증, 막성 신경병증, 특발성 신경병증, 약물-유도 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, HIV 관련 신경병증, 및 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증을 비롯한 중추 및 말초 신경계의 신경병증; 뿐만 아니라 횡단 척수염, 길랭 바레 질환, 뇌염, 및 신경계의 암을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 또한 불안, 우울증, 주요 우울 장애 (MDD), 양극성 장애, 외상 후 스트레스 장애를 비롯한 정신 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 신경계 손상, 예를 들어, 뇌졸중, 뇌 허혈 (예컨대 심장 정지 및 허혈성 심질환에 의한, 양쪽 국소 허혈, 혈전성 뇌졸중 및 전뇌 허혈) 및 허혈/재관류, 내이독성 및 청력 손실, 내이에 대한 급성 모욕, 예컨대 청각적 외상, 굉음 (예컨대 군인이 경험하는 것), 암 치료를 위한 내이독성 화학요법제 (예, 시스플라틴) 에의 노출, 및 아미노글리코사이드 항생제에 의한 치료 및 기타 신경계 외상에 의해 생긴 것의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 외상성 뇌 손상 (TBI), 척수 손상 (SCI), 또는 이들 증상의 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 선택적 PDE4 B 저해제는 SCI 의 하나 이상의 증상에서의 검지가능한 향상을 일으키거나, 또는 SCI 의 하나 이상의 증상의 진행을 감소시키기에 충분한 양으로, SCI 를 치료하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 선택적 PDE4 B 저해제는 세포의 척수 내로의 이식과 조합되어 투여될 수 있다. 고려되는 세포는 줄기 세포 및 아교 세포 (예, Schwann) 를 포함한다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 장기 아편 진통제를 필요로 하는 환자에게서 아편 내성, 및 벤조디아제핀을 복용하는 환자에서의 벤조디아제핀 내성, 및 기타 중독성 거동, 예컨대 니코틴 중독, 알코올 중독, 및 섭식 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 약물 금단 증상의 치료 또는 예방, 예를 들어 아편, 알코올, 또는 담배 중독으로부터 금단 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 급성 및 만성 통증과 염증의 치료에 사용될 수있다. 본 발명의 화합물은, 신경병증, 신경병증 통증, 또는 염증성 통증, 예컨대 반사 교감 신경 이영양증/작열통 (신경 손상), 말초 신경병증 (당뇨병성 신경병증 포함), 난치성 암 통증, 복합 부위 통증 증후군, 및 포착 신경병증 (심피 터널 증후군) 이 있는 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 급성 대상포진 (포진) 에 수반되는 통증, 대상포진 후 신경통 (PHN) , 및 관련 통증 증후군, 예컨대 안구 통증의 치료에 유용할 수 있다. 상기 화합물은 추가로 수술용 진통제 등의 통증 치료에서의 진통제, 또는 발열의 치료를 위한 해열제로서 유용할 수 있다. 통증 징후로는 심장 수술 후 등 각종 수술에 대한 수술 후 통증, 치통/발치, 암으로 인한 통증, 근육통, 유방통, 피부 손상에 의한 통증, 요통 통증, 각종 병인의 두통, 예컨대 편두통 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물은 또한 촉각 이질통 및 통각 과민 등의 통증 관련 장애의 치료에 유용할 수 있다. 통증은 체인성 (침해수용성 또는 신경병증 중 하나), 급성 및/또는 만성일 수 있다. 본 발명의 PDE4 저해제는 또한 NSAID, 모르폴린 또는 아편 펜타닐 및/또는 다른 오피오이드 진통제가 통상 투여되는 증상에 유용할 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 인슐린 내성 및 기타 대사 질환, 예컨대 통상 과장된 염증 시그널링에 수반되는 죽상경화증의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 하기를 비롯한 호흡기 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용 의약 용도의 치료 방법을 비롯한 호흡기 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있다: 알레르겐-유발성 천식, 운동-유발성 천식, 오염-유발성 천식, 한랭-유발성 천식, 및 바이러스-유발성 천식을 비롯한 천식 증상; 천식 관련 질환, 예컨대 기도 과민성 및 소기도 질환; 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 정상적인 공기흐름을 갖는 만성 기관지염, 기도 폐쇄를 갖는 만성 기관지염 (만성 폐쇄성 기관지염), 폐기종, 천식 기관지염, 및 수포성 질환; 및 염증 동반 기타 폐 질환, 예컨대 모세기관지염, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, 비둘기 애호가병, 농부의 폐, 급성 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 간질성폐렴, 흡인 또는 흡입 손상, 폐내 지방 색전증, 폐의 산성증 염증, 급성 폐부종, 급성 고산병, 급성 폐고혈압, 신생아의 지속적 폐고혈압, 주산기 흡인 신드롬, 유리질막 질환, 급성 폐혈전색전증, 헤파린-프로타민 반응, 패혈증, 천식지속상태, 저산소증, 호흡곤란, 고이산화탄소혈증 (hypercapnea), 하이퍼인플레이션, 저산소혈증 및 기침. 또한, 본원에 개시된 화합물은 지연형 과민반응, 알레르기 접촉 피부염, 알레르기 비염, 및 만성 부비동염 등의 알레르기성 질환의 치료에 사용될 것이다.
본원에 개시된 화합물은 염증 및 관련 질환의 치료에 사용될 수있다. 본원에 개시된 화합물은 현저히 적은 해로운 부작용을 갖는 추가적인 이점을 갖는 항염증제로서 유용할 수 있다. 상기 화합물은 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병증성 관절염, 신경병증성 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 (Reiter 증후군), 및 화농성 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염; 및 전신 홍반성 낭창, 용혈성 증후군, 자가면역성 간염, 자가면역성 신경병증, 백반증 (자가면역 갑상선염), 하시모토 갑상선염, 빈혈, 다발성근염을 비롯한 근염, 원형 탈모증, 굿파스처 증후군, 뇌하수체병 및 폐 섬유증을 비롯한 자가면역 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 골다공증 및 기타 관련된 골 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 위장관 증상, 예컨대 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군, 그레이브스 질환 (갑상선 기능 항진증), 괴사성 장염 및 궤양성 대장염의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 폐 염증, 예컨대 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 것의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 종래의 면역조절제와 조합하여 장기 이식 환자에서 유용할 수 있다. 상기 환자에서 치료 대상 증상의 예로는 이식편 대 숙주 반응 (즉, 이식편 대 숙주 질환), 동종 이식 거부 (예, 급성 동종 이식 거부, 및 만성 동종 이식 거부), 이식 재관류 손상, 및 조기 이식 거부 (예, 급성 동종 이식 거부) 를 포함한다.
또한 추가로, 본 발명의 화합물은 소양증 및 백반증의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 혈관 질환, 편두통, 결절성 동백주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨병, 피부경화증, 류마티스 고열, I 형 당뇨병, 중증 근무력증을 비롯한 신경근육 접합부 질환, 다발성 경화증을 비롯한 백질 질환, 사르코이드증, 신염, 신증후근, 랑게르한스 세포 조직구증, 사구체신염, 재관류 손상, 췌장염, 간질성 방광염, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 치주염, 과민 반응, 손상 후 발생하는 부종, 심근 허혈, 심장 혈관 허혈, 및 심장 마비로 인한 허혈을 비롯한 허혈, 간경화, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후근, 뇌졸중, 허혈 재관류 손상, 다기관 기능부전, 관상동맥 바이패스 수술 후 재발협착증 등의 질환에서의 조직 손상 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 또한 광범위한 제제에 의해 유도된 패혈증 및/또는 독성 출혈성 쇼크를 수반하는 전신 저혈압을 비롯한 전신 질환의 경감을 위한 PDE4 활성을 저해하는데 있어서; TNF, IL-1 및 IL-2 등의 사이토카인 요법으로서; 및 이식 치료에서 면역 억제 기간을 단축하기 위한 아쥬반트로서 유용할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 결장직장 암, 및 유방, 폐, 전립선, 방광, 자궁경부 및 피부의 암 등의 암 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 신조직형성의 치료 또는 예방에 사용될 수 있으며, 이로는 뇌암, 골암, 백혈병, 림프종, 상피 세포-유래 신조직형성 (상피세포 암종), 예컨대 기저 세포 암종, 선암종, 위장관 암, 예컨대 입술암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 예컨대 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신장세포 암종, 및 신체 전반에 걸쳐 상피 세포에 영향을 미치는 기타 알려진 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 신조직형성은 위장관암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암, 예컨대 편평상피 세포 및 기저 세포 암으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 또한 방사선 요법에 의해 발생하는 섬유증을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 가족성 선종성 용종증 (FAP) 을 비롯한 선종성 용종을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 FAP 의 위험이 있는 환자에서 용종이 형성되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 귀 질환 및 유스타키오관 가려움증을 비롯한 귀 알레르기 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 안 질환의 치료에 사용될 수도 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 월경통, 월경곤란증, 조산, 자궁내막증, 건염, 활액낭염, 피부 관련 증상, 예컨대 건선, 습진, 화상, 일광 화상, 피부염, 췌장염, 간염, 편평 태선, 공막염, 경피증, 피부근염 등의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 다른 증상은 당뇨병 (I 형 또는 II 형), 죽상동맥경화증, 울혈성 심부전, 심근염, 죽상경화증, 대뇌 허혈, 신행혈관생성, 폐 고혈압, 및 대동맥류를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 부분적으로 또는 완전히, 기타 종래의 항-염증 요법을 대신하여, 예컨대 스테로이드, NSAID, COX-2 선택적 저해제, 5-리폭시게나아제 저해제, LTB4 안타고니스트 및 LTA4 히드롤라아제 저해제와 함께, 공동-요법으로 사용될 수 있다. 생물학적 제제와 본원에 개시된 화합물을 포함하는 추가적인 공동-요법으로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00051
종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제, 예컨대 에타네르셉트 (etanercept) (Enbrel), 인플릭시마브 (infliximab) (Remicade), 아달리무마브 (adalimumab) (Humira), 세르톨리주마브 페골 (certolizumab pegol) (Cimzia) 및 골리무마브 (golimumab) (Simponi);
Figure pct00052
인터류킨 1 (IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라 (anakinra) (Kineret);
Figure pct00053
B 세포에 대한 단일클론 항체, 예컨대 리툭시마브 (rituximab) (Rituxan);
Figure pct00054
T 세포 보조자극 차단계, 예컨대 아바타셉트 (abatacept) (Orencia); 및
Figure pct00055
인터류킨 6 (IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주마브 (tocilizumab) (RoActemra 또는 Actemra, 항 IL-6 수용체 항체).
본원에 개시된 화합물은 또한 항균 또는 항바이러스 제제와 치료적으로 조합시에 조직 손상을 방지하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 인플루엔자 등의 바이러스 질환의 치료를 위한 뉴라미니다아제 저해제와 조합될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 개시된 특정 화합물 및 제형은 또한 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의과적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이를 포함한다.
출원서에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은 그 전체 내용이 본원에 기재된 것 처럼 본원에 참조로 포함된다. 불일치가 발생하는 경우에는, 본원에 문언적으로 개시된 내용에 따른다.
화합물 제조를 위한 일반적인 합성 방법
본 발명을 실시하기 위해 하기 스킴 및 일반 절차를 이용할 수 있다.
스킴 1: 트리아진 유사체의 합성
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
스킴 2:
Figure pct00059
스킴 2 의 변형: 시클로펜타[b]피리딘 유사체의 합성
Figure pct00060
Figure pct00061
스킴 3: 에틸 메틸 피리딘 유사체의 합성
Figure pct00062
Figure pct00063
스킴 4:
Figure pct00064
스킴 4 의 변형: 시클로펜타[b]피리미딘 유사체의 합성
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
스킴 5: 에틸클로로피리미딘 코어의 합성
Figure pct00069
단계 1. 에틸 3-클로로벤즈이미데이트 히드로클로라이드
Figure pct00070
500-mL 환저 플라스크를 3-클로로벤조니트릴 (23.3 g, 169 mmol, 1 eq.), 에탄올 (8.48 g, 184 mmol, 1.09 eq.), 및 HCl (디옥산 중 4 N, 169 mL, 676 mmol, 4 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 54 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (26.9 g, 84% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.0 (br s, 2H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 3-클로로벤즈이미드아미드
Figure pct00071
1-L 환저 플라스크를 에틸 3-클로로벤즈이미데이트 히드로클로라이드 (26.9 g, mmol, 122 mmol, 1 eq.) 및 메탄올 (270 mL) 중 NH3 (메탄올 중 7N, 360 mL, 2.52 mol, 20 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 오프-화이트 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (23.9 g, 89% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.48 (br s, 4H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 3. 2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00072
1-L 환저 플라스크를 3-클로로벤즈이미드아미드 (23.9 g, 154 mmol, 1 eq.), 에틸 3-옥소펜타노에이트 (27.8 g, 193 mmol, 1.25 eq.), 및 에탄올 (500 mL) 로 채웠다. 혼합물에 나트륨 메톡시드 (10.0 g, 185 mmol, 1.20 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 50 mL 로 증발시켰다. 잔여 슬러리를 조심스럽게 2N HCl (219 mL) 로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 에테르로 세정하여 2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4(3H)-온 (9.3 g, 39% 수율) 을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 4. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘
Figure pct00073
250-mL 환저 플라스크를 2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4(3H)-온 (9.3 g, 39.8 mmol, 1 eq.) 으로 채웠다. POCl3 (50 mL, 536 mm0l, 13.4 eq.) 를 0 ℃ 에서 조심스럽게 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 냉 aq. NaHCO3 에 천천히 적가하였다. NaOH 를 첨가하여 켄칭시 pH ~7 을 유지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (9.3 g, 99% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
스킴 6: 탄소 연결된 에틸피리미딘 유사체의 합성
Figure pct00074

스킴 7: 탄소 연결된 시클로펜틸피리미딘 유사체의 합성
Figure pct00075
스킴 8: 보론산 유사체의 합성
Figure pct00076
스킴 9: 피리미딘 유사체의 합성
Figure pct00077
스킴 10: 탄소 연결된 시클로펜타[b]피리딘 유사체의 합성
Figure pct00078
일반 절차
하기 일반 절차를 본원에 개시된 화합물의 합성에 사용할 수 있다.
Figure pct00079
일반 절차 A1 (친핵성 첨가)
DMF 또는 NMP 중의 클로로피리딘·HCl 또는 클로로피리미딘 (1.0 equiv) 의 용액에 필요한 아닐린 (1.0 - 1.5 equiv) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 - 160 ℃ 에서 가열 하에 12 - 24 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및/또는 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
일반 절차 A2 (친핵성 첨가)
DMF 또는 NMP 중 클로로피리딘·HCl 또는 클로로피리미딘 (1.0 equiv) 의 용액에 필요한 아닐린 (1.0 - 1.5 equiv) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 120 - 160 ℃ 에서 마이크로파 조사에 의해 1 - 4 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및/또는 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
Figure pct00080
일반 절차 B1 (팔라듐 커플링)
디옥산 중 클로로피리딘 또는 클로로피리미딘 (1.0 equiv) 의 용액에 팔라듐 아세테이트 (5 mol%), rac-BINAP (7.5 mol%), 탄산세슘 (2.5 equiv), 및 필요한 아닐린 또는 아민 (1 - 1.2 equiv) 을 첨가하였다. 질소 기체를 10 분 동안 현탁액에 통과시켰다. 반응 혼합물을 가열 하에 80 - 120 ℃ 에서 2 - 24 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
일반 절차 B2 (팔라듐 커플링)
디옥산 중 클로로피리딘 또는 클로로피리미딘 (1.0 equiv) 의 용액에 팔라듐 아세테이트 (5 mol%), rac-BINAP (7.5 mol%), 탄산세슘 (2.5 equiv), 및 필요한 아닐린 또는 아민 (1 - 1.2 equiv) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 100 - 120 ℃ 에서 1 - 4 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
Figure pct00081
일반 절차 C (아미드 형성)
마이크로파 용기에 메틸 또는 에틸 에스테르를 첨가하였다. 메탄올 중 암모니아 (7 M, 3 - 10 mL) 를 첨가하고, 용기를 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 24 - 48 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 냉각하고, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
Figure pct00082
일반 절차 D (비누화)
디옥산 및 물 (2:1) 중 메틸 또는 에틸 에스테르 (1.0 equiv) 의 용액에 수산화리튬 (5 equiv) 을 첨가하였다. 현탁액을 4 - 24 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, HCl (2 M) 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00083
일반 절차 E1 (환원 - DIBAL)
0 ℃ 의 DCM 중 메틸 또는 에틸 에스테르 (1.0 equiv) 의 용액에 DIBAL (3 equiv, THF 중 1.0 M) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 30 분 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 가온시켰다. 반응을 메탄올, HCl (2 M), 및 물로 켄칭시킨 후, DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00084
일반 절차 E2 (환원 - BH 3 )
0 ℃ 의 THF 중 메틸 또는 에틸 에스테르 또는 카르복실산 (1.0 equiv) 의 용액에 BH3·DMS (2 equiv) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 HCl (0.5 M) 로 켄칭시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
Figure pct00085
일반 절차 F (스즈키 커플링)
톨루엔/에탄올 (2:1) 중의 디클로로피리딘 (1.0 equiv) 의 용액에 보론산 또는 에스테르 (1.1 equiv), 탄산세슘 (3 equiv) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5 mol%) 을 첨가하였다. 질소 기체를 현탁액에 10 분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 가열하에 90 ℃ 에서 2 - 6 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00086
일반 절차 G (스즈키 커플링)
디옥산 중 클로로피리딘 또는 클로로피리미딘 (1.0 equiv) 의 용액에 보론산 에스테르 (1.0 - 1.2 equiv), Pd(dppf)Cl2 (10 mol%), 및 탄산나트륨 (3 equiv) 을 첨가하였다. 혼합물을 일련의 진공/아르곤 교환에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 가열 하에 80 - 90 ℃ 에서 1 - 4 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 일부 경우, 메탄올 중 HCl 을 사용하여 목적 생성물의 HCl 염을 형성하였다.
Figure pct00087
일반 절차 H
DMF 중 피리미디닐 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 equiv) 의 용액에 필요한 아닐린 (1.0 - 1.5 equiv) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 하에 70 - 85 ℃ 에서 1 - 16 시간 동안 또는 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트 또는 메탄올/디클로로메탄) 또는 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
본 발명을 이하의 실시예에 의해 추가로 예시한다. 하기 실시예에서, 당업계에 공지된 의미를 갖는 약어가 사용된다. 예를 들어: rt 는 실온을 의미하고; aq 는 수성을 의미하고; eq 는 당량을 의미하고; TLC 는 박층 크로마토그래피를 의미하고; Ar 은 아르곤을 의미하고; atm 은 기압, 측정치를 의미하고; m.p. 는 융점을 의미하고; DCM 은 디클로로메탄을 의미한다.
실시예 1
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00088
단계 1. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염
Figure pct00089
18-mL 바이알을 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (225mg, 1 mmol, 1 eq.), (3-클로로페닐)보론산 (165 mg, 1.06 mmol, 1.06 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (84 mg, 0.07 mmol, 0.07 eq.), 및 K2CO3 (500 mg, 3.6 mmol, 3.6 eq.) 로 채웠다. 톨루엔 (6 ml), EtOH (2 ml) 및 물 (2.5 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 4 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 수성 층 분리하고, 유기 층을 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (9:1 이후 8:1) 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘을 수득하고, 이를 4N 디옥산 중 HCl 로 처리함으로써 그의 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다 (228 mg, 76% 수율).
단계 2. 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00090
18-mL 시험관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (30 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) 및 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴 (30 mg, 0.23 mmol, 2.3 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 Ar 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 디클로로메탄 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 수집하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 이어서 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴을 수득하였다 (16 mg, 44% 수율). MW = 359.85. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.82 (brs, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H).
실시예 2
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00091
단계 1. 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트
Figure pct00092
20-mL 바이알 중에 THF (4 ml), MeOH (1 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 의 혼합물 중 2-(4-아미노페닐)아세트산 (170 mg, 1.1 mmol) 의 용액에 0 ℃ 의 (트리메틸실릴)디아조-메탄 (1ml, 헥산 중 2N) 을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (2:1) 이어서 디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트를 황색조 오일로서 수득하였다 (97 mg, 53% 수율).
단계 2. 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세테이트
Figure pct00093
18-mL 시험관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (30 mg, 0.1 mmol, 1 eq. 이 화합물의 합성은 실시예 1 의 단계 1 에 기재되어 있음) 및 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (33 mg, 0.2 mmol, 2 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 Ar 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 디클로로메탄 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 수집하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 1 ~ 3% 의 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세테이트를 수득하였다 (31 mg, 77% 수율).
단계 3. 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00094
18-mL 바이알을 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세테이트 (31 mg, 0.77 mmol, 1 eq.) 및 수산화리튬 1수화물 (48 mg, 1.14 mmol, 1.48 eq.) 로 채웠다. 여기에 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 2N HCl aq. (0.6 ml) 을 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중 2 ~ 5% 의 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세트산을 수득하였다 (26 mg, HCl 염, 81% 수율). MW = 378.85. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 14.23 (brs, 1H), 12.39 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.40, 1H), 7.57 (dd, J = 7.70, 8.40 Hz, 1H), 7.36 (brs, 4H), 7.02 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H).
실시예 3
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세트아미드
Figure pct00095
18 mL-바이알을 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (12 mg, 0.033 mmol, 이 화합물의 합성은 실시예 1 에 기재되어 있음) 로 채웠다. 농축 H2SO4 (0.5 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 방치하였다. 그리고, 이후 혼합물을 매우 천천히 0 ℃ 의 NaHCO3 aq. 에 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조하였다. 이렇게 수득한 생성물을 4N 디옥산 중 HCl 로 처리하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여, 목적 생성물 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세트아미드를 HCl 염으로서 수득하였다 (2.6 mg, 19% 수율). MW = 377.87. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.18 ~7.30 (m, 7H), 5.77 (brs, 1H), 5.44 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H).
실시예 4
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세트산
Figure pct00096
단계 1. 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세테이트
Figure pct00097
18-mL 바이알을 메틸 2-(4-아미노페녹시)아세테이트 (24 mg, 0.13 mmol, 2 eq.) 및 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (20 mg, 0.066 mmol, 1 eq. 실시예 1 의 단계 1 참조) 로 채웠다. 혼합물을 MeOH (1 ml) 와 디클로로메탄 (2 ml) 의 혼합물에 용해하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔사를 150 ℃ 에서 아르곤 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 이어서 디클로로메탄 중 0.1 ~ 0.3 % 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (11.8 mg, 44% 수율).
단계 2. 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세트산 HCl 염.
Figure pct00098
18-mL 바이알을 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세테이트 (11.8 mg, 0.029 mmol, 1 eq.) 및 LiOH/H2O (42 mg, 1 mmol, 34 eq.) 로 채웠다. THF (1 ml) 및 H2O (0.5 ml) 를 바이알에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 N HCl aq. (0.5 ml) 을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 10% 의 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세트산을 수득하고, 이를 4N 디옥산 중 HCl (2 ml) 로 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페녹시]아세트산 HCl 염을 수득하였다 (8 mg, 65% 수율). MW = 431.31. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
실시예 5
4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조산
Figure pct00099
단계 1. 메틸 4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조에이트
Figure pct00100
18-mL 바이알을 메틸 4-아미노벤조에이트 (20 mg, 0.13 mmol, 2 eq.) 및 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (20 mg, 0.066 mmol, 1 eq. 실시예 1 의 단계 1 참조) 로 채웠다. 혼합물을 MeOH (1 ml) 와 디클로로메탄 (2 ml) 의 혼합물에 용해하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거한 후, 잔사를 150 ℃ 에서 아르곤 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 에틸 아세테이트 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 메틸 4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조에이트를 수득하였다 (21.6 mg, 86% 수율).
단계 2. 4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조산
Figure pct00101
18-mL 바이알을 메틸 4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조에이트 (20 mg, 0.053 mmol, 1 eq.) 및 LiOH/H2O (47.4 mg, 1.13 mmol, 21 eq.) 로 채웠다. THF (1 ml), H2O (0.3 ml) 및 MeOH (0.2 ml) 를 바이알에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2 N HCl aq. (0.5 ml) 를 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄 중 5% 의 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]벤조산을 수득하였다 (4.8 mg, 25% 수율). MW = 364.82. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.42 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.31Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.86, 2H), 2.82 (t, J = 6.93, 2H), 2.06 (m, 2H).
실시예 6
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]에탄올
Figure pct00102
단계 1. 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세테이트
Figure pct00103
실시예 2 에서의 단계 2 참조
단계 2. 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]에탄올
Figure pct00104
18-mL 바이알을 메틸 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]아세테이트 (20.7 mg, 0.053 mmol) 및 THF (2 ml) 로 채웠다. 혼합물에 0 ℃ 에서 LiAlH4 (20 mg, 0.53 mmol, 10 eq.) 를 분할 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 수득한 혼합물을 Ar 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 2N HCl aq. (2 ml) 를 첨가하고, 이어서 포화 NaHCO3 aq. 를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄에 이어서 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하고 (15 mg ), 그의 1H NMR 은 불순물 함유를 시사한다. 이렇게 수득한 생성물을 용리액으로서 DCM 에 이어서 DCM 이 우세하게 9:1 -> 2:1 의 비로 DCM/EM 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 재-정제하여 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]에탄올을 수득하였다 (3.5 mg, 18% 수율). MW = 264.87. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7.84 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.95 (brs, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.24 (m, 2H).
실시예 7
2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00105
단계 1. 에틸 (Z)-3-아미노-2-에틸-부트-2-에노에이트
Figure pct00106
100-mL 환저 플라스크를 에틸 2-에틸-3-옥소-부타노에이트 (5 g, 90% 순도, 28 mmol), 암모늄 아세테이트 (22 g, 280 mmol, 10 eq.), 암모니아 (EtOH 중 2N, 14 ml, 1 eq.), 무수 황산나트륨 (8 g, 56 mmol, 2eq.) 및 MeOH (30 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 (40 ml) 으로 처리하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 (2 X 20 ml) 으로 세정하였다. 유기물을 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매 제거에 의해, 에틸 (Z)-3-아미노-2-에틸-부트-2-에노에이트 (4.1 g, 82% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 에틸 (Z)-3-[(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)아미노]-2-에틸-부트-2-에노에이트
Figure pct00107
100-mL 환저 플라스크를 에틸 (Z)-3-아미노-2-에틸-부트-2-에노에이트 (880 mg, 5.6 mmol, 1 eq.), 디이소프로필에틸아민 (750 mg, 5.8 mmol, 1.04 eq.) 및 THF (10 ml) 로 채웠다. 혼합물에 에틸 3-클로로-3-옥소-프로파노에이트 (840 mg, 5.6 mmol, 1 eq.) 를 0 ℃ 에서 시린지에 의해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml) 로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 Na2SO4 로 건조하였다. 용매 제거에 의해, 미정제 생성물 에틸 (Z)-3-[(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)아미노]-2-에틸-부트-2-에노에이트를 황색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 86% 수율).
단계 3. 에틸 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00108
50-mL 환저 플라스크를 에틸 (Z)-3-[(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)아미노]-2-에틸-부트-2-에노에이트 (540 mg, 2 mmol, 1 eq.), 나트륨 메톡시드 (750 mg, 6.8 mmol, 3.4 eq. MeOH 중 25 wt.%) 및 EtOH (10 ml) 로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 2N HCl aq. (5 ml) 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 X 10 ml) 로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발기에서 농축하여 미정제 에틸 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (205 mg, 46% 수율) 를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00109
50-mL 환저 플라스크를 에틸 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-2-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트 (117 mg, 0.52 mmol) 및 1N HCl (10 ml) 로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 수성 NaHCO3 의 첨가에 의해 pH = 7 로 중화하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 건조 후, 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하였다 (43 mg, 54% 수율).
단계 5. 4,6-디클로로-3-에틸-2-메틸-피리딘
Figure pct00110
18-mL 바이알을 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-1H-피리딘-2-온 (200 mg, 1.3 mmol) 으로 채웠다. POCl3 (1 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 용액 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 실리카 겔 플러그에 통과시켰다. 감압 하에 용매 제거하여, 4, 6-디클로로-3에틸-2-메틸-피리딘을 수득하였다 (100 mg, 40% 수율).
단계 6. 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-피리딘
Figure pct00111
50-mL 환저 플라스크를 2,4-디클로로-5-에틸-6-메틸-1,2-디히드로피리딘 (94 mg, 0.49 mmol, 1 eq.), (3-클로로페닐)보론산 (77 mg, 0.49 mmol, 1 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (50 mg, 0.09 mmol, 0.09 eq.), 및 K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol, 3 eq.) 로 채웠다. 톨루엔 (4 ml), EtOH (1.6 ml) 및 물 (1.6 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 3 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 수성 층을 분리하고, 유기 층을 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (49:1, 이후 9:1 및 8:1) 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-피리딘을 수득하고, 이를 4N 디옥산 중 HCl 로 처리함으로써 그의 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다 (120 mg, 81% 수율).
단계 7. 메틸 2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세테이트
Figure pct00112
18-mL 시험관을 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-피리딘 HCl 염 (15 mg, 0.05 mmol, 1 eq.) 및 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (20 mg, 0.12 mmol, 2.4 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 Ar 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 디클로로메탄 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 수집하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (9:1 이후 3:1) 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세테이트를 수득하였다 (8 mg, 41% 수율).
