JP7290627B2 - Atrキナーゼの複素環式阻害剤 - Google Patents
Atrキナーゼの複素環式阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7290627B2 JP7290627B2 JP2020508534A JP2020508534A JP7290627B2 JP 7290627 B2 JP7290627 B2 JP 7290627B2 JP 2020508534 A JP2020508534 A JP 2020508534A JP 2020508534 A JP2020508534 A JP 2020508534A JP 7290627 B2 JP7290627 B2 JP 7290627B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- alkoxy
- membered heterocycloalkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R1は、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、且つ1つ又は複数のR4基で任意に置換され;
R2は、5~10員ヘテロアリールであり、且つ1つ又は複数のR5基で任意に置換され;
R3は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され;
各R4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;
各R5は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
各R4a及びR4bは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
R4aは、H、ハロゲン、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル及び(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R4bは、C(O)R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
各R4a及びR4bは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択される。
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;
R6は、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル及び(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキルから選択され;
各R7及びR8は、H及びC1~3アルキルから選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
R5a及びR5dは、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルコキシから独立して選択される。
各R5a、R5c及びR5dは、H、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;及び
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択される。
Yは、N及びCR5cから選択され;
Zは、N及びCR5dから選択され;
R5は、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R5a及びR5bは、H、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R5a及びR5bは、介在原子と一緒に、結合して、1つ又は複数のR5基で任意に置換されているヘテロアリール環を形成し;
各R5c及びR5dは、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;及び
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択される。
R5は、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
R5cは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;及び
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルキルから選択される。
R5aは、H及びNH2から選択され;
R5cは、H、C1~3アルキル、C1~3フルオロアルキル及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択され;
R5dは、H、フルオロ、クロロ及びC1~3アルコキシから選択され;及び
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
Yは、N及びCR5cから選択され;
Zは、N及びCR5dから選択され;
R1は、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、且つ1つ又は複数のR4基で任意に置換され;
R3は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され;
各R4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;
各R5a及びR5bは、H、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R5a及びR5bは、介在原子と一緒に、結合して、1つ又は複数のR5基で任意に置換されているアリール環又はヘテロアリール環を形成し;
各R5c及びR5dは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R5は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
Yは、N及びCR5cから選択され;
Zは、N及びCR5dから選択され;
R1は、
R4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2(NR7)R8、オキソ及び=NR10から選択され;
各R5c及びR5dは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択され;
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;及び
nは、1、2又は3である)
を有する化合物又はその塩が提供される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
Yは、N及びCR5cから選択され;
Zは、N及びCR5dから選択され;
R1は、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、且つ1つ又は複数のR4基で任意に置換され;
R3は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され;
各R4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2(NR7)R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;
各R5c及びR5dは、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか;又は
R5c及びR5dは、介在原子と一緒に、結合して、1つ又は複数のR5基で任意に置換されているアリール環又はヘテロアリール環を形成し;
各R5は、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
Yは、N及びCR5cから選択され;
Zは、N及びCR5dから選択され;
R1は、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、且つ1つ又は複数のR4基で任意に置換され;
R3は、H、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され;
各R4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;
各R5c及びR5dは、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアルキル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される)
を有する化合物又はその塩が提供される。
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され;
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される。
R5a及びR5dは、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルコキシから独立して選択される、実施形態23の化合物又はその塩。
各R5a、R5c及びR5dは、H、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;及び
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ及びC1~3ヒドロキシアルキルから選択される、実施形態6の化合物又はその塩。
各R4a及びR4bは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される、実施形態1~71のいずれか1つの化合物又はその塩。
R4aは、H、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル及び(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され;
R4bは、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8から選択され;及び
nは、両方を含めて1及び2から選択される、実施形態78の化合物又はその塩。
各R4a及びR4bは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2(NR7)R8、オキソ及び=NR10から独立して選択される、実施形態78の化合物又はその塩。
R4aは、H、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、C3~7ハロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル及び(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態78の化合物又はその塩。
各R4及びR4aは、H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(5~10員ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル、(ハロ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)5~10員ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され;及び
R4bは、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8から独立して選択される、実施形態1~71のいずれか1つの化合物又はその塩。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。
