JP5995975B2 - Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換尿素またはカルバメート誘導体 - Google Patents

Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換尿素またはカルバメート誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、シグナル伝達、増殖およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性を調節するのに有用な、薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび代謝産物を含めた新規な種類のキナーゼ阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、キナーゼ活性、特にmTOR活性、および上記した細胞活性に関するシグナル伝達経路を、阻害、制御および/または調節する化合物を提供するものである。さらに本発明は、例えば、免疫学的、炎症性、自己免疫性、アレルギー性の障害、または癌などの増殖性疾患などの疾患の治療のための前記化合物を含む医薬組成物に関する。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖類、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝産物のリン酸化に触媒作用を及ぼし、真核細胞生理学のすべての側面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外のメディエーターまたは刺激に応答した細胞の活性化、成長、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは、2つのグループ、すなわち、チロシン残基を優先的にリン酸化するものと、セリンおよび/またはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものとに分類される。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、癌、代謝性疾患および自己免疫性/炎症性障害を含む多くの疾患に関与する。これは、酵素の変異、過剰発現または不適切な活性化に起因する機序の制御の失敗によって、直接的または間接的に引き起こされ得る。こうした場合のすべてにおいて、キナーゼの選択的阻害は有益な効果をもつと期待される。
mTOR(FRAPまたはRAFT1としても知られている「ラパマイシンの哺乳動物標的」)は、最近の薬物発見の試みの中心となってきている(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。mTORタンパク質は、移植拒絶反応を防止するのに用いられる薬物であるラパマイシンの免疫抑制効果のための薬物標的であることが発見された。ラパマイシンは、細胞内タンパク質「12kDAのFK-506結合タンパク質」(FKBP12)と結合し、次にmTORと結合してそれを阻害する薬物-受容体複合体を生成することによる機能獲得機序によって機能する。したがって、ラパマイシンは、ラパマイシンと2つのタンパク質FKBP12およびmTORからなる三重複合体の生成を誘発する。
mTORタンパク質は、これまでに配列決定がなされているすべての真核生物において存在する289kDAの大きなキナーゼである(Schmelzle and Hall、2000年、Cell 103、253〜262頁)。カルボキシ末端「ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)関連キナーゼ」(PIKK)ドメインの配列は、種の間で高度に保存されており、セリンおよびトレオニンキナーゼ活性を示すが、脂質キナーゼ活性は検出不可能である。無傷のPIKKドメインが、mTORのすべての公知の機能のために必要である。FKBP12-ラパマイシン結合(FRB)ドメインは、PIKKドメインと近接して位置しており、FKBP12と結合したラパマイシンと結合する疎水性ポケットを形成する。FRBドメインは、キナーゼドメインの酵素活性を直接阻害することはないようである。1つの説明は、FKBP12-ラパマイシンが、立体障害のため、mTORとその基質の相互作用を防止するということである。mTORのN末端は、HEATリピートと称される37〜43個のアミノ酸のおおよそ20のタンデムリピートからなる。このHEATリピートは、Raptorなどのタンパク質結合パートナーと相互に作用する。
mTORは、少なくとも2つの異なるタンパク質複合体、mTORC1とmTORC2を形成することができる。mTORC1タンパク質複合体において、mTORは、タンパク質RaptorおよびmLST8/GβLと相互に作用し、p70S6Kおよび4E-BP1などのエフェクターをリン酸化してmRNA翻訳およびタンパク質合成を促進することによって細胞成長を制御する。mTORC1複合体は、インスリンシグナル伝達と併せて、栄養シグナル(例えばアミノ酸の利用可能性)を感知することに関与している。mTORC1におけるmTORの活性は、ラパマイシンによって阻害することができる。
第2のタンパク質複合体mTORC2は、タンパク質mTOR、Rictor、mLST8/GβLおよびSin1からなり、アクチンの組織化に関係している。mTORC2は当初ラパマイシン非感受性と説明されていた。最近の出版物によれば、ラパマイシンは、mTORC2タンパク質複合体の構築の妨害による間接的機序を介した長期間の処理後、mTORC2の機能に影響を及ぼすことが実証されている(Sarbassovら、2006年、Molecular Cell 22、159〜168頁)。
mTORの生物学的機能は、成長因子、栄養素、エネルギーおよびストレスを含む様々な細胞外および細胞内シグナルの中心的制御因子の機能である。成長因子およびホルモン(例えば、インスリン)誘発mTOR活性化は、PI3キナーゼ、Aktおよび結節硬化タンパク質複合体(TSC)によって媒介される。例えば、mTORは、細胞増殖、血管形成および細胞代謝の中心的制御因子として作用する(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。その免疫抑制効果に加えて、ラパマイシン(シロリムス)は、血管平滑筋細胞の増殖の効能ある阻害剤であり、冠状動脈ステントで使用される抗再狭窄薬としてFDAにより承認されている。さらに、ラパマイシンは、いくつかのインビトロおよび動物モデルで抗腫瘍活性を示すことが観察されている(Faivreら、2006年、Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671〜688頁)。
ラパマイシンの治療可能性のため、いくつかの製薬会社が、その分子の薬物速度論的特性を改善するラパマイシン類似体の開発を開始した(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。例えば、CCI-779(テムシロリムス)は、静脈内および経口処方物のための、ラパマイシンのより水溶性のエステル誘導体の代表である。CCI-779は、細胞系において単独かまたは細胞毒性剤と組み合わせて抗腫瘍活性を有する。RAD-001(エベロリムス)は、経口投与用に開発された、ラパマイシンのヒドロキシエチルエーテル誘導体である。AP23573(デフェロリムス(deferolimus))は、経口かまたは静脈内投与のために開発されている。
一般に、ラパマイシン誘導体は、同じ分子機序、三重のラパマイシン-FKBP12-mTOR複合体の誘発によって作用する。mTORの機能は、キナーゼ機能の阻害剤によって同等にまたはより効果的に阻害される可能性があると考えられる。例えば、これは、mTORキナーゼドメインのATP結合ポケットと相互に作用する化合物を特定することによって達成可能である。例えば、Torin1は、両方のmTOR複合体と直接結合し、ラパマイシンより効率的に細胞成長および増殖を弱める、効能のある選択的なATP競合的mTOR阻害剤である(Thoreenら、2009年、J Biol. Chem. 284(12):8023〜32頁；Feldmanら、2009年、PLOSBiology 7(2):e38)。
mTORに関連した疾患および障害はさらに、例えばWO-A2008/116129、WO-A2008/115974、WO-A2008/023159、WO-A2009/007748、WO-A2009/007749、WO-A2009/007750、WO-A2009/007751、WO-A2011/011716に記載されている。
例えば抗癌剤のような、医療分野で有用である可能性のあるいくつかのmTOR阻害剤が、文献に報告されている(Faivreら、2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671〜688頁)。WO-A2008/116129では、イミダゾロピリミジン類似体が、混合されたmTORおよびPI3Kキナーゼ阻害剤として記載されている。WO-A2008/115974に、ピラゾロピリミジン類似体が、混合されたmTORおよびPI3Kキナーゼ阻害剤として記載されている。mTORキナーゼおよび/またはPI3K酵素活性化合物としての他のピリミジン誘導体は、WO-A2008/023159、WO-A2009/007748、WO-A2009/007749、WO-A2009/007750、WO-A2009/007751、WO-A2010/103094、WO-A2010/120994およびWO-A2010/120998に開示されている。
PI3KキナーゼおよびMTOR阻害剤としてトリアジン化合物が、WO2009/143313A1、WO2009/143317A1およびWO2010/096619A1に記載されている。
さらに、mTOR阻害剤が、出願番号PCT/EP2012/055953およびWO2011/107585A1の国際特許出願に記載されている。
他のキナーゼの阻害は望ましくない副作用を引き起こす可能性があるので、他のキナーゼより高い効能でmTORを阻害する選択的mTOR阻害剤は、有利な治療特性をもつ可能性があると期待される(Richardら、2011年、Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428〜440頁)。特に、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)ファミリー(例えばPI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3Kδ)のメンバーおよびPI3K関連キナーゼ(例えば、DMA-PK、ATMおよびATR)に対する選択性が重要である可能性がある。
WO-A2008/116129 WO-A2008/115974 WO-A2008/023159 WO-A2009/007748 WO-A2009/007749 WO-A2009/007750 WO-A2009/007751 WO-A2011/011716 WO-A2010/103094 WO-A2010/120998 WO2009/143313A1 WO2009/143317A1 WO2010/096619A1 PCT/EP2012/055953 WO2011/107585A1
Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁 Schmelzle and Hall、2000年、Cell 103、253〜262頁 Sarbassovら、2006年、Molecular Cell 22、159〜168頁 Faivreら、2006年、Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671〜688頁 Thoreenら、2009年、J Biol. Chem. 284(12):8023〜32頁 Feldmanら、2009年、PLOSBiology 7(2):e38 Richardら、2011年、Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428〜440頁
mTOR阻害剤は当業界で公知であるがそれでも、活性、選択性およびADME特性のような、少なくとも部分的により効果的な薬学関連特性を有する、さらなるmTOR阻害剤の提供に対するニーズがある。
したがって、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する:
Figure 0005995975
(式中、
mは1または2であり；
nは1、2、3または4であり；
各R1は、H；ハロゲン；CN；C(O)OR2；OR2a；オキソ(=O)；C(O)R2；C(O)N(R2R2a)；S(O)2N(R2R2a)；S(O)N(R2R2a)；S(O)2R2；S(O)R2；N(R2)S(O)2N(R2aR2b)；N(R2)S(O)N(R2aR2b)；SR2；N(R2R2a)；NO2；OC(O)R2；N(R2)C(O)R2a；N(R2)S(O)2R2a；N(R2)S(O)R2a；N(R2)C(O)N(R2aR2b)；N(R2)C(O)OR2a；OC(O)N(R2R2a)；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは同じかまたは異なっている1つ以上のR3で任意選択で置換されており；
任意選択で、2つのR1は、それらが結合している環と一緒に結合して8〜11員ヘテロビサイクルを形成しており；
R2、R2a、R2bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R3は、ハロゲン；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；またはOC(O)N(R4R4a)であり；
R4、R4a、R4bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
T0は、フェニル；または5〜6員芳香族複素環であり、T0は、N(R5a)C(O)N(R5bR5)またはN(R5a)C(O)OR5で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR6で任意選択でさらに置換されており；
R6は、ハロゲン；CN；C(O)OR7；OR7；C(O)R7；C(O)N(R7R7a)；S(O)2N(R7R7a)；S(O)N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)S(O)2N(R7aR7b)；N(R7)S(O)N(R7aR7b)；SR7；N(R7R7a)；NO2；OC(O)R7；N(R7)C(O)R7a；N(R7)S(O)2R7a；N(R7)S(O)R7a；N(R7)C(O)N(R7aR7b)；N(R7)C(O)OR7a；OC(O)N(R7R7a)；またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R5a、R5b、R7、R7a、R7bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R5は、H；T2；およびC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR8で任意選択で置換されており；
R8は、ハロゲン；CN；C(O)OR9；OR9；C(O)R9；C(O)N(R9R9a)；S(O)2N(R9R9a)；S(O)N(R9R9a)；S(O)2R9；S(O)R9；N(R9)S(O)2N(R9aR9b)；N(R9)S(O)N(R9aR9b)；SR9；N(R9R9a)；NO2；OC(O)R9；N(R9)C(O)R9a；N(R9)S(O)2R9a；N(R9)S(O)R9a；N(R9)C(O)N(R9aR9b)；N(R9)C(O)OR9a；OC(O)N(R9R9a)；またはT2；であり；
R9、R9a、R9bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
任意選択で、R5、R5bは結合して、それらが結合している窒素原子と一緒に、環ヘテロ原子として少なくとも窒素原子を含有する4〜7員ヘテロシクリル環；または8〜11員ヘテロビシクリル環を形成しており、4〜7員ヘテロシクリル環；および8〜11員ヘテロビシクリル環は、同じかまたは異なっている1つ以上のR10で任意選択で置換されており；
T2は、C3〜7シクロアルキル；4〜7員ヘテロシクリル；8〜11員ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、T2は、同じかまたは異なっている1つ以上のR10で任意選択で置換されており；
R10は、ハロゲン；CN；C(O)OR11；OR11；オキソ(=O)(この場合、その環は少なくとも部分的に飽和している)；C(O)R11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；S(O)R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；N(R11)S(O)N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；NO2；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR12で任意選択で置換されており；