단계 8. 2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00113
18-mL 바이알을 메틸 2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세테이트 (8 mg, 0.02 mmol, 1 eq.) 및 수산화리튬 1수화물 (13 mg, 0.31 mmol, 15 eq.) 로 채웠다. 여기에 THF (1 ml) 및 물 (0.4 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 2N HCl aq. (0.12 ml) 을 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중 2 ~ 4% 의 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-[[6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸-4-피리딜]아미노]페닐]아세트산을 수득하였다 (7 mg, 91% 수율). MW = 380.87. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.48 ~ 7.58 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 8
4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]부탄산
Figure pct00114
단계 1. 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트
Figure pct00115
20-mL 바이알 중에 THF (4 ml), MeOH (1 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml) 의 혼합물 중 4-(4-아미노페닐)부탄산 (180 mg, 1 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 (트리메틸실릴)디아조-메탄 (1ml, 헥산 중 2N) 을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (2:1) 에 이어서 디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트를 황색조 오일로서 수득하였다 (55 mg, 28% 수율).
단계 2. 메틸 4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]부타노에이트
Figure pct00116
18-mL 시험관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 HCl 염 (10 mg, 0.033 mmol, 1 eq. 이 화합물의 합성은 실시예 1 의 단계 1 에 기재되어 있음) 및 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트 (17 mg, 0.088 mmol, 2.7 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 Ar 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 NaHCO3 aq. (10 ml) 와 디클로로메탄 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 수집하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 잔사를 용리액으로 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄 중 5% 의 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]부타노에이트를 수득하였다 (11 mg, 79% 수율).
단계 3. 4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]부탄산
Figure pct00117
18-mL 바이알을 메틸 4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일]아미노]페닐]부타노에이트 (10 mg, 0.024 mmol, 1 eq.) 및 수산화리튬 1수화물 (45 mg, 1.07 mmol, 44 eq.) 로 채웠다. 여기에 THF (1 ml) 및 물 (0.5 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 1N HCl aq. (1 ml) 를 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중 2 ~ 4% 의 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.8 mg, 80% 수율). MW = 406.90. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (m, 5H), 2.93 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
실시예 9
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00118
단계 1, 5-클로로티오펜-2-카르복스아미딘 HCl 염
Figure pct00119
18-mL 바이알을 5-클로로티오펜-2-카르보니트릴 (1 g, 7 mmol, 1 eq.), 메탄올 (5 ml), 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 w %, 151 mg, 0.7 mmol, 0.1 eq.) 로 채웠다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 (470 mg, 8.8 mmol, 1.25 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조하였다. 이렇게 수득한 미정제 생성물 (1.42g) 은 무기 염을 함유하며, 추가 정제 없이 다음 단계로 보내졌다.
단계 2. 2-(5-클로로-2-티에닐)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[d]피리미딘-4-온
Figure pct00120
50-mL 환저 플라스크를 5-클로로티오펜-2-카르복스아미딘 HCl 염 (400 mg, ~ 2 mmol, 1 eq.), 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (320 mg, 2 mmol, 1 eq.), 및 에탄올 (10 ml) 로 채웠다. 혼합물에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 w %, 540 mg, 2.5 mmol, 1.25 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔사를 1N HCl (6 ml) 로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 에테르로 세정하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다 (360 mg, 71% 수율).
단계 3. 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00121
18-mL 바이알을 2-(5-클로로-2-티에닐)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[d]피리미딘-4-온 (180 mg, 0.71 mmol) 으로 채웠다. POCl3 (1 ml) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 냉 NaHCO3 aq. 에 천천히 적가하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 플러그에 통과시켜 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘을 수득하였다 (178 mg, 92% 수율).
단계 4. 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00122
18-mL 바이알을 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.), 2-(4-아미노페닐)아세트산 (15 mg, 0.1 mmol, 1 eq.), 및 AcOH (1 ml) 로 채웠다. 혼합물에 HCl (4 N 디옥산 중, 5 방울) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물 첨가로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 디클로로메탄으로 세정하였다. 이렇게 수득한 생성물 (30 mg, 78% 수율) 을 에틸 아세테이트로 추가 처리하여 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산을 수득하였다 (7.2 mg). MW = 385.87. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 9.22 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.09 (m, 2H).
실시예 10
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00123
단계 1. 에틸 3-클로로벤젠카르복스이미데이트 히드로클로라이드
Figure pct00124
100-mL 환저 플라스크를 3-클로로벤조니트릴 (2.75 g, 20 mmol, 1 eq.), 에탄올 (1 g, 22 mmol, 1.1 eq.), HCl (디옥산 중 4 N, 20 ml, 80 mmol, 4 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에테르로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다 (2.87 g, 65% 수율).
단계 2. 3-클로로벤즈아미딘 히드로클로라이드
Figure pct00125
18-mL 바이알을 에틸 3-클로로벤젠카르복스이미데이트 히드로클로라이드 (450 mg, 2 mmol, 1 eq.) 및 NH3 (에탄올 중 2N, 12 ml, 24 mmol, 12 eq.) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 3. 2-(3-클로로페닐)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[d]피리미딘-4-온
Figure pct00126
2-(3-클로로페닐)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜타[d]피리미딘-4-온을 실시예 9 의 단계 2 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2 mmol 스케일 반응 (276 mg) 으로 45% 수율로 제조하였다.
단계 4. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘
Figure pct00127
4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘을 실시예 9 의 단계 3 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 0.57 mmol 스케일 반응 (147 mg) 으로 98% 수율로 제조하였다.
단계 5. 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00128
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 0.1 mmol 스케일 반응 (15 mg) 으로 38% 수율로 제조하였다. MW = 379.84. 1H NMR (DMSO-D6,360 MHz) δ 9.27 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (m, 2H).
실시예 11
2-아세트아미도-2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00129
2-아세트아미도-2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 반응물로서 2-아세트아미도-2-(4-아미노페닐)아세트산을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신 이용하여, 0.058 mmol 스케일 반응 (24.8 mg) 으로 99% 수율로 제조하였다. MW = 442.92. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
실시예 12
2-아미노-2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산 히드로클로라이드
Figure pct00130
18-mL 바이알을 2-아세트아미도-2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산 (11 mg, 0.025 mmol) 및 1N HCl aq. (1 ml) 로 채웠다. 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 건조시켜, 표제 화합물을 HCl 염으로서 생성하였다 (5.2 mg, 48% 수율). MW = 437.34. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 7.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H).
실시예 13
4-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]부탄산
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(4-아미노페닐)부탄산을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신 반응물로서 이용하여, 0.033 mmol 스케일 반응 (10 mg) 으로 42% 수율로 제조하였다. MW = 413.92. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (brs, 1H), 7.16 (m, 3H), 2.83 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
실시예 14
4-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]부탄산
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-(4-아미노페닐)부탄산을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신에 반응물로서 이용하여 0.033 mmol 스케일 반응 (5.6 mg) 으로 24% 수율로 제조하였다. MW = 407.89. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.86(m 4H), 2.56 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
실시예 15
3-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]프로판산
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3-(4-아미노페닐)프로판산을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신에 반응물로서 이용하여 0.036 mmol 스케일 반응 (6 mg) 으로 41% 수율로 제조하였다. MW = 399.89. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.83 (m, 6H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H).
실시예 16
3-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]프로판산
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 3-(4-아미노페닐)프로판산을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신에 반응물로서 이용하여 0.036 mmol 스케일 반응 (10 mg) 으로 70% 수율로 제조하였다. MW = 393.87. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (m, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (m, 2H).
실시예 17
2-(4-(6-(3-클로로페닐)-3-에틸-2-메틸피리딘-4-일아미노)페닐)아세토니트릴
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 7 의 단계 7 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴을 메틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 대신에 반응물로서 이용하여 0.05 mmol 스케일 반응 (2.7 mg) 으로 14% 수율로 제조하였다. MW = 361.87. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 18
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신에 반응물로서 이용하여 0.1 mmol 스케일 반응 (21 mg) 으로 57% 수율로 제조하였다. MW = 366.87. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.27 (brs, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H).
실시예 19
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 9 의 단계 4 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴을 2-(4-아미노페닐)아세트산 대신에 반응물로서 이용하여 0.1 mmol 스케일 반응 (18 mg) 으로 51% 수율로 제조하였다. MW = 360.84. 1H NMR (CDCl3, 360 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.31 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H).
실시예 20
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트아미드
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 0.049 mmol 스케일 반응 (13 mg) 으로 69% 수율로 제조하였다. MW = 384.88. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.16 (m, 2H).
실시예 21
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트아미드
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 0.038 mmol 스케일 반응 (13 mg) 으로 90% 수율로 제조하였다. MW = 378.85. 1H NMR (메탄올-D4, 360 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H).
실시예 22
2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진
Figure pct00140
단계 1. 5-클로로-N-시아노티오펜-2-카르복스이미드아미드
Figure pct00141
MeOH 중 5-클로로티오펜-2-카르보니트릴 1 의 용액에 NaOCH3 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이후 NH2CN 을 첨가하였다. 반응을 N2 하에 밤새 교반하게 두었다. 이후, 혼합물을 NH4Cl (aq) 에 붓고, 침전물을 수집하고, 물로 세정하였다. 건조시킨 샘플은 목적 생성물 5-클로로-N-시아노티오펜-2-카르복스이미드아미드 2 로서 확인되었다.
단계 2. 2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진
Figure pct00142
CH3CN 중 반응물 3 의 용액에 반응물 2 및 POCl3 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 N2 하에서 교반하였다. TLC 는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 이후 NaHCO3 (aq) 에 조심스럽게 붓고, 침전물을 수집하였다. 건조시킨 샘플은 목적 생성물 2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진 4 로서 확인되었다.
단계 3. 2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진
Figure pct00143
AcOH 중 반응물 4 의 용액에 반응물 5 를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 이후 물에 부어 침전물을 수집하였다. 물로 세정 후, 침전물을 EtOAc 로 추가 처리하고, 여과하여 건조 생성물 표제 화합물, 2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진 6 을 수득하였다 (45 mg, 63% 수율). MW = 360.82. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23~7.29 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 23
4-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00144
4-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-아민을 실시예 1 의 단계 3 에 대해 기재된 방법에 의해 2-클로로-4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진 및 4-플루오로아닐린을 이용하여 제조하였다 (13 mg, 24% 수율). MW = 320.77. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9, 4.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 24
2-(4-((4-(푸란-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00145
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (20 mg, 32% 수율). MW = 310.31. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6): δ 12.3 (brs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.71 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 25
2-(4-((4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-이소프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00146
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (28 mg, 36% 수율). MW = 388.87. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 12.3 (brs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 26
4-(5-클로로티오펜-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00147
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (32 mg, 46% 수율). MW = 348.82. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61~7.63 (m, 2H), 7.08~7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 27
2-(4-((4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00148
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (57 mg, 76% 수율). MW = 374.84. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.24 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 28
4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-에틸-N-(4-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00149
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (37 mg, 55% 수율). MW = 334.80. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.31 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 29
4-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-이소프로필-1,3,5-트리아진-2-일아미노)벤조산
Figure pct00150
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (40 mg, 53% 수율). MW = 374.84. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.59 (s, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.28 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 30
4-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)벤조산
Figure pct00151
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (50 mg, 69% 수율). MW = 360.82. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.60 (s, 1H), 7.93 (m, 5H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 31
4-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-메틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)벤조산
Figure pct00152
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (50 mg, 72% 수율). MW = 346.79. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.60 (s, 1H), 7.89 (m, 5H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 32
2-(4-((4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00153
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (30 mg, 64% 수율). MW = 388.87. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 12.30 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 33
4-((4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조산
Figure pct00154
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MW = 374.84. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.60 (s, 1H), 7.92 (m, 5H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 34
2-(4-(4-(5-클로로티오펜-2-일)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)아세트산
Figure pct00155
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (9 mg, 27% 수율). MW = 386.86. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 12.27 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 vHz, 2H), 7.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.09 (m, 4H).
실시예 35
메틸 2-(4-((4-클로로-6-(5-클로로티오펜-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00156
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (25 mg, 63% 수율). MW = 395.26. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H)m 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s, 2H).
실시예 36
2-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00157
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (18 mg, 65% 수율). MW = 380.83. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.18 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.9 및 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
실시예 37
2-(4-((4-(4-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00158
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (13 mg, 34% 수율). MW = 380.83. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 12.28 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).
실시예 38
4-((4-(4-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조산
Figure pct00159
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (12 mg, 32 % 수율). MW = 366.80. 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ 10.51 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (m, 2H).
실시예 39
2-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00160
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (38 mg, 100% 수율). MW = 368.82. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.58~7.73 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.76~2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 40
4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조산
Figure pct00161
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (38 mg, 100% 수율). MW = 354.79. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.95 (br, 4H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7 및 8.2 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 41
4-((4-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)벤조산
Figure pct00162
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (19 mg, 70% 수율). MW = 366.80. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.92 (br, 4H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7 및 8.0 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.15 (m 2H).
실시예 42
본 실시예는 의도적으로 빈칸으로 남겨둔다.
실시예 43
2-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure pct00163
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (10 mg, 29% 수율). MW = 381.81. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1 및 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.16 (m, 4H).
실시예 44
2-(4-((4-(4-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)페닐)아세트산
Figure pct00164
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (11 mg, 61% 수율). MW = 381.81. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.14 (m, 4H).
실시예 45
4-(((4-(4-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)메틸)벤조산
Figure pct00165
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (24 mg, 100% 수율). MW = 380.83. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (brs, 1H), 8.56 (br, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.01 (m, 4H).
실시예 46
4-(((4-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)메틸)벤조산
Figure pct00166
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (12 mg, 30% 수율). MW = 380.83. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (brs, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.02 (m, 4H).
실시예 47
2-(4-((4-시클로프로필-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00167
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (13 mg, 38 % 수율). MW = 364.37. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
실시예 48
2-(4-((4-에틸-6-(3-플루오로페닐)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00168
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (18 mg, 37% 수율). MW = 352.36. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 49
5-((6-(3-클로로페닐)-4-시클로프로필-4,5-디히드로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피페리딘-2-온
Figure pct00169
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (17 mg, 81% 수율). MW = 345.83. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (m, 2H), 8.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (brs, 1H), 4.30 (m, 0.5 H), 4.18 (m, 0.5H), 3.38 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
실시예 50
2-(4-((4-에틸-6-(푸란-3-일)-4,5-디히드로-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00170
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (19 mg, 58% 수율). MW = 326.35. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.47 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 51
4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)벤조니트릴
Figure pct00171
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (29 mg, 85% 수율). MW = 335.79. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8 및 8.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 52
2-(4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)아세토니트릴
Figure pct00172
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (35 mg, 100% 수율). MW = 349.82. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7 및 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 53
1-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)이미다졸리딘-2-온
Figure pct00173
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (18 mg, 72% 수율). MW = 406.87. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7 and 7.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 7.5 and 8.3 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 7.5 and 8.3 Hz, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
실시예 54
N-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00174
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (15 mg, 79% 수율). MW = 378.82. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (brs, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.04 (br, 4H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8 and 8.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 55
N-(4-((2H-테트라졸-5-일)메틸)페닐)-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00175
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (17 mg, 85% 수율). MW = 392.84. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (brs, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8 and 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 56
N-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)메탄술포닐우레아
Figure pct00176
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (20 mg, 51% 수율). MW = 404.87. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (brs, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0 and 8.1 Hz, 1H), 7.26 (br, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 57
2-(4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00177
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (7.6 mg, 48 % 수율). MW = 367.83. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7 및 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (br, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 58
2-(4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)에탄올
Figure pct00178
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (8 mg, 21% 수율). MW = 354.83. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6 and 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 59
2-(4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)프로판산
Figure pct00179
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (7 mg, 18% 수율). MW = 382.84. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7 and 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 60
2-(4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00180
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (20 mg, 50% 수율). MW = 396.87. 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ 8.45 (brs, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.6 and 8.1 Hz, 1H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 61
2-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)페닐)아세트아미드
Figure pct00181
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (18 mg, 49% 수율). MW = 368.82. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7 and 8.2 Hz, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (brs, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 62
4-(4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일아미노)벤즈아미드
Figure pct00182
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (20 mg, 57% 수율). MW = 353.80. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.89 (br, 4H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.8 and 8.0 Hz, 1H), 7.26 (brs, 2H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 63
4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00183
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (10 mg, 29% 수율). MW = 354.79. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7 and 7.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 64
2-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)피페리딘-1-일)아세트산
Figure pct00184
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (60 mg, HCl 염으로서 100% 수율). MW = 412.31. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (brs, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6 및 7.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
실시예 65
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00185
단계 1. 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00186
메탄올 (75 mL) 중의 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (5.00 g, 21.8 mmol, 1.0 eq.) 의 교반 현탁액에 클로로트리메틸실란 (0.64 mL, 5.02 mmol, 0.23 eq.) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이때 반응이 투명한 무색 용액이었다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 메탄올 (25 mL) 에 용해하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 이 공정을 추가 2 회 반복하여 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트를 주황색 고체로서 수득하였다 (5.30 g, 정량적 수율). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). [Lit. J. Med. Chem. 2009, 52, 1180-9.]
단계 2. 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐) 아세테이트
Figure pct00187
교반 바를 갖는 250-mL 환저 플라스크를, 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (3.45 g, 14.2 mmol, 1.0 eq.), 피나콜 디보란 (4.32 g, 17.0 mmol, 1.2 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.64 g, 1.42 mmol, 0.10 eq.), 및 K2CO3 (5.88 g, 42.6 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 디옥산 (80 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 80 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 x 25 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (9.5 g) 를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (2.88 g, 70% 수율) 를 무색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.14 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.23 (s, 12H).
단계 3. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00188
교반 바를 갖는 50-mL 플라스크를, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (870 mg, 3.44 mol, 1 eq.), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (1.00 g, 3.44 mmol, 1 eq.), Pd(dppf)Cl2 (280 mg, 0.34 mmol, 0.10 eq.), 및 분말화 Na2CO3 (1.09 g, 10.3 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 디옥산 (16 mL) 및 물 (8 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 2 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 x 25 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (1.8 g) 를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (10:0 -> 0:10) 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 이어서, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 3:1) 를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.65 g, 50% 수율) 를 무색 오일로서 수득하였다. MW = 380.87. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49-8.47 (m, 1H), 8.37 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H, CDCl3 와 중첩), 6.85 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 4. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00189
20-mL 바이알을 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (113 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) 및 암모늄 클로라이드 (48 mg, 0.89 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 여기에 메탄올 (3 mL) 에 이어서 NH3 (7.5 mL, 메탄올 중 7N, 53 mmol, 177 eq.) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 43 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (0 -> 5%) 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피, 이어서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (100:0 -> 0:100) 를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 (37 mg, 35% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 365.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38-8.33 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 66
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00190
교반 바를 갖는 25-mL 플라스크를, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (64 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (3 mL) 로 채웠다. 물 (3 mL) 및 LiOH·H2O (21 mg, 0.50 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 출발 에스테르가 소모될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 2N HCl 로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (88 mg) 를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (40 mg, 66% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 366.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.31 (br s, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 67
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00191
교반 바를 갖는 25-mL 플라스크를, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (52 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (3 mL) 로 채웠다. 플라스크를 0 ℃ 로 질소 하에 냉각하였다. THF 중 1M LiAlH4 (0.31 mL, 0.31 mmol, 2.3 eq.) 의 용액을 첨가하고, 반응을 실온으로 천천히 가온시켰다. 4.5 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 물 (10 mL) 로 희석하고, 2N HCl 에 의해 pH ~3 로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 12 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (49 mg) 를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:0 -> 1:1) 를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올 (17 mg, 36% 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 352.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38-8.33 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 68
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00192
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00193
교반 바를 갖는 20-mL 바이알을, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (318 mg, 1.20 mol, 1.0 eq.), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (350 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq.), Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.12 mmol, 0.10 eq.), 및 분말화 Na2CO3 (383 mg, 3.61 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 디옥산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 3.5 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 x 10 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (592 mg) 를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:0 -> 3:1) 를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (98 mg, 21% 수율) 를 무색 오일로서 수득하였다. MW = 392.88. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00194
20-mL 바이알을 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (98 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 및 암모늄 클로라이드 (40 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 메탄올 (3 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 이어서 NH3 (7.1 mL, 메탄올 중 7N, 50 mmol, 200 eq.) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (0 -> 10%) 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 (67 mg, 71% 수율) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 377.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.07 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 69
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00195
교반 바를 갖는 25-mL 환저 플라스크를, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (318 mg, 1.20 mol, 1.0 eq.) 및 Fe(acac)3 (6.6 mg, 19 μmol, 0.05 eq.), NMP (0.4 mL) 및 THF (4.0 mL) 로 채웠다. 혼합물을 0 ℃ 로 질소 하에 냉각하였다. 4-메틸벤질마그네슘 클로라이드 (0.83 mL, THF 중 0.5M, 0.41 mmol, 1.1 eq.) 의 용액을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 반응을 9:1 포화 NH4Cl/conc. NH4OH 용액 (10 mL) 으로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트 (75 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (3 x 5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (175 mg) 를 용리액으로서 디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (65 mg, 52% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 334.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.35-8.30 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 70
(2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(p-톨릴)메탄온
Figure pct00196
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-카르보니트릴
Figure pct00197
교반 바를 갖는 10-mL 마이크로파 바이알을, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (250 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq.), 시안화아연 (221 mg, 1.88 mmol, 2.0 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (109 mg, 0.094 mmol, 0.10 eq.) 및 THF (5 mL) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 165 ℃ 에서 Ar 하에 30 분 동안 마이크로파 조사로 처리하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 예비흡수시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 7:3) 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-카르보니트릴 (205 mg, 85% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 255.70. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.46-8.42 (m, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.29 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 2: (2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(p-톨릴)메탄온
Figure pct00198
교반 바를 갖는 25-mL 환저 플라스크를, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (97 mg, 0.38 mol, 1.0 eq.) 및 THF (5.0 mL) 로 채웠다. 4-톨릴마그네슘 브로마이드 (1.14 mL, THF 중 1.0M, 1.14 mmol, 3.0 eq.) 를 1 분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반 후, 반응을 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각하고, 2N HCl 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (3 x 5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (227 mg) 를 용리액으로 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 8:2) 를 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, (2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)(p-톨릴)메탄온 (49 mg, 37% 수율) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 348.83. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.31-8.26 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 71
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00199
단계 1. 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-4-메틸-1H-피리미딘-6-온
Figure pct00200
100-mL 환저 플라스크를 5-클로로티오펜-2-카르복스아미딘 HCl 염 (394 mg, 2 mmol, 1 eq.), 에틸 2-에틸-3-옥소-부타노에이트 (950 mg, 6 mmol, 3 eq.), 및 에탄올 (10 ml) 로 채웠다. 혼합물에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 w %, 1.73 g, 8 mmol, 3 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔사를 2N HCl (4.5 ml) 로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 이어서 헥산으로 세정하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다 (240 mg, 47% 수율).
단계 2. 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘
Figure pct00201
18-mL 바이알을 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-4-메틸-1H-피리미딘-6-온 (510 mg, 2 mmol) 으로 채웠다. POCl3 (2.5 ml) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 냉 NaHCO3 aq. 에 천천히 적가하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 플러그에 통과시켜 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘을 수득하였다 (283 mg, 52% 수율).
단계 3. 2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]벤조산
Figure pct00202
18-mL 바이알을 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘 (87 mg, 0.318 mmol, 1.05 eq.), 5-아미노-2-브로모-벤조산 (65 mg, 0.3 mmol, 1 eq.), AcOH (1 ml) 및 4 N 디옥산 중 HCl (5 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (105 mg, 77% 수율).
단계 4. [2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메탄올
Figure pct00203
100-mL 환저 플라스크를 2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]벤조산 (순수하지 않음, 1.3 mmol 스케일로 여러 반응으로부터 수득), THF ( 20 ml) 로 채웠다. 혼합물에 BH3 (THF 중 1N, 7.5 ml) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 2N HCl aq. (10 ml) 로 처리하고, 이어서 중탄산나트륨으로 pH = 7 로 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 10 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매 제거에 의해, 잔사를 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 0.5 % 의 메탄올을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (198 mg, 35% 수율).
단계 5. [2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸 아세테이트
Figure pct00204
18-mL 바이알을 [2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메탄올 (93 mg, 0.21 mmol), 아세틸 클로라이드 (100 mg, 1.27 mmol, 6 eq.) 로 채웠다. 피리딘 (1 ml) 에 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 (5 mg, 0.2 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (5 ml) 을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물로 세정하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (73 mg, 72% 수율).
단계 6. [5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메틸 아세테이트
Figure pct00205
18-mL 바이알을 [2-브로모-5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸 아세테이트 (34 mg, 0.064 mmol, 1 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (20 mg, 0.077 mmol, 1.2 eq.), Pd(dppf)2Cl2 ( 6 mg, 0.11 eq.), KOAc (0.21 mmol, 3 eq.) 및 디옥산 (2 ml) 으로 채웠다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 95 ℃ 에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (16.3 mg, 49% 수율).
단계 7. 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00206
18-mL 바이알을 [5-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]메틸 아세테이트 (8.6 mg, 0.016 mmol) 및 수산화리튬 (10 mg, 0.23 mmol) 으로 채웠다. THF (1 ml), MeOH (0.2 ml) 및 물 (0.2 ml) 을 바이알에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 THF (0.5 ml) 및 2N HCl aq. (0.5 ml) 로 1 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 NaHCO3 aq. 의 첨가에 의해 pH = 7 로 중화시켰다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 2 ml) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 수합하고, 용매를 제거하여 건조시키고, 잔사를 용리액으로서 DCM 에 이어서 DCM 중 0.4% MeOH 을 이용한 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산을 수득하였다 (4.2 mg, 68% 수율). MW = 385.68. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 5.18 (S, 2H), 2.68 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.27 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 72
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-6-일)-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00207
8-mL 바이알을 [2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (20 mg, 0.052 mmol, 1.05 eq.), 1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-6-아민 (7.5 mg, 0.05 mmol, 1 eq.) 및 DMSO (0.5 ml) 로 채웠다. 혼합물을 90 ℃ 에서 Ar 하에 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물 (5 ml) 에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 건조 후, 혼합물을 이동상으로서 디클로로메탄 중 10% 의 에틸 아세테이트를 이용한 제조용 TLC 에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (10 mg, 52% 수율). MW = 385.68. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 73
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00208
단계 1. 5-클로로티오펜-2-카르복스아미딘 HCl 염
Figure pct00209
표제 화합물의 합성은 실시예 18 의 단계 1 에서 기재하였다.
단계 2. 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-4-메틸-1H-피리미딘-6-온
Figure pct00210
250-mL 환저 플라스크를 5-클로로티오펜-2-카르복스아미딘 HCl 염 (6.81 g, 34.6 mmol, 1 eq.), 에틸 2-에틸-3-옥소-부타노에이트 (12 g, 72 mmol, 2 eq.), 및 에탄올 (100 ml) 로 채웠다. 혼합물에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25 w %, 23 g, 107 mmol, 3 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔사를 2N HCl (60 ml) 로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 에테르로 세정하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다 (4.53 g, 51% 수율).
단계 3. 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘
Figure pct00211
100-mL 환저 플라스크를 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-4-메틸-1H-피리미딘-6-온 (4 g, 15.7 mmol) 로 채웠다. POCl3 (16 ml) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사에 NaHCO3 aq (100 ml) 를 첨가하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 플러그에 통과시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.82 g, 66% 수율).
단계 4. 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00212
18-mL 바이알을 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘 (60 mg, 0.22 mmol, 1.07 eq.), 4-아미노페닐)아세토니트릴 (27 mg, 0.205 mmol, 1 eq.), 및 AcOH (1 ml) 로 채웠다. 혼합물에 HCl (디옥산 중 4 N, 5 방울) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 aq (20 ml) 에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하여 실리카 겔 플러그에 통과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (36 mg, 48% 수율).
단계 5. 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]피리미딘-4-아민 (T-098)
Figure pct00213
4-mL 에 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (16 mg, 0.043 mmol), 아지도트리메틸실란 (80 mg, 1.44 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (20 mg, 0.057 mmol) 로 채웠다. 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 (2 ml) 에 용해하고, 2N HCl (aq.) (1 ml) 를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml) 에 이어어 디클로로메탄 (5 ml) 으로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (13 mg, 71% 수율, HCl 염, 구조 이성질체임). MW/HCl = 448.41. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 8.0 (s, brs, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.74 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H). MS: ESI+, m/z 412 [M + H] +. LCMS: 98.6%.
실시예 74
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00214
단계 1. 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00215
표제 화합물의 합성은 실시예 18 에서 기재하였다.
단계 2. 2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (T-101)
Figure pct00216
4-mL 에 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (20 mg, 0.055 mmol), 아지도트리메틸실란 (80 mg, 1.44 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (25 mg, 0.07 mmol) 로 채웠다. 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 (2 ml) 에 용해하고, 2N HCl (aq.) (1 ml) 을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml) 에 이어서 디클로로메탄 (5 ml) 으로 세정하였다. 이렇게 수득한 고체를 디클로로메탄 (4 ml) 으로 추가 가루화하여 표제 화합물을 수득하였다 (11 mg, 45% 수율, HCl 염, 이는 구조 이성질체임). MW/HCl = 446.36. 1H NMR (DMSO-D6, 360 MHz) δ 7.76 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H). MS: ESI+, m/z 410 [M + H] +. LCMS: 97%.
실시예 75
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00217
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (17 mg, 77% 수율, HCl 염). MW/HCl = 426.34. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.65 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 4H), 7.67 ~ 7.64 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 2H).
실시예 76
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00218
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (4.5 mg, 23% 수율, HCl 염). MW/HCl = 434.34. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.7 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 77
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00219
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (18 mg, 73% 수율, HCl 염). MW/HCl = 432.33. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.21 (brs, 1H), 8.07-8.04 (m, 4H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.91-2.88 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H).
실시예 78
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00220
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (17 mg, 70% 수율, HCl 염). MW/HCl = 440.33. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.50 (brs, 1H), 8.25(s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.0 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H).
실시예 79
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00221
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (6 mg, 67% 수율, HCl 염). MW/HCl = 474.29. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, brs, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.35 (s, 2H).
