KR20140057604A - 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 - Google Patents

고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20140057604A
KR20140057604A KR1020147006549A KR20147006549A KR20140057604A KR 20140057604 A KR20140057604 A KR 20140057604A KR 1020147006549 A KR1020147006549 A KR 1020147006549A KR 20147006549 A KR20147006549 A KR 20147006549A KR 20140057604 A KR20140057604 A KR 20140057604A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
inhibitor
current
pharmaceutically acceptable
cats
heart failure
Prior art date
Application number
KR1020147006549A
Other languages
English (en)
Inventor
발라주 알브레츠흐트
마르틴 폴거
자스키아 클라이
잉고 랑
란돌프 자이들러
Original Assignee
베링거잉겔하임베트메디카게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 filed Critical 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하
Publication of KR20140057604A publication Critical patent/KR20140057604A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

본 발명은 심부전(HF)을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자의 치료 및/또는 예방을 위한 If 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심부전 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자에서의 삶의 질의 개선, 전반적 건강 상태의 개선 뿐만 아니라 기대 수명의 연장에 관한 것이다.

Description

고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제{FUNNY CURRENT(If) INHIBITORS FOR USE IN A METHOD OF TREATING AND PREVENTING HEART FAILURE IN FELINE}
본 발명은 의학 분야, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 본 발명은 고양잇과 동물 환자에서의 심장 질환, 바람직하게는 심부전(HF) 관련 심장 질환의 치료에 대한 퍼니 전류(funny current)(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심부전 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자에서의 삶의 질 및 전반적 건강 상태의 개선 뿐만 아니라 기대 수명의 연장에 관한 것이다.
고양잇과 동물의 심부전은 주로 다양한 심근병증들에 의해 유발된다. 가장 흔한 고양이 심근병증(CMP)은 비후성 심근병증(HCM)이고, 이어서 제한성 심근병증(RCM), 미분류 심근병증(UCM), 확장성 심근병증(DCM) 및 부정맥성 우심실 심근병증(ARVC)이다.
전형적으로, 기저 심근병증을 갖는 고양이는 질병 초기 단계에는 임상적으로 증상이 없다가, 질병이 진행되어 심실 확장 및/또는 수축 기능이 심각하게 손상되어 심부전을 유발시키기 때문에 수의사에게 보내어진다.
고양이는 이 단계에서 빈호흡을 갖는 경도(mild) 내지 중등도(moderate)의 임상 증상들 내지는 폐부종 및/또는 늑막 유출로 인한 심각한 호흡 부전(호흡곤란)을 일으켜, 산소 요법 및 정맥내 이뇨제에 의한 응급 치료와, 늑막 유출의 경우에는 흉강천자를 필요로 한다.
상승된 심장 박동률, 특히 애완 동물들에서의 상승된 심장 박동률은, 예를 들면, 칼슘(Ca++) 채널 차단제, 베타-수용체 차단제 및 기타 부정맥 치료제와 같은 서맥 작용제로 치료될 수 있다.
이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 Ca++ 채널 차단제는 딜티아젬, 베라파밀, 암로디핀 및 니페디핀이다.
이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 베타-수용체 차단제는 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 소탈롤, 메토프롤롤 또는 프로파놀롤이다.
베타-수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제는 임상전 고양잇과 동물의 CMP에서 가장 빈번하게 사용되는 약물이다. 그러나, 이들 약물 중의 어느 것으로도 질병의 진행 또는 생존률에 대한 유익한 효과가 입증되지 않고 있기 때문에, 이들 약물의 사용은 논란의 여지가 많다. 또한, 좌심방 수축 및 전반적 기능이 아테놀롤에 의해 현저하게 저하되는 것으로 나타났다.
이를 위해 사용될 수 있는 공지된 기타 부정맥 치료제는, 예를 들면, 설포네이트 글루코네이트로서의, 아데노신, 아미오다론, 아트로핀, 디곡신, 이소프로테레놀, 리도카인, 토카이니드, 멕실레틴, 페니토인, 프로카인아미드, 프로파페논 및 퀴니딘이다. 칼슘 채널 차단제 뿐만 아니라 베타 차단제는 부정맥 치료제로도 사용될 수 있다.
또한, 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACE 억제제), 양성 수축 촉진제(positive inotrope) 및 항혈전제도 심부전을 갖는 고양이에게 종종 투여된다. ACE 억제제는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성을 감소시키는데 사용된다. 양성 수축 촉진제는 심장의 수축 기능이 저하된 경우에 사용된다. 항혈전제는 혈전 발생을 방지하거나 혈전이 이미 존재하는 경우 이것을 용해시키기 위해 투여된다.
이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 ACE 억제제는 에날라프릴, 라미프릴, 벤자제프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴 및 트란돌라프릴이다.
이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 양성 수축 촉진제는 피모벤단, 도파민, 도부타민, 에피네프린, 노르에피네프린, 이소프레날린, 디곡신, 디기탈리스 알칼로이드 및 테오필린이다.
이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 공지된 항혈전제는, 클로피도그렐, 아스피린과 같은 항혈소판 약물; 헤파린, 와파린, 저분자량 헤파린과 같은 항응고제, 및 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성체와 같은 혈전용해 약물이다.
최근까지 공지된 고양이 치료들은 심부전의 추가의 대상 부전(decompensation)을 방지하기 위해 주로 이뇨 약물로 증상들의 일시적인 완화를 유도한다. 그러나, 이들 치료 용법은 모두 단지 지원적 성격이며 따라서 제한된다.
심부전의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한 실로브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 EP 제1 534 296 B1호로부터 공지되어 있다.
그러나, 고양잇과 동물, 특히 고양이의 심부전을 치료 및 예방하고, 특히 임의의 병인의 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물, 특히 고양이에서의 이환율, 삶의 질 및 장기적인 생존 시간을 추가로 개선시키는 것이 요구되고 있다.
본 발명의 근본적인 과제는 고양잇과 동물, 특히 고양이의 심부전을 치료할 수 있는 약제를 제공하는 것이었다. 추가로, 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이, 특히 임의의 병인의 심부전을 앓고 있는 것들에서의 삶의 질을 개선시키고 사망 위험을 감소시키는 방법을 찾는 것도 요망되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 양태들에 앞서, 본 명세서에서 사용되고 특허청구범위에 청구된 바와 같은 단수 형태의 용어("a", "an" 및 "the")들은, 문맥에서 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 복수의 의미를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들면, "제제"라는 용어는 다수의 이러한 제제들을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련가가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미들을 갖는다. 모든 주어진 범위 및 값은, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 달리 지시되거나 달리 공지되지 않은 한, 1 내지 5% 만큼 변할 수 있고, 따라서, 본 기술 내용으로부터 "약(about)"이란 용어는 생략되었다. 본 명세서에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 물질들이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법들, 장치들 및 물질들이 이하에 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 공보는, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는, 이들 공보에 보고된 바와 같은 물질들, 부형제들, 담체들 및 방법들을 기술하고 기재하려는 목적으로 본 명세서에 인용에 의해 포함된다. 본 명세서에서는 본 발명이 종래 발명으로 인해 이러한 기재 사항보다 선행하는 권리를 갖지 못함을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
상기 기술적 과제에 대한 해결법은 본 기술 내용 및 특허청구범위에서 확인된 양태들에 의해 달성된다.
본 발명은 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서의 심장 질환, 바람직하게는 심부전(HF) 관련 심장 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에서의 삶의 질의 개선 및/또는 전반적 건강 상태의 개선 및/또는 기대 수명의 연장을 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "심부전"은, 심장의 구조 또는 기능에서의 문제가 신체의 요구를 만족시키기에 충분한 혈류를 공급하는 이의 능력을 손상시킨 상태, 특히 임의의 수축성 장애 또는 심장 질환과 관련된다. 임상 발현은 대체로 심장의 세포 및 분자 성분들에 대한 변화와, 항상성 제어를 구동하는 매피험자들에 대한 변화의 결과들이다. 심부전은 다양한 심장 질환에 의해 유발된다. 비후성 심근병증(HCM), 확장성 심근병증(DCM), 제한성 심근병증(RCM), 상세불명의 심근병증(UCM) 및 부정맥성 우심실 심근병증(ARVC)과 같은, 심부전을 초래할 수 있는 상이한 병인을 갖는 몇몇 주요 징후가 존재한다. 바람직하게는, 이들 심근병증은 키틀슨(Kittleson)에 따라 분류된다(참조: Kittleson, Textbook of veterinary internal medicine, Eds. Ettinger, Feldman, Elsevier Saunders, Philadelphia. 2005, 1082). 따라서, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 심장 질환, 바람직하게는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 HF를 치료 또는 예방하기 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서의 삶의 질의 개선 및/또는 전반적 건강 상태의 개선 및/또는 기대 수명의 연장을 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCM, UCM, RCM, DCM, 및/또는 ARVC로 인한 고양이 심부전의 관리에 관한 것이다.