R11、R11a、R11bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R12は、ハロゲン；CN；C(O)OR13；OR13；C(O)R13；C(O)N(R13R13a)；S(O)2N(R13R13a)；S(O)N(R13R13a)；S(O)2R13；S(O)R13；N(R13)S(O)2N(R13aR13b)；N(R13)S(O)N(R13aR13b)；SR13；N(R13R13a)；NO2；OC(O)R13；N(R13)C(O)R13a；N(R13)S(O)2R13a；N(R13)S(O)R13a；N(R13)C(O)N(R13aR13b)；N(R13)C(O)OR13a；またはOC(O)N(R13R13a)であり；
R13、R13a、R13bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
T1はフェニル；または5〜6員の芳香族ヘテロシクリル環であり、T1は、S(O)N(R14aR14)、S(O)2N(R14aR14)、S(O)R14、S(O)2R14で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR15で任意選択でさらに置換されており；
R15はハロゲン；CN；C(O)OR16；OR16；C(O)R16；C(O)N(R16R16a)；S(O)2N(R16R16a)；S(O)N(R16R16a)；S(O)2R16；S(O)R16；N(R16)S(O)2N(R16aR16b)；N(R16)S(O)N(R16aR16b)；SR16；N(R16R16a)；NO2；OC(O)R16；N(R16)C(O)R16a；N(R16)S(O)2R16a；N(R16)S(O)R16a；OC(O)N(R16R16a)；またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R14a、R16、R16a、R16bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R14は、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1-6アルキルであるか；または4〜7員のヘテロシクリル環である)。
変数または置換基を異なる変形体の群から選択することができ且つそうした変数または置換基が2回以上出現する場合、それぞれの変形体は同じであっても異なっていてもよい。
本発明の意味内において、用語は以下の通り使用される:
「任意選択で置換された」という用語は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。これらに限定されるものではないが、一般に、「1つ以上の置換基」は、1つ、2つまたは3つ、好ましくは1つまたは2つ、より好ましくは1つの置換基を意味する。一般にこれらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
「アルキル」は、直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、本明細書でさらに規定されるような置換基で置き換えられていてよい。
「C1〜4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルtert-ブチル、または分子の2つの部分がアルキル基によって連結されている場合、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜4アルキル炭素の各水素は、本明細書でさらに規定されるような置換基で置き換えられていてよい。
「C1〜6アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば分子の末端に存在する場合:C1〜4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル；tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、または分子の2つの部分がアルキル基によって連結されている場合、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素は、本明細書でさらに規定されるような置換基で置き換えられていてよい。
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」は、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書でさらに規定されるような置換基で置き換えられていてよい。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員複素環」は、少なくとも1個の環原子〜最大で4個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、その環が炭素または窒素原子を介して分子の残りと連結されている、最大数までの二重結合(完全に、部分的に飽和しているまたは飽和していない芳香環または非芳香環)を含むことができる4、5、6または7個の環原子を有する環を意味する。4〜7員複素環についての例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「5〜6員ヘテロシクリル」または「5〜6員複素環」という用語は、それに応じて定義される。
「8〜11員ヘテロビシクリル」または「8〜11員ヘテロビサイクル」は、少なくとも1個の環原子が両方の環で共有されており、少なくとも1個の環原子から最大で6個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、その環が炭素または窒素原子を介して分子の残りと連結されている、最大数までの二重結合(完全に、部分的に飽和しているまたは飽和していない芳香環または非芳香環)を含むことができる8〜11個の環原子を有する2つの環の複素環式系を意味する。8〜11員ヘテロビサイクルについての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。8〜11員ヘテロビサイクルという用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンなどの2つの環のスピロ構造または8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンなどの橋かけ型複素環も含む。
「5〜6員芳香族ヘテロシクリル」または「5〜6員芳香族複素環」は、少なくとも1個の炭素原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環を意味する。そうした複素環についての例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールである。
好ましい式(I)の化合物は、その中に含まれる残基の1つ以上が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組合せが本発明の対象である。式(I)のすべての好ましい化合物に関して、本発明は、すべての互変異性および立体異性の形態およびすべての比でのその混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含む。
本発明の好ましい実施形態では、以下で挙げる置換基は独立に以下の意味を有する。したがって、これらの置換基の1つ以上は以下で示す好ましいまたはより好ましい意味をもつことができる。
好ましくは、mは1である。
好ましくは、nは1または2である。
好ましくは、R1は非置換のC1-6アルキル(さらに好ましくはメチルまたはエチル、よりさらに好ましくはメチル)；または1個のR3で置換されたC1-6アルキルである。
好ましくは、2個のR1は、それらが結合する環と一緒になって結合して、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルまたは3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル環を形成する。
好ましくは、T0はフェニルであり、T0はN(R5a)C(O)N(R5bR5)またはN(R5a)C(O)OR5で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR6で任意選択でさらに置換されている。
好ましくは、T0はN(R5a)C(O)N(R5bR5)で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR6で任意選択でさらに置換されている。
好ましくは、T0は1つ以上のR6でさらに置換されていない。
好ましくは、R5a、R5bはHである。
好ましくは、R5はT2であり、T2は、同じかもしくは異なっている1つ以上のR10で任意選択により置換されており、T2はフェニル；ピリジル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；オキセタニル；またはテトラヒドロフラニル、より好ましくはシクロプロピルである。より好ましくはT2は置換されていない。
好ましくは、R5は非置換C1〜6アルキルである。
好ましくは、R5は、同じかまたは異なっており、F；OR9；およびN(R9R9a)からなる群から選択される1つ以上のR8で置換されたC1〜6アルキルである。
好ましくは、T1は、フェニルまたはピリジルであり、ここでT1は、S(O)N(R14aR14)、S(O)2N(R14aR14)、S(O)R14、S(O)2R14で置換され、且つ1つ以上の同じかもしくは異なっているR15で任意選択でさらに置換されている。
好ましくは、T1は、1つ以上のR15でさらに置換されず、またはT1は、１つのR15でさらに置換されている。好ましくは、R15はハロゲン、より好ましくはFである。
好ましくは、T1はS(O)2R14で置換され、1つ以上の同じかもしくは異なっているR15で任意選択でさらに置換されている。
好ましくは、R14はメチル；またはエチル；より好ましくはメチルである。
好ましくは、式(I)において、T0およびT1は、式(Ia)
Figure 0005995975
（式中、XはCHまたはNであり、oは0または1であり、n、m、R1、R5、R14、R15は、上記に示される意味を有する）
を与えるように選択される。
さらにより好ましいのは、式(Ib)
Figure 0005995975
（式中、XはCHまたはN、oは0または1であり、m、R1、R5、R14、R15は、上記に示される意味を有する）
である。
上記の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物もまた、本発明の目的である。
本発明のさらに好ましい化合物は、以下
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)尿素；
(S)-1-(2-フルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(R)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-イソプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-プロピル尿素；
(S)-1-イソブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロペンチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(1,4-オキシアゼパン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロヘキシル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-ネオペンチル尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-エチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)尿素；
1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
(S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；および
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-フルオロエチル)尿素
よりなる群から選択される。
一般式(I)の化合物の例えばケト-エノール互変異性のような互変異性が出現し得る場合、例えばケト型およびエノール型のような、個々の形態は、別個に構成され、また一緒になって任意の比の混合物として構成される。例えば鏡像異性体、cis/trans異性体、配座異性体などのような立体異性体にも同様である。
特に、モルホリノ環が3位の1つのR1およびまたはで置換されている式(I)の化合物は、それぞれのキラル炭素中心に関する異性体または鏡像異性体あるいはまたはその混合物として本発明に包含される。
所望により、異性体は、当業界で周知の方法で、例えば液体クロマトグラフィーで分離することができる。同じことは、例えばキラル固定相を使用することによって鏡像異性体に適用される。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに転換させる、すなわち、鏡像異性体的に純粋な補助化合物とカップリングし、続いて、得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離することができる。あるいは式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発原料を用いた立体選択的合成によって得ることができる。
式(I)の化合物は、結晶形態または非晶質形態で存在することができる。さらに、式(I)の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在することができ、これらは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の多形形態は、これらに限定されないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むいくつかの慣用的な分析技術を用いて特性評価し、識別することができる。
式(I)による化合物が1つ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明は、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に有用な塩も含む。したがって、酸性基を含む式(I)の化合物を、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として、本発明にしたがって使用することができる。そうした塩のより正確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が含まれる。1つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む式(I)の化合物が存在することができ、これらの化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明にしたがって使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に公知の他の酸が含まれる。式(I)の化合物が、分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、上記の塩形態に加えて、内塩またはベタイン(両性イオン)も含む。式(I)によるそれぞれの塩は、例えば、これらを溶媒または分散剤中の有機または無機の酸または塩基と接触させることによる、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によるなどのような当業者に公知の慣用的な方法によって得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いため薬剤で使用するのに直接的には適していないが、例えば化学反応のためまたは薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用できる式(I)の化合物のすべての塩も含む。
本発明を通して、「薬学的に許容される」という用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、動物において、好ましくはヒトにおいて使用するために、EMEA(欧州)および/またはFDA(米国)および/または他の任意の国家監督官庁などの監督官庁によって承認されていること意味する。
本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
所望により、mTOR活性について特許請求される化合物の効果は、例えば、エピトープ標識を対象としたモノクローナル抗体で免疫沈降したHEK293などの哺乳動物の細胞系において、一時的に発現されたエピトープ標識mTORを用いてテストすることができる(Knightら、2004年、Bioorganic and Medicinal Chemistry 12、4749〜4759頁)。他のアッセイは、慣用的なタンパク質精製法を用いて細胞または組織の溶解物から濃縮されたmTORタンパク質を使用する。このアッセイでは、P70S6キナーゼのGST融合タンパク質を基質として使用する。P70S6のリン酸化は、ELISAアッセイにおいて、一次ホスホ特異抗体(リン酸化トレオニン389を対象としている)および酵素結合二次抗体を使用することによって検出される(米国特許出願公開第2004/0191836号)。