本発明の化合物又はその塩をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の1つ又は複数又はその1つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に1つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体(単数又は複数)は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当技術分野において理解されるような周知の技術、担体及び賦形剤は、いずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当技術分野において知られている任意の方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。
本発明の化合物は、単独で又は他の薬学的に活性の化合物と組み合わせて、前述したものなどの病状を処置するために使用することができる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性の化合物は、同時に(同じ投与形態若しくは個別の投与形態のいずれかで)又は順次投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療有効量の1つ又は複数の本発明の化合物及び1つ又は複数の薬学的に活性の追加化合物を対象に投与することにより、病状を処置する方法を含む。
1)DNA損傷修復(DDR)経路の1つ又は複数に関与するタンパク質の阻害剤又はモジュレータ、例えば、
a.限定はされないが、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどのPARP1/2;
b.限定はされないが、UCN-01、AZD7762、PF477736、SCH900776、MK-8776、LY2603618、V158411及びEXEL-9844などのチェックポイントキナーゼ1(CHK1);
c.限定はされないが、PV1019、NSC109555及びVRX0466617などのチェックポイントキナーゼ2(CHK2);
d.限定はされないが、XL-844、AZD7762及びPF-473336などの二重CHK1/CHK2;
e.限定はされないが、MK-1775及びPD0166285などのWEE1;
f.限定はされないが、KU-55933などのATM、
g.限定はされないが、NU7441及びM3814などのDNA依存性タンパク質キナーゼ;及び
h.DDRに関与するさらに別のタンパク質;
2)限定はされないが、以下に挙げる1つ若しくは複数の免疫チェックポイントの阻害剤又はモジュレータ:
a.ニボルマブ(OPDIVO)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ピジリズマブ(CT-011)及びAMP-224(AMPLIMMUNE)などのPD-1阻害剤;
b.アテゾリズマブ(TECENTRIQ)、アベルマブ(Bavencio)、デュルバルマブ(Imfinzi)、MPDL3280A(Tecentriq)、BMS-936559及びMEDI4736などのPD-L1阻害剤;
c.イピリムマブ(YERVOY)及びCP-675,206(TREMELIMUMAB)などの抗CTLA-4抗体;
d.T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン3(Tim-3)の阻害剤;
e.T細胞活性化のVドメインIgサープレッサ(Vista)の阻害剤;
f.B及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA)の阻害剤;
g.リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)の阻害剤;及び
h.T細胞免疫グロブリン及び免疫受容体チロシンをベースとする抑制モチーフドメイン(TIGIT)の阻害剤;
3)テロメラーゼ阻害剤又はテロメアDNA結合化合物;
4)限定はされないが、クロラムブシル(LEUKERAN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン(CCNU)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)及びチオテパなどのアルキル化剤;
5)限定はされないが、カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、シスプラチン(PLATIN)、ブスルファン(MYLERAN)、メルファラン(ALKERAN)、ミトマイシン(MITOSOL)及びシクロホスファミド(ENDOXAN)などのDNA架橋剤;
6)限定はされないが、クラドリビン(LEUSTATIN)、シタラビン(ARA-C)メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU、CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)及びラルチトレキセドを含む抗代謝剤;
7)限定はされないが、ドセタキセル(TAXITERE)、パクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)などのタキサン、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(NAVELBINE)などのビンカアルカロイドを含む抗***剤(多くの場合に植物アルカロイド及びテルペノイドである)又はそれらの誘導体;
8)限定はされないが、アムサクリン、カンプトテシン(CTP)、ゲニステン、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、ICRF-193、テニポシド(VUMON)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)及びエトポシド(EPOSIN)などのトポイソメラーゼ阻害剤;
9)限定はされないが、フルダラビン(FLUDARA)、アフィジコリン、ガンシクロビル及びシドホビルなどのDNA複製阻害剤;
10)限定はされないが、ヒドロキシウレアなどのリボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ阻害剤;
11)限定はされないが、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)及びプリカマイシン(ミトラマイシン)などの転写阻害剤;
12)限定はされないが、ブレオマイシン(BLENOXANE)、イダルビシンなどのDNA切断剤、
13)限定はされないが、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)などの細胞障害性抗生物質、
14)限定はされないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)及びエキセメスタン(AROMASIN)を含むアロマターゼ阻害剤;
15)限定はされないが、ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含む血管新生阻害剤;
16)限定されないが、アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、ニルタミド(NILANDRON)を含む抗ステロイド及び抗アンドロゲン;
17)限定はされないが、イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含むチロシンキナーゼ阻害剤;
18)限定されないが、エベロリムス、テミシロリムス(TORISEL)及びシロリムスを含むmTOR阻害剤;
19)限定されないが、トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)を含むモノクローナル抗体;
20)コルジセピンなどのアポトーシス誘導剤;
21)限定はされないが、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、アニソマイシン及びシクロヘキシミドなどのタンパク質合成阻害剤;
22)限定はされないが、メトホルミン及びフェンホルミンなどの抗糖尿病薬;
23)限定はされないが、以下に挙げる抗生物質:
a.限定はされないが、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン;
b.限定はされないが、アジトロマイシンなどのエリスロマイシン;
c.限定はされないが、チゲサイクリンなどのグリシルグリシン;
d.限定はされないが、パモ酸ピルビニウムなどの駆虫薬;
e.限定はされないが、ペニシリン及びセファロスポリンなどのβラクタム;
f.限定はされないが、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン抗生物質;
g.限定はされないが、クロラムフェニコール、マイトマイシンC及びアクチノマイシンなどの他の抗生物質;
24)限定はされないが、ムロモナブ-CD3、インフリキシマブ(REMICADE)、アダリムマブ(HUMIRA)、オマリズマブ(XOLAIR)、ダクリズマブ(ZENAPAX)、リツキシマブ(RITUXAN)、イブリツモマブ(ZEVALIN)、トシツモマブ(BEXXAR)、セツキシマブ(ERBITUX)、トラスツズマブ(HERCEPTIN)、ADCETRIS、アレムツズマブ(CAMPATH-1H)、Lym-1(ONCOLYM)、イピリムマブ(YERVOY)、ビタキシン、ベバシズマブ(AVASTIN)及びアブシキシマブ(REOPRO)などの抗体治療剤;並びに
25)バチルス・カルメット・ゲラン桿菌(Bacillus Calmette-Guerin)(B-C-G)ワクチン;ブセレリン(ETILAMIDE);クロロキン(ARALEN);クロドロン酸塩、パミドロン酸塩及びその他のビスホスホネート;コルヒチン;デメトキシビリジン;ジクロロ酢酸塩;エストラムスチン;フィルグラスチム(NEUPOGEN);フルドロコルチゾン(FLORINEF);ゴセレリン(ZOLADEX);インターフェロン;ロイコボリン;ロイプロリド(LUPRON);レバミソール;ロニダミン;メスナ;メトホルミン;ミトタン(o,p’-DDD、LYSODREN);ノコダゾール;オクトレオチド(SANDOSTATIN);ペリホシン;ポルフィマー(特に光線及び放射線療法と組み合わせて);スラミン;タモキシフェン;二塩化チタノセン;トレチノイン;フルオキシメステロン(HALOTESTIN)などのアナボリックステロイド;エストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエネストロールなどのエストロゲン;メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)及びメゲストロールなどのプロゲスチン;並びにテストステロンなどの他の薬剤。
R1は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及びC3~7ヘテロシクロアルキルから選択され;
R2は、水素、C1~3アルキル、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1~6アルキル及びC1~6ハロアルキルから選択され;
R4は、C3~10ヘテロシクロアルキルであり、且つ1つ又は複数のR5基で任意に置換され;
各R5は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、C3~7ハロヘテロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシ-ヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から独立して選択され;
各R6、R7及びR8は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル及びC3~7ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有するC3~7ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;