실시예 80
(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)메탄올
Figure pct00222
단계 1. 메틸 3-클로로벤즈이미데이트의 제조
Figure pct00223
메탄올 (30 mL) 중 3-클로로벤조니트릴 (4.0 g, 29.1 mmol) 의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.16 g, 2.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.32 g, 47%) 을 투명 오일로서 수득하였다. MW = 169.61. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); APCI MS m/z 170 [M + H]+.
단계 2. 3-클로로-N-시아노벤즈이미드아미드의 제조
Figure pct00224
메탄올 (25 mL) 중 메틸 3-클로로벤즈이미데이트 (2.3 g, 13.6 mmol) 의 용액에 시안아미드 (0.572 g, 13.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 농후한 백색 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 건조하고, 가열하여 1.83 g 의 백색 고체를 수득하였다. 여액을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 0.350 g 의 백색 고체를 수득하였다. 두 배치를 수합하여 표제 화합물 (2.18 g, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 179.61. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.04-7.82 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H); APCI MS m/z 180 [M + H]+.
단계 3. 2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진의 제조
Figure pct00225
3-클로로-N-시아노벤즈이미드아미드 (1.4 g, 7.8 mmol) 의 현탁액에 N,N-디메틸프로피온아미드 (0.790 g, 7.8 mmol) 및 POCl3 (1.8 mL, 19.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 헥산으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.41 g, 71%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 254.12. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.53-8.50 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 254 [M + H]+.
실시예 80. (4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-일)아미노)페닐)메탄올
Figure pct00226
2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진 (0.140 g, 0.55 mmol) 및 4-아미노벤질 알코올 (0.135 g, 1.1 mmol) 을 아세트산 (5 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 75 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 이후 헥산으로 가루화하여 표제 화합물 (0.030 g, 16%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 340.81. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.42-8.31 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 341 [M + H]+.
실시예 81
3-(4-((4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)페닐)프로판-1-올
Figure pct00227
2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진 (0.150 g, 0.59 mmol) 및 3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (0.130 g, 0.89 mmol) 을 아세트산 (5 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 75 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.077 g, 35%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 368.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 8.41-8.31 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 369 [M + H]+.
실시예 82
4-(3-클로로페닐)-6-에틸-N-(4-(2-메톡시에틸)페닐)-1,3,5-트리아진-2-아민
Figure pct00228
2-클로로-4-(3-클로로페닐)-6-에틸-1,3,5-트리아진 (0.105 g, 0.41 mmol) 및 4-(2-메톡시에틸)아닐린 (0.075 g, 0.49 mmol) 의 혼합물을 아세트산 (1 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 75 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.094 g, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 368.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.21 (s, 1H), 8.41-8.30 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 369 [M + H]+.
실시예 83
2-(4-((2-(3-클로로페닐)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00229
단계 1. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)피리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00230
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로피리딘 (4.0 g, 27 mmol) 을 (3-클로로페닐)보론산 (4.6 g, 30 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (5.0 g, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 260.55. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.92-8.79 (m, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H); APCI MS m/z 224 [M + H]+.
실시예 83. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00231
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)피리딘 히드로클로라이드 (0.115 g, 0.44 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.080 g, 0.53 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.066 g, 40%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 374.26. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.91 (s,1H), 3.42 (s, 2H); APCI MS m/z 338 [M + H]+.
실시예 84
2-(4-((2-(3-클로로페닐)피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00232
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)피리딘 히드로클로라이드 (0.114 g, 0.44 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.072 g, 0.53 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.103 g, 65%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 361.27. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.08 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.13-7.08 (m, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 325 [M + H]+.
실시예 85
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00233
일반 절차 A2 에 이어, 용매로서 이소-프로판올을 이용하여, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (0.075 g, 0.50 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.022 g, 16%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 415.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.00 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.32 (s, 4H), 6.98 (s, 1H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 86
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-메톡시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00234
용매로서 이소-프로판올을 이용한 것 외에는 일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.107 g, 0.35 mmol) 를 4-(2-메톡시에틸)아닐린 (0.108 g, 0.71 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.094 g, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 415.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.03 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 87
메틸 4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤조에이트 히드로클로라이드
Figure pct00235
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 메틸 4-아미노벤조에이트 (0.055 g, 0.36 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.100 g, 80%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 415.31. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 88
(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)메탄올
Figure pct00236
0 ℃ 의 THF (5 mL) 중 메틸 4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤조에이트 (0.075 g, 0.19 mmol) 의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.0 M, 0.6 mL, 0.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 물 및 NaOH (2 M) 로 켄칭시키고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.049 g, 71%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 350.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 351 [M + H]+.
실시예 89
메틸 2-(5-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)아세테이트 히드로클로라이드
Figure pct00237
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.110 g, 0.36 mmol) 를 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (0.067 g, 0.40 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.110 g, 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 466.79. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.31 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 394 [M + H]+.
실시예 90
2-(5-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00238
단계 1. 2-(5-아미노피리딘-2-일)에탄올의 제조
Figure pct00239
0 ℃ 의 THF (20 mL) 중 메틸 2-(5-아미노피리딘-2-일)아세테이트 (0.250 g, 1.5 mmol) 의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.0 M, 3.75 mL, 3.75 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 물 및 NaOH (2 M) 로 켄칭시키고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.046 g, 22%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 138.17. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 139 [M + H]+.
실시예 91
2-(5-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00240
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.075 g, 0.25 mmol) 를 2-(5-아미노피리딘-2-일)에탄올 (0.045 g, 0.33 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 목적 생성물 (0.023 g, 21%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 438.78. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.38 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 3.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 92
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00241
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.110 g, 0.37 mmol) 를 2-(6-아미노피리딘-3-일)에탄올 (0.100 g, 0.74 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.096 g, 65%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 402.32. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.47 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.81-8.75 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.82-7.63 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 93
트랜스-4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실-메탄올 히드로클로라이드
Figure pct00242
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.093 g, 0.31 mmol) 를 트랜스-(4-아미노시클로헥실)메탄올 히드로클로라이드 (0.077 g, 0.47 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.011 g, 9%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 393.35. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.44 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H); APCI MS m/z 357 [M + H]+.
실시예 94
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00243
단계 1. 에틸 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00244
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.112 g, 0.37 mmol) 를 에틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세테이트 (0.134 g, 0.75 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.136 g, 85%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 444.35. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.47 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 408 [M + H]+.
실시예 94. 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00245
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (0.100 g, 0.24 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.100 g, 75%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 415.32. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.36 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.80-8.76 (m, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 95
트랜스-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실)아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00246
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.108 g, 0.36 mmol) 를 2-(4-아미노시클로헥실)아세토니트릴 (0.120 g, 0.72 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.068 g, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 402.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.51 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 2H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 96
트랜스-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00247
트랜스-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실)아세토니트릴 히드로클로라이드 (0.056 g, 0.14 mmol) 를 0 ℃ 에서 황산 (2 mL) 에 현탁시켰다. 반응을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.048 g, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 420.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.50 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H); APCI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 97
트랜스-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)시클로헥실)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00248
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.102 g, 0.34 mmol) 를 2-(4-아미노시클로헥실)에탄올 (0.140 g, 1.0 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.006 g, 4%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 407.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 5H), 1.16-1.05 (m, 2H); APCI MS m/z 371 [M + H]+.
실시예 98
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00249
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.105 g, 0.35 mmol) 를 1-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-2-올 (0.086 g, 0.53 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.100 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 392.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 5H), 4.28 (s, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 99
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00250
물 (3 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판-2-올 (0.056 g, 0.14 mmol) 의 현탁액에 6M HCl (2 방울) 을 첨가하였다. 상기 용액을 동결건조하여 표제 화합물 (0.060 g, 98%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 429.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.11 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 100
메틸 2-(3-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 히드로클로라이드
Figure pct00251
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.160 g, 0.53 mmol) 를 메틸 2-(3-아미노페닐)아세테이트 (0.130 g, 0.79 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.190 g, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 429.34. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 101
2-(3-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00252
일반 절차 C 에 이어, 메틸 2-(3-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.090 g, 0.23 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.082 g, 86%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 414.33. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.13 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 378 [M + H]+.
실시예 102
2-(3-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00253
일반 절차 E2 에 이어, 메틸 2-(3-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.080 g, 0.20 mmol) 를 BH3·DMS (2.0 M, 0.30 mL, 0.60 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.064 g, 80%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 401.33. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.08(s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 365 [M + H]+.
실시예 103
4-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드
Figure pct00254
실온의 클로로포름 (20 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.070 g, 0.18 mmol) 의 용액에 MCPBA (77%, 0.062 g, 0.28 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이후 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.017 g, 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 393.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 394 [M + H]+.
실시예 104
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00255
메탄올 (5 mL) 중 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-온 (0.076 g, 0.20 mmol) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (0.015 g, 0.40 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 20%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 378.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 5H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 105
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00256
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.083 g, 0.31 mmol) 을 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린 (0.062 g, 0.37 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.098 g, 67%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 464.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 8H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 392 [M + H]+.
실시예 106
(R)-1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00257
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.086 g, 0.32 mmol) 을 (R)-1-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (0.058 g, 0.38 mmol) 과 반응하여 표제 화합물 (0.027 g, 22%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 378.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 5H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 107
(S)-1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00258
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.089 g, 0.34 mmol) 을 (S)-1-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (0.061 g, 0.41 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.034 g, 26%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 378.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 5H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 108
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00259
단계 1. 이소프로필 3-아미노-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure pct00260
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.060 g, 0.23 mmol) 을 이소프로필 3-아미노-2-(4-아미노벤질)-3-옥소프로파노에이트 (0.057 g, 0.23 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.052 g, 47%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 477.98. APCI MS m/z 478 [M + H]+.
실시예 108 HCl 염. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-3-히드록시프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00261
THF (5 mL) 중 이소프로필 3-아미노-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-3-옥소프로파노에이트 (0.052 g, 0.11 mmol) 의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.0 M, 0.22 mL, 0.22 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물 및 수산화나트륨 (2M) 으로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 화합물 (0.014 g, 28%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 458.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.24 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 422 [M + H]+.
실시예 109
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00262
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세토니트릴 (0.073 g, 0.50 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.063 g , 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 410.34. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.96 (s,1H), 9.71 (s,1H), 7.89 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H); APCI MS m/z 374 [M + H]+.
실시예 110
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00263
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.075 g, 0.25 mmol) 를 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (0.066 g, 0.37 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.047 g, 62%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 439.30. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.07 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 7.08 (s, 1H), 3.70 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.19 (m, 2H); APCI MS m/z 403 [M + H]+.
실시예 111
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00264
단계 1. 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세트아미드의 제조
Figure pct00265
황산 (26 mL) 을 0 ℃ 에서 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세토니트릴 (0.500 g, 3.42 mmol) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 4 시간 동안 가온하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (0.252 g, 50%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 164.20. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.09 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.10 (s, 3H); APCI MS m/z 165 [M + H]+.
실시예 111. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00266
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.075 g, 0.25 mmol) 를 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아닐린 (0.062 g, 0.38 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.018 g, 24%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 428.35. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.88 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H); APCI MS m/z 392 [M + H]+.
실시예 112
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00267
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00268
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 에틸 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)아세테이트 (0.098 g, 0.50 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.094 g, 94%) 을 수득하였다. MW = 424.90. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.79-7.75 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H),7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 112. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00269
마이크로파 용기에 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.18 mmol) 및 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 를 첨가하고, 용기를 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 냉각하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.374 g, 49% 수율) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 431.32. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.10 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 113
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00270
THF (2 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.18 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 보란 디메틸 술폭시드 착물 용액 (THF 중 2.0 M , 0.027 g, 0.35 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 0.5 N HCl 로 켄칭시키고, 이후 포화 수성 중탄산나트륨으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.442 g, 44%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 382.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.11 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 383 [M + H]+.
실시예 114
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(옥사졸-2-일메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00271
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.075 g, 0.25 mmol) 을 4-(옥사졸-2-일메틸)아닐린 (0.065 g, 0.37 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.022 g, 30%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 438.35. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.14 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.61 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 402 [M + H]+.
실시예 115
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure pct00272
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-N-(4-비닐페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00273
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.200 g, 0.75 mmol) 을 4-비닐아닐린 (0.099 g, 0.83 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.230 g, 100%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 346.85. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.72 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 347 [M + H]+.
실시예 115. 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄-1,2-디올 히드로클로라이드
Figure pct00274
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 2-(3-클로로페닐)-N-(4-비닐페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 (0.100 g, 0.29 mmol) 의 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.189 g, 1.44 mmol), 이어서 칼륨 오스메이트 탈수화물 (0.002 g, 0.06 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.033 g, 32%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 417.33. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.03 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H); APCI MS m/z 381 [M + H]+.
실시예 116
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00275
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로파노에이트의 제조
Figure pct00276
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.57 mmol) 을 메틸 2-(4-아미노페녹시)프로파노에이트 (0.133 g, 0.68 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.146 g, 97%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 422.90. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 3H); APCI MS m/z 423 [M + H]+.
실시예 116. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00277
일반 절차 C 에 이어, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로파노에이트 (0.140 g, 0.33 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.093 g, 67% 수율) 을 황색 고체로서 형성하였다. MW = 444.35. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.00 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.88 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99-2.81(m, 2H), 2.31-2.14 (m, 2H) 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 408 [M + H]+.
실시예 117
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00278
0 ℃ 의 디클로로메탄 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페녹시)프로파노에이트 (0.050 g, 0.12 mmol) 의 용액에 DIBAL (0.034 g, 0.24 mmol, THF 중 1.0 M) 를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고, 이후 실온으로 15 분 동안 가온하였다. 이 시간 후, 반응을 메탄올, HCl (2 M) 및 물로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.033 g, 66%) 을 밝은 황색 검으로서 형성하였다. MW = 431.35. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.97 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 3.61-3.41 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H); APCI MS m/z 395 [M + H]+.
실시예 118
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00279
NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.060 g, 0.20 mmol) 및 2-(4-(메틸아미노)페닐)아세트아미드 (0.066 g, 0.40 mmol) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 3 시간 동안 마이크로파조사하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 제조용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.012 g, 15%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 391.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.18 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.37-7.27 (m, 5H), 6.92 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96-1.85 (m, 4H); ESI MS m/z 392 [M + H]+.
실시예 119
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00280
NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.060 g, 0.20 mmol) 및 3-(4-아미노페닐)프로판아미드 (0.066 g, 0.40 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 120 ℃ 에서, 이후 140 ℃ 에서 2.5 시간 동안 마이크로파조사하였다. 이 시간 후, 혼합물을 우선 에틸 아세테이트와 헥산, 이어서 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 고체를 추가로 제조용 HPLC 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.042 g, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 391.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.09 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H); ESI MS m/z 392 [M + H]+.
실시예 120
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00281
4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드 (0.164 g, 1.0 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 150 ℃ 에서 가열하고, 이후 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 3 시간 동안 계속 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 고체를 역상 제조용 HPLC 에 의해 추가 정제하고, 이후 HCl 염으로 전환하여 표제 화합물 (0.065 g, 50%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 391.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.07 (br s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.71-7.58 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H); ESI MS m/z 392 [M + H]+.
실시예 121
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00282
4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 (0.178 g, 1.0 mmol) 의 혼합물을 3 시간 동안 150 ℃ 에서 가열하고, 이후 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 다시 7 시간 동안 계속 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 고체 HCl 염으로 전환하여 표제 화합물 (0.048 g, 33%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 405.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.2 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H); ESI MS m/z 406 [M + H]+.
실시예 122
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)말론아미드 히드로클로라이드
Figure pct00283
단계 1. 디이소프로필 2-(4-니트로벤질)말로네이트의 제조
Figure pct00284
250-mL 환저 플라스크를 DMF (24 mL) 중의 디이소프로필 말로네이트 (2.09 g, 11.1 mmol) 로 채웠다. 수소화나트륨 (60% 현탁액, 0.44 g, 11.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 이 용액에 천천히 첨가하였다. 15 분 후, DMF (24 mL) 중 4-니트로벤질 브로마이드 (2.00 g, 9.26 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 한꺼번에 첨가하고, 이후 반응을 19 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 실온으로 가온하였다. 반응을 2N HCl 로 켄칭시키고, 이후 물 (300 mL) 에 희석하고, 메틸 tert-부틸에테르 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 25 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 9:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.02 g, 67%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 323.34. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.88 (septet, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 2. 2-(4-니트로벤질)말론아미드의 제조
Figure pct00285
100-mL 환저 플라스크를 메탄올 (10 mL) 중 디이소프로필 2-(4-니트로벤질)말로네이트 (2.00 g, 6.18 mmol) 로 채웠다. 이 용액에 실온에서 7N 메탄올 중 암모니아 (8.8 mL, 61.8 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 44 시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물 (0.40 g, 27%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 237.21. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 3.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 3. 2-(4-아미노벤질)말론아미드의 제조
Figure pct00286
100-mL 환저 플라스크를 1:2 에틸 아세테이트/에탄올 (15 mL) 중 2-(4-니트로벤질)말론아미드 (0.40 g, 1.68 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.10 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 56 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 표제 화합물 (0.17 g, 49%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 207.23. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.16 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 122. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)말론아미드 히드로클로라이드
Figure pct00287
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol), 2-(4-아미노벤질)말론아미드 (0.110 g, 0.53 mmol) 및 conc. HCl (1 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 140 ℃ 에서 3 시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (15 mL) 로 희석하고, 이후 포화 중탄산나트륨으로 pH ~8 까지 처리하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 단리하고, 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.070 g, 56%) 를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 434.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.21-7.13 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H). MS: ESI+, m/z 435 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.19 mL, 0.24 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하여 표제 화합물 (0.048 g, 64%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 471.38. m.p. 219-222 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.95 (br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.03 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H); ESI MS m/z 435 [M+H]+.
실시예 123
디이소프로필 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)말로네이트 히드로클로라이드
Figure pct00288
단계 1. 디이소프로필 2-(4-아미노벤질)말로네이트의 제조
Figure pct00289
100-mL 환저 플라스크를 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 (20 mL) 중 디이소프로필 2-(4-니트로벤질)말로네이트 (1.19 g, 3.68 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.30 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 2.5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 헥산/에틸 아세테이트 (10:1 -> 0:10) 로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.34 g, 32%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 293.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.91-4.82 (m, 4H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 123. 디이소프로필 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)말로네이트 히드로클로라이드
Figure pct00290
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.070 g, 0.23 mmol), 디이소프로필 2-(4-아미노벤질)말로네이트 (0.136 g, 0.47 mmol) 및 conc. HCl (1 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 140 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (15 mL) 로 희석하고, 이후 포화 중탄산나트륨으로 pH ~8 까지 처리하였다. 수득한 고체 여과에 의해 단리하고, 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 이어서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 디이소프로필 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)말로네이트 (0.046 g, 38%) 를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 521.05. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.25-7.12 (m, 5H), 4.94-4.84 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.15 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 5.5 Hz, 6H). MS: ESI, m/z 521 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.11 mL, 0.13 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하여 표제 화합물 (0.043 g, 88%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 557.51. M.p. 68-70 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.93 (br s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.50 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.88 (sept, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.14 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.09 (d, J = 5.5 Hz, 6H); ESI MS m/z 451 [M+H]+.
실시예 124
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-2-메틸말론아미드 히드로클로라이드
Figure pct00291
단계 1. 디이소프로필 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말로네이트의 제조
Figure pct00292
250-mL 환저 플라스크를 DMF (24 mL) 중 디이소프로필 2-(4-니트로벤질)말로네이트 (1.61 g, 4.98 mmol) 로 채웠다. 0 ℃ 에서 이 용액에 NaH (60% 현탁액, 0.24 g, 5.97 mmol) 를 천천히 첨가했다. 30 분 후, 요오도메탄 (0.37 mL, 5.97 mmol) 을 한꺼번에 첨가하였다. 반응을 21 시간 동안 교반하고, 이때에 반응을 실온으로 가온하였다. 반응을 물 (250 mL) 에 희석하고, 메틸 tert-부틸에테르 (3 x 75 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 (2 x 20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 8:2) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.44 g, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 337.37. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16-8.09 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.05 (sept, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.27-1.20 (m, 12H).
단계 2. 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말론산의 제조
Figure pct00293
250-mL 환저 플라스크를 디이소프로필 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말로네이트 (1.15 g, 3.55 mmol), 디옥산 (20 ml) 및 물 (10 ml) 로 채웠다. 이 용액에 이후 수산화리튬 1수화물 (0.74 g, 17.8 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 2N 수성 HCl (10 mL) 로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 x 10 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.96 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 253.21. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.04 (br s, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.17 (s, 3H).
단계 3. 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드의 제조
Figure pct00294
250-mL 환저 플라스크를 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말론산 (0.96 g, 3.55 mmol), 디옥산 (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml) 로 채웠다. 0 ℃ 에서 이 용액에 옥살릴 클로라이드 (3.0 mL, 35.5 mmol) 에 이어서 DMF (2 방울) 를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (24 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 이후 7N 메탄올 중 암모니아 (50 mL, 350 mmol) 를 첨가하였다. 15 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물 (100 mL) 에 현탁시켜 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여 표제 화합물 (0.69 g, 78%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 251.24. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 3.22 (s, 2H), 1.14 (s, 3H).
단계 4. 2-(4-아미노벤질)-2-메틸말론아미드의 제조
Figure pct00295
250-mL 환저 플라스크를 1:2 에틸 아세테이트/에탄올 (30 mL) 중 2-메틸-2-(4-니트로벤질)말론아미드 (0.69 g, 2.74 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.17 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 6 시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하여 표제 화합물 (0.28 g, 46%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 221.26. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.15 (s, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.07 (s, 3H).
실시예 124. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-2-메틸말론아미드 히드로클로라이드
Figure pct00296
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (4 mL) 중의 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.38 mmol), 2-(4-아미노벤질)-2-메틸말론아미드 (0.167 g, 0.75 mmol) 및 4M 디옥산 중 HCl (0.095 mL, 0.38 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 150 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 8 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL) 으로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과 및, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 단리하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)벤질)-2-메틸말론아미드 (0.12 g, 72%) 를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 448.94. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.20-7.10 (m, 7H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H). 1.25M 메탄올 중 HCl (0.44 mL, 0.55 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.11 g, 84%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 485.41. M.p. 162-165 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.01 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H); APCI MS m/z 449 [M+H]+.
실시예 125
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00297
단계 1. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산의 제조
Figure pct00298
교반 바를 갖는 10-mL 밀봉관을, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.096 g, 0.33 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.027 g, 0.033 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.141 g, 1.33 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 3 일 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카 (4 g) 상에 흡착시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 8:2) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.067 g, 53%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 377.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.24 (br s, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H); ESI MS m/z 378 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00299
교반 바를 갖는 25-mL 플라스크를 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.066 g, 0.17 mol), 4M HCl/메탄올 (0.22 mL, 0.87 mmol) 및 메탄올 (4 mL) 로 채웠다. 23 시간 후, 반응을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 에 용해하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (10 mL) 로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.036 g, 48%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 391.89. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.77 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H); APCI MS m/z 392 [M+H]+.
실시예 125. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00300
10-mL 바이알을 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.036 g, 0.09 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.015 g, 0.27 mmol) 로 채웠다. 여기에 메탄올 (2 mL) 에 이어서 NH3 (4 mL, 메탄올 중 7N, 27.6 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 (0.026 g, 79%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 376.88. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93-7.89 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 5H), 5.55-5.25 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). MS: APCI+, m/z 377 [M+H]+. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드를 1.25M 메탄올 중 HCl 로 처리하여 표제 화합물 (0.037 g, 99%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 413.34. M.p. 178-180 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.25-7.34 (m, 4H), 6.84 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 377 [M+H]+.
실시예 126
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00301
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00302
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.13 mmol), 메틸 2-메틸-2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (0.361 g, 1.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.093 g, 0.11 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.361 g, 3.41 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (3 x 10 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 3:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.201 g, 42%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 419.94. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93-7.90 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.10-7.14 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H); ESI MS m/z 420 [M+H]+.
실시예 126. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드
Figure pct00303
250-mL 환저 플라스크를 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.200 g, 0.47 mmol), 디옥산 (15 ml) 및 물 (10 ml) 로 채웠다. 이 용액에 이후 수산화리튬 1수화물 (0.060 g, 1.43 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~5 까지 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 불순한 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산 히드로클로라이드 (0.44 g, >100%) 를 수득하였다. 샘플 (0.112 g) 을 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하고, HCl 염으로 전환하여 표제 화합물 (0.035 g, 16%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 432.38. M.p. 182-184 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.23 (br s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H); APCI MS m/z 406 [M+H]+.
실시예 127
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드 히드로클로라이드
Figure pct00304
250-mL 환저 플라스크를 디클로로메탄 (10 ml) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산 (0.33 g, ~0.40 mmol) 으로 채웠다. 이 혼합물에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 2.00 mmol) 에 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 잔사를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 7N 메탄올 중 암모니아 (14.0 mL, 98 mmol) 를 첨가하였다. 1.25 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 (5 g) 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드 (0.128 g, 79%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 404.93. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92-7.90 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.32 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). 1.25M 메탄올 중 HCl (0.72 mL, 0.90 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.124 g, 94%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 441.39. M.p. 180-182 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 6.83 (s, 2H), 5.50 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H); APCI MS m/z 405 [M+H]+.
실시예 128
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00305
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.144 g, 0.31 mmol) 및 THF (5 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.090 mL, 0.95 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 오직 부분 환원만을 시사하였다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.100 mL, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 추가 20 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (0.1 mL) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판-1-올 (0.126 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 391.93. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS: ESI+, m/z 392 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.52 mL, 2.0 eq.) 로 처리하여 표제 화합물 (0.121 g, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 428.39. M.p. 95-97 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H); APCI MS m/z 392 [M+H]+.
실시예 129
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-1-메틸우레아 히드로클로라이드
Figure pct00306
단계 1. 1-메틸-1-(4-니트로페닐)우레아의 제조
Figure pct00307
250-mL 환저 플라스크를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 N-메틸-4-니트로아닐린 (1.94 g, 12.7 mmol) 으로 채웠다. 이 교반 용액에 실온에서 아세트산 (14.6 mL, 255 mmol) 및 나트륨 시아네이트 (8.29 g, 127.5 mmol) 를 첨가하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물 (100 mL) 에 현탁시키고, 수득한 고체를 여과에 의해 단리하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 세정하여 표제 화합물 (0.63 g, 25%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 195.18. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.19-8.14 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 6.54 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H).
단계 2. 1-(4-아미노페닐)-1-메틸우레아의 제조
Figure pct00308
100-mL 환저 플라스크를 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 (20 mL) 중 1-메틸-1-(4-니트로페닐)우레아 (0.63 g, 3.26 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.15 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 5 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 표제 화합물 (0.54 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 165.19. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.90-6.86 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 5.29 (br s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).
단계 3. N 1 -(2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-N 4 -메틸벤젠-1,4-디아민의 제조
Figure pct00309
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.200 g, 0.67 mmol), 1-(4-아미노페닐)-1-메틸우레아 (0.220 g, 1.33 mmol) 및 conc. HCl (2 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 140 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (40 mL) 로 희석하고, 이후 포화 중탄산나트륨을 pH ~8 까지 첨가하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 단리하고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 (0.071 g, 30%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 349.86. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.83-7.80 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 350 [M+H]+.
실시예 129. 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-1-메틸우레아 히드로클로라이드
Figure pct00310
25-mL 환저 플라스크를 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 N1-(2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)-N4-메틸벤젠-1,4-디아민 (0.100 g, 0.28 mmol) 으로 채웠다. 이 교반 용액에 실온에서 아세트산 (0.33 mL, 5.72 mmol) 및 나트륨 시아네이트 (0.186 g, 2.86 mmol) 를 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 pH ~8 까지 첨가하고, 이 때, 고체가 형성되었다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 19:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)-1-메틸우레아 (0.090 g, 80%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 392.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 4H), 5.73 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). MS: ESI+, m/z 393 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.15 mL, 0.19 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.048 g, 90%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 429.34. M.p. 154-157 ℃ decomp. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.93 (br s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 4H), 7.18 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 393 [M+H]+.
실시예 130
4-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00311
단계 1. 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트의 제조
Figure pct00312
250-mL 환저 플라스크를 메탄올 (50 mL) 중 4-(4-아미노페닐)부티르산 (2.00 g, 11.2 mmol) 으로 채우고, conc. 황산 (1 mL) 으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 시간 후, 메탄올 (~25 mL) 을 증류해 내었다. 반응을 60 ℃ 로 냉각하고, 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 이후 헥산 (50 mL) 으로 희석하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 THF (6 mL)/물 (4 mL) 에 용해하고, conc. NH4OH (6 mL) 로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.07 g, 96%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 193.24. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.83-6.79 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.73 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2. 4-(4-아미노페닐)부탄아미드의 제조
Figure pct00313
100-mL 바이알을 메탄올 (10 mL) 중 메틸 4-(4-아미노페닐)부타노에이트 (2.07 g, 10.7 mmol), 암모늄 클로라이드 (0.76 g, 14.2 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (10 mL, 메탄올 중 7N, 70.0 mmol, 6.5 eq.) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (10 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.67 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 178.23. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.20 (br s, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.49-6.46 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
실시예 130. 4-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)부탄아미드 히드로클로라이드
Figure pct00314
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol), 4-(4-아미노페닐)부탄아미드 (0.071 g, 0.40 mmol) 및 conc. HCl (2 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (5 mL) 로 희석하고, 이후 2M 수성 수산화나트륨으로 pH ~8 까지 처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 19:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)부탄아미드 (0.050 g, 37%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 405.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.22-7.15 (m, 5H), 6.71 (br s, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 4H), 1.79 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 406 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl 로 처리하여 표제 화합물 (0.053 g, 99%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 442.38. M.p. 108-111 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.91 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 5H), 7.11 (br s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 406 [M+H]+.
