KR20150028233A - 스타틴 및 오메가-３ 지방산의 조성물 - Google Patents

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solvent system
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베르나두스 니콜라스 마치엘스
티모시 메인스
마이클 하비 데이비슨
바라트 메타
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옴테라 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

본 발명의 개시내용은 스타틴 및 다중 불포화 지방산 (PUFA)의 약학 조성물을 제공하는 것이고, 여기서 상기 스타틴은 상기 PUFA 중에 용해되고, 상기 PUFA 종은 실질적으로 유리 산 형태로 존재한다. 또한, 본 발명에는 그 개시된 약학 조성물의 경구 단위 제형(oral unit dosage form) 및 상기 조성물 및 경구 단위 제형을 사용하여 혈지질 질환을 치료하는 방법도 제공된다.

Description

스타틴 및 오메가-３ 지방산의 조성물{COMPOSITIONS OF STATINS AND OMEGA-3 FATTY ACIDS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2012년 5월 7일자로 출원된 미국 가출원 제61/643,764호의 35　U.S.C.　§119(e) 하에서의 이익을 주장하며, 동 출원의 내용은 본원에 전문 참고로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 스타틴 및 다중 불포화 지방산 (PUFA)을 포함하는 약학 조성물, 이 약학 조성물을 포함하는 경구 단위 제형, 및 이 약학 조성물 및 경구 단위 제형을 사용하여 혈지질 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
오메가-3 다중 불포화 지방산 (PUFA)이 풍부한 약학 조성물들이 과트라이글리세라이드혈증 및 혼성 이상지질혈증을 포함하는 혈지질의 다양한 질환을 포함하는 다양한 임상적 증상을 치료하기 위해 개발되어 왔다. 콜레스테롤과잉혈증 및 기타 혈지질 질환을 치료하는 데는 스타틴 단독 치료가 널리 사용된다.
다양한 심혈관 질환에는 스타틴 및 오메가-3 PUFA와의 병용 치료의 이점이 증가된다는 다수의 연구가 보고되었다 (참조: Nakamura et al ., 1999, Int . J. Clin . Lab Res . 29:22-25 and Davidson et al ., 1997, Am J Cardiol 80:797-798). 환자의 편의성 및 준수 의무를 개선하기 위해, 스타틴 및 오메가-3 PUFA를 에스테르화된 형태로 포함하는 2원 조성물이 개시되어 있으나, 일부 스타틴들은 그러한 제형에서의 용해도가 낮은 것으로 알려져 있고 (예컨대, 미국 특허 제7,642,287호 참조), 그러한 2원 조성물은 시판되지 않는다.
그러므로, 스타틴 및 오메가-3 PUFA를 단일 경구 단위 제형으로 병용하며, 증가된 용해도 및 생체이용효율을 제공하는 조성물에 대한 수요가 당해 분야에 존재한다. 그러한 약학 조성물은 환자의 편의성을 개선할 것이고, 별개의 단위 제형 (unit dosage form)으로 2가지 활성 성분을 투여하여 제공되는 것보다 개선된 효능 및 더 적은 부형제 및 더 양호한 환자 순응성이 있는 치료를 허용할 수 있다.
발명의 개요
본원 발명자들은 특정 스타틴들이, PUFA 종들이 각자 실질적으로 에스테르화된 형태로 존재하는 PUFA 조성물인 PUFA 에틸 에스테르 용매계에서의 그 용해도에 비해, PUFA 종들이 각자 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 PUFA 조성물인 PUFA 유리 산 용매계에서 예기치 않게 더 큰 용해도를 가진다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 개시 내용은 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 하나 이상의 스타틴을 포함하는 약학 조성물, 경구 단위 제형, 투약 키트 및 치료 방법을 제공한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 스타틴은 로수바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
첫 번째 측면에서, PUFA 유리 산 용매계에 용해된 하나 이상의 스타틴을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계 중 전체 다중 불포화 지방산의 90% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계 중의 전체 다중 불포화 지방산의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 나아가 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다.
대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 하나 이상, 통상적으로는 복수의 오메가-3 PUFA 종을 포함하는데, 여기서, 상기 오메가-3 PUFA 종의 각각은 실질적으로 유리 산 형태로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 상기 조성물은 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA 및 DPA (n-3)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 스타틴의 80 중량% 이상이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되고(상기 스타틴의 20 중량% 미만은 상기 용매계에 용해되지 않고), 한편 특정 실시양태에서, 상기 스타틴의 90 중량% 이상이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다(상기 스타틴의 10 중량% 미만은 상기 용매계에 용해되지 않는다).
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 경구 단위 용량의 편리한 수치로 치료량의 스타틴의 투여를 허용하는 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되며, 이 때, 상기 경구 단위 용량의 수치는 오메가-3 PUFA의 치료 용량을 전달하기에도 충분한 것이다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 PUFA 유리 산 용매계의 ml 또는 g당 약 5 mg 이상, 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 90 mg 이상, 나아가 약 100 mg 이상, 약 110 mg 이상의 양으로, 특정 실시양태에서는, 약 120 mg 이상의 양으로 상기 약학 조성물에 존재한다.
선택된 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 PUFA 유리 산 용매계의 ml 또는 g당 약 2 mg 내지 약 80 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 30 mg의 양으로 상기 약학 조성물에 존재한다. 다양한 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 로수바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 측면에서, 본원 개시 내용의 약학 조성물을 포함하는 경구 단위 제형이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 연질 젤라틴 캡슐에 봉입된다. 다양한 실시양태에서, 상기 경구 단위 제형은 연질 젤라틴 캡슐의 외부에 하나 이상의 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서,하나 이상의 코팅들의 각각은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리(에틸아크릴레이트-메틸아크릴레이트)로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 연질 젤라틴 캡슐은 약 250 mg, 약 500 mg 또는 약 1000 mg의 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 1 내지 100 mg의 스타틴을 봉입한다. 특정 실시양태에서, 상기 연질 젤라틴 캡슐은 약 250 mg, 약 500 mg 또는 약 1000 mg의 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 2 내지 40 mg의 스타틴을 봉입한다.
다른 측면에서, 본원 개시 내용은 본 발명의 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 혈지질 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 혈지질 질환은 과트라이글리세라이드혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 관상동맥성 심질환 (CHD), 과트라이글리세라이드혈증, 혼성 이상지질혈증, 심부전, 심근경색증, 심부정맥, 허혈성 치매, 고혈압, 신증, 망막병증, 혈관 질환 및 죽상동맥경화성 질환으로 구성된 군에서 선택된다.
도 1은 다양한 pH 완충제에서의 아토르바스타틴 칼슘의 용해도를 나타내는 데이터를 제시하며;
도 2는 다양한 pH 완충제에서의 로수바스타틴 칼슘의 용해도를 나타내는 데이터를 제시한다.
발명의 상세한 설명
1. 개관
스타틴은 PUFA가 실질적으로 에스테르화된 형태로 존재하는 오메가-3 PUFA의 조성물 ("PUFA 에틸 에스테르 용매계")에 약용성인 것으로 알려져 있다. 예컨대, 미국 특허 제 7,642,287호를 참조할 수 있다. 본 발명자들은 특정 스타틴들이, PUFA 에틸 에스테르 용매계에서의 그 용해도에 비해 상기 PUFA 종들의 각각이 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 PUFA 조성물 ("PUFA 유리 산 용매계")에서 현저히 더 큰 용해도를 가진다는 것을 발견하였다. 따라서, 본원 개시 내용은 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 하나 이상의 스타틴을 포함하는 약학 조성물, 경구 단위 제형 및 투약 키트와, 혈지질 질환의 치료에 상기 조성물 및 단위 경구 제형을 사용하는 방법을 제공한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 스타틴은 로수바스타틴이다. 일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
2. 약학 조성물
첫 번째 측면에서, PUFA 유리 산 용매계에 용해된 하나 이상의 스타틴을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 하나 이상, 통상은 복수의 오메가-3 PUFA 종들을 포함하며, 여기서, 상기 오메가-3 PUFA 종들의 각각은 실질적으로 유리 산 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 로수바스타틴이다. 다양한 실시양태에서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴이다.
상기 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되어 실질적으로 균질한 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 완전 용해된다. 다양한 실시양태에서, 상기 스타틴은 실질적으로 용해된다 (즉, 상기 스타틴의 약 90% 이상이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되고, 상기 스타틴의 약 10% 이하는 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되지 않는다). 특정 실시양태에서는, 상기 스타틴의 약 70% 이상이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다. 일부 실시양태에서는, 상기 스타틴의 약 80%, 85%, 90%, 95% 이상, 나아가 약 96%, 97%, 98%, 99% 이상, 나아가 약 99.5% 이상이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다. 일부 실시양태에서, 상기 스타틴은 30% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 상기 스타틴을 용해시키기 위해 계면활성제, 친수성 또는 소수성 용매, 오일 또는 이들의 조합 (개별적으로 및 총괄적으로, "비-PUFA 가용화제")과 같은 다중 불포화 지방산 이외의 상당한 양의 화합물을 필요로 하지 않는다.
상기 스타틴은 임의의 비-PUFA 가용화제를 사용하지 않고 약학 조성물에 용해되는 것이 바람직하다.
존재하는 경우, 비-PUFA 가용화제는 상기 PUFA 유리 산 용매계의 총중량을 기준으로 50% 이하(w/w), 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하 또는 5% 이하의 양으로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 다중 불포화 지방산 대 비-PUFA 가용화제의 중량비는 약 1:1 이상, 5:1 이상 또는 10:1 이상이다. 일부 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 비-PUFA 가용화제를 함유하지 않는다.
상기 약학 조성물의 다양한 실시양태는 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 스타틴을 포함하며, 여기서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 중량 대 부피비 (w/v)로 약 1:5,000; 약 1:4,500; 약 1:4,000; 약 1:3,500; 약 1:3,000; 약 1:2,500; 약 1:2,000; 약 1:1,500; 약 1:1,000; 약 1:800; 약 1:700; 약 1:500; 약 1:400: 약 1:300; 약 1:250, 약 1:125, 약 1:100; 약 1:80; 약 1:50; 또는 상기 열거한 수치의 중간치의 비율로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되는데, 여기서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계와 관련하여 중량 대 중량(w/w) 비로, 약 1:5,000; 약 1:4,500; 약 1:4,000; 약 1:3,500; 약 1:3,000; 약 1:2,500; 약 1:2,000; 약 1:1,500; 약 1:1,000; 약 1:800; 약 1:700; 약 1:500; 약 1:400: 약 1:300; 약 1:250, 약 1:125, 약 1:100; 약 1:80; 약 1:50 또는 이들 수치들의 중간치의 비율로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 스타틴을 포함하며, 여기서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 약 0.1 mg/ml 용매계, 0.2　mg/ml, 0.5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 5 mg/ml, 7.5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 30　mg/ml, 40　mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml, 120 mg/ml, 150 mg/ml 또는 200 mg/ml 이상의 농도로, 또는 상기 수치들의 중간치의 농도로 용해된다. 다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 PUFA 유리 산 용매계에 용해된 스타틴을 포함하며, 여기서, 상기 스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 약 0.1 mg/g 용매계, 0.2 mg/g 용매계, 0.5 mg/g 용매계, 1 mg/g 용매계, 2 mg/g 용매계, 5 mg/g 용매계, 7.5 mg/g 용매계, 10 mg/g 용매계, 15 mg/g 용매계, 20 mg/g 용매계, 30　mg/g 용매계, 40　mg/g 용매계, 50 mg/g 용매계, 75 mg/g 용매계, 100 mg/g 용매계, 120 mg/g 용매계, 150 mg/g 용매계 또는 200 mg/g 용매계 이상의 농도로, 또는 상기 수치들의 중간치의 농도로 용해된다.
2.1. PUFA 유리 산 용매계
상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 하나 이상, 통상적으로는 복수의 오메가-3 PUFA의 종들을 포함한다.
대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 에이코사펜타엔산 (C20:5 n-3) ("EPA", 팀노돈산으로도 알려져 있음)을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 도코사헥사엔산 (C22:6 n-3) ("DHA", 세르본산으로도 알려져 있음)을 실질적으로 유리 산 형태로 포함한다. 선택된 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 도코사펜타엔산 (C22:5 n-3) ("DPA",클루파노돈산으로도 알려져 있음)을 실질적으로 유리 산 형태로 포함한다.
특징적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 모든 지방산의 GC 크로마토그램상의 면적에 의한 비율로 계산된 약 40% ("40% (a/a)") 이상의 양으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 EPA를 약 41% (a/a), 42% (a/a), 43% (a/a), 44% (a/a), 45% (a/a), 46%　(a/a), 47% (a/a), 48% (a/a), 49% (a/a) 이상, 또는 약 50%　(a/a) 이상의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 약 51% (a/a) 이상, 약 52% (a/a) 이상, 약 53% (a/a) 이상, 약 54% (a/a) 이상, 약 55% (a/a) 이상, 약 56% (a/a) 이상, 약 57% (a/a) 이상, 약 58% (a/a) 이상, 나아가 약 59% (a/a) 이상, 약 60% (a/a) 이상, 약 61% (a/a), 62% (a/a), 63% (a/a), 64% (a/a), 또는 65% (a/a) 이상의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 약 70% (a/a) 이상, 약 75% (a/a) 이상, 약 80% (a/a) 이상, 약 85% (a/a), 90% (a/a), 91% (a/a), 92% (a/a), 93% (a/a), 94% (a/a) 이상, 나아가 약 95% (a/a), 96% (a/a), 97% (a/a), 98% (a/a), 또는 99% (a/a) 이상의 양으로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 약 45 내지 약 65% (a/a)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, EPA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 50 내지 약 60% (a/a)의 양으로 존재한다. 다양한 실시양태에서, EPA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 52 내지 약 58.0% (a/a)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, EPA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 55% (a/a) 내지 약 56% (a/a)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, EPA는 약 55% (a/a)의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 EPA를 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 모든 지방산의 질량에 의한 비율("%(m/m)")로 계산된 약 50% (m/m) 내지 약 60% (m/m)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, EPA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 55% (m/m)의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 13% (a/a) 이상의 양으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 14%　(a/a) 이상, 약 15% (a/a) 이상, 약 16%　(a/a) 이상, 약 17% (a/a) 이상, 약 18% (a/a) 이상, 약 19% (a/a) 이상, 또는 약 20% (a/a) 이상의 양으로 포함한다. 선택된 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 21% (a/a) 이상, 약 22% (a/a) 이상, 약 23% (a/a) 이상, 약 24% (a/a) 이상, 나아가 약 25% (a/a) 이상의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 30% (a/a), 35% (a/a) 이상, 나아가 약 40% (a/a) 이상의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 13% (a/a) 내지 약 25% (a/a)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, DHA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 15% (a/a) 내지 약 25% (a/a)의 양으로 존재한다. 몇 가지 실시양태에서, DHA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 17% (a/a) 내지 약 23% (a/a)의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, DHA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 19% (a/a) 내지 약 20% (a/a)의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DHA를 약 15%　(m/m) 내지 약 25% (m/m)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, DHA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 17% (m/m) 내지 약 23% (m/m)의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, DHA는 실질적으로 유리 산 형태로 약 20% (m/m)의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1% (a/a) 이상의 양으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1.5%　(a/a), 2% (a/a), 2.5% (a/a), 3% (a/a), 3.5% (a/a), 4% (a/a), 4.5% (a/a) 이상, 나아가 약 5% (a/a) 이상의 양으로 포함한다. 선택된 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 6% (a/a) 이상, 약 7% (a/a) 이상, 약 8% (a/a) 이상 또는 약 9%　(a/a) 이상의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1% (a/a) 내지 약 8% (a/a)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 2% (a/a) 내지 약 7% (a/a)의 양으로 포함한다. 선택된 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 3% (a/a) 내지 약 6% (a/a)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 4% (a/a) 내지 약 5%　(a/a)의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1% (m/m) 이상의 양으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 1% (m/m) 내지 약 8% (m/m)의 양으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 실질적으로 유리 산 형태의 DPA를 약 10% (m/m) 이하의 양으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 60% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 61% (a/a), 62% (a/a), 63% (a/a), 64% (a/a), 65% (a/a), 66% (a/a), 67% (a/a), 68% (a/a), 69% (a/a) 이상 또는 약 70% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 71% (a/a), 72%　(a/a), 73% (a/a), 74% (a/a), 75% (a/a), 76% (a/a), 77% (a/a), 78% (a/a), 79% (a/a) 이상, 나아가 약 80% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 81% (a/a) 이상, 82% (a/a) 이상, 83% (a/a), 84% (a/a) 이상, 나아가 약 85% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 70% (m/m) 내지 약 80% (m/m)의 총량으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA + DHA를 약 75%　(m/m) 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 2:1, 2.1:1, 2.2:1, 2.3:1, 2.4:1, 2.5:1, 2.6:1, 2.7:1, 2.8:1, 2.9:1 이상, 나아가 약 3:1 이상의 질량비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA 및 DHA를 약 2.75:1의 질량비로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA 및 DPA를 약 61% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA 및 DPA를 약 62% (a/a), 63% (a/a), 64% (a/a), 65% (a/a), 66% (a/a) 이상, 약 67%　(a/a) 이상, 약 68% (a/a) 이상, 약 69% (a/a) 이상 또는 약 70% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA 및 DPA를 약 71% (a/a), 72% (a/a), 73% (a/a), 74% (a/a), 75% (a/a), 76% (a/a), 77% (a/a), 78% (a/a), 79% (a/a), 80%　(a/a) 이상, 나아가 약 81% (a/a), 82% (a/a), 83% (a/a), 84% (a/a), 85% (a/a), 86% (a/a), 87% (a/a) 이상, 나아가 약 88% (a/a) 이상의 총량으로 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA 및 DPA를 약 70% (a/a) 내지 약 90% (a/a)의 총량으로 포함한다.
특정한 일련의 실시예에서, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA는 약 55% (a/a) 내지 약 56% (a/a)의 양으로 존재하며; 실질적으로 유리 산 형태의 DHA는 약 19% (a/a) 내지 약 20% (a/a)의 양으로 존재하며; 실질적으로 유리 산 형태의 DPA는 약 4% (a/a) 내지 약 5% (a/a)의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 EPA는 약 55% (m/m) 내지 약 56% (m/m)의 양으로 존재하며; 실질적으로 유리 산 형태의 DHA는 약 19% (m/m) 내지 약 20% (m/m)의 양으로 존재하며; 실질적으로 유리 산 형태의 DPA는 약 4% (m/m) 내지 약 5% (m/m)의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 복수종의 오메가-3 PUFA 및 복수종의 오메가-6 PUFA를 포함하는 복합 혼합물이다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 EPA, DHA, DPA를 포함하며, α-리놀렌산 (C18:3 n-3), 모록트산 (C18:4 n-3, 스테아리돈산으로도 알려짐), 에이코사트리엔산 (C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산 (C20:4 n-3), 및 헨에이코사펜타엔산 (C21:5 n-3)으로 구성된 군에서 선택되고, 각각 실질적으로 유리 산 형태인 하나 이상의 오메가-3 다중 불포화 지방산 종을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA, DPA 및 모록트산을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA, DPA, 모록트산 및 헨에이코사펜타엔산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA, DPA, 모록트산, 헨에이코사펜타엔산 및 에이코사테트라엔산을 포함한다. 선택된 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태인 EPA, DHA, DPA, α-리놀렌산 (C18:3 n-3), 모록트산 (C18:4 n-3), 에이코사트리엔산 (C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산 (C20:4 n-3) 및 헨에이코사펜타엔산 (C21:5 n-3)을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 전체 오메가-3 지방산-각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 알파-리놀렌산 (C18:3 n-3), 모록트산 (C18:4 n-3), 에이코사트리엔산 (C20:3 n-3), 에이코사테트라엔산 (C20:4 n-3), 에이코사펜타엔산 (EPA) (C20:5 n-3), 헨에이코사펜타엔산 (C21:5 n-3), 도코사펜타엔산 (C22:5 n-3) 및 도코사헥사엔산 (DHA) (C22:6 n-3)의 합으로 정의됨-은 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 모든 지방산의 약 80% (a/a) 내지 약 95% (a/a)를 구성한다. 다양한 실시양태에서, 전체 오메가-3 지방산은 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 모든 지방산의 약 80 내지 약 95% (m/m)를 구성한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 하나 이상의 종의 오메가-6 PUFA를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 리놀레산 (C18:2 n-6), 감마-리놀렌산 (C18:3 n-6), 에이코사디엔산 (C20:2 n-6), 디호모-감마-리놀렌산 (C20:3 n-6) ("DGLA"), 아라키돈산(C20:4 n-6) ("AA") 및 도코사펜타엔산 (C22:5 n-6, 오스본드산으로도 알려짐)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 종의 오메가-6 PUFA를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 리놀레산 (C18:2 n-6), 감마-리놀렌산 (C18:3 n-6), 에이코사디엔산 (C20:2 n-6), 디호모-감마-리놀렌산 (C20:3 n-6) ("DGLA"), 아라키돈산(C20:4 n-6) ("AA") 및 도코사펜타엔산 (C22:5 n-6)을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 5% (a/a) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 4.5% (a/a) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 4% (a/a) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 5% (m/m) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 4.5% (m/m) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 실질적으로 유리 산 형태의 AA는 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 4% (m/m) 이하의 지방산들의 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 전체 오메가-6 다중 불포화 지방산-각각 실질적으로 유리 산 형태로 존재하는 리놀레산 (C18:2 n-6), 감마-리놀렌산 (C18:3 n-6), 에이코사디엔산 (C20:2 n-6), 디호모-감마-리놀렌산 (C20:3 n-6), 아라키돈산(C20:4 n-6) 및 도코사펜타엔산 (C22:5 n-6)의 합으로 정의됨-은 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 10% (a/a) 이하의 지방산들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전체 오메가-6 다중 불포화 지방산은 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 약 10% (m/m) 이하의 지방산들을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 표 1에 제시하는데, 표 1에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 각각 언급된 평균의 약 -3SD 내지 약 +3SD의 범위내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 표 1에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 각각 언급된 평균의 약 -2SD 내지 약 +2SD의 범위내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 표 1에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 각각 언급된 평균의 약 -1SD 내지 약 +1SD의 범위내에 존재한다. 선택된 실시양태에서, 표 1에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 표 1에 각각 언급된 평균 양에 근접하는 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 표 2에 제시하는데, 표 2에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 각각 언급된 평균의 약 -3SD 내지 약 +3SD의 범위내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 표 2에 각각 언급된 평균의 약 -2SD 내지 약 +2SD의 범위내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 각각의 PUFA 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 각각 언급된 평균의 약 -1SD 내지 약 +1SD의 범위내에 존재한다. 선택된 실시양태에서, 표 2에서 확인되는 PUFA의 각각의 종들은 실질적으로 유리 산 형태로 표 2에 각각 언급된 평균 양에 근접하는 양으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 오메가-3 및 오메가-6 다중 불포화 지방산 이외의 다중 불포화 지방산들은 약 5% (a/a) 이하의 양으로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 오메가-3 및 오메가-6 다중 불포화 지방산 이외의 다중 불포화 지방산들은 약 5% (m/m) 이하의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 오메가-3 PUFA의 각각의 종들의 약 90% 이상은 유리 산 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 오메가-3 PUFA의 각각의 종들의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 나아가 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 예시적 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 전체 오메가-3 다중 불포화 지방산 함량의 90% 이상은 유리 산 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 전체 오메가-3 다중 불포화 지방산 함량의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 나아가 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 오메가-6 PUFA의 각각의 종들의 90% 이상은 유리 산 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 오메가-6 PUFA의 각각의 종들의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 나아가 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다. 예시적 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 전체 오메가-6 다중 불포화 지방산 함량의 90% 이상은 유리 산 형태로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 전체 다중 불포화 지방산 함량의 90% 이상은 유리 산 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계에서 전체 다중 불포화 지방산의 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 나아가 99% 이상이 유리 산 형태로 존재한다.
상기 PUFA 유리 산 용매계는 대표적인 실시양태에서 약 3% (a/a) 이하의 포화 지방산 및 약 5% (a/a) 이하의 단일 불포화 지방산들을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 약 3% (m/m) 이하의 포화 지방산 및 약 5% (m/m) 이하의 단일 불포화 지방산들을 포함한다.
대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 항산화제를 추가로 포함하는 것이 유용하다. 특정 실시양태에서, 상기 항산화제는 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA)이다. 일부 실시양태에서, 상기 항산화제는 알파-토코페롤이다. 일부 실시양태에서, 알파-토코페롤은 약 0.20 내지 약 0.40% (m/m)의 양으로 존재한다. 다양한 실시양태에서, 알파-토코페롤은 약 0.25 내지 약 0.35% (m/m)의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 알파-토코페롤은 약 0.27 내지 약 0.33% (m/m)의 양으로 존재한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 약 0.1 ppm 이하의 에틸 카마베이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 0.1 ppm 이하의 에틸 카마베이트를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 0.1 ppm 미만의 에틸 카마베이트를 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
2.2. 스타틴
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 상기 약학 조성물에 PUFA 유리 산 용매계의 ml 또는 g당, 약 2 mg 이상, 약 2.5 mg 이상, 약 5 mg 이상, 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 90 mg 이상, 나아가 약 100 mg 이상, 약 110 mg 이상의 양으로, 및 특정 실시양태에서는, 약 120 mg 이상의 양으로 존재한다.
선택된 실시양태에서, 하나 이상의 스타틴은 상기 약학 조성물에 PUFA 유리 산 용매계의 ml 또는 g당 약 2 mg 내지 약 80 mg, 약 5 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 30 mg의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 스타틴은 로수바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군에서 선택된다.
대표적인 실시양태에서, 상기 하나 이상의 스타틴은 편리한 수의 경구 단위 용량으로 스타틴의 치료적인 양의 투여를 허용하는 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되며, 이 때, 경구 단위 용량의 수는 또한 오메가-3 PUFA의 치료 용량을 전달하기에 충분한 수이다.
로수바스타틴은 델라웨어 윌밍턴의 아스트라제네카의 제품명 크레스터로 시판된다. 대표적인 실시양태에서, 로수바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 나아가 90 mg 또는 100 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다. 특정 실시양태에서, 로수바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 로수바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
아토르바스타틴은 뉴욕주 뉴욕의 화이자의 제품명 리피터로 시판되는 것으로서, 소수성이며 합성 스타틴으로 알려져 있다. 일부 실시양태에서, 아토르바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 2.5 내지 100 mg, 5 내지 80 mg, 및 10 내지 40 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다.
특정 실시양태에서, 아토르바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 아토르바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
프라바스타틴은 뉴저지주 프린스턴의 브리스톨-마이어스 스큅사의 제품명 프라바콜로 시판되는 것으로서, 친수성이다. 단독으로 투여되면, 프라바스타틴은 음식 없이 가장 잘 흡수된다. 일부 실시양태에서, 프라바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 2.5 내지 80 mg, 5 내지 60 mg, 또는 10 내지 40 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다.
특정 실시양태에서, 프라바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 프라바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
로바스타틴은 뉴저지주 화이트하우스 스테이션의 머크사의 제품명 메바코어로 시판되는 것으로서, 소수성이다. 일부 실시양태에서, 로바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 2.5 내지 100 mg, 5 내지 80 mg, 또는 10 내지 40 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다.
특정 실시양태에서, 로바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 로바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
심바스타틴은 뉴저지주 화이트하우스 스테이션의 머크사의 제품명 조코어로 시판되며, 소수성이다. 일부 실시양태에서, 심바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 1일 1 내지 80 mg, 2 내지 60 mg, 또는 5 내지 40 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다.
특정 실시양태에서, 심바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 심바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
플루바스타틴은 뉴저지주 이스트 하노버의 노바티스사의 제품명 레스콜로 시판되며, 친수성이고 합성 스타틴으로 알려져 있다. 다양한 실시양태에서, 플루바스타틴은 편리한 수의 경구 용량으로 1일 투여를 허용하는 5 내지 160 mg, 10 내지 120 mg, 및 20 내지 80 mg의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해된다.
특정 실시양태에서, 플루바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 플루바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
피타바스타틴은 인디아나주 인디아나폴리스의 코와 파마슈티컬스 아메리카 인코포레이티드의 제품명 리발로로 시판된다. 상기 약학 조성물에서 피타바스타틴의 용량은 2.5 내지 80 mg, 2.5 내지 60 mg, 또는 5 내지 40 mg일 수 있다.
특정 실시양태에서, 피타바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 나아가 45 mg 또는 50 mg의 양으로 용해된다. 특정 실시양태에서, 피타바스타틴은 상기 PUFA 유리 산 용매계에 PUFA 용매계의 ml 또는 g당 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 22.5 mg, 나아가 25 mg의 양으로 용해된다.
대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 PUFA 에틸 에스테르 용매계에서 보다 PUFA 유리 산 용매계에서 용해도가 더 큰 스타틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 PUFA 에틸 에스테르 용매계에서 보다 PUFA 유리 산 용매계에서 용해도가 더 큰 소수성 스타틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 PUFA 에틸 에스테르 용매계에서 보다 PUFA 유리 산 용매계에서 용해도가 더 큰 소수성 스타틴을 포함한다.
3. 경구 단위 제형
또 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용 단위 제형에 포장하는 것이 유용하다.
특정 실시양태에서, 상기 제형은 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 경질 젤라틴 캡슐이다. 기타 실시양태에서, 상기 제형은 연질 젤라틴 캡슐이다.
다양한 실시양태에서, 상기 캡슐은 A형 젤라틴을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 캡슐은 B형 젤라틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 캡슐은 A형 및 B형 젤라틴을 둘다 포함한다. A형 또는 B형 젤라틴 중 어느 하나의 제조용 콜라겐 공급원으로는 소, 돼지 및 물고기가 있으나, 이에 국한되지 않는다.
다양한 실시양태에서, 상기 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐인데, 그 젤라틴의 약 1% (w/w) 이상이 A형 젤라틴이다. 특정 실시양태에서, 상기 젤라틴의 약 2% (w/w), 3% (w/w), 4%, (w/w), 5% (w/w), 6% (w/w), 7% (w/w), 8% (w/w), 9% (w/w) 이상, 또는 약 10% (w/w) 이상이 A형 젤라틴이다. 선택된 실시양태에서, 상기 젤라틴의 약 15% (w/w), 20% (w/w), 25% (w/w), 30% (w/w), 35% (w/w), 40% (w/w), 45% (w/w) 이상, 나아가 약 50% (w/w), 55% (w/w), 60% (w/w), 65% (w/w), 70% (w/w), 75% (w/w), 80% (w/w), 85% (w/w), 90% (w/w), 95% 이상이 A형 젤라틴이다.
특정 실시양태에서, 상기 캡슐의 젤라틴은 본질적으로 A형 젤라틴으로 구성된다.
실시양태의 선택에서, 후술하는 것과 같은 외부 코팅이 부재할 때의 상기 캡슐은 40℃에서 3개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴이 존재한다. 특정 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅되지 않은 상기 캡슐이 40℃에서 6개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다.
다양한 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅되지 않을 때의 상기 캡슐이 30℃에서 3개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 특정 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅되지 않을 때의 상기 캡슐이 30℃에서 6개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅되지 않은 상태의 상기 캡슐이 30℃에서 9개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 상기 캡슐은 추가로 코팅되지 않은 경우의 상기 캡슐이 30℃에서 12개월 이상 보관한 후에 37℃에서 정제수에서 30분 이하의 시간 이내에 분해되도록 충분한 A형 젤라틴을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐이다.
특정 실시양태에서, 상기 A형 젤라틴은 돼지의 A형 젤라틴이다.
일부 실시양태에서, 상기 캡슐은 본원에 그 전문을 참고로 인용한 미국 특허 제7,485,323호에 기재된 것과 같은 환원 가교괸 젤라틴 캡슐이다. 다양한 실시양태에서, 캡슐은 알지네이트, 아가-아가, 카라기난, 펙틴, 곤약, 구아 검, 식용 전분, 변형 옥수수 전분, 감자 전분 및 타피오카와 같은 동물 부산물이 아닌 물질로부터 제조된다. 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있는 재료들의 비동물 공급원은 본원에 참고로 인용한 미국 특허공개 제 2011/0117180호에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 베지캡스 캡슐(카탈렌트)이 사용된다.
특정 실시양태에서, 상기 캡슐은 화학적으로 변형된 젤라틴을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 화학적으로 변형된 젤라틴은 숙시닐화된 젤라틴이다.
특정 캡슐형 경구 단위 제형 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅되지 않은 것이다. 다양한 실시양태에서, 상기 캡슐은 코팅된 것이다.
특정의 코팅된 캡슐 실시양태에서, 상기 캡슐은 봉입된 약학 조성물이 시간 의존적 방식으로 방출되게 하는 상기 캡슐의 외부에 코팅물로 코팅된다. 다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 방출은 섭취후 15분 이상 동안 지연된다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물의 방출은 섭취후 30분 이상 동안 지연된다. 기타 실시양태에서, 상기 지방산 조성물의 방출은 섭취후 약 30분 내지 약 60분 동안 지연된다. 다양한 코팅된 실시양태에서, 상기 코팅물은 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 폴리(에틸아크릴레이트-메틸아크릴레이트)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 코팅물은 폴리(에틸아크릴레이트메틸메타크릴레이트)와 같은 중성 폴리아크릴레이트, 예컨대, 평균 분자량이 약 800,000인 유드라짓 NE 30-D (에보닉 인더스트리즈 아게)이다.
특정 실시양태에서, 캡슐은 그 개시 내용을 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제5,792,795호 및 제5,948,818호에 기재된 대로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 상기 제형은 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제 7,960,370호에 기재된 것과 같은 돼지의 A형 젤라틴을 포함하는 코팅된 연질 젤라틴 캡슐이다.
다양한 실시양태에서, 상기 경구 단위 제형은 본원에 개시된 상기 약학 조성물을 약 100 mg 내지 약 2000 mg 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 약 250 mg의 상기 약학 조성물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 약 500 mg의 상기 약학 조성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 경구 제형은 약 750 mg의 상기 약학 조성물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 상기 경구 제형은 약 1000 mg의 상기 약학 조성물을 함유한다. 기타 실시양태에서, 상기 경구 제형은 약 1500 mg의 상기 약학 조성물을 함유한다. 특정 실시양태에서, 상기 단위 제형은 비일체형 중량의 약학 조성물을 함유하는데, 통상 100 mg 내지 2000 mg을 함유한다.
일부 실시양태에서, 상기 제형은 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 양으로 PUFA를 봉입한다.
다양한 실시양태에서, 상기 단위 제형에 존재하는 상기 약학 조성물은 실온 (약 23℃ 내지 27 ℃, 또는 약 25 ℃) 및 약 60%의 상대습도로 6개월 이상, 1년 이상, 또는 2년 이상 동안 안정하다. "안정하다(stable)"는 것은 어떤 주목할만한 정도로, 예컨대, 본래 용해된 스타틴의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 양으로 용액으로부터 침전되지 않음을 의미한다.
4. 투약 키트
또 다른 측면에서, 전술한 복수의 단위 제형은 유용하게는 투약 키트에 함께 포장하여 사용의 용이성 및 환자의 수용 상태를 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 투약 키트는 병이다. 기타 실시양태에서, 복수의 제형제형터 팩에 포장되는데, 복수의 블리스터 팩은 선택적으로 상자 또는 다른 봉투에 함께 포장될 수 있다. 통상, 병 또는 하나 이상의 블리스터 팩 중 어디에 있든 간에 복수의 단위 제형은 30일, 60일 또는 90일 투여에 충분하다. 따라서, 선택된 실시양태에서, 단위 제형이 약 1g의 전술한 약학 조성물을 봉입한 캡슐인 경우에, 상기 투약 키트는 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 270 또는 300개의 상기 캡슐을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 복수의 단위 제형은 질소 또는 영족 기체와 같은 불활성 기체 하에 포장되거나 또는 진공 하에 포장된다.
5. 투약 및 투여
대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 1 내지 4회, 예컨대, 하루에 2회 투여하는데, 각각의 용량은 전술한 캡슐과 같이 1 내지 10 단위 용량을 포함한다. 대표적인 실시양태에서, 다른 투여 경로를 사용할 수 있지만, 상기 투여는 경구 투여이다.
특정 실시양태에서, 약 2g 이상의 상기 약학 조성물이 하루에 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 3g 이상의 상기 약학 조성물이 하루에 투여된다. 특정 실시양태에서, 약 4g 이상의 상기 약학 조성물이 하루에 투여된다. 통상, 약제는 전술한 것과 같은 복수의 단위 제형으로 투여된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 각각 1g의 상기 약학 조성물을 포함하는 2개 이상의 단위 제형이 하루에 투여된다. 다양한 실시양태에서, 각각 1g의 상기 약학 조성물을 포함하는 3개 이상의 단위 제형이 하루에 투여된다. 특정 실시양태에서, 각각 1g의 상기 약학 조성물을 포함하는 4개 이상의 단위 제형이 하루에 투여된다.
6. 치료 방법
또 다른 측면에서, 혈지질 질환을 치료하는 방법이 제시되는데, 통상 본원에 개시한 단위 제형의 형태로 상기 혈지질 질환을 치료하기에 충분한 양으로 그리고 기속시간 동안 본원에 개시한 약학 조성물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 혈지질 질환으로는 과트라이글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 관상동맥성 심질환 (CHD), 심부전, 심근경색증, 심부정맥, 허혈성 치매, 고혈압, 응고 관련 질환, 신증, 망막병증, 혈관 질환, 죽상동맥경화성 질환 및 관련 증상들이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본원에 개시된 방법들은 또한 심장 이상, 심혈관 이상 및 증상의 치료 및/또는 예방 및/또는 경감에 관한 것이다.
스타틴 및 오메가-3 지방산을 단일 조성물로 배합한 본 발명의 배합물은 두 약물 단독의 어떠한 예상되는 배합된 또는 부가적인 효능보다 더 큰 효과를 가질 수 있다. 더욱이, 두 약물의 배합된 또는 부가적인 효과는 환자 혈액에서의 지질 매개변수의 초기 수준에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 치료시에, 상기 환자는 혈지질 질환과 관련된 하나 이상의 매개변수에서 개선을 나타낸다. 그러한 개선된 매개변수의 비한정적인 예는 기준치 또는 위약 대조군에 비해 감소된 트리글리세라이드 수준; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 감소된 Apo B 수준; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 감소된 Apo CIII 수준; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 증가된 HDL-C 수준; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 LDL-C 수준에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 비-HDL-C 수준에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 vLDL 수준에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 Apo A-I 수준에서의 증가; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 Apo A-I/Apo B 비에서의 증가; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 지단백 수준에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 LDL 입자수에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 LDL 입자 크기에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 잔류물 유사 입자 콜레스테롤에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 산화된 LDL에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 공복 혈당(FPG)에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 헤모글로빈 A (HbA)에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 항상성 모델 인슐린 내성에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 지단백질 관련 포스포리파제 A2에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 세포내 접착 분자-1에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 인터류킨-2에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 플라스미노겐 활성화인자 억제제-1에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 고 민감성 C-반응성 단백질 (hsCRP)에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 혈청 인지질 EPA에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 적혈구막 EPA에서의 감소; 기준치 또는 위약 대조군에 비해 혈청 또는 혈장 아라키돈산(AA) 수준에서의 감소; 혈장 또는 적혈구막 EPA/아라키돈산(AA) 비에서의 증가; 및 오메가-3:오메가-6 비에서의 증가이다.
혈지질 질환과 관련된 매개변수의 측정은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 이루어질 수 있다. 측정은 치료전 또는 치료 과정 중에 혈지질 질환과 관련된 하나 이상의 매개변수의 기준치 수준을 측정하기 위해 이루어질 수 있다.
예컨대, 트리글리세라이드, 전체 콜레스테롤, HDL-C 및 공복시 혈당은 혈청 또는 혈장으로부터 샘플링하고, 표준 광도 측정 기술을 사용하여 분석할 수 있다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 예비적 초원심분리에 의한 혈청 지단백질 분류법, 및 굴절률 측정에 의하거나 또는 분석적 초원심분리 방법론에 의한 후속 정량 분석을 사용하여 계산하거나 측정할 수 있다. Apo Al, Apo B 및 hsCRP는 표준 비탁 기술을 사용하여 혈청으로부터 측정할 수 있다. 지단백질 (a)은 표준 혼탁도 측정 면역 분석 기술을 사용하여 혈청으로부터 측정할 수 있다. LDL 입자수 및 입자 크기는 핵자기공명 (NMR) 측정법을 사용하여 측정할 수 있다. 잔류 지단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 효소 면역분리 기술을 사용하여 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터 측정할 수 있다. 산화된 LDL, 세포내 접착 분자-1 및 인터류킨-2 수준은 표준 효소 면역분석 기술을 사용하여 혈청으로부터 측정할 수 있다. 상기 기술들은 표준 교과서, 예컨대 문헌[Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 상세히 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 혈액 샘플 채취 전에 최대 12 시간까지, 예컨대, 약 10 시간 동안 단식한다.
6.1. 중증(≥500 mg / dL ) 과트라이글리세라이드혈증의 치료
다양한 실시양태에서, 상기 방법은 중증 (≥500　mg/dL) 과트라이글리세라이드혈증을 치료하는 방법인데, 이 방법은 본원에 개시된 상기 약학 조성물을, 전처리 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준 ≥500 mg/dL인 환자에게 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드를 전처리 수준 이하로 감소시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 경구 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 약학 조성물을, 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 5%, 6%, 7%, 8% 이상, 또는 약 9% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18% 또는 19% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 20% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 이상, 나아가 약 50% 이상 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 50 mg/dL, 60 mg/dL, 70 mg/dL, 80 mg/dL, 90 mg/dL 이상, 나아가 약 100 mg/dL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 약 110 mg/dL, 120　mg/dL,130 mg/dL, 140 mg/dL 이상, 나아가 약 150 mg/dL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 구체적 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 약 160 mg/dL, 170 mg/dL, 180 mg/dL 이상, 나아가 약 190 mg/dL 또는 200 mg/dL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시한 상기 약학 조성물은 비-HDL-콜레스테롤을 전처리 수준 이하로 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3%, 4%, 5% 이상, 나아가 약 7%, 8%, 9% 이상, 또는 약 10% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 비-HDL-콜레스테롤을 전처리 수준 이하로 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 HDL-c 수준을 전처리 수준 위로 약 1% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 HDL-c를 전처리 수준 위로 약 2%, 3%, 4% 이상, 나아가 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 이상 만큼 증가시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 전체 콜레스테롤:HDL-c ("TC/HDL") 비를 전처리 수준 이하로 약 1% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 고리고 지속시간 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 TC/HDL 비를 전처리 수준 이하로 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% 이상, 나아가 약 9% 이상 또는 약 10% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 VLDL-c 수준을 전처리 수준 이하로 약 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 이상 또는 약 10% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 VLDL-c 수준을 전처리 수준 이하로 약 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17% 이상, 나아가 약 18%, 19% 또는 20% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 VLDL-c 수준을 전처리 수준 이하로 약 21%, 22%, 23%, 24% 이상, 나아가 약 25% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 ApoCIII 수준을 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 ApoCIII 수준을 전처리 수준 이하로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 이상, 나아가 약 8%, 9% 또는 10% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 100% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 200%, 250%, 300% 이상, 나아가 약 350%, 400%, 450% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 선택된 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 550%, 600%, 650% 이상, 나아가 약 700% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 약 50% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 약 55%, 60%, 65%, 70% 이상, 나아가 약 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 50% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 이상, 나아가 약 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 선택된 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 110%, 120% 이상, 나아가 약 125% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 5% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상, 나아가 약 11%, 12%, 13%, 14% 이상, 나아가 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% 또는 21%, 22%, 23%, 24% 이상, 나아가 약 25% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 아라키돈산 농도를 약 25 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 AA 수준을 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL 이상, 나아가 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80 ㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL 이상, 나아가 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 효과적인 양은 하루에 약 2g 이상이다. 다양한 실시양태에서, 상기 효과적인 양은 하루에 약 3g 이상이다. 특정 실시양태에서, 상기 효과적인 양은 하루에 약 4g 이상이다. 대표적인 실시양태에서, 상기 효과적인 양은 하루에 약 2g이다. 특정 실시양태에서, 상기 효과적인 양은 하루에 약 4g이다.
대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 30일 이상 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 60일 이상 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 90일, 120일, 180일, 240일 이상 또는 360일 이상 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 무한정으로 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 매일 투여한다. 기타 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 격일로 투여한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물의 상기 일일 투약량은 일일 1회 투여 형식으로 투여한다. 기타 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 분할 투여 형식으로 투여하는데, 일일 용량을 하루 중에 2회 투여, 3회 투여 또는 나아가 4회 투여로 분할한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 음식과 함께 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 저지방 식사와 함께 투여한다. 기타 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 음식 없이 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 단식 상태에서 투여한다.
6.2. 과트라이글리세라이드혈증의 치료 (200 - 500 mg / dL )
또 다른 일련의 치료 실시양태에서, 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 전처리 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 가지는 환자를 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 상기 환자들은 이미 스타틴 치료 중에 있으며; 이들 환자에서, 전처리 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준은 본원에 개시한 상기 약학 조성물의 투여 전에 스타틴 치료 중에 측정된 것들이다.
상기 방법은 본원에 개시한 상기 약학 조성물을 약 200 mg/dL 내지 약 500 mg/dL의 전처리 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 갖는 환자에게 전처리 수준 이하로 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드를 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 경구 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시한 상기 약학 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 5% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈청 또는 혈장 트리글리세라이드 수준을 전처리 수준 이하로 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15% 이상, 나아가 약 16%, 17%, 18%, 19% 이상, 또는 약 20% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시한 상기 약학 조성물은 비-HDL-콜레스테롤을 전처리 수준 이하로 약 1% 이상, 약 2% 이상, 약 3%, 4%, 5% 이상, 나아가 약 7%, 8%, 9% 이상, 또는 약 10% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 비-HDL-콜레스테롤을 전처리 수준 이하로 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 HDL-c 수준을 전처리 수준 위로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 이상, 나아가 약 8%, 9% 이상, 또는 10% 이상 만큼 증가시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 100% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 200%, 250%, 300% 이상, 나아가 약 350%, 400%, 450% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 선택된 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 550%, 600%, 650% 이상, 나아가 약 700% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 약 50% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 약 55%, 60%, 65%, 70% 이상, 나아가 약 75%, 80%, 85%, 또는 90% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 50% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 이상, 나아가 약 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 선택된 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DPA 수준을 전처리 수준 위로 약 110%, 120% 이상, 나아가 약 125% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 5% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상, 나아가 약 11%, 12%, 13%, 14% 이상, 나아가 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 또는 21%, 22%, 23%, 24% 이상, 나아가 약 25% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 아라키돈산 농도를 약 25 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 AA 수준을 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL 이상, 나아가 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80 ㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL 이상, 나아가 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 2 섹션에서 기재한 상기 약학 조성물은 상기 3 섹션에서 기재한 단위 제형으로 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 1g 이상의 양으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 4g 이상의 양으로 투여한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 또는 약 4g의 양으로 투여한다.
6.3. 원발성 과지질혈증 또는 혼성 이상지질혈증 의 치료
일련의 치료 실시양태에서, 원발성 과지질혈증 또는 혼성 이상지질혈증을 가진 환자들을 치료하는 방법들이 제시된다. 상기 방법은 본원에 개시된 상기 약학 조성물을, 원발성 과지질혈증 또는 혼성 이상지질혈증을 가진 환자에게 상승된 전체-콜레스테롤, 상승된 LDL-C, 상승된 ApoB, 비-HDL-C, 및 상승된 트리글리세라이드 수준 중 하나 이상을 감소시키고/거나 HDL-C를 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 경구 투여하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 1g 이상의 양으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 4g 이상의 양으로 투여한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 또는 약 4g의 양으로 투여한다.
6.4. 혈장 EPA : AA 비를 증가시키는 치료
EPA:AA 비를 증가시키는 방법들도 제시된다. 상기 방법들은 상기 2 섹션에서 기재한 상기 약학 조성물을 약 0.25 이하의 EPA:AA 비를 가진 환자에게 상기 환자의 EPA:AA 비를 약 0.25 이상으로 증가시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 상기 환자의 EPA:AA 비를 약 0.3 이상, 약 0.35 이상, 약 0.40 이상, 약 0.45 이상, 약 0.50 이상, 나아가 약 0.55, 0.60, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 또는 0.65 이상의 수준으로 증가시키기에 충분한 양으로 그리고 지속 시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 상기 약학 조성물을, 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 100% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 200%, 250%, 300% 이상, 나아가 약 350%, 400%, 450% 이상 또는 약 500% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 선택된 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 EPA 수준을 전처리 수준 위로 약 550%, 600%, 650% 이상, 나아가 약 700% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 50% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양 및 기간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 DHA 수준을 전처리 수준 위로 약 55%, 60%, 65%, 70% 이상, 나아가 약 75%, 80%, 85%, 또는 90% 이상 만큼 증가시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
일련의 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 5% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장에서의 아라키돈산(AA) 농도를 전처리 수준 이하로 약 6%, 7%, 8%, 9%, 10% 이상, 나아가 약 11%, 12%, 13%, 14% 이상, 나아가 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 또는 21%, 22%, 23%, 24% 이상, 나아가 약 25% 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 아라키돈산 농도를 약 25 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 효과적인 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 혈장 AA 수준을 약 50　㎍/mL, 55 ㎍/mL, 60 ㎍/mL, 65 ㎍/mL 이상, 나아가 약 70 ㎍/mL, 75 ㎍/mL, 80 ㎍/mL, 85 ㎍/mL, 90 ㎍/mL 이상, 나아가 약 95 ㎍/mL 또는 100 ㎍/mL 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 2 섹션에서 기재한 상기 약학 조성물은 상기 3 섹션에서 기재한 단위 제형으로 투여한다.
다양한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 1g 이상의 양으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 이상의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 4g 이상의 양으로 투여한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 2g의 양으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 하루에 약 3g 또는 약 4g의 양으로 투여한다.
6.5. 혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준을 낮추는 치료
환자의 혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준을 환자의 전처리 혈장 트리글리세라이드 수준과 관계 없이 증가시키는 방법들도 제시된다. 상기 방법들은 상기 2 섹션에 기재한 상기 약학 조성물을 ApoCIII 수준을 낮출 필요가 있는 환자에게 상기 환자의 혈청 또는 혈장 ApoCIII 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여하는 것을 포함한다. 대표적인 실시양태에서, 상기 환자는 심혈관 심장 질환의 위험이 있다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 ApoCIII 수준을 전처리 수준 이하로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 이상, 나아가 약 8%, 9% 또는 10% 이상 만큼 감소시키기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여한다.
6.6. 기타 치료 방법들
또 다른 측면에서, 본원에 개시한 상기 약학 조성물은 비알콜성 지방간염 (NASH), III형 고지단백혈증을 포함하는 고지단백혈증, 및 대사 증후군 중 하나 이상을 포함하는 기타 질환을 치료하는 데 사용한다.
특정 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 본원에 그 개시 내용의 전문이 참고로 인용되는 미국특허출원 제13/620,312호에 기재된 방법에서의 사용을 포함하여 플라빅스와 같은 혈소판 응집 억제제에 대한 내성을 감소시키는 데 사용한다.
실시예
실시예 1: 다양한 pH 완충제에서의 스타틴의 용해도
50 mg의 아토르바스타틴을 5 mL의 물, 0.1N NaCl, 0.1N NaOH, 0.1N HCl (pH 1.2), 산 프탈레이트 완충제 (pH 2.2), 산 프탈레이트 완충제 (pH 4.0), 중화된 프탈레이트 완충제 (pH 5.0), 포스페이트 완충제 (pH 7.0), 또는 알칼리성 보레이트 완충제 (pH 9.0)에 첨가하였다. 그 용액을 10분 동안 초음파 처리하고 밤새 정치하였다. 샘플 용액의 부분 표본을 원심분리하고 각 샘플로부터 얻은 상청액의 부분 표본을 아토르바스타틴 용해도에 대해 분석하였다. 샘플들을 아토르바스타틴 용해도를 측정하기 위해 다시 분석하기까지 1주일 동안 정치하였다. 용해도 측정의 결과는 표 3에 제시되어 있다.
50 mg의 로수바스타틴을 5 mL의 물, 0.1N NaCl, 0.1N NaOH, 0.1N HCl (pH 1.2), 산 프탈레이트 완충제 (pH 2.2), 산 프탈레이트 완충제 (pH 4.0), 중화된 프탈레이트 완충제 (pH 5.0), 포스페이트 완충제 (pH 7.0), 또는 알칼리성 보레이트 완충제 (pH 9.0)에 첨가하였다. 그 용액을 10분 동안 초음파 처리하고 밤새 정치하였다. 샘플 용액의 부분 표본을 원심분리하고 각 샘플로부터 얻은 상청액의 부분 표본을 로수바스타틴 용해도에 대해 분석하였다. 샘플들을 로수바스타틴 용해도를 측정하기 위해 다시 분석하기까지 1주일 동안 정치하였다. 용해도 측정의 결과는 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00003
상기 결과는 로수바스타틴이 0 시간에 상당한 수용해도를 나타냈으며, pH 7.0 부근에서 최대 용해도를 나타냈음을 보여주고 있다. 아토르바스타틴은 로수바스타틴보다 더 낮은 전체 수용해도를 보여주었으나, 그 용해도는 역시 pH 7.0에서 최대를 나타냈다.
실시예 2: PUFA 유리 산 용매계에서의 스타틴의 용해도
20 내지 30 mg의 아토르바스타틴 및 20 내지 30 mg의 로수바스타틴의 샘플들을 각각 2 g의 PUFA 유리 산 용매계에 용해시켰다. 상기 용매계의 상기 조성물은 하기 표 4 (배치번호 37225)에 제시되어 있다.
Figure pct00004
초기 용해도를 측정하고, 용해도 측정 결과를 표 5에 나타냈다.
Figure pct00005
실시예 3: 오메가-3 에틸 에스테르 용매계에서의 스타틴의 용해도
20 mg의 아토르바스타틴 및 20 mg의 로수바스타틴은 각각 상기 PUFA 종들이 실질적으로 에틸 에스테르 형태로 존재하는 로바자의 캡슐로부터 추출된 2 g의 필(fill)에 첨가하였다. 그 후, 샘플들을 1 시간 동안 초음파 처리하고 하루밤 동안 항온 처리한 후, 이들은 과량의 용해되지 않은 고체들을 나타냈다. 그 샘플들을 원심분리하고 상청액을 각각의 스타틴에 대해 HPLC에 의해 분석하였다. 용해도 측정의 결과는 표 6에 나타냈다. 표 5와 표 6을 비교해 보면 명확히 알 수 있는 바와 같이, 아토르바스타틴 및 로수바스타틴은 PUFA 에틸 에스테르 용매계에서보다 PUFA 유리 산 용매계에서 훨씬 더 큰 정도로 용해되었다.
Figure pct00006
실시예 4: 오메가-3 유리 지방산 및 오메가-3 에틸 에스테르에 용해된 스타틴의 용해도 및 안정성의 비교
아토르바스타틴 칼슘, 로수바스타틴 칼슘, 심바스타틴, 피타바스타틴 칼슘 및 프라바스타틴 나트륨의 용해도는 PUFA 유리 산 용매계 (표 4 참조) 및 PUFA 에틸 에스테르 용매계 (로바자) 둘다에서 평가하였다.
이 연구를 위해, 5개의 바이알이 2mL의 로바자 오일을 함유하고, 5개의 바이알은 2mL의 PUFA 유리 산 용매계를 함유하도록 10개의 바이알을 제조하였다. 약 20 mg의 각 스타틴을 하나의 로바자 오일 바이알과 하나의 PUFA 유리 산 용매계 바이알에 첨가하였다. 샘플들을 함유하는 바이알들을 질소로 덮은 다음 밀봉하였다. 그 바이알들을 1 시간 동안 내용물이 투명해질 때까지 초음파 처리하였다. 초음파 처리 후에, 투명하게 남은 바이알들은 각각의 스타틴의 추가의 20 mg 부분 표본을 받았으며, 다시 질소로 덮었다. 상기 과정을 PUFA 유리 산 용매에서의 프리바스타틴 나트륨을 예외로 하고 모든 바이알들이 용해되지 않은 스타틴을 함유할 때까지 반복하였는데, 상기 예외의 경우에는 약 313 mg의 프라바스타틴 나트륨의 첨가 후에도 여전히 투명하게 유지되었다. 샘플들을 정치한 다음, 모든 샘플들을 용해되지 않은 스타틴들을 함유하는 지에 대해 관찰하였다. 상기 샘플들을 원심분리하고, 그 상청액을 HPLC에 의해 각각의 스타틴에 대해 분석하였다. 분석 결과는 하기 표 7에 제시되어 있다.
Figure pct00007
시험된 스타틴들은 모두 상기 PUFA 에틸 에스테르 용매계에 비해 상기 PUFA 유리 지방산 용매계에서 현저히 더 높은 용해도를 나타냈다.
실시예 5: 오메가-3 유리 지방산에 용해된 스타틴의 안정성 시험
PUFA 유리 산 용매계에 용해된 아토르바스타틴 칼슘 및 로수바스타틴 칼슘의 용해도는 25 ℃, 60% 상대습도 (RH) 저장 조건하에 4주 기간에 걸쳐 평가하였다.
충분한 양의 PUFA 유리 산 용매계를 (i) 2.0 g의 아토르바스타틴 칼슘, (ii) 2.0g의 로수바스타틴 칼슘, 및 (iii) 무 스타틴 (대조군)에 첨가하여 200 mL의 통을 채운 다음, 용액을 질소로 덮고 통에 뚜껑을 씌워서 3개의 배치 제제를 함께 제조하였다. 처리 과정 내내 용액 위로 질소 헤드스페이스를 유지하도록 유의하면서 자기 교반 막대 및 30 내지 60초 간격으로 초음파 처리하여 완전한 용해가 관찰될 때까지 이 조성물들을 혼합하였다.
각각의 스타틴-용매계 용액 및 대조군 용매계를 각각 9개의 별개의 20mL의 I형 보로실리케이트 바이알로 부분 표본화한 다음, 질소로 덮고, 테플론-코팅된 혈청 스토퍼로 뚜껑을 씌우고 구부려 밀봉하였다. 바이알들은 호일로 덮어서 광으로부터 보호하고 25 ℃, 60% RH에서 보관하였다.
상기 3개 조성물들 각각의 하나의 바이알은 시험을 위한 각각의 시점에 회수되었다. 오메가-3-산 에틸 에스테르 캡슐에 대한 USP 논문에 열거된 절차들이 산가, 과산화물가 및 지방 및 고정유에 대한 흡광도를 측정하기 위해 후속하였다. 그 결과는 하기 표 8 및 9에 도시되어 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
pH 조정 후에, 상기 두 개의 피크는 천연 스타틴의 단일 피크로 감소되는 것으로 나타났다. 유의 수준의 분해는 관찰되지 않았다.
본 출원에 인용된 모든 공보, 특허, 특허출원 및 기타 문서는, 각각의 개별 공고, 특허, 특허출원 또는 기타 서류가 개별적으로 모든 목적을 위해 참고로 인용되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전문이 참고로 인용되었다.
다양하고 구체적인 실시양태를 예시 및 기재하였지만, 본 발명(들)의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형예가 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.

Claims (40)

  1. PUFA 유리 산 용매계에 용해된 스타틴을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 스타틴의 약 10 중량% 이하가 상기 용매계에 용해되지 않은 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 스타틴은 용매계 1 g당 스타틴 약 5 mg 이상의 농도로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 스타틴은 약 7.5 mg/g 이상의 농도로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되는 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 스타틴은 약 10 mg/g 이상의 농도로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되는 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 스타틴은 약 20 mg/g 이상의 농도로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 용해되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 스타틴은 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 스타틴이 로수바스타틴인 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴인 약학 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 스타틴이 심바스타틴인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 EPA를 포함하는 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, EPA가 약 40% (a/a) 이상의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 것인 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, DHA가 약 13% (a/a) 이상의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, DPA (C22:5 n-3)가 약 1% (a/a) 이상의 양으로 상기 PUFA 유리 산 용매계에 존재하는 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 약 45% (a/a) 내지 약 65% (a/a) EPA, 약 15% (a/a) 내지 약 25% (a/a) DHA, 및 약 1% (a/a) 내지 약 8% (a/a) DPA (C22:5 n-3)를 포함하는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 PUFA 유리 산 용매계는 유리 산 형태로 약 10% (a/a) 이하의 오메가-6 지방산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  17. 경구 단위 제형(oral unit dosage form)으로서, 상기 제형은 캡슐을 포함하고, 상기 캡슐은 제1항에 따른 약학 조성물을 함유하는 것인 경구 단위 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴을 포함하는 것인 경구 단위 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 캡슐이 연질 젤라틴 캡슐인 경구 단위 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 연질 젤라틴 캡슐은 A형 젤라틴을 포함하는 것인 경구 단위 제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 젤라틴의 약 1% (w/w) 이상이 A형 젤라틴인 경구 단위 제형.
  22. 제21항에 있어서, 상기 A형 젤라틴이 돼지의 A형 젤라틴인 경구 단위 제형.
  23. 제17항에 있어서, 상기 캡슐의 외부에 코팅을 추가로 포함하는 경구 단위 제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 코팅이 pH-민감성 장용 코팅(pH-sensitive enteric coating)인 경구 단위 제형.
  25. 제23항에 있어서, 상기 코팅이 pH-비민감성 코팅인 경구 단위 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 코팅이 폴리(에틸아크릴레이트-메틸아크릴레이트) 공중합체인 경구 단위 제형.
  27. 제26항에 있어서, 상기 코팅이 유드라짓(Eudragit) NE-30D인 경구 단위 제형.
  28. 제17항에 있어서, 상기 캡슐은 PUFA 유리 산 용매계 약 500 mg 내지 약 1 g에 용해된 스타틴 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유하는 것인 경구 단위 제형.
  29. 제28항에 있어서, 상기 캡슐은 PUFA 유리 산 용매계 약 1 g에 용해된 스타틴 약 2.5 mg 내지 약 40 mg을 함유하는 것인 경구 단위 제형.
  30. 제17항에 있어서, 상기 스타틴이 로수바스타틴인 경구 단위 제형.
  31. 제17항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴인 경구 단위 제형.
  32. 제17항에 있어서, 상기 스타틴이 심바스타틴인 경구 단위 제형.
  33. 혈지질 질환의 치료 방법으로서, 제1항에 따른 약학 조성물을 혈지질 질환을 가진 환자에게 혈지질 질환을 치료하기에 충분한 양으로 그리고 지속시간 동안 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 혈지질 질환은 과트라이글리세라이드혈증, 과지질혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 혼성 이상지질혈증 및 죽상동맥경화증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 치료 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 방법은 매일 2 g 이상의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 방법은 매일 약 10 mg 이상의 스타틴을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  37. 제33항에 있어서, 상기 약학 조성물의 상기 PUFA 유리 산 용매계는 약 45% (a/a) 이상의 EPA를 포함하는 것인 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 스타틴이 로수바스타틴인 치료 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 스타틴이 아토르바스타틴인 치료 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 약학 조성물 중의 스타틴이 심바스타틴인 치료 방법.
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