R10は、水素、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及びC3~7ヘテロシクロアルキルから選択され;及び
Zは、CH及びNから選択される)
の化合物又はその塩。
R1は、H及びClから選択され;
R2は、水素、C1~3アルキル、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルキルから選択され;
R4は、
各R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、C3~7ハロヘテロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から選択され;
各R6、R7及びR8は、水素、C1~4アルキル、C3~7シクロアルキル及びC3~7ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且つ1つ又は複数のR9で任意に置換され;
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原子を含有するC3~7ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し;
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ;
各R9は、ハロ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独立して選択され;
R10は、水素、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3~7シクロアルキル及びC3~7ヘテロシクロアルキルから選択され;
nは、1、2又は3から選択され;及び
Zは、CH及びNから選択される)
の、実施形態I-1に記載の化合物又はその塩。
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(C3~7シクロアルキル)アルキル、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、(C3~7シクロアルキル)アルコキシ、(C3~7ヘテロシクロアルキル)アルコキシ、(アルコキシ)アルコキシ、C3~7シクロアルキル、C3~7ハロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7シクロアルキル、C3~7ヘテロシクロアルキル、C3~7ハロヘテロシクロアルキル、C3~7ヒドロキシヘテロシクロアルキル、(アルコキシ)C3~7ヘテロシクロアルキル、NR7R8、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、NR7C(O)NR7R8、NR7C(O)OR6、NR7C(O)R6、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8、SO2NR7R8、オキソ及び=NR10から選択される、実施形態II-13に記載の化合物。
R5は、水素、アルキル、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)NR7R8、S(O)R6、S(O)2R6、S(NR7)R8、S(O)(NR7)R8及びSO2NR7R8から選択される、実施形態II-17に記載の化合物。
a.治療有効量の、実施形態I-1に記載の化合物;及び
b.別の治療薬
を投与するステップを含む方法。
Boc=tert-ブチルオキシカルボニル;BPin=4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル;B2Pin2=4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン);Br2=臭素;Bu=n-ブチル;t-Bu=tert-ブチル=2,2-ジメチルエチル;℃=セ氏;CDCl3=重水素化クロロホルム;CD3CN=重水素化アセトニトリル;DBN=1,5-ジアザビシクロ(4.3.0)ノン-5-エン;DBU=1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデク-7-エン;DCM=ジクロロメタン;DDTT=3-((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾール-5-チオン;DIPEA=iPr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4-ジメチルアミノピリジン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMF-d7=ジメチルホルムアミド-d7;DMSO=ジメチルスルホキシド;DMSO-d6=ジメチルスルホキシド-d6;DMTr=ジメトキシトリチル=(4-メトキシフェニル)2(フェニル)メチル;diox=ジオキサン;D2O=重水;dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EA=EtOAc=酢酸エチル;ES+=エレクトロスプレーポジティブイオン化;ES-=エレクトロスプレーネガティブイオン化;Et=エチル;EtOH=エタノール;h=時間;H=水素;HCl=塩化水素;HCO2NH4=ギ酸アンモニウム;H2O=水;HPLC=高速液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる;int.=中間体;iPr=イソプロピル=2-プロピル;M=モル;mCPBA=m-CPBA=クロロ過安息香酸;MeCN=CH3CN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MHz=メガヘルツ;mL=ミリリットル;min=分;MS=質量分析法;MsCl=メタンスルホニルクロリド;MW=マイクロ波;N2=窒素;NH3=アンモニア;NH4OH=水酸化アンモニウム;NMP=N-メチル-2-ピロリドン;1H-NMR=プロトン核磁気共鳴;31P-NMR=リン核磁気共鳴;PBS=リン酸緩衝食塩水;PE=石油エーテル;Pin=ピナコール=2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール;Piv=ピバロイル=(CH3)3C-C(=O)-;prep-HPLC=分取高圧液体クロマトグラフィ、分取高速液体クロマトグラフィとしても知られる;RT=室温;NaOH=水酸化ナトリウム;Pd(dppf)Cl2=[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド;RuPhos=ジシクロヘキシル(2’、6’-ジイソプロポキシ-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン;THF=テトラヒドロフラン;Py=ピリジン;SFC=超臨界流体クロマトグラフィ;TBSCl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド;TEA=トリエチルアミン;TEAB=重炭酸テトラエチルアンモニウム;TMSCl=トリメチルシリルクロリド;トシル=p-トルエンスルホニル;TFA=トリフルオロ酢酸;K2CO3=炭酸カリウム;ul=μL=マイクロリットル;XPhos=2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル。
本発明を実施するために下記のスキームを使用することができる。
1,4-ジオキサン(200mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10.0g、51.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(15.5g、61.0mmol)、PdCl2(dppf)(2.0g、2.5mmol)及びKOAc(10.0g、102mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を80℃まで加熱して、16時間攪拌した。混合物をRTまで冷却させた後、CELITE(商標登録)で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~25%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(3.8g、31%収率)を得た。
MS(ES+)C13H17BN2O2 理論値:244,実測値:245[M+H]+.
EtOH(80mL)中の2,4,6-トリクロロピリミジン(12.3g、67.3mmol)及びEt3N(14.2mL、101mmol)の溶液に(R)-3-メチルモルホリン(6.8g、67mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)で希釈し、H2O(150mL)で分配し、層を分離した。水層をDCM(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~5%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(11.8g、71%収率)を得た。
MS(ES+)C9H11Cl2N3O 理論値:241,実測値:248[M+H]+.
1,4-ジオキサン(60mL)及び水(15mL)中の中間体B(3.0g、12mmol)、中間体A(2.8g、12mmol)、PdCl2(dppf)(0.44g、0.60mmol)及びNa2CO3(2.6g、24mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を90℃まで加熱して、16時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物(1.84g、46%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.35(d,J=5.0Hz,1H),7.94(d,J=5.0Hz,1H),7.70-7.57(m,1H),7.19(dd,J=3.3,2.0Hz,1H),6.95(s,1H),4.55(d,J=32.6Hz,1H),4.18(s,1H),3.99(dd,J=11.5,3.5Hz,1H),3.78(d,J=11.5Hz,1H),3.66(dd,J=11.5,3.0Hz,1H),3.52(td,J=11.9,3.0Hz,1H),3.29(dd,J=12.7,3.8Hz,1H),1.28(d,J=6.8Hz,3H);MS(ES+)C16H16ClN5O 理論値:329,実測値:330[M+H]+.
25℃でEt2O(800mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(10.0g、50.8mmol)の溶液にmCPBA(17g、85mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を16h室温で攪拌した。反応物を濾過して、固体を収集した。固体をEt2O(3×100mL)で洗浄した後、真空下で乾燥させることにより、白色固体として標題化合物(9.1g、84%)を得た。
MS(ES+)C7H5BrN2O 理論値:212,実測値213[M+H]+.
POCl3(250mL)中の前ステップからの生成物(8.6g、41mmol)の混合物を100℃で16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(50mL)で希釈してから、0℃の水性sat.NaHCO3(300mL)の溶液に攪拌しながら滴下した。各層を分離し、水層をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中10%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(3.5g、37%)を得た。
MS(ES+)C7H4BrClN2 理論値230,実測値231.0[M+H]+.