실시예 131
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00315
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00316
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.103 g, 0.43 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.126 g, 0.43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.035 g, 0.043 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.184 g, 1.74 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 24 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 실리카 (4 g) 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 8:2) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산을 수득하였다. MW = 351.44. MS: ESI+, m/z 352 [M+H]+. 이 생성물을 메탄올에 용해하고, 4M HCl/메탄올로 처리하고, 3 일 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였다. 잔사 (0.154 g) 를 최소 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.038 g, 24%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 365.47. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.35-5.26 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 2H); APCI MS 366 [M+H]+.
실시예 131. 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00317
20-mL 바이알을 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.038 g, 0.10 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.017 g, 0.31 mmol) 로 채웠다. 여기에 메탄올 (3 mL) 에 이어서 NH3 (4.0 mL, 메탄올 중 7N, 28 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 42 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 1:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.019 g, 54%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 386.91. M.p. 78-80 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.43 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H); APCI MS m/z 351 [M+H]+.
실시예 132
2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00318
단계 1. tert-부틸 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 및 4-클로로-2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00319
20-mL 밀봉관을 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.250 g, 1.33 mmol), 1-BOC-피롤-2-보론산 (0.308 g, 1.46 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.076 g, 0.066 mmol), 및 Cs2CO3 (1.30 g, 3.99 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (8 ml), EtOH (2 ml) 및 물 (4 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (60 mL) 로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (100:0 -> 75:250) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.138 g, 32%) 를 황색 오일로서 수득하였다. MW = 318.80. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.33 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 3.0, 2.0 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). MS: ESI+, m/z 319 [M+H]+ 그리고, 4-클로로-2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.077 g, 26%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 218.68. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.63 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 218 [M]+.
실시예 132. 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00320
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (2.5 mL) 중 4-클로로-2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.077 g, 0.35 mmol), 4-아미노페네틸 알코올 (0.072 g, 0.53 mmol) 및 conc. HCl (1 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 140 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 으로 희석하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 여과 및 용리액으로서 디클로로메탄 /(90:10:0.25 디클로로메탄/메탄올. conc. NH4OH) (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 단리하여 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 (0.039 g, 35%) 을 밝은 갈색으로서 수득하였다. MW = 319.40. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.16 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 320 [M+H]+. 1.25 M 메탄올 중 HCl (0.25 mL, 0.32 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.034 g, 92%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 355.86. M.p. 138-140 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.50 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.28-6.25 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS: ES m/z 320 [M+H]+.
실시예 133
2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00321
단계 1. tert-부틸 2-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 및 에틸 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00322
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 중 (4 mL) tert-부틸 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.138 g, 0.43 mmol), 4-아미노페닐 아세트산 에틸 에스테르 (0.093 g, 0.52 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.021 mmol), rac-BINAP (0.020 g, 0.032 mmol) 및 탄산세슘 (0.353 g, 1.08 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (10 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (0.110 g, 55%). MW = 461.55 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30-7.22 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.30 (dd, J = 3.0, 1.5Hz, 1H), 6.16 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 462 [M+H]+, 그리고 에틸 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트를 수득하였다. MW = 361.44. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.60 (br s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 362 [M+H]+.
실시예 133. 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00323
20-mL 바이알을 tert-부틸 2-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (0.110 g, 0.24 mmol, 1.0) 및 메탄올 (3 mL) 로 채웠다. 이 용액에 NH3 (6.8 mL, 메탄올 중 7N, 476 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 65 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄 /(90:10:0.25 디클로로메탄/메탄올/수성 NH4OH) (10:0 -> 0:10) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 2-(4-((2-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.030 g, 38%) 를 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 332.40. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.16 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.05-6.20 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). MS: ESI, m/z 333 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl 로 처리하여 표제 화합물 (0.035 g, 100%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 368.86. M.p. 163-165 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.43 (br s, 1H), 12.06 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 333 [M+H]+.
실시예 134
2-(4-((2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00324
단계 1: 4-클로로-2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00325
25-mL 환저 플라스크를 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.59 mmol), 5-클로로3-피리디닐 보론산 (0.301 g, 1.91 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.092 g, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3 (1.56 g, 4.78 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (8 ml), EtOH (2 ml) 및 물 (4 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.127 g, 30%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 265.14. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00326
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.127 g, 0.48 mmol), 4-아미노페닐 아세트산 에틸 에스테르 (0.128 g, 0.72 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.024 mmol), rac-BINAP (0.022 g, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (0.390 g, 1.20 mmol.) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 실리카 (4 g) 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.081 g) 를 수득하였다. MW = 407.89. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 408 [M+H]+. 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 추가 정제하고, 2M 수성 HCl 로 처리하여 표제 화합물 (0.074 g, 38%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 444.35. M.p. 235-237 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.21 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 408 [M+H]+.
실시예 134. 2-(4-((2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00327
10-mL 바이알을 메탄올 (3 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.060 g, 0.13 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.022 g, 0.40 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (3.9 mL, 메탄올 중 7N, 27.0 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 이어서, 용리액으로서 디클로로메탄/(90:10:0.25 디클로로메탄/메탄올/수성 NH4OH) (10:0 -> 0:10) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(5-클로로피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.024 g, 48%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 378.85. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). MS: ESI, m/z 379 [M+H]+. 1.25 M 메탄올 중 HCl (0.25 mL, 0.31 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.026 g, 99%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 415.32. M.p. 193-195 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.32 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
실시예 135
2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드: 부분입체이성질체 A
Figure pct00328
단계 1. 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로펜트-2-에논의 제조
Figure pct00329
100-mL 밀봉관을 디옥산 (30 mL) 중 3-브로모시클로펜트-2-에논 (2.00 g, 12.4 mmol), 피나콜 디보란 (3.47 g, 13.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.72 g, 0.88 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (2.43 g, 24.8 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 아르곤 하에 23 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:2) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.59 g, 61%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 208.06. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
단계 2. 3-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로펜트-2-에논의 제조
Figure pct00330
250-mL 환저 플라스크를 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (1.05 g, 5.58 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)시클로펜트-2-에논 (1.27 g, 6.14 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.322 g, 0.28 mmol), 및 Cs2CO3 (5.45 g, 16.7 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (30 ml), EtOH (7.5 ml) 및 물 (15 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 아르곤 하에 90 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL), 헥산 (50 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.305 g, 23%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 233.69. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 6.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 3. 3-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로펜트-2-에놀의 제조
Figure pct00331
25-mL 환저 플라스크를 실온의 3-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로펜트-2-에논 (0.434 g, 1.85 mmol) 및 THF (8 mL) 으로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.22 mL, 2.32 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.123 g, 28%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 235.71. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15 (s, 1H), 6.58 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H).
단계 4. 에틸 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00332
10-mL 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (6 mL) 중 3-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)시클로펜트-2-에놀 (0.120 g, 0.51 mmol), 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.096 g, 0.53 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.006 g, 0.025 mmol), rac-BINAP (0.024 g, 0.038 mmol) 및 탄산세슘 (0.414 g, 1.27 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 물 (5 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 80:20:1 디클로로메탄/메탄올/conc. NH4OH 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.109 g, 56%) 을 오일로서 수득하였다. MW = 378.46. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESI m/z 379 [M+H]+.
단계 5. 에틸 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00333
250-mL 환저 플라스크를 1:1 에틸 아세테이트/에탄올 (12 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.109 g, 0.29 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (0.028 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 4 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물의 2 개의 부분입체이성질체를 수득하였다:
부분입체이성질체 A: (0.022 g, 20%). MW = 380.48. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS: ESI+, m/z 381 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: (0.056 g, 40%). MW = 380.48. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29-7.26 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 136
2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체 A)
Figure pct00334
10-mL 바이알을 에틸 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (부분입체이성질체 A, 0.022 g, 0.058 mmol), 메탄올 (2 mL) 및 암모니아 (1.7 mL, 메탄올 중 7N, 11.5 mmol) 로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 냉각된 반응의 LCMS 분석은 ~88% 전환을 나타내었다. 추가 암모니아 (1.0 mL, 메탄올 중 7N, 7.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/(80:20:1 디클로로메탄/메탄올/conc. NH4OH) (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.005 g, 25%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 351.44 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.18 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H); APCI m/z 352 [M+H]+.
실시예 137
2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체 B)
Figure pct00335
10-mL 바이알을 에틸 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (부분입체이성질체 B, 0.056 g, 0.147 mmol), 메탄올 (3 mL) 및 암모니아 (4.2 mL, 메탄올 중 7N, 29.4 mmol) 로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응의 LCMS 분석은 ~66% 전환을 나타내었다. 추가 암모니아 (1.0 mL, 메탄올 중 7N, 7.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (4 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/(80:20:1 디클로로메탄/메탄올/conc. NH4OH) (10:0 -> 0:10) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.034 g, 67%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 351.44. M.p. 93-95 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.03 (quin, J = 7.7 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.56 (m, 4H). MS: APCI, m/z 352 [M+H]+.
실시예 138
2-(4-((2-(3-시아노시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00336
25-mL 환저 플라스크를 THF 중 2-(4-((2-(3-히드록시시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체 B, 0.030 g, 0.085 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.112 g, 0.43 mmol) 및 아세톤 시아노히드린 (0.039 mL, 0.43 mmol) 으로 채웠다. 0 ℃ 에서 이 교반 용액에 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.098 g, 0.43 mmol) 를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-시아노시클로펜틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체 A: 0.021 g, 68%) 를 무색 오일로서 수득하였다. MW = 360.45. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 6H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 1H); ESI MS m/z 361 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.093 mL, 0.115 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (부분입체이성질체 A: 0.020 g, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 396.91. M.p. 215-217 ℃ decomp. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.74 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32-2.05 (m, 7H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H); APCI MS m/z 361 [M+H]+.
실시예 139
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00337
단계 1. 2,4-디클로로-6-시클로프로필피리딘의 제조
Figure pct00338
250-mL 환저 플라스크를 2,4,6-트리클로로피리딘 (2.50 g, 13.7 mmol), 시클로프로필보론산 (1.29 g, 15.1 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.307 g, 1.37 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.768 g, 2.74 mmol) 및 K3PO4 (10.2 g, 47.9 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (75 ml) 및 물 (4 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (25 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (100:0 -> 0:100) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 트리클로로피리딘과 2,4-디클로로-6-시클로프로필피리딘의 대략 1:2 혼합물 (1.09 g, 42%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 188.05. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 4H). 이를 추가 처리 없이 사용하였다.
단계 2. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘의 제조
Figure pct00339
250-mL 환저 플라스크를 2,4-디클로로-6-시클로프로필피리딘 (1.08 g, 5.74 mmol), (3-클로로페닐)보론산 (0.99 g, 6.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.332 g, 0.28 mmol), 및 Cs2CO3 (5.61 g, 17.2 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (40 ml), EtOH (10 ml) 및 물 (20 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세정하였다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (25 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (100:0 -> 0:100) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.30 g, 20%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 264.15. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.98-7.96 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
단계 3. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00340
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (6 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘 (0.300 g, 1.14 mmol), 4-아미노페닐 아세트산 에틸 에스테르 (0.203 g, 1.14 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.013 g, 0.057 mmol), rac-BINAP (0.053 g, 0.085 mmol) 및 탄산세슘 (0.925 g, 2.84 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL) 로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 5 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.152 g, 33%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 406.90. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94-7.92 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H); ESI MS m/z 407 [M+H]+.
실시예 139. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00341
20-mL 바이알을 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.090 g, 0.23 mmol), 디옥산 (1 mL) 및 메탄올 (3 mL) 로 채웠다. 이 용액에 NH3 (6.0 mL, 메탄올 중 7N, 42.0 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 47 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.024 g, 27%) 를 무색 오일로서 수득하였다. MW = 377.87. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.45 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H); ESI MS m/z 378 [M+H]+. 메탄올 중 1.25M HCl (0.103 mL, 0.130 mol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.022 g, 84%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 414.33. M.p. 104-106 ℃ 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.48 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.52 (br s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.10-0.90 (m, 4H); ESI MS m/z 378 [M+H]+.
실시예 140
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00342
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.152 g, 0.37 mmol) 및 THF (6 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.106 mL, 1.12 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 50 ℃ 에서 2.5 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (0.1 mL) 으로 처리하고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 (0.107 g, 78%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 364.87. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94-7.92 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.90 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESI MS m/z 365 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.70 mL, 0.88 mmol) 로 처리하여 표제 화합물 (0.105 g, 90%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 401.33. M.p. 125-128 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.57 (br s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.22 (s, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H); APCI MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 141 및 실시예 142
메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 및 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00343
단계 1. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure pct00344
500-mL 환저 플라스크를 2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸피리딘 (2.00 g, 9.26 mmol), (3-클로로페닐)보론산 (1.59 g, 10.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.535 g, 0.46 mmol), 및 Cs2CO3 (9.05 g, 27.8 mmol) 로 채웠다. 톨루엔 (40 ml), EtOH (10 ml) 및 물 (20 ml) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 헥산 (100 mL) 으로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 25 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (100:1 -> 95:5) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (100:0 -> 80:20) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.48 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 292.08. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H).
실시예 141 및 실시예 142. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 및 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00345
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.263 g, 0.90 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.261 g, 0.90 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.073 g, 0.09 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.286 g, 2.70 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 27 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트를 수득하였다.
실시예 141
(0.018 g, 4%) 밝은 갈색 고체로서. MW = 419.82. M.p. 72-74 ℃. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H); APCI MS m/z 420 [M+H]+.
실시예 142
(0.396 g). 샘플 (0.055 g) 을 제조용 HPLC 로 처리하여 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.027 g, 7%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 405.80. M.p. 124-126 ℃. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.03-8.00 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.65 (s, 2H); APCI MS m/z 406 [M+H]+.
실시예 143
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00346
50-mL 환저 플라스크를 실온에서 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.165 g, 0.40 mmol) 및 THF (10 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.154 mL, 1.62 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (10:0 -> 0:10) 을 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.064 g, 18%) 을 무색 검으로서 수득하였다. MW = 391.81. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.77 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 392 [M+H]+.
실시예 144
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00347
100-mL 환저 플라스크를 디클로로메탄 (10 ml) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.17 g, 0.42 mmol) 로 채웠다. 이 용액에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2.10 mmol) 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 잔사를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 7N 메탄올 중 암모니아 (10.0 mL, 70 mmol) 를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.079 g, 21%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 404.81. M.p. 148-160 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.76 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.32 (s, 2H); APCI MS m/z 405 [M+H]+.
실시예 145
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00348
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00349
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.150 g, 0.51 mmol), 4-아미노페닐 아세트산 에틸 에스테르 (0.138 g, 0.77 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.006 g, 0.026 mmol), rac-BINAP (0.024 g, 0.038 mmol) 및 탄산세슘 (0.418 g, 1.28 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 (4 g) 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.064 g, 28%) 을 점착성 고체로서 수득하였다. MW = 434.84. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 435 [M+H]+.
실시예 145. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00350
10-mL 바이알을 메탄올 (2 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.064 g, 0.15 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.024 g, 0.44 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (4.2 mL, 메탄올 중 7N, 29.4 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 42 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.027 g, 46%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 405.80. M.p. 97-99 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.39 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.46 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 3.37 (s, 2H); APCI MS m/z 406 [M+H]+.
실시예 146
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00351
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.140 g, 0.48 mmol), 4-아미노페네틸 알코올 (0.099 g, 0.72 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.024 mmol), rac-BINAP (0.022 g, 0.036 mmol) 및 탄산세슘 (0.390 g, 1.20 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 (5 g) 상에 흡수시켰다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.093 g, 50%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. MW = 392.80. M.p. 60-62 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 393 [M+H]+.
실시예 147
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)프로판-1-올
Figure pct00352
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.120 g, 0.41 mmol), 4-아미노페닐프로필 알코올 (0.093 g, 0.61 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.005 g, 0.021 mmol), rac-BINAP (0.019 g, 0.031 mmol) 및 탄산세슘 (0.335 g, 1.02 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 4 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.024 g, 15%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 406.83. M.p. 46-48 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H); APCI MS m/z 407 [M+H]+.
실시예 148
2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00353
단계 1. 4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00354
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.350 g, 1.86 mmol) 을 (4-클로로페닐)보론산 (0.378 g, 2.42 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.355 g, 78%) 을 수득하였다. MW = 264.15. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.96-7.83 (m, 2H), 7.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.25-2.14 (m, 2H); APCI MS m/z 264 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00355
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.38 mmol) 을 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.102 g, 0.57 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.075 g, 38%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 406.90. APCI MS m/z 407 [M + H]+.
실시예 148. 2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00356
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.18 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.017 g, 22%) 을 오프-화이트 고체로서 형성하였다. MW = 414.33. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.03 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H); APCI MS m/z 378 [M + H]+.
실시예 149
2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00357
일반 절차 B2 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.100 g, 0.38 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.078 g, 0.57 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.030 g, 30%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 401.33. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.99 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H); APCI MS m/z 365 [M + H]+.
실시예 150
2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00358
단계 1. 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00359
일반 절차 F 에 이어, 톨루엔/에탄올/물 (6 mL:3 mL:1 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.60 mmol) 을 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (0.362 g, 2.07 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.289 g, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 282.14. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.15-8.07 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 282 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00360
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.35 mmol) 을 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.095 g, 0.53 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.142 g, 71%) 을 수득하였다. MW = 424.90. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.91-7.84 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (quin, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 150. 2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00361
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.18 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.028 g, 37%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 432.32. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.06 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.65 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 151
2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00362
일반 절차 B2 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.110 g, 0.39 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.080 g, 0.58 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.011 g, 15%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 405.29. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.04 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.18-8.01 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H) 2.31-2.16 (m, 2H), 1.24 (s, 1H); APCI MS m/z 383 [M + H]+.
실시예 152
2-(4-((2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00363
단계 1. 4-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00364
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.250 g, 1.33 mmol) 를 (3-클로로-5-플루오로페닐)보론산 (0.301 g, 2.07 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.224 g, 90%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 282.14. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.87-7.84 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 1H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.21 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 282 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00365
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.36 mmol) 을 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.096 g, 0.53 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.086 g, 87%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 424.90. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.6, 2H), 1.37-1.17 (m, 3H); APCI MS m/z 425 [M + H]+.
실시예 152. 2-(4-((2-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00366
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.086 g, 0.20 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.024 g, 29%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 432.32. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.19 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31-2.16 (m, 2H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 153
2-(4-((2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00367
일반 절차 B2 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로-5-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.27 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.055 g, 0.40 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.017 g, 23 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 419.32. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.06 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H); APCI MS m/z 383 [M + H]+.
실시예 154
2-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00368
단계 1. 4-클로로-2-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00369
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.80 mmol) 을 (3,4-디클로로페닐)보론산 (0.198 g, 1.04 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.141 g, 94%) 을 수득하였다. MW = 298.59. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 297 [M + H]+.
실시예 154. 2-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00370
일반 절차 B2 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.25 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.052 g, 0.38 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.018 g, 25%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 435.77. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.40 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.32 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H); APCI MS m/z 399 [M + H]+.
실시예 155
2-(4-((2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00371
단계 1. 4-클로로-2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00372
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.60 mmol) 을 (2,5-디클로로페닐)보론산 (0.396 g, 2.07 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.285 g, 95% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 335.06. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 13.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 297 [M + H]+.
실시예 155. 2-(4-((2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00373
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.060 g, 0.40 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.009 g, 10%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 448.77. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.18 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.0-2.89 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H); APCI MS m/z 412 [M + H]+.
실시예 156
2-(4-((2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00374
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(2,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.055 g, 0.40 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.068 g, 68%) 을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 435.77. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.23 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.1 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H); APCI MS m/z 399 [M + H]+.
실시예 157
2-(4-((2-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00375
단계 1. 4-클로로-2-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00376
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.60 mmol) 을 (3,5-디클로로페닐)보론산 (0.396 g, 2.07 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.310 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 335.06. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 14.06 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.17-3.01 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 2H); APCI MS m/z 297 [M + H]+.
실시예 157. 2-(4-((2-(3,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00377
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.060 g, 0.40 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.024 g, 18%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 448.77. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.12 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.13 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H); APCI MS m/z 412 [M + H]+.
실시예 158
2-(4-((2-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00378
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.33 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.055 g, 0.40 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.065 g, 65%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 435.77. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14.15 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.07 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.9, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H); APCI MS m/z 399 [M + H]+.
실시예 159
2-(4-((2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00379
단계 1. 4-클로로-2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00380
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.300 g, 1.60 mmol) 을 3-톨릴보론산 (0.282 g, 2.07 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.244 g, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 280.19. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.37 (m, 2H); APCI MS m/z 244 [M + H]+.
실시예 159. 2-(4-((2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00381
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.075 g, 0.27 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.048 g, 0.32 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.075 g, 99%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 393.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.93 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 358 [M + H]+.
실시예 160
2-(4-((2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00382
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(m-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.075 g, 0.27 mmol) 를 4-아미노페네틸 알코올 (0.044 g, 0.32 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.078 g, 100%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 380.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.88 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 3.64 (t, J = 6.9, 2H), 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.39 (m, 3H), 2.24 (quin, J = 7.6, 2H); APCI MS m/z 345 [M + H]+.
실시예 161
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00383
단계 1. 에틸 2-(4-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00384
일반 절차 B1 에 이어, 2-클로로-4-요오도-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.244 g, 0.80 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.156 g, 0.87 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.066 g, 33%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 358.74. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H); APCI MS m/z 359 [M + H]+.
단계 2. 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트산의 제조
Figure pct00385
일반 절차 F 에 이어, 에틸 2-(4-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.115 g, 0.32 mmol) 를 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (0.039 g, 0.35 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.028 g, 24%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 362.35. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ .7.35-7.28 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.05 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 1.30-1.22 (m, 2H); APCI MS m/z 363 [M + H]+.
실시예 161. 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00386
에탄올 (5 mL) 중 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트산 (0.050 g, 0.14 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (0.002 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에탄올 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.021 g, 43%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 364.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.81- 1.57 (m, 6H), 1.24 (s, 1H); APCI MS m/z 365 [M + H]+.
실시예 162
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00387
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.208 g, 0.78 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.118 g, 0.86 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.175 g, 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 365.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.29-2.84 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 163
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-1-올
Figure pct00388
4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.090 g, 0.40 mmol) 및 3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (0.060 g, 0.40 mmol) 을 아세트산 (2 mL) 에 현탁시켰다. 혼합물을 120 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 (5 mL) 에 재용해하고, 수산화리튬 (4 equiv) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.061 g, 40%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 4H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 164
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-온
Figure pct00389
단계 1. 1-(4-아미노페닐)프로판-2-온의 제조
Figure pct00390
에탄올 (20 mL) 중 1-(4-니트로페닐)프로판-2-온 (0.650 g, 3.63 mmol) 의 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (0.060 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 atm 의 H2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.280 g, 51%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 149.19. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.00-6.96 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.11 (s, 3H); APCI MS m/z 150 [M + H]+.
실시예 164. 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-온
Figure pct00391
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.140 g, 0.53 mmol) 을 1-(4-아미노페닐)프로판-2-온 (0.094 g, 0.63 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.119 g, 60%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 377.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H); APCI MS m/z 378 [M + H]+.
실시예 165
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00392
메탄올 (5 mL) 중 1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-온 (0.072 g, 0.19 mmol) 의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (0.014 g, 0.38 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.069 g, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.27 (s, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 166
2-(3-클로로페닐)-N-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00393
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.185 g, 0.70 mmol) 을 아닐린 (0.130 g, 1.4 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.215 g, 95%) 을 주황색 고체로서 수득하였다. MW = 321.80. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 4H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 322 [M + H]+.
실시예 167
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판아미드
Figure pct00394
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.060 g, 0.23 mmol) 을 메틸 3-아미노-2-(4-아미노벤질)-3-옥소프로파노에이트 (0.050 g, 0.23 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.021 g, 23%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 목적 생성물 (메틸 3-아미노-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)-3-옥소프로파노에이트) 가 매우 적고 단리되지 않았다. MW = 392.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 168
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)-3-히드록시프로판아미드
Figure pct00395
단계 1. 이소프로필 3-아미노-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)-3-옥소프로파노에이트의 제조
Figure pct00396
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.063 g, 0.24 mmol) 을 이소프로필 3-아미노-2-(4-아미노벤질)-3-옥소프로파노에이트 (0.060 g, 0.24 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.090 g, 78%) 을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. MW = 478.97. APCI MS m/z 479 [M + H]+.
실시예 168. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)-3-히드록시프로판아미드
Figure pct00397
THF (5 mL) 중 이소프로필 3-아미노-2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)벤질)-3-옥소프로파노에이트 (0.090 g, 0.19 mmol) 의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.0 M, 0.38 mL, 0.38 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 수산화나트륨 (2M) 으로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 25%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 422.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.94-2.84 (m, 4H), 2.79-2.56 (m, 3H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 423 [M + H]+.
실시예 169
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00398
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.093 g, 0.35 mmol) 을 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린 (0.069 g, 0.42 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.113 g, 75%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 429.39. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.10 (quin, J = 8.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 170
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-6-에틸피리미딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00399
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.085 g, 0.33 mmol) 을 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린 (0.066 g, 0.40 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.101 g, 72%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 417.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 381 [M + H]+.
실시예 171
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00400
아세트산 (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.150 g, 0.59 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.107 g, 0.71 mmol) 및 4M 디옥산 중 HCl (2 방울) 의 혼합물을 2 시간 동안 108 ℃ 에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 로 중성화하고, EtOAc 로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.135 g, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 366.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 8.33-8.29 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 367 [M + H]+.
실시예 172
(R)-1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00401
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.075 g, 0.28 mmol) 을 (R)-1-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (0.050 g, 0.34 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.045 g, 42%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 173
(S)-1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-2-올
Figure pct00402
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.107 g, 0.40 mmol) 을 (S)-1-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (0.066 g, 0.44 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.123 g, 80%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.29-8.16 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 174
2-(3-클로로페닐)-N-(4-비닐페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00403
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.200 g, 0.75 mmol) 을 4-비닐아닐린 (0.098 g, 0.83 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.160 g, 62%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 347.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.31-8.23 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.47 (m, 4H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 348 [M + H]+.
실시예 175
1-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄-1,2-디올
Figure pct00404
아세톤 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-N-(4-비닐페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민 (0.098 g, 0.28 mmol) 의 현탁액에 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.183 g, 1.4 mmol) 및 칼륨 오스메이트 2수화물 (0.002 g, 0.0056 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.063 g, 58%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 381.86. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 382 [M + H]+.
실시예 176
3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00405
단계 1. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트알데히드의 제조
Figure pct00406
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 (0.175 g, 0.48 mmol) 의 용액에 Dess-Martin 퍼요오디네이트 (0.304 g, 0.72 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 물 및 Na2S2O3 의 포화 용액으로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.114 g, 65%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 363.84. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.78 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.71 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 364 [M + H]+.
실시예 176. 3-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올
Figure pct00407
THF (10 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트알데히드 (0.114 g, 0.31 mmol) 의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.053 g, 0.38 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 트리부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M, 0.078 mL, 0.078 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.010 g, 7%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 433.85. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.10 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 434 [M + H]+.
실시예 177
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸페닐)아세토니트릴
Figure pct00408
절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.120 g, 0.47 mmol) 을 2-(4-아미노-2-메틸페닐)아세토니트릴 (0.104 g, 0.71 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.054 g, 45%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 374.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 375 [M + H]+.
실시예 178
4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)부탄아미드
Figure pct00409
NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.032 g, 0.12 mmol), 4-아미노부탄아미드 (0.061 g, 0.60 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.031 g, 0.24 mmol) 의 용액을 90 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.019 g, 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 330.81. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.31-8.26 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.48 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (quin, J = 7.3 Hz, 2H); APCI MS m/z 331 [M + H]+.
실시예 179
2-(3-클로로페닐)-N-(4-(옥사졸-2-일메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00410
단계 1. 2-(4-니트로벤질)옥사졸의 제조
Figure pct00411
2-(4-니트로페닐)아세트아미드 (1.0 g, 5.55 mmol), 1,3-디옥솔-2-온 (0.955 g, 11.10 mmol), 및 Eaton 시약 (9.9 g, 34.97 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 로 밤새 질소 분위기 하에 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.250 g, 25%) 을 수득하였다. MW = 204.18. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.26-8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 4.34 (s, 2H); APCI MS m/z 205 [M + H]+.
단계 2. 4-(옥사졸-2-일메틸)아닐린의 제조
Figure pct00412
에탄올 (3 mL) 중 2-(4-니트로벤질)옥사졸 (0.108 g, 0.59 mmol) 의 용액에 주석 클로라이드 (0.531 g, 2.35 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 1M 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.076 g, 63%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 174.20. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.69-6.65 (m, 2H), 3.97 (s, 2H); APCI MS m/z 175 [M + H]+.
실시예 179. 2-(3-클로로페닐)-N-(4-(옥사졸-2-일메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00413
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.075 g, 0.28 mmol) 을 4-(옥사졸-2-일메틸)아닐린 (0.074 g, 0.42 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.043 g, 58%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 402.88. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.88 (s, 1H), 8.30-8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.20-2.04 (m, 2H); APCI MS m/z 403 [M + H]+.
실시예 180
(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)메탄술폰아미드
Figure pct00414
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.075 g, 0.28 mmol) 을 (4-아미노페닐)메탄술폰아미드 (0.058 g, 0.31 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.043 g, 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 414.91. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.93 (s, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.99-2.86 (m, 4H), 2.18-2.05 (m, 2H); APCI MS m/z 415 [M + H]+.
실시예 181
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세트아미드
Figure pct00415
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00416
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.200 g, 0.79 mmol), 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (0.131 g, 0.79 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (0.546 g, 3.95 mmol) 의 용액을 85 ℃ 로 7 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.130 g, 65%) 을 수득하였다. MW = 382.84. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.77(s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H); APCI MS m/z 383 [M + H]+.