本発明において、「mTOR」または「mTORキナーゼ」という表現は、mTORタンパク質を意味する(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。mTORをコード化する遺伝子は、ヒト染色体マップ遺伝子座(human chromosome map locus)1p36.2上に位置しており、これはヒト組織において広範に発現される。
実施例で示すように、本発明の化合物を、他のキナーゼに優るmTORに対するそれらの選択性についてテストした。示されているように、テストした化合物は、キナーゼPI3KδまたはDNA-PKより選択的にmTORと結合する(以下の表2およびを参照されたい)。したがって、本発明の化合物は、mTORに関連した疾患および障害、例えば免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または増殖性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患の防止または治療に有用であると考えられる。
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択で1つ以上の他の医薬組成物と組み合わせて、活性成分として式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、1つ以上の活性成分および担体を作り上げる1つ以上の不活性成分のほか、成分の任意の2つ以上の組合せ、複合化または寄せ集めによって、または1つ以上の成分の解離によって、または1つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用によって、直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
「担体」という用語は、治療剤がそれと一緒に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはビヒクルを指す。そうした薬剤用担体は滅菌性液体、例えば水、および、これらに限定されないがピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む石油、動物、植物または合成由来のものを含む油であってよい。水は、医薬組成物を経口で投与する場合に好ましい担体である。生理食塩水およびブドウ糖液は、医薬組成物を静脈内で投与する場合に好ましい担体である。生理食塩水、ブドウ糖液およびグリセロール溶液は、好ましくは注射剤用の液体担体として使用される。適切な薬剤用賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望により、組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出処方物などの形態をとることができる。組成物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および担体で坐剤として処方することができる。経口処方物は、標準的な担体、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等を含むことができる。適切な薬剤用担体の例は、E.W.Martinによる"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。そうした組成物は、患者への適切な投与のための形態を提供するように適切な量の担体と一緒に、好ましくは精製された形態で治療有効量の治療剤を含むことになる。処方物は、投与方法に適合する必要がある。
本発明の医薬組成物は、その組成物中の第1の化合物またはmTOR阻害剤ではない1つ以上の式(I)の化合物のような1つ以上の追加の化合物を活性成分として含むことができる。他の生物活性化合物は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンであってよい。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩(複数可)および他の薬学的に活性な薬剤(複数可)は、一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、別個かまたは任意の順序で逐次的に投与することができる。同じ処方物中に混ぜる場合、これらの2つの化合物は安定で、互いに且つ処方物の他の成分と適合しなければならないことは明らかである。別個に処方する場合、これらは、好都合には、当業界においてそうした化合物について公知の方法などで、好都合な任意の処方物で提供することができる。
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または式(I)の化合物を含む医薬組成物を、他の薬物または薬学的に活性な薬剤と一緒に投与すること、および/または本発明の医薬組成物がそうした薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことを、本発明の範囲内にさらに含む。
この点に関し、「薬物または薬学的に活性な薬剤」という用語は、例えば研究者または臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品を含む。
「一緒にされた(Combined)」、または「組み合わせて(in combination)」または「組合せ(combination)」は機能的同時投与と理解されるべきであり、一部またはすべての化合物は、異なる処方物、異なる投与方法(例えば、皮下、静脈内または経口)および異なる投与時間で別個に投与することができる。そうした組合せの個々の化合物は、別個の医薬組成物で逐次的に投与することも、また一緒にした医薬組成物で同時に投与することもできる。
例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療剤または抗体薬剤との併用が想定される。関節リウマチ治療のために、本発明の化合物およびその塩と併用できる薬学的に活性な薬剤の適切な例には:アムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤；レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム(subreum)などのカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD-101(Aventis)などのヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト；アミプリローズ塩酸塩などのCD8アンタゴニスト；ロイマコン(reumacon)などのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタット(cipemastat)などのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)が含まれる。
特に、本明細書で定義される治療は、単独の治療として適用することができる、あるいは、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科処置または放射線治療もしくは化学治療を含むことができる。したがって、本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療のための既存の治療剤と併用することもできる。併用するのに適切な薬剤には:
(i)腫瘍内科学で用いられるような、抗増殖/抗新生物薬およびその組合せ、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの抗葉酸剤)；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；抗***剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド)；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトセシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタンとして)および5α-レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステライド；
(iii)抗侵襲剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-キナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤)；
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えばそうした阻害剤には、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]および抗erbBl抗体セツキシマブ(cetuximab)[C225])が含まれ；そうした阻害剤にはまた、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば表皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY43-9006))ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤も含まれる；
(v)血管内皮成長因子の影響を阻害するものなどの血管新生阻害剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))およびVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；WO01/32651中の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；WO00/47212中の実施例240)、バタラニブ(PTK787；WO98/35985)およびSUl 1248(スニチニブ；WO01/60814)ならびに他の機序で機能する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンギオスタチン)；
(vi)コンブレタスタチンA4および国際特許出願WO99/02166に開示されている化合物などの血管損傷剤(vascular damaging agent)；
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS2503、抗rasアンチセンス剤などの上記の標的を対象とするもの；
(viii)異常遺伝子を置き換えるためのアプローチを含む遺伝子治療アプローチ、例えば異常p53または異常BRCAlもしくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたもの、および化学治療または放射線治療に対する患者の耐性を増進させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；ならびに(ix)患者の腫瘍細胞の免疫原性を増進させるためのエクスビボおよびインビボでのアプローチを含む免疫治療アプローチ、例えばインターロイキン2、インターロイキン4などのサイトカインまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子での形質移入、T細胞アネルギーを低減させるためのアプローチ、サイトカイン形質移入樹枝状細胞などの形質移入免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を用いたアプローチならびに抗イディオタイプの抗体を用いたアプローチが含まれる。
他の併用治療はWO-A2009/008992に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
したがって、そうした組合せの個々の化合物は、別個の医薬組成物で逐次的に投与することも、また一緒にした医薬組成物で同時に投与することもできる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼内(眼科用)、肺内(経鼻または頬側吸入)または経鼻投与に適した組成物を含むが、任意の所与の場合、最も適切な経路は、治療を受ける状態の特徴および重症度ならびに活性成分の特性に依存することになる。これらは単位剤形で好都合に存在することができ、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製される。
実際の使用において、式(I)の化合物は、慣用的薬剤配合技術にしたがって薬剤用担体との密な混合物中の活性成分として一緒にすることができる。担体は、例えば経口または非経口(静脈内を含む)での投与に望ましい製剤の形態に応じた多種多様の形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製において、経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤；または経口固体製剤、例えば散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤などの場合、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの通常の薬剤用媒体のいずれかを使用することができる。液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
その投与のし易さのため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投薬単位形態を代表する。この場合、固体薬剤用担体が当然使用される。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。そうした組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中での活性化合物の割合はもちろん変化してよく、好都合にはその単位の重量の約2%〜約60%であってよい。そうした治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば液体点滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含むことができる。投薬単位形態がカプセルである場合、上記タイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含むことができる。
他の種々の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形状を改変するために存在していてよい。例えば、錠剤を、セラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびにサクランボまたはオレンジ風味などの香味剤を含むことができる。
式(I)の化合物は非経口で投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、水で、ヒドロキシプロピル-セルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製することができる。懸濁剤は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
注射用途に適した薬剤形態には、滅菌した水性液剤または分散剤および滅菌した注射可能な液剤または分散剤の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。すべての場合において、その形態は殺菌されておかなければならず、また、容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や菌類などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であってよい。
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために適切な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻などを用いることができる。その剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式(I)の化合物を経口で投与する。
使用する活性成分の有効投薬量は、用いる具体的な化合物、投与方法、治療を受ける状態および治療を受ける状態の重症度に応じて変化してよい。そうした投薬量を、当業者は容易に確認することができる。
治療有効量の本発明の化合物は通常、例えば、その動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、処方物の特性および投与経路を含むいくつかの因子に依存することになる。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチ(RA)の治療のための式(I)の化合物の有効量は、一般に1日当たり0.1〜100mg/kgレシピエント(哺乳動物)体重の範囲、より一般的には1日当たり1〜10mg/kg体重の範囲となる。したがって、70kgの成体哺乳動物に対して、1日当たりの実際量は通常70〜700mgとなり、この量を、1日当たり単一用量で、またはより一般的には合計1日量が同じになるような1日当たりいくつか(例えば2つ、3つ、4つ、5つまたは6つ)の下位用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式(I)の化合物それ自体の有効量の割合に応じて決定することができる。同様の投薬量が、上記の他の状態の治療に適していることが予想される。
本明細書で用いる「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医によって探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
さらに、「治療有効量」という用語は、そうした量を受け入れていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の向上した治療、治癒、防止または改善あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を増進させるのに効果的な量もその範囲内に含む。
本発明の他の態様は、医薬品として使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の他の態様は、mTORに関連する疾患または障害を治療または防止する方法において使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の関連で、mTORに関連する疾患または障害は、mTORが関与する疾患または障害と定義される。
好ましい実施形態では、mTORに関連する疾患または障害は、免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病である。
したがって、本発明の他の態様は、免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病を治療または防止する方法において使用するための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明によれば、自己免疫性疾患は、自身の構成要素、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患である。
好ましい実施形態では、自己免疫性疾患は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD；クローン病および潰瘍性大腸炎)、乾癬、全身性紅斑性狼瘡(SLE)および多発性硬化症(MS)からなる群から選択される。
関節リウマチ(RA)は、世界の人口のおおよそ1%の人に影響を及ぼしている慢性進行性で消耗性の炎症性疾患である。RAは、手や足の小さな関節に主に影響を及ぼす対称性多関節関節炎である。滑膜における炎症に加えて、パンヌスと称される組織の悪性前線(aggressive front)である関節表層(joint lining)は局所関節構造を浸潤し、破壊する(Firestein 2003年、Nature 423:356〜361頁)。
炎症性腸疾患(IBD)は慢性の再発性腸炎を特徴とする。IBDは、クローン病と潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は回腸終端部および結腸に最もしばしば関与し、これは貫壁性で非持続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は持続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定されたケースのおよそ10%において、クローン病または潰瘍性大腸炎の確定的な分類を行うことはできず、これは「未定大腸炎」と指定される。両方の疾患は、皮膚、眼または関節の腸管外炎症を含む。好中球誘発性損傷は、好中球遊走阻害剤を使用することによって防止することができる(Asakuraら、2007年、World J Gastroenterol. 13(15):2145〜9頁)。
乾癬は、人口のおおよそ2%に影響を及ぼす慢性の炎症性皮膚病である。これは、頭皮、ひじおよびひざにおいて通常見られる赤い鱗状の皮膚斑点を特徴とし、重篤な関節炎と関連している可能性がある。その病変は、異常なケラチノサイト増殖および真皮や表皮中への炎症細胞の浸潤によって引き起こされる(Schonら、2005年、New Engl. J. Med. 352:1899〜1912頁)。
全身性紅斑性狼瘡(SLE)は、T細胞媒介によるB細胞活性化によって起こる慢性の炎症性疾患であり、これは糸球体腎炎や腎不全をもたらす。ヒトSLEは、初期段階で、持続性のある自己反応性CD4+メモリー細胞の拡大を特徴とする(D'Cruzら、2007年、Lancet 369(9561):587〜596頁)。
多発性硬化症(MS)は炎症性で脱髄性の神経疾患である。これは、CD4+型1Tヘルパー細胞によって媒介される自己免疫性障害と考えられてきたが、最近の研究によれば、他の免疫細胞の役割が示唆されている(Hemmerら、2002年、Nat. Rev. Neuroscience 3、291〜301頁)。
移植片対宿主病(GVDH)は同種骨髄移植における主要な合併症である。GVDHは、組織適合性複合系におけるレシピエント差を認識してそれに反応するドナーのT細胞によって引き起こされる。これは、有意な罹患率および死亡率をもたらす。
移植拒絶反応(同種移植拒絶反応)には、これらに限定されないが、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植に続く急性および慢性の同種移植拒絶反応が含まれる。同種移植拒絶反応の特異的免疫応答においてT細胞が中心的な役割を果たしていることは公知である。
他の好ましい実施形態では、mTORに関連する疾患または障害は増殖性疾患、特に癌である。
特にmTORに関連する疾患および障害は、増殖性の障害または疾患、特に癌である。
したがって、本発明の他の態様は、増殖性疾患、特に癌を治療または防止する方法において使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
癌は、抑制されない成長および異常細胞の広がりを特徴とする一群の疾患を含む。すべてのタイプの癌は一般に、細胞の成長、***および生存の制御における何らかの異常性を伴い、結果として細胞の悪性成長がもたらされる。前記細胞の悪性成長に関与する鍵となる要因は、成長シグナルからの独立、抗成長シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、際限ない複製能、持続的な血管形成、組織浸潤および転移ならびにゲノム不安定性である(Hanahan and Weinberg、2000年、The Hallmarks of Cancer. Cell 100、57〜70頁)。
一般に癌は、血液癌(例えば、白血病およびリンパ腫)と、肉腫および癌腫などの固形癌(例えば、脳、胸部、肺、結腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺、卵巣の癌)に分類される。
特に、例えば、腫瘍抑制因子PTENの不活性化またはPIK3Aにおける活性化変異に起因して、PI3K/Aktシグナル伝達経路が活性化される癌では、触媒的なホスホイノシチド-3キナーゼサブユニットp110α(p110alpha)をコード化する遺伝子が、mTOR阻害剤での治療に応答することが期待されている(Garcia-Echeverria and Sellers、2008年、Oncogene 27、5511〜5526頁)。PI3K/AktのPTEN変異および/または活性化の多発を伴う癌の例は、子宮内膜癌腫、神経膠芽腫、頭頸部癌、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌腫、卵巣癌、甲状腺癌腫、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌および消化管間葉性腫瘍(GIST)である。mTOR阻害剤での最も期待できる結果は腎細胞癌腫(RCC)、マントル細胞リンパ腫および子宮内膜癌で得られている(Faivreら、2006年、Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671〜688頁)。さらに、mTOR阻害剤は、ALLおよびCML、多発性の骨髄腫およびリンパ腫を含む白血病の治療に有用である可能性がある。
さらに、活性化mTOR変異、例えばS2215YまたはR2505PなどのmTORの構成的活性化を付与する単一のアミノ酸の変化を抱える癌を、mTOR阻害剤で治療することができる(Satoら、2010年、Oncogene 29(18):2746〜2752頁)。
mTORは、血管形成、すなわち成長および***する細胞に酸素および栄養素を提供するための新たな血管の形成において重要な役割を果たす。この関連で、mTORは、その産物が血管形成、細胞増殖、運動性および生存において役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である低酸素誘導因子(HIF)のサブユニットであるHIF1-αおよびHIF1-βタンパク質の産生を制御する。HIFによって誘発される2つの重要なタンパク質は、血管内皮成長因子(VEGF)およびアンジオポイエチン-2である。最近、小分子mTOR阻害剤は、腫瘍成長、腫瘍血管形成および血管透過性を低下させることができることが報告されている(Xueら、2008年、Cancer Research 68(22):9551〜9557頁)。
腫瘍形成に加えて、mTORは過誤腫症候群において役割を果たすという証拠がある。最近の研究によれば、TSC1、TSC2、PTENおよびLKB1などの腫瘍抑制因子タンパク質はmTORシグナル伝達を密に制御することが示されている。これらの腫瘍抑制因子タンパク質の損失は、増進したmTORシグナル伝達の結果として、ある範囲の過誤腫状態をもたらす(Rosnerら、2008年、Mutation Research 659(3):284〜292頁)。mTORの異常調節との確立された分子リンクを有する症候群には、ポイツ・ジェガース症候群(PJS)、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群(BRRS)、プロテウス症候群、レルミット・デュクロ病および結節性硬化症(TSC)が含まれる。これらの症候群を有する患者は、複数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を特徴的に発症する。mTOR活性に対して影響を及ぼす他の腫瘍抑制因子タンパク質は、その損失が、それぞれフォンヒッペル・リンダウ病、神経線維腫症1型および多発性嚢胞腎疾患のきっかけを与える可能性があるVHL、NF1およびPKDである。
増殖性の疾患または障害は、細胞増殖の増進を特徴とする一群の疾患である。1つの例は、ステントを用いた冠動脈血管形成術後の血管平滑筋(VSM)細胞の過成長によって引き起こされる再狭窄である。この問題を避けるために、VSM細胞の成長を阻害する薬剤溶出性ステントが開発されている。ラパマイシンコーティングしたステントは再狭窄を効率的に低減させる。これはFDAによって承認されている(Serruysら、2006年、N. Engl. J. Med. 354(5):483〜95頁)。
他の好ましい実施形態では、mTORに関連する疾患または障害は心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患である。
したがって、本発明の他の態様は、心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患を治療または防止する方法において使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
最近の研究は、心臓血管疾患におけるmTORの役割、例えば高いmTORキナーゼ活性が、心不全に対する主要な危険因子である心臓肥大(心拡大)に関連していることを明らかにしている。細胞レベルで、心臓肥大は、細胞サイズの増大およびタンパク質合成の増進を特徴とする。神経ホルモンおよびペプチド成長因子などの種々の肥大刺激があるが、いくつかのタンパク質キナーゼカスケードが心臓肥大に関与しており、すべての形態の肥大刺激は、mTOR依存的な仕方で、一般タンパク質翻訳機構(general protein translational machinery)を活性化するようである。注目すべきことに、ラパマイシンによるmTORの阻害は、多くのトランスジェニックマウスモデルにおいて心臓肥大を防止している。さらに、マウスにおいて、ストレス誘導による心臓肥大はmTORに依存している。これらの結果は、mTORが異常な心臓過成長に不可欠であり、mTOR阻害剤はヒト心臓肥大の治療に有用である可能性があることを示唆している(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。
mTOR阻害剤で治療できる代謝性疾患は、1型糖尿病、2型糖尿病および肥満を含む(Tsangら、2007年、Drug Discovery Today 12、112〜124頁)。1型糖尿病は、膵臓β-細胞の破壊に起因するインスリン産生の喪失によって引き起こされる。膵島移植の拒絶反応を防止するためのラパマイシンを含む免疫抑制レジメンを用いた臨床研究は、1型糖尿病患者において有意の効能を示している。2型糖尿病は、膵臓β-細胞からのインスリン分泌が、骨格筋、肝臓およびfat細胞における末梢インスリン耐性(またはインスリンに対する非感受性)を代償するのに失敗した場合に起こる。最近のデータによれば、mTORシグナル伝達の持続的な活性化は、インスリンに非応答性のインスリン-受容体基質(IRS)を付与する非常に重要な事象であることが示されている。さらに、ラパマイシンは、IRSのインスリンへの感受性を回復させることが実証されている(Shahら、2004年、Curr. Biol. 14(18):1650〜1656頁)。したがって、mTOR阻害剤は、2型糖尿病への対応に潜在的に有用である。肥満は、世界的に着実に増大する健康リスクを有する代謝性疾患である。最近の証拠から、mTORは、脂質代謝において役割を果たすことが提案されている。脂質生成の際、mTORの発現は、前脂肪細胞においてわずかな検出可能性しかないところから、完全に分化した含脂肪細胞における高度な発現へと劇的に増大し、ラパマイシンは含脂肪細胞分化を阻害する(Yehら、1995年、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 92(24):11086〜90頁)。
最近の報告によれば、mTOR阻害剤は、ハンチントン病、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を治療するのに有用である可能性があることが提案されている。ハンチントン病は、アミノ末端に異常に長いグルタミンリピートを有するタンパク質ハンチンチンの変異型によって引き起こされる神経変性障害である。その変異タンパク質は神経細胞中で凝集し、神経細胞損傷および毒性を引き起こす可能性がある。ラパマイシンは、ハンチントン病の動物モデルにおいて、ハンチンチンの蓄積および細胞死を減弱させ、神経変性から保護する(Ravikumarら、2004年、Nat Genet. 36(6):585〜95頁)。さらに、ラパマイシンは、ハンチンチン凝集体の排除において役割を果たすことが指摘されている自己貪食応答を誘発する。
細胞内タンパク質凝集は、他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病においても発生する。タウタンパク質は、アルツハイマー病患者の脳内でしばしば発見されており、神経原線維タングルの生成(例えば、前頭側頭型認知症などのタウオパチーにおいて)に関与していると考えられる。ハエのモデルにおいて、ラパマイシンは、タウタンパク質の濃度を低下させ、タウ蓄積によって引き起こされる毒性を低下させている(Bergerら、2006年、Hum Mol Genet. 2006年2月1日；15(3):433〜42頁)。したがって、mTOR阻害剤は、アルツハイマー病患者における毒性のあるタウタンパク質の蓄積を防止するのに有用である可能性がある。
パーキンソン病(PD)は、ミスフォールドしたタンパク質の蓄積および凝集に関連する神経変性疾患である。凝集の防止またはミスフォールドしたタンパク質の脱凝集は、PDの進行を遅延させるまたは防止することによって治療利益を提供することができる。ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)は、凝集したタンパク質に作用する重要な分解機序である。ラパマイシンは、プロテアソーム阻害剤ラクタシスチンによって誘発されるドーパミン作動性神経細胞死に対する神経防護作用を提供することが報告されている。ラパマイシン効果は、ミスフォールドしたタンパク質の分解の増進による自己貪食亢進によって部分的に媒介されることが示唆されている(Panら、2008年、Neurobiol. Dis. 32(1):16〜25頁)。したがって、自己貪食を亢進させることができる化合物は、PD患者を治療するための有望な戦略を示す可能性がある。
他の好ましい実施形態では、mTORに関連する疾患または障害は自己貪食関連疾患である。
したがって、本発明の他の態様は、自己貪食関連疾患の治療または防止する方法において使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
自己貪食は、それによって、細胞内のタンパク質または損傷を受けたオルガネラが分解するリソソーム依存性過程である(Mizushimaら、2008年、Nature 451(7182):1069〜75頁)。この過程の間、二重膜を有するオートファゴソームは、分解される細胞の成分を囲い込む。次いでこのオートファゴソームはリソソームと融合し、これは、例えばタンパク質を分解させ、アミノ酸の再循環をもたらす。自己貪食は、長寿命タンパク質、タンパク質凝集体および細胞オルガネラならびに他の細胞成分の分解に主に関与している。その生理学的機能に加えて、自己貪食は、ミスフォールドしたタンパク質凝集体によって引き起こされる様々な疾患、例えばハンチントン病、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患の治療のために利用できる可能性がある。他の自己貪食関連疾患はWO-A2009/049242に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
自己貪食誘発性化合物は、細胞内で自己貪食を誘発する化合物を指す。自己貪食関連疾患は自己貪食の誘発によって治療できる疾患を指す。最近、ATP競合性mTORキナーゼ阻害剤は自己貪食を誘発できることが示されている(Thoreenら、2009年、J. Biol. Chem. 284(12):8023〜32頁)。興味深いことに、ATP競合性mTORキナーゼ阻害剤は、哺乳動物細胞において、ラパマイシンより効率的に自己貪食を誘発するようである。総合すれば、本発明の化合物は、細胞において自己貪食を誘発させ、自己貪食関連疾患を治療するのに有用である可能性がある。
他の好ましい実施形態では、その疾患または障害はウイルス感染症である。
したがって、本発明の他の態様は、ウイルス感染症の治療または防止する方法において使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
すべてのウイルスは、それらのmRNAを翻訳するために細胞リボソームを必要とする。例えば、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)感染症は、mTORC1シグナル伝達経路を活性化させることが示されている。mTORキナーゼの触媒部位を標的とするmTOR阻害剤であるTorin1による感染細胞の治療は、ウイルス子孫の産生を阻止する。さらに、Torin1は、α-、β-およびγヘルペスウイルスファミリーの代表的なメンバーの複製を阻害することが示されており、これは、広域の抗ウイルス剤としてのmTORキナーゼ阻害剤の可能性を実証している(Moorman and Shenk、2010年、J. Virol. 84(10):5260〜9頁)。mTOR阻害剤で治療または防止できる他のウイルス感染症はWO-A2011/011716に記載されている。これを参照により本明細書に組み込む。
本発明のさらに他の態様は、mTORに関連する疾患および障害の治療または予防用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに他の態様は、免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病の治療または防止用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに他の態様は、増殖性疾患、特に癌の治療または防止用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに他の態様は、心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患の治療または防止用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに他の態様は、自己貪食関連疾患の治療または防止用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに他の態様は、ウイルス感染症の治療または防止用の医薬品の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のこれらの使用の関連において、mTORに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者におけるmTORに関連する疾患および障害からなる群から選択される1つ以上の状態を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者における免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病からなる群から選択される1つ以上の状態を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者における増殖性疾患、特に癌を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者における心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患からなる群から選択される1つ以上の状態を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者における自己貪食関連疾患を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は、それを必要とする哺乳動物患者におけるウイルス感染症を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法である。
本発明のこれらの方法の関連において、mTORに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本明細書で用いる「治療する(treating)」または「治療(treatment)」という用語は、疾患の進行を遅延させる、中断させる、止めるまたは停止させることがあってよいすべての過程を指すものとするが、必ずしも、すべての症状の完全な排除を表すものではない。
本発明の医薬組成物に関して上記で論じたすべての実施形態は、上記した本発明の第1または第2の医学的使用または方法にも適用する。
本発明の化合物の調製のための経路の例を以下で説明する。特に、活性化するまたは保護する化学基の導入と併せて、そうした経路を組み合わせるまたは調節することは当業界の実務者に明らかである。
一般的に、最初にモルホリン(または置換モルホリン)を塩化シアヌルに添加した後、第一の鈴木カップリング反応でフェニル(もしくは複素環)スルホンまたはフェニル(もしくは複素環)スルホンアミドを付加し、第二の鈴木カップリング反応でフェニル尿素を付加する(スキーム1)。
Figure 0005995975
別法として、鈴木カップリングステップの順番を逆にしてもよい(スキーム2)。
Figure 0005995975
場合によっては、スルホン部分をチオエーテルとして最初に付加し、続いて酸化させてスルホンを得る(スキーム3)。
Figure 0005995975
より広範囲の尿素のバリエーションを得るため、保護アニリンまたはフェニルニトロ基を最初に付加し、その後それぞれを脱保護または還元し、続いて得られたアニリンをトリホスゲンおよび適切なアミンと反応させて、所望の尿素を得る(スキーム4)。別法として、尿素形成法を使用することもできる。
Figure 0005995975
分析方法
NMRスペクトルはBrucker dpx400上で取得した。
LCMSはAgilent 1100上で行った。使用した溶媒は注入量3μLの水およびアセトニトリル（両方とも0.1%ギ酸を含む）であった。波長は254および210nmであった。質量スペクトルデータは、ポジティブモードで質量150〜700amuに対してスキャンして収集した。
方法A
カラム: Phenomenex Gemini-NX C18、3 x 30mm、3ミクロン、流速: 1.2mL/min
Figure 0005995975
方法B
カラム: Phenomenex Gemini-NX C18、4.6 x 150mm、5ミクロン、流速: 1.0mL/min
Figure 0005995975
略語
Figure 0005995975
実施例1：
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素
Figure 0005995975
ステップ(i)
塩化シアヌル(1.844g、10.0mmol)のDCM(20mL)中溶液に、DCM(3mL)中の3S-S-メチルモルホリン(1.012g)を滴加した。反応混合物を室温で20分間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で洗浄し、有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮して、黄色の固体 (S)-4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン（1.91g、77%）を得た。LC-MS(方法A)、(ES+) 249/251、RT = 2.45分。
Figure 0005995975
ステップ(ii)
(S)-4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(1.25g、5.0mmol)、2-メチルスルホニルフェニルボロン酸(1.1g、5.5mmol)、炭酸ナトリウム(1.6g、15.0mmol)およびビス(トリフェニルフォスフェン)パラジウム(II)二塩化物(205mg、0.25mmol)のDME/H2O/ (4:1、10mL)中混合物を、60℃にて25分間、マイクロ波中で加熱した。次いで、混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄し、有機層をPTFE疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去し、濃オレンジ/褐色の油状物 (S)-4-(4-クロロ-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン（2.59g、>100%、粗製）を得た。LC-MS(方法B)、(ES+)369、RT = 9.43分。
Figure 0005995975
ステップ(iii)
(S)-4-(4-クロロ-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(400mg、1.0mmol)、4-(3-シクロプロピルウレイド)フェニルボロン酸(302mg、1.0mmol)、炭酸ナトリウム(318mg、3.0mmol)およびビス(トリフェニルフォスフェン)パラジウム(II)二塩化物(41mg、0.05mmol)のDME/H2O/(4:1、5mL)中の混合物を、100℃にて30分間、マイクロ波中で加熱した。次いで、この混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(70mL)で洗浄し、有機層をPTFE疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去して褐色の油状物(1.1g)を得た。
この油状物を、DCM(4カラム量)、続いて0-15% MeOH/DCM (10カラム量)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、褐色の残留物(320mg)を得た。この褐色の残留物を、調製的HPLCでさらに精製した。所望の分画をGenevac中で濃縮し、オフホワイトの固体 (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素(67mg、15%）を得た。1H NMR (d6-DMSO) 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.09-9.07 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.58-7.55 (d, 2H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.04-4.27 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.84-3.56 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 3H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.44-0.62 (m, 2H), および2プロトンが水ピークの下に隠れていた。LC-MS (方法B), (ES+) 509, RT = 9.28分。
実施例2：
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素
Figure 0005995975
ステップ(i)
(S)-4-(4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(実施例1のステップ(i))(4g、16.1 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)尿素(4.67g、16.1mmol)、ビス(トリフェニルフォスフェン)パラジウム(II)二塩化物(0.66g、0.8mmol)および2M Na2CO3(8ml、19.6mmol)のDME(32ml)中混合物を、90℃にて90分間、マイクロ波中で加熱した。この混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄し、有機層をPTFE疎水性フリットに通過させて、溶媒を真空中で除去し、黒色の油状物を得た。この油状物を、石油エーテル、EtOAc(0〜100%勾配)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの固体である(S)-1-(4-(4-クロロ-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素(932mg、15%)を得た。LC-MS (方法A ), (ES+) 363, RT = 2.44分。
Figure 0005995975
ステップ(ii)
(S)-1-(4-(4-クロロ-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素(250mg、0.69mmol)、2-(メチルスルファニル)ピリジン-3-ボロン酸ピナコールエステル(190mg、0.76mmol)、ビス(トリフェニルフォスフェン)パラジウム(II)二塩化物(28mg、0.035mmol)および2M Na2CO3(420μl、0.84mmol)のDME(1.7ml)中混合物を、100℃にて60分間、マイクロ波中で加熱した。この混合物をDCM(70mL)で希釈し、水(70mL)で洗浄し、有機層をPTFE疎水性フリットに通過させて溶媒を真空中で除去し、黄色の固体である(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素(520mg、さらに精製することなく次に使用した)を得た。
Figure 0005995975
ステップ(iii)
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルチオ)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素(258mg、0.55mmol)を、THF:MeOH:H2O (5:3:2)(10ml)中のペルオキシ一硫酸カリウム(Oxone(オキソン))(1.01g、1.65mmol)と共に0℃にて1時間攪拌した。反応物を室温にし、さらなるオキソン(1.01g、1.65mmol)と共に一晩攪拌した。この混合物を、飽和チオ硫酸溶液(10ml)でクエンチした。DCM(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通過させ、真空中で濃縮した。得られた固体を調製的HPLCで精製し、標題化合物を黄色固体として得た(127mg、収率46%)。1H NMR (d6-DMSO) 8.94 (s, 1H) 8.25 (m, 2H) 8.14 (m, 1H) 7.65 (m, 2H) 7.55 (d, 2H) 6.16 (m, 1H) 5.05-4.30 (t, 2H) 4.05-3.25 (m, 5H) 3.51 (s, 3H) 2.67 (d, 3H) 1.29 (s, 3H)。LCMS(方法B), (M+H+) 501 RT=9.15。
実施例3：
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素
Figure 0005995975
ステップ(i)
(S)-4-(4-クロロ-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)-3-メチルモルホリン(実施例1のステップ(ii))(1g、2.7mmol)の1,4-ジオキサン(16ml)中溶液に、tert-ブチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カーバメート(1当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05当量)および2M Na2CO3水溶液を加えた。この反応物を、120℃にて40分間、マイクロ波中で加熱した。反応物を真空中で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3とDCMとの間で分配した。水相をDCM中に3回抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中のEtOAc(0〜100%)で溶離するNh-KPカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この化合物を、MeOH(10ml)中で、1,4-ジオキサン(5ml)中の4M HClと共に24時間攪拌することによって脱保護し、(S)-4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アニリン塩酸塩、(716mg、収率57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.72 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.96 (br s, 5H), 4.65 (br s, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.46 (br s, 1H), 3.34 (br s, 1H), 1.28 (br s, 3H)；LCMS(方法B), (M+H+) 426, RT = 9.24分。
Figure 0005995975
ステップ(ii)
(S)-4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)アニリン塩酸塩(0.217g、0.47mmol)のTHF/ピリジン(それぞれの比4：1、10ml)中氷***液に、トリホスゲン(1当量)を少しずつ加えた。得られた懸濁液を5分間攪拌した後、3-アミノピリジン(4当量)のTHF/ピリジン(それぞれの比4:1、2ml)中氷***液に加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した後、メタノールを加えることによってクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を高pHの調製的HPLCによって精製し、標題化合物、(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素（24mg、収率38%）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.82 (td, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 5.17-4.37 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.57 (t, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 1.39 (d, 3H)；LCMS (方法B), (M+H+) 546, RT = 7.00分。
以下の化合物を、上記の方法と類似の方法によって合成した。
Figure 0005995975
Figure 0005995975

Figure 0005995975

Figure 0005995975

Figure 0005995975

Figure 0005995975

Figure 0005995975
本発明の化合物のmTORに対する効果の判定
説明した本発明の化合物を、以下で説明するようにして、mTOR kinobeadsアッセイでテストした。手短に述べると、テスト化合物(種々の濃度での)およびアフィニティマトリックス(固定化したフェニルチアゾールリガンド1を含むビーズと固定化したフェニルモルホリン-クロメンリガンドを含むビーズの1:1混合物；WO2009/098021)を一定分量の細胞溶解物に加え、溶解物サンプル中のタンパク質と結合させた。インキュベーション時間の後、捕捉されたタンパク質を含むビーズを溶解物から分離した。次いで結合タンパク質を溶出させ、mTOR、PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kγ(PI3Kg)、PI3Kδ(PI3Kd)およびDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA-PK)の存在を検出し、ドットブロット法およびOdyssey赤外線検出システムで、特異的抗体を用いて定量化した。個々のキナーゼについての用量応答曲線を作製し、IC50値を計算した。PI3キナーゼ(WO-A2008/015013)およびキナーゼ選択性プロファイリング(WO2009/098021)のためのkinobeadsアッセイはこれまでに記述されている。
アフィニティマトリックスの洗浄
アフィニティマトリックス(固定化したフェニルモルホリン-クロメンリガンドを含むビーズ)を、0.2%NP40(IGEPAL(登録商標)CA-630、Sigma、#I3021)を含む15mlの1×DP緩衝液で3回洗浄し、次いで0.2%NP40(10%ビーズスラリー)を含む5.5mlの1×DP緩衝液に再懸濁させた。
5×DP緩衝剤:250mMトリス-HCl pH7.4、25%グリセロール、7.5mM MgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4であり、5×-溶解緩衝液を0.22μmフィルターでろ過し、一定分量を-80℃で貯蔵する。5×DP緩衝液を希釈して1mM DTTおよび25mM NaFを含む1×DP緩衝液にする。
テスト化合物の調製
テスト化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中に、DMSO中に5mMで希釈されたテスト化合物の30μl溶液を調製した。この溶液から出発して、1:3の希釈液系列(9ステップ)を調製した。対照実験(テスト化合物なし)のため、2%DMSOを含む緩衝液を使用した。化合物PI-103は、陽性対照(Calbiochemカタログ番号528100)としての役目を果たした。
細胞培養および細胞溶解物の調製
Jurkat細胞(ATCCカタログ番号TIB-152 Jurkat、クローンE6-1)を、1リットルのスピナーフラスコ(Integra Biosciences、#182101)中、0.15×106および1.2×106細胞/mlの密度で、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)で補足されたRPMI 1640培地(Invitrogen、#21875-034)中の懸濁液で成長させた。細胞を遠心分離により収集し、1×PBS緩衝液(Invitrogen、#14190-094)で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて-80℃で貯蔵した。
Jurkat細胞を、Potter Sホモジナイザーで、溶解緩衝液:50mMトリス-HCl、0.8%NP40、5%グリセロール、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM DTT中、pH7.5でホモジナイズした。25ml緩衝液当たり、1つのコンプリートEDTAフリータブレット(プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche Diagnostics、1873580)を加えた。この物質を、機械化されたPOTTER Sを用いて10回圧注し(dounced)、50mlファルコンチューブに移し、氷上で30分間インキュベートし、4℃、20,000g(Sorvall SLA600中で10,000rpm、予冷した)で10min遠沈させた。上澄みを超遠心分離機(UZ)-ポリカーボネートチューブ(Beckmann、355654)に移し、4℃、100.000g(Ti50.2中で33.500rpm、予冷した)で1時間遠沈させた。上澄みを再度新鮮な50mlファルコンチューブに移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ(BioRad)で決定し、一定分量当たり50mgのタンパク質を含むサンプルを調製した。サンプルを直ちに実験に使用するか、または液体窒素中で凍結させ、-80℃で凍結貯蔵した。
細胞溶解物の希釈
Jurkat細胞溶解物(プレート当たり約50mgタンパク質)を水浴中、室温で解凍し、次いで氷上で保持した。解凍した細胞溶解物に、5mg/mlの全タンパク質の最終タンパク質濃度になるように、プロテアーゼ阻害剤を含む1×DP 0.8%NP40緩衝液(25ml緩衝液について1タブレット；EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル；Roche Diagnostics 1873580)を加えた。希釈された細胞溶解物を氷上で貯蔵した。
テスト化合物およびアフィニティマトリックスでの溶解物のインキュベーション
96ウェルフィルタープレート(Multiscreen HTS、BV Filter Plates、Millipore #MSBVN1250)に、ウェル当たり:50μlのアフィニティマトリックス(10%ビーズスラリー)、3μlの化合物溶液および100μlの細胞希釈溶解物を加えた。プレートをシールし、冷たい部屋(cold room)で、Thermomixer上で振とうさせながら(750rpm)3時間インキュベートした。次いでプレートを230μl洗浄緩衝液(1×DP 0.4%NP40)で3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート(Greiner bio-one、PPマイクロプレート96ウェルV形、65120)の上部に置き、次いでビーズを、20μlのサンプル緩衝液(100mMトリス、pH7.4、4%SDS、0.00025%ブロモフェノールブルー、20%グリセロール、50mM DTT)で溶出させた。溶出液を-80℃で急速に凍結させ、-20℃で貯蔵した。
溶出キナーゼの検出および定量化
溶出液中のキナーゼを、ニトロセルロース膜上でのスポッティングにより、着目キナーゼに対する一次抗体および蛍光標識二次抗体(Rocklandからの抗マウスまたは抗ウサギIRDye(商標)抗体)を用いて、検出し定量化した。LI-COR Biosciences(Lincoln、Nebraska、USA)からのOdyssey赤外線イメージングシステムを、製造業者から提供された取扱説明書(2004年5月、LI-COR Biosciences、www.licor.comによって出版された、Schutz-Geschwendenerら、2004年。赤外蛍光を用いた、定量的2色ウエスタンブロット検出法(Quantitative、two-color Western blot detection with infrared fluorescence))にしたがって操作した。
溶出液をスポッティングした後、ニトロセルロース膜(BioTrace NT；PALL、#BTNT30R)を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR、927-40000)で、室温で1時間インキュベーションして最初にブロックした。次いでブロックされた膜を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中に希釈された一次抗体で、25℃(または4C)で16時間インキュベートした。続いてその膜を、0.1%Tween20を含むPBS緩衝液で、室温で10分間2回洗浄した。次いで膜を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中に希釈された検出抗体(RocklandからのIRDye(商標)標識抗体)で、室温で60分間インキュベートした。続いて膜を、0.1%Tween20を含む1×PBS緩衝液で、室温でそれぞれ10分間2回洗浄した。次いで膜を、PBS緩衝液で1回濯いで残留Tween20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4℃に保持し、次いでOdyssey装置で走査した。蛍光シグナルを、製造業者の取扱説明書にしたがって記録し分析した。
抗体の供給源および希釈液
Figure 0005995975
Kinobeads結果
Figure 0005995975
Figure 0005995975
インビトロでのホスホ-S6およびホスホ-Akt細胞アッセイ
mTORシグナル伝達の活性化は、いくつかの下流標的のリン酸化をもたらす。細胞において、mTORは、2つの異なるタンパク質複合体で存在する。mTOR複合体-1(mTORC1)はS6キナーゼ1(S6K1)およびS6キナーゼ2(S6K2)(p70S6Kとしても公知である)をリン酸化し活性化し、これは、次いでS6リボソームタンパク質(S6RP)(RPS6としても公知である)3をリン酸化する。S6RPは、pS6K1とpS6K2の両方によって、セリン235、セリン236、セリン240およびセリン244上でリン酸化される。mTOR複合体-2(mTORC2)は、AKTシグナル伝達経路を活性化させるセリン473上で、AKTをリン酸化する。
このアッセイは、ヒト胚腎臓由来のHEK293T/17細胞(ATCC CRL-11268)における、S6RPセリン-240/244リン酸化のテスト化合物の阻害およびAktセリン-473リン酸化の阻害を測定する。
HEK293T/17細胞系を、5%CO2加湿インキュベーター中で、10%FCSを補足したDMEM培地(Invitrogenカタログ番号41965-039)中、37℃で保持する。
細胞を、96ウェルプレートにおいて、90μl成長培地(DMEM、2%FCS)中で、40,000細胞/ウェル(pS6RP S240/244アッセイ)または80,000細胞/ウェル(pAkt S473アッセイ)で播種する。プレートを、加湿インキュベーター中で1時間インキュベートさせて細胞を付着させる。細胞を、8つの濃度のテスト化合物または対照用のDMSO単独(最終DMSO濃度0.1%)で処理し、37℃で2時間インキュベートする。次いで20μlの5×濃縮溶解緩衝液(750mM NaCl、100mMトリスpH7.4、5mM ADTA、5mM EGTA、5%Triton X-100)を加え、プレートをシールし、緩やかに振とうさせながら4℃で15分間インキュベートする。細胞溶解後、25μlの細胞溶解物を、pS6RP Ser240/244に対する抗体(MesoScale Discovery K150DGD-3)またはpAkt Ser473に対する抗体(MesoScale Discovery K151DGD-3)でコーティングされたMesoScaleプレートに移す。150μlのMesoScale Discoveryブロッキング溶液-Aでの室温、1時間のインキュベーションによりプレートを予めブロックしておき、次いでウェル当たり150μlの1×トリス洗浄緩衝液で洗浄する。細胞溶解物をMSDプレートへ移した後、pS6RP(またはpAkt)タンパク質を、緩やかに振とうさせながら室温で1時間インキュベーションすることによって、コーティングされた抗体に捕捉させる。捕捉ステップの後、プレートを、ウェル当たり150μlの1×トリス洗浄緩衝液で3回洗浄する。次いでスルホ-タグを結合した25μlの検出抗体を加え、緩やかに振とうさせながら室温で1時間インキュベーションする。続いて抗体溶液を除去し、プレートを、ウェル当たり150μlの1×トリス洗浄緩衝液で3回洗浄し、150μlリード緩衝液(Read buffer)を加える。プレートをMSD2400プレートリーダー(MesoScale Discovery)で分析する。データ分析を、可変勾配でのS字形用量-応答についての非線形回帰法を用いて実施する。
細胞アッセイ結果
Figure 0005995975
Figure 0005995975
本発明の実施形態として、例えば以下を挙げることができる。
(1) 式(I)
Figure 0005995975
 (式中、
mは1または2であり；
nは1、2、3または4であり；
各R 1 は、H；ハロゲン；CN；C(O)OR 2 ；OR 2a ；オキソ(=O)；C(O)R 2 ；C(O)N(R 2 R 2a )；S(O) 2 N(R 2 R 2a )；S(O)N(R 2 R 2a )；S(O) 2 R 2 ；S(O)R 2 ；N(R 2 )S(O) 2 N(R 2a R 2b )；N(R 2 )S(O)N(R 2a R 2b )；SR 2 ；N(R 2 R 2a )；NO 2 ；OC(O)R 2 ；N(R 2 )C(O)R 2a ；N(R 2 )S(O) 2 R 2a ；N(R 2 )S(O)R 2a ；N(R 2 )C(O)N(R 2a R 2b )；N(R 2 )C(O)OR 2a ；OC(O)N(R 2 R 2a )；およびC 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは同じかまたは異なっている1つ以上のR 3 で任意選択で置換されており；
任意選択で、2つのR 1 は、それらが結合している環と一緒に結合して8〜11員ヘテロビサイクルを形成しており；
R 2 、R 2a 、R 2b は、H；C 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 3 は、ハロゲン；CN；C(O)OR 4 ；OR 4 ；C(O)R 4 ；C(O)N(R 4 R 4a )；S(O) 2 N(R 4 R 4a )；S(O)N(R 4 R 4a )；S(O) 2 R 4 ；S(O)R 4 ；N(R 4 )S(O) 2 N(R 4a R 4b )；N(R 4 )S(O)N(R 4a R 4b )；SR 4 ；N(R 4 R 4a )；NO 2 ；OC(O)R 4 ；N(R 4 )C(O)R 4a ；N(R 4 )S(O) 2 R 4a ；N(R 4 )S(O)R 4a ；N(R 4 )C(O)N(R 4a R 4b )；N(R 4 )C(O)OR 4a ；またはOC(O)N(R 4 R 4a )であり；
R 4 、R 4a 、R 4b は、H；およびC 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
T 0 は、フェニル；または5〜6員芳香族複素環であり、T 0 は、N(R 5a )C(O)N(R 5b R 5 )またはN(R 5a )C(O)OR 5 で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR 6 で任意選択でさらに置換されており；
R 6 は、ハロゲン；CN；C(O)OR 7 ；OR 7 ；C(O)R 7 ；C(O)N(R 7 R 7a )；S(O) 2 N(R 7 R 7a )；S(O)N(R 7 R 7a )；S(O) 2 R 7 ；S(O)R 7 ；N(R 7 )S(O) 2 N(R 7a R 7b )；N(R 7 )S(O)N(R 7a R 7b )；SR 7 ；N(R 7 R 7a )；NO 2 ；OC(O)R 7 ；N(R 7 )C(O)R 7a ；N(R 7 )S(O) 2 R 7a ；N(R 7 )S(O)R 7a ；N(R 7 )C(O)N(R 7a R 7b )；N(R 7 )C(O)OR 7a ；OC(O)N(R 7 R 7a )；またはC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 5a 、R 5b 、R 7 、R 7a 、R 7b は、H；C 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 5 は、H；T 2 ；およびC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR 8 で任意選択で置換されており；
R 8 は、ハロゲン；CN；C(O)OR 9 ；OR 9 ；C(O)R 9 ；C(O)N(R 9 R 9a )；S(O) 2 N(R 9 R 9a )；S(O)N(R 9 R 9a )；S(O) 2 R 9 ；S(O)R 9 ；N(R 9 )S(O) 2 N(R 9a R 9b )；N(R 9 )S(O)N(R 9a R 9b )；SR 9 ；N(R 9 R 9a )；NO 2 ；OC(O)R 9 ；N(R 9 )C(O)R 9a ；N(R 9 )S(O) 2 R 9a ；N(R 9 )S(O)R 9a ；N(R 9 )C(O)N(R 9a R 9b )；N(R 9 )C(O)OR 9a ；OC(O)N(R 9 R 9a )；またはT 2 ；であり；
R 9 、R 9a 、R 9b は、H；およびC 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
任意選択で、R 5 、R 5b は結合して、それらが結合している窒素原子と一緒に、環ヘテロ原子として少なくとも窒素原子を含有する4〜7員ヘテロシクリル環；または8〜11員ヘテロビシクリル環を形成しており、4〜7員ヘテロシクリル環；および8〜11員ヘテロビシクリル環は、同じかまたは異なっている1つ以上のR 10 で任意選択で置換されており；
T 2 は、C 3〜7 シクロアルキル；4〜7員ヘテロシクリル；8〜11員ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、T 2 は、同じかまたは異なっている1つ以上のR 10 で任意選択で置換されており；
R 10 は、ハロゲン；CN；C(O)OR 11 ；OR 11 ；オキソ(=O)(この場合、その環は少なくとも部分的に飽和している)；C(O)R 11 ；C(O)N(R 11 R 11a )；S(O) 2 N(R 11 R 11a )；S(O)N(R 11 R 11a )；S(O) 2 R 11 ；S(O)R 11 ；N(R 11 )S(O) 2 N(R 11a R 11b )；N(R 11 )S(O)N(R 11a R 11b )；SR 11 ；N(R 11 R 11a )；NO 2 ；OC(O)R 11 ；N(R 11 )C(O)R 11a ；N(R 11 )S(O) 2 R 11a ；N(R 11 )S(O)R 11a ；N(R 11 )C(O)N(R 11a R 11b )；N(R 11 )C(O)OR 11a ；OC(O)N(R 11 R 11a )；またはC 1〜6 アルキルであり、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR 12 で任意選択で置換されており；
R 11 、R 11a 、R 11b は、H；C 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 12 は、ハロゲン；CN；C(O)OR 13 ；OR 13 ；C(O)R 13 ；C(O)N(R 13 R 13a )；S(O) 2 N(R 13 R 13a )；S(O)N(R 13 R 13a )；S(O) 2 R 13 ；S(O)R 13 ；N(R 13 )S(O) 2 N(R 13a R 13b )；N(R 13 )S(O)N(R 13a R 13b )；SR 13 ；N(R 13 R 13a )；NO 2 ；OC(O)R 13 ；N(R 13 )C(O)R 13a ；N(R 13 )S(O) 2 R 13a ；N(R 13 )S(O)R 13a ；N(R 13 )C(O)N(R 13a R 13b )；N(R 13 )C(O)OR 13a ；またはOC(O)N(R 13 R 13a )であり；
R 13 、R 13a 、R 13b は、H；およびC 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
T 1 はフェニル；または5〜6員の芳香族ヘテロシクリル環であり、T 1 は、S(O)N(R 14a R 14 )、S(O) 2 N(R 14a R 14 )、S(O)R 14 、S(O) 2 R 14 で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR 15 で任意選択でさらに置換されており；
R 15 はハロゲン；CN；C(O)OR 16 ；OR 16 ；C(O)R 16 ；C(O)N(R 16 R 16a )；S(O) 2 N(R 16 R 16a )；S(O)N(R 16 R 16a )；S(O) 2 R 16 ；S(O)R 16 ；N(R 16 )S(O) 2 N(R 16a R 16b )；N(R 16 )S(O)N(R 16a R 16b )；SR 16 ；N(R 16 R 16a )；NO 2 ；OC(O)R 16 ；N(R 16 )C(O)R 16a ；N(R 16 )S(O) 2 R 16a ；N(R 16 )S(O)R 16a ；OC(O)N(R 16 R 16a )；またはC 1-6 アルキルであり、C 1-6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 14a 、R 16 、R 16a 、R 16b は、H；C 1〜6 アルキルからなる群から独立に選択され、C 1〜6 アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
R 14 は、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されているC 1-6 アルキルであるか；または4〜7員のヘテロシクリル環である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(2) mが1である、(1)に記載の化合物。
(3) nが1または2である、(1)または(2)に記載の化合物。
(4) R 1 が非置換のC 1-6 アルキル；または1個のR 3 で置換されたC 1-6 アルキルである、(1)〜(3)のいずれか１つに記載の化合物。
(5) 2個のR 1 が、それらが結合する環と一緒になって結合して、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルまたは3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル環を形成する、(1)〜(3)のいずれか１つに記載の化合物。
(6) T 0 がフェニルであり、T 0 がN(R 5a )C(O)N(R 5b R 5 )またはN(R 5a )C(O)OR 5 で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR 6 で任意選択でさらに置換されている、(1)〜(5)のいずれか１つに記載の化合物。
(7) T 0 がN(R 5a )C(O)N(R 5b R 5 )で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR 6 で任意選択でさらに置換されている、(1)〜(6)のいずれか１つに記載の化合物。
(8) T 0 が1つ以上のR 6 でさらに置換されていない、(1)〜(7)のいずれか１つに記載の化合物。
(9) R 5a 、R 5b がHである、(1)〜(8)のいずれか１つに記載の化合物。
(10) R 5 がT 2 であり、T 2 が、同じかもしくは異なっている1つ以上のR 10 で任意選択により置換されており、T 2 がフェニル；ピリジル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；オキセタニル；またはテトラヒドロフラニルである、(1)〜(9)のいずれか１つに記載の化合物。
(11) R 5 が非置換C 1〜6 アルキルである、(1)〜(9)のいずれか１つに記載の化合物。
(12) R 5 が同じかまたは異なっており、F；OR 9 ；およびN(R 9 R 9a )からなる群から選択される1つ以上のR 8 で置換されたC 1〜6 アルキルである、(1)〜(9)のいずれか１つに記載の化合物。
(13) T 1 が、フェニルまたはピリジルであり、ここでT 1 が、S(O)N(R 14a R 14 )、S(O) 2 N(R 14a R 14 )、S(O)R 14 、S(O) 2 R 14 で置換され、且つ1つ以上の同じかもしくは異なっているR 15 で任意選択でさらに置換されている、(1)〜(12)のいずれか１つに記載の化合物。
(14) T 1 が、1つ以上のR 15 でさらに置換されていないか、またはT 1 が、１つのR 15 でさらに置換されている、(1)〜(13)のいずれか１つに記載の化合物。
(15) T 1 がS(O) 2 R 14 で置換され、1つ以上の同じかもしくは異なっているR 15 で任意選択でさらに置換されている、(1)〜(14)のいずれか１つに記載の化合物。
(16) R 14 がメチル；またはエチルである、(1)〜(15)のいずれか１つに記載の化合物。
(17) 式(I)において、T 0 およびT 1 が、式(Ia)
Figure 0005995975
 （式中、XはCHまたはNであり、oは0または1であり、n、m、R 1 、R 5 、R 14 、R 15 は、(1)〜(16)のいずれか１つに示される意味を有する）
を与えるように選択される、(1)〜(16)のいずれか１つに記載の化合物。
(18) 化合物が以下：
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)尿素；
(S)-1-(2-フルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(R)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-イソプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-プロピル尿素；
(S)-1-イソブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロペンチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(1,4-オキシアゼパン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-シクロヘキシル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-ネオペンチル尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-エチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)尿素；
1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-エチル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
(S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；および
(S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-フルオロエチル)尿素
からなる群から選択される、(1)〜(17)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(19) 薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択で1つ以上の他の医薬組成物と組み合わせて、(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(20) 医薬として使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(21) mTORに関連する疾患または障害を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(22) 免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(23) 増殖性疾患、特に癌を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(24) 心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(25) 自己貪食関連疾患を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(26) ウイルス感染症を治療または防止する方法において使用するための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(27) mTORに関連する疾患または障害を治療または防止するための医薬の製造のための(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(28) それを必要とする哺乳動物患者におけるmTORに関連する疾患および障害からなる群から選択される1つ以上の状態を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための方法であって、前記患者に治療有効量の(1)〜(18)のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。

Claims (27)

  1. 式(I)
    Figure 0005995975
     (式中、
    mは1または2であり；
    nは1、2、3または4であり；
    各R1は、H；ハロゲン；CN；C(O)OR2；OR2a；オキソ(=O)；C(O)R2；C(O)N(R2R2a)；S(O)2N(R2R2a)；S(O)N(R2R2a)；S(O)2R2；S(O)R2；N(R2)S(O)2N(R2aR2b)；N(R2)S(O)N(R2aR2b)；SR2；N(R2R2a)；NO2；OC(O)R2；N(R2)C(O)R2a；N(R2)S(O)2R2a；N(R2)S(O)R2a；N(R2)C(O)N(R2aR2b)；N(R2)C(O)OR2a；OC(O)N(R2R2a)；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは同じかまたは異なっている1つ以上のR3で任意選択で置換されており；
    任意選択で、2つのR1は、それらが結合している環と一緒に結合して8〜11員ヘテロビサイクルを形成しており；
    R2、R2a、R2bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R3は、ハロゲン；CN；C(O)OR4；OR4；C(O)R4；C(O)N(R4R4a)；S(O)2N(R4R4a)；S(O)N(R4R4a)；S(O)2R4；S(O)R4；N(R4)S(O)2N(R4aR4b)；N(R4)S(O)N(R4aR4b)；SR4；N(R4R4a)；NO2；OC(O)R4；N(R4)C(O)R4a；N(R4)S(O)2R4a；N(R4)S(O)R4a；N(R4)C(O)N(R4aR4b)；N(R4)C(O)OR4a；またはOC(O)N(R4R4a)であり；
    R4、R4a、R4bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    T0は、フェニルであって、T0は、フェニル環のパラ位においてN(R5a)C(O)N(R5bR5)またはN(R5a)C(O)OR5で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR6で任意選択でさらに置換されており；
    R6は、ハロゲン；CN；C(O)OR7；OR7；C(O)R7；C(O)N(R7R7a)；S(O)2N(R7R7a)；S(O)N(R7R7a)；S(O)2R7；S(O)R7；N(R7)S(O)2N(R7aR7b)；N(R7)S(O)N(R7aR7b)；SR7；N(R7R7a)；NO2；OC(O)R7；N(R7)C(O)R7a；N(R7)S(O)2R7a；N(R7)S(O)R7a；N(R7)C(O)N(R7aR7b)；N(R7)C(O)OR7a；OC(O)N(R7R7a)；またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R5a、R5b、R7、R7a、R7bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R5は、H；T2；およびC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR8で任意選択で置換されており；
    R8は、ハロゲン；CN；C(O)OR9；OR9；C(O)R9；C(O)N(R9R9a)；S(O)2N(R9R9a)；S(O)N(R9R9a)；S(O)2R9；S(O)R9；N(R9)S(O)2N(R9aR9b)；N(R9)S(O)N(R9aR9b)；SR9；N(R9R9a)；NO2；OC(O)R9；N(R9)C(O)R9a；N(R9)S(O)2R9a；N(R9)S(O)R9a；N(R9)C(O)N(R9aR9b)；N(R9)C(O)OR9a；OC(O)N(R9R9a)；またはT2；であり；
    R9、R9a、R9bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    任意選択で、R5、R5bは結合して、それらが結合している窒素原子と一緒に、環ヘテロ原子として少なくとも窒素原子を含有する4〜7員ヘテロシクリル環；または8〜11員ヘテロビシクリル環を形成しており、4〜7員ヘテロシクリル環；および8〜11員ヘテロビシクリル環は、同じかまたは異なっている1つ以上のR10で任意選択で置換されており；
    T2は、C3〜7シクロアルキル；4〜7員ヘテロシクリル；8〜11員ヘテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、T2は、同じかまたは異なっている1つ以上のR10で任意選択で置換されており；
    R10は、ハロゲン；CN；C(O)OR11；OR11；オキソ(=O)(この場合、その環は少なくとも部分的に飽和している)；C(O)R11；C(O)N(R11R11a)；S(O)2N(R11R11a)；S(O)N(R11R11a)；S(O)2R11；S(O)R11；N(R11)S(O)2N(R11aR11b)；N(R11)S(O)N(R11aR11b)；SR11；N(R11R11a)；NO2；OC(O)R11；N(R11)C(O)R11a；N(R11)S(O)2R11a；N(R11)S(O)R11a；N(R11)C(O)N(R11aR11b)；N(R11)C(O)OR11a；OC(O)N(R11R11a)；またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のR12で任意選択で置換されており；
    R11、R11a、R11bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R12は、ハロゲン；CN；C(O)OR13；OR13；C(O)R13；C(O)N(R13R13a)；S(O)2N(R13R13a)；S(O)N(R13R13a)；S(O)2R13；S(O)R13；N(R13)S(O)2N(R13aR13b)；N(R13)S(O)N(R13aR13b)；SR13；N(R13R13a)；NO2；OC(O)R13；N(R13)C(O)R13a；N(R13)S(O)2R13a；N(R13)S(O)R13a；N(R13)C(O)N(R13aR13b)；N(R13)C(O)OR13a；またはOC(O)N(R13R13a)であり；
    R13、R13a、R13bは、H；およびC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    T1はフェニル；または5〜6員の芳香族ヘテロシクリル環であり、T1は、S(O)N(R14aR14)、S(O)2N(R14aR14)、S(O)R14、S(O)2R14で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR15で任意選択でさらに置換されており；
    R15はハロゲン；CN；C(O)OR16；OR16；C(O)R16；C(O)N(R16R16a)；S(O)2N(R16R16a)；S(O)N(R16R16a)；S(O)2R16；S(O)R16；N(R16)S(O)2N(R16aR16b)；N(R16)S(O)N(R16aR16b)；SR16；N(R16R16a)；NO2；OC(O)R16；N(R16)C(O)R16a；N(R16)S(O)2R16a；N(R16)S(O)R16a；OC(O)N(R16R16a)；またはC1-6アルキルであり、C1-6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R14a、R16、R16a、R16bは、H；C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、C1〜6アルキルは、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されており；
    R14は、同じかまたは異なっている1つ以上のハロゲンで任意選択で置換されているC1-6アルキルであるか；または非置換の4〜7員のヘテロシクリル環である)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. mが1である、請求項１に記載の化合物。
  3. nが1または2である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R1が非置換のC1-6アルキル；または1個のR3で置換されたC1-6アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 2個のR1が、それらが結合する環と一緒になって結合して、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルまたは3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. T0がN(R5a)C(O)N(R5bR5)で置換されており、同じかまたは異なっている1つ以上のR6で任意選択でさらに置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. T0が1つ以上のR6でさらに置換されていない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R5a、R5bがHである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. R5がT2であり、T2が、同じかもしくは異なっている1つ以上のR10で任意選択により置換されており、T2がフェニル；ピリジル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；オキセタニル；またはテトラヒドロフラニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. R5が非置換C1〜6アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R5が同じかまたは異なっており、F；OR9；およびN(R9R9a)からなる群から選択される1つ以上のR8で置換されたC1〜6アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. T1が、フェニルまたはピリジルであり、ここでT1が、S(O)N(R14aR14)、S(O)2N(R14aR14)、S(O)R14、S(O)2R14で置換され、且つ1つ以上の同じかもしくは異なっているR15で任意選択でさらに置換されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. T1が、1つ以上のR15でさらに置換されていないか、またはT1が、１つのR15でさらに置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. T1がS(O)2R14で置換され、1つ以上の同じかもしくは異なっているR15で任意選択でさらに置換されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. R14がメチル；またはエチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 式(I)において、T0およびT1が、式(Ia)
    Figure 0005995975
     （式中、XはCHまたはNであり、oは0または1であり、n、m、R1、R5、R14、R15は、請求項１〜１５のいずれか１項に示される意味を有する）
    を与えるように選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 化合物が以下：
    (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)尿素；
    (S)-1-(2-フルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(オキセタン-3-イル)尿素；
    (S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
    1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-モルホリノ-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (R)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-イソプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-(4-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素；
    (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(エチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-プロピル尿素；
    (S)-1-イソブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロペンチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-シクロプロピル-3-(4-(4-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(1,4-オキシアゼパン-4-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3,3-ジメチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロブチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-シクロヘキシル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-ネオペンチル尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロピル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)尿素；
    1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)尿素；
    1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-4-イル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(ピリジン-3-イル)尿素；
    1-シクロプロピル-3-(4-(4-(3-エチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-(3-アミノ-4,4,4-トリフルオロブチル)-3-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    1-(4-(4-((S)-3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)尿素；
    1-(4-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-6-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-シクロプロピル尿素； (S)-1-エチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-メチル-3-(4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-エチル-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；
    (S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-メチル尿素；
    (S)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)尿素；および
    (S)-1-(4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル)-6-(3-メチルモルホリノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル)フェニル)-3-(2-フルオロエチル)尿素
    からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 薬学的に許容される担体と一緒に、任意選択で1つ以上の他の医薬組成物と組み合わせて、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  19. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  20. mTORに関連する疾患または障害を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  21. 免疫学的、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患あるいは移植拒絶反応または移植片対宿主病を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  22. 増殖性疾患を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  23. 癌を治療又は防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  24. 心臓血管疾患、代謝性疾患または神経変性疾患を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  25. 自己貪食関連疾患を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  26. ウイルス感染症を治療または防止する方法において使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
  27. それを必要とする哺乳動物患者におけるmTORに関連する疾患および障害からなる群から選択される1つ以上の状態を治療する、制御する、遅延させるまたは防止するための医薬であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
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