1,4-ジオキサン(20mL)中の前ステップからの生成物(1.0g、4.4mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.33g、5.22mmol)、PdCl2(dppf)(0.16g、0.2mmol)及びKOAc(0.85g、8.7mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を90℃まで加熱して、16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させた後、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~20%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(0.57g、47%収率)を得た。
MS(ES+)C13H16BClN2O2 理論値278,実測値279[M+H]+.
THF(5.1mL)中の4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(100mg、0.508mmol)の溶液に0℃でNaH(20mg、0.51mmol)を添加し、得られた混合物をRTまで昇温させてから、72hr攪拌した。MeOH(1mL)を添加し、混合物をEtOAc(5mL)及び水(5mL)間で分配した。各層を分離し、有機層をNaCl(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~25%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(119.5g、67%収率)を得た。
MS(ES+)C14H11BrN2O2S 理論値:350/352,実測値:351/353[M+H]+.
マイクロ波バイアルに前ステップからの生成物(50mg、0.14mmol)、酢酸カリウム(42mg、0.43mmol)及びPdCl2(dppf)(5.2mg、7.1μmmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(43mg、0.17mmol)並びにジオキサン(1.4mL)を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内で反応混合物を90℃で1hrかけて加熱した。反応混合物を、Celiteのパッドを通して濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~20%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(41mg、73%収率)を得た。
MS(ES+)C20H23BN2O4S 理論値:398,実測値:399[M+H]+.
ジオキサン(7.1mL)及び水(2.4mL)中の中間体B(467mg、1.88mmol)の溶液にNa2CO3(439mg、4.14mmol)及びPdCl2(dppf)-CH2Cl2(77mg、0.094mmol)を添加し、得られた混合物をN2で1分間脱ガスした後、110℃で4h攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、EtOAc(5mL)及び水(2mL)間で分配し、各層を分離した。水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をsat NaCl(1mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製することにより、オフホワイトの固体として標題化合物(300mg、33%収率)を得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=5.1Hz,1H),8.08(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),8.06-8.03(m,1H),8.00(d,J=7.9Hz,2H),7.49-7.46(m,1H),7.00(s,2H),4.54(s,1H),4.16(s,1H),4.00-3.94(m,2H),3.76(d,J=11.6Hz,1H),3.64(d,J=11.8Hz,1H),3.49(td,J=11.9,2.9Hz,1H),3.30-3.25(m,水とのオーバーラップ,1H),2.34(s,3H),1.25(d,J=6.9Hz,3H);MS(ES+)C23H22ClN5O3S:483,実測値:484[M+H]+.
DCM(9.0mL)中の4,6-ジクロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(1.08g、5.43mmol)の溶液にDIPEA(2.84mL、16.3mmol)、続いて(R)-3-メチルモルホリン(1.697g、16.28mmol)を滴下しながら添加し、得られた混合物を40℃で16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(1.4g、99%収率)を得た。
MS(ES+)C10H14ClN3OS 理論値:259,実測値260[M+H]+.
N2の雰囲気下において0℃でTHF(30mL)中のスルホラン(2.3g、19.2mmol)の溶液にLDA(THF中2.0M、9.6mL、19.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1.5hr攪拌した。ZnCl2溶液(THF中1.0M、19.2mL、19.2mmol)を添加し、得られた混合物を0℃でさらに1.5hr攪拌した。THF(30mL)中の中間体G(1.0g、3.85mmol)の溶液にPd(OAc)2(87mg、0.38mmol)及びXPhos(367mg、0.76mmol)を添加し、得られた混合物をN2で2分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をN2下で添加し、混合物を65℃で16h攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、1N HCl(10mL)を添加し、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製することにより、黄色の油として標題化合物(0.93g、71%収率)を得た。
MS(ES+)C14H21N3O3S2 理論値:343,実測値344[M+H]+.
DCM(6mL)中の前ステップからの生成物(160mg、0.47mmol)の溶液にm-CPBA(234mg、1.16mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物をRTで16h攪拌した。混合物をDCM(5mL)で希釈し、aq.sat.NaHCO3(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~35%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(180mg、100%収率)を得た。
MS(ES+)C14H21N3O5S2 理論値:375,実測値376[M+H]+.
THF(3mL)及び水(6mL)中の前ステップからの生成物(180mg、0.48mmol)の溶液にNaOH(192mg、4.8mmol)を添加し、得られた混合物を50℃に加熱してから、16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、1N HClでpH=6に調節した後、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、黄色の油として標題化合物(133mg、88%収率)を得た。
MS(ES+)C13H19N3O4S 理論値:313,実測値314[M+H]+.
POCl3(3mL)中の前ステップからの生成物(123mg、0.39mmol)の混合物を120℃で16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、50℃において減圧下で濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解させ、aq.sat.NaHCO3(30mL)を滴下しながら添加した後、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~60%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(84mg、65%収率)を得た。
MS(ES+)C13H18ClN3O3S 理論値:331,実測値332[M+H]+.
1,4-ジオキサン(15mL)中の中間体G(200mg、0.77mmol)、2-メチル-1,2,6-チアジアジナン1,1-ジオキシド(127mg、0.85mmol)、RuPhos Pd G3(64mg、0.077mmol)、RuPhos(36mg、0.077mmol)及びCs2CO3(753mg、2.32mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を85℃に加熱し、16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、Celiteで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~20%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(300mg、95%収率)を得た。
MS(ES+)C14H23N5O3S2 理論値:373,実測値374[M+H]+.
DCM(10mL)中の前ステップからの生成物(300mg、0.8mmol)の溶液にm-CPBA(377mg、1.88mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物をRTで16h攪拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、aq.sat.NaHCO3(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(190mg、62%収率)を得た。
MS(ES+)C14H23N5O5S2 理論値:405,実測値406[M+H]+.
THF(5mL)及び水(10mL)中の前ステップからの生成物(190mg、0.47mmol)の溶液にNaOH(192mg、4.8mmol)を添加し、得られた混合物を50℃に加熱してから、5h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、1N HClでpH=6に調節した後、水相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することにより、白色固体として標題化合物(130mg、81%収率)を得た。
MS(ES+)C13H21N5O4S 理論値:343,実測値344[M+H]+.
前ステップからの生成物(130mg、0.38mmol)とPOCl3(5mL)の混合物を120℃で48h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、50℃において減圧下で濃縮した。残渣をDCM(30mL)に溶解させ、aq.sat.NaHCO3(40mL)を滴下しながら添加した後、水層をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~50%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(60mg、45%収率)を得た。
MS(ES+)C13H20ClN5O3S 理論値:361,実測値362[M+H]+.
