KR20150038486A

KR20150038486A - 중수소화된 아이브루티닙

Info

Publication number: KR20150038486A
Application number: KR20157005220A
Authority: KR
Inventors: 로저 디. 텅; 아담 제이. 모건
Original assignee: 콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2012-07-30
Filing date: 2013-07-30
Publication date: 2015-04-08
Also published as: JP6261580B2; ES2682043T3; AU2013296627A1; WO2014022390A1; BR112015001839A2; AU2013296627C9; US9777009B2; CN104507946A; US9422295B2; EP2882751A1; US20170015670A1; EP2882751B1; JP2015528020A; IN2015DN00598A; CA2879400A1; MX2015001246A; EA201590296A1; US20150210699A1; AU2013296627C1; AU2013296627B2

Abstract

일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, 화학식 (I)에 나타낸 변수는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

중수소화된 아이브루티닙 {DEUTERATED IBRUTINIB}

관련 출원

본 출원은 2012년 7월 30일 출원된 미국 가출원 번호 61/677,307의 이익을 청구한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참조로서 통합된다.

많은 현재의 의약은 이들의 광범위한 사용을 방해하거나 특정의 처방에서의 이들의 사용을 제한하는 불량한 흡수, 분포, 대사 및/또는 배출(absorption, distribution, metabolism and/or excretion: ADME) 성질로 어려움을 겪고 있다. 불량한 ADME 성질은 또한 임상 시험에서의 약물 후보물질의 실패의 주된 원인이다. 제형화 기술 및 프로드럭(prodrug) 전략이 일부의 경우에 특정의 ADME 성질을 개선시키기 위해서 사용될 수 있지만, 이들 방법은 많은 약물 및 약물 후보물질에 존재하는 근원적인 ADME 문제를 처리하는데 종종 실패하고 있다. 한 가지 그러한 문제는, 그렇지 않으면 질환을 치료하는데 매우 효과적일 수 있는, 많은 약물이 신체로부터 너무 신속하게 제거되게 하는 신속한 대사이다. 신속한 약물 제거에 대한 가능한 해결책은 충분히 높은 약물 혈장 수준을 얻기 위해서 빈번하게 또는 고용량으로 투여하는 것이다. 그러나, 이러한 해결책은 많은 잠재적 치료 문제, 예컨대, 투약 요법에 의한 불량한 환자의 수용, 고용량에 의해서 더욱 극심해지는 부작용, 및 치료 비용의 증가를 초래한다. 신속하게 대사된 약물은 또한 환자를 바람직하지 않은 독성 또는 반응성 대사물에 노출시킬 수 있다.

많은 약물이 영향을 받고 있는 또 다른 ADME 한계는 독성 또는 생물학적 반응성 대사물의 형성이다. 그 결과, 약물이 투약되는 일부 환자는 독성 효과를 경험할 수 있거나, 그러한 약물의 안전한 투약이 제한되어 환자가 최적 미만의 양의 활성제를 투여받게 될 수 있다. 특정의 경우에, 변화된 투약 간격 또는 제형화 방법이 임상적 부작용을 감소시키는데 도움이 될 수 있지만, 종종 그러한 바람직하지 않은 대사물의 형성은 화합물의 대사에서 본질적이다.

일부 엄선된 경우에, 대사 억제제가 너무 신속하게 제거되는 약물과 함께 동시-투여될 수 있다. 그러한 경우는 HIV 감염증을 치료하기 위해서 사용되는 프로테아제 억제제 부류의 약물의 경우이다. FDA는 이들 약물이 이들의 대사에 전형적으로 원인이 되는 효소인 시토크롬 P450 효소 3A4 (CYP3A4)의 억제제인 리토나비어(ritonavir)와 동시-투약되는 것을 권장하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60] 참조). 그러나, 리토나비어는 부작용을 유발시키며, 여러 약물의 조합을 이미 복용해야 하는 HIV 환자에 부담을 주는 알약(pill)에 첨가된다. 유사하게, CYP2D6 억제제 퀴니딘은 거짓숨뇌감정(pseudobulbar affect)의 치료에서 덱스트로메토르판의 신속한 CYP2D6 대사를 감소시킬 목적으로 덱스트로메토르판에 첨가되었다. 그러나, 퀴니딘은 가능한 조합 요법에서의 그 사용을 크게 제한하는 원치않는 부작용을 지니고 있다. 예를 들어, 문헌 [Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1): 659-67; and FDA label for quinidine at www.accessdata.fda.gov] 참조.

일반적으로 약물을 시토크롬 P450 억제제와 조합하는 것은 약물 제거(drug clearance)를 감소시키기에 만족스런 전략이 아니다. CYP 효소 활성의 억제는 그러한 동일한 효소에 의해서 대사되는 다른 약물의 대사 및 제거에 영향을 미칠 수 있다. CYP 억제는 다른 약물이 독성 수준으로 체내에 축적되게 할 수 있다.

약물의 대사 성질을 개선시키기 위한 잠재적으로 주목을 끄는 전략은 중수소 개질이다. 이러한 방법에서, 하나 이상의 수소 원자를 중수소로 대체시킴으로써 약물의 CYP-매개된 대사를 늦추거나 바람직하지 않은 대사물의 형성을 감소시키려는 시도를 하였다. 중수소는 수소의 안전하고, 안정하며 비-방사성인 동위원소이다. 수소에 비해서, 중수소는 탄소와의 더 강한 결합을 형성한다. 엄선된 경우에, 중수소에 의한 증가된 결합 강도는 약물의 ADME 성질에 긍정적으로 영향을 주어서, 개선된 약물 효능, 안전성 및/또는 관용성에 대한 가능성을 생성시킬 수 있다. 동시에 중수소의 크기 및 모양이 수소의 그것과 근본적으로 동일하기 때문에, 중수소에 의한 수소의 대체는 단지 수소를 함유하는 본래의 화학적 실체에 비해서 약물의 생화학적 효능 및 선택성에 영향을 줄 것으로 예상되지 않을 것이다.

과거 35년에 걸쳐서, 대사율에 대한 중수소 치환의 효과는 매우 작은 백분율의 승인된 약물에 대해서 보고되었다 (예를 들어, 문헌 [Blake, MI et al, J Pharm Sci, 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster"); Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09 ("Fisher")] 참조). 결과는 다양하며 예측 불가능하였다. 일부 화합물의 경우에, 중수소화는 생체내 대사 제거를 감소시켰다. 다른 경우에는, 대사에 변화가 없었다. 또한 다른 것들은 대사 제거의 증가를 입증하였다. 중수소 효과에서의 다양성은 또한 전문가가 부작용 대사를 억제시키기 위한 실행 가능한 약물 설계 전략으로서 중수소 개질을 문제시하거나 무시하게 하였다 (예를 들어, 문헌 [Foster at p. 35 and Fisher at p. 101] 참조).

약물 대사 성질에 대한 중수소 개질의 효과는 중수소 원자가 공지된 대사 부위에 혼입되는 때에도 예측 가능하지 않다. 단지 중수소화된 약물을 실제로 제조하고 시험함으로써, 대사율이 그 비-중수소화된 상대와 다른지를 그리고 어떻게 다른지를 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Fukuto et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76)] 참조. 많은 약물은 대사가 가능한 복수 부위를 지닌다. 중수소 치환이 요구되는 부위(들) 및 대사에 대한 효과를 알기 위해서 필요한 중수소화의 범위는, 만약에 있다면, 각각의 약물에 대해서 상이할 것이다.

발명의 요약

본 발명은 만성 림프성 백혈병, 외투 세포 림프종 및 다발골수종 치료를 위해 활발히 개발중에 있는 브루톤 티로신 키나제 (Bruton’s tyrosine kinase) (BTK)의 억제제인 아이브루티닙의 신규한 유도체에 관한 것이다. 아이브루티닙은 또한, 비호지킨 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 및 자가면역질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 상기와 같은 질환을 치료하는 방법에서 이러한 조성물의 용도를 제공한다.

아이브루티닙의 잠재적인 이로운 활성에도 불구하고, 상기 언급된 질환 및 병태를 치료하기 위한 신규한 화합물이 계속적으로 요구되고 있다.

발명의 상세한 설명

정의

용어 "치료"는 질환(예, 상기 설명된 질환 또는 장애)의 발생 또는 진행을 감소시키거나, 억제하거나, 완화시키거나, 축소시키거나, 저지시키거나, 안정화시키거나, 질환의 중증도를 완화시키거나, 질환과 연관된 증상을 개선시키는 것을 의미한다.

용어 "질환"은 세포, 조직, 또는 기관의 표준 기능을 손상시키거나 방해하는 어떠한 병태 또는 장애를 의미한다.

천연 동위원소 존재비의 약간의 다양성이 합성에 사용된 화학적 물질의 기원에 따라서 합성된 화합물에서 발생함이 인지될 것이다. 따라서, 아이브루티닙의 제조는 소량의 중수소화된 아이소토폴로그(isotopologue)를 고유하게 함유할 것이다. 자연에 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는, 이러한 다양성에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환도에 비해서 작으며 문제가 되지 않는다. 예를 들어, 문헌 [Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725] 참조.

본 발명의 화합물에서, 특정의 동위원소로서 특별히 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 특별히 지정되는 경우, 그 위치는 그의 천연 존재비의 동위원소 조성으로 수소를 지니는 것으로 이해된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로서 특별히 지정되는 경우, 그 위치는 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 3000 배 이상인 존재비(즉, 45% 이상의 중수소 혼입)로 중수소를 지니는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 용어 "동위원소 풍부 인자"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 3500 이상(각각의 지정된 중수소 원자에서의 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상(60% 중수소 혼입), 4500 이상(67.5% 중수소 혼입), 5000 이상(75% 중수소), 5500 이상(82.5% 중수소 혼입), 6000 이상(90% 중수소 혼입), 6333.3 이상(95% 중수소 혼입), 6466.7 이상(97% 중수소 혼입), 6600 이상(99% 중수소 혼입), 또는 6633.3 이상(99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 풍부 인자를 지닌다.

용어 "아이소토폴로그"는 화학적 구조가 동위원소 조성에서만 본 발명의 특정 화합물과 다른 종을 의미한다.

본 발명의 화합물을 일컬을 때에 용어 "화합물"은, 분자의 구성 원자 중에 동위원소 변화가 존재할 수 있음을 제외하고는, 동일한 화학적 구조를 지니는 분자의 집합을 의미한다. 따라서, 당업자에게는 표시된 중수소를 함유하는 특정의 화학적 구조로 나타낸 화합물이 또한 그 구조에서 지정된 중수소 위치 중 하나 이상에서 수소 원자를 지니는 더 적은 양의 아이소토폴로그를 함유할 것임이 명확할 것이다. 본 발명의 화합물에서의 그러한 아이소토폴로그의 상대적인 양은 화합물을 제조하기 위해서 이용된 다양한 합성 단계에서 중수소의 혼입 효율 및 화합물을 제조하기 위해서 사용된 중수소화 시약의 동위원소 순도를 포함한 많은 인자에 좌우될 것이다. 그러나, 상기 기재된 바와 같이, 그러한 아이소토폴로그 전부의 상대적인 양은 화합물의 55% 미만일 것이다. 다른 구체예에서, 그러한 아이소토폴로그 전부의 상대적인 양은 화합물의 50% 미만, 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염을 제공한다.

본 발명의 화합물의 염은 산과 화합물의 염기성 기, 예컨대, 아미노 작용기, 또는 염기와 화합물의 산성 기, 예컨대, 카르복실 작용기 사이에 형성된다. 또 다른 구체예에 따르면, 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알러지 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 성분을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수용자에게 투여시에, 본 발명의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비-독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 짝이온"은, 수용자에게 투여시에, 염으로부터 방출될 때에 독성이 아닌 염의 이온성 부분이다.

약제학적으로 허용되는 염은 또한, 본 발명의 화합물 및 염기의 염일 수 있다. 예시적인 염기는 비제한적으로, 소듐, 포타슘 및 리튬을 포함하는 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물; 알루미늄 및 징크와 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 유기 아민 예컨대, 비치환되거나 하이드록실-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸아민, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-(C₁-C₆)-알킬아민) 예컨대, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산 예컨대, 아르기닌, 리신 및 기타 등등을 포함한다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식(I)의 화합물)은 비대칭 탄소원자, 예를 들어, 중수소 치환 또는 다른 것의 결과로서 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 그리하여, 본 발명의 화합물은 개별적인 거울상이성질체 또는 두 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물로서, 또는 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 각각의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "다른 입체이성질체가 실질적으로 없는"은 25% 미만의 다른 입체이성질체, 바람직하게는 10% 미만의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 5% 미만의 다른 입체이성질체, 및 가장 바람직하게는 2% 미만의 다른 입체이성질체가 존재함을 의미한다. 주어진 화합물에 대한 개별적인 거울상이성질체를 얻거나 합성하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 최종 화합물에 또는 출발물질 또는 중간체에 실행 가능하게 적용될 수 있다.

달리 지시되지 않는 한, 개시된 화합물은 화학양론을 명시하지 않으면서 명칭을 기재하거나 구조로 도시되며 하나 이상의 키랄 중심을 지닐 경우에, 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 용어 "안정한 화합물"은 이들의 제조가 가능하기에 충분한 안정성을 지니며 본원에서 상세된 목적(예를 들어, 치료 생성물, 치료 화합물의 생산에 사용하기 위한 중간체, 치료제에 반응하는 질환 또는 병태를 치료하는 분리 가능거나 저장 가능한 중간체 화합물로의 제형화)에 유용하기에 충분한 기간 동안 화합물의 일체성을 유지하는 화합물을 나타낸다.

"D" 및 "d" 둘 모두는 중수소를 나타낸다. "d_x _-y"는 x 내지 y 개의 중수소 원자를 갖는 치환분을 나타낸다. "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 모두를 나타낸다. "tert" 및 "t"는 각각 3차를 나타낸다. "US"는 미합중국을 나타낸다.

기 중 하나 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 치환 원자 (치환분이 원자인 경우) 또는 기 (치환분이 기인 경우)로 대체되는 경우 기는 치환분으로 "치환"된다. 예를 들어, "중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자를 상응하는 수의 중수소 원자로 대체하는 것을 나타낸다.

본 명세서 전체에 걸쳐서, 변수는 일반적으로(예를 들어, "각각의 Y")로 나타낼 수 있거나, 구체적으로(예, Y¹, Y², Y³, 등) 나타낼 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 변수가 일반적으로 나타나는 때는, 이는 그 특정의 변수의 모든 특정 구체예를 포함하는 것을 의미한다.

치료적 화합물

본 발명은 일 구체예에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

각각의 Y는 독립적으로, 수소 및 중수소로부터 선택되고;

단 적어도 하나의 Y는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, Y¹², Y¹³, 및 Y¹⁴는 각각 수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, Y⁵는 수소이다. 또 다른 양태에서, Y⁵는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y¹은 수소이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, Y¹², Y¹³, 및 Y¹⁴는 각각 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, Y⁵는 수소이다. 또 다른 양태에서, Y⁵는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y¹은 수소이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, Y⁵는 수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y¹은 수소이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, Y⁵는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y¹은 수소이다. 본 구체예의 또 다른 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y¹은 수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y²는 수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y²는 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y³은 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y³은 수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y³은 중수소이다. 본 구체예의 일 양태에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 양태에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

화학식 I의 화합물의 일 구체예에서, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 구체예에서, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

상기 구체예들 또는 양태들중 임의의 한 구체예 또는 한 양태에서, 각각의 Y²는 수소이고, 각각의 Y⁴는 수소이다. 또 다른 구체예 또는 양태에서, 각각의 Y²는 중수소이고, 각각의 Y⁴는 중수소이다.

상기 구체예들 또는 양태들중 임의의 한 구체예 또는 한 양태에서, 각각의 Y⁷은 수소이고, 각각의 Y⁸은 수소이다. 또 다른 구체예 또는 양태에서, 각각의 Y⁷은 중수소이고, 각각의 Y⁸은 중수소이다.

추가의 또 다른 구체예에서, 화합물은 표 1 (하기)에 기재된 화합물 (Cmpd)중 어느 하나로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며, 여기서 중수소로서 표시되지 않은 임의의 원자는 그것의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.

표 1

또 다른 세트의 구체예에서, 상기 언급된 임의의 구체예들, 양태들 또는 예들에서 중수소로서 표시되지 않은 임의의 원자는 그것의 천연 동위원소 존재비로 존재한다.

화학식 I의 화합물의 합성은 본원에 기재된 예시적 합성 및 실시예를 참조하여 통상의 기술을 지닌 합성 화학자에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 사용하는 절차와 유사한 관련 절차가 예를 들어, 미국 특허 번호 7732454에 기술되어 있다.

이러한 방법은 본원에 기재된 화합물을 합성하기 위해 상응하는 중수소화되고, 임의로 그 밖의 동위원소를 함유하는 시약 및/또는 중간체를 사용하거나, 동위원소 원자를 화학 구조에 도입하기 위한 당해 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 수행될 수 있다.

예시적 합성

반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 1. 화학식 I의 화합물의 합성:

반응식 1에 도시된 바와 같이, 적당하게 중수소화된 2를 적당하게 중수소화된 3과 문헌 [Zhengying, P. et al., Chem. Med. Chem. 2007, 2, 58-61]과 유사한 방식으로 미츠노부 반응 조건하에서 반응시켜 4를 제공하였다. 4의 탈보호화에 이어서 적당하게 중수소화된 5로 미국 특허 공개 20080108636과 유사하게 아실화시켜 화학식 I의 화합물을 제공하였다.

반응식 2는 반응식 1에 사용하기 위한 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 2. 화합물 2 (반응식 1)의 합성:

반응식 2에 도시된 바와 같이, 특허 공개 WO 2012003544에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 6으로부터 출발하여 2를 제조할 수 있다. 6을 적당하게 중수소화된 7과 가열하여 8을 제공하고, 이를 N-아이오도숙신이미드와 가열하여 9를 제공하였다. 9와 10을 반응시켜 2를 수득하였다. 7의 중수소화된 예인 화합물 7a (반응식 2의 삽도로서 도시됨)는 시중에서 입수가능하다.

반응식 3은 반응식 2에 사용하기 위한 화학식 10의 화합물을 제조하기 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 3. 화합물 10 (반응식 2)의 합성:

반응식 3에 도시된 바와 같이, 적당하게 중수소화된 11을 적당하게 중수소화된 12로 특허 공개 WO 2006125208에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 처리하여 17을 제공하였다. 17을 BuLi로 처리한 후 B(OiPr)₃로 처리하여 10을 제공하였다. 11의 중수소화된 예인 화합물 11a (반응식 3에서 삽도로서 도시됨)는 시중에서 입수가능하다. 12의 중수소화된 예인 화합물 12a (반응식 3에서 삽도로 도시됨)는 시중에서 입수가능하다. 11a 및/또는 12a는 반응식 3에서 사용되어 화합물 10a, 10b 및 10c를 제공할 수 있다.

반응식 4a는 반응식 1에 사용하기 위한 화합물 3a의 제조를 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 4a. 화합물 3 (반응식 1)의 예시인 3a의 제조:

반응식 4에 도시된 바와 같이, 13을 DCl/D₂O로 처리하여 14a를 제공하고, 이를 BD₃로 처리하여 15a를 제공하였다. 15a의 키랄 분리에 이어서 Boc 보호기 도입을 특허 공개 WO 2004072086에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행하여 3a를 제공하였다.

반응식 4b는 반응식 1에 사용하기 위한 화합물 3b-3h를 제조하기 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 4b. 화합물 3 (반응식 1)의 예시인 3b-3h (여기서, Y ² = Y ⁴ )의 제조

화합물 3b-3h (각각의 경우에 화학식 I에서 Y⁴ 및 Y²에 상응하는 위치는 동일함)는 반응식 4b에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 각각의 Y⁴ 및 각각의 Y²가 중수소인 경로 (i)에 따라서, 18을 문헌 [Sabot, C. et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 5001-5004]에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 19로 전환시켰다. 19를 NaBY⁵ ₄ 이어서, BY¹ ₃로 처리하여 15(i)를 제공하였다. 15(i)의 키랄 분리에 이어서 Boc 보호기의 도입을 특허 공개 WO 2004072086에 기술된 것과 유사한 방식으로 달성하여 3(i)를 제공하였다. 각각의 Y⁴ 및 각각의 Y²가 수소인 경로 (ii)에 따라서, 18을 NaBY⁵ ₄ 이어서, BY¹ ₃로 처리하여 15(ii)를 제공하였다. 15(ii)의 키랄 분리에 이어서 Boc 보호기의 도입을 특허 공개 WO 2004072086에 기술된 것과 유사한 방식으로 달성하여 3(ii)를 제공하였다. 경로 (i)는 화합물 3b-3e를 제조하는데 이용될 수 있는 반면, 경로 (ii)는 화합물 3f-3h을 제조하는데 이용될 수 있다 (모두 반응식 4b의 삽입도로서 도시됨).

반응식 5는 반응식 1에 사용하기 위한 화합물 5a의 제조를 위한 예시적 절차를 제공한다.

반응식 5. 화합물 5 (반응식 1)의 예인 화합물 5a의 제조:

반응식 5에 도시된 바와 같이, 시중에서 입수가능한 16을 특허 공개 WO 2009005937 A1에 기술된 것과 유사한 방식으로 옥살릴 클로라이드로 처리하여 5a를 제공할 수 있다.

상기 나타낸 특정 방법 및 화합물은 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원의 반응식에서 화학 구조식은 동일한 변수명(즉, R¹, R², R³ 등)으로 식별되는지의 여부에 상관없이 본원의 화합물의 화학식에서 상응하는 위치의 화학기 정의(모이어티, 원자 등)에 적합한 것으로 본원에서 정의되는 변수를 나타낸다. 또 다른 화합물의 합성에 사용되는 화합물 구조식에서 화학기의 적합성은 당업자의 지식 내에 있다.

본원에서 반응식에 분명하게 나타나 있지 않은 경로 내의 것들을 포함하여, 화학식 I의 화합물과 이들의 합성 전구체를 합성하는 추가의 방법은 당해 분야의 숙련된 화학자의 수단 내에 있다. 적용가능한 화합물들을 합성하는데 유용한 합성 화학 변화 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 Paquette, L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명에 의해 고려되는 치환분과 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다.

조성물

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는, 제형의 다른 성분과 양립가능하고, 약제학적으로 허용되는 담체의 경우, 약제에 사용되는 양으로 이의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능하다".

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 하이드로젠 포스페이트, 소듐 클로라이드, 징크 염, 콜로이달 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방(wool fat)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

필요 시, 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 용해도 및 생체이용률은 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 향상될 수 있다. 한 가지 방법은 제형에서 지질 부형제의 사용을 포함한다. 문헌 ["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; 및 "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006] 참조.

생체이용률을 향상시키는 또 다른 공지된 방법은 임의로 폴록사머, 예컨대, LUTROL^TM 및 PLURONIC^TM (BASF Corporation), 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머로 제형화된 비정질 형태의 본 발명의 화합물을 사용하는 것이다. 미국 특허 번호 7,014,866; 및 미국 특허 공개 20060094744 및 20060079502 참조.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소 (구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원의 화학식의 화합물은 경피로 투여된다 (예를 들어, 경피 패치 또는 이온영동 기술을 이용하여). 그 밖의 제형은 단위 투여형, 예를 들어, 정제, 서방형 캡슐, 및 리포솜으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 기술 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)] 참조.

이러한 제조법은 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여하고자 하는 분자와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 균일하고 친밀하게 제조되어 액체 담체, 리포솜 또는 미분된 고형 담체, 또는 이들 모두와 활성 성분이 조합된 후, 필요 시, 제품이 성형된다.

특정 구체예에서, 화합물은 경구로 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet), 또는 정제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체로 되어 있는 용액 또는 현탁액; 수중유성 액상 에멀젼; 유중수성 액상 에멀젼; 리포솜으로 패킹된 형태; 또는 볼루스(bolus) 등으로서 존재할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐이 그러한 현탁액을 함유하는데 유용할 수 있고, 이는 화합물 흡수 속도를 유리하게 증가시킬 수 있다.

경구용 정제의 경우에, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구로 투여되는 경우, 활성 성분은 에멀젼화제 및 현탁제와 조합된다. 요망 시, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 풍미 기반의 성분, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지; 및 불활성 기반의 활성 성분, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함하는 패스틸(pastille)을 포함한다.

비경구 투여에 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀폐형 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 냉동 건조된(동결 건조된) 상태로 저장되어 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만이 요구될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

이러한 주사 용액은 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, Tween 80과 같은) 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적 상, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 순한 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능한 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 버젼의 오일의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 상기 부형제는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 것이다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀랍(beeswax) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 기술 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에 공지된 다른 안정화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, Alexza Molecular Delivery Corporation으로 양도된 미국 특허 제6,803,031호] 참조.

본 발명의 약제학적 조성물의 국소 투여는 요망되는 치료가 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소적인 국소 적용의 경우에, 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액화 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스, 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜, 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제 제형에 의해 또는 적합한 관장 제형으로 하부 장관에 국소적으로 적용될 수 있다. 국소적-경피 패치 및 이온영동 투여가 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 치료법의 적용은 관심 부위에 투여되도록 국소적일 수 있다. 다양한 기술, 예컨대, 주사, 카테터의 사용, 투관침(trocar), 프로젝타일(projectile), 플루로닉 겔(pluronic gel), 스텐트(stent), 서방형 약물 방출 폴리머 또는 체내 접근을 가능하게 하는 다른 장치가 관심 부위에 본 발명의 조성물을 적용하기 위해 이용될 수 있다.

따라서, 추가의 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 이식용 의료 장치, 예컨대, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트, 또는 카테터를 코팅하기 위해 조성물에 혼입될 수 있다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식용 장치의 일반적인 제조는 당해 분야에 공지되어 있으며, 미국 특허 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 예시되어 있다. 코팅은 전형적으로 생체적합성 폴리머 재료, 예컨대, 하이드로겔 폴리머, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다. 코팅은 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 커버링되어 조성물에서 조절 방출 특징을 부여할 수 있다. 침습성 장치를 위한 코팅은 본원에 사용되는 바와 같은 용어 약제학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클의 정의 내에 포함되어야 한다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식용 의료 장치를 상기 기재된 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식용 의료 장치를 코팅하는 방법을 제공한다. 장치의 코팅은 포유동물에 이식하기 전에 이루어질 것임이 당업자에게 자명할 것이다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 이식용 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식용 약물 방출 장치를 함침시키는 방법을 제공한다. 이식형 약물 방출 장치는 생물분해성 중합체 캡슐 또는 불릿(bullet), 비-분해성, 확산성 중합체 캡슐 및 생물분해성 중합체 웨이퍼를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 코팅된 이식형 의료 장치를 제공하며, 상기 화합물은 치료적으로 활성이다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 주입된 삽입형 약물 방출 장치를 제공하며, 상기 화합물은 상기 장치로부터 방출되고, 치료적으로 활성이다.

대상체로부터의 제거로 인해 기관 또는 조직이 입수가능해지는 경우, 상기 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 배지에 침지될 수 있거나, 본 발명의 조성물은 기관에 도포될 수 있거나, 본 발명은 조성물은 임의의 다른 통상적인 방식으로 적용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 제 2 치료제는 아이브루티닙과 동일한 작용 메커니즘을 갖는 화합물과 함께 투여되는 경우 이로운 특성을 갖거나 나타내는 것으로 공지된 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다. 제 2 치료제는 오파투무맙 (ofatumumab), 리툭시맙 (rituximab), 벤다무스틴 (bendamustine), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 독소루비신 (doxorubicin), 프레드니손 (prednisone), 빈크리스틴 설페이트 (vincristine sulfate), 플루다라빈 (fludarabine), 및 알로푸리놀 (allopurinol)로부터 선택될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 별개의 투여 형태의 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 제 2 치료제 중 임의의 치료제 중 하나 이상을 제공하며, 상기 화합물 및 제 2 치료제는 서로 회합되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "서로 회합된"은 별개의 투여 형태가 함께 패키징되거나 다른 방식으로 서로 부착되는 것을 의미하며, 이에 의해 별개의 투여 형태가 구입되고 함께 투여(서로 24시간 미만 이내, 연속적 또는 동시)되는 것을 의도함이 용이하게 명백하다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 적절한 투여 요법으로 투여되는 경우 표적 질환을 치료하기에 충분한 양을 나타낸다.

동물 및 인간에 대한 투여량(체표면 제곱 미터 당 밀리그램을 기초로 함)의 상호관계는 문헌 [Freireich et al., Cancer Chemother. Rep, 1966, 50: 219]에 기재되어 있다. 체표면적은 대상체의 키 및 체중으로부터 대략 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537] 참조.

일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 1일 1회 투여로 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예컨대, 1일 1회 투여로 2.5 mg 내지 50 mg/kg, 예컨대, 1일 1회 투여로 2.5 mg 내지 25 mg/kg, 예컨대, 1일 1회 투여로 5 mg 내지 25 mg/kg의 범위일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 1일 2회 투여로 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예컨대, 1일 2회 투여로 2.5 mg 내지 50 mg/kg, 예컨대, 1일 2회 투여로 2.5 mg 내지 25 mg/kg, 예컨대, 1일 2회 투여로 5 mg 내지 25 mg/kg의 범위일 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 1일 1회 투여될 수 있는 50 mg 내지 5000 mg, 예컨대, 100 mg 내지 2500 mg, 예컨대, 100 mg 내지 2250 mg, 예컨대, 150 mg 내지 2250 mg, 예컨대, 180 mg 내지 2250 mg, 예컨대, 300 mg 내지 100 mg, 예컨대, 350 mg 내지 800 mg, 예컨대, 400 mg 내지 600 mg의 범위, 예컨대, 450 mg일 수 있다.

유효 용량은 또한 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 치료되는 질병, 질병의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 전반적 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료적 처리와의 공동 사용, 예를 들어, 다른 작용제의 사용 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 다양할 것이다.

제 2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 제 2 치료제의 유효량은 단지 상기 작용제를 이용하는 단일치료 요법에서 일반적으로 사용되는 투여량의 약 20% 내지 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 일반적 단일치료 용량의 약 70% 내지 100%이다. 이러한 제 2 치료제의 일반적인 단일치료 투여량은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 각각의 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌 [Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)] 참조.

상기 언급된 제 2 치료제 중 일부가 본 발명의 화합물과 상승작용적으로 작용할 것이 예상된다. 상승작용이 발생하는 경우, 제 2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 단일치료에서 필요한 유효 투여량보다 감소가능하게 할 것이다. 이는 본 발명의 화합물의 제 2 치료제의 독성 부작용을 최소화시키는 장점, 효능에서의 상승작용적 개선, 투여 또는 사용의 개선된 용이성 및/또는 화합물 제조물 또는 제형의 감소된 전체 소비를 갖는다.

치료 방법

또 다른 구체예에서, 본 발명은 세포를 본원의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포내 BTK를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 만성 림프성 백혈병을 포함하는 백혈병; 외투 세포 림프종을 포함하는 림프종; 다발골수종을 포함하는 골수종; 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 질환은 만성 림프성 백혈병, 외투 세포 림프종, 및 다발골수종, 비호지킨 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.

상기 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의해 이루어질 수 있고, 이는 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능)일 수 있다. 일 구체예에서, 대상체는 환자이다.

또 다른 구체예에서, 상기 치료 방법 중 임의의 치료 방법은 하나 이상의 제 2 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에 공동-투여하는 추가 단계를 포함한다. 제 2 치료제의 선택은 아이브루티닙과의 공동 투여에 유용한 것으로 공지된 임의의 제 2 치료제로부터 이루어질 수 있다. 제 2 치료제의 선택은 또한 치료되는 특정 질병 또는 질환에 좌우된다. 본 발명의 방법에서 이용될 수 있는 제 2 치료제의 예는 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제를 포함하는 조합 조성물에서 사용하기 위한 상기 기재된 것이다. 이러한 치료제는 비제한적으로, 오파투무맙, 리툭시맙, 벤다무스틴, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 프레드니손, 빈크리스틴 설페이트, 플루다라빈, 및 알로푸리놀을 포함하나 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "공동-투여된"은 제 2 치료제가 단일 투여 형태(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 상기 기재된 바와 같은 제 2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부로서 또는 별개의 다수의 투여 형태로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 것을 의미한다. 대안적으로, 추가 작용제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 본 발명의 화합물의 투여와 연속적, 또는 본 발명의 화합물의 투여 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제(들) 둘 모두는 통상적인 방법에 의해 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제 2 치료제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물의 대상체로의 투여는 치료 과정 동안 또 다른 시간에서의 상기 동일 치료제, 임의의 다른 제 2 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물의 상기 대상체로의 별도의 투여를 배제하지 않는다.

이러한 제 2 치료제의 유효량은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 투여를 위한 지침은 본원에 언급된 특허 및 공개된 특허 출원, 뿐만 아니라 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)], 및 다른 의학 교과서에서 찾아볼 수 있다. 그러나, 제 2 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 완전히 당업자의 권한 내이다.

본 발명의 일 구체예에서, 제 2 치료제가 대상체에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량은 제 2 치료제가 투여되지 않는 경우의 이의 유효량보다 적다. 또 다른 구체예에서, 제 2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우의 이의 유효량보다 적다. 이렇게 하여, 어느 한 작용제의 높은 용량과 관련된 요망되지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 장점(개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)이 당업자에게 명백할 것이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기재된 질병, 장애 또는 증상의 대상체에서의 치료 또는 예방을 위한 단일 조성물 또는 별개의 투여 형태로서의 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 상기 기재된 제 2 치료제 중 하나 이상과 함께 사용하는 것을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 질병, 질환 또는 이의 증상의 대상체에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.

실시예 1 . ( R )-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미 딘-1-일)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-2,3,3- d ₃ -1-온 (화합물 122 )의 합성.

반응식 5. 화합물 122 의 제조

단계 1. 3- 아이오도 -1 H - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민 ( 31 ). 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 30 (5.0 g, 37 mmol, 1 당량)을 DMF (100 mL)에 현탁시키고, N-아이오도숙신이미드 (NIS) (10.7 g, 45 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 차가운 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 31 (8.1 g, 84% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 2. 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민 ( 33 ). 화합물 31 (4.0 g, 15.3 mmol, 1 당량), 보론산 32 (6.56 g, 30.7 mmol, 2 당량), 및 포타슘 포스페이트 트리베이직 모노하이드레이트 (10.56 g, 45.9 mmol, 3 당량)를 디옥산 (50 mL) 및 물 (20 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 20 분 동안 스파징시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.70 g, 2.3 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5 분 동안 질소로 스파징시키고, 이어서 24 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하여 베이지색 침전물을 얻었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 메탄올 (150 mL)로 분쇄하여 3.9 g의 85% 순수 생성물을 수득하였다. 순도는 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분쇄함으로써 추가로 증가되었으며, 33 (3.6 g, 77% 수율, 90% 순도)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 3. ( R )-3차-부틸 3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 35 ). 화합물 33 (1.80 g, 5.9 mmol, 1 당량), 보호된 피페리딘, 34 (1.43 g, 7.1 mmol, 1.2 당량), 트리페닐포스핀 (2.33 g, 8.9 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.80 g, 8.9 mmol, 1.5 당량)를 THF (200 mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (1 x 300 mL) 및 염수 (1 x 300 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔상으로 흡착시키고, 디클로로메탄중의 0-8% 메탄올로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합치고, 상기 조건을 이용하여 재-크로마토그래피하여 35 (1.1 g, 38% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다.

단계 4. ( R )-3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1 H - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-아민 하이드로클로라이드 ( 36 ). 화합물 35 (700 mg, 1.48 mmol, 1 당량)를 디옥산 (8 mL)에 용해시켰다. 디옥산중의 염화수소 용액 (디옥산중의 4 N 용액 4 mL, 16 mmol, 10.7 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 생성된 고형물을 질소 스트림하에 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 36 (550 mg, 88% 수율)를 회백색 고형물로서 수득하였다.

단계 5. ( R )-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일)피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-2,3,3- d ₃ -1-온 (화합물 122 ).

A) DMF (0.003 mL, 0.03 mmol, 0.02 당량)를 시중에서 입수가능한 아크릴산-d₄ (126 mg, 1.66 mmol, 1 당량, 99 원자% D)에 첨가하고, 이어서, 옥살릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.83 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이 시점에서 모든 기체 발생이 중단되었다. 생성된 아크릴로일-d₃ 클로라이드 (37)를 그대로 사용하였다.

B) 20 mL 바이알에서, 트리에틸아민 (0.46 mL, 3.18 mmol, 3 당량)을 디클로로메탄 (10 mL)중의 36 (450 mg, 1.06 mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하여, 투명한 용액을 생성시켰다. 이어서, 아크릴로일-d₃ 클로라이드 (37) (0.10 mL, 1.17 mmol, 1.1 당량, 상기 제조됨)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 5% 시트르산 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄중의 0-8% 메탄올로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 풀링 (pool)시키고 농축하여 무색 필름을 제공하고, 이를 벤젠/메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 동결건조하여 화합물 122 (170 mg, 36% 수율, [M+H]⁺ = 444.3)을 백색 분말로서 수득하였다.

실시예 2 . ( R )-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일-6- d ₁ )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (화합물 110 )의 합성.

반응식 6. 화합물 110 의 제조

단계 1. 1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-아민-3,6- d ₂ ( 30a ). 2 L Parr bomb 반응기를 30 (5.0 g, 37 mmol, 1.0 당량), 10% 탄소상 팔라듐 (500 mg, 건조), 및 D₂O (1 L, 99.8 원자% D)로 충전시켰다. 반응기를 비우고, 수소로 3회 다시 채웠다. 20 psi로 최종 수소 충전 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 수소를 비우고, 질소로 대체하였다. 반응기를 32 시간 동안 140℃에서 가열하고, 이 시점에서 MS 분석에 의해 측정시 반응이 완료되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 3 L 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 진한 HCl (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 일단 모든 고체 생성물이 용해되면, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 고온 여과시켜 물로 세척하였다. 여전히 뜨겁게 하면서, 여과물의 pH를 진한 수산화암모늄으로 8로 조절하였다. 여과물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 원래 부피의 ~50%로 농축시켰다. 생성된 백색 고형물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 30a (2.0 g, 40% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 추가적인 생성물이 여과물 중에 잔존하였다.

단계 2. 3- 아이오도 -1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-아민-6- d ₁ ( 31a ). 화합물 30a (1.0 g, 7.3 mmol, 1 당량)을 DMF (20 mL)에 현탁시키고, N-아이오도숙신이미드 (NIS) (1.97 g, 8.7 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 추가 분량의 NIS (1.0 g)를 첨가하고, 반응물을 추가로 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 이어서 0℃로 냉각시키고, 물 (60 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 차가운 에탄올 (100 mL)로 분쇄하여 정제하고, 진공 오븐에서 건조하여 31a (1.74 g, 91% 수율)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 3. 3-(4- 페녹시페닐 )-1H- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-아민-6- d ₁ ( 33a ). 화합물 31a (1.74 g, 6.6 mmol, 1 당량), 보론산 32 (2.85 g, 13.2 mmol, 2 당량), 및 포타슘 포스페이트 트리베이직 (4.60 g, 19.9 mmol, 3 당량)을 디옥산 (20 mL) 및 물 (8 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 15 분 동안 질소로 스파징시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.15 g, 1.0 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 5 분 동안 질소로 스파징시키고, 이어서 30 시간 동안 환류하에 가열하였다.

반응물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하여 베이지색 침전물을 얻었다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 메탄올 (50 mL)로 분쇄하여, 33a (900 mg, 45% 수율)를 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 4. ( R )-3차-부틸 3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일-6- d ₁ )피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 35a ). 화합물 33a (840 mg, 2.75 mmol, 1 당량), 보호된 피페리딘 34 (670 mg, 3.30 mmol, 1.2 당량), 트리페닐포스핀 (1.10 g, 4.13 mmol, 1.5 당량), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (850 mg, 8.9 mmol, 1.5 당량)를 THF (80 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되게 하기 위해, 추가 분량의 34 (670 mg), 트리페닐포스핀 (1.10 g), 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (850 mg)를 첨가하고, 반응물을 추가 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔상에 흡착시키고, 디클로로메탄중 0-8% 메탄올로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획물을 합치고, 상기 조건을 이용하여 재-크로마토그래피하여 35a (160 mg, 12% 수율)를 백색 고형물로서 수득하였다. 추가적인 덜 순수한 분획물을 또한 회수하고 보유하였다.

단계 5. ( R )-3-(4- 페녹시페닐 )-1-(피페리딘-3-일)-1 H - 피라졸로[3,4-d]피리 미딘-4-아민-6- d ₁ 하이드로클로라이드 ( 36a ). 화합물 35a (160 mg, 0.33 mmol, 1 당량)를 디옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 디옥산중의 염화수소 용액 (디옥산중의 4 N 용액 2 mL, 8 mmol, 24 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (40 mL)로 희석하고, 생성된 고형물을 질소 스트림하에 여과시켜 수집하였다. 생성물을 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 36a (100 mg, 73% 수율)를 회백색 고형물로서 수득하였다.

단계 6. ( R )-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -1-일-6- d ₁ )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-1-온 (화합물 110 ).

A) DMF (0.014 mL, 0.18 mmol, 0.02 당량)를 아크릴산 (0.24 mL, 3.5 mmol, 1 당량)에 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.33 mL, 3.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 모든 기체 발생이 중단되었다. 생성된 아크릴로일 클로라이드 37a를 그대로 사용하였다.

B) 트리에틸아민 (0.050 mL, 0.36 mmol, 3 당량)을 디클로로메탄 (2.5 mL)중의 36a (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 투명 용액을 생성시켰다. 아크릴로일 클로라이드 37a (0.011 mL, 0.13 mmol, 1.1 당량, 상기 제조됨)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 화합물 110 ([M+H]⁺ = 442)을 수득하였다.

실시예 3 . ( R )-1-(3-(4-아미노-3-(4- 페녹시페닐 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일-6- d ₁ )피페리딘-1-일) 프로프 -2-엔-2,3,3- d ₃ -1-온의 합성 ( 화합물 121 ).

반응식 7. 화합물 121 의 제조

A) DMF (0.002 mL, 0.03 mmol, 0.02 당량)를 시중에서 입수가능한 아크릴산-d₄ (0.10 mL, 1.38 mmol, 1 당량, 99 원자% D)에 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.52 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 모든 기체 발생이 중단되었다. 생성된 아크릴로일-d₃ 클로라이드 37를 그대로 사용하였다.

B) 트리에틸아민 (0.050 mL, 0.36 mmol, 3 당량)을 디클로로메탄 (2.5 mL)중의 36a (50 mg, 0.12 mmol, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 투명 용액을 생성시켰다. 아크릴로일-d₃ 클로라이드 37 (0.011 mL, 0.13 mmol, 1.1 당량, 상기 제조됨)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 화합물 121 ([M+H]+ = 445)를 수득하였다.

실시예 4 . 중간체 ( S )-3차-부틸 3- 하이드록시 -2,2,3,4,4,5,5,6,6- d ₉ -피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 3a )의 합성. 중간체 3a의 합성법은 반응식 7에 도시되어 있으며 하기 기술되어 있다.

반응식 8. 중간체 3a 의 제조

단계 1. 3차-부틸 2-옥소-3,3,4,4,5,5- d ₆ - 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 ( 41 ). 시중에서 입수가능한 피롤리딘-2-온, 40 (5.0 g, 55 mmol, 1 당량, 98 원자% D) 및 4-디메틸아미노피리딘 (740 mg, 6 mmol, 0.11 당량)을 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 디-3차-부틸 디카르보네이트 (24.0 g, 110 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되게 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고 부분적으로 농축시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 1 N HCl (1 x 200 mL), 포화된 수성 중탄산나트륨 (1 x 200 mL), 및 염수 (1 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 헵탄 중의 20-80% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하여 41 (10.1 g, 96% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다.

단계 2. 4-옥소-5- 디메틸설폭소늄 - 펜틸 -1,1,2,2,3,3- d ₆ - 카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 42 ). 트리메틸 설폭소늄 아이오다이드 (7.26 g, 33 mmol, 3 당량)를 THF (50 mL)에 현탁시켰다. 포타슘 3차-부톡시드 (5.09 g, 27.5 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 백색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 41 (2.1 g, 11.0 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (80 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄중 10% 이소프로판올 (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 생성물을 2:1 에틸 아세테이트:헵탄 (100 mL)에 용해시키고, 대략 10 mL로 서서히 농축시켰다. 회백색 침전물을 여과에 의해 수집하여, 42 (2.2 g, 68% 수율)를 회백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR은 3번 위치에서 대략 50% 양성자 혼입을 나타내었다.

단계 3. 3차-부틸 3-옥소-4,4,5,5,6,6- d ₆ -피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 43 ). 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 (47 mg, 0.071 mmol, 0.01 당량)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 이러한 용액을 질소로 15분 동안 스파징시키고, 가열 환류시켰다. 별도의 플라스크에서, 42 (2.0 g, 7.1 mmol, 1 당량)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 용액을 15분 동안 질소로 스파징시켰다. 그 후, 이러한 용액을 촉매 용액에 12 시간에 걸쳐 주사기 펌프를 통해 환류하에 적가하였다. 첨가 완료시 반응물을 추가 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 헵탄중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하여 43 (1.1 g, 76% 수율)을 탁한 무색의 오일로서 수득하였다. ¹H NMR은 4번 위치에서 대략 50% 양성자 혼입을 나타내었다.

단계 4. 3차-부틸 3-옥소-2,2,4,4,5,5,6,6- d ₈ -피페리딘-1- 카르복실레이트 ( 44 ). 화합물 43 (1.1 g, 5.9 mmol, 1 당량)을 클로로포름-d (100 mL, 99.8 원자% D)에 용해시키고, 2,3,4,6,7,8-헥사하이드로-1H-피리미도[1,2-α]피리미딘 (81 mg, 0.59 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 ¹H NMR은 2번 및 4번 위치에서 잔류하는 10% H를 나타내었다. 용매를 증발시키고, 새로운 클로로포름-d를 첨가하고, 반응물을 추가의 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이러한 사이클을 3회 반복하고, 이 시점에서 반응물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고 1 N HCl (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 44 (1.1 g, 정량적 회수)를 탁한 무색의 오일로서 수득하였다. ¹H NMR에 의해 2번 또는 4번 위치에서 양성자 시그널이 검출되지 않았다.

단계 5. 3차-부틸 3- 하이드록시 -2,2,3,4,4,5,5,6,6- d ₉ -피페리딘-1- 카르복실 레이트 ( 45 ). 화합물 44 (1.1 g, 5.3 mmol, 1 당량)을 메탄올-d (40 mL, 99 원자% D)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로듀테라이드 (245 mg, 5.8 mmol, 1.1 당량, 99 원자% D)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고 이어서, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 (5 mL) 및 물 (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 이어서 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올로 용리시키는 Analogix 자동화된 크로마토그래피 시스템을 사용하여 정제하여 45 (0.50 g, 46% 수율)를 탁한 무색의 오일로서 수득하였으며, 이는 방치시 고형화되었다.

단계 6. 3- 하이드록시 -2,2,3,4,4,5,5,6,6- d ₉ -피페리딘 ( 15a ). 화합물 45 (0.50 g, 2.4 mmol, 1 당량)를 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 염화수소 (디옥산중의 4N 용액 2 mL, 8 mmol, 3.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 미정제 반응물을 감압하에 농축하고, 24% 수성 수산화나트륨 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 수용액을 디클로로메탄중 10% 이소프로판올 (6 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 15a (160 mg, 62% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다.

단계 6. ( S )-3차-부틸 3- 하이드록시 -2,2,3,4,4,5,5,6,6- d ₉ -피페리딘-1- 카르복실레이트 (중간체 3a ).

A) 화합물 15a (1 당량) 및 (R)-캄포르설폰산 (1 당량)을 2-부타논중에서 가열 환류시켜 투명한 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각시키자, 백색 고형 침전물이 수득되었으며, 이를 여과하고, 2-부타논으로 세척하고, 건조하여 15a의 S 거울상이성질체의 (R)-CSA 염을 수득하였다. 분리된 고형물을 제 2 분량의 2-부타논중에서 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 여과하고 건조시킴으로써 광학 순도를 추가로 증가시켰다.

B) 15a의 S 거울상이성질체의 (R)-CSA 염 (1 당량) 및 트리에틸아민 (1.2 당량)을 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디-3차부틸 디카르보네이트 (1.1 당량)를 한번에 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3a (S 거울상이성질체)를 수득하였다. 중간체 3a는 당업자가 용이하게 예상할 수 있는 바와 같이, 화합물 110, 121 및 122에 대해 본원에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 107, 109, 118 및 120과 같은 화학식 I의 화합물 (여기서, 각각의 Y¹, 각각의 Y², 각각의 Y³, 각각의 Y⁴ 및 Y⁵는 중수소임)을 제조하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 107의 제조에 있어서, 주요 중간체는 화합물 3a, 33 및 37a일 것이다. 화합물 109의 제조에 있어서, 주요 중간체는 화합물 3a, 33a 및 37a일 것이다. 화합물 118의 제조에 있어서, 주요 중간체는 3a, 33 및 37일 것이다. 그리고, 화합물 120의 제조에 있어서, 주요 중간체는 화합물 3a, 33a 및 37일 것이다.

실시예 5. 대사 안정성 평가

마이크로솜 검정 : 인간 간 마이크로솜 (20 mg/mL)을 Xenotech, LLC (Lenexa, KS)로부터 획득하였다. β-니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트, 환원형(NADPH), 마그네슘 클로라이드 (MgCl₂), 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 Sigma Aldrich로부터 구매하였다.

대사 안정성의 결정 : 시험 화합물들의 7.5 mM 모액을 DMSO 중에 제조하였다. 7.5 mM 모액을 아세토니트릴 (ACN) 중의 12.5 내지 50 μM로 희석시켰다. 20 mg/mL 인간 간 마이크로솜을 3 mM MgCl₂를 함유한 0.1 M 포타슘 포스페이트 완충액 (pH 7.4)에서 0.625 mg/mL로 희석시켰다. 희석된 마이크로솜을 96-웰 깊은-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰에 3중으로 첨가하였다. 12.5-50 μM 시험 화합물의 10 ㎕ 분취액을 마이크로솜에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 사전-가온시켰다. 사전 가온된 NADPH 용액을 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 반응 용적은 0.5 mL이고, 0.1 M 포타슘 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 및 3 mM MgCl₂ 중의 2 mM NADPH, 0.5 mg/mL 인간 간 마이크로솜 및 0.25-1.0 μM 시험 화합물을 함유하였다. 반응 혼합물을 37℃에서 인큐베이션시키고, 50 ㎕ 분취액을 0, 5, 10, 20, 및 30분에 제거하고, 반응을 중지시키기 위해 내부 표준물과 함께 50 ㎕의 얼음-냉각 ACN을 함유한 얕은-웰의 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 20분 동안 저장하고, 이후에 100 ㎕의 물을 플레이트의 웰에 첨가한 후에, 원심분리하여 침전된 단백질을 펠렛화하였다. 상청액을 다른 96-웰 플레이트로 옮기고 Applied Bio-systems API 4000 질량 분석계를 이용한 LC-MS/MS에 의해 잔류하는 모 화합물의 양에 대해 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물의 비-중수소화된 대응물 및 양성 대조군인 7-에톡시코우마린 (1 μM)에 대해 동일한 절차를 수행하였다. 시험을 3중으로 수행하였다.

데이타 분석 : 시험 화합물들에 대한 시험관내 t₁ _/2를 잔류하는 모 화합물 %(ln) 대 인큐베이션 시간 관계의 선형 회귀의 기울기로부터 계산하였다:

시험관내 t_½= 0.693/k,

상기 식에서, k = -[잔류하는 모 화합물 %(ln) 대 인큐베이션 시간의 선형 회귀의 기울기].

데이타 분석을 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

추가 설명 없이, 당업자가 이전 설명 및 예시적 실시예를 이용하여, 본 발명의 화합물들을 제조하고 이용하고 청구된 방법들을 실행시킬 수 있는 것으로 간주된다. 상기 논의 및 실시예들이 단지 특정의 바람직한 구체예들의 상세한 설명을 제시하는 것으로 이해되어야 한다. 다양한 변형 및 균등물이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며, 단 적어도 하나의 Y는 중수소이다.
제 1항에 있어서, Y¹², Y¹³, 및 Y¹⁴가 각각 수소인 화합물.
제 1항에 있어서, Y¹², Y¹³, 및 Y¹⁴가 각각 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y⁵가 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y⁵가 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y¹이 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y¹이 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y²가 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y²가 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y³이 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y³이 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y⁴가 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y⁴가 중수소인 화합물.
제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y⁷이 수소이고, 각각의 Y⁸이 수소인 화합물.
제 1항 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y⁷이 중수소이고, 각각의 Y⁸이 중수소인 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이 하기 표에 기재된 화합물 (Cmpd) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택되며, 여기서 중
수소로서 지정되지 않은 임의의 원자는 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물:
제 1항 내지 제 15항 중의 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지정되지 않은 임의의 원자가 이의 천연 동위원소 존재비로 존재하는 화합물.
제 1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
제 1항의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 브루톤 티로신 키나제 (BTK)를 억제하는 방법.
만성 림프성 백혈병, 외투 세포 림프종, 및 다발골수종으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1항의 화합물 또는 제 18항의 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.