고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서의 심장 질환, 특히 심부전 또는 HCM, UCM, RCM, DCM, ARVC로 인한 심부전의 정도는 ISACHC 분류 체계에 의해 분류된다. 본 발명에 따르면, 국제 소형 동물 심장 보건 위원회(ISACHC: International Small Animal Cardiac Health Council)는 ISACHC 분류 체계 정의로부터 채택된 바와 같이 분류된다.
고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에서, 심부전은 병력, 신체 검사 및 추가 검사들, 예를 들면, 심장초음파 검사, 및 필요하다고 여겨지는 경우, 흉부 방사선촬영 검사의 결과를 기초로 하여 분류된다.
부류 IA: 증상이 없는 고양이
임상 징후가 없고, 심장 구조 변화의 심장초음파 증거가 없는 심장 잡음의 증거.
부류 IB: 증상이 없는 고양이
임상 징후는 없으나, 심장 비대가 없는 심장 구조 변화의 심장초음파 증거를 갖는 심장 잡음의 증거.
부류 II: 경도 내지 중등도의 심부전
CMP 및 경도 내지 중등도의 심부전의 심장초음파 증거: 심부전에 대한 경도 내지 중등도의 임상 증상들의 증거(즉, 호흡 단축/빈호흡, 경도의 호흡 부전/호흡곤란). 이 경우, 임상 증상들을 제어하기 위해 치료(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드를 사용하는 치료)가 필요하지만, 이것은 가정에서 가능하다.
부류 IIIA: 외래환자 요법이 가능한 진행성 심부전
CMP 및 진행성 심부전의 심장초음파 증거: 호흡 부전(호흡곤란), 또는 휴식시 저관류(hypoperfusion at rest)와 같은, 즉각적으로 명백하게 드러나는 임상 징후가 있다. 외래환자 요법이 가능하며; 입원은 필요하지 않다.
부류 IIIB: 입원이 필요한 진행성 심부전
병원에서의 치료(즉, iv(정맥내) 푸로세미드, 산소 보충)가 필요한 심부전의 진행성 임상 징후을 나타내는 CMP의 심장초음파 증거.
따라서, 일례로, 예를 들면, 부류 IIIA 또는 IIIB에 속하는 고양이는, 특히 치료받지 않은 고양이에 비해, 부류 II 또는 부류 IA 또는 부류 IB와 같은 더 양호한 ISACH 부류에 도달하기에 충분한 정도로 건강 또는 증상이 개선된다. 마찬가지로, ISACH 체계에 따라 부류 II에 속하는 것으로 분류된 고양이는, 특히 치료받지 않은 고양이에 비해, 부류 IA 또는 부류 IB로 분류될 만큼 증상들이 개선되어 효력이 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 심장 질환을 앓고 있는 고양이는 ISACHC로부터 조정된 4 포인트 스코어를 사용하여 1, 2 또는 3의 스코어로 분류될 수도 있다.
스코어 1: 임상 징후과 관련이 없으나 검측 가능한(청진법, 심장초음파 및 방사선촬영) 심장 질환.
스코어 2: 심부전의 임상 징후의 증거가 있고 삶의 질에 악영향을 준다. 전형적인 징후에는 호흡곤란/빈호흡, 폐울혈, 쇠약/무기력, 식욕부진, 운동 불내성이 포함된다.
스코어 3: 즉각적으로 명백하게 드러나는 진행성 심부전의 임상 징후. 이들 임상 징후에는 호흡 부전, 심한 복수/폐울혈, 극심한 운동 불내성 또는 휴식시 저관류가 포함될 수 있다.
스코어 4: 심각한 증례들: 피험자는 빈사 직전이고, 심장성 쇼크 또는 급성 후구 부전마비/마비를 앓고 있다. 입원이 필수적이다.
따라서, 일례로, 예를 들면, 스코어 3 또는 4에 속하는 고양이는, 특히 치료받지 않은 고양이에 비해, 각각 스코어 2 또는 3과 같은 더 양호한 ISACHC 스코어에 도달하기에 충분한 정도로 건강 및/또는 증상이 개선된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "삶의 질"은, 퍼니 전류(If) 억제제, 특히 실로브라딘으로 치료되었을 때, 위약으로 치료된 고양이에 비해 더 양호한 삶의 질(QoL: quality of life)을 갖게 되는 경향과도 관련된다. 본 발명의 목적상, 고양이의 삶의 질은 일반적으로 문헌[참조: Freeman et al. 2010 (Freeman LM, Rush JE, Oyama MA. Development and Evaluation of a Quality of Life Questionnaire for Cats with Cardiac Disease. J Vet Intern Med 2010; 24: 674)]에 기술된 바와 같이, 특히 소유인에 의해 평가된다. 삶의 질의 변화, 특히 개선은 다음과 같은 등급 체계에 따라 측정된다: 0(전혀 없음), 1(매우 적음), 2(적음), 3(중간), 4(많음) 및 5(매우 많음). 평가는 또한 호흡 곤란, 피곤/피로, 실신/졸도, 식습관, 음용 습관, 전반적인 행동, 소형 상자의 사용에 관한 행동, 성격 및 입원률에서의 발전 및/또는 변화의 평가도 포함한다.
고양이의 삶의 질은 또한 소유인에 의해 매일 평가될 수 있다. 변화는 다음과 같은 등급 시스템에 따라 측정된다: 1(양호해짐), 2(동등함), 3(악화됨). 평가는 소유인의 모든 느낌을 포함하는 전체적인 직관을 나타낸다.
따라서, 본 명세서에서 언급된 바와 같은 삶의 질을 개선시키기 위한 방법은, 특히 상기된 바와 같은 등급 시스템들 중의 하나에서의 상승와 관련된다. 일례로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이 투여된 후 고양잇과 동물 환자의 삶의 질이, 특히 치료받지 않은 고양이에 비해, 등급 3 또는 4로부터 각각 등급 2 또는 3으로 개선됨에 관한 것이다.
또한, 본 명세서에 기술된 심장 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 고양잇과 동물, 바람직하게는 고양이에게 투여하는 것이 가능한 경우에만 치료가 사실상 성공적일 수 있기 때문에, 투여의 용이성도 이러한 치료를 필요로 하는 동물의 삶의 질에 기여한다. 따라서, 대부분의 시간에서, 퍼니 전류(If) 억제제, 특히 실로브라딘 및 기타 부형제 및/또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하기가 대체로 복잡하지 않았는지 또는 제공하기가 어려웠는지 또는 제공하기가 종종 가능하지 않았는지에 대한, 투여의 용이성에 관한 추가 평가가 이루어질 수 있다. 또한, 대부분의 시간에서 약제를 적용 시린지로 입안에 직접 제공했는지 소량의 음식과 함께 제공했는지를 소유인에게 질문한다.
또한, 고양잇과 동물, 특히 고양이가 얼마나 활발한지, 무기력한지 또는 우울해하는지를, 특히 수의사가 평가함으로써, 고양잇과 동물, 특히 고양이의 거동을 평가한다. 심장 질환의 종합적인 제어의 평가도 불량함, 적정함, 양호함 또는 우수함으로서 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전반적 건강 상태의 개선"은, 임상 검사 중의 발견 사항들, 실험실 측정의 결과들, 심장초음파, ECG, X-선 파라미터들의 평가, 혈압 측정, 투여된 약제의 용량 뿐만 아니라 고양이의 행동과 관련된다. 따라서, 고양잇과 동물 환자의 전반적 건강 상태의 개선을 평가하기 위해서는, 특히 본 명세서에 기술된 바와 같은 투여 전 및 후에, 바람직하게는 적어도 2가지의 검사를 수행해야 한다. 일례로, 임상 검사 중의 발견 사항들, 실험실 측정의 결과들, 심장초음파, ECG, X-선 파라미터들의 평가, 투여된 약제의 용량 뿐만 아니라 고양이의 행동이, 특히 치료받지 않은 고양이에 비해, 본 명세서에 기술된 바와 같은 유익한 투여 효과를 나타내는 경우, 고양잇과 동물 환자의 전반적 건강 상태는 개선된 것이다.