ピリジン(5mL)中のN1-エチルプロパン-1,3-ジアミン(1.1g、11mmol)及び硫酸ジアミド(1.03g、10.8mmol)の溶液を110℃に16h加熱した。反応混合物をRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で希釈し、1M HCl(10mL)及び塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、無色の液体として標題化合物(650mg、37%収率)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
MS(ES+)C5H12N2O2S 理論値:164,実測値165[M+H]+.
ジオキサン(2mL)中の中間体C(100mg、0.300mmol)、中間体J(59mg、0.36mmol)、RuPhos Pd G4(26mg、0.03mmol)、RuPhos(14mg、0.03mmol)及びCs2CO3(293mg、0.9mmol)を充填した反応チューブをN2で1分間パージし、密閉した後、80℃に16h加熱した。混合物をRTまで冷却させ、Celtieで濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A=10M NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=40~70%;18分;カラム:Welch Xtimate C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色固体として標題化合物(25.8mg、19%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.82(s,1H),8.34(d,J=5.0Hz,1H),7.97(d,J=5.0Hz,1H),7.60(d,J=3.4Hz,1H),7.19(d,J=3.4Hz,1H),6.67(s,1H),4.46(s,1H),4.23(dd,J=11.6,6.9Hz,2H),4.01(dd,J=20.1,12.3Hz,2H),3.80(d,J=11.5Hz,1H),3.72-3.60(m,3H),3.53(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),3.25(dd,J=12.7,3.8Hz,1H),3.18(q,J=7.2Hz,2H),1.98(dd,J=11.8,5.8Hz,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H);MS(ES+)C21H27N7O3S 理論値:457,実測値458[M+H]+.
0℃でTHF(300μL)中のテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(37mg、0.31mmol)の溶液にTHF(310μL、0.310mmol)中のLHMDS 1.0Mを添加し、得られた混合物を0℃で1h攪拌した。THF(620μL、0.310mmol)中の塩化亜鉛0.5Mを添加し、混合物を1hにわたりrtまで昇温させた。THF(100uL)中の中間体F(30mg、0.062mmol)の溶液にPdOAc2(1.4mg、6.2μmol)及びXPhos(5.9mg、0.012mmol)を添加し、得られた混合物をN2で1分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をN2下で添加し、混合物を65℃に加熱してから、2h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却させ、1N HCl(1mL)を添加した。水相をEtOAc(3×1mL)で抽出し、合わせた有機層をsat NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製することにより、黄色の液体として標題化合物(10mg、28.4%収率)を得た。
MS(ES+)C27H29N5O5S2 理論値:567,実測値:568[M+H]+.
MeOH(176μL)中の前ステップからの生成物(10mg、0.018mmol)の溶液にH2O中のNaOH 5M(18μl、0.088mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で1h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1M HCl(500uL)及びEtOAc(1mL)間で分配し、水層をEtOAc(3×1mL)で抽出した。合わせた有機層をsat.aq.NaCl(500uL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(4.7mg、65%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.43(s,1H),8.38(d,J=5.1Hz,1H),8.04(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.52(s,1H),4.52(d,J=48.1Hz,1H),4.22(td,J=7.9,4.0Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.87(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),3.81-3.74(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.40(td,J=12.7,3.9Hz,1H),3.31-3.24(m,2H),3.04-2.92(m,1H),2.70-2.52(m,2H),2.39-2.23(m,2H),1.40(d,J=6.8Hz,3H);MS(ES+)C20H23N5O3S 理論値:413,実測値:414[M+H]+.
N2の雰囲気下において0℃でTHF(3mL)中の1-メチルピロリジン-2-オン(297mg、3.0mmol)の溶液にTHF中のLDA 2.0M(4.5mL、9.0mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1hr攪拌した。THF中の塩化亜鉛1.0M(9.0mL、9.0mmol)を添加し、混合物を1hかけてRTまで昇温させた。THF(2mL)中の中間体F(146mg、0.300mmol)の溶液にPd(OAc)2(7.0mg、0.03mmol)及びXPhos(14.0mg、0.03mmol)を添加し、得られた混合物をN2で1分間脱ガスした。次に、上で形成したジンケート溶液をN2下で添加し、混合物を65℃で16h攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、1N HCl(1mL)を添加し、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をsat NaCl(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~100%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(100mg、61%収率)を得た。
MS(ES+)C28H30N6O4S 理論値:546,実測値:547[M+H]+.
THF(20mL)及びMeOH(10mL)中の前ステップからの生成物(100mg、0.183mmol)の溶液に10M水性NaOH(1.8mL、18.3mmol)を添加し、得られた混合物を65℃で5h加熱した。混合物をRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A=10M NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=25~55%;18分;カラム:Welch Xtimate C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色固体として標題化合物(28mg、39%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.76(s,1H),8.31(d,J=5.0Hz,1H),7.92(d,J=5.0Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.15(s,1H),6.78(d,J=1.4Hz,1H),4.57(s,1H),4.15(s,1H),4.00(d,J=7.8Hz,1H),3.80(d,J=11.5Hz,1H),3.73-3.64(m,2H),3.59(d,J=9.5Hz,1H),3.56-3.41(m,2H),3.26(s,1H),2.83(d,J=2.3Hz,3H),2.42-2.35(m,2H),1.27(d,J=6.7Hz,3H);MS(ES+)C21H24N6O4 理論値:392,実測値:393[M+H]+.
CH3CN(20mL)及び水(5mL)中の中間体C(1.8g、5.5mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.7g、5.5mmol)、PdCl2(dppf)(402mg、0.55mmol)及びNa2CO3(1.1g、11mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を100℃に加熱してから、3h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、Celtieで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~25%EtOAc)で精製することにより、白色固体として標題化合物(2.5g、96%収率)を得た。
MS(ES+)C26H32N6O3 理論値:476,実測値:477[M+H]+.
MeOH(20mL)中の前ステップからの生成物(2.4g、5mmol)及びPd/C(243mg、2.6mmol)の懸濁液を1atmのH2下で16h攪拌した。反応混合物をN2でパージし、Celiteで濾過し、MeOH(10mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮することにより、無色の液体として標題化合物(1.8g、75%収率)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
MS(ES+)C26H34N6O3 理論値:478,実測値:479[M+H]+.