실시예 181. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세트아미드
Figure pct00417
메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.20 mmol) 및 메탄올 중 암모니아 (7 M, 3 mL) 를 100 ℃ 에서 72 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 미정제 반응 용액을 냉각하고, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.048 g, 64%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 367.83. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.16-8.13 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s,1H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 368 [M + H]+.
실시예 182
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)에탄올
Figure pct00418
THF (1.3 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.20 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 BH3·SMe2 (0.031 g, 0.39 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 0.5M HCl 로 켄칭시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.052 g, 69%). MW = 354.83. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.17-8.10 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H),7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 355 [M + H]+.
실시예 183
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00419
단계 1. (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올의 제조
Figure pct00420
디옥산 (70 mL) 중 메틸 2-메톡시피리딘-5-카르복실레이트 (8.4 g, 50 mmol) 의 용액을 나트륨 보로히드라이드 (8.1 g, 244 mmol) 로 0 ℃ 에서 처리하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가온시키고, 밤새 가열을 지속하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 도자기 깔때기를 통해 메탄올 세정하면서 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 물에 재용해하고, 0.5 M 수산화나트륨을 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9 g, 35%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 139.15. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.11-8.05 (m, 1H), 7.67 (dd, J1 = 10.9 Hz, J2 = 2.43 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); APCI MS m/z 140 [M + H]+.
단계 2. (6-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트의 제조
Figure pct00421
디클로로메탄 (20 mL) 중 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (2.9 g, 20.93 mmol) 및 트리에틸아민 (4.35 mL) 의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 (2.9 g, 25.1 mmol) 로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.4 g, 49%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 217.24. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H).
단계 3. 2-(6-메톡시-1,6-디히드로피리딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00422
아세토니트릴 (13 mL) 중 (6-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄술포네이트 (1.4 g, 6.14 mmol) 의 용액을 나트륨 시안아미드 (0.752 g, 15.3 mmol) 로 적가 처리하고, 반응 혼합물을 48 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.800 g, 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 150.18. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.68 (dd, J1 = 10.9 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 2H); APCI MS m/z 151 [M + H]+.
단계 4. 2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00423
에탄올 (5 mL) 중 2-(6-메톡시-1,6-디히드로피리딘-3-일)아세토니트릴 (0.400 g, 2.7 mmol) 및 수소 브로마이드 (4.1 g, 50.25 mmol) 의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.357 g, 89%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 134.14. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.70 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); APCI MS m/z 135 [M + H]+.
단계 5. 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00424
DMF (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.300 g, 1.19 mmol), 2-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)아세토니트릴 (0.239 g, 1.78 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (0.246 g, 1.78 mmol) 의 용액을 마이크로파 조사에 의해 120 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.066 g, 22%). MW = 350.80. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.51-8.41 (m, 2H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (dd, J1 = 12.1 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46-1.8 (m, 3H); APCI MS m/z 351 [M + H]+.
실시예 183. 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00425
황산 (2 mL) 을 0 ℃ 에서 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)아세토니트릴 (0.061 g, 0.18 mmol) 에 첨가하고, 실온으로 천천히 가온시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.020 g, 34%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 368.22. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.44-8.37 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.30 (d, 2H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 369 [M + H]+.
실시예 184
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00426
일반 절차 A1 에 이어, NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.075 g, 0.29 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-1-올 (0.054 g, 0.33 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.066 g, 88%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 381.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.54 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32-1.18 (m, 9H); APCI MS m/z 382 [M + H]+.
실시예 185
에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00427
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트의 제조
Figure pct00428
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.055 g, 0.22 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (0.080 g, 0.33 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.100 g, 100%) 을 호박색 오일로서 수득하였다. MW = 463.88. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44-8.39 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 4H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.38-4.11 (m, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40-1.21 (m, 6H); APCI MS m/z 464 [M + H]+.
실시예 185. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00429
디옥산 (11 mL) 및 물 (7 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (0.130 g, 0.28 mmol) 의 용액에 LiOH-H2O (0.035 g, 0.84 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.053 g, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 395.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 186
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
Figure pct00430
디클로로메탄 (3 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트 (0.070 g, 0.15 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 천천히 DIBAL (0.064 g, 0.45 mmol) 로 적가 처리하고, 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 2 시간 동안 가온시켰다. 이 시간 후, 반응을 메탄올, 2M HCl, 및 물로 켄칭시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.035 g, 51%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 421.84. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.38-8.27 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 422 [M + H]+.
실시예 187
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00431
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00432
일반 절차 A1 에 이어, NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.075 g, 0.29 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판아미드 (0.069 g, 0.36 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.105 g, 100%) 을 호박색 오일로서 수득하였다. MW = 409.91. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.44-8.39 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 1.59 (s, 3H); APCI MS m/z 410 [M + H]+.
단계 2. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산의 제조
Figure pct00433
디옥산 (9 mL) 및 물 (6 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.100 g, 0.24 mmol) 의 용액에 LiOH·H2O (0.031 g, 0.73 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 50 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 1M HCl 로 pH 3.0 이 되도록 처리하고, 농축하여 표제 화합물 (0.167 g, 100%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 395.88. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.33-8.26 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 3H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 187. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00434
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 디옥산 (5 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-메틸프로판산 (0.150 g, 0.38 mmol) 의 현탁액을 질소 분위기 하에 옥살릴 클로라이드 (0.241 g, 1.89 mmol) 로 처리하고, 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 암모니아 (메탄올 중 7.0 N, 4 mL) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이후 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.065 g, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 394.90. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 395 [M + H]+.
실시예 188
N-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-아민
Figure pct00435
단계 1. 4-클로로-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00436
아세토니트릴 (27 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.458 g, 2.12 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (0.500 g, 4.88 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (0.645 g, 4.67 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (0.759 g, 미정제) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 237.64. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.24-8.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H) 7.36-7.31 (m, 2H), 5.36 (s, 2H); APCI MS m/z 238 [M + H]+.
단계 2. 4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)아닐린
Figure pct00437
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 4-클로로-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸 (0.750 g, 3.16 mmol) 의 용액에 Pt/C (0.038 g, 0.19 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.357 g, 43%) 을 복숭아색 고체로서 수득하였다. MW = 207.66. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.74 (s, 2H); APCI MS m/z 207 [M + H]+.
실시예 188. N-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-아민
Figure pct00438
일반 절차 A1 에 이어, NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.39 mmol) 을 4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)아닐린 (0.098 g, 0.47 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.078 g, 78%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 424.33. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29-1.24 (m, 3H); APCI MS m/z 424 [M + H]+.
실시예 189
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-아민
Figure pct00439
단계 1. 1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00440
아세토니트릴 (30 mL) 중 4-니트로벤질 브로마이드 (0.500 g, 2.31 mmol), 1H-피라졸 (0.362 g, 5.23 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (0.704 g, 5.09 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 화합물 (0.380 g, 76%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 203.20. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H),7.61-7.57 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H); APCI MS m/z 204 [M + H]+.
단계 2. 4-((1H-피라졸-1-일)메틸)아닐린의 제조
Figure pct00441
에틸 아세테이트 (15 mL) 중 1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸 (0.375 g, 1.85 mmol) 의 용액을 Pt/C (0.018 g, 0.09 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.213 g, 57%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 173.21. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58-7.47 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.68-6.59 (m, 2H), 6.24 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); APCI MS m/z 174 [M + H]+.
실시예 189. N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-아민
Figure pct00442
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.39 mmol) 을 4-((1H-피라졸-1-일)메틸)아닐린 (0.082 g, 0.47 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.067 g, 67%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 389.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.64 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 390 [M + H]+.
실시예 190
4-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘
Figure pct00443
단계 1. (4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)메탄올의 제조
Figure pct00444
아세토니트릴 (40 mL) 중 4-(클로로메틸) 벤질 알코올 (0.500 g, 3.19 mmol), 4-클로로-1H-피라졸 (0.753 g, 7.34 mmol), 및 칼륨 카르보네이트 (0.908 g, 7.02 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.375 g, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 222.67. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H).
단계 2. 1-(4-(브로모메틸)벤질)-4-클로로-1H-피라졸의 제조
Figure pct00445
메틸렌 클로라이드 (7 mL) 중 (4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)페닐)메탄올 (0.375 g, 1.68 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 질소 분위기 하에 PBr3 (0.456 g, 1.68 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 얼음으로 희석하고, 이후 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.342 g, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 285.57. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
단계 3. 4-클로로-1-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)벤질)-1H-피라졸의 제조
Figure pct00446
디옥산 (10 mL) 중 1-(4-(브로모메틸)벤질)-4-클로로-1H-피라졸 (0.340 g, 1.19 mmol), 피나콜 디보란 (0.363 g, 1.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.137 g, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (0.793 g, 3.57 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 × 5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.240 g, 미정제) 을 짙은 황색 오일로서 수득하였다. MW = 332.63. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.21-5.18 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.23 (s, 3H).
실시예 190. 4-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘
Figure pct00447
디옥산 (2.4 mL) 및 물 (1.6 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.40 mmol), 4-클로로-1-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)벤질)-1H-피라졸 (0.197 g, 0.59 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.032 g, 0.04 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.126 g, 1.19 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 × 25 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.043 g, 43%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 423.34. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38-8.32 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 423 [M + H]+.
실시예 191
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00448
EtOH 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.150 g, 0.59 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.134 g, 0.89 mmol) 및 4M 디옥산 중 HCl (0.222 mL, 0.89 mmol) 의 혼합물을 2.5 시간 동안 85 ℃ 에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 로 0 ℃ 에서 중성화하고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.145 g, 70%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 353.85. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 354 [M + H]+.
실시예 192
2-(2-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)이미노)-2,3-디히드로옥사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00449
단계 1. 메틸 4-옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00450
500-mL Parr 병을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 메틸 4-클로로-4-옥소부티레이트 (20.0 g, 133 mmol), 2,6-루티딘 (15.6 mL, 134 mmol) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (1.4 g) 으로 채웠다. 이 혼합물을 H2 (40 psi) 하에 6 시간 동안 격렬히 쉐이킹하였다. 혼합물을 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 진공 (130 ℃/10 mm) 하에 증발시켜 표제 화합물 (8.52 g, 55%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 116.12. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
단계 2. 메틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트의 제조
Figure pct00451
500-mL 환저 플라스크를 디에틸 에테르 (70 mL) 중 메틸 4-옥소부타노에이트 (8.52 g, 73.3 mmol), 디옥산 (0.7 mL) 으로 채웠다. 브롬 (3.94 mL, 77.0 mmol) 을 실온에서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 시간 후, 혼합물을 디클로로메탄 (250 mL) 으로 희석하고, 고체 중탄산나트륨 (13.6 g, 161 mmol) 을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (15.3 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 195.01. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.54 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 6.9, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 17.4, 7.2 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H).
단계 3. 메틸 2-(2-아미노옥사졸-5-일)아세테이트의 제조
Figure pct00452
250-mL 환저 플라스크를 DMF (15 mL) 중 메틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트 (5.00 g, 25.6 mmol) 및 우레아 (2.08 g, 34.6 mmol) 로 채우고, 110 ℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/(89:9:1 디클로로메탄/메탄/conc. NH4OH) (10:0 -> 0:10) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.72 g, 18%) 을 적색 오일로서 수득하였다. MW = 156.14. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.54 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).
단계 4. 메틸 2-(2-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-5-일)아세테이트
Figure pct00453
10-mL 마이크로파 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.150 g, 0.59 mmol), 메틸 2-(2-아미노옥사졸-5-일)아세테이트 (0.138 g, 0.89 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.006 g, 0.029 mmol), rac-BINAP (0.028 g, 0.044 mmol) 및 탄산세슘 (0.482 g, 1.48 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.075 g, 34%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 372.81. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.25 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI MS m/z 373 [M+H]+.
실시예 192. 2-(2-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)이미노)-2,3-디히드로옥사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00454
20-mL 바이알을 메틸 2-(2-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)옥사졸-5-일)아세테이트 (0.073 g, 0.20 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.031 g, 0.59 mmol) 로 채웠다. 여기에 메탄올 (4 mL) 이어서 NH3 (5.6 mL, 메탄올 중 7N, 39 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 65 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 상에 흡착시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 8:2) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(2-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)이미노)-2,3-디히드로옥사졸-5-일)아세트아미드 (0.051 g, 72%) 를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 357.79. M.p. > 260 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 5.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (ddd, J = 8.1, 8.1, 3.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 18.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 18.3, 3.6 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 193
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00455
단계 1. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드의 제조
Figure pct00456
250-mL 환저 플라스크를 디클로로메탄 (15 ml) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.22 g, 0.60 mmol) 으로 채웠다. 이 용액에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 3.00 mmol) 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수득 미정제 산 클로라이드를 적색 오일로서 수득하였다. MW = 385.29.
실시예 193. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00457
디클로로메탄 (8 mL) 중 미정제 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드 (~0.20 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 n-프로필아민 (0.082 mL, 1.00 mmol) 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (5 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~5 까지 산성화시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.044 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 407.94. M.p. 123-125 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37-8.31 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.60 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 408 [M+H]+.
실시예 194
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-N-메틸-N-프로필아세트아미드
Figure pct00458
디클로로메탄 (8 mL) 중 미정제 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드 (~0.20 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 N-메틸-n-프로필아민 (0.10 mL, 1.00 mmol) 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (5 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~5 까지 산성화시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.040 g, 48%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 421.96. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.94 (s, 1.6H), 2.81-2.79 (m, 3.4H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80-0.73 (m, 3H); APCI MS m/z 422 [M+H]+.
실시예 195
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure pct00459
디클로로메탄 (8 mL) 중 미정제 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드 (~0.20 mmol) 의 교반 용액에 0 ℃ 에서 에탄올아민 (0.060 mL, 1.00 mmol) 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (5 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~5 까지 산성화시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.036 g, 45%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 409.91. M.p. 136-138 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37-8.31 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.59 (dt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 4H), 3.90 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 410 [M+H]+.
실시예 196
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00460
단계 1. 메틸 2-(p-톨릴)아세테이트의 제조
Figure pct00461
교반 바를 갖는 500-mL 환저 플라스크를 p-톨릴아세트산 (10.0 g, 66.5 mmol) 및 메탄올 (240 mL) 로 채웠다. 진한 황산 (0.1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 용액을 65 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 으로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (11.8 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 164.20. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20-7.10 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-메틸-2-(p-톨릴)프로파노에이트의 제조
Figure pct00462
교반 바를 갖는 500-mL 환저 플라스크를 2-(p-톨릴)아세테이트 (11.8 g, 66.5 mmol), 디메틸포름아미드 (24 mL) 및 테트라히드로푸란 (240 mL) 으로 채우고, 이후 0 ℃ 로 냉각하였다. 수소화나트륨 (2.92 g, 60% 현탁액, 73.0 mmol) 을 3 분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 요오도메탄 (4.55 mL, 73.0 mmol) 을 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 추가 수소화나트륨 (2.92 g, 60% 현탁액, 73.0 mmol, 1.1 eq.) 을 8 분에 걸쳐 현탁액에 분할 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 요오도메탄 (4.55 mL, 73.0 mmol) 을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 이후 물 (250 mL) 로 켄칭시키고, MTBE (300 mL) 로 희석하였다. 수성 층을 분리하고, MTBE (3 × 100 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 ( 3 × 50 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (13.5 g, 100%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 192.25. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-7.10 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
단계 3. 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00463
교반 바를 갖는 500-mL 환저 플라스크를 메틸 2-메틸-2-(p-톨릴)프로파노에이트 (2.50 g, 13.0 mmol), NBS (2.31 g, 13.0 mmol), 및 사염화탄소 (240 mL) 로 채웠다. 수득한 용액을 가열 환류시키고, AIBN (0.043 g, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (100:0 -> 80:20) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.20 g, 62%.) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 271.15. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39-7.28 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
단계 4: 에틸 2-메틸-2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트의 제조
Figure pct00464
교반 바를 갖는 500-mL 환저 플라스크를 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (2.06 g, 7.59 mmol), 피나콜 디보란 (2.31 g, 9.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.88 g, 0.76 mmol), 및 K2CO3 (3.15 g, 22.8 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (60 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 Ar 하에 80 ℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (4 × 50 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (4.4 g) 를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (100:0 -> 50:50) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 44%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 318.22. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.22-7.11 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.24 (s, 12H).
단계 5: 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure pct00465
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘 (0.303 g, 1.20 mol), 메틸 2-메틸-2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)프로파노에이트 (0.420 g, 1.32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.098 g, 0.12 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.380 g, 3.60 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (3 × 25 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사 (0.87 g) 를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (10:0 -> 8:2) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.47 g, 96%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 408.92. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.50-8.47 (m, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).; ESI MS m/z 409 [M+H]+.
단계 6. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산의 제조
Figure pct00466
250-mL 환저 플라스크를 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.472 g, 1.15 mmol), 디옥산 (24 ml) 및 물 (12 ml) 로 채웠다. 이 용액에 이후 수산화리튬 1수화물 (0.242 g, 5.77 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 냉각하고, 2M 수성 HCl 로 pH ~5 까지 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (0.70 g, >100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 394.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.26 (br s, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 4.09 (s, 2H), 2.78 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H). ESI MS m/z 395 [M+H]+.
실시예 196. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00467
250-mL 환저 플라스크를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디옥산 (10 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판산 (0.35 g, ~0.57 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.24 mL, 2.87 mmol) 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하였다. 6 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 미정제 산 클로라이드를 수득하였다. 잔사를 디클로로메탄 (24 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각하고, 7N 메탄올 중 암모니아 (10.0 mL, 70 mmol) 를 첨가하였다.
15 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄 (125 mL) 으로 희석하고, 포화 염화나트륨 (3 × 15 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.057 g, 24%) 을 황색-주황색 고체로서 수득하였다. MW = 393.91. M.p. 35-37 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38-8.34 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 5H), 6.82 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H). APCI MS m/z 394 [M+H]+.
실시예 197
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로판-1-올
Figure pct00468
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.259 g, 0.57 mmol) 및 THF (6 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.158 mL, 1.67 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 오직 부분 환원만 시사하였다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.100 mL, 1.05 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 추가 19 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (0.1 mL) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.078 g, 36%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 380.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.38-8.34 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H); APCI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 198
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00469
단계 1. 4-클로로-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00470
250-mL 환저 플라스크를 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2.50 g, 10.9 mmol) 으로 채웠다. 이 용액에 0 ℃ 에서 7 분에 걸쳐 디클로로메탄 중 m-CPBA 의 용액 (40 mL) 을 첨가하였다. 7 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 나트륨 티오술페이트 (25 mL), 포화 탄산나트륨 (2 × 10 mL), 및 포화 염화나트륨 (2 × 10 mL) 으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.89 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 260.62. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 3.44 (s, 3H).
단계 2. 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00471
0 ℃ 의 테트라히드로푸란 (24 mL) 중 시클로펜탄올 (0.61 mL, 6.75 mmol) 의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.76 g, 6.75 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 황색 용액을 -78 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (24 mL) 중 4-클로로-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.76 g, 6.75 mmol) 의 교반 용액에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 이후 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 이후 교반하여 실온으로 가온시켰다. 15 시간 동안 실온에서 교반 후, 반응을 물 (20 mL) 로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 74 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.60 g, 33%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 266.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.26 (s, 1H), 5.48 (sept, J = 3.0 Hz, 1H), 2.08-1.76 (m, 6H), 1.75-1.58 (m, 2H).
실시예 198. 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00472
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.090 g, 0.34 mmol) 및 (4-아미노페닐)아세트아미드 (0.076 g, 0.51 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (50 mL) 로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.067 g, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 380.36. M.p. 208-210 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 7.58 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.31 (septet, J = 3.0 Hz, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 199
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00473
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.090 g, 0.34 mmol) 및 (4-아미노페닐)에틸 알코올 (0.069 g, 0.51 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (50 mL) 로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.087 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 367.37. M.p. 173-175 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 7.56 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.30 (septet, J = 3.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 368 [M+H]+.
실시예 200
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00474
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐) 아세테이트의 제조
Figure pct00475
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.400 g, 1.50 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.478 g, 1.65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.122 g, 0.15 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.477 g, 4.50 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (8 mL) 및 물 (4 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 10 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 3:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 67%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 394.39. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25 (s, 4H), 7.14 (s, 1H), 5.46 (septet, J = 3.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.04-1.73 (m, 6H), 1.72-1.56 (m, 2H); ESI MS m/z 327 [M-C5H9+2H]+.
실시예 200. 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00476
100-mL 환저 플라스크를 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐) 아세테이트 (0.100 g, 0.25 mmol), 디옥산 (6 ml) 및 물 (3 ml) 로 채웠다. 이 용액에 이후 수산화리튬 1수화물 (0.053 g, 1.26 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~5 까지 처리하고, 이후 에틸 아세테이트 (75 mL) 로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피, 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.051 g, 53%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 380.36. M.p. 97-99 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.28 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (septet, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 201
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00477
20-mL 바이알을 메탄올 (2 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐) 아세테이트 (0.150 g, 0.38 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (10.8 mL, 메탄올 중 7N, 76.0 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 96:4) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.066 g, 46%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 379.38. M.p. 130-132 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 5.35 (septet, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H); ESI MS m/z 380 [M+H]+.
실시예 202
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00478
25-mL 환저 플라스크를 0 ℃ 에서 메틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐) 아세테이트 (0.069 g, 0.17 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL) 으로 채웠다. DIBAL-H 의 THF 1 M 용액 (0.70 mL, 0.70 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 1 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 감압 하에 농축하였다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.055 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 366.38. M.p. 48-50 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.56 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 367 [M+H]+.
실시예 203
메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00479
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00480
500-mL 환저 플라스크를 3-클로로벤즈이미드아미드 (4.81 g, 25.3 mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.00 g, 27.1 mmol), 및 에탄올 (90 mL) 로 채우고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 25% 메탄올 중 나트륨 메톡시드 용액 (13.0 mL, 55.3 mmol) 을 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 20 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 25 mL 로 농축하였다. 잔여 슬러리를 2N HCl (50 mL) 로 조심스럽게 처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 이어서 에테르로 세정하여 표제 화합물 (3.60 g, 48%) 을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. MW = 274.63. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H).
단계 2. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00481
250-mL 환저 플라스크를 2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (3.60 g, 13.1 mmol) 으로 채웠다. POCl3 (14.4 mL, 157 mmol) 을 0 ℃ 에서 조심스럽게 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해하고, 수성 중탄산나트륨으로 pH ~8 까지 처리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (4 × 25 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (3:1) 을 이용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.36 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 293.07. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
실시예 203. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00482
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.404 g, 1.38 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.400 g, 1.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.113 g, 0.14 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.438 g, 4.14 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 5 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (95:5 -> 2:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.284 g, 49%) 을 밝은 주황색 고체로서 수득하였다. MW = 420.81. M.p. 70-72 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.36-8.33 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 3H); ESI MS m/z 421 [M+H]+.
실시예 204
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00483
20-mL 바이알을 메탄올 (4 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.136 g, 0.32 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.052 g, 0.97 mmol, 3.0 eq.) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (8.0 mL, 메탄올 중 7N, 56.0 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 70 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 미정제 반응을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.088 g, 67%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 405.80. M.p. 170-172 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.33 (s, 2H); APCI MS m/z 406 [M+H]+.
실시예 205
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00484
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 메틸 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.126 g, 0.30 mmol) 및 THF (4 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.085 mL, 0.90 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 오직 부분 환원만 시사하였다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.045 mL, 0.47 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 추가 2.5 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 3:1) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.086 g, 73%) 을 주황색 고체로서 수득하였다. MW = 392.80. M.p. 78-80 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37-8.33 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.59 (br s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 393 [M+H]+.
실시예 206
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00485
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00486
500-mL 환저 플라스크를 3-클로로벤즈이미드아미드 (5.75 g, 30.1 mmol), 에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (5.00 g, 32.0 mmol), 및 에탄올 (100 mL) 로 채우고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 교반 혼합물에 25% 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (15.0 mL, 64.0 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 25 mL 로 증발시켰다. 잔여 슬러리를 2N HCl (50 mL) 로 조심스럽게 처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 이어서 에테르로 세정하여 표제 화합물 (2.46 g, 31%) 을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. MW = 246.69. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 2H).
단계 2. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘의 제조
Figure pct00487
250-mL 환저 플라스크를 2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4(3H)-온 (2.46 g, 9.97 mmol) 으로 채웠다. POCl3 (11.0 mL, 120 mmol) 을 조심스럽게 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해하고, 수성 중탄산나트륨으로 pH ~8 까지 처리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (4 × 25 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (3:1) 을 이용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.55 g, 96%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 265.14. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H).
실시예 206. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00488
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘 (0.100 g, 0.38 mmol) 및 4-아미노페네틸 알코올 (0.103 g, 0.75 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (20 mL) 로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.101 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 365.86. M.p. 124-126 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 207
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00489
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘 (0.100 g, 0.38 mmol) 및 (4-아미노페닐)아세트아미드 (0.113 g, 0.75 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (50 mL) 로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.107 g, 78%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 378.85. M.p. 174-176 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.12-1.06 (m, 2H) , 1.03-0.95 (m, 2H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
실시예 208
메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00490
교반 바를 갖는 20-mL 밀봉관을, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘 (0.365 g, 1.38 mol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.400 g, 1.38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.113 g, 0.14 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.438 g, 4.14 mmol) 로 채웠다. 디옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 90 ℃ 에서 1.5 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 여액이 무색일 때까지 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 포화 염화나트륨 (2 × 5 mL) 으로 세정하고, 이후 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (95:5 -> 1:2) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.285 g, 52%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 392.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 4H); ESI MS m/z 393 [M+H]+.
실시예 209
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00491
20-mL 바이알을 메탄올 (4 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.125 g, 0.32 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.051 g, 0.95 mmol) 로 채웠다. 이 혼합물에 NH3 (6.0 mL, 메탄올 중 7N, 42.0 mmol) 을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 69 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.095 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 377.87. M.p. 161-163 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.31-8.27 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 4H); ESI MS m/z 378 [M+H]+.
실시예 210
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00492
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.149 g, 0.38 mmol) 및 THF (5 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (0.108 mL, 1.13 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 2.5 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 3:1) 를 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.113 g, 82%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 364.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.31-8.27 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 4H); APCI MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 211
에틸 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00493
20-mL 바이알을 아르곤 하에 디옥산 (10 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘 (0.380 g, 1.43 mmol), 에틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)아세테이트 (0.410 g, 2.27 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.016 g, 0.071 mmol), rac-BINAP (0.069 g, 0.11 mmol) 및 탄산세슘 (1.17 g, 3.58 mmol) 으로 채웠다. 반응 혼합물을 110 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 1.25 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 염화나트륨 (2 × 10 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.504 g, 86%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 408.88. M.p. 133-135 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.27 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.07 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); APCI MS m/z 409 [M+H]+.
실시예 212
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00494
10-mL 바이알을 에틸 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (0.070 g, 0.17 mmol) 및 NH3 (4.9 mL, 메탄올 중 7N, 34.2 mmol) 로 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 이후 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.029 g, 45%) 을 백색 고체로서 수득하였다. M.p. 232-235 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.27 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50 (br s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.07 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); APCI MS m/z 380 [M+H]+.
실시예 213
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00495
250-mL 환저 플라스크를 에틸 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세테이트 (0.417 g, 1.02 mmol), 디옥산 (20 ml) 및 물 (10 ml) 로 채웠다. 이 용액에 이후 수산화리튬 1수화물 (0.214 g, 5.10 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 2N 수성 HCl 로 pH ~4 까지 처리하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 감압 하에 55 ℃ 에서 건조하여 표제 화합물 (0.408 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 380.83. M.p. >260 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.33 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.10 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 1.16-1.10 (m, 2H), 1.10-1.02 (m, 2H); ESI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 214
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00496
25-mL 환저 플라스크를 실온에서 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산 (0.100 g, 0.26 mmol) 및 THF (8 mL) 로 채웠다. 보란-디메틸술폭시드 착물 (124 mL, 1.31 mmol) 을 첨가하고, 수득한 용액을 55 ℃ 에서 1 시간 동안 출발 물질이 소모될 때까지 (LCMS 분석으로 모니터링) 교반하였다. 반응을 메탄올로 켄칭시키고, 이후 2N 수성 HCl (5 방울) 로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 이후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 (2 g) 상에 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 칼럼 크로마토그래피, 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.031 g, 32%) 을 백색 고체로서 수득하였다. M.p. 146-148 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.27 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H); APCI MS m/z 367 [M+H]+.
실시예 215
2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure pct00497
디메틸포름아미드 (7 mL) 중 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)아세트산 (0.185 g, 0.48 mmol) 의 교반 현탁액에 0 ℃ 에서 에탄올아민 (0.044 mL, 0.72 mmol, 1.5 eq.) 이어서 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.94 mmol, 4.0 eq.) 및 HATU (0.221 g, 0.58 mmol) 를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 수득한 백색 고체를 여과에 의해 단리하였다. 고체를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 2-(6-((2-(3-클로로페닐)-6-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드 (67 mg, 33%) 를 백색 고체로서 수득하였다. M.p. 131-133 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.27 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 4H), 3.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (septet, J = 4.5 Hz, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H); APCI MS m/z 424 [M+H]+.
실시예 216
2-(4-((2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00498
단계 1. 2-시클로펜틸-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온의 제조
Figure pct00499
250-mL 환저 플라스크를 시클로펜탄카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (5.38 g, 36.2 mmol), 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (5.14 g, 38.7 mmol), 및 에탄올 (100 mL) 로 채웠다. 교반 혼합물에 실온에서 나트륨 메톡시드 (3.91 g, 72.4 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류 하에 22 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 25 mL 로 증발시켰다. 잔여 슬러리를 2N HCl (50 mL) 로 조심스럽게 처리하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (4 × 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 25 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 2. 4-클로로-2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pct00500
250-mL 환저 플라스크를 미정제 2-시클로펜틸-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온 (4.05 g) 및 POCl3 (22 mL, 23.8 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물 (250 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL) 에 붓고, 이후 수성 수산화나트륨으로 pH ~8 까지 처리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 추출물 포화 염화나트륨 (2 × 20 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.095 g, 2 단계에 걸쳐 3%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 222.71. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.31 (quin, J = 2.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H).
실시예 216. 2-(4-((2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00501
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (4 mL) 중 4-클로로-2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.132 g, 0.59 mmol) 및 (4-아미노페닐)아세트아미드 (0.178 g, 1.18 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (40 mL) 로 희석하고, 이후 3:1 클로로포름/이소프로판올 (3 × 25 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:0 -> 9:1) 을 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.112 g, 56%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 336.43. M.p. 228-230 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.10 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 9.0 Hz, 4H), 2.01 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 337 [M+H]+.
실시예 217
2-(4-((2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00502
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (4 mL) 중 4-클로로-2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.132 g, 0.59 mmol) 및 4-아미노페네틸 알코올 (0.162 g, 1.18 mmol) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (40 mL) 로 희석하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 이후 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.098 g, 51%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 323.43. M.p. 178-180 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.09 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H); APCI MS m/z 324 [M+H]+.
실시예 218
4-(4-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤질)-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure pct00503
디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.076 g, 0.26 mmol), 4-클로로-1-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)벤질)-1H-피라졸 (0.129 g, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.021 g, 0.03 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.082 g, 0.77 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (3 × 15 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.073 g, 98%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 463.28. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.37-8.30 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 (s, 2H); APCI MS m/z 463 [M + H]+.
실시예 219
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00504
일반 절차 A2 에 이어, NMP (3 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.100 g, 0.34 mmol) 을 4-아미노페네틸 알코올 (0.094 g, 0.68 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.044 g, 44%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 393.79. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.20 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.78-7.56 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 394 [M + H]+.
실시예 220
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00505
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.100 g, 0.34 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.103 g, 0.68 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.042 g, 56%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 406.79. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.24 (s, 1H), 8.33-8.25 (m, 2H), 7.74-7.58 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.70 (s, 1H); APCI MS m/z 407 [M + H]+.
실시예 221
2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00506
단계 1. 에틸 시클로펜탄카르브이미데이트의 제조
Figure pct00507
EtOH (7 mL) 중 시클로펜탄카르보니트릴 (10.0 g, 105.1 mmol) 의 용액을 HCl (디옥산 중 4.0 M, 105 mL, 3.02 mol) 로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 질소 기체를 혼합물에 통과시키고, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에테르로 처리하고, 재농축하였다. 잔사를 다시 에테르에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물 (16.0 g, 미정제) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 141.21. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 4.79-4.46 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.86-1.63 (m, 6H), 1.55-1.40 (m, 3H); APCI MS m/z 142 [M + H]+.
단계 2. 시클로펜탄카르복스이미드아미드의 제조
Figure pct00508
암모니아 (메탄올 중 7.0 N, 125 mL) 중 에틸 시클로펜탄카르브이미데이트 (16.0 g, 113.4 mmol) 의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 질소 기체를 혼합물에 통과시키고, 반응을 농축하여 표제 화합물 (14.4 g, 미정제) 을 오프-화이트 검으로서 수득하였다. MW = 112.17. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 2.94-2.80 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 4H); APCI MS m/z 113 [M + H]+.
단계 3. 2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00509
에탄올 (150 mL) 중 시클로펜탄카르복스이미드아미드 (8.5 g, 75.8 mmol) 의 용액을 에틸 프로피오닐 아세테이트 (13.7 g, 94.7 mmol) 로 처리하고, 이어서 나트륨 메톡시드 (4.9 g, 90.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 이후 85 ℃ 로 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 농축하여 부피를 대략 50 mL 가 되게 하였다. 이후, 2M EtOH 중 HCl (68 mL) 을 천천히 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세정하고, 잔사를 고진공으로 밤새 건조하여 표제 화합물 (8.9 g, 미정제) 을 분홍색 고체로서 수득하였다. MW = 192.26. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.00 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.01 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 193 [M + H]+.
단계 4. 4-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘의 제조
Figure pct00510
인(V) 옥시클로라이드 (150 g, 99.0 mmol) 를 2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4(3H)-온 (18.9 g, 98.3 mmol) 에 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃ 로 3 시간 동안 가온시켰다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 수산화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 57%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 210.70. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.01 (s, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 211 [M + H]+.
실시예 221. 2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00511
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.47 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.086 g, 0.57 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.097 g, 97%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 324.42. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.18 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.94-1.73 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.25 (s, 3H); APCI MS m/z 325 [M + H]+.
실시예 222
2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00512
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.47 mmol) 을 4-아미노페네틸 알코올 (0.078 g, 0.57 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.092 g, 92%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 311.42. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.15 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); APCI MS m/z 312 [M + H]+.
실시예 223
메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트
Figure pct00513
디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘 (0.275 g, 0.95 mmol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.200 g, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.095 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.302 g, 2.85 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (3 × 15 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.027 g, 14%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 338.44. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.21 (quin, J = 8.1 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 339 [M + H]+.
실시예 224
2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00514
디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘 (0.200 g, 0.95 mmol), 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.275 g, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.078 g, 0.095 mmol), 및 분말 Na2CO3 (0.302 g, 2.85 mmol) 의 혼합물을 아르곤 하에 90 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (3 × 15 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.121 g, 61%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 324.42. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.26 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 2H) 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 325 [M + H]+.
실시예 225
2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00515
THF (5 mL) 중 2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.050 g, 0.15 mmol) 의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 BH3·SMe2 (0.047 g, 0.62 mmol) 로 처리하고, 혼합물을 55 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.013 g, 30%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MW = 310.43. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.22-7.17 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.21 (quin, J = 8.1 Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 311 [M + H]+.
실시예 226
2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00516
암모니아 (메탄올 중 7.0 N, 4 mL) 및 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-6-에틸피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.067 g, 0.20 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 세정하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 염수 (3 × 15 mL) 로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.039 g, 59%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 323.43. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.95 (s, 2H) 3.31 (s, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 4H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 324 [M + H]+.
실시예 227
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00517
단계 1. 2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올의 제조
Figure pct00518
에탄올 (100 mL) 중 시클로펜탄카르복스이미드아미드 (3.0 g, 27.1 mmol) 의 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.0 g, 27.1 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (1.76 g, 32.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고, 에탄올 (10 mL) 로 희석하고, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. HCl (2M, 50 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 가열 및 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (2.24 g, 36%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 232.20. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.03 (quin, J = 8.2 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 2H); APCI MS m/z 233 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조
Figure pct00519
2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-올 (2.2 g, 9.47 mmol) 을 POCl3 (8.8 ml, 94.7 mmol) 에 현탁시키고, 75 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시킨 수산화나트륨 용액 (1 M) 에 첨가하고, 이후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 90%) 을 투명 오일로서 수득하였다. MW = 250.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 3.42 (quin, J = 8.2 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.76-1.66 (m, 2H); APCI MS m/z 251 [M + H]+.
실시예 227. 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00520
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.100 g, 0.40 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.066 g, 0.48 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.097 g, 69%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 351.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.61 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.19 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 6H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
실시예 228
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00521
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.100 g, 0.40 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.072 g, 0.48 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.095 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 364.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.89-1.59 (m, 6H); APCI MS m/z 365 [M + H]+.
실시예 229
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00522
단계 1. 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00523
일반 절차 G 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.245 g, 0.98 mmol) 을 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.284 g, 0.98 mmol) 와 반응시켜 미정제 생성물 (0.179 g) 을 오일로서 수득하였다. MW = 378.39. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.26-7.22 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (quin, J = 8.2 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 2H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 229. 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산
Figure pct00524
일반 절차 D 에 이어, 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.55 mmol) 를 수산화리튬 (0.055 g) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.051 g, 2 단계에 걸여 25%) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MW = 364.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.89-1.60 (m, 6H); APCI MS m/z 365 [M + H]+.
실시예 230
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00525
DMF (2 mL) 중 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.045 g, 0.12 mmol) 의 용액에 EDC (0.047 g, 0.24 mmol), HOBT (0.033 g, 0.24 mmol) 및 7N 메탄올 중 암모니아 (0.17 mL, 1.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 85 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.034 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 363.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.89-1.61 (m, 6H); APCI MS m/z 364 [M + H]+.
실시예 231
2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00526
일반 절차 E1 에 이어, 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.079 g, 0.21 mmol) 를 DIBAL (1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.061 g, 83%) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MW = 350.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.90-1.61 (m, 6H); APCI MS m/z 351 [M + H]+.
실시예 232
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00527
단계 1. 4-클로로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pct00528
THF (10 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.250 g, 1.32 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (0.093 g, 1.32 mmol) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.210 g, 84%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 200.69. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.10 (quin, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 201 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pct00529
메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.208 g, 1.04 mmol) 의 용액에 m-CPBA (0.805 g, 4.66 mmol) 를 15 분 기간에 걸쳐 0 ℃ 에서 나누어 첨가하고, 이후 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.157 g, 75%). MW = 232.69. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.39-3.28 (m, 5H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H); APCI MS m/z 233 [M + H]+.
단계 3. 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘의 제조
Figure pct00530
THF (5 mL) 중 시클로펜탄올 (0.287 g, 3.33 mmol) 의 용액에 수소화나트륨 (0.016 g, 0.67 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 30 분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 THF (2 mL) 중에서 4-클로로-2-(메틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.155 g, 0.67 mmol) 의 용액으로 적가 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.080 g, 52%). MW = 238.71. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 5.64-5.40 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.38-1.18 (m, 2H); APCI MS m/z 239 [M + H]+.
단계 4. 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00531
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.075 g, 0.31 mmol) 을 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르 (0.084 g, 0.47 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.110 g, 미정제) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 381.47. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H); APCI MS m/z 382 [M + H]+.
실시예 232. 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00532
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.100 g, 0.26 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.030 g, 30%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 352.43. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.56-540 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-1.91 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 4H), 1.69-1.56 (m, 2H); APCI MS m/z 353 [M + H]+.
실시예 233
2 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00533
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘 (0.200 g, 0.84 mmol), 디옥산 (3 mL) 을 4-아미노페네틸 알코올 (0.172 g, 1.26 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.044 g, 22%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 339.43. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.69-5.59 (m, 5H), 2.09-1.90 (m, 4H), 1.80-1.53(m, 6H); APCI MS m/z 340 [M + H]+.
실시예 234
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00534
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
Figure pct00535
에탄올 (90 mL) 중 3-클로로벤즈이미드아미드 (5 g, 32.34 mmol) 의 용액을 에틸-2-시클로헥산온카르복실레이트 (6.3 g, 40.43 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (2.1 g, 38.81 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 85 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하여 부피가 대략 50 mL 가 되게 하였다. 이후, 2.0 M HCl (68 mL) 을 천천히 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세정하고, 잔사를 고진공 하에 밤새 건조하여 표제 화합물 (2.2 g, 미정제) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 260.72. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.64 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.84-1.61 (m, 4H); APCI MS m/z 261 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린의 제조
Figure pct00536
인(V) 옥시클로라이드 (17.6 g, 114.7 mmol) 를 2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4(3H)-온 (2.2 g, 8.5 mmol) 에 0 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가온시키고, 그 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각하고, 포화 수산화나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/디클로로메탄) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 279.16. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43-8.37 (m, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 4H); APCI MS m/z 279 [M + H]+.
실시예 234. 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00537
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (0.100 g, 0.36 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.065 g, 0.43 mmol) 와 반응시키고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.103 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 392.88. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.36 (s, 2H) 2.79-2.70 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.83 (s, 4H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 235
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00538
일반 절차 A1 에 이어, 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 (0.100 g, 0.36 mmol) 을 4-아미노페네틸 알코올 (0.059 g, 0.43 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.101 g, 100%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.25-8.16 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 4H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 236
2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00539
단계 1. 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00540
일반 절차 B1 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.80 mmol) 을 피롤리딘 (0.085 g, 1.2 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.069 g, 38%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 222.71. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.13 (s, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 2.97-2.81 (m, 4H), 2.13-1.94 (6H); APCI MS m/z 223 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00541
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.068 g, 0.30 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.080 g, 0.45 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.100 g, 90%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 365.47. APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 236. 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00542
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.100 g, 0.27 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.039 g, 39%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 372.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 4H); APCI MS m/z 337 [M + H]+.
실시예 237
메틸 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 히드로클로라이드
Figure pct00543
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.100 g, 0.27 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시켰다. 아미드 [2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드] 이 주로 생성되고, 에스테르 [메틸 2-(4-((2-(피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트] 가 소량 생성되었다. 크로마토그래피, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여, 메틸 에스테르 생성물 (0.020 g, 19%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 387.90. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.13 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
실시예 238
2-(4-((2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00544
단계 1. tert-부틸 4-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00545
일반 절차 B1 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.80 mmol) 을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.223 g, 1.2 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.052 g, 19%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 337.84. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.39 (s, 1H), 3.56-3.50(m, 4H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); APCI MS m/z 338[M + H]+.
단계 2. tert-부틸 4-(4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00546
일반 절차 B1 에 이어, tert-부틸 4-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.050 g, 0.15 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.030 g, 0.22 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.026 g, 40%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 438.56. APCI MS m/z 439 [M + H]+.
실시예 238. 2-(4-((2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00547
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.026 g, 0.059 mmol) 의 용액에 TFA (0.1 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 로 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.010 g, 41%) 을 황색-갈색 고체로서 수득하였다. MW = 411.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.21 (s, 1H), 9.46-9.19 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.68-3.56 (m, 6H), 3.20 (br s, 4H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H); APCI MS m/z 339 [M + H]+.
실시예 239
2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00548
단계 1. 4-클로로-2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00549
디옥산 (3 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.130 g, 0.69 mmol) 의 용액에 트리부틸(푸란-2-일)스타난 (0.271 g, 0.76 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.039 g, 0.035 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이후 110 ℃ 로 밀봉 조건 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.140 g, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 219.67. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 220 [M + H]+.
실시예 239. 2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00550
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.064 g, 0.29 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.048 g, 0.35 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.038 g, 37%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 356.85. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.14 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 321 [M + H]+.
실시예 240
2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00551
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00552
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.064 g, 0.29 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.073 g, 0.41 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.075 g, 61%) 을 백색 발포체로서 수득하였다. MW = 362.42. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.45-4.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 363 [M + H]+.
실시예 240. 2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00553
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(푸란-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.075 g, 0.21 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.039 g, 51%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 369.85. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.21 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 334 [M + H]+.
실시예 241
2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00554
단계 1. 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)옥사졸의 제조
Figure pct00555
디옥산 (3 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.152 g, 0.81 mmol) 의 용액에 2-(트리부틸스타닐)옥사졸 (0.318 g, 0.89 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.046 g, 0.040 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이후 110 ℃ 로 밀봉 조건 하에 16 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.061 g, 34%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 220.66. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 221 [M + H]+.
실시예 241. 2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00556
일반 절차 B1 에 이어, 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)옥사졸 (0.059 g, 0.27 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.044 g, 0.32 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.049 g, 57%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 321.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.19-8.14 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 322 [M + H]+.
실시예 242
2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00557
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00558
일반 절차 B1 에 이어, 2-(4-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)옥사졸 (0.040 g, 0.18 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.039 g, 0.22 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.047 g, 71%) 을 백색 발포체로서 수득하였다. MW = 363.41. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 364 [M + H]+.
실시예 242. 2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00559
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(옥사졸-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.047 g, 0.13 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.027 g, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 334.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 335 [M + H]+.
실시예 243
2 2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00560
단계 1. 4-클로로-2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00561
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.80 mmol) 을 티오펜-3-일보론산 (0.112 g, 0.88 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.132 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 235.73. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88-7.82 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 236 [M + H]+.
실시예 243. 2 2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00562
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.060 g, 0.25 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.041 g, 0.30 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.025 g, 27%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 356.85. MW = 372.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.91 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 337 [M + H]+.
실시예 244
2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00563
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00564
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.070 g, 0.30 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.064 g, 0.36 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.065 g, 57%) 을 주황색-갈색 오일로서 수득하였다. MW = 378.49. APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 244. 2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00565
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.065 g, 0.17 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.033 g, 50%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 385.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.84 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 350 [M + H]+.
실시예 245
2-(4-((2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00566
단계 1. 4-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00567
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.150 g, 0.80 mmol) 을 (5-클로로티오펜-2-일)보론산 (0.142 g, 0.88 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.031 g, 14%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 270.18. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 270 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00568
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.030 g, 0.11 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.024 g, 0.13 mmol) 와 반응시켜 미정제 생성물 (0.023 g) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 412.93. APCI MS m/z 413 [M + H]+.
실시예 245. 2-(4-((2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00569
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(5-클로로티오펜-2-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.11 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.011 g, 2 단계에 걸쳐 24%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 420.36. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 14.09 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.96-6.86 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 246
2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00570
단계 1. 4-클로로-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00571
반응을 140 ℃ 로 마이크로파 조사 하에 2 시간 동안 가열한 것을 제외하고는 외에는 일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.157 g, 0.84 mmol) 을 시클로펜트-1-엔-1-일보론산 (0.112 g, 1.0 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.120 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 219.71. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.06 (s, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.13 (quin, J = 7.5Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); APCI MS m/z 220 [M + H]+.
실시예 246. 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00572
일반 절차 A2 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.100 g, 0.45 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.081 g, 0.54 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.048 g, 29%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 420.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.19 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 247
2-(4-((2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00573
에탄올 (10 mL) 중 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (0.042 g, 0.11 mmol) 의 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (0.005 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고, 잔사를 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 화합물 (0.040 g, 95%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 420.38. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.60 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 248
2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00574
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.095 g, 0.43 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.089 g, 0.65 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.110 g, 79%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 356.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.67 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H)1.94 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 321 [M + H]+.
실시예 249
2-(4-((2-시클로펜틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00575
에탄올 (10 mL) 중 2-(4-((2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 (0.070 g, 0.22 mmol) 의 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (0.010 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.053 g, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 358.91. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.66 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 3H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H); APCI MS m/z 323 [M + H]+.
실시예 250
2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00576
단계 1. 4-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00577
일반 절차 F 에 이어, 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.157 g, 0.84 mmol) 을 시클로헥스-1-엔-1-일보론산 (0.142 g, 1.13 mmol) 과 반응시켜 미정제 생성물 (0.130 g) 을 오일로서 수득하였다. MW = 233.74. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H); APCI MS m/z 234 [M + H]+.
단계 2. 에틸 2-(4-((2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00578
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (1.03 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.150 g, 0.84 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.121 g, 2 단계에 걸쳐 31%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 376.49. APCI MS m/z 377 [M + H]+.
단계 3. 에틸 2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00579
에탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(4-((2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.120 g, 0.32 mmol) 의 용액에 10 % 탄소 상 팔라듐 (0.020 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.130 g, 100%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 378.51. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57-6.54 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.02 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.33-1.13 (m, 8H); APCI MS m/z 379 [M + H]+.
실시예 250. 2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00580
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.065 g, 0.17 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.023 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 385.93. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.73 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.60 (m, 5H), 1.52-1.13 (m, 5H); APCI MS m/z 350 [M + H]+.
실시예 251
2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00581
일반 절차 E2 에 이어, 에틸 2-(4-((2-시클로헥실-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.065 g, 0.17 mmol) 를 BH3·DMS (10.0 M, 0.10 mL, 1.0 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.035 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 372.93. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.59 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.88-2.63 (m, 5H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H) 1.85-1.61 (m, 5H), 1.52-1.11 (m, 5H); APCI MS m/z 337 [M + H]+.
실시예 252
2-(4-((2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00582
단계 1. 에틸 2-(4-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00583
마이크로파 용기를 에탄올 (3 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.165 g, 0.88 mmol) 의 용액으로 채웠다. p-톨루엔술폰산 (0.167 g, 0.88 mmol) 및 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.157 g, 0.88 mmol) 를 첨가하고, 그 용기를 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 혼합물을 120 ℃ 로 2 일 동안 가열하고, 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.160 g, 55%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 330.81. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.33-7.28 (m, 2H) 7.16-7.12 (m, 2H),6.74 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 331 [M + H]+.
단계 2. tert-부틸 4-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00584
일반 절차 B1 에 이어, 에틸 2-(4-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.110 g, 0.33 mmol) 를 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.073 g, 0.40 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.034 g, 21%) 을 주황색 발포체로서 수득하였다. MW = 480.59. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.40-3.34 (m, 4H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 481 [M + H]+.
단계 3. tert-부틸 4-(4-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00585
일반 절차 C 에 이어, tert-부틸 4-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.034 g, 0.071 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시켜 미정제 생성물 (0.031 g) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 451.56. APCI MS m/z 452 [M + H]+.
실시예 252. 2-(4-((2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00586
메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 용액에 HCl (6 M, 0.1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. Boc 기를 제거하였지만, 아미드 관능기는 메틸 에스테르기로 대체하였다. 혼합물을 농축하고, 일반 절차 C 에 이어, 히드로클로라이드 염 형성 후 목적 생성물 (0.015 g, 50%) 을 주황색-갈색 고체로서 수득하였다. MW = 424.37. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.26 (s, 1H), 9.40-9.28 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.20 (br s, 4H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
실시예 253
2-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00587
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00588
일반 절차 B1 에 이어, 에틸 2-(4-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.095 g, 0.29 mmol) 를 1-메틸피페라진 (0.043 g, 0.44 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.017 g, 15%) 을 주황색 오일로서 수득하였다. MW = 394.51. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 395 [M + H]+.
실시예 253. 2-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00589
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.017 g, 0.043 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.012 g, 66%) 을 주황색-갈색 고체로서 수득하였다. MW = 438.39. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.38 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.03 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.43-3.13 (m, 4H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.81-2.74 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 2H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 254
2-(4-((2-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00590
단계 1. 에틸 2-(4-((2-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00591
일반 절차 B1 에 이어, 에틸 2-(4-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.120 g, 0.36 mmol) 를 모르폴린 (0.063 g, 0.73 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.034 g, 15%) 을 주황색 발포체로서 수득하였다. MW = 381.47. APCI MS m/z 382 [M + H]+.
실시예 254. 2-(4-((2-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00592
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-모르폴리노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.034 g, 0.089 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.025 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 388.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.68 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 353 [M + H]+.
실시예 255
(R)-2-(4-((2-(3-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00593
단계 1. (R)-tert-부틸 4-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00594
일반 절차 B1 에 이어, 에틸 2-(4-((2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.094 g, 0.28 mmol) 를 (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.112 g, 0.56 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.038 g, 27%) 을 주황색 발포체로서 수득하였다. MW = 494.63. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.27 (br s, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 495 [M + H]+.
단계 2. (R)-메틸 2-(4-((2-(3-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00595
메탄올 중 HCl (1.25 M, 2 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-(4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.038 g, 0.077 mmol) 의 용액을 65 ℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. MW = 380.45. APCI MS m/z 381 [M + H]+.
실시예 255. (R)-2-(4-((2-(3-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00596
일반 절차 C 에 이어, (R)-메틸 2-(4-((2-(3-메틸피페라진-1-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.077 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.006 g, 2 단계에 걸쳐 18%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 438.39. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.14 (s, 1H), 9.56-9.15 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.43-3.21 (m, 5H), 3.15-2.96 (m, 4H), 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 366 [M + H]+.
실시예 256
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00597
단계 1. 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드의 제조
Figure pct00598
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.165 g, 0.87 mmol) 의 용액에 MCBPA (77%, 0.236 g, 1.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, Na2S2O3 의 포화 용액, NaHCO3 의 포화 용액, 및 염수로 순차 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.106 g, 60%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 204.05. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34 (s, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 204 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드의 제조
Figure pct00599
NMP (3 mL) 중 시클로펜탄올 (0.050 g, 0.59 mmol) 의 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.060 g, 0.54 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NMP (1 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.100 g, 0.49 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 미정제 생성물 (0.140 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 253.72. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.69 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-1.56 (m, 8H); APCI MS m/z 254 [M + H]+.
단계 3. 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00600
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 미정제 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.49 mmol) 의 용액에 인 트리클로라이드 (0.100 g, 0.74 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.029 g, 2 단계에 걸쳐 25 %) 을 투명 오일로서 수득하였다. MW = 237.73. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.45 (s, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00-1.57 (m, 8H); APCI MS m/z 238 [M + H]+.
단계 4. 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00601
일반 절차 B2 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.070 g, 0.29 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.080 g, 0.44 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.088 g, 78%) 을 황색 발포체로서 수득하였다. MW = 380.48. APCI MS m/z 381 [M + H]+.
실시예 256. 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00602
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.088 g, 0.23 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 3 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.029 g, 32%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 387.90. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.83 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89-1.58 (m, 8H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
실시예 257
2-(4-((2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00603
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜틸옥시)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.045 g, 0.19 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.039 g, 0.28 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.050 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 374.90. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.82 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.00-4.89 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91-1.52 (m, 8H); APCI MS m/z 339 [M + H]+.
실시예 258
2-(4-((2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00604
단계 1. 4-클로로-2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드의 제조
Figure pct00605
디옥산 (4 mL) 중 시클로펜틸 메르캅탄 (0.112 g, 1.10 mmol) 의 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.100 g, 0.88 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 디옥산 (1 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.150 g, 0.74 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 로 1 시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.170 g, 86%) 을 갈색 오일로서 수득하였다. MW = 269.79. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.99 (s, 1H) 3.60-3.52 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 4H); APCI MS m/z 270 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00606
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 4-클로로-2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.160 g, 0.59 mmol) 의 용액에 인 트리클로라이드 (0.1 mL, 0.89 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.137 g, 91%) 을 투명 오일로서 수득하였다. MW = 253.79. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.96 (s, 1H) 3.98-3.90 (m, 1H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.08 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.68-1.58 (4H); APCI MS m/z 254 [M + H]+.
단계 3. 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00607
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.130 g, 0.51 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.137 g, 0.77 mmol) 와 반응시켜 미정제 생성물 (0.220 g) 을 무색 검으로서 수득하였다. MW = 396.55. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22-2.02 (m, 4H), 1.83-1.51 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 397 [M + H]+.
실시예 258. 2-(4-((2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00608
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.51 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 5 mL) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.130 g, 2 단계에 걸쳐 69%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 367.51. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.82 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.84-2.67 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 4H), 1.73-1.39 (m, 6H); APCI MS m/z 368 [M + H]+.
실시예 259
2-(4-((2-(시클로펜틸술포닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00609
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 2-(4-((2-(시클로펜틸티오)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 (0.095 g, 0.26 mmol) 의 용액에 실온에서 MCPBA (77%, 0.127 g, 0.52 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, Na2S2O3 의 포화 용액, NaHCO3 의 포화 용액, 및 염수로 순차 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.083 g, 81%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 399.51. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.65-1.49 (m, 4H); APCI MS m/z 400 [M + H]+.
실시예 260
2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00610
단계 1. 4-클로로-2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드의 제조
Figure pct00611
디옥산 (3 mL) 중 이소-프로판올 (0.047 g, 0.79 mmol) 의 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.053 g, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, 디옥산 (1 mL) 중 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.100 g, 0.39 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃ 로 30 분 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.079 g, 88%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 227.69. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.73 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 6H); APCI MS m/z 228 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘의 제조
Figure pct00612
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 4-클로로-2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드 (0.079 g, 0.35 mmol) 의 용액에 인 트리클로라이드 (0.096 g, 0.70 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.057 g, 77%) 을 투명 오일로서 수득하였다. MW = 211.69. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.47 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.11 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H); APCI MS m/z 212 [M + H]+.
실시예 260. 2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)에탄올 히드로클로라이드
Figure pct00613
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.057 g, 0.27 mmol) 을 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.056 g, 0.40 mmol) 과 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.033 g, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 348.87. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.84 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.82-4.67 (m, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 4H), 2.15 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H); APCI MS m/z 313 [M + H]+.
실시예 261
2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00614
단계 1. 에틸 2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00615
일반 절차 B1 에 이어, 4-클로로-2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.090 g, 0.43 mmol) 을 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.114 g, 0.64 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.130 g, 86%) 을 황색 겔로서 수득하였다. MW = 354.44. APCI MS m/z 355 [M + H]+.
실시예 261. 2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00616
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-이소프로폭시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.130 g, 0.37 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.112 g, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 361.87. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.89 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.75 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H); APCI MS m/z 326 [M + H]+.
실시예 262
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00617
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-카르보니트릴의 제조
Figure pct00618
디옥산 (5 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.250 g, 0.83 mmol) 의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.096 g, 0.083 mmol) 및 시안화아연 (0.292 g, 2.5 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 질소 기체로 퍼징하고, 이후 마이크로파 조사에 의해 160 ℃ 로 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.157 g, 74%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 254.7. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.27 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 255 [M + H]+.
단계 2. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-카르브알데히드의 제조
Figure pct00619
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-카르보니트릴 (0.275 g, 1.08 mmol) 의 용액에 DIBAL (1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol) 을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 상기 용액을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 및 HCl 로 켄칭시키고. 혼합물을 NaHCO3 의 포화 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.150 g, 48%) 을 무색 오일로서 수득하였다. MW = 257.71. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 3.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); APCI MS m/z 258 [M + H]+.
단계 3. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00620
디옥산 (10 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-카르브알데히드 (0.210 g, 0.81 mmol) 의 현탁액에 팔라듐 클로라이드 (0.007 g, 0.040 mmol), 트리나프틸 포스핀 (0.017 g, 0.040 mmol), 칼륨 카르보네이트 0.(336 g, 2.43 mmol), 및 메틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트 (0.200 g, 0.97 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 이후 100 ℃ 로 밀봉 조건 하에 16 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.250 g, 75%) 을 백색 발포체로서 수득하였다. MW = 421.9. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.01-7.97 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 6H), 5.81 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30-1.21 (m, 3H); APCI MS m/z 422 [M + H]+.
실시예 262. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00621
일반 절차 C 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)아세테이트 (0.018 g, 0.043 mmol) 를 메탄올 중 암모니아 (7.0 M, 4 mL) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.010 g, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 429.34. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.11-8.09 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H); APCI MS m/z 393 [M + H]+.
실시예 263
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)에탄올
Figure pct00622
일반 절차 E1 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)(히드록시)메틸)페닐)아세테이트 (0.065 g, 0.15 mmol) 를 DIBAL (1.0 M, 0.46 mL, 0.46 mmol) 와 반응시키고, 이어서 히드로클로라이드 염을 형성하여 표제 화합물 (0.047 g, 73%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 379.88. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H); APCI MS m/z 380 [M + H]+.
실시예 264
2-(4-((6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00623
단계 1. 6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘-4(3H)-온의 제조
Figure pct00624
에탄올 (6 mL) 중 암모늄 히드록시드 (3 mL) 및 메탄올 중 암모니아 (7.0 N, 10 mL) 의 용액에 1,1,1-트리에톡시프로판 (6.2 g, 35.3 mmol) 및 에틸 3-(3-클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트 (4.0 g, 17.6 mmol) 를 에탄올 (10 mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 첨가가 완료되고 나면, 암모늄 히드록시드 (10 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 플라스크에서 60 ℃ 에서 밤새 교반 하에 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.250 g, 6%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 234.68. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m,1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 235 [M + H]+.
단계 2. 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘의 제조
Figure pct00625
6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘-4(3H)-온 (0.240 g, 1.0 mmol) 및 POCl3 (5 mL) 의 혼합물을 85 ℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트 고체로서 수득하였다 (0.210 g, 81%). MW = 253.13. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 254 [M + H]+.
실시예 264. 2-(4-((6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00626
에탄올 (2 mL) 중 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘 (0.100 g, 0.39 mmol), 4-아미노페네틸 알코올 (0.081 g, 0.59 mmol) 및 디옥산 중 HCl (4.0 M, 0.023 mL, 0.59 mmol) 의 용액을 85 ℃ 로 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응을 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (물/0.05% TFA 함유 아세토니트릴) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.027 g, 27%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 353.85. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.01 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); APCI MS m/z 354 [M + H]+.
실시예 265
2-(4-((6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00627
아세트산 (2.5 mL) 중 4-클로로-6-(3-클로로페닐)-2-에틸피리미딘 (0.080 g, 0.32 mmol) 및 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.057 g, 0.38 mmol) 및 4M 디옥산 중 HCl (2 방울) 의 혼합물을 2.5 시간 동안 85 ℃ 에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, NaHCO3 로 중성화하고, CH2Cl2 (2 × 30 mL) 및 EtOAc 로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.045 g, 40%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 366.84. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 367 [M + H]+.
실시예 266
3-(3-(2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)페닐)프로판-1-올 히드로클로라이드
Figure pct00628
디옥산 (50 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.070 g, 0.23 mmol), (3-(3-히드록시프로필)페닐)보론산 (0.054 g, 0.30 mmol), 2M Na2CO3 (0.5 mL), 및 Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.012 mmol) 의 혼합물을 질소 하에서 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 로 세정하, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 수득한 잔사를 20% 에틸 아세테이트/헥산 -> 100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.028 g, 34%) 를 백색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 Et2O (20 mL) 에 재용해하고, 4N 디옥산 중 HCl (0.1 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, Et2O 으로 가루화하고, 물/아세토니트릴/메탄올 혼합물과 동결 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 363.88. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58-7.33 (m, 6H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.83-.83 (m, 2H); APCI MS m/z 364 [M + H]+.
실시예 267
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)술포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00629
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00630
DMF 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.120 g, 0.40 mmol), 메틸 2-(4-메르캅토페닐)아세테이트 (0.100 g, 0.55 mmol), 및 Et3N (0.145 g, 1.3 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc (100 mL) 로 희석하고, 10% 수성 LiCl (2 × 100 mL) 로 희석하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 100% 헥산 -> 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.164 g, 100%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 409.93. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78-7.77 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.05 (m, 4H); APCI MS m/z 410 [M + H]+.
단계 2. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)술포닐)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00631
CH2Cl2 (15 mL) 중 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)티오)페닐)아세테이트 (0.164 g, 0.40 mmol) 및 m-CPBA (0.269 g, 1.2 mmol) 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (100 mL) 로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 100% 헥산 -> 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.109 g, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 441.93. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.09-8.0 (m, 2H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.57-7.39 (m, 4H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.18-3.07 (m, 4H), 2.22-2.05 (m, 2H); APCI MS m/z 442 [M + H]+.
실시예 267. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)술포닐)페닐)아세트아미드
Figure pct00632
7N MeOH 중 NH3 중의 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)술포닐)페닐)아세테이트 (0.109 g, 0.25 mmol) 의 현탁액을 100 ℃ 에서 밀봉관 내에서 가열하였다. 24 시간 후, 혼합물을 농축하고, 100% 메틸렌 클로라이드 -> 1:1 메틸렌 클로라이드/89:9:1 (메틸렌 클로라이드/메탄올/농축하였다 암모늄 히드록시드) 로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.055 g, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 426.92. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 8.10-8.08 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.51 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H); APCI MS m/z 427 [M + H]+.
실시예 268
4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00633
일반 절차 G 에 이어, 5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.123 g, 0.30 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.045 g, 0.33 mmol) 과 반응시켜 목적 생성물 (0.081 g, 68%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 395.47. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.72 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 396 [M + H]+.
실시예 269
2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00634
일반 절차 G 에 이어, 5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.125 g, 0.31 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.051 g, 0.34 mmol) 와 반응시켜 목적 생성물 (0.077 g, 61%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 408.47. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 409 [M + H]+.
실시예 270
2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00635
단계 1. 에틸 2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트
Figure pct00636
일반 절차 G 에 이어, 5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 2.46 mmol) 를 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.527 g, 2.94 mmol) 와 반응시켜 목적 생성물 (0.83 g, 77%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 437.51. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); APCI MS m/z 438 [M + H]+.
단계 2. 2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00637
일반 절차 D 에 이어, 에틸 2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.80 g, 1.83 mmol) 를 수산화리튬 (0.380 g, 9.15 mmol) 과 반응시켜 목적 생성물 (0.650 g, 86%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 409.46. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 410 [M + H]+.
단계 3. 2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00638
DMF (4 mL) 중 2-(4-((5,5-디옥시도-2-페닐-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트산 (0.115 g, 0.28 mmol) 의 용액에 EDC (0.107 g, 0.56 mmol), HOBT (0.076 g, 0.56 mmol) 및 n-프로필아민 (0.12 mL, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 목적 생성물 (0.110 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 450.55. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.74 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 451 [M + H]+.
실시예 271
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00639
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올의 제조
Figure pct00640
에탄올 (120 mL) 중 3-클로로벤즈이미드아미드 (4.3 g, 27.7 mmol) 의 용액에 메틸 3-옥소테트라히드로-2H-티오피란-2-카르복실레이트 (4.82 g, 27.7 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (1.8 g, 33.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 농축하고, 그 후 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각하였다. HCl (2 M, 50 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 가열 및 진공 하에 건조하여 표제 화합물 (5.2 g, 67%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 278.75. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H); APCI MS m/z 279 [M + H]+.
단계 2. 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00641
메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올 (5.2 g, 18.6 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.020 g, cat.), 트리에틸아민 (5.2 mL, 37.3 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (3.7 mL, 22.4 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 반응을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 NaHCO3 의 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.6 g, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 410.82. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35-8.31 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.38-2.27 (m, 2H); APCI MS m/z 411 [M + H]+.
실시예 271. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00642
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.125 g, 0.30 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.050 g, 0.33 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.101 g, 82%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 410.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.25-8.21 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17-8.13 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H); APCI MS m/z 411 [M + H]+.
실시예 272
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00643
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.120 g, 0.29 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.044 g, 0.32 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.101 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 397.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.20-8.17 (m, 2H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H); APCI MS m/z 398 [M + H]+.
실시예 273
2-(3-클로로페닐)-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00644
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00645
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (4.2 g, 10.2 mmol) 의 용액에 MCBPA (77%, 6.87 g, 30.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, Na2S2O3 의 포화 용액, NaHCO3 의 포화 용액, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (4.48 g, 98%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 442.82. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H); APCI MS m/z 443 [M + H]+.
실시예 273. 2-(3-클로로페닐)-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00646
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.124 g, 0.28 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.042 g, 0.31 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.105 g, 87%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 429.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 430 [M + H]+.
실시예 274
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00647
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.127 g, 0.29 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.047 g, 0.32 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.074 g, 61%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 442.92. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 443 [M + H]+.
실시예 275
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00648
단계 1. 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00649
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 2.26 mmol) 를 에틸 2-(4-아미노페닐)아세테이트 (0.445 g, 2.49 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.827 g, 78%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 471.96. APCI MS m/z 472 [M + H]+.
실시예 275. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트산
Figure pct00650
일반 절차 D 에 이어, 에틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세테이트 (0.82 g, 1.74 mmol) 를 수산화리튬 (0.365 g, 8.7 mmol) 과 반응시켜 목적 생성물 (0.675 g, 87%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 443.90. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.66-7.53 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H); APCI MS m/z 444 [M + H]+.
실시예 276
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-프로필아세트아미드
Figure pct00651
DMF (5 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트산 (0.125 g, 0.28 mmol) 의 용액에 EDC (0.108 g, 0.56 mmol), HOBT (0.076 g, 0.56 mmol) 및 n-프로필아민 (0.12 mL, 1.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.113 g, 83%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 485.00. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H); APCI MS m/z 485 [M + H]+.
실시예 277
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00652
단계 1. 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00653
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.250 g, 0.56 mmol) 를 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.160 g, 0.56 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.058 g, 22%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 456.9. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.28 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H); APCI MS m/z 457 [M + H]+.
단계 2. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산의 제조
Figure pct00654
일반 절차 D 에 이어, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.058 g, 0.13 mmol) 를 수산화리튬 (0.026 g, 0.64 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.042 g, 75%) 을 황색-갈색 고체로서 수득하였다. MW = 442.92. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 7.71-7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H); APCI MS m/z 443 [M + H]+.
실시예 277. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00655
DMF (2 mL) 중 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세트산 (0.040 g, 0.090 mmol) 의 용액에 EDC (0.034 g, 0.18 mmol), HOBT (0.024 g, 0.18 mmol) 및 메탄올 중 암모니아 (0.13 mL, 0.90 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 85 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 물로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.025 g, 62%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 441.93. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30-8.26 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H); APCI MS m/z 442 [M + H]+.
실시예 278
2-(3-클로로페닐)-4-(4-(2-히드록시에틸)벤질)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00656
일반 절차 E1 에 이어, 메틸 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.060 g, 0.13 mmol) 를 DIBAL (1.0 M, 0.65 mL, 0.65 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.045 g, 81%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 428.93. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.29-8.25 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H); APCI MS m/z 429 [M + H]+.
실시예 279
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00657
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-올의 제조
Figure pct00658
에탄올 (150 mL) 중 3-클로로벤즈이미드아미드 (4.8 g, 31.2 mmol) 의 용액에 메틸 3-옥소테트라히드로티오펜-2-카르복실레이트 (5.0 g, 31.2 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (1.7 g, 31.2 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그 후 에탄올 (10 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. HCl (2 M, 50 mL) 을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 세정하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 23%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MW = 264.73. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.41-3.24 (m, 4H); APCI MS m/z 265 [M + H]+.
단계 2. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00659
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-올 (1.9 g, 7.2 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.020 g, cat.), 트리에틸아민 (2.0 mL, 14.4 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1.3 mL, 7.9 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 반응을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 NaHCO3 의 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.23 g, 44%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MW = 396.79. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.35-8.32 (m, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 4H); APCI MS m/z 397 [M + H]+.
실시예 279. 2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00660
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.094 g, 0.24 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.033 g, 0.24 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.062 g, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 383.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.24-8.15 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+.
실시예 280
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00661
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.100 g, 0.25 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.038 g, 0.25 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.057 g, 57%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 396.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 4H); APCI MS m/z 397 [M + H]+.
실시예 281
2-(3-클로로페닐)-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00662
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00663
메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.0 g, 2.52 mmol) 의 용액에 MCBPA (77%, 1.69 g, 7.56 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, Na2S2O3 의 포화 용액, NaHCO3 의 포화 용액, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물 (1.0 g, 92%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 428.79. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.36-8.32 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H); APCI MS m/z 429 [M + H]+.
실시예 281. 2-(3-클로로페닐)-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00664
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.095 g, 0.22 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.036 g, 0.26 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.060 g, 65%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 415.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H); APCI MS m/z 416 [M + H]+.
실시예 282
2-(4-((2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00665
일반 절차 H 에 이어, 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥시도-6,7-디히드로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.100 g, 0.23 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.042 g, 0.28 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.070 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 428.89. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H); APCI MS m/z 429 [M + H]+.
실시예 283
2-(4-((2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00666
단계 1. 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올의 제조
Figure pct00667
에탄올 (150 mL) 중 시클로펜탄카르복스이미드아미드 (3.2 g, 28.0 mmol) 의 용액에 메틸 3-옥소테트라히드로-2H-티오피란-2-카르복실레이트 (4.95 g, 28.0 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (1.5 g, 28.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 잔사를 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 헥산으로 희석하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 (2.9 g, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 236.33. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.41 (s, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 2H); APCI MS m/z 237 [M + H]+.
단계 2. 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00668
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올 (2.9 g, 12.3 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.020 g, cat.), 트리에틸아민 (3.5 mL, 24.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 (2.3 mL, 13.5 mmol) 을 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 반응을 NaHCO3 의 포화 용액으로 켄칭시켰다. 유기 층을 NaHCO3 의 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.40 g, 75%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 368.40. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.28-3.20 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H); APCI MS m/z 369 [M + H]+.
실시예 283. 2-(4-((2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)에탄올
Figure pct00669
일반 절차 H 에 이어, 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.200 g, 0.54 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.088 g, 0.65 mmol) 과 반응시켜 목적 생성물 (0.081 g, 42%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 355.50. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 3.00 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H); APCI MS m/z 356 [M + H]+.
실시예 284
2-(4-((2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00670
일반 절차 H 에 이어, 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.133 g, 0.36 mmol) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.063 g, 0.43 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.072 g, 54%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 368.50. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 3.00 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.97-1.48 (m, 8H); APCI MS m/z 369 [M + H]+.
실시예 285
2-시클로펜틸-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00671
단계 1. 2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure pct00672
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (2.9 g, 7.88 mmol) 의 용액에 MCBPA (77%, 5.3 g, 23.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물, Na2S2O3 의 포화 용액, NaHCO3 의 포화 용액, 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하여 미정제 생성물 (1.9 g) 을 밝은 갈색 검으로 수득하였다. 미정제 생성물은 가수분해 물질 (2-시클로펜틸-4-히드록시-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드) 로 오염되었다. MW = 400.39. APCI MS m/z 401 [M + H]+.
실시예 285. 2-시클로펜틸-4-((4-(2-히드록시에틸)페닐)아미노)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00673
일반 절차 H 에 이어, 2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.200 g, 미정제) 를 2-(4-아미노페닐)에탄올 (0.034 g, 0.25 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.040 g, 20%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 387.50. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.09 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.83-1.54 (m, 6H); APCI MS m/z 388 [M + H]+.
실시예 286
2-(4-((2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
Figure pct00674
일반 절차 H 에 이어, 2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.200 g, 미정제) 를 2-(4-아미노페닐)아세트아미드 (0.038 g, 0.25 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.055 g, 27%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 400.49. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.10 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.55 (m, 6H); APCI MS m/z 401 [M + H]+.
실시예 287
2-시클로펜틸-4-((4-(3-히드록시프로필)페닐)아미노)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00675
일반 절차 H 에 이어, 2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.215 g, 미정제) 를 3-(4-아미노페닐)프로판-1-올 (0.040 g, 0.26 mmol) 과 반응시켜 표제 화합물 (0.018 g, 17%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 401.52. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.09 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 8H); APCI MS m/z 402 [M + H]+.
실시예 288
2-시클로펜틸-4-(4-(2-히드록시에틸)벤질)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00676
단계 1. 4-클로로-2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드의 제조
Figure pct00677
디클로로에탄 (10 mL) 중 2-시클로펜틸-4-히드록시-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드 (0.650 g, 2.42 mmol) 의 혼합물에 인 트리클로라이드 (1.35 mL, 14.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 메틸렌 클로라이드와 NaHCO3 의 포화 용액의 혼합물로 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.150 g, 22%) 을 황갈색 고체로서 수득하였다. MW = 286.78. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.49-3.42 (m, 2H), 3.31 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 2H); APCI MS m/z 287 [M + H]+.
단계 2. 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트의 제조
Figure pct00678
일반 절차 H 에 이어, 4-클로로-2-시클로펜틸-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드 (0.150 g, 0.52 mmol) 를 메틸 2-(4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.152 g, 0.52 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.099 g, 46%) 을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MW = 414.52. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.27 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H); APCI MS m/z 415 [M + H]+.
실시예 288. 2-시클로펜틸-4-(4-(2-히드록시에틸)벤질)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘 5,5-디옥시드
Figure pct00679
일반 절차 E1 에 이어, 메틸 2-(4-((2-시클로펜틸-5,5-디옥시도-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일)메틸)페닐)아세테이트 (0.060 g, 0.14 mmol) 를 DIBAL (1.0 M, 0.58 mL, 0.58 mmol) 와 반응시켜 표제 화합물 (0.040 g, 71%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 386.51. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.23 (quin, J = 8.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 6H); APCI MS m/z 387 [M + H]+.
실시예 289
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드
Figure pct00680
교반 바를 갖는 20-mL 바이알을 실온에서 질소 하에 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.200 g, 1.20 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.062 g, 0.076 mmol) 및 THF (4.0 mL) 로 채웠다. 4-메틸벤질아연 클로라이드 (2.3 mL, THF 중 0.5M, 1.14 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 두고, 80 ℃ 에서 23 시간 동안 출발 염화물이 소모될 때까지 교반하였다. 냉각시킨 반응을 실리카 상에 흡수시키고, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 헥산/디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.104 g, 41% 수율) 를 오일로서 수득하였다. MW = 333.85. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 1.25M 메탄올 중 HCl (0.38 mL, 0.47 mmol) 로 처리하여 2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸벤질)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (0.108 g, 38%) 를 백색 고체로서 수득하였다. MW = 370.31. M.p. 44-46 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 334 [M+H]+.
실시예 290
2-(3-클로로페닐)-N-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 히드로클로라이드
Figure pct00681
10-mL 마이크로파 바이알을 NMP (2 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 (0.072 g, 0.27 mmol), 4-플루오로아닐린 (0.052 mL, 0.54 mmol) 및 conc. HCl (1 방울) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 마이크로파 조사 하에 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (25 mL) 로 희석하고, 이후 포화 중탄산나트륨을 pH ~8 까지 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 추출물을 포화 염화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.064 g, 70%) 를 오일로서 수득하였다. MW = 338.81. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 1.25M 메탄올 중 HCl (0.15 mL, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 로 처리하여 표제 화합물 (0.064 g, 91%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 375.27. M.p. 103-106 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.99 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.92 -7.89 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 339 [M + H]+.
실시예 291
2-(4-((3-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00682
단계 1. 2-(3-클로로페닐)-N-(디페닐메틸렌)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00683
교반 바를 갖는 20-mL 바이알을 실온에서 디옥산 (12 mL) 중 4-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 히드로클로라이드 (1.00 g, 3.33 mmol), 벤조페논 이민 (0.56 mL, 3.66 mmol), Pd(dba)2 (0.057 g, 0.10 mmol, 0.03 eq.), 1,3-비스(2,6-디-이소-프로필페닐)이미다졸륨 클로라이드 (0.042 g, 0.10 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.93 g, 8.32 mmol) 로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 두고, 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 포화 염화나트륨 (2 × 25 mL) 으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 8:2) 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.47 g, 34%) 을 황색 고체로서 수득하였다. MW = 408.92. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 -7.70 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H); ESI MS m/z 409 [M+H]+.
단계 2. 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00684
250-mL 환저 플라스크를 THF (50 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-N-(디페닐메틸렌)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 (0.47 g, 1.15 mmol) 및 2N 수성 HCl (12 mL, 24 mmol) 로 채웠다. 실온에서 18 시간 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 고체 잔사를 2N 수성 HCl (10 mL) 이후 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체와 수성 층을 수합하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 이후 2N 수성 NaOH 로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 (5 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.25 g, 89%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 244.72. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.92 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 3. 3-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민의 제조
25-mL 환저 플라스크를 DMF (6 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 (0.250 g, 1.02 mmol) 으로 채웠다. N-클로로숙신이미드 (0.136 g, 1.02 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 생성된 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 추가 N-클로로숙신이미드 (0.036 g, 0.27 mmol) 를 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL) 로 추출하였다. 수합한 추출물 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨 (2 × 10 mL) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 9:1) 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.110 g, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다. MW = 279.16. 1H NMR (CD3, 500 MHz) δ 7.62 -7.59 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 279 [M+H]+.
실시예 291. 2-(4-((3-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-일)아미노)페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00686
교반 바를 갖는 20-mL 바이알을 실온에서 톨루엔 (4 mL) 중 3-클로로-2-(3-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-4-아민 (0.110 g, 0.39 mmol), (4-브로모페닐)아세토니트릴 (0.085 g, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (0.011 g, 12 mmol), X-Phos (0.021 g, 0.043 mmol) 및 칼륨 포스페이트 (0.125 g, 0.49 mmol) 로 채웠다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 두고, 100 ℃ 에서 30 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 추가의, 톨루엔 (1 mL) 중 (4-브로모페닐)아세토니트릴 (0.085 g, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol) 및 X-Phos (0.021 g, 43 mmol) 를 첨가하였다. 추가 16 시간 후, 톨루엔 (1 mL) 중 (4-브로모페닐)아세토니트릴 (0.085 g, 0.43 mmol), Pd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol) 및 X-Phos (0.021 g, 43 mmol) 의 추가 용액을 첨가하고, 반응을 23 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 0:10) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피 이어서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (10:0 -> 1:1) 를 이용하는 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.041 g, 26%) 를 오일로서 수득하였다. MW = 394.30. ESI MS m/z 394 [M+H]+. 1.25M 메탄올 중 HCl (0.12 mL, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하고, 이어서 아세토니트릴/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.016 g, 38%) 을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MW = 430.76. M.p. 206-208 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.70 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.96 (quin, J = 7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 395 [M+H]+.
실시예 292
[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]보론산
Figure pct00687
단계 1. [2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00688
18-mL 바이알을 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-4-메틸-1H-피리미딘-6-온 (254 mg, 1 mmol, 1 eq., 실시예 71 에 기재된 제조법) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (440 mg, 3.4 mmol, 3.4 eq.) 으로 채웠다. 디클로로메탄 (6 ml, DCM) 을 첨가하였다. 혼합물에 0 ℃ 에서 디클로로메탄 중 triflic 무수물 용액 (1M, 1.5 ml, 1.5 eq.) 을 시린지로 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 NaHCO3 aq. (20 ml) 에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (15 ml) 으로 추출하였다. 유기물을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 물질을 용리액으로서 헥산/DCM (9:1 이후 4:1) 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (337 mg, 87% 수율).
단계 2. 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00689
18-mL 바이알을 [2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (39 mg, 0.1 mmole) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (22 mg, 0.1 mmol) 및 DMSO (0.5 ml ) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 Ar 하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 혼합물에 첨가하였다 (5 ml). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산/DCM (4:1) 이어서 2% 의 DCM 중 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 불순물을 함유하는, 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보내었다 (10.3 mg, 23% 수율).
단계 3. [4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]보론산
Figure pct00690
18-mL 바이알을 2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피리미딘-4-아민 (10.3 mg, 0.023 mmol) 및 칼륨 수소 디플루오라이드 (40mg, 0.5 mmol) 로 채웠다. 물 (0.2 ml) 및 MeOH (1 ml) 를 각각 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 (1 ml) 및 물 (0.2 ml) 중 트리메틸실릴 클로라이드 (0.1 ml) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 NaHCO3 aq. (5 ml) 로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 5% DMC 중 아세톤을 이동상으로 이용하는 제조용 TLC 플레이트로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2mg, 23% 수율). MW = 373.66. 1H NMR (메탄올-d4, 400 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 293
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00691
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (5 mg, 34% 수율). MW = 383.66. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.40 (br, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H).
실시예 294
2-(3-클로로페닐)-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00692
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (10 mg, 69% 수율). MW = 377.63. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.46 (br, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H).
실시예 295
2-(4-클로로페닐)-N-(1-히드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-4-아민
Figure pct00693
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (6 mg, 41% 수율). MW = 377.63. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.01 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (brs, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
실시예 296
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00694
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (1 mg, 3.5% 수율). MW = 410.80. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (brs, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.64 (s, 2H).
실시예 297
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-6-시클로프로필-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00695
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (9 mg, 14% 수율). MW = 385.87. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.3 (brs, 1H), 9.55 (brs, 1H), 7.65-7.20 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 4H).
실시예 298
2-(5-클로로-2-티에닐)-6-시클로프로필-N-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00696
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (16 mg, 84% 수율, HCl 염). MW/HCl = 446.40. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.69 (brs, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.00 (m, 4H).
실시예 299
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(피라졸-1-일메틸)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00697
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (12 mg, 27% 수율, HCl 염). MW = 446.60. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.9 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.29 (m , 1H), 5.35 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 300
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(1,3-디히드로트리아졸-2-일메틸)페닐]-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00698
단계 1: 2-[(4-니트로페닐)메틸]트리아졸
Figure pct00699
18-mL 바이알을 1-(클로로메틸)-4-니트로-벤젠 (500 mg, 3 mmol, 1 eq.), 트리아졸 (310 mg, 4.5 mmol, 1.5 eq.), 칼륨 카르보네이트 (1.24g, 9 mmol, 3eq.) 및 DMF (5 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (20 ml) 을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 소량의 물로 세정하였다. 건조 후, 340 mg 의 표제 화합물을 2 개의 구조이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (340 mg, 55% 수율).
단계 2: 4-(트리아졸-2-일메틸)아닐린
Figure pct00700
25-mL 환저 플라스크를 2-[(4-니트로페닐)메틸]트리아졸 (195 mg, 0.95 mmol, 1 eq.), 탄소 상 팔라듐 (206 mg, 10 wt.% 적재, 0.2 eq.) 및 에탄올 (3 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시키고, 메탄올 (5 ml) 로 세정하였다. 감압 하에 용매 제거하여 미정제 생성물 (160 mg, 2 개의 구조 이성질체, 97% 수율) 을 수득하였다. 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 3: 2-(5-클로로-2-티에닐)-N-[4-(1,3-디히드로트리아졸-2-일메틸)페닐]-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00701
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (12 mg, 20% 수율, 오직 1 개의 이성질체만 단리됨). MW = 412.94. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.61 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 301
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드
Figure pct00702
단계 1: 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00703
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (271 mg, 37% 수율).
단계 2: 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드
Figure pct00704
8-mL 바이알을 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산 (30 mg, 0.077 mmol, 1 eq.), 시안아미드 (30 mg, 0.71 mmol, 9 eq.), HATU (44 mg, 0.16 mmol, 1.5 eq.), 디이소프로필에틸아민 (35 mg, 0.27 mmol, 3.5 eq.) 및 DMF (0.5 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 출발 산이 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 aq. (5 ml) 에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (5 ml X 3) 로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 0.5 ~ 3% 의 DCM 중 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 50% 수율). MW = 411.91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (brs, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 302
3-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure pct00705
단계 1: 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-히드록시-아세트아미딘
Figure pct00706
50-mL 환저 플라스크를 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (120 mg, 0.325 mmol, 1 eq.), NH2OH/HCl (160 mg, 2.3 mmol, 7 eq), K2CO3 (320 mg, 2.3 mol, 7 eq.), EtOH (10 ml) 및 물 (1 ml) 로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 1.5 ~ 4% 의 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg, 47% 수율).
단계 2: 페닐 (NE)-N-[2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-1-(히드록시아미노)에틸리덴]카르바메이트
Figure pct00707
18-mL 바이알을 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-히드록시-아세트아미딘 (61 mg, 0.15 mmol), 페닐 클로로포르메이트 (29 mg, 0.18 mmol, 1.2 eq.), Et3N ( 20 mg, 0.2 mmol, 1.3 eq.) 및 디클로로메탄 (5 ml) 으로 채웠다. 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 출발 물질이 소모될 대까지 교반하였다 (4 hr). 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ml) 에 붓고, 디클로로메탄 (3 X 5 ml) 으로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 감압 하에 용매 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 100 % 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 3: 3-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-4H-1,2,4-옥사디아졸-5-온
Figure pct00708
50-mL 환저 플라스크를 페닐 (NE)-N-[2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-1-(히드록시아미노)에틸리덴]카르바메이트 (80 mg, 0.15 mmol) 및 톨루엔 (10 ml) 으로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 1~2 % 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 2 단계에 걸쳐 25 % 수율). MW = 427.91. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 303
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-3-히드록시-시클로펜트-2-엔-1-온
Figure pct00709
단계 1: 4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]벤즈알데히드
Figure pct00710
50-mL 환저 플라스크를 4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]벤조니트릴 (130 mg, 0.366 mmol), 톨루엔 (6 ml) 및 디클로로메탄 (12 ml) 으로 채웠다. 혼합물에 DIBAL-H (1 ml, DCM 중 1M, 1 mmol, 2.73 eq.) 를 0 ℃ 에서 시린지에 의해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 이후 혼합물에 2N HCl aq. (2 ml) 를 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (165 mg, 100 % 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 2: 2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-3-히드록시-시클로펜트-2-엔-1-온
Figure pct00711
18-mL 바이알을 4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]벤즈알데히드 (139 mg, 0.39 mmol, 1 eq.), 트리메틸-(2-트리메틸실릴옥시시클로부텐-1-일)옥시-실란 (140 mg, 0.6 mmol, 1.53 eq.), 및 디클로로메탄 (2 ml) 으로 채웠다. 혼합물에 BF3/Et2O (80 μL, 0.63 mmol, 1.6 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 중탄산나트륨 용액 (10 ml) 에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 5 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 용리액으로서 2~3% 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (22 mg, 13 % 수율). MW = 425.93. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (brs, 1H), 8.52 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 304
N-[4-[(4-클로로피라졸-1-일)메틸]페닐]-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00712
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (12 mg, 23% 수율). MW = 444.38. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 305
메틸 2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00713
단계 1: N-히드록시-2-(4-니트로페닐)아세트아미딘
Figure pct00714
250-mL 환저 플라스크를 2-(4-니트로페닐)아세토니트릴 (2.5g, 15.4 mmol, 1 eq.), NH2OH/HCl (2.12 g, 31 mmol, 2 eq), NaHCO3 (2.82 g, 2.3 mol, 7 eq.), MeOH (100 ml) 및 물 (16 ml) 로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 물 (100 ml) 로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 X 20 ml) 이어서 디클로로메탄 (3 X 10 ml) 로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 황색조 고체로서 수득하였다 (2.46g, 84% 수율).
단계 2: 메틸 2-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00715
250-mL 환저 플라스크를 N-히드록시-2-(4-니트로페닐)아세트아미딘 (1g, 5 mmol, 1 eq.), 메틸 프로피오네이트 (500 mg, 6 mmol, 1.2 eq.) 및 EtOH (24 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 환류 하에 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사에 페닐 에테르 (200 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 190 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 헥산 (1 L) 에 부었다. 고체를 수집하고, 헥산으로 세정하였다. 이렇게 수득한 미정제 생성물 (964 mg) 을 용리액으로서 10~20% 디클로로메탄 중 아세톤을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (220 mg, 2 단계에 걸쳐 17% 수율).
단계 3: 메틸 2-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00716
100-mL 환저 플라스크를 메틸 2-[(4-니트로페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 ( 220 mg, 0.84 mmol), Pd/C (270 mg, 10wt%, 0.255 mmol, 0.3 eq.) 및 EtOH (24 ml) 로 채웠다. 혼합물을 수소 1 atm 하에 밤새 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 유기물을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (177 mg, 91% 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 4: 메틸 2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00717
8-mL 바이알을 4-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘 (100 mg, 0.366 mmol, 1.05 eq.), 메틸 2-[(4-아미노페닐)메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (81 mg, 0.348 mmol, 1 eq.), AcOH (0.8 ml) 로 채웠다. 혼합물에 4N 디옥산 중 HCl (1 ml 의 시린지를 이용하여 4 방울) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 이후 용리액으로서 1~1.5 % 의 디클로로메탄 중 메탄올을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (79 mg, 48% 수율). MW = 467.97. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 6.93(d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 306
2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00718
A 8-mL 바이알을 메틸 2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (8 mg, 0.017 mmol, 1 eq.), LiOH/H2O (19 mg, 0.44 mmol, 26 eq.), THF (1ml), MeOH (0.2 ml) 및 물 (0.2 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 55 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물에 2N HCl aq 를 첨가하여 pH 6 ~ 7 로 하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (4.8 mg, 62% 수율). MW = 453.94. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (brs, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 307
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-프로필-아세트아미드
Figure pct00719
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (8 mg, 36% 수율). MW = 428.98. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.21 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 308
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00720
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (14 mg, 67% 수율). MW = 400.92. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.65 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 309
2-[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-에틸-아세트아미드
Figure pct00721
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (7 mg, 36% 수율). MW = 414.95. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.45 (brs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 310
2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00722
25-mL 환저 플라스크를 에탄올 (10 ml) 중 메틸 2-[[4-[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]페닐]메틸]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (18 mg, 0.038 mmol) 및 2N NH3 로 채웠다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 용리액으로서 10% 디클로로메탄 중 아세톤을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (5.5 mg, 32% 수율). MW = 452.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 ~ 7.65 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 311
[4-[[[2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-일]아미노]메틸]페닐]보론산
Figure pct00723
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (7.2 mg, 53% 수율). MW = 387.69. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 312
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-(2,2-디옥소-1,3-디히드로-2-벤조티오펜-5-일)-5-에틸-6-메틸-피리미딘-4-아민
Figure pct00724
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (2.5 mg, 15% 수율). MW = 419.95. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 313
2-(3-클로로페닐)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00725
단계 1: 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)티오부타노에이트
Figure pct00726
250-mL 환저 플라스크를 메틸 술파닐아세테이트 (15 g, 141 mmol, 1 eq.), 메틸 4-클로로부타노에이트 (20.5 g, 150 mmol, 1.06 eq.), 나트륨 메톡시드 (32.5 g, 메탄올 중 25w% , 150 mmol, 1.06 eq.), 나트륨 요오다이드 (160 mg, 1.06 mmol, 0.0075 eq.) 및 메탄올 (75 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 환류 하에 Ar 하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 이후 잔사를 CH2Cl2 (100 mL) 에 용해하였다. 용액을 H2O (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조하였다. 감압 하에 용매 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (26.12 g, 90% 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 2: 메틸 3-옥소테트라히드로티오피란-2-카르복실레이트
Figure pct00727
250-mL 환저 플라스크를 메틸 4-(2-메톡시-2-옥소-에틸)티오부타노에이트 (26 g, 126 mmol, 1 eq.), 나트륨 메톡시드 (30 g, 메탄올 중 25w%, 139 mmol, 1.1 eq.) 및 톨루엔 (100 ml) 으로 채웠다. 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하고, 이후 반응 혼합물의 온도가 106 ℃ 로 상승할 때까지 메탄올을 증류에 의해 제거하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 얼음 (100 g) 및 12N HCl (20 mL) 혼합물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 X 20 ml) 으로 추출하고, 수합한 유기 층을 Na2SO4 로 건조하였다. 감압 하에 용매 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (19.3 g, 88% 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 3: 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올
Figure pct00728
100-mL 환저 플라스크를 메틸 3-옥소테트라히드로티오피란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 8.6 mmol, 1.47 eq.), 3-클로로벤즈아미딘 (HCl 염, 1.1 g, 5.75 mmol, 1 eq.) 및 에탄올 (20 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 환류 하에 48 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 염산 (2N, 10 ml) 및 물 (20 ml) 로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 X 10 ml) 이어서 에테르 (3 X 10 ml) 로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.15 g, 72% 수율).
단계 4: [2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00729
100-mL 환저 플라스크를 2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-올 (840 mg, 3 mmol, 1 eq.), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.16 g, 9 mmol, 3 eq.) 및 디클로로메탄 (30 ml) 으로 채웠다. 혼합물에 0 ℃ 에서 디클로로메탄 중 triflic 무수물 (1M, 4 ml, 1.3 eq.) 을 시린지에 의해 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0 ℃ 내지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 NaHCO3 aq. (20 ml) 에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 ml) 으로 추출하였다. 유기물을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 미정제 물질을 용리액으로서 헥산/DCM (9:1 이후 0:1) 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (997 mg, 81% 수율).
단계 5: 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00730
8-mL 바이알을 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴 (40 mg, 0.3 mmol, 1.25 eq.), [2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1. eq.) 및 DMF (1 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 혼합물에 첨가하였다 (5 ml). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (20 ml) 로 세정하였다. 건조 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (1:1, 1:1.5 이후 1:2) 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 37% 수율) 을 수득하였다.
단계 6: 2-(3-클로로페닐)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00731
8-mL 바이알을 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (32 mg, 0.081 mmol, 1 eq.), 아지도(트리메틸)실란 (0.2 ml, 과잉) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (50 mg, 0.19 mmol, 2.3 eq.) 로 채웠다. 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 (4 ml) 및 2N HCl (4 ml) 사이에서 분할하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (10 ml) 이어서 디클로로메탄 (10 ml) 으로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다 (25 mg, 65% 수율). MW/HCl = 472.39. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.6 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.21 (d, J = 5.6 Hz, , 2H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H).
실시예 314
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드
Figure pct00732
단계 1: 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00733
8-mL 바이알을 [2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (100 mg, 0.243 mmol, 1 eq.), 2-(4-아미노페닐)아세트산 (37 mg, 0.245 mmol, 1 eq.) 및 DMSO (1 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 Ar 하에 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 혼합물에 첨가하였다 (15 ml). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (15 ml) 로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 수득하였다 (97.5 mg, 97% 수율). 이렇게 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다.
단계 2: 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드
Figure pct00734
8-mL 바이알을 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세트산 (95 mg, 0.23 mmol, 1 eq.), 시안아미드 (15 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq.), HATU (130 mg, 0.36 mmol, 1.5 eq.), 디이소프로필에틸아민 (90 mg, 0.69 mmol, 3 eq.) 및 DMF (1 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 출발 산이 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 aq. (5 ml) 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 X 5 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 수합하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 제조용 TLC 플레이트 및 이동상으로서 DMC 중 2 % 의 MeOH 를 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 20% 수율). MW = 435.93. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), ), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H).
실시예 315
2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드
Figure pct00735
18-mL 바이알을 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]-N-시아노-아세트아미드 (19 mg, 0.044 mmol, 1 eq.), 옥손 (55 mg, 0.18 mmol, 4 eq.), THF (3 ml) 및 물 (3 ml) 로 채웠다. 상기 투명 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔사를 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하였다. 건조 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 53% 수율). MW = 467.93. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), ), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H).
실시예 316
2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-N-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00736
단계 1: [2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00737
25-mL 환저 플라스크를 [2-(3-클로로페닐)-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.487 mmol, 1 eq.), 3-클로로퍼벤조산 (450 mg, 2 mmol, 4 eq.) 및 디클로로메탄 (10 ml) 으로 채웠다. 수득한 혼합물을 실온에서 출발 술폭시드가 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후 중탄산나트륨 용액 (20 ml) 에 부었다. 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 (10 ml) 으로 세정하였다. Na2SO4 로 건조 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 용리액으로서 디클로로메탄/헥산 (1:1, 1.5:1, 및 2:1) 을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (137 mg, 64% 수율).
단계 2: 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴
Figure pct00738
8-mL 바이알을 2-(4-아미노페닐)아세토니트릴 (30 mg, 0.23 mmol, 2 eq.), [2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg, 0.112 mmol, 1. eq.) 및 DMF (0.5 ml) 로 채웠다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물을 혼합물에 첨가하였다 (5 ml). 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 ml) 로 세정하였다. 건조 후, 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (18 mg, 38% 수율).
단계 3: 2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-N-[4-(2H-테트라졸-5-일메틸)페닐]-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00739
8-mL 바이알을 2-[4-[[2-(3-클로로페닐)-5,5-디옥소-7,8-디히드로-6H-티오피라노[3,2-d]피리미딘-4-일]아미노]페닐]아세토니트릴 (17 mg, 0.04 mmol, 1 eq.), 아지도(트리메틸)실란 (0.2 ml, 과잉) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (50 mg, 0.19 mmol, 4.6 eq.) 로 채웠다. 혼합물을 110 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 디클로로메탄 (8 ml) 및 2N HCl (4 ml) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 (5 ml) 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 제조용 TLC 플레이트 및 이동상으로서 디클로메탄 중 3% 의 메탄올을 이용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13 mg, 70% 수율). MW = 467.93. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H).
실시예 317
2-(5-클로로-2-티에닐)-5-에틸-6-메틸-N-[4-(메틸술포닐메틸)페닐]피리미딘-4-아민
Figure pct00740
표제 화합물을, 당업자의 기술 내에서 변경하면서 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (5.6 mg, 13% 수율). MW = 421.96. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
이하의 화합물을, 적절한 출발 물질을 이용하여 본원에 기재되고 당업계에 공지된 것과 유사한 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 이들 화합물은 아직 만들어지지 않았거나 시험되지 않았을 수 있다:
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
생물학적 검정
실시예 1 내지 41 및 43 내지 317 에서의 수많은 화합물의 PDE4 저해제로서의 활성을 하기 검정에서 설명한다. 상기에 열거된 특정 화합물은, 아직 제조 및/또는 시험되지 않았을 수 있는데, 이들은 본 검정에서도 마찬가지로 활성을 가질 것으로 예측된다.
PDE4 활성의 동력학적 검정
PDE4 활성은 당업계에 임의 공지 방법에 의해 측정될 수 있다. 여기서, 정제된 PDE4 에 의한 cAMP 가수분해의 동력학적 검정이 사용되었으며, 이 검정에서는 PDE4 반응 생성물인 5'-아데노신 모노포스페이트의 형성을, 3 가지 커플링 효소 (미오키나아제, 피루베이트 키나아제 및 락테이트 데히드로게나아제) 를 이용하여, 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NADH) 의 산화와 커플링시킴으로써, 반응 속도의 형광을 측정함으로써 PDE4 활성을 측정하였다. 상기 검정은 총 부피 200 μl/웰로 96-웰 플레이트에서 수행한다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 용해하고, 플레이트에 10 μl 의 부피로 첨가한 후, 어세이 믹스 165 μl 를 첨가한다. 플레이트를 15 분 동안 25 ℃ 에서 예비 인큐베이션하고, 25 μl 의 cAMP 를 첨가함으로써 반응을 개시한 후 철저히 혼합한다. 형광 플레이트 판독기에서 10 분 동안 355 nm 에서의 여기 및 460 nm 에서의 방출을 이용하여 형광량 감소를 모니터링함으로써 반응 속도를 측정한다. 초기 속도 (기울기) 를 진행 곡선의 직선 부분으로부터 구한다. 검정 성분의 최종 농도는 다음과 같다: 50 mM Tris, pH 8, 10 mM MgCl2, 50 mM KCl, 2% DMSO, 5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 (TCEP), 0.4 mM 포스페놀피루베이트 (PEP), 0.01 mM NADH, 0.04 mM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 0.004 mM cAMP, 7.5 유닛 효모 유래 미오키나아제, 1.6 유닛 피루베이트 키나아제, 2 유닛 락테이트 데히드게낭제, 및 0.5 nM 인간 PDE4D7 또는 10 nM 인간 PDE4B1 중 하나. 모든 데이터는 대조군에 대해 정규화된 퍼센트이며 저해 퍼센트로서 제시된다. 저해 농도 50% (IC50) 값은 S 자형 용량 반응 곡선을 피팅함으로써 산출한다. 인간 PDE4D7 은 cAMP-의존 단백질 키나아제 A (PKA) 에 의한 활성화를 모방하기 위해 세린 54 의 아스파르트산으로의 돌연변이를 포함하였다. 인간 PDE4B1 도 또한 PKA 활성화를 모방하기 위해 세린 133 의 아스파르트산으로의 상응하는 돌연변이를 포함하였다. 이들 방법은 Burgin, A.B. et al., "Design of Phosphodiesterase Type 4D (PDE4D) Allosteric Modulators for Cognition with Improved Safety" Nature Biotechnology 28, 63-70 (2010) 로부터 채택되었다.
결과를 하기에서 표 1 에 제시하며, 여기서 + 는 < 1 μM 을 지시하고, - 는 > 1 μM 을 지시한다. - 는 화합물이 바람직하지 않음을 의미하는 것은 아니다. "ND" 는 데이터 없음을 지시하며; 이들 화합물은 아직 시험되지 않았을 수 있다. 이들 화합물은 시험했을 때 활성일 것이고, 시험된 화합물과 유사한 활용성을 가질 것으로 예측된다 ("NT"). 또한, 별표 (*) 는 PDE4 동형 (isoform) 이 UCR1 활성화 돌연변이를 함유하는 것을 지시한다: PDE4B1* = UCR1 활성화 돌연변이 S133D 를 함유하는 PDE4B1. PDE4D7* = UCR1 활성화 돌연변이 S54D 를 함유하는 PDE4D7.
Figure pct00744
Figure pct00745
Figure pct00746
Figure pct00747
Figure pct00748
Figure pct00749
Figure pct00750
Figure pct00751
Figure pct00752
Figure pct00753
Figure pct00754
Figure pct00755
표 2 는 본원에 개시된 특정 화합물의 선택성을 나타낸다. 표 2 에서, + 는 소정비의 동형의 선택성이 > 10x 임을 지시하고, - 는 선택성이 ≤ 10x 임을 지시한다. - 는 화합물이 바람직하지 않음을 의미하는 것은 아니다. "ND" 는 데이터 없음을 지시하며; 이들 화합물은 아직 시험되지 않았을 수 있다. 이들 화합물은 시험했을 때 활성일 것이고, 시험된 화합물과 유사한 활용성을 가질 것으로 예측된다. 또한, 별표 (*) 는 PDE4 동형이 UCR1 활성화 돌연변이를 함유하는 것을 지시한다: PDE4B1* = UCR1 활성화 돌연변이 S133D 를 함유하는 PDE4B1. PDE4D7* = UCR1 활성화 돌연변이 S54D 를 함유하는 PDE4D7.
Figure pct00756
Figure pct00757
생체내 검정
PDE4 저해제는 우울증 동물 모델 (예컨대 강제 수영 시험) 및 기억 동물 모델 (예컨대 미로 시험 및 새로운 물체 인식 시험) 에서 효과적인 것으로 나타날 수 있다. Saccomano, N. A. et al., J. Med. Chem. 34, p 291-298, 1991; O'Donnell, J. M. 및 Zhang, H. T., Trends Pharmacol. Sci., 25, p 158-163 (2004; Zhang, H. T. 및 O'Donnell, J. M, Psychopharmacology, 150, p 311-316, 2000 를 참조한다. 이들 개선은 세포내 cAMP 수준 증가의 결과로서 중추 신경계의 활성화에 의해 일어난다는 가설로 인해, 본원에 개시된 화합물은 중추 신경계의 활성화에 의해 개선되는 질환에서 효과적일 것으로 기대된다. 이러한 질환의 예로는 우울증, 불안, 학습 및 기억 능력의 퇴화, 알츠하이머병, 동맥경화성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 후기 운동 장애 (late motor disorder) 를 포함한다.
우울증
강제 수영 시험 (FST) 은 항우울약 작용의 가장 널리 이용되는 시험이다. FST 에서, 피할 수 없는 실린더 물에 래트를 넣는다. (Krishnan V 및 Nestler EJ, "Animal models of depression: molecular perspectives" Current topics in behavioral neurosciences 2011;7:121-47; 및 Bergner CL et al., "Mouse models for studying depression-like states and antidepressant drugs" Methods Mol Biol 2010;602:267-82. 를 참조) 이것은 동물에게 스트레스를 야기하여 초기 수영 및 등반 기간 이후, 래트가 마침내 떠올라 부동의 자세를 나타내게 된다. 래트를 15 분 후 물에서 제거한다. 부동 상태는 행동 절망 또는 함정의 표시로 해석되었으며, 이 상태는 대부분의 모든 이용가능한 항우울제의 단일 용량 투여에 의해 뒤바뀐다.
무결점의 성인 수컷 또는 암컷 래트를 FST 에 사용한다. 비근친계 또는 근친계 중 하나의 래트를 상기 연구에 사용할 수 있다. 래트를 그룹 사육하고, 도착 후 7 일 동안 순응시킨다. 모든 래트를 표준 잠자리에서 사육하고, 역전된 12:12 hr 명:암 (~6 pm:6 am 에 불을 밝힘) 하에 두고, 음식과 물을 자유롭게 제공한다.
오직 비히클만 투여된 10 마리의 그룹과 다양한 양의 시험 화합물이 투여된 10 마리의 그룹을 비교한다. 전형적으로, 시험 화합물을 경구 위관영양에 의해 0.1, 0.3, 1, 3, 및 10 mg/kg 으로 투여한다. 투여량은 PO 의 경우 10 ml/Kg 일 것이다. 투여용 비히클은 화합물의 용해도에 기초하여 선택될 것이다. 경구 투여의 경우, 화합물을 용액으로 투여할 수 있거나, 용해도에 따라 현탁액으로 투여할 수도 있다. 래트에게 있어 적절한 유연 튜브를 이용하여 래트를 손으로 저지하면서 PO 투여를 경구 위관영양에 의해 행한다.
FST 의 경우, 원통형의 5 갤런 탱크 안에 래트를 넣어 래트 꼬리가 바닥에 닿지 않게 하면서 수영하거나 떠있을 수 있도록 한다. 상기 시험을 비디오 카메라로 기록하여 오프라인 분석을 하거나 관찰자가 실시간으로 스코어링한다. 행동은 능동적 도피 (수영, 등반), 수동적 (부동 상태로 떠있음) 또는 중간 (조용히 패들링하거나 그루밍하는 행동) 으로서 분류하여 스코어링한다. 각각의 래트의 경우, 부동 상태 처음 5 초 발작 개시점, 부동 상태 발작 수, 및 부동 상태에 소모된 총 시간을 기록한다. 부동 상태를 FST 처음 5 분 동안 또는 FST 후기 5 분 동안 비교할 수 있다. 그룹 간의 데이터 비교는 ANOVA 에 의한다.
본원에 개시된 화합물은 상기 개시된 모델에서 활성을 나타내고, 중추 신경계 장애, 심리학적 장애, 및 인지 장애를 비롯한 본원에 개시된 질환의 치료에 있어서 유용성을 가질 것으로 예상된다.
인지 및 기억
PDE4 저해제, 예를 들어 PDE4D 저해제는, 기억 증강제 및 인지적 보조제로서 유용한 것으로 예상된다. 본원에 개시된 화합물의 효능에 대한 한 시험은 Li, YF et al., "Phosphodiesterase-4D knock-out 및 RNA interference-mediated knock-down enhance memory and increase hippocampal neurogenesis via increased cAMP signaling" J Neurosci. 2011 January 5; 31(1): 172-183 에 기재된 바와 같이 실시할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 상기 개시된 모델에서 활성을 나타내고, 중추 신경계 장애, 심리학적 장애, 및 인지 장애를 비롯한 본원에 개시된 질환의 치료에 있어서 유용성을 갖는 것으로 예상된다.
용해도 시험계획
수성 완충액 중 화합물 용해도의 측정을 위해, 약 5 mg 의 화합물을 pH 7.4, 0.1 M 인산나트륨 완충액 500 μL 와 혼합할 수 있다. 상기 혼합물을 최초 pH 인 7.4 로 조절한 후, 회전 혼합을 통해 밤새 또는 그 이상 혼합한다. 샘플의 pH 를 확인한 후, 0.45 μm 필터를 통해 여과한다. pH 가 멀어져 가면, 샘플을 최초 PH 로 조절하고, 여과 전 적어도 15 분 동안 혼합한다. 여액을 HPLC 를 이용하여 분석한다. 일반적으로, 용해도 ≥ 1 mg/mL 는 통상 경구 전달용으로 제형화하기가 보다 용이하기 때문에 용해도 < 1 mg/mL 보다 나은 것으로 여겨진다. 그러나, 이상적인 용해도는 변동될 수 있으며; 예를 들어, 수성 제형은 훨씬 더 높은 용해도가 유익할 것이다. 반대로, 친수성 담체 및 하나 이상의 계면활성제를 함유하는 제형은 낮은 수성 용해도의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
안정성 시험계획
화합물 안정성 시험의 측정을 제공하기 위해, 약 3 mg 의 화합물을 3 mL 의 아세토니트릴/물 혼합물 (50/50) 에 용해할 수 있다. 100 μL 의 스톡 용액을 각 20 mL 의 0.025 M pH 5.0 나트륨 아세테이트 완충액 (A5.0), 0.025 M pH 5.0 시트레이트 완충액 (C5.0) 및 0.025 M pH 7.4 나트륨 포스페이트 완충액 (P7.4) 에 첨가한다. 각 용액을 2 mL 씩 테플론으로 라이닝된 마개가 구비된 유리 바이알에 유지한다. 상기 용액을 함유하는 2 개의 바이알을 대조군으로서 4 ℃ 또는 -20 ℃ 에서 보관할 수 있다. 다른 앨리쿼트는 명시한 시간 체크 시점, 예컨대 1 일, 2 주, 4 주, 8 주, 또는 12 주 동안 RT, 45 ℃ 또는 75 ℃ 에서 스트레스를 가할 수 있다.
이중으로 스트레스를 받은 샘플을 HPLC 를 이용하여 대조군과 대비하여 검정한다. 결과를 저하율% 로 보고한다. 온도가 10 ℃ 올라갈 때 화학적 분해 속도는 2 배가 되는 것으로 가정하여 예비 저장 수명 (T90) 을 추정한다.
본원에 개시된 특정 화합물은 시험시 충분한 저장-안정성을 가질 것으로 예상된다.
앞서 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 용이하게 이해할 수 있으며, 그 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 사용법 및 조건에 부합하도록 본 발명을 다양하게 변경 및 수정할 수 있다.

Claims (50)

  1. 하기 구조식 XI 의 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00758

    [식 중,
    Y 는 O, NH, NR2, CH2, C(R2)2, 및 S(O)n 로부터 선택되고;
    X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
    n 은 0, 1 또는 2 로부터 선택된 정수이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    R3 은 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R4 는 수소 및 에틸로부터 선택되고;
    또는 R3 및 R4 는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 결합하여 하기 형태의 5 내지 6 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고:
    Figure pct00759

    V1 은 CH2, N, O, SO2, 및 S 로부터 선택되고;
    V2 는 결합, N, O 및 CH2 로부터 선택되고;
    R5 는 벤족사보롤이거나 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
    R8 은 결합 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재 (null), 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
    R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
    각각의 R14 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식 XII 의 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00760

    [식 중,
    Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
    X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
    V1 은 CH2, N, O, SO2, 및 S 로부터 선택되고;
    V2 는 결합, N, O 및 CH2 로부터 선택되고;
    R5 는 벤족사보롤이거나 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
    R8 은 결합 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
    R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
    각각의 R14 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 구조식 XIIa, XIIb, XIIc, XIId, XIIe, 및 XIIf 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00761

    [식 중,
    Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
    X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
    R5 는 벤족사보롤이거나 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
    R8 은 결합 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
    R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
    각각의 R14 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식 XIII, XIV, XV, 및 XVI 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00762

    [식 중,
    Y 는 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되고;
    X 는 CH 및 N 으로부터 선택되고;
    R5 는 벤족사보롤이거나 또는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되는데, 이 중 하나는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되고;
    R8 은 결합 또는 저급 알킬로부터 선택되고;
    R9 는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -C(O)N-, S(O)2-, B(OH)2, 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    (R10)a 및 (R10)b 는 각각 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 시아노, 옥소, 저급 알킬, C(O)OH, 및 C(O)O 저급 알킬로부터 선택되고;
    R13 은 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6 은 3-클로로페닐, 5-클로로-2-티에닐, 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되고; 및
    각각의 R14 는 독립적으로 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, 트리플루오로메톡시, NH2, 및 시아노로부터 선택됨].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 벤족사보롤이거나, 또는 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환되며 치환기 R13 으로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 O, NH, 및 CH2 로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, Y 가 NH 인 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, Y 가 CH2 인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 R8-R9-(R10)a(R10)b 체의 치환기로 파라-치환된 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 가 -C(O)N- 이고;
    R10a 가 저급 히드록시알킬이고; 및
    R10b 가 부재인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 가 -C(O)N- 이고;
    R10a 가 시아노이고; 및
    R10b 가 부재인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 저급 히드록시알킬인 화합물.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-프로판올, 및 t-부탄올로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R9 가 에탄올 및 N-프로판올로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R9 가 5-6 원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 및 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, -R9-(R10)a(R10)b 가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00763
  17. 제 16 항에 있어서, -R9-(R10)a(R10)b 가 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00764
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 결합인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이 저급 알킬인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R8 이 메틸인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 벤족사보롤인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 N 인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 3-클로로페닐 및 5-클로로-2-티에닐로부터 선택되는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R6 이 3-클로로페닐인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, R6 이 5-클로로-2-티에닐인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 이 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜틸, 및 1 또는 2 개의 R14 로 임의 치환된 시클로펜톡시로부터 선택되는 화합물.
  28. 실시예 1 내지 41 및 43 내지 317 로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4-매개 질환의 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, PDE4 가 PDE4B 인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, PDE4B-매개 질환이 우울증 및 질병에 대한 부차적 우울증으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제 29 항에 있어서, PDE4 가 PDE4D 인 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, PDE4-매개 기능의 조정을 위한 약제의 제조에 사용되는 화합물로서,
    상기 PDE4 가 PDE4D 이고;
    상기 조정이 향상이고; 및
    상기 기능이 인지인 화합물.
  34. PDE4-매개 질환의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, PDE4 가 PDE4B 인 용도.
  36. 제 35 항에 있어서, PDE4B-매개 질환이 우울증 및 질병에 대한 부차적 우울증으로부터 선택되는 용도.
  37. 제 34 항에 있어서, PDE4 가 PDE4D 인 용도.
  38. PDE4-매개 기능 조정을 위한 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서,
    상기 PDE4 가 PDE4D 이고;
    상기 조정이 향상이고; 및
    상기 기능이 인지인 용도.
  39. PDE4-매개 질환의 치료를 위한 약제로서의 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 또다른 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 추가적 치료제가 항우울제인 약학적 조성물.
  43. 제 40 항에 있어서, 정제 또는 캡슐로서 제형화된 약학적 조성물.
  44. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 투여를 포함하는 대상체에서의 PDE4-매개 질환의 치료 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, PDE4 가 PDE4B 인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, PDE4B-매개 질환이 우울증 및 질병에 대한 부차적 우울증으로부터 선택되는 방법.
  47. 제 44 항에 있어서, PDE4 가 PDE4D 인 방법.
  48. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 투여를 포함하는 대상체에서의 PDE4-매개 기능 조정 방법으로서,
    상기 PDE4 가 PDE4D 이고;
    상기 조정이 향상이고; 및
    상기 기능이 인지인 방법.
  49. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 효과 달성 방법으로서, 상기 효과가 인지 향상인 방법.
  50. PDE4 와 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 PDE4 저해 방법.
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