용어 "기대 수명의 연장"은 또한 "장기적인 생존 시간" 또는 "심장 사망률 또는 이환율의 감소"를 나타내고 포함하는데, 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 심부전을 갖는 고양이에서, 위약, 특히 비치료군에 대한 퍼니 전류(If) 억제제, 특히 실로브라딘의 우수성과 관련되며, 이것은 고양이가, 특히 매일 규칙적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같이 투여된 후에 더 높은 수명 기간을 갖는다는 것을 의미한다.
심장 사망률은 또한, 기저 심장 질환의 지식에도 불구하고 다른 임상적 원인을 확인할 수 없는 상황에서, 연구 기간 동안 자발적인 사망이 발생하는 사례로서 정의된다. 심장 이환율은 또한, 구조 요법을 필요로 하는, 심장 질환의 진행이 발생하는 사례로서 정의된다. 심장 이환율의 경우 고양이에게 구조 요법이 제공된다. 또한, 심장 이환율은 하기된 기준 중의 하나가 충족될 때의, 임상 증상들의 악화(예: 호흡기 징후의 악화)를 동반하는 심장 질환의 진행으로서 정의된다: 고양이가 심부전의 임상 증상들(예: 호흡곤란)의 제어를 위해 이뇨제 치료, 바람직하게는 푸로세미드를 1일 10㎎/㎏의 용량 상한치를 초과하는 용량으로 필요로 하거나; 고양이가 임상 증상들(예: 호흡곤란, 무기력)의 악화 및 심장초음파 검사 파라미터들의 기저선 평가에 비한 악화(예: 현저하게 저하된 FS, 좌심방 크기 확대) 또는 혈중 크레아티닌 수준의 악화 > 440μmol/ℓ(> 5.0㎎/㎗) 또는 임상적인 현저한 전해질 불균형(즉, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증)으로 인해 안지오텐신-전환 효소 억제제, Ca-채널 차단제, β-수용체 차단제, 니트로글리세린, 푸로세미드 이외의 이뇨제 또는 기타 부정맥 약물과 같은 추가 치료를 필요로 하거나; 고양이가 혈전색전성 사건을 발생시키거나; 고양이가 산소 요법 및/또는 iv(정맥내) 이뇨 약제가 필수인 입원을 요하는 급성 울혈성 심부전(ISACHC 부류 IIIB)의 재발성 에피소드를 2가지 넘게 발생시키거나; 고양이가 2회 초과의 반복적 흉강천자를 가질 필요가 있는 경우이다. 평가는 다음의 가설 HO 및 HA를 기준으로 하는데, 즉, HO는 실로브라딘 치료가 위약 대조군에 비해 우수성을 갖지 않는 것이고; HA는 실로브라딘 치료가 위약 대조군에 비해 우수성을 갖는 것이다. 일례로, 고양이의 수명 기간이 치료받지 않은 고양이에 비해 연장되거나, 상기 평가가 상기에 언급된 바와 같은 HA 기준에 대한 요건들 또는 이와 유사한 요건들을 만족시키는 경우, 본 발명은 고양잇과 동물 환자에서의 기대 수명의 연장과 관련된다.
본 명세서에서 "If 채널 차단제"라고도 불리우는 "퍼니 전류(If) 억제제"는, If로서 공지된 막투과 전류를 담당하는 채널인, 심장 전도 조직 내의 과분극-활성화된 사이클릭 뉴클레오티드-개폐 채널(HCN)을 선택적으로 차단하는, 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 If 억제제를 나타낸다. 이 전류의 차단을 통해 If 채널 차단제는 이들의 특정한 서맥 효과를 생성하는 것으로 추정된다. HCN 채널은 신경계에 널리 분포되어 있으며, 눈에서 이들은 Ih로서 공지된 전류를 매개한다. Ih 채널에 미치는 자테브라딘 및 실로브라딘의 효과도 조사되었다[참조: 자테브라딘에 대해, Neuroscience, Vol. 59(2), pp. 363-373, 1994, 및 실로브라딘에 대해, British Journal of Pharmacology, Vol. 125, pp. 741-750, 1998]. 이들 결과는 Ih도 이들 화합물에 의해 차단될 수 있다는 것을 제안하였다. Ih는 시각 신호 처리 시스템의 상이한 뉴런들에서 기술되어 있기 때문에, Ih 전류에 미치는 효과는 몇몇 If 차단제의 가능한 부작용들(시각 장애들)에 대한 설명이 됨을 제안하였다. 실로브라딘은 특히 주로 HCN4 채널과의 직접적 상호작용을 통한 If 채널("퍼니 채널(funny channel)")의 선택적 차단에 의해 심장의 동방 결정에서의 심장 박동률을 감소시킨다. 이 차단은 강력하며, 용량 및 전압 의존성을 갖는다. If 전류의 높은 선택성으로 인해, 건강한 고양이에서의 치료 관련 용량에서는 혈관운동 긴장 또는 심근 수축성 및 확장성에 대한 효과가 관찰되지 않는다. 실로브라딘의 음성 변시성 효과(negative chronotropic effect)는 심근 산소 요구량의 감소, 확장기 간격의 연장 및 일회 박출량(stroke volume) 증가를, 후속의 심근 산소 공급량 증가와 함께 유도한다.
바람직한 퍼니 전류(If) 억제제는 실로브라딘, 아닐리딘, 자테브라딘 및 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 및 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘이다.
실로브라딘(3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온) 및 이의 하이드로클로라이드 염은, 예를 들면, EP-B-0 224 794 및 이의 미국 대응 특허 US 제5,175,157호에 기재되어 있다. 이미 언급한 바와 같이, 실로브라딘은 또한 심부전의 치료 또는 예방에서의 유리한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다(EP-B-1 534 296 참조). 실로브라딘, 자테브라딘 및 알리니딘은 또한 특발성 비후성 심근병증(HCM), 허혈성 심근병증 및 판막 비후성 심장 질환의 치료 및 회귀 유도에서 유리한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다(WO 제01/78699호 참조).
아닐리딘[2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸리딘]은, 예를 들면, US 제3,708,485호에 기재되어 있고, 이바브라딘 3-[3-[[[(7S)-3,4-디메톡시바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸]메틸아미노]프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-7,8-디메톡시-2H-3-벤자제핀-2-온 및 이의 하이드로클로라이드 염은, 예를 들면, EP-B-534859에 기재되어 있다.
자테브라딘[1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-프로판]은, 예를 들면, EP-B-0 065 229 및 이의 미국 대응 특허 US 제5,516,773호에 기재되어 있다. 자테브라딘은 심장 기능부전의 치료에서 유리한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다(EP-B-0 471 388 참조).
이바브라딘은 (EP-B-534859 또는 US 제5,296,482호로부터) 특히 심근 장애들의 치료에서 유리한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 준임상적 HCM을 갖는 고양이에서의 이바브라딘의 투여가 문헌[참조: Riesem et al. (Riesen, Schober, smith, Otoni, Xiaobai, Bonagura; AJVR, Vol.73, No. 2: Effects of ivabradine on heart rate and left ventricular function on healthy cats and cats with hypertrophic cardiomyopathy)]에 기술되어 있다. 여기서, 건강한 고양이와 준임상적 HCM을 갖는 고양이 둘 다에서 현저한 심장 박동률 감소가 관찰되었다. 건강한 고양이에서의 음성 변시성 효과는 용량-의존성을 나타냈다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이, 더욱 바람직하게는 집 고양이, 특히 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물, 더욱 바람직하게는 심부전을 앓고 있는 고양이를 나타낸다. 본 발명의 또다른 양태에 따르면, 고양잇과 동물 환자은 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서의 심장 질환, 바람직하게는 심부전(HF)을 치료하고/하거나 예방하는데 사용된다. 따라서, 본 발명에 따르면, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서의 심장 질환, 바람직하게는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전(HF)을 치료하고/하거나 예방하는데 사용된다.