DCM(10mL)中の前ステップからの生成物(1.8g、3.8mmol)の溶液にTFA(2mL)を添加し、得られた混合物をRTで1h攪拌した。混合物を減圧下で濃縮することにより、黄色の固体として標題化合物(1.2g、85%収率)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
MS(ES+)C21H26N6O 理論値:378,実測値:379[M+H]+.
0℃で、DCM(5mL)中の前ステップからの生成物(37mg、0.1mmol)の溶液にEt3N(0.2mL、0.2mmol)及びMsCl(11mg、0.1mmol)を添加し、得られた混合物をRTで20分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A=10M NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=35~65%;18分;カラム:Welch Xtimate C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色固体として標題化合物(26.0mg、57%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.30(d,J=5.1Hz,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),7.51(d,J=3.4Hz,1H),7.36(d,J=3.5Hz,1H),6.63(s,1H),4.66(s,1H),4.23(d,J=14.4Hz,1H),4.07(d,J=7.7Hz,1H),3.90(dd,J=22.1,1 1.6Hz,3H),3.81-3.75(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.37(d,J=3.9Hz,2H),2.98-2.93(m,1H),2.91(s,3H),2.84(s,1H),2.1 1(t,J=17.4Hz,3H),2.05(s,1H),1.38(d,J=6.8Hz,3H);MS(ES+)C22H28N6O3S 理論値:456,実測値:457[M+H]+.
(R)-2-(2-(6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-6-((R)-3-メチルモルホリノ)ピリミジン-4-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
ジオキサン(25mL)及び水(5mL)中の中間体H(340mg、0.82mmol)、中間体D(228g、0.82mmol)、PdCl2(dppf)(30mg、0.041mmol)及びNa2CO3(174mg、1.64mmol)の混合物をArで5分間脱ガスし、得られた混合物を80℃に加熱してから、16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0~70%EtOAc)で精製することにより、黄色の固体として標題化合物の混合物(250mg、68%収率)を得た。化合物の混合物をキラルSFC(移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=50/50;流量:80g/分;12.4分;カラム温度;35℃;背圧:100バール;カラム:Daicel CHIRALPAK(登録商標)OD-H、10μm、20mm×250mm)によって分離することにより、黄色の固体としての標題化合物5a(116mg、32%収率、85%ee)及び5b(115mg、31%収率、82%ee)を得た。
ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中の中間体I(60mg、0.17mmol)、中間体D(46mg、0.17mmol)、PdCl2(dppf)(12mg、0.017mmol)及びNa2CO3(54mg、0.51mmol)の混合物をArで5分間脱ガスした。反応混合物を80℃に加熱してから、16h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、Celiteで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(移動相:A=10M NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=50~80%;18分;カラム:Welch Xtimate C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色固体として標題化合物(22mg、27%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),7.93(s,1H),7.65(s,1H),7.20(s,1H),6.69(s,1H),4.44(s,1H),4.21(s,2H),4.01(d,J=8.1Hz,2H),3.80(d,J=11.3Hz,1H),3.65(dd,J=15.3,9.2Hz,3H),3.51(d,J=12.0Hz,1H),3.27(s,1H),2.81(s,3H),2.02(d,J=5.2Hz,2H),1.26(d,J=6.8Hz,3H);MS(ES+)C20H24ClN7O3S 理論値:477,実測値:478[M+H]+.
THF(15mL)中の2-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(実施例2、ステップ1について記載される通りに合成)(790mg、1.39mmol)の溶液にN2の雰囲気下において-78℃でLHMDS(1M、1.68mL、1.68mmol)を滴下しながら添加した。THF(5mL)中のCH3I(588mg、4.17mmol)の溶液を-78℃の反応混合物に添加し、混合物を-78℃で2h攪拌した。混合物をsat.aq.NH4Cl(50mL)でクエンチングした後、水層をEtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mM NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=12分間55~85%、18分で停止;カラム:Agela C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色の固体をしたジアステレオマーの混合物として標題化合物(150mg、19%収率)を得た。
MS(ES+)C28H31N5O5S2 理論値:581,実測値:582[M+H]+.
THF(9mL)及びMeOH(3mL)中の前ステップからの生成物(150mg、0.26mmol)の溶液に5M NaOH(1.5mL)を添加し、得られた混合物を65℃で2h攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(60mL)に溶解させ、塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(移動相:A=10mM NH4HCO3/H2O、B=MeCN;勾配:B=9分間35~65%、18分で停止;カラム:Agela C18、10μm、150Å、21.2mm×250mm)で精製することにより、白色の固体をしたジアステレオマーの混合物として標題化合物(91mg、82%収率)を得た。
(R)-2-メチル-2-(6-((R)-3-メチルモルホリノ)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド
実施例29化合物(85mg、0.19mmol)をキラルSFC(移動相:CO2/MeOH(0.2%メタノールアンモニア)=50/50;流量:80g/分;3.2分;カラム温度;35℃;背圧:100バール;カラム:Daicel CHIRALPAK(登録商標)AD、10μm、20mm×250mm)によって分離することにより、白色固体としての標題化合物30a(36mg、42%収率、94%ee)及び白色固体としての30b(35mg、41%収率、>99%ee)を得た。
ARTキナーゼの阻害剤は、DNA損傷を誘導するのに用いられる化学物質である4-ニトロキノリンN-オキシドの添加後、セリン345における下流標的Chk1キナーゼのATR駆動リン酸化を阻害する上で有効である。本明細書に記載のATRの阻害剤の細胞IC50をHT-29結腸直腸腺癌細胞中で測定した。HT-29細胞は、加湿インキュベータ(37℃、5%CO2及び周囲O2)を用いて、10%ウシ胎児血清(Sigmaカタログ♯F2442)及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン(Gibcoカタログ♯15140-122)で補充したMcCoy’s 5A培地(ATCCカタログ#30-2007)中に常用的に維持した。
ヒト完全長FLAG-TEV-ATR及びHis6-ATRIPをHEK293細胞に同時発現させた。細胞ペレット(20g)を採取し、100mLの溶解バッファー(20mM Tris-HCl pH7.5 室温、137mM NaCl、10%グリセロール、1mM DTT、1%(v/v)Tween-20、0.1%(v/v)NP-40、コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル錠、ホスファターゼインヒビターカクテル錠、2mM MgCl2、0.2mM EDTA及び1mM ATP)中に溶解させた。音波処理及び遠心分離後、上清を、バッファーA(20mM Tris-HCl pH7.5 室温、137mM NaCl、10%グリセロール、1mM DTT、2mM MgCl2及び0.2mM EDTA)中で予め平衡させておいた1mLの抗FLAG樹脂(Sigmaカタログ♯A2220)と一緒に4℃で3時間インキュベートした。サンプルをカラムにロードし、バッファーAで3回洗浄した。続いて、タンパク質を2mlのバッファーB(バッファーA+200μg/ml 3×FLAGペプチド)で溶離した。
Claims (15)
- 構造式(I)で表される化合物又はその塩。
R1は、
nは1又は2であり、
R2は、5~10員ヘテロアリールであり、且つ1つ又は複数のR5基で任意に置換さ
れ、
R3は、メチルであり、
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され、
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8か
ら選択され、
各R5は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノア
ルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C
1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルか
ら独立して選択され、
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3
ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアル
キル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且
つ1つ又は複数のR9で任意に置換され、
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原
子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し、
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ、
各R9は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C
3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独
立して選択され、及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C
3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。) - R2は、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピロロピリジニル、
ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピ
ロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロピリミジニル、ピロロピリダジニ
ル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジニルであって、それらのいずれかは、
1つ又は複数のR5基で任意に置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾ[d
]イミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロ
ピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダ
ゾロピリミジニル、ピロロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル及びイミダゾロピリダジ
ニルから選択される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 構造式(II)で表される化合物である請求項1に記載の化合物又はその塩。
Yは、N及びCR5cから選択され、
Zは、N及びCR5dから選択され、
R1は、
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され、
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8か
ら選択され、及び
nは、1又は2であり、
R3は、メチルであり、
各R5a及びR5bは、H、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、
C1~3アミノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロ
キシアルキル、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロ
シクロアルキルから独立して選択されるか、又は
R5a及びR5bは、介在原子と一緒に、結合して、1つ又は複数のR5基で任意に置
換されているヘテロアリール環を形成し、
各R5c及びR5dは、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミ
ノアルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル
、C1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキ
ルから独立して選択され、
各R5は、アミノ、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノア
ルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ヒドロキシアルキル、C
1~3ハロアルコキシ、C3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルか
ら独立して選択され、
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3
ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアル
キル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且
つ1つ又は複数のR9で任意に置換され、
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原
子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し、
各R6、R7又はR8は、R4と一緒に環を形成することができ、
各R9は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C
3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独
立して選択され、及び
各R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C
3~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。) - R5aは、NH2であり、及び
R5bは、Hである請求項3に記載の化合物又はその塩。 - 構造式(III)で表される化合物である請求項1に記載の化合物又はその塩。
Yは、N及びCR5cから選択され、
Zは、N及びCR5dから選択され、
R1は、
R4aは、H、アルキル及びC3~7シクロアルキルから選択され、
R4bは、S(O)2R6、C(O)R6、C(O)OR6及びC(O)NR7R8か
ら選択され、及び
各R5c及びR5dは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3
アミノアルキル及びC3~7シクロアルキル並びに5~10員ヘテロシクロアルキルから
独立して選択され、
R5zは、H、フルオロ、クロロ、シアノ、C1~3アルキル、C1~3アミノアルキ
ル、C1~3ヒドロキシアルキル及びC1~3ハロアルキルから選択され、
各R6、R7及びR8は、H、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、C1~3
ヒドロキシアルキル、(C1~3アルコキシ)C1~3アルキル、(C3~7シクロアル
キル)C1~3アルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、且
つ1つ又は複数のR9で任意に置換され、
R7及びR8は、それらが両方とも結合される窒素と一緒に、1つ又は2つのヘテロ原
子を含有する5~10員ヘテロシクロアルキル環を任意に形成し、
各R9は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C
3~7シクロアルキル、5~10員ヘテロシクロアルキル及びC1~3アルコキシから独
立して選択され、
R10は、H、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C1~3ハロアルキル、C3
~7シクロアルキル及び5~10員ヘテロシクロアルキルから選択され、及び
nは、1又は2である。) - Zは、Nであり、及び
R5cは、H及びクロロから選択される請求項5に記載の化合物又はその塩。 - 治療に使用するための請求項1~8のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- ATRキナーゼの阻害に使用するための請求項1~8のいずれかに記載の化合物を含む
医薬組成物。 - さらに薬学的に許容される担体を含む請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- DNA損傷剤に対して細胞を感受性にするために用いられる請求項1~8のいずれかに
記載の化合物を含む医薬組成物。 - DNA損傷からの細胞修復を阻止するために用いられる請求項1~8のいずれかに記載
の化合物を含む医薬組成物。 - (i)化学療法抵抗性癌、
(ii)放射線療法抵抗性癌、
(iii)ALT陽性癌、
(iv)肉腫、
(v)骨肉腫、膠芽腫、
(vi)肺癌、頭部及び頚部癌、膵臓癌、胃癌、脳腫瘍、
(vii)非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭部及び頚部癌、膀胱癌、大腸癌
、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、卵巣癌、
(viii)塩基除去修復タンパク質に欠損を有する癌、
(ix)ATMシグナル伝達カスケードに欠損を有する癌であって、前記欠損は、TM、p
53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX
、MCPH1/BRIT1、CTIP又はSMC1の1つ又は複数の改変された発現又は
活性である、癌、
から選択されるATRキナーゼ媒介性疾患の治療に用いられる、請求項1~8のいずれか
に記載の化合物を含む医薬組成物。 - 塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する別の治療薬をさらに含む請求項11に記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762546944P | 2017-08-17 | 2017-08-17 | |
US62/546,944 | 2017-08-17 | ||
PCT/US2018/046937 WO2019036641A1 (en) | 2017-08-17 | 2018-08-17 | HETEROCYCLIC INHIBITORS OF KINASE ATR |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020531447A JP2020531447A (ja) | 2020-11-05 |
JP2020531447A5 JP2020531447A5 (ja) | 2021-09-24 |
JP7290627B2 true JP7290627B2 (ja) | 2023-06-13 |
Family
ID=65361058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020508534A Active JP7290627B2 (ja) | 2017-08-17 | 2018-08-17 | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10800774B2 (ja) |
EP (1) | EP3668839B1 (ja) |
JP (1) | JP7290627B2 (ja) |
CN (1) | CN111886224B (ja) |
WO (1) | WO2019036641A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10421765B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
PT3651768T (pt) | 2017-07-13 | 2024-03-20 | Univ Texas | Inibidores heterocíclicos da atr cinase |
JP7290627B2 (ja) | 2017-08-17 | 2023-06-13 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 |
CN111655688B (zh) * | 2017-09-08 | 2023-09-29 | 蓝谷制药有限责任公司 | 经取代的吡咯并吡啶类化合物作为atr抑制剂 |
JP7341156B2 (ja) | 2018-03-16 | 2023-09-08 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 |
CN112047938B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-11-22 | 北京泰德制药股份有限公司 | 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物 |
JP2022543856A (ja) * | 2019-08-06 | 2022-10-14 | ウーシー・バイオシティ・バイオファーマシューティクス・カンパニー・リミテッド | Atr阻害剤の結晶形及びその使用 |
WO2021238999A1 (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-02 | 深圳市瓴方生物医药科技有限公司 | 氟代吡咯并吡啶类化合物及其应用 |
US20240025899A1 (en) * | 2020-10-16 | 2024-01-25 | Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. | Triheterocyclic derivative, and pharmaceutical composition and application thereof |
CN116178366A (zh) * | 2021-11-26 | 2023-05-30 | 深圳市瓴方生物医药科技有限公司 | 氟代吡啶并吡咯类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527464A (ja) | 2006-01-20 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Pi−3キナーゼ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
JP2010503650A (ja) | 2006-09-14 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療のための、pi3kおよびmtor阻害剤としての2−ベンズイミダゾリル−6−モルホリノ−4−ピペリジン−4−イルピリミジン誘導体 |
JP2012513388A (ja) | 2008-12-22 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌を処置するためのピリミジンインドール誘導体 |
JP2012521983A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド | ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用 |
JP2013528204A (ja) | 2010-06-11 | 2013-07-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE49570B1 (en) | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
US20070244110A1 (en) * | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Treatment of prostate cancer, melanoma or hepatic cancer |
MX2009002046A (es) | 2006-08-24 | 2009-03-06 | Astrazeneca Ab | Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos. |
KR20100016431A (ko) * | 2007-04-12 | 2010-02-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 약학적 화합물 |
WO2008144500A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 1-methyl-benzo[1,2,4]thiadiazine, 1-oxide derivatives |
EA201000090A1 (ru) | 2007-07-09 | 2010-06-30 | Астразенека Аб | Тризамещенные производные пиримидина для лечения пролиферативных заболеваний |
BRPI0814688A2 (pt) | 2007-07-09 | 2017-06-06 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, e para tratar doenças, e, composição farmacêutica |
BRPI0814818A2 (pt) | 2007-07-09 | 2019-09-10 | Astrazeneca Ab | composto, uso de um composto, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito inibitório de mtor quinase em uma animal de sangue quente, método para tratar doenças, e, composição farmacêutica |
JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Msd株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
CN102143746A (zh) | 2008-07-03 | 2011-08-03 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | Cdk 调节剂 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
WO2011106276A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Task channel antagonists |
WO2011103715A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Task channel antagonists |
US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2012147890A1 (ja) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | 持田製薬株式会社 | 新規アゾール誘導体 |
DK2941432T3 (en) | 2012-12-07 | 2018-06-14 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-N- (5-fluoro-4- (4- (4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) pyridine-3-yl) pyrazolo [ 1,5ALPHA] PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE AS ATR-KINASE INHIBITOR |
US10160760B2 (en) | 2013-12-06 | 2018-12-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2015092592A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pfizer Inc. | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
SG11201610197XA (en) | 2014-06-05 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
TWI656121B (zh) | 2014-08-04 | 2019-04-11 | 德商拜耳製藥公司 | 2-(嗎啉-4-基)-1,7-萘啶 |
US9663535B2 (en) | 2014-10-13 | 2017-05-30 | Atrin Pharmaceuticals LLC | Ataxia telengiectasia and Rad3-related (ATR) protein kinase inhibitors |
GB201514754D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
US10844015B2 (en) | 2016-05-24 | 2020-11-24 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pyridine dicarboxamide derivatives as bromodomain inhibitors |
US10774064B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-09-15 | Cadent Therapeutics, Inc. | Potassium channel modulators |
US10421765B2 (en) | 2017-05-26 | 2019-09-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
PT3651768T (pt) | 2017-07-13 | 2024-03-20 | Univ Texas | Inibidores heterocíclicos da atr cinase |
JP7290627B2 (ja) | 2017-08-17 | 2023-06-13 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 |
JP7341156B2 (ja) | 2018-03-16 | 2023-09-08 | ボード オブ レジェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 |
-
2018
- 2018-08-17 JP JP2020508534A patent/JP7290627B2/ja active Active
- 2018-08-17 WO PCT/US2018/046937 patent/WO2019036641A1/en unknown
- 2018-08-17 EP EP18845633.9A patent/EP3668839B1/en active Active
- 2018-08-17 CN CN201880061041.8A patent/CN111886224B/zh active Active
- 2018-08-17 US US16/104,561 patent/US10800774B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009527464A (ja) | 2006-01-20 | 2009-07-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Pi−3キナーゼ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
JP2010503650A (ja) | 2006-09-14 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | 増殖性疾患の治療のための、pi3kおよびmtor阻害剤としての2−ベンズイミダゾリル−6−モルホリノ−4−ピペリジン−4−イルピリミジン誘導体 |
JP2012513388A (ja) | 2008-12-22 | 2012-06-14 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌を処置するためのピリミジンインドール誘導体 |
JP2012521983A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | パトフワイ トヘラペウトイクス インコーポレイテッド | ピリミジニル及び1,3,5−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用 |
JP2013528204A (ja) | 2010-06-11 | 2013-07-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | モルホリノピリミジンおよび治療におけるそれらの使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111886224A (zh) | 2020-11-03 |
EP3668839B1 (en) | 2023-04-12 |
EP3668839A1 (en) | 2020-06-24 |
CN111886224B (zh) | 2024-07-23 |
EP3668839A4 (en) | 2021-03-31 |
JP2020531447A (ja) | 2020-11-05 |
US20190055240A1 (en) | 2019-02-21 |
WO2019036641A1 (en) | 2019-02-21 |
US10800774B2 (en) | 2020-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7290627B2 (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
JP7297871B2 (ja) | Ptpn11の置換されたヘテロ環式インヒビター | |
KR102676822B1 (ko) | Atr 키나아제의 헤테로시클릭 저해제 | |
AU2017274199A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of PTPN11 | |
JP7341156B2 (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
US10745420B2 (en) | Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of ATR kinase |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210816 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210816 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220802 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230316 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230601 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7290627 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |