CN109988175A - 一种依鲁替尼-d5的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依鲁替尼‑d5的制备方法，属于药物合成领域，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。本发明以(3R)‑1‑BOC‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)哌啶为起始原料先与4‑苄氧基苯硼酸使用Suzuki反应对接,二碳酸二叔丁酯上保护、脱苄基、与氘代的苯硼酸使用chan‑Lam反应对接，再经脱叔丁氧羰基后与丙烯酰氯对接等六步反应合成依鲁替尼‑d5。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得，制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，氘丰度可以达到99%以上，可用于药代动力学研究，为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

Description

一种依鲁替尼-d5的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种依鲁替尼-d5的制备方法。

背景技术

依鲁替尼化学名为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文化学名称：1-[3（R）-[4-amino-3-（4-phenoxyphenyl）-1H-pyrazolo [3，4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl]-2-propen-1-one;是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Imbruvica,该药用于套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的治疗。依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。 非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。在药品上市前对药品的质量、安全性和效能要进行科学的评价，其中药物的代谢过程是最关键的问题，所以控制标记的API的含量和氘丰度才能为评价药品质量和安全性提空可靠的基础。

依鲁替尼-d5是依鲁替尼的苯环标记化合物；通过对标记依鲁替尼的合成和研究，可以对依鲁替尼进行相关的药理学、药动学等进行研究，可为依鲁替尼的代谢机理研究提供供试样品，但是关于这种标记的依鲁替尼-d5的研究尚未有报道。

发明内容

本发明提供了一种依鲁替尼-d5的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶A和4-苄氧基苯硼酸B溶解在5~15倍体积的有机溶剂中，所述(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶与4-苄氧基苯硼酸的摩尔比1:1~1:3，加入钯催化剂和无机碱，在80℃~150℃条件下反应5小时~20小时，得到化合物C；

(2)取步骤(1)得到的化合物C溶解在2~20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，加入二碳酸二叔丁酯，化合物C与所述碱的摩尔比为1:1~1:5，化合物C与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2~1:10；在0℃~50℃下反应3小时~10小时，得到化合物D；

(3)取步骤(2)得到的化合物D溶解在3~20倍体积的有机溶剂中，加入钯催化剂和甲酸铵，化合物D与所述钯催化剂的质量比为1:0.1~1:1，化合物D与所述甲酸铵的摩尔比为1:1~1:15，在0℃~80℃下反应1小时~5小时，得到化合物E；

(4)取步骤(3)得到的化合物E溶解在2~20倍体积的有机溶剂中，加入铜催化剂、分子筛与苯硼酸-d5，化合物E与所述苯硼酸-d5的摩尔比为1:1~1:2，化合物E与所述分子筛的质量比为1:1~1:5，在10℃~30℃下反应6小时~20小时，得到化合物G；

(5)取步骤(4)得到的化合物G溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加酸，化合物G与所述酸体积比为1：3~1:10，在10℃~80℃下反应2小时~5小时，得到化合物H；

(6)取步骤(5)得到的化合物H溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加丙烯酰氯和有机碱；所述的化合物H与所述的丙烯酰氯的摩尔比为1：1~1:3，在0℃~30℃下反应0.5小时~2小时，得到依鲁替尼-d5（I）。

以上所述步骤中，步骤（1）所述有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜、DMF(二甲基甲酰胺)、1,4二氧六环、四氢呋喃或以上所述物质与水的混合溶剂，优选1,4二氧六环，所述的钯催化剂为四三苯基膦钯或DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁），优选DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁），所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾，优选碳酸钠；步骤（2）所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、DMF(二甲基甲酰胺)、二甲基亚砜或1,4-二氧六环，优选二氯甲烷，所述碱为三乙胺、DMAP（4-二甲氨基吡啶）、吡啶或碳酸钠，优选三乙胺；步骤（3）所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，所述的钯催化剂为钯碳或氢氧化钯碳，优选钯碳；步骤（4）所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或DMF(二甲基甲酰胺)，优选二氯甲烷，所述的铜催化剂为醋酸铜、氯化铜或硫酸铜，优选醋酸铜，所述的反应温度为25℃；步骤（5）所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环或以上所述物质与水的混合溶剂，优选1,4-二氧六环，所述的酸为盐酸或三氟乙酸，优选盐酸；步骤（6）所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷，所述有机碱为三乙胺、DIPEA（二异丙基乙胺）和吡啶，优选三乙胺，所述的反应温度为10℃。

有益效果：本发明提供了一种依鲁替尼-d5的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。本发明以(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶为起始原料先与4-苄氧基苯硼酸使用Suzuki反应对接, 二碳酸二叔丁酯上保护、脱苄基、与氘代的苯硼酸使用chan-Lam反应对接，再经脱叔丁氧羰基后与丙烯酰氯对接等六步反应合成依鲁替尼-d5，路线设计合理，可操作性强，反应可控，通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，制备得到的产物纯度高达99.0%以上，本发明的依鲁替尼-d5可以为依鲁替尼的临床研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

附图说明

图1为本发明依鲁替尼-d5制备流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细的说明：

实施例1

如图1所示，一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取16g的(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶悬浮在200mL的1,4-二氧六环和50mL的水中,加入9g的4-苄氧基苯硼酸，依次加入7.6g的碳酸钠和0.6g的DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁），混合液在80℃反应4小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去1,4-二氧六环，加水50mL室温打浆3小时，抽滤，滤饼水洗后，干燥后得到18g的化合物C，收率97%；

(2)取18g的化合物C溶解在180mL的乙腈中，室温加入14g的三乙胺，31g的二碳酸二叔丁酯，在室温反应15小时，薄层色谱显示反应完全，加水乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩后，硅胶柱纯化得到23g的化合物D，收率91%；

(3)取23g的化合物D溶解在230mL的甲醇中，室温加入8g的甲酸铵和在氮气保护下加入2.3g的钯碳，在70℃回流反应2小时，薄层色谱显示反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到14g的白色固体化合物E，收率75%；

(4)取14g的化合物E溶解在200mL的二氯甲烷中，室温加入15g的醋酸铜和6.5g的苯硼酸-d5（F），干燥空气氛围在25℃反应20小时，薄层色谱显示反应完全，反应液抽滤，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到11g的黄色固体化合物G，收率73%；

(5)取11g的化合物G溶解中在150mL的1,4-二氧六环中，室温加入30mL的浓盐酸在60℃脱叔丁氧羰基反应3小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，加水使用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8~9，粗产物使用二氯甲烷萃取得到5g的白色固体化合物H，收率80%；

(6)取5g的化合物H，溶解在二氯甲烷中加入2.4g的三乙胺，0℃~10℃下加入1.5g的丙烯酰氯后，混合液在20℃搅拌反应2小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，硅胶柱纯化得到2.7g的白色固体依鲁替尼-d5(I)，收率50%。 MS: 446.3[M+H]; 99.48 atom % D;1H NMR(400MHz, CD₃OD): δ 1.69~1.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.35(m, 1H), 3.2~3.4 (m, 1H), 3.8~4.3 (m, 2H),4.6~4.9(m, 1H), 5.6~5.8 (dd, 1H),6.1~6.3 (m, 1H), 6.6~6.9 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 8.25 (d, 1H).

实施例2

如图1所示，一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取10g的(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶悬浮在150mL的1,4-二氧六环和40mL的水中,加入7g的4-苄氧基苯硼酸，依次加入5.3g的磷酸钾和0.5g的DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁），混合液在80℃反应3小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去1,4-二氧六环，加水50mL室温打浆3小时，抽滤，滤饼水洗后，干燥后得到13g的化合物C，收率87%；

(2)取13g的化合物C溶解在150mL的四氢呋喃中，室温加入9g的三乙胺，25g的二碳酸二叔丁酯，在室温反应15小时，薄层色谱显示反应完全，加水乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩后，硅胶柱纯化得到16g的化合物D，收率88%；

(3)取16g的化合物D溶解在200mL的甲醇中，室温加入8g的甲酸铵和在氮气保护下加入1.6g的钯碳，在70℃回流反应2小时，薄层色谱显示反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到12g的白色固体化合物E，收率70%；

(4)取12g的化合物E溶解在150mL的二氯甲烷中，室温加入10g的醋酸铜和4.5g的苯硼酸-d5（F），干燥空气氛围在30℃反应20小时，薄层色谱显示反应完全，反应液抽滤，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到8.5g的黄色固体化合物G，收率75%；

(5)取8.5g的化合物G溶解中在130mL的甲醇中，室温加入25mL的浓盐酸在60℃脱叔丁氧羰基反应3小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，加水使用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8~9，粗产物使用二氯甲烷萃取得到4g的白色固体化合物H，收率82%；

(6)取4g的化合物H，溶解在二氯甲烷中加入2.0g的三乙胺，0℃~10℃下加入1.2g的丙烯酰氯后，混合液在20℃搅拌反应2小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，硅胶柱纯化得到2.2g的白色固体依鲁替尼-d5(I)，收率45%。

实施例3

如图1所示，一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取20g的(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶悬浮在300mL的1,4-二氧六环和40mL的水中,加入12.5g的4-苄氧基苯硼酸，依次加入10g的碳酸钾和1.2g的四三苯基膦钯，混合液在80℃反应6小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去1,4-二氧六环，加水50mL室温打浆3小时，抽滤，滤饼水洗后，干燥后得到20g的化合物C，收率85%；

(2)取20g的化合物C溶解在250mL的二氯甲烷中，室温加入18g的三乙胺，40g的二碳酸二叔丁酯，在室温反应10小时，薄层色谱显示反应完全，加水乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩后，硅胶柱纯化得到25g的化合物D，收率89%；

(3)取25g的化合物D溶解在250mL的乙醇中，室温加入8g的甲酸铵和在氮气保护下加入2.5g的钯碳，在80℃回流反应2小时，薄层色谱显示反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到20g的白色固体化合物E，收率85%；

(4)取20g的化合物E溶解在150mL的二氯甲烷中，室温加入18g的硫酸铜和7g的苯硼酸-d5（F），干燥空气氛围在30℃反应20小时，薄层色谱显示反应完全，反应液抽滤，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到10g的黄色固体化合物G，收率70%；

(5)取10g的化合物G溶解中在150mL的乙醇中，室温加入30mL的浓盐酸在60℃脱叔丁氧羰基反应3小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，加水使用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8~9，粗产物使用二氯甲烷萃取得到6g的白色固体化合物H，收率80%；

(6)取4g的化合物H，溶解在四氢呋喃中加入2.0g的三乙胺，0℃~10℃下加入1.5g的丙烯酰氯后，混合液在10℃搅拌反应2小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，硅胶柱纯化得到2.4g的白色固体依鲁替尼-d5(I)，收率55%。

实施例4

如图1所示，一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取10g的(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶悬浮在150mL的二甲基亚砜和40mL的水中，加入7g的4-苄氧基苯硼酸，依次加入5.3g的碳酸钾和0.5g的DPPF（1,1'-双(二苯基膦)二茂铁），混合液在150℃反应3小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去二甲基亚砜，加水50mL室温打浆5小时，抽滤，滤饼水洗后，干燥后得到13g的化合物C，收率87%；

(2)取13g的化合物C溶解在150mL的甲醇中，室温加入9g的DMAP，25g的二碳酸二叔丁酯，在室温反应10小时，薄层色谱显示反应完全，加水乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩后，硅胶柱纯化得到16g的化合物D，收率88%；

(3)取16g的化合物D溶解在200mL的乙醇中，室温加入8g的甲酸铵和在氮气保护下加入1.6g的氢氧化钯碳，在80℃回流反应1小时，薄层色谱显示反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到12g的白色固体化合物E，收率70%；

(4)取12g的化合物E溶解在150mL的DMF中，室温加入10g的氯化铜和4.5g的苯硼酸-d5（F），干燥空气氛围在10℃反应20小时，薄层色谱显示反应完全，反应液抽滤，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到8.5g的黄色固体化合物G，收率75%；

(5)取8.5g的化合物G溶解中在130mL的1,4-二氧六环中，室温加入25mL的三氟乙酸在80℃脱叔丁氧羰基反应2小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，加水使用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8~9，粗产物使用二氯甲烷萃取得到4g的白色固体化合物H，收率82%；

(6)取4g的化合物H，溶解在氯仿中加入2.0g的DIPEA，10℃下加入1.2g的丙烯酰氯后，混合液在10℃搅拌反应2小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，硅胶柱纯化得到2.2g的白色固体依鲁替尼-d5(I)，收率45%。

实施例5

如图1所示，一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取20g的(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶悬浮在300mL的DMF和40mL的水中,加入12.5g的4-苄氧基苯硼酸，依次加入10g的碳酸铯和1.2g的四三苯基膦钯，混合液在120℃反应6小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去1,4-二氧六环，加水50mL室温打浆3小时，抽滤，滤饼水洗后，干燥后得到20g的化合物C，收率85%；

(2)取20g的化合物C溶解在250mL的四氢呋喃中，室温加入18g的DMAP，40g的二碳酸二叔丁酯，在50℃反应3小时，薄层色谱显示反应完全，加水乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩后，硅胶柱纯化得到25g的化合物D，收率89%；

(3)取25g的化合物D溶解在250mL的乙醇中，室温加入8g的甲酸铵和在氮气保护下加入2.5g的钯碳，在0℃回流反应5小时，薄层色谱显示反应完全，过滤除去钯碳，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到20g的白色固体化合物E，收率85%；

(4)取20g的化合物E溶解在150mL的1,2-二氯乙烷中，室温加入18g的硫酸铜和7g的苯硼酸-d5（F），干燥空气氛围在10℃反应20小时，薄层色谱显示反应完全，反应液抽滤，滤液浓缩干后，硅胶柱纯化得到10g的黄色固体化合物G，收率70%；

(5)取10g的化合物G溶解中在150mL的乙醇中，室温加入30mL的浓盐酸在10℃脱叔丁氧羰基反应5小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，加水使用饱和的碳酸钠水溶液调节pH到8~9，粗产物使用二氯甲烷萃取得到6g的白色固体化合物H，收率80%；

(6)取4g的化合物H，溶解在二氯甲烷中加入2.0g的吡啶，30℃下加入1.5g的丙烯酰氯后，混合液在30℃搅拌反应0.5小时，薄层色谱显示反应完全，反应液浓缩干后，硅胶柱纯化得到2.4g的白色固体依鲁替尼-d5(I)，收率55%。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶(A)和4-苄氧基苯硼酸(B)溶解在5~15倍体积的有机溶剂中，所述(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶与4-苄氧基苯硼酸的摩尔比1:1~1:3，加入钯催化剂和无机碱，在80℃~150℃条件下反应5小时~20小时，得到化合物(C)；

(2)取步骤(1)得到的化合物(C)溶解在2~20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，加入二碳酸二叔丁酯，化合物(C)与所述碱的摩尔比为1:1~1:5，化合物(C)与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2~1:10；在0℃~50℃下反应3小时~10小时，得到化合物(D)；

(3)取步骤(2)得到的化合物(D)溶解在3~20倍体积的有机溶剂中，加入钯催化剂和甲酸铵，化合物(D)与所述钯催化剂的质量比为1:0.1~1:1，化合物(D)与所述甲酸铵的摩尔比为1:1~1:15，在0℃~80℃下反应1小时~5小时，得到化合物(E)；

(4)取步骤(3)得到的化合物(E)溶解在2~20倍体积的有机溶剂中，加入铜催化剂、分子筛与苯硼酸-d5(F)，化合物(E)与苯硼酸-d5(F)的摩尔比为1:1~1:2，化合物(E)与所述分子筛的质量比为1:1~1:5，，在10℃~30℃下反应6小时~20小时，得到化合物(G)；

(5)取步骤(4)得到的化合物(G)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加酸，化合物(G)与所述酸体积比为1：3~1:10，在10℃~80℃下反应2小时~5小时，得到化合物(H)；

(6)取步骤(5)得到的化合物(H)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加丙烯酰氯和有机碱，化合物(H)与所述的丙烯酰氯的摩尔比为1：1~1:3，在0℃~30℃下反应0.5小时~2小时，得到依鲁替尼-d5（I）。

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜、DMF、1,4二氧六环、四氢呋喃或以上所述物质与水的混合溶剂，所述的钯催化剂为四三苯基膦钯或DPPF，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。

3.根据权利要求2所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为1,4二氧六环，所述的钯催化剂为DPPF，所述的无机碱为碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、DMF、二甲基亚砜或1,4-二氧六环，所述碱为三乙胺、DMAP、吡啶或碳酸钠。

5.根据权利要求4所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述碱为三乙胺。

6.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的钯催化剂为钯碳或氢氧化钯碳。

7.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或DMF，所述的铜催化剂为醋酸铜、氯化铜或硫酸铜。

8.根据权利要求7所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述的铜催化剂为醋酸铜。

9.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环或以上所述物质与水的混合溶剂，所述的酸为盐酸或三氟乙酸。

10.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（6）所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，所述的有机碱为三乙胺、DIPEA和吡啶。