본 발명에 따르면, 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이는 이의 전반적인 웰빙(well-being) 및 사망률에 관해 추가로 모니터링된다. 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에게 If-채널 차단제를 투여하는 것은 바람직하게는 심부전의 치료 및/또는 예방 뿐만 아니라 개선된 삶의 질 및 전반적 건강 상태 및 연장된 기대 수명을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘의 사용은 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이, 바람직하게는 심부전(HF) 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 삶의 질을 개선시킨다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
또한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이, 바람직하게는 심부전(HF) 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 전반적 건강 상태도 개선시킨다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘의 사용은 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이, 바람직하게는 HF 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 기대 수명을 연장시킨다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량"은, 퍼니 전류(If) 억제제를 본 명세서에 기술된 바와 같은 용량으로 투여할 때, 환자에서의 심부전의 완화를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 요법의 진행은 표준 심장학 진단법, 예를 들면, 심장초음파, 심장 카테터법 또는 심장 MRI, X-선, ECG, 심장 생물표지자 또는 심장 자기 공명 영상화에 의해 모니터링될 수 있다. 요법의 진행은 또한 상기/본 명세서에 정의된 바와 같은 임상 증상들 뿐만 아니라 삶의 질 관련 파라미터들에 의해 모니터링될 수 있다. 추가로, 상기 유효량은 또한 환자, 바람직하게는 고양잇과 동물 환자, 더욱 바람직하게는 고양이에게, 개선된 삶의 질 및/또는 개선된 전반적 건강 상태 및/또는 연장된 기대 수명을 제공한다. 이러한 진행 및 요법에 의해 수득되는 웰빙의 개선은 애완동물의 소유주 뿐만 아니라 수의사에 의해 모니터링될 수 있다.
용량
본 발명의 화합물들에 대한 용량 용법은 당연히, 특정 제제의 약력학적 특성들 및 이의 투여 방식 및 경로; 환자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상들의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료의 빈도수; 환자의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과와 같은 공지된 인자들에 따라 달라질 것이다.
의사 또는 수의사는 장애의 진행을 예방하거나 방지하거나 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다. 일반적인 지시에 의하면, 활성 성분, 바람직하게는 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘의 투여당 용량은, 심부전의 치료 및/또는 예방에 사용되는 경우, 투여당 0.01㎎/㎏(체중) 내지 1.0㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.02 내지 0.8㎎/㎏(체중), 더욱 바람직하게는 0.04 내지 0.6㎎/㎏(체중), 특히 더 바람직하게는 0.06㎎/㎏ 내지 0.4㎎/㎏(체중), 0.08㎎/㎏ 내지 0.3㎎/㎏(체중), 가장 바람직하게는 투여당 0.1㎎/㎏(체중) 내지 0.3㎎/㎏(체중) 또는 0.1 내지 0.2㎎/㎏(체중) 범위일 것이다. 이들 용량은 1일 1회 또는 2회로 투여되어야 한다. 치료는 급성 상황 뿐만 아니라 만성 상황 둘 다에서, 임상적으로 뚜렷한 증례들에 권장할 만하다. 상기 용량의 투여는 또한 바람직하게는 다음의 상태들 중의 하나, 둘 또는 전부를 제공한다: 개선된 삶의 질, 개선된 전반적 건강 상태 뿐만 아니라 연장된 기대 수명.
따라서, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 심부전을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 치료 및/또는 예방을 위한 약제/약제학적 조성물의 제조를 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘의 용도에 관한 것이다. 또다른 측면에 따르면, 본 발명은 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 치료를 위한 약제/약제학적 조성물의 제조를 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘의 용도를 제공한다. 이 용도는 바람직하게는 또한, 심부전 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에서 다음의 상태들 중의 하나 이상을 제공한다: 개선된 삶의 질, 개선된 전반적 건강 상태 뿐만 아니라 연장된 기대 수명.
바람직하게는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에서의 심부전을 치료하고/하거나 예방하는데 사용되고, 여기서, 투여되는 용량은 1일 0.01 내지 2㎎/㎏(체중) 범위, 바람직하게는 1일 0.02 내지 1.5㎎/㎏(체중) 범위, 더욱 바람직하게는 1일 0.05 내지 1㎎/㎏(체중) 범위, 특히 더 바람직하게는 1일 0.07 내지 0.7㎎/㎏(체중) 범위, 가장 바람직하게는 1일 0.09 내지 0.5㎎/㎏(체중), 특히 1일 0.1 내지 0.3㎎/㎏(체중) 또는 1일 0.1㎎/㎏ 내지 0.2㎎/㎏(체중) 범위이다.
바람직하게는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 고양잇과 동물 환자에서 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 치료하고/하거나 예방하는데 사용되고, 여기서, 투여되는 용량은 1일 0.01 내지 2㎎/㎏(체중) 범위, 바람직하게는 1일 0.02 내지 1.5㎎/㎏(체중) 범위, 더욱 바람직하게는 1일 0.05 내지 1㎎/㎏(체중) 범위, 특히 더 바람직하게는 1일 0.07 내지 0.7㎎/㎏(체중) 범위, 가장 바람직하게는 1일 0.09 내지 0.5㎎/㎏(체중) 범위, 특히 1일 0.1 내지 0.3㎎/㎏(체중) 범위 또는 1일 0.1㎎/㎏ 내지 0.2㎎/㎏(체중) 범위이다.
투여
본 발명의 화합물들은 정제, 캡슐제(이들 각각은 지속 방출 또는 시간조절 방출(timed release) 제형들을 포함할 수 있다), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁액제, 시럽제 및 유액제와 같은 경구 용량형들로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내(볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 이들 모두는 약제 기술 분야의 통상의 숙련자들에게 익히 공지된 용량형들을 사용한다. 본 발명에 따르면, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 경구 또는 비경구로 투여된다.
퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 더욱 바람직하게는 1일 1회로 투여된다.
퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관례를 기초로 하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여될 것이다.
병용 사용
바람직하게는, 실로브라딘과 같은 퍼니 전류(If) 억제제는 제2의 활성 치료제와 병용하여 투여된다. 바람직하게는, 이러한 제2의 활성 치료제는 이뇨제이다. 바람직하게는, 이러한 이뇨제는 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드, 부메타니드, 에타크린산 또는 토레스미드; 또는 티아지드 이뇨제, 예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메톨라존; 또는 칼륨-보전 이뇨제, 예를 들면, 스피로놀락톤, 에플레레논, 트리암테렌 또는 아밀로리드이다. 가장 바람직하게는, 상기 이뇨제는 푸로세미드이고, 상기 칼륨-보전 이뇨제는 스피로놀락톤이다. 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드는 0.5 내지 5㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 또는 2회 투여되어야 한다. 환자가 안정되고 나면, 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드를 완전히 중단할 수 있는 것은 당연하다.
따라서, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이의 치료를 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘과, 이뇨제, 바람직하게는 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드와의 병용 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘과, 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드는 본 명세서에 기술된 용량으로 투여된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은, 제1 기(phase)에서 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘을 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드와 병용하여 투여하고, 제2 기에서 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘을, 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드를 사용하지 않고서 투여함을 포함하는, 심부전을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 2-기 병용 요법에 관한 것이다. 바람직하게는, 실로브라딘과 같은 퍼니 전류(If) 억제제와, 이뇨제, 특히 루프 이뇨제, 예를 들면, 푸로세미드는 본 명세서에 기술된 용량으로 투여된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은, 심부전을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 고양잇과 동물 환자, 더욱 바람직하게는 고양이의 치료 및/또는 예방을 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘과, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 길항제, 양성 수축 촉진제, ACE 억제제, 항혈전제 및 부정맥 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 약제학적 활성 화합물과의 병용 사용에 관한 것이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 환자, 바람직하게는 고양잇과 동물 환자, 더욱 바람직하게는 고양이의 치료 및/또는 예방을 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 또는 이바브라딘, 바람직하게는 실로브라딘 또는 자테브라딘, 더욱 바람직하게는 실로브라딘과, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 길항제, 양성 수축 촉진제, ACE 억제제, 항혈전제 및 기타 부정맥 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 약제학적 활성 화합물과의 병용 사용에 관한 것이다. 상기된 병용 사용은 심부전 및/또는 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC 중의 하나 이상의 병인으로 인한 심부전을 앓고 있는 고양잇과 동물 환자, 특히 고양이에서의 다음의 상태들 중의 하나, 둘 또는 전부를 위해서도 유용하다: 개선된 삶의 질, 개선된 전반적 건강 상태 뿐만 아니라 연장된 기대 수명. 추가로, 본 발명은, 필요한 경우, 예를 들면, 이뇨제, 특히 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제를 사용하는 동시 요법과 함께, HCM, UCM, RCM, DCM, ARVC로 인한 고양이에서의 심부전의 관리에 관한 것이다.
상이한 측면에서, 본 발명의 하나의 주제는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 특히 더 바람직하게는 고양잇과 동물, 가장 바람직하게는 고양이의 심장 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온), 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온 하이드로클로라이드), 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린)을 포함하는 약제학적 조성물들에 관련된다.
상기 설명에 의거하여, 실로브라딘 또는 실로브라딘 하이드로클로라이드가 바람직하고, 실로브라딘 하이드로클로라이드가 더욱 바람직하며, 여기서, 고양이(고양잇과 동물)의 심장 질환, 특히 심부전의 치료를 위해, 예를 들면, 각각의 의학적 제형에 혼입시킴으로써 다층 입자들을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 활성 성분의 최종 농도가 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖인 액체 약제학적 조성물들을 사용하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제는 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 전체 액체 형태의 약제학적 조성물 중에 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 함유된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제를 제조하기 위한 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제는 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제를 제조하기 위한 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 전체 액체 형태의 약제학적 조성물 중에 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 함유된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 바와 같이, 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서,
- 심부전을 치료 또는 예방하고/하거나,
- 삶의 질을 개선시키고/시키거나
- 전반적 건강 상태를 개선시키고/시키거나
- 기대 수명을 연장시키는
방법을 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제는 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 고양잇과 동물 환자, 바람직하게는 고양이에서,
- 심부전을 치료 또는 예방하고/하거나,
- 삶의 질을 개선시키고/시키거나
- 전반적 건강 상태를 개선시키고/시키거나
- 기대 수명을 연장시키는
방법을 제공하며, 여기서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 전체 액체 형태의 약제학적 조성물 중에 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 함유된다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되지만, 이들은 본 명세서에 기재된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
심장 질환의 치료를 위한 화합물의 제형
이 실시예는 화합물 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드의 액체 형태의 제형화를 목표로 한다.
액체 용량형에 혼입시키기 위한 다층 입자들의 제조를 위해, 3-단계 공정을 적용하였으며, 이 공정은 표 1에 요약되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는, 본 발명에 따른 다층 입자들의 제조를 위한 순서도
단계 출발 물질 코팅 결과
1 불활성 코어 입자 약제학적 활성 성분 및 HPMC/마그네슘 스테아레이트로 약물 적층함 IR 펠릿
2 IR 펠릿 PVP K 30/활석/콜로이드성 이산화규소로 씰 코팅함 SC(씰 코팅된) 펠릿
3 SC 펠릿 EC/HPMC/마그네슘 스테아레이트/콜로이드성 이산화규소로 맛 차폐 코팅함 최종 다층 입자
단계 1: 약물 적층
실시예 1에서와 같이, 평균 직경 100㎛의 미세결정성 셀룰로스 입자를 출발 물질로서 사용하고, 상기 입자를 물을 용매로서 사용하여, 활성 성분 및 결합제로 적층시켰다. 상기 층 물질은, 분무 액체 중 대략 19%의 고형분이 제공되도록 정제수에 분산시킨, 66.6%(w/w)의 약제학적 활성 성분, 31.7%(w/w)의 HPMC(Pharmacoat® 606; 실시예 1 참조) 및 1.7%(w/w)의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
제조된 IR 펠릿의 최종 조성이 표 2에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 IR 펠릿의 조성
성분 양 [%(w/w)]
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 80.94
약제학적 활성 성분 12.70
HPMC(Pharmacoat® 606) 6.04
마그네슘 스테아레이트 0.32
단계 2: 씰 코팅(seal coating)
단계 1에서 제조된 IR 펠릿을, 동일한 장치에서 IR 펠릿 위에 씰 코팅을 분무함으로써 추가로 가공하였다. 씰 코팅을 위한 물질은 아세톤과 에탄올 94:6의 혼합물(m/m)에 분산시킨, PVP K 30(독일 루드비히샤펜 소재의 공급원 바스프(BASF)에 의해 상품명 Kollidon® 30으로 시판됨)/활석 75.4:22.5 중량 비로 구성되었다. 상기 PVP K 30/활석 혼합물을 도포하고 유기 용매를 건조시킨 후, 씰 코팅된 물질에 0.5%(w/w)의 고분산성(콜로이드성) 이산화규소(에보닉(Evonik)으로부터 시판되는 Aerosil® 200)를 첨가하였다(중간 단계).
이 단계에서 수득된 SC(씰 코팅된) 펠릿(실로브라딘 씰 코팅된 펠릿)의 총 조성이 표 3에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 SC 펠릿의 조성
성분 양 [%(w/w)]
약제학적 활성 성분을 포함하는 IR 펠릿 76.54
PVP K 30(Kollidon® 30) 17.67
활석 5.29
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.5
단계 3: 최종 코팅(맛 차폐 코팅)
단계 2에서 제조된 SC 펠릿을, 동일한 장치에서 SC 펠릿 위에 최종 코팅을 분무함으로써 추가로 가공하였다. 최종 맛 및/또는 냄새 차폐 코팅을 위한 물질은 EC/HPMC/마그네슘 스테아레이트 55.2:23.8:19.8 중량 비(필름 코팅 중 EC/HPMC의 비는 약 70:30임)로 구성되었다. 이러한 목적을 위해, EC, HPMC 및 마그네슘 스테아레이트를 메탄올 및 디클로로메탄 1:1 혼합물(v/v)에 분산시키고, SC 펠릿 위에 분무하였다.
상기 코팅은 SC 펠릿의 초기량을 기준으로 하여 75%의 두께로 도포되었다.
단계 2에서와 같이, 0.5%의 콜로이드성 실리카 Aerosil® 200을 최종 제품에 첨가한 후 체질하였다.
선택된 EC는 독일 슈발바하 소재의 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 시판되는 Ethocel® 45 cps STD Premium이었다. 이 층을 위해 선택된 HPMC는 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 시판되는 Methocel® E5 Premium LV였다. Aerosil® 200은 에보닉에 의해 제공되었다.
최종 다층 입자들의 전체 조성이 표 4에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 최종 다층 입자들의 조성
성분 양 [%(w/w)]
약제학적 활성 성분을 포함하는 SC 펠릿 56.86
EC 23.86
HPMC 10.25
마그네슘 스테아레이트 8.54
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.5
표　5는, 이 실시예의 단계 1 내지 3에 따라 제조된, (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 맛 차폐된 다층 입자들의 상세한 전체 조성을, 각각의 물질의 추정되는 물리화학적 기능과 함께 기재한 것이다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 최종 다층 입자들의 상세한 조성
성분 양 [%(w/w)] 기능
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 35.23 담체
약제학적 활성 성분 실로브라딘(하이드로클로라이드로서 산출됨) 5.53 약물 층
HPMC 2.63
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.05 씰 코팅
활석 3.01
에틸셀룰로스 23.86 최종 코팅(맛 차폐)
HPMC 10.25
마그네슘 스테아레이트 8.68
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.78 씰 코팅 및 최종 코팅의 정전기 하전의 감소
용출 실험
이 실시예에서 제조된 다층 입자들을, 다시 2가지의 상이한 pH 값 6.8 및 1에서, 실시예 1에 따른 입자들과 동일한 방식으로 이들의 용출 특성들에 대해 시험하였다. 측정된 값들은 이론적 약물 함량으로 규격화된, 각각의 시간 후 방출된 물질의 총 백분율이다.
결과가 표 6에 제시되어 있다.
pH 1 및 pH 6.8에서 EC/HPMC 70:30으로 최종 코팅된, (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들로부터의 약물 방출(평균값, n≥3; 도 4에 도시됨)
시간 [분] pH　1에서 방출된 % pH　6.8에서 방출된 %
0 0.0 0.0
5 19.4 7.2
10 25.6 9.4
30 53.4 16.7
45 72.9 23.2
60 87.2 30.9
90 103.4 48.3
이들 데이터에 따르면, EC/HPMC 코팅된 펠릿으로부터의 용출은 지연되고, 이에 따라 쓴맛의 약물 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드의 효율적인 맛 및/또는 냄새 차폐가 제공된다. 이것은, 하기되는 바와 같이 제조된, 유도된 완전 제형화 액체 조성물을 사용하는 실험실 고양이 허용도 시험에 의해 검증될 수 있었다.
통상적으로, EC/HPMC 필름들은 pH에 독립적인 지속적 방출 거동을 나타낸다. 그러나, 이 경우, 당해 제품은 놀랍게도, 본 발명에서 유리한 pH 6.8에서의 더 느린 방출을 나타냈는데, 즉 구강에서의 효율적인 맛 차폐와 산성 위에서의 더 빠른 방출을 제공한다. 이것은, 중성 pH 값에서 약간 더 친유성인 활성 물질 실로브라딘 HCl의 친유성 프로파일에 의해 설명될 수 있다. 이것은, 도포된 코팅과 함께, 더 느린 방출을 유도할 수 있다.
액체 약제학적 조성물
액체 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 상기 설명된 방식으로 제조된 활성 성분 실로브라딘을 포함하는 최종 다층 입자들을 오일상 액체에 혼입시켰다. 이 액체는 표 7에 열거된 중량 비의 중간쇄 트리글리세라이드(Miglyol® 821, 구입원: Sasol, Hamburg, Germany), 친수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200, Evonik), 소수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® R972, Evonik) 및 고기 풍미제의 혼합물로 이루어졌다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들을 포함하는 액체 약제학적 조성물
성분 양 [%(w/w)]
중간쇄 트리글리세라이드
(Miglyol® 821)		 93.23
친수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 4.44
소수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® R972) 1.82
고기 풍미제 0.51
단계 3에 따라 제조된 바와 같은 다층 입자들을, 언급된 액체 조성물에 약 3.8%(w/v)의 양으로 현탁시켜 2㎎/㎖의 약제학적 활성 성분(하이드로클로라이드로서 산출됨) 농도를 수득하였다.
오일상 용매, 특히 친수성 콜로이드성 실리카와 소수성 콜로이드성 실리카의 혼합물의 조성물은 저장 기간 내내 다소 변하지 않은 채로 유지되는 현탁액제의 적절한 점성 거동을 보장한다는 것이 밝혀졌다. 저장 동안, 상기 현탁액제는 높은 점도를 나타내어, 현탁된 실로브라딘 펠릿의 침강이 방지된다. 진탕하는 경우, 현탁액의 점도가 일시적으로 낮아져 시린지-유사 경구 분산기를 통해 이것을 용이하게 적용할 수 있다.
실시예 2
HCM으로 인한 HF를 앓고 있는 고양이의 치료
실로브라딘(초기 용량: 0.2㎎/㎏ po. 1일 2회) 또는 위약(용량: 0.0㎎/㎏ po. 1일 2회)을 85일 동안 투여받은 HCM 고양이에 대해 맹검 제어된 무작위배치 효능 현장 연구를 수행하였다. 연구 동안 실로브라딘 용량을 조절할 수 있었다(용량 범위 0.1 내지 0.5㎎/㎏ 경구, 1일 2회). 이들 그룹 둘 다에서 푸로세미드의 투여가 허용되었다. 모든 고양이는 연구 첫 번째 주(연구 1일째로부터 6일째)에는 입원하였고, 이후(연구 7일째로부터 85일째)에는 귀가 조치되었다.
HCM으로 진단된 고양이가 연구에 포함되었다. HCM의 진단은, 심장초음파를 사용함으로써, 확장기에서의 심실 중격 및/또는 좌심실 유리-벽의 전체적, 지엽적 또는 단편적 두께가 6㎜를 초과하여 나타난 경우에 확립되었다. 추가의 포함 기준은 다음과 같았다:
170㎜Hg 미만의 수축기 혈압
정상 혈청 티록신(T4)
2㎏을 초과하는 체중
소유인은 동물을 연구에 참여시키기 위한, 서명된 시험대상자 동의서(informed consent)를 제출하였다. 심장 질환을 앓고 있는 고양이는 ISACHC로부터 조정된 4 포인트 스코어를 사용하여 1, 2 또는 3의 스코어로 분류되었다.
스코어 1: 임상 징후과 관련이 없으나 검측 가능한(청진법, 심장초음파 및 방사선촬영) 심장 질환.
스코어 2: 심부전의 임상 징후가 있고 삶의 질에 악영향을 준다. 전형적인 징후에는 호흡곤란/빈호흡, 폐울혈, 쇠약/무기력, 식욕부진, 운동 불내성이 포함된다.
스코어 3: 즉각적으로 명백하게 드러나는 진행성 심부전의 임상 징후. 이들 임상 징후에는 호흡 부전, 심한 복수/폐울혈, 극심한 운동 불내성 또는 휴식시 저관류가 포함될 수 있다.
스코어 4: 심각한 증례들: 피험자는 빈사 직전이고, 심장성 쇼크 또는 급성 후구 부전마비/마비를 앓고 있다. 입원이 필수적이다.
다음의 기준 중 하나 이상을 갖는 고양이는 제외시켰다:
다음의 사전 치료 중 하나 이상을 투여받은 고양이: 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 딜티아젬, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-차단제, 아세틸살리실산, 디기탈리스 글리코시드. (푸로세미드 단독으로 사전 치료받은 고양이는 상기된 모든 포함 기준에 부합하는 경우 상기 그룹들 중의 어느 것에 포함시켰다)
상승된 혈청 T4 수준.
90㎎/㎗를 초과하는 상승된 혈청 혈중 우레아 질소(BUN) 수준 또는 3㎎/㎗를 초과하는 상승된 혈청 크레아티닌 수준.
170㎜Hg 이상의 수축기 동맥 혈압.
확장성 심근병증(DCM).
등록 전 30일 이내에 스코어 4(조정된 ISACHC 스코어)를 갖거나 심부전 에피소드(스코어 2 또는 3)의 문서기록이 없는 심장 질환을 앓고 있음.
고정된 대동맥 협착.
임신하였거나 젖을 분비 중인 어미.
포유 중인 새끼 고양이.
2㎏ 미만의 체중.
동성 서맥(진찰시 120bpm 미만의 심장 박동률).
고양이의 삶의 질은 다음의 등급 시스템을 사용하여 매일 평가하였다: 1(양호해짐), 2(동등함), 3(악화됨). 도 1에 나타낸 바와 같이, 실로브라딘을 투여받은 고양이의 삶의 질은 거의 연속적인 개선을 나타냈다(검은색 사다리꼴). 반면, 위약을 투여받은 고양이의 삶의 질은 연구 기간 전체에 걸쳐 악화되었거나 변하지 않았다(흰색 동그라미)(도 1 참조).
실로브라딘을 투여받은 고양이의 심장 박동률은 연구 기간 전체에 걸쳐 감소한 반면, 위약을 투여받은 고양이의 심장 박동률은 증가하였다(표 8 참조).
심장 박동률 (분당 박동수)
SD 0 SD 7 SD 28 SD 56 SD 84
실로브라딘 고양이 152 120 144 124 210
위약 고양이 156 230 210 190 186
수축기에서의 심실 중격 두께의 감소는 위약을 투여받은 고양이에서보다 실로브라딘을 투여받은 고양이에서 훨씬 더 컸다(표 9 참조).
수축기에서의 심실 중격 두께 (㎜)
SD 0 SD 84
실로브라딘 고양이 11.7 7.5
위약 고양이 12.3 10.0
또한, 다음의 스코어링 시스템을 사용하여 X-선에 의해 우측 심장 확대를 평가하였다:
스코어 1: 정상 크기
스코어 2: 경도의 확대
스코어 3: 중등도의 확대
스코어 4: 심각한 확대
위약을 투여받은 고양이에서는 연구 종료시에 X-선을 사용한 우측 심장의 경도의 확대가 관찰되었다. 이에 반해, 실로브라딘을 투여받은 고양이에서는 연구 전체에 걸쳐 우측 심장이 정상이었다(표 10 참조).
우측 심장 확대 (스코어)
SD 0 SD 84
실로브라딘 고양이 1 1
위약 고양이 1 2
실시예 3
실로브라딘은 건강한 남성 피험자에게 7일 동안 1일 1회 경구 투여된 후, 10.1 내지 13.9시간의 반감기를 나타냈다(표 11 및 표 12 참조). 실로브라딘 클로라이드 염을 캡슐제 형태로 피험자 당 5, 10 및 20㎎의 용량으로 투여하였다. 이것은 체중 70㎏의 가정하에, 0.07, 0.14 및 0.28㎎/㎏의 실로브라딘 클로라이드 염과 동일하다. 반면, 실로브라딘은 건강한 고양이에게 4일 동안 1일 1회 경구 투여된 후, 2.53 내지 3.52시간의 반감기를 나타냈다. 실로브라딘 하이드로클로라이드를 현탁액제로서 0.1㎎/㎏ 및 0.3㎎/㎏의 용량으로 투여하였다. 흥미롭게도, 상기 언급된 실로브라딘 용량을 투여한 후 9시간에 걸쳐 사람과 고양이 둘 다에서 용량 의존적 심장 박동률 감소가 관찰되었다. 실로브라딘의 약동학에 관해서는 고양이와 사람 사이에 몇몇 차이점이 존재한다. 이것은 흡수, 대사, 분포 또는 배설에서의 차이점들과 관련되어 있을 수 있다.
요약하면, 사람과 고양이에서 유사한 약력학적 특징들이 관찰되긴 하지만, 이것은 고양이와 사람 사이에서 관찰된 상이한 약동학적 특징들과 일치하지 않았다.
사람
실로브라딘 클로라이드 염의 용량(㎎/피험자) 5 10 20
실로브라딘 클로라이드 염의 용량(㎎/㎏)* 0.07 0.14 0.28
반감기(시간) 13.9 13.0 10.1
고양이
실로브라딘 하이드로클로라이드의 용량(㎎/㎏) 0.1 0.3
반감기(시간) 3.52 2.53
상기된 실시예들 전체로부터, 실로브라딘으로 치료된, 심부전을 앓고 있는 고양이는, 사람에서보다 고양이에서 반감기가 훨씬 더 짧다는 사실에도 불구하고, 매우 적은 투여 용량에서 이의 삶의 질 및 이의 전반적 건강 상태의 명백한 개선을 나타낸다는 결론을 얻을 수 있다.
실시예 4
실로브라딘 하이드로클로라이드의 약력학적 프로파일은, 의식이 있는 고양이에게 경구 경로로 1일 1회 및 2회 투여되는 2가지의 용량 수준에서 확인되었다. 본 연구는 첫 번째 치료일에 체중이 4.15㎏ 내지 4.75㎏인 3마리의 수컷 유러피언 쇼트 헤어(European Short Hair) 고양이로 구성된 2개의 군을 포함하였다.
각각의 고양이는 교차-설계로 실로브라딘 하이드로클로라이드를 0.1 또는 0.3㎎/㎏에서 연속적으로 1일 1회(sid) 및 1일 2회(bid) 투약받았다. 각각의 치료는 24시간(sid) 또는 12시간(bid)의 간격으로 분리되었다. 2개의 투약 기간들 사이에 7일간의 워시아웃(washout) 기간을 설정하였다.
심장 박동률 측정을 위해 텔레메트리 송신기(telemetric transmitter)를 고양이에게 미리 장착하였다. 텔레메트리 측정은 혈액 샘플링 동안 D4 및 D20을 제외하고, D-2, D-1, D0으로부터 D9까지 그리고 D16으로부터 D25까지, 500Hz의 샘플링 속도로 5분 마다 15초 동안 기록하였다.
채택된 실험 조건들하에서, 1일 0.1 및 0.3㎎/㎏의 용량으로 경구 투여된 실로브라딘 하이드로클로라이드는 용량-의존적 서맥을 유도하였다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 실로브라딘을 투여받는 고양이(검은색 사다리꼴) 또는 위약을 투여받은 고양이(흰색 동그라미)의 삶의 질을 예시한다.

Claims (13)

  1. 고양잇과 동물(feline) 환자에서,
    - 심부전을 치료 또는 예방하고/하거나,
    - 삶의 질을 개선시키고/시키거나
    - 전반적 건강 상태를 개선시키고/시키거나
    - 기대 수명을 연장시키기 위한
    방법에 사용하기 위한, 퍼니 전류(funny current)(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고양잇과 동물 환자가 HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC로 인한 심부전을 앓고 있는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제가 실로브라딘, 자테브라딘, 아닐리딘 및 이바브라딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 또는 비경구 형태로 사용되는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1일 체중 1㎏당 0.01 내지 2㎎의 용량으로 사용되는 형태의 약제로서 제조되는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 약제가 고체 제형 또는 액체 제형인, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약제가 상기 고체 제형 1㎎당 상기 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 0.2㎎으로 포함하는 고체 제형인, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, 상기 약제가 상기 액체 제형 1㎎당 상기 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 0.1 내지 20㎎으로 포함하는 액체 제형인, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 0.01 내지 2㎎/㎏(체중)의 1일 용량으로 투여되는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 이뇨제와 함께 투여되는(병용 요법), 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제7항에 있어서, 상기 이뇨제가 0.5 내지 10㎎/㎏(체중)의 용량으로 1일 1회 또는 2회 투여되는, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 고양잇과 동물 환자에서,
    - 심부전을 치료 또는 예방하고/하거나,
    - 삶의 질을 개선시키고/시키거나
    - 전반적 건강 상태를 개선시키고/시키거나
    - 기대 수명을 연장시키기 위한
    약제를 제조하기 위한, 퍼니 전류(If) 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, HCM, DCM, RCM, UCM 및/또는 ARVC로 인한 HF를 앓고 있는 고양잇과 동물 환자에서 삶의 질 및/또는 전반적 건강 상태를 개선시키고/시키거나 기대 수명을 연장시키기 위한, 용도.
KR1020147006549A 2011-08-12 2012-08-10 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 KR20140057604A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11177354.5 2011-08-12
EP11177354 2011-08-12
PCT/EP2012/065704 WO2013024036A1 (en) 2011-08-12 2012-08-10 Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140057604A true KR20140057604A (ko) 2014-05-13

Family

ID=46639540

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147006549A KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2012-08-10 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
KR1020147006548A KR20140053307A (ko) 2011-08-12 2012-08-10 맛이 차폐된 약제학적 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147006548A KR20140053307A (ko) 2011-08-12 2012-08-10 맛이 차폐된 약제학적 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20130040937A1 (ko)
EP (3) EP3318247A1 (ko)
JP (2) JP2014521713A (ko)
KR (2) KR20140057604A (ko)
CN (2) CN103796638A (ko)
AR (2) AR089646A1 (ko)
AU (2) AU2012296925A1 (ko)
BR (2) BR112014003061A2 (ko)
CA (2) CA2843100A1 (ko)
CL (1) CL2014000297A1 (ko)
CO (2) CO6880066A2 (ko)
MX (2) MX2014001556A (ko)
RU (2) RU2014109074A (ko)
WO (2) WO2013024023A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
WO2014122248A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kit-of-parts
KR102455648B1 (ko) 2013-07-19 2022-10-19 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물
US20150164047A1 (en) * 2013-11-07 2015-06-18 Urban Pet Haus, LLC Edible cat toy
GB201319791D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
JP6572244B2 (ja) 2014-02-25 2019-09-04 オービス バイオサイエンシズ， インク．Ｏｒｂｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 味覚マスキング薬製剤
US9820988B2 (en) * 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
TW201629140A (zh) * 2015-02-09 2016-08-16 Genepharm Biotech Corp 可成膜的凝膠組成物
JP5941592B1 (ja) * 2015-12-24 2016-06-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フィルムコーティングを施した着色固形製剤
KR20190008840A (ko) 2016-03-15 2019-01-25 에이서 테라퓨틱스 인크. 소듐 페닐부티레이트를 포함하는 맛우수한 조성물 및 그의 용도
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
BR112018071835A2 (pt) * 2016-04-25 2019-02-19 Can Technologies, Inc. método para preparar uma mistura de ração para animal, método de embalagem de um microingrediente e recipiente da ração para animal solúvel
CA3022399A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Orbis Biosciences, Inc. Biodegradable polymer microsphere compositions for parenteral administration
JP7317002B2 (ja) * 2017-05-19 2023-07-28 ビスケイン ニューロセラピューティクス，インコーポレイテッド フペルジンの放出調節医薬組成物およびその使用方法
CN108969496A (zh) * 2018-09-07 2018-12-11 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种宠物用盐酸贝那普利咀嚼片及其制备方法
CN114599353A (zh) * 2019-10-23 2022-06-07 皮埃蒙特动物健康公司 匹莫苯制剂及其使用方法
US20210251904A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-19 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing granules containing a core particle, granules containing a core particle, pharmaceutical composition containing the granules containing the core particle, and preparation containing the pharmaceutical composition
CN216570857U (zh) * 2021-08-11 2022-05-24 Acer治疗公司 改善药物物质适口性的剂型和多个剂型

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759125A (fr) 1969-11-19 1971-05-18 Boehringer Sohn Ingelheim Nouvelles n-allyl-2-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer
DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
ES482789A0 (es) 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3333639A1 (de) 1983-09-17 1985-03-28 Dynamit Nobel Ag Zubereitung von nitroestern fuer die koronartherapie
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3541811A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4874613A (en) 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
DE3736866A1 (de) 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
DE3805635A1 (de) 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
US4980175A (en) * 1989-01-03 1990-12-25 Leonard Chavkin Liquid orally administrable compositions based on edible oils
US5082669A (en) 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
FR2681862B1 (fr) 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5954049A (en) 1991-10-15 1999-09-21 Trudell Medical Limited Equine mask with MDI adapter
US5308853A (en) 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
RU2078536C1 (ru) 1993-09-02 1997-05-10 Украинский научно-исследовательский институт кардиологии им.акад.Н.Д.Стражеско Способ определения клинической эффективности применения верапамила и дилтиазема у больных гипертрофической кардиомиопатией
EP0720616A1 (en) 1993-09-24 1996-07-10 The Procter & Gamble Company Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds
US5595987A (en) 1994-07-22 1997-01-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of slowing ventricular arrhythmias using zatebradine
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
DE19532668A1 (de) 1995-09-05 1997-03-06 Dresden Arzneimittel Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung
US5828394A (en) 1995-09-20 1998-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluid drop ejector and method
DE19706978A1 (de) 1997-02-21 1998-08-27 Ulrich Dr Posanski Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
DE19741635A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
JP4240173B2 (ja) 1998-06-03 2009-03-18 日産化学工業株式会社 インダン誘導体
SK285863B6 (sk) 1998-07-10 2007-10-04 Novartis Ag Kombinovaná farmaceutická kompozícia obsahujúca AT1-antagonistu valsartan a amlodipín
US6204281B1 (en) 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
CA2373880C (en) 1999-06-03 2009-04-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Isoquinoline derivatives or salts thereof
US6395728B2 (en) 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
US8226598B2 (en) 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
NZ528216A (en) 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
CA2435526A1 (en) 2002-07-25 2004-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of cyclic amine derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
PT1362590E (pt) * 2002-07-25 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Utilizacao de cilobradina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitaveis para o tratamento ou prevencao de falha cardiaca
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
CA2496411A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Protemix Corporation Limited Dosage forms and related therapies
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
JP4266117B2 (ja) 2003-03-03 2009-05-20 リコーエレメックス株式会社 超音波流量計
US20060293293A1 (en) 2003-05-22 2006-12-28 Altana Pharma Ag Salmeterol and ciclesonide combination
US20060147531A1 (en) * 2003-07-01 2006-07-06 Mojca Segula Tamsulosin core with a coating of polyvinylpyrrolidone and polyfinylacetate
AU2004255414A1 (en) 2003-07-11 2005-01-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
PT1758905E (pt) 2004-02-18 2009-07-16 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-amino-piperidin-1-il]-xantinas, sua preparação e sua utilização como inibidores de dpp-iv
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
AU2005237360B2 (en) 2004-04-30 2010-10-21 Astellas Pharma Inc. Time-limited release type granular pharmaceutical composition for oral administration and intraoral rapid disintegration tablet containing the composition
TWI415635B (zh) 2004-05-28 2013-11-21 必治妥施貴寶公司 加衣錠片調製物及製備彼之方法
JP2008504341A (ja) 2004-06-29 2008-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ステロイドと抗コリン作用剤とを含む吸入用薬剤
WO2006046256A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Alembic Limited Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride
EP2098225B8 (en) 2005-01-06 2011-06-22 Cima Labs Inc. Taste masking system for non-plasticizing drugs
JP2006327943A (ja) * 2005-05-23 2006-12-07 Towa Yakuhin Kk 経時的溶出遅延を抑制したテイストマスク錠剤
JP2007015966A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Fujimoto Corporation:Kk 口腔内崩壊錠
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1762179A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
US20070098746A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Nichols William M Multi-layered coating technology for taste masking
US20080015539A1 (en) 2006-02-28 2008-01-17 Robert Pieroni Bottle with adapter for receiving needleless syringe
DK1880718T3 (da) * 2006-07-10 2011-11-21 Pfleger R Chem Fab Farmaceutisk præparat til oral administration med kontrolleret frigivelse af aktivt stof i tyndtarmen og fremgangsmåde til fremstilling deraf
UY30543A1 (es) 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
UY30542A1 (es) 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de agonistas beta
US20080069878A1 (en) 2006-08-31 2008-03-20 Gopi Venkatesh Drug Delivery Systems Comprising Solid Solutions of Weakly Basic Drugs
JP2008081448A (ja) * 2006-09-28 2008-04-10 Kowa Pharmaceutical Co Ltd 酒石酸ゾルピデムの苦味マスキング速放性粒子
US20100055181A1 (en) 2006-12-18 2010-03-04 Lupin Limited Controlled release dosage forms of zolpidem
US20090022786A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Oral pharmaceutical dosage form and manufacturing method thereof
EP2127643A1 (de) 2008-05-30 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Orale Pelletformulierungen mit zeitversetzter Wirkstofffreigabe
IT1393244B1 (it) 2008-07-18 2012-04-12 Universita' Degli Studi Di Milano Sistema per il rilascio al colon di farmaci suscettibili di degradazione enzimatica e/o scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale
MX2012003082A (es) * 2009-09-17 2012-04-19 Cadila Healthcare Ltd Composiciones farmaceuticas para reducir la absorcion rapida de la dosis inducida por el alcohol.
US7829748B1 (en) 2009-09-21 2010-11-09 Honeywell International Inc. Process for the manufacture of 1,3,3,3-tetrafluoropropene
SI23290A (sl) 2010-02-12 2011-08-31 Krka D.D., Novo Mesto Nove oblike ivabradin hidroklorida
EP2368552A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
KR20140057604A (ko) 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
US20140171415A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart disease in canine
CA2888428C (en) 2012-12-21 2021-07-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ciclesonide for the treatment of airway disease in horses
WO2014122248A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kit-of-parts

Also Published As

Publication number Publication date
EP2741736B1 (en) 2017-11-22
CL2014000297A1 (es) 2014-09-22
CO6880067A2 (es) 2014-02-28
US20140227351A1 (en) 2014-08-14
CA2843100A1 (en) 2013-02-21
CO6880066A2 (es) 2014-02-28
JP2014521714A (ja) 2014-08-28
AR089646A1 (es) 2014-09-10
JP2014521713A (ja) 2014-08-28
BR112014003117A2 (pt) 2017-06-13
EP3318247A1 (en) 2018-05-09
AU2012296925A1 (en) 2014-02-06
US8741350B2 (en) 2014-06-03
CA2841549A1 (en) 2013-02-21
RU2014109074A (ru) 2015-09-20
BR112014003061A2 (pt) 2017-02-21
CN103796638A (zh) 2014-05-14
KR20140053307A (ko) 2014-05-07
AU2012296938A1 (en) 2014-02-13
WO2013024023A1 (en) 2013-02-21
RU2014109079A (ru) 2015-09-20
CN103781468A (zh) 2014-05-07
MX2014001557A (es) 2014-03-31
WO2013024036A1 (en) 2013-02-21
AR089645A1 (es) 2014-09-10
US20130040937A1 (en) 2013-02-14
EP2741735A1 (en) 2014-06-18
US9289390B2 (en) 2016-03-22
MX2014001556A (es) 2014-03-31
EP2741736A1 (en) 2014-06-18
US20130084332A1 (en) 2013-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140057604A (ko) 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
JP2020079322A (ja) 注意欠陥障害の処置のための方法および組成物
TWI428130B (zh) 治療急性躁狂症之藥學組成物及方法
CZ246397A3 (cs) Použití karbazolových sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení městnavého selhání srdce
JP2007522249A (ja) 精神医学的状態の処置のための、ｎｍｄａレセプターアンタゴニストと、抗うつ薬であるｍａｏインヒビターまたはｇａｄｐｈインヒビターとの併用
KR20170102571A (ko) 오피오이드 과다투여에 의해 유도된 호흡 저하를 약화시키기 위한 제제 및 방법
US20080175903A1 (en) Treatment of anxiety with eszopiclone
US20140212461A1 (en) Methods for Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder
EP1044681B1 (en) Sustained release carbamazepine formulation
JP7402907B2 (ja) ネコの全身性疾患の予防又は治療用アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬
KR20080003324A (ko) 현기증을 저지시키는 환약 형태의 조제물
US20140171415A1 (en) Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart disease in canine
US20130209584A1 (en) Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof
US20130190275A1 (en) Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
Assion et al. Neuroleptic malignant syndrome under treatment with antidepressants? A critical review
US11241391B2 (en) Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
NZ538424A (en) Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
TW201505626A (zh) 套組
US20120064155A1 (en) Oral pharmaceutical composition for use in respiratory diseases
JPWO2004026296A1 (ja) 抗ストレス性疾患組成物
WO2017106584A1 (en) Treatment of central nervous system and mental disorders with agonists of beta-3 adrenoceptor
TW201322984A (zh) 用於治療及預防貓科動物心臟衰竭之方法的奇趣電流（Ｉｆ）抑制劑
US20230172874A1 (en) Use of cannabidiol for the treatment of insomnia associated to pain
US20230277447A1 (en) Targeted release rifaximin compositions
WO2022272300A1 (en) Methods of using aldosterone synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid