KR20140053307A - 맛이 차폐된 약제학적 조성물 - Google Patents

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마르틴 폴거
슈테판 레너
안네테 그라페
노르베르트 ?링거
란돌프 자이들러
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베링거잉겔하임베트메디카게엠베하
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Abstract

본 출원은, 약제학적 활성 성분을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자에 관한 것으로서, 상기 입자는, (a) 불활성 코어, (b) 상기 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 하나 이상의 코팅층(들), (c) (i) HPMC 및 PEG 또는 (ii) PVP로부터 선택되는, 수용성 약제학적 필름-형성 화합물을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 중간 코팅층(씰 코팅), 및 (d) (i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는 (ii) 60 내지 90%(w/w) EC 및 10 내지 40%(w/w) HPMC를 포함하는 혼합물을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 포함하고, 여기서, 상기 약제학적 활성 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함한다. 이러한 입자들의 제조 방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 기재된다.

Description

맛이 차폐된 약제학적 조성물{TASTE MASKED PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은, 약제학적 조성물들의 제조, 특히 약제학적 조성물들에 혼입되는 활성 성분들의 제형화 중간체들의 제조에 관한 것이다.
약제학적 조성물들의 제조는 몇가지 측면들을 포함하는데, 이들 중 하나는 활성 성분들을 적절한 형태로 제공하는 작업이다. 이러한 활성 성분들, 특히 불쾌한 맛을 수반하는 것들은, 약제학적 조성물을 섭취하는 환자가 이러한 불쾌한 맛의 감지 때문에 이의 사용을 꺼리지 않도록 하는 방식으로 제조되는 것이 요망된다.
이러한 맛 차폐는 특히 수의학 분야에서 필요한데, 그 이유는 동물들은 대부분 사람에 비해 맛에 더 민감하며, 불쾌감의 감지에도 불구하고 각각의 조성물을 삼키도록 간단히 "권유할" 수가 없기 때문이다. 대부분의 경우, 동물용 약제학적 조성물들은 특정한 풍미제들, 예를 들면, 주로 육식 동물을 위한 고기 풍미제를 포함한다. 그러나, 이러한 풍미제들은 약제 자체의 맛에 단순히 첨가되어 맛의 감지를 덮어버리는 작용을 하지만, 이것은 다수의 경우 충분하지가 않아 여전히 화합물의 맛이 동물 환자에 의해 감지될 수 있다. 이에 반해, 수의학에서 경구 투여용으로 의도된 쓴맛의 또는 또다른 불쾌한 화합물들은 특히 동물의 감지로부터 은폐되어야만 한다. 이것은 수의학에서의 약제학적 조성물들의 사용에 대한 엄격한 제한 사항이다.
반면, 약제학적 조성물의 활성 성분의 환자 체내로의 방출은 화합물의 예상되는 활성에 관해 최적화될 필요가 있다. 이것은 특히, 예를 들면, 투여 직후에 위에서 용출되는 것이 요망되는 경구 조성물들에 적용된다.
활성 성분의 적절한 제형화의 문제는 모든 약제학적 조성물을 위해 해결되어야 한다. 이것은 모든 종류의 의학적 치료에 사용되는 모든 활성 화합물에 대해 발생한다. 특히, 경구 용량형들은, 풍미제 단독의 첨가가 활성 화합물의 불쾌한 맛을 차폐시키기에 충분하지 않은 경우 맛 차폐의 필요성에 직면한다.
약제학에서 고체 용량형을 개발할 때, 맛은 대개는 맛 중성 중합체(taste neutral polymer)로 이루어진 필름 코트를 전체 정제 위에 도포함으로써 차폐한다. 그러나, 이것은 다음과 같은 이유들로, 특히 주로 육식 동물의 치료에 대해 통상 본 명세서에서 논의된 문제를 해결하지 못하는데: 필름 코팅된 정제는 대개는 동물이 매력을 느끼지 못하는 중성의 냄새(neutral smell)여서 동물이 자발적으로 섭취하지 않고; 이러한 동물들, 특히 고양이는 이들의 먹이를 수차례 물어뜯어 부수는 습성이 있어서 차폐 필름을 붕괴시켜 불쾌한 맛의 약물을 방출시키고 만다. 동일한 이유들로, 이러한 필름 정제는 부분들로 나눌 수가 없어서 개별적으로 용량 패턴을 최적화시키는 것이 가능하지 않다. 몇몇 경우, 정제는, 특히 정밀한 용량 조절(이것은 액체 용량형을 사용함으로써 더 용이해진다)이 필요한 경우에 심지어 적절한 용량형이 아니다. 따라서, 이 문제는, 환자 순응도를 보장하는 적절한 성능을 갖는, 잘 허용되고 편리한 용량형을 제공할 수 있도록, 전체 액체 약제학적 제형들에 관해서도 해결될 필요가 있다.
요약하면, 본 발명은 경구로 제공되는 약제학적 조성물들의 편리성을 개선시키는 것을 목적으로 한다.
당뇨병과 같은 대사 장애는 원칙적으로 각각의 약제학적 조성물들, 예를 들면, DPP　IV 억제제를 포함하는 약제학적 조성물들의 경구 적용에 의해 치료될 수 있다. 크산틴 유도체들의 구조적 부류에 속하는 DPP　IV 억제제가 일반적으로 WO　제02/068420　A1호에 기재되어 있다.
화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴은 WO　제2005/085246　A1호, 실시예 1(52)에 명백히 기술되어 있다. 이의 모노- 및 디-하이드로클로라이드 뿐만 아니라 유리 염기 및 하이드로클로라이드의 다형체가 WO　제2007/014886　A1호에 기술되어 있다. 이들 출원에는 이들 화합물 및 이의 염, 수화물 및 기타 형태들의 화학적 합성 방법들이 기재되어 있다.
선행 공개되지 않은 국제 특허 출원 PCT/EP2011/054440은, 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)와 같은 주로 사람이 아닌 육식 동물의 대사 장애 또는 대사 질환의 치료를 위한, 화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴을 유리 염기의 형태 뿐만 아니라 용매화물, 프로드럭 에스테르, 입체이성체 및 염(특히 모노하이드로클로라이드)을 포함한 모든 기타 화학적 형태로 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다. 상기 장애는 켄톤산증, 당뇨병 전단계, 1형 또는 2형 진성 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈중 지방산 수치 증가, 고지질혈증 및/또는 혈중 글리세롤 수치 증가, X 증후군(대사 증후군), 죽상 동맥경화증, 췌장의 염증 및/또는 지방 조직의 염증, 바람직하게는 켄톤산증, 당뇨병 전단계 및/또는 1형 또는 2형 진성 당뇨병, 더욱 바람직하게는 2형 진성 당뇨병으로부터 선택된다.
본 출원은 활성 성분의 경구 적용을 기재한다. 그러나, 이것은 활성 화합물을 위한 특정한 과립화 또는 제조 기법을 교시하지 않는다. 화합물의 적절한 맛 차폐가, 특히 물질의 쓴맛 때문에 여전히 바람직하다.
경구 적용을 위해 의도된 활성 성분들의 기타 예는 심장 질환의 치료를 위한 것들이다. 심장 질환에는, 예를 들면, 관상 동맥 질환, 심근증, 심혈관 질환, 심부전, 고혈압성 심장 질환 또는 심장 판막증이 포함된다. 이들 상이한 부류의 심장 질환은 요법들 또는 병용 요법들 및 이에 따른 상이한 부류들의 화합물들에 의해 치료된다. 요법들은 다음의 예들, 즉 ACE 억제제, 베타-차단제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 이뇨제, Ca2+-감작제, 항부정맥제, 강심 배당체(cardioac glycoside) 또는 서맥 작용제(bradycardic agent)(예를 들면, iF-채널 차단제) 중의 하나 이상을 투여함을 포함한다.
이 맥락에서, 유럽 특허 출원 EP　제224794　A2호는 일반 화학식에 속하는 다수의 사이클릭 아민 유도체들 및 이들의 화학적 합성을 기재하며, 이들 중 하나가 분자 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온이다. 이들은 래트에서 심박수 강하 활성을 발휘한다고 기술되어 있다. 화학명이 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온인 이의 에난티오머는 실로브라딘이라는 국제 일반명(INN)을 갖는다. 유도된 하이드로클로라이드는 실로브라딘 하이드로클로라이드라 명명할 수 있다. 실로브라딘 및 이의 하이드로클로라이드는 고도의 수용성이다.
WO　제01/78699　A2호는 사람 및 가축 동물에서의 비후 관련 심근 질환의 치료 및 심지어 회귀 유도, 특히 특발성 비후성 심근증(HCM)의 치료를 위한, 임의로 심장-활성 물질들과 병용되는, 칼슘 채널 차단제, 베타-수용체 차단제 및 iF-채널 차단제와 같은 구조적으로 다양한 서맥 작용 물질들의 용도를 기재한다. 언급된 if-채널 차단제들 중 하나가 실로브라딘이다. 이 출원은, 캡슐제, 과립제 형태 및 동일한 과립제를 기본으로 하여 활석과 당의 혼합물을 코팅한 당의정 형태로 조립된, 기타 성분들과의 단순 혼합물 형태로 활성 성분을 제공하는 것을 기재한다. 액체에 용출된 활성 성분을 포함하는 용액제들도 기재한다. 그러나, 특히 실로브라딘은 쓴맛의 단점을 갖는다.
EP　제1362590　A1호에 의하면, 실로브라딘은 심부전의 치료 또는 예방에도 유용하다고 기재되어 있다. 이 공보의 실시예에는 주사에 의한 활성 성분의 적용이 기재되어 있으나, 전체 기재 내용에는, 예를 들면, 환자가 취급하기가 명백히 더 용이한 음용 용액제들이 포함되어 있다. if-채널 차단제 및 특히 실로브라딘과 같은 서맥 작용 물질들의 또다른 용도가 EP　제1762179　A1호에 기재되어 있으며: 이들은 초음파 심장 검진법(echocardiography)에서의 진단 품질을 개선시키는 데에도 사용될 수 있다.
유리하게는 경구로 적용되고 맛 차폐의 필요성 및/또는 요구에 직면한 추가의 약제학적 활성 화합물들은 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있으며, 이들은 아래에 더욱 상세히 기술된다.
약제학적 조성물들에 혼입시키기 위한 활성 성분의 맛-차폐의 문제를 다루기 위해, 특정 기법들이 현재의 기술 수준에서 개발되고 있다. 이들은 주로 활성 성분을 또다른 물질로 코팅하는, 즉 덮는 원리에 기초한 코팅 기법들이며, 여기서, 상기 또다른 물질은 활성 성분의 증발, 용출 또는 확산에 대한 물리화학적 장벽으로서 작용한다. 이때, 코팅된 입자는 완전한 약제학적 조성물의 하나의 구성요소로서 사용된다. 보호 코팅의 장벽 기능은 약제학적 조성물이 저장되는 만큼 오래 지속되어야 하고/하거나 그렇지 않으면 상기 성분이 환자에 의해 감지될 수 있다. 그러나, 이것은 상기 성분이 활성이 되는 데에 필요한 만큼 빨리 용출되거나 투과성이 되어야 한다. 실제로, 활성 성분을 조성물의 나머지 부분으로부터 별개의 상(phase)에 유지시키는 다상 시스템들이 제공된다.
이들 중, 과립화 단계에 이은 코팅 단계에 의해 활성 성분을 포함하는 입자들을 제조하는 것은 오래 전부터 정립된 기술 수준이다. 이것은 EP　제292840　A2호에 의해 예시될 수 있는데, 이의 실시예 I(95페이지)에 따르면, 활성 성분을 전분, 당, 폴리비닐피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 상기 혼합물을 과립으로 되도록 압축 및 가공한다. 그런 다음, 이들 과립을 또다른 성분과 혼합하고 정제로 되도록 압축한다. 이 정제를 마지막으로 당과 활석의 혼합물로 코팅하여, 이른바 당의정을 수득한다고 기술되어 있다(실시예　II, 96페이지).
특히, 이러한 과립의 용출 측면을 다루면서, EP　제409254　A1호는 코어 및 상기 코어에 코팅된 필름층을 포함하는 입자들을 기재한다. 기재된 코어들은 활성 물질 및 수-팽윤제를 포함하고; 필름층은 적어도 에틸셀룰로스와, 에틸셀룰로스, HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로스), MC(메틸셀룰로스), L-HPC(저치환된 하이드록시프로필셀룰로스) 및 PVP(폴리비닐 피롤리돈)로부터 선택되는 물질을 함유한다. 사람에 의한 맛의 감지를 기준으로 하여 적어도 20초의 차폐 시간에 도달할 것이 요망되었다고 저자들은 기술한다. 기재된 코팅들은 실제로 1초 내지 57초의 차폐 시간을 허용하였다.
현재의 기술 수준에는 또한 2개 이상의 코팅층, 특히 이중층으로 구성된 코팅이 기술되어 있다. 예를 들면, 특허 US　제4874613호는, 활성 물질을 함유하는 불활성 내부 코어를, 상기 코어를 둘러싸는, 생물학적 불활성 부형제 또는 충전제(카올린과 같은 점토 또는 수용성 중합체)를 포함하는 제1 층, 및 상기 제1 층을 둘러싸는, 양이온성 공중합체성 아크릴레이트 수지와 염기성 화합물(예를 들면, 탄산칼슘, 수산화알루미늄 또는 탄산 마그네슘)의 혼합물을 포함하는 제2 층으로 코팅하는 것을 교시한다. 추가로, 이것은, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스 또는 약제학적으로 적합한 검과 같은 결합제 물질에 의해 활성 성분을 코어에 고정시킬 수 있다는 것과, 제2 코팅층을 위한 아크릴레이트 수지가 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르 공중합체로부터 선택될 수 있다는 것도 교시한다. 이 특허는 제1 층으로서 카올린 점토와 포비돈(폴리비닐피롤리돈)의 혼합물, 및 제2 층으로서 탄산칼슘과 Eudragit E-100 공중합체성 메타크릴레이트 수지의 혼합물을 예시한다. 이들 경우 둘 다에서, 각각의 코팅층의 제조를 위한 용매로서 이소프로판올 및 아세톤이 사용되고, 이들은 각각의 물질이 첨가된 후 증발된다.
WO　제03/075895　A1호는, 예를 들면, 중성-맛의 생리학적으로 적합한 고체 담체 물질의 세립질 입자들이 매립되어 있는, 펠릿 또는 정제 형태의 기질로 이루어진, 맛이 차폐된 수의과용 고체 조성물들을 기재한다. 이들 담체 물질의 세립질 입자들은 0.09 내지 0.8㎜의 평균 직경을 갖고 활성 물질로 코팅되어 있으며, 상기 활성 물질 층은 생리학적으로 적합한 중합체 매트릭스의 보호층으로 피복되어 있다. 따라서, 활성 성분은 코어에 존재하지 않고, 제2 층에 의해 보호되는 제1 층에 존재한다. 이러한 입자들에서, 외부층은, 활성 물질이 코어 내에 위치하는 상기 언급된 문헌들의 것과 동일한 기능을 수행하고 동일한 단점들을 나타낸다. 이러한 교시의 본질은 단지, 제조 공정이 불활성 코어로 출발한다는 것과, 이 코어에 활성 성분이 코팅 단계에 의해 도포된다는 것에 있다.
언급된 동일한 단점은, 고도의 용해성 화합물은 코팅 단계 중에 코팅 용액에 적어도 부분적으로 용해되는 경향이 있어서, 건조 후 소량의 물질이 코팅층에도 분포한다는 효과에 있다. 몇몇 경우, 이것은 중요하지 않을 수도 있다. 그러나, 매우 불쾌한 물질들은 여전히 동물에 의해 감지될 수 있어서 동물이 제제의 섭취를 더욱 꺼린다.
다중 적층 기법은 하나 초과의 활성 성분을 갖는 입자들의 제조에 사용될 수 있다. EP　제2127643　A1호는, (제1) 활성 성분으로 코팅되고, 추가로 방출-조절 중합체로 코팅되고, 마지막으로 이른바 기능성 성분으로 코팅된, 불활성 코어로 이루어진 과립제를 기재한다. 상기 기능성 성분은, 예를 들면, 제1 활성 성분의 억제제일 수 있어서, 이 화합물의 시간 조절된 활성 프로파일을 허용할 수 있다. 그러나, 특히 방출-조절 중합체는 활성 화합물의 방출을 완전히 억제시키는 중합체가 아니라 확산 장벽으로서 사용되므로 시간-지연된 방출만을 유도한다. 따라서, 이러한 입자들은 본 명세서에서 논의된 문제의 해결책이 아니다.
유럽 특허 출원 EP　제551820　A1호는 특히 전체 액체 의학 제형들에 대해 동일한 문제를 다룬다. 이것은 유동층 과립화 공정들에 의한, 활성 성분을 포함하는 입자들의 제조를 교시한다. 두 번째 단계에서 이러한 과립들을 래커에 의해 코팅하는데, 이 단계를 마이크로캡슐화 공정이라 부르기도 한다. 다수의 이론적으로 가능한 코팅 물질들, 특히 중합체들이 기재되어 있다. 예시된 물질들은 Eudragit® NE 30 D와 HPMC의 배합물, Eudragit® NE 30 D와 MC의 배합물 및 Eudragit® NE 30 D와 트리에틸 시트레이트의 배합물이다. 그러나, 이러한 개발의 본질은, 활성 성분이 그 자체로, 특히 수용성 염으로서 사용되지 않고, 유리 산 또는 유리 염기와 같은 이의 최소의 수용성 형태로서 사용된다는 사실에 있다. 따라서, 이러한 교시는 약제학적 활성 성분의 각각의 염 또는 기타 수용성 형태들로 확장되지 않는다.
적절한 맛-차폐를 발견하는 문제는 WO　제2006/074185　A2호에 의해서도 다루어진다. 이것은, pH 의존성 중합체 및 이른바 "비가소성의 활성 약제학적 성분"을 용매에 용해 또는 분산시키고, 이것을 단독으로 과립화(및 이에 의해 활성 성분 함유 코어를 형성)하거나, 고체 지지체 위의 층들을 형성하기 위한 물질로서 사용함으로써 해결된다. 이들 접근법은 둘 다, 맛 차폐용 오버코팅층을 도포하는 단계가 뒤따른다. 이러한 개발의 본질은, pH 의존성 중합체 자체가 맛 차폐제로서 작용한다는 효과에 있는데, 이것은 활성 화합물과 보호제가 2개의 상으로 분리되지 않고 하나의 상을 형성함을 의미한다. 화합물과 중합체 사이의 물리화학적 상호작용으로 인해, 이러한 하나의 상은 용해되지 않고, 맛의 감지가 일어날 수 있는 한, 온전하게 유지된다. 당해 명세서에 설명된 바와 같이, 이 기법에 유용한 활성 약제학적 성분들은, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 통상의 점착 방지제가 약 25중량% 이하로 첨가되든 그렇지 않든, 비교적 비점착성이며, 일반적으로 제1의 맛 차폐 물질와 배합될 때, 코팅된 고체 지지체들이 작동가능하도록 비교적 비점착성인 채로 유지된다는 사실을 특징으로 한다. 이에 반해, "가소성의" 활성 약제학적 성분은 이러한 요건을 만족시킬 수 없다. 따라서, 이러한 교시는 모든 종류의 활성 성분들에 일반적으로 적용될 수 있는 것이 아니다.
이들 모든 교시에 의해 제공되는 과립제(또는 펠릿)들은 대개는 그 자체로 약제학적 물질로서 사용되는 것이 아니라, 더욱 복합한 약제학적 조성물들에 통합되는 제형화 중간체들을 나타낸다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 고체 형태(예를 들면, 정제) 또는 액체 형태(예를 들면, 현탁액제)일 수 있는데, 이것은 혼입된 물질을 함유하는 입자들의 안정성 및/또는 붕해 특성들에 대한 또다른 부담이다.
과학 문헌[참조: Wagner et al. (2000), "Development of disintegrating multiple-unit tablets on a high-speed rotary tablet press", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, volume 50, pages 285 내지 291]에는, 한편으로, 사용되는 코팅 중합체들, 펠릿 크기 및 펠릿 특성들, 혼합물 중의 펠릿들의 비율 및 충전제-결합제의 유형과 같은 물질 파라미터들과, 다른 한편으로, 제조 속도 및 공급기의 유형과 같은 기기 파라미터들 사이의 복합적 상호작용이 기술되어 있다. 이것은 전체 정체를 위한 가장 적합한 충전제-결합제인 Avicel　PH　101과, 코팅 탄성 및 두께에 관한 과립제를 위한 유리한 코팅으로서의 Eudragit FS 30 D를 기재한다. Eudragit FS 30 D로 코팅된 펠릿은 타정 응력을 견딘다고 교시되어 있다. 그러나, 이들은 정제의 붕해 과정에 관한 단점들을 나타낸다.
맛 차폐의 더욱 특정한 측면은 현재의 기술 수준에 의해 충분히 해결되지 않았다. 이러한 측면은, 수용성, 특히 고도의 수용성이면서 동시에 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함하는 약제학적 활성 성분들의 맛 차폐에 관한 것이다.
염기성 그룹 및/또는 쓴맛 때문에, 이러한 화합물들은 환자의 냄새 및/또는 맛 감지로부터 차폐되어야 한다. 반면, 화합물의 수용성 성질은 통상적으로 코팅 공정 자체 동안 이미, 즉 각각의 코팅층을 건조시키기 전에, 적어도 미량의 화합물이 입자 및/또는 코팅층들 내로 확산되는 현상을 초래하는데, 그 이유는 바로 화합물이 코팅 공정 동안 각각의 코팅층 물질의 용매에 의해 적어도 부분적으로 용매화되기 때문이다. 따라서, 화합물의 주요 부분은 확립된 코팅 기법들에 의해 은폐될 수 있지만, 이 중의 미량은 여전히 환자에 의해 감지될 수 있어 환자가 이것을 복용하기를 꺼리므로 동물 치료용 약제학적 조성물에 허용되지 못한다.
이러한 여전히 충분하지 않은 코팅 기법들의 가장 현저한 예들이 아래에서 논의된다.
US 제2005/287211 A1호는, 물질층, 중간층 및 외부 코팅층의 3층으로 코팅된 미세결정성 셀룰로스 구체의 코어를 포함하는 입자들을 기재한다. 기재된 예들의 중간층들은 포비돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 유일한 중합체로서 포함한다. 기재된 외부 코팅층들은, 예를 들면, HPMC와 에틸셀룰로스의 혼합물 또는 폴리(메트)아크릴레이트를 포함한다. 그러나, 모든 예시된 중간층들은 강한 수용성의 이온성 화합물, 대부분의 경우 NaH2PO4, Na2HPO4, Na2CO3 또는 시트레이트를 추가로 포함한다. 이것은 (각각의 공보에 의해 다루어진 바와 같이) 입자들의 용해 동안 뿐만 아니라 입자들의 제조 공정 동안 이미 코팅들의 물리화학적 특성들에 영향을 주어, 상기한 요구 사항에 허용되지 않는 결과들을 초래한다.
WO 제2009/011967 A1호는, 물질층(비스테로이드성 항염증 약물), HPMC 또는 HPMC와 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 혼합물을 포함하는 제1 보호층, 임의의 장용 코팅층 또는 중간 코팅층(트리에틸시트레이트를 포함하는 메타크릴레이트/아크릴레이트-중합체) 및 다시 HPMC를 포함하는 임의의 제2 보호층(예를 들면, HPMC와 PEG의 혼합물)에 의해 코팅된 수크로스의 코어를 포함하는 입자들을 기재한다. 이 경우에도, 상기 코팅층들 중의 하나는 강한 수용성의 이온성 화합물을 포함한다. 앞서 설명한 바와 같이, 이 조립은 입자들의 제조에 최적이 아니다. 또한, 장용 코팅층의 정의는 특정한 생리학적 조건하에서의 용출 과정을 나타내는데, 이러한 측면은 본 명세서에서 논의된 본 발명에 의해 주로 다루어지는 것이 아니다.
WO 제2010/007515 A2호는, 내부층(위장관 내에서 팽윤 또는 용출되는 중합체들, 예를 들면, HPMC와 PEG의 혼합물), 특정한 생리학적 활성을 갖는 중간층(결합 중합체로서 PEG에 매립된, 프로테아제-억제제 및/또는 흡수 증진제), 외부층(상기 내부층을 위한 것들과 같은, 위장관 내에서 팽윤 또는 용출되는 중합체들) 및 위-내성 중합체를 갖는 임의의 추가 외부층(메타크릴-공중합체 또는 셀룰로스 아세테이트-프탈레이트)에 의해 보호된, 활성 물질을 함유하는 코어를 포함하는 입자들을 기재한다. 이 입자는 특히 프로테아제-억제제 및/또는 흡수 증진제의 적용에 의한 용출 과정과, 위장관 내에서의 용출에 저항하는 중합체들(제2 외부 코팅물) 및 위장관 내에서의 용출에 저항하지 않는 다른 중합체들(내부층)의 선택에 관해 최적화된다. 특정하게 작용하는 단백질들을 첨가함으로써 약물 물질의 용출 과정 및/또는 활성에 영향을 주는 측면은 본 명세서에서 논의된 본 발명에 의해 다루어지는 것이 아니다. 또한, 이 출원에 기재된 입자의 제조는 제조 공정 동안 활성 성분의 용출에 관해 최적화되지 않는다.
WO 제2008/075372 A1호는, 씰 코트(seal coat)에 이어 제2 코트로서의 물질층(약물 및 HPMC) 및 HPMC와 6:1(w/w) 비로 혼합된 물질 Surelease.RTM(코코넛 오일과 혼합된 에틸셀룰로스)의 혼합물을 포함하는 외부층으로 덮힌, 전분 함유 당 구체의 코어를 포함하는 입자들을 기재한다. 그러나, 이들 입자는 추가의 보호층을 포함하지 않는다. 또한 활성 물질을 가능한 최저층이 아닌 중간층에 저장한다는 단점이 발견되었다. 이것은 용출 프로파일 뿐만 아니라 제조 공정에도 영향을 미친다.
마지막으로, WO 제2008/027993 A2호의 입자들은 불활성 코어, (용해성-증진 중합체 및 용해성-증진 유기산이라고도 불리우는 결정화 억제 중합체와 함께) 약물을 함유하는 무정형 층, 보호 씰-코팅층(포비돈) 및 마지막으로 "지체-시간 코팅(lag-time coating)"(TPR 코팅; 수불용성 중합체 및 장용 중합체)으로 구성된다. 모든 실시예는 가소제 디에틸프탈레이트 또는 트리에틸시트레이트를 갖는 외부 코팅들을 기재한다. 이와 같이, 이러한 특정 구조는 지체-시간 후의 지속적인 방출을 목적으로 하지만, 입자의 제조에 관해서는 최적화되지 않는다.
따라서, 수용성, 특히 고도의 수용성이면서 동시에 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함하는 약제학적 활성 화합물의 맛을 차폐시킴으로써 약제학적 조성물들, 특히 수의학에서 사용하기 위한 약제학적 조성물들의 기호성(palatability)을 최적화시키고자 하는 요구가 당업계에 여전히 존재한다. 이러한 조성물들은 이와 동시에 성분들을 환자 체내로 필요한 만큼 빨리 방출시킬 수 있어야 한다.
상기 요구는 특히 DPP　IV-억제제, if-채널 차단제, 포스포디에스테라제 III 억제제, 사이클로옥시게나제　2 억제제 및 벤조디아제핀 수용체 작용제의 약제학적 활성 성분들에 대해 지속되었다.
이러한 차폐 기법은, 특히 불쾌한 맛의 활성 성분의 경우, 수의학 분야에서 허용되는 제형화 중간체들이 약제학적 조성물들을 위한 경구 용량형들에 혼입될 수 있도록 해야 한다.
이러한 차폐 기법은, 활성 성분을 내부 코어에 함유하는 물질 함유 입자들 뿐만 아니라 활성 성분을 불활성의 또는 이미 하부-코팅된 코어 위의 코팅층 형태로 제공하는 과립제들에도 적용될 수 있어야 하며, 아래의 층(들) 및/또는 코어는 임의로 다른 활성 성분들을 포함한다.
목적하는 차폐 기법은 물 및/또는 코팅층들에 사용되는 다른 용매들 중에서 고도로 용해성인 약제학적 활성 성분들에 특히 유용해야 한다.
목적하는 차폐 기법은 유리하게는, 적어도 단지 적은 변화들을 가지면서, 고체 및 비고체, 특히 액체 제형들에 적용될 수 있어야 한다. 용량형은 또한 약제학적 활성 성분의 맛 차폐를 파괴하지 않으면서 용량을 조정하기 위해 조각들로 나누어지거나 용적 분산될 수 있어야 한다.
목적하는 차폐 기법은 유리하게는 약제학적 조성물에 혼입되는 약제학적 활성 성분의 양에 관해 융통성(flexible)이 높아야 한다.
목적하는 차폐 기법은 유리하게는 비용 효율적이고, 표준 장치에서 적용하기에 용이해야 한다.
발명의 요약
상기 문제는, 약제학적 활성 성분을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자인 본 발명에 의해 해결되는데, 상기 입자는,
a) 불활성 코어,
b) 상기 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 하나 이상의 코팅층(들),
c) (i) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는
(ii) 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)
으로부터 선택되는, 수용성 약제학적 필름-형성 화합물을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 중간 코팅층(씰 코팅), 및
d) (i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는
(ii) 60 내지 90%(w/w) 에틸셀룰로스(EC) 및 10 내지 40%(w/w) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 혼합물
을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
을 포함하고,
여기서, 상기 약제학적 활성 성분은 수용성이며, 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함한다.
환언하면, 상기 언급된 문제들의 해결법은 잘-조립된 코팅된 약물 부하된 하위단위들(다층 입자들 또는 펠릿들)에 있다. 본 발명에 따르면, 이들은 불활성 입자들(또는 구형 담체들 또는 펠릿들)로부터 출발하여 특정 층들에 의해 단계적으로 코팅됨으로써 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들을 먼저 특정한 약제학적 활성 성분을 포함하는 층으로 1회 또는 1회를 초과하여 적층하고; 이어서 상기 약물 층을 중간 코팅층(씰 코팅)에 의해, 그리고 이어서 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)에 의해 덮는다.
본 발명의 제2 측면은 이러한 다층 입자들의 제조 방법들을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 이러한 다층 입자들의 중간 코팅층(씰 코팅)들 또는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)들의 조립을 위한 특정한 화합물들 또는 화합물들의 혼합물들의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면들은 본 발명에 따른 다층 입자들의 용도 뿐만 아니라 약제학적 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
본 발명의 이들 및 기타 측면들을 하기 도면들 및 실시예들을 참조로 본 명세서에서 기술한다. 도면들 및 실시예들은 설명의 목적을 위해 제공되며 특허청구범위를 한정하지 않는다.
아래에 더욱 상세히 설명되고 본 출원의 실시예들에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 따른 다층 입자들은 맛이 차폐되고, 동시에 이들은 유리한 용출 프로파일들을 나타낸다. 특히, 예시된 물질인 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체는, 중성 pH 환경(식사 및 환자의 구강)에서는 불용성이지만 산성 pH(위)에서는 신속하게 용출되어 입자를 붕해시키고 약물을 방출할 수 있는 매우 양호한 외부 코팅층이라는 것이 증명되었다. 이들은 추가로 환자에게 허용가능한 구강-촉감을 제공하는데, 즉 껄끄러움(grittiness)이 없다.
따라서, 본 발명의 입자들의 다층 구조는, 심지어 이와 달랐다면 맛에 민감한 환자에 의해 거부되었을 약제학적 활성 성분들로도, 특히 수의학에서 사용하기 위한 맛좋은 약제학적 조성물들의 제형화를 가능하게 한다. 따라서, 각각의 약제학적 조성물의 허용도 및 순응도가 개선된다.
본 발명에 따른 다층 입자들의 특징들, 특히 기계적 안정성은 추가로 고체에서 뿐만 아니라 전체 액체 또는 페이스트(pasteous) 형태에서 정확한 용량 조절의 가능성을 갖는 다기능의 약제학적 조성물들을 허용한다.
도 1: 상이한 코팅 수준(coating level)으로, 실시예 1에 따라 제조된, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 다층 입자 원형들로부터의 pH 1 및 pH 6.8에서의 용출 곡선들(수성 공정)(평균값±SD, n≥3)
A: pH　1에서의 용출 곡선들
B: pH　6.8에서의 용출 곡선들
도 2: 상이한 코팅 수준으로, 실시예 1에 따라 제조된, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 다층 입자 원형들로부터의 pH 1 및 pH 6.8에서의 용출 곡선들(유기 용매 공정)(평균값±SD, n≥3)
A: pH　1에서의 용출 곡선들
B: pH　6.8에서의 용출 곡선들
도 3: 실시예 1에 따라 제조된 다층 입자들 및 정제들로부터의 활성 성분의 pH 1 및 pH 6.8에서의 용출 곡선들(평균값±SD, n≥3)
A: pH　1 및 pH 6.8에서의 200% 폴리(메트)아크릴레이트 수성 코팅을 갖는 입자들의 용출 곡선들
B: pH 1 및 pH　6.8에서의 유도된 정제들의 용출 곡선들
도 4: 실시예 2에 따른, EC/HPMC 70:30으로 코팅된 다층 입자 원형들로부터의 pH 1 및 pH 6.8에서의 용출 곡선들(평균값, n≥3)
발명의 상세한 설명
본 발명은 상기 요약된 바와 같은, 맛이 차폐된 다층 입자들을 제공한다.
본 발명에 따르면, "입자들"은, 예를 들면, 하기되는 공정들에 의해 제조되는 전체 고체 조각들이고; 용어 "펠릿"은 "입자"와 동의어로 사용될 수 있다. 이들은 통상적으로는 특히 약제학적 조성물들을 위한 제형화 중간체들로서 사용되는데, 이것은 약제학적 활성 성분을 최종적으로 구성되는 약제학적 조성물들에 혼입될 수 있는 형태로 제공한다는 것을 의미한다. 이들은 물질의 전체 고체 제제들, 예를 들면, 고체 약제학적 조성물들일 수 있거나; 대안적으로, 본 발명에 따른 입자들은 전체 비고체 중의 현탁액, 예를 들면, 페이스트 또는 특히 액체 조성물, 특히 약제학적 액체 조성물의 고체 상을 구성할 수 있다.
본 발명에 따른 입자들은 "다층"인데, 이것은, 불활성 입자들(또는 구형 담체들 또는 펠릿들)이 특정 약제학적 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 층들에 의해 코팅되고, 이의 상부 위에서 중간 코팅층(씰 코팅)에 의해 코팅된 다음, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)에 의해 코팅된, 잘 설계된 구조를 특징으로 한다는 것을 의미한다. 이러한 구조 뿐만 아니라 이를 위해 사용될 수 있는 물질들의 상세한 내용이 아래에서 설명된다.
본 발명의 의미에서, "맛이 차폐된"이란, 불쾌한 맛을 갖는 분자들이 또다른 더욱 기분좋은 맛 또는 풍미로 덮여질 뿐만 아니라 환자의 감지로부터 은폐되는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 "맛이 차폐된"이란, 특히 사람 또는 동물의 자연적인 맛 감지와 관련한 기능적 용어로서 이해되어야 한다. 약제학적 활성 성분의 맛을 차폐시키는 작업은, 조사된 환자 집단의 통계적으로 유효한 수(60% 초과, 바람직하게는 70% 초과, 더욱 바람직하게는 80% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과 또는 심지어 95% 초과)가, 전체의 동등한 약제학적 조성물에서, 각각의 맛이 차폐된 다층 입자들을 포함하는 약제학적 조성물을, 동일한 약제학적 활성 성분의 덜 효율적으로 차폐되거나 차폐되지 않은 제제를 포함하는 약제학적 조성물에 비해, 자발적 섭취를 꺼리지 않는 경우에 달성된 것으로 간주된다.
본 발명에 따른 맛이 차폐된 다층 입자들은 사람의 의학적 치료 뿐만 아니라 동물의 의학적 치료를 위한 약제학적 조성물들에 사용될 수 있다. 이러한 의학적 치료는 예방, 면역법 및 요법을 포함하는, 약제학적 활성 화합물의 경구 투여에 의해 발휘될 수 있는 모든 종류의 치료들을 의미한다.
본 발명에 따른 다층 입자들은 특히 수의학에서의 용도에 적합하고 이를 위해 의도된다. 본 발명의 이러한 특징은 환자 집단을 동물에만 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다. 이것은 품질 특징으로서 이해되어야 한다. 예를 들면, 고양이와 같은 동물들은 사람에 비해 매우 우수한 맛 감지력을 특징으로 하고, 본 출원에 의해 제공된 실시예들은, 바람직한 용액제들은 조사된 환자 집단으로서 심지어 고양이에 대해서도 문제를 해결한다는 것을 나타낸다. 다층 입자들은 특히, 맛의 차폐가 매우 효율적이어서, (언급된 소정의 비율로) 유도된 완전 제형화 약제학적 조성물에 의해 특정하게 조사된 환자 집단으로서 심지어 맛에 민감한 고양이 또는 개와 같은 동물들도 상기 유도된 완전 제형화 약제학적 조성물의 자발적 섭취를 꺼리지 않는 경우에, 본 발명에 포함된다.
수의학에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 다층 입자들의 용도가 바람직한 이유는, 특히 이러한 기술 분야에서 약제학적 활성 성분들의 맛 차폐에 대한 요구가 지속되고 있기 때문이다. 이것은 본 발명에 의해 특정하게 조사되는, 아래에 더욱 상세히 기술되는 화합물 그룹들의 맥락에서 특히 그러하다.
본 발명의 의미에서 "약제학적 활성 성분들"은 그 자체로 동물 또는 사람 환자의 질환의 예방, 면역법 또는 요법에 유용한 모든 종류의 화학적 및 생물학적 물질들이다. 약제학적 활성 성분은 통상적으로는 의학적 치료에 가장 적절한 이의 화학적 형태, 예를 들면, 용매화물, 염 또는 에스테르로서 혼입된다. 약제학적 활성 성분들의 바람직한 예는 아래에서 설명될 것이다.
화학적 관점으로부터, 본 발명에 관련된 약제학적 활성 성분들은 "수용성이고 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함한다".
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은, (i) 환자에 의해 감지되고, (ii) 입자들 및/또는 유도된 제형의 저장 동안 코팅 물질에 및/또는 입자들의 제조 동안 코팅 물질의 용액에 용해되는 경향이 높은 화합물들에 대해 제조되어야 했다. 예시된 바와 같이, 본 발명에 따른 코팅들은 이러한 매우 정교한 맛 차폐를 가능하게 한다.
수용해도는 대부분의 경우 화합물의 부분으로서의 극성 그룹들에 기인하는데, 이들은 각각 물 분자들을 결집시켜 수화 쉘을 구성할 수 있다. 물에서의 용매화 동안 적어도 하나의 음이온 및 적어도 하나의 양이온으로 정량적으로 용해되는 이온성 화합물들이 가장 바람직하다.
쓴맛을 갖는 화합물들이 바람직한 이유는, 특히 이 맛이 본 발명의 교시에 의해 차폐되어야 하고 차폐될 수 있기 때문이다. 예를 들면, 몇몇 N-함유 그룹들은 극성이거나 심지어 양이온성이고 동시에 쓴맛의 원인이 된다.
본 발명의 본질은 불활성 코어 및 하기되는 코팅층들을 포함하는 다층 입자들의 독특한 구조에 있다.
본 발명에 따르면, "불활성 코어"는 입자(또는 구형 담체 또는 펠릿)이다. 바람직하게는 작은 변이도를 가지면서 약 50 내지 300㎛의 직경을 갖는 입자들을 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 하위범위들이 아래에 정의된다.
불활성 코어에 사용되는 물질은, 이것이 본 발명에 따른 다층 입자의 기타 성분들 중의 어느 것과도 반응하지 않고, 특히 다층 입자의 약제학적 활성 성분에 의해 발휘되는 의도된 약리학적 메커니즘을 방해하지 않는다는 의미에서 화학적으로 불활성이다. 불활성 코어에 사용되는 물질의 예는 셀룰로스, 특히 미세결정성 셀룰로스, 전분, 락토스, 당, 만니톨 또는 이들의 혼합물들이다.
하기되는 바와 같은 코팅 공정은 통상적으로 불활성 코어들을 위한 물질로 출발한다. 본 발명에 따르면, 이 출발 물질의 각각의 단일 입자가 본 발명에 따른 각각의 다층 입자를 위한 단일 코어로서 작용하도록 의도된다. 상기 공정은 각각의 단계의 결과들에 대해 가우스 분포 곡선들을 갖는 통계학적 공정이다. 이것은 각각의 층이 평균 두께를 수득하였다는 것을 의미하는 통계학적 결과들을 유도한다. 단지 하나를 초과하는 단일 불활성 코어 입자를 갖는 다층 입자들은 체분리하고 이렇게 하여 약제학적 조성물에의 혼입을 배제시키는 것이 바람직하다.
코팅 공정을 위한, 즉 소형 입자 위의 층들의 후속 첨가를 위한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있다. 이는 예를 들면, 문헌[참조: "Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice", chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)]에 기술되어 있다.
또한, 과립화 공정들을 위한 장치는, 예를 들면, 문헌[참조: "Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice", chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)]으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명에 따라 코어 입자 위에 적층되는, "약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 하나 이상의 코팅층(들)"은 약제학적 활성 성분을 통상적으로 의학적 치료에 적절한 이의 화학적 형태로 함유한다. 이것은 결합제와, 각각의 코팅층을 형성하기 위한 혼합물로서의 임의의 기타 성분들을 추가로 함유한다.
유용한 결합제 물질에는 트라가칸트, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 물질들, 예를 들면, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 알긴산 및 이의 염, 폴리에틸렌 글리콜, PVP, 구아 검, 폴리사카라이드 산, 당류, 전화당 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이 바람직하다.
상기 물질 HPMC(하이프로멜로스라고도 부름; HPMC는 DIN　EN　ISO　1043-1: 2002-06, E　464에 따른 명칭임)는 셀룰로스와 2-하이드록시프로필 및 메틸 그룹들의 혼합된 에테르이다. 기술적으로 이것은 통상 셀룰로스와 메틸클로라이드 및 프로필렌 옥사이드와의 반응에 의해 제조된다. 이것은, 예를 들면, 공급원 하크 파마(Harke Pharma)에 의해 상품명 Pharmacoat® 하에 상업적으로 구입할 수 있다.
상기 물질 PVP(폴리(1-비닐피롤리딘-2-온) 또는 폴리비돈이라고도 부름; PVP는 DIN　EN　ISO　1043-1: 2002-06에 따른 명칭임)는 일반 화학식
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로 나타내어지고 분자량이 2,500 내지 750,000g/몰(이것은 다시 중합도에 의존한다)인 비닐중합체이다. 이들은 1% 또는 5% 수용액 중의 점도로부터 산출되는 K 값들에 의해 확인된다. PVP들은 기술적으로 통상 1-비닐피롤리딘-2-온의 라디칼 중합에 의해 제조된다.
결합제들은 60%(w/w) 이하의 양으로 사용될 수 있다. 펠릿 위의 약물 층은 40%(w/w) 이하, 바람직하게는 5 내지 20%(w/w)의 결합제로 이루어지는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 더욱 바람직한 범위들이 아래에서 정의된다. 본 발명에 따른 또다른 바람직한 측면에서, 펠릿 위의 약물 층은 1 내지 30%(w/w)의 결합제로 이루어진다.
이 층을 위한 코팅 물질은 유리하게는 물(이것은 물질이 첨가된 후 증발될 수 있다) 중의 결합제 물질의 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 적용될 수 있다.
유동층 코팅 공정을 사용하는 동안, 상기 액체 혼합물을 코어 입자들 위에 분무하는 것이 바람직하다. 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 코팅층은 20㎛ 초과, 점점 더 바람직하게는 30, 40, 50, 60, 70, 80 및 100㎛ 초과, 가장 바람직하게는 50 내지 100㎛의 두께로 첨가되는 것이 바람직하다. 이러한 변동성은 최종적으로 제조된 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 목적 농도를 달성하기에 적합한 정도로 약제학적 활성 성분을 첨가하는 것을 가능하게 한다.
이 코팅 단계는 약제학적 활성 성분을 포함하는 제2 코팅층(들)을 첨가하기 위해 반복될 수 있다. 이러한 임의의 제2 층을 위한 물질은 제1 층과 동일할 수 있다. 그러나, 물리화학적 파라미터들을 최적화시키기 위한 이 조성물의 변화들도 본 발명의 범위 내에 충분히 포함된다. 제2 층은 제1 층과 동일하거나 상이한 두께로 첨가될 수 있다. 이렇게 함으로써 전체로서 200㎛ 초과의, 약제학적 활성 성분을 포함하는 이중 코팅층이 가능해진다. 본 명세서의 실시예 1은 전체로서 약 140㎛의 두께를 갖는, 각각 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 2개의 층을 포함하는 입자의 제조를 나타낸다.
"수용성 약제학적 필름-형성 화합물을 포함하는 중간 코팅층(씰 코팅)"은, 특히 두 가지의 목적: (i) 전체로서의 입자를 위한, 그리고 특히 약제학적 활성 성분을 포함하는 층의 통합성을 위한 기계적 안정성, 및 (ii) 특히 입자의 제조 과정에서 뿐만 아니라 완전한 다층 입자들 및 완전 제형화된 약제학적 조성물의 저장 기간 동안에, 입자 내에서의 약제학적 활성 성분의 용해에 대한 장벽을 제공하는, 약제학적 활성 성분을 포함하는 층의 상부 둘레/위의 완전한 코팅층으로서 이해되어야 한다. 수용성 약제학적 필름-형성 화합물 이외에도, 이 코팅층에 추가 성분들이 임의로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, 이 코팅층은 상기 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 하나 이상의 코팅층(들) 위에 적층된다. 이 코팅층을 물 또는 유기 용매 중의 현탁액 또는 용액에 의해 적용시키는 것이 유리한 것으로 밝혀졌으며, 예를 들면, 물과 에탄올과의 혼합물도 가능하다.
적절한 수용성 필름-형성 화합물들은 약제학적으로 허용되는 화학적 화합물들로서 인정되는 것들이다. 화학적 관점으로부터, 이들은 친수성 중합체 또는 이들의 혼합물로서 기술될 수 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 수용성 약제학적 필름-형성 화합물은 특히 (i) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 혼합물 또는 (ii) 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 측면에 따르면, 수용성 약제학적 필름-형성 화합물은, 예를 들면, HPMC, PVP, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 에틸 메틸 셀룰로스, 하이드록시 에틸 셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 또는 이들 화합물 중의 하나 이상의 혼합물로부터 선택된다.
상기 물질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는 이미 상기에서 논의되었다.
상기 물질 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 일반 구조 화학식 H-[-O-CH2-CH2-]n-OH로 나타내어지고 분자량이 200 내지 5,000,000g/몰(이것은 중합도에 의존한다)인 거대 그룹의 폴리에테르들을 구성한다. 기술적으로 이들은 통상 옥시란(에틸렌옥사이드)의 음이온성 중합 또는 2-클로로에탄올(에틸렌 클로로하이드린)의 중축합에 의해 제조된다. 쇄 길이에 따라, 이들은 액체 내지 왁스상의 전체적 외관을 구성한다. 이들은 물 및 몇몇 유기 용매들에 용해된다. 본 발명에 따르면, 통상 PEG　4000, PEG　8000 및 PEG　6000(이들 명칭은 분자량에 의존한다) 등으로 명명되는, 분자량 4,000 내지 8,000, 바람직하게는 대략 6,000g/몰의 PEG를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 PEG는, 예를 들면, 슈발바하 소재의 공급원 다우 케미칼스(Dow Chemicals)에 의해 상품명 Carbowax Sentry® 하에 상업적으로 구입할 수 있다.
본 발명의 바람직한 방식에서, 이 코팅층을 위한 물질은 활석 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다. 본 발명의 또다른 측면에서, 이 코팅층은 다음의 점착 방지제들, 즉 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 도코사노에이트, 스테아르산, 칼슘 아라키네이트, 수소화 피마자유, 또는 트리글리세라이드 중의 하나 이상을 추가로 포함한다.
이 코팅층을 위한 혼합물은 유리하게는 수용액 또는 수현탁액의 형태로 각각의 입자들에 첨가될 수 있다. 수성 공정을 사용하는 것이 비용, 작업 안전성 및 환경적 이유들 때문에 특히 유리하다.
상기 물질 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)은 이미 상기에서 설명되어 있다.
본 발명에 따르면, PVP 및 임의의 탈크는 에탄올 및/또는 아세톤과 같은 유기 용매 중의 용액의 형태로 첨가되는 것이 바람직하다.
씰 코팅층(c)의 두께는 특정 입자에 대해 달라질 수 있다. 바람직하게는, 이것은 약물 적층된 입자들의 5 내지 40%(w/w), 더욱 바람직하게는 10 내지 30%(w/w), 심지어 더욱 바람직하게는 15 내지 25%(w/w)이다.
이상적 두께는 각각의 경우 다음의 사항들을 고려하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 실험적으로 개발될 수 있다: 씰 코팅은 완전한 입자 및 약제학적 활성 성분 함유 층을 후속 코팅 단계들을 위해 기계적으로 안정시키고, 최종 코팅이 도포될 때 또는 심지어 저장 과정에서 약물 활성 성분이 외부층으로 이동하는 것을 방지하기 위한 보호 코팅으로서 작용한다(상기 참조). 씰 코팅은, 입자들의 외부 표면 위에서 화합물이 검출될 수 없을 때(또는 단지 미량의 화합물이 검출될 수 있을 때) 충분히 두꺼운 것으로 사료된다. 적절한 검출 방법은 에너지 분산형 X-선 분석(EDS)이다. 그러나, 최종 판단은, 상기 설명된 바와 같은, 예상되는 맛 민감성 환자 집단을 갖는, 유도된 완전 제형화 약제학적 조성물의 통계학적 분석을 기초로 한다.
"(i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는 (ii) 60 내지 90%(w/w) 에틸셀룰로스(EC) 및 10 내지 40%(w/w) HPMC를 포함하는 혼합물을 포함하는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)"은 중간 코팅층(씰 코팅)의 상부 둘레/위의 완전한 코팅층이다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 특히 이 코팅은, 특히 입자들 및/또는 유도된 약제학적 조성물들의 제조 과정에서 뿐만 아니라 저장 과정에서도 약제학적 활성 성분이 입자의 표면으로 확산되는 것을 억제함으로써, 본 발명에 따른 다층 입자들의 맛 차폐 특성들을 제공하는 것으로 사료된다. 이것은 추가로 전체로서의 입자 및 특히 아래의 층들의 통합성을 위한 기계적 안정성의 목적에 기여한다.
본 발명에 적절한 물질 폴리(메트)아크릴레이트는 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 중합으로부터 유도되는 중합체이다.
현재의 기술 수준에는, 골격에 특정한 측쇄(R)를 첨가함으로써, 즉 상이한 메타크릴산 에스테르들, 예를 들면, 중성 에스테르 그룹들(-COOCH3 또는 -COOC4H9), 음이온성 그룹들(-COOH), 양이온성 그룹들(-COOCH2CH2N(CH3)2) 및 중성 이온성 그룹들(-COOCH2CH2N+(CH3)3Cl-)과 중합시킴으로써 유도되는, 이러한 중합체의 광범위한 화학적 유도체들이 기재되어 있다. 중성 또는 양이온성 그룹들을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트를 사용하는 것이 바람직하다.
이 물질은 수분산액, 유기 용액, 과립 또는 분말과 같은 상이한 물리적 형태들로 구입될 수 있다. 적용 방식에 대해서는 각각 용매에 적합하게 하여 각각의 코팅 공정에 사용하기 위한 분말 또는 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
이 물질의 추가의 물리-화학적 특성들은, 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀 게엠베하(Evonik Rohm GmbH, Business Line Pharma Polymers)의 Eudragit® Application Guidelines에서 찾을 수 있으며, 상기된 회사는 이 물질의 하나의 상업적 공급원이기도 하다.
본 발명에 유용한 상기 물질의 대표예들은, 주변 매질의 pH 값에 의존하고 바람직하게 중성 pH 환경에서는 불용성이지만 산성 pH 값에서는 가용성인 이들의 특정한 용해도 프로파일을 특징으로 한다. 이러한 유용한 대표예들은, 예를 들면, 다음과 같다:
- 바람직하게는 40,000 내지 50,000, 더욱 바람직하게는 약 47,000g/몰의 분자량을 갖는, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 2:1:1 비에 기초하는 양이온성 공중합체(또는 유럽 약전에 기재된 바와 같은 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 또는 INCI 명칭 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 또는 IUPAC 명칭 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-디메틸-아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1); 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀 게엠베하(Evonik Rohm GmbH, Business Line Pharma Polymers)로부터 상품명 Eudragit® E, 또는 Eudragit® E PO 하에 이의 분말 형태로 시판됨.
- 바람직하게는 30,000 내지 40,000, 더욱 바람직하게는 약 32,000g/몰의 분자량을 갖는, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 4급화 암모늄 그룹들을 갖는 저함량 메타크릴산 에스테르(트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)의 대략 1:2:0.1 비의 공중합체(또는 유럽 약전에 기재된 바와 같은, Ammonio Methacrylate Copolymer, Type B); 에보닉 룀 게엠베하로부터 상품명 Eudragit® RS 또는 Eudragit® RS PO 하에 이의 분말 형태로 시판됨.
- 바람직하게는 30,000 내지 40,000, 더욱 바람직하게는 약 32,000g/몰의 분자량을 갖는, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 4급화 암모늄 그룹들을 갖는 저함량 메타크릴산 에스테르(트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드)의 대략 1:2:0.2 비의 공중합체(또는 유럽 약전에 기재된 바와 같은, Ammonio Methacrylate Copolymer, Type A); 에보닉 룀 게엠베하로부터 상품명 Eudragit® RL 또는 Eudragit® RL PO 하에 이의 분말 형태로 시판됨.
- 바람직하게는 적어도 500,000, 더욱 바람직하게는 700,000 내지 800,000, 가장 바람직하게는 약 750,000g/몰의 분자량을 갖는, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 대략 2:1 비에 기초하는 중성 공중합체(또는 유럽 약전에 기재된 바와 같은, Polyacrylate Dispersion 30 Per Cent); 에보닉 룀 게엠베하로부터 상품명 Eudragit® NE 하에 30% 분산액으로 시판됨.
본 발명의 하나의 방식에서, 폴리(메트)아크릴레이트 성분은 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩되는데, 이것은 이 코팅을 각각의 입자들 위에 도포하기 위해 유기 용매 공정을 사용하는 경우에 특히 유용하다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이러한 조합에서 이들 2개의 화합물은 자신들의 기능을 충족시키는 것으로 추정할 수 있는데: 폴리(메트)아크릴레이트는 기능성 코팅으로서 작용하여 특히 입자의 pH 의존적 붕해(중성 pH에서는 안정하고 산성 pH에서는 붕해됨)를 가능하게 하고; 마그네슘 스테아레이트는 점착 방지제로서 기능한다. 활석 및/또는 콜로이드성 실리카는 임의로 정전기 하전을 저지하기 위해 첨가될 수 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 다른 점착 방지제들은, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 도코사노에이트, 스테아르산, 칼슘 아라키네이트, 수소화 피마자유, 또는 트리글리세라이드이다.
또다른 접근법에서, 폴리(메트)아크릴레이트 코팅은 수성 공정에 의해 도포될 수 있다. 이 경우, (습윤 및 분산제로서의) 나트륨 라우릴 설페이트, (염 형성제로서 및 추가로 폴리(메트)아크릴레이트를 갖는 콜로이드성 용액을 형성하기 위한) 스테아르산 및/또는 (점착 방지제로서의) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 전체 혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 대안적인 점착 방지제는, 예를 들면, 활석 및/또는 실리카이다. 다시, 이들 추가 성분들의 주어진 기능들은 최근까지의 최고의 지식에 기초하지만 본 발명의 기재 내용과 관련하여 결부시킬 수는 없다. 활석 및/또는 콜로이드성 실리카는 임의로 정전기 하전을 저지하기 위해 추가로 첨가될 수 있다.
달리, 60 내지 90%(w/w)의 에틸셀룰로스(EC) 및 10 내지 40%(w/w)의 HPMC를 포함하는 혼합물이 외부 코팅층을 위한 물질로서 사용될 수 있다.
상기 물질 에틸셀룰로스(EC; DIN　EN　ISO　1043-1: 2002-06에 따른 명칭)는 셀룰로스와 에틸 그룹들의 에테르이다. 기술적으로, 이것은 통상 알칼리셀룰로스와 에틸클로라이드의 반응에 의해 제조되며, 이것은 치환도가 상이한 EC 타입들을 제공할 수 있다. 약 1.1 내지 1.4의 치환도를 갖는 에틸셀룰로스는 물에 가용성이고; 이보다 더 높은 치환도를 갖는 것들은 유기 용매들에 가용성이다. 약 2.2 내지 2.6의 치환도를 갖는 시판 EC 타입들은 대략 150 및 160℃의 연화점을 가지면서 열가소성이다. 물질의 물리-화학적 특성들, 예를 들면, 이들의 점도에 추가로 영향을 미치는 상이한 분자량들을 갖는 시판 EC 타입들이 제공된다.
본 발명에 따르면, 2.2 내지 2.6의 치환도 및/또는 41 내지 49mPaㆍs의 점도(80% 톨루엔 및 20% 에탄올 중의 5% 용액으로서 측정됨)를 제공하는 중합도를 갖는 EC를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 EC는 공급원 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 상품명 Ethocel® Std. 45 하에 상업적으로 구입할 수 있다.
상기 물질 HPMC는 이미 상기에서 설명되어 있다.
본 발명에 따르면, HPMC 및 EC의 비는, 특히 다음의 사항들을 고려하여 목적하는 방출 프로파일을 달성하도록 주어진 범위 안에서 변화될 수 있다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명에 따른 EC 및 HPMC의 블렌드에서, 환자에 의해 섭취된 후 먼저 HPMC가 용해되고, 이에 따라 EC 필름 내에 공극들이 남게 된다. 이어서 상기 공극들을 통해 펠릿의 코어 내로 물이 침투할 수 있고, 이에 의해 약제학적 활성 성분이 지체 시간, 즉 필름으로부터 HPMC가 제거되는데 필요한 시간을 가지면서 방출된다. EC/HPMC 필름 조성물 및 코팅 두께(하기 참조)는, 약물을 방출시키지 않으면서 용량형을 섭취하기에 충분히 긴 것으로 간주되는 지체 시간을 발생시키는 방식으로 최적화될 수 있다.
폴리(메트)아크릴레이트 및 EC/HPMC 필름 둘 다의 대안에 대해, 코팅 두께 및 펠릿에 코팅을 도포하는 방법은 목적하는 약물 방출 프로파일을 달성하거나 공정, 즉 수성 대 유기 용매 분무 공정을 더 용이하게 하기 위해 변화/최적화될 수 있다. 이러한 변화들은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 범위 내에 충분히 포함된다. 바람직한 값들은 아래에서 더욱 상세히 기재된다.
또한, 최종 코팅층은 유리하게는 추가 물질들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트는 공정 중의 정전기 하전을 저지하기 위해 사용된다. 또다른 예는 제품의 정전기 하전을 감소시키기 위한 이산화규소이다. 추가 예는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 도코사노에이트, 스테아르산, 칼슘 아라키네이트, 수소화 피마자유, 또는 트리글리세라이드이다.
중간 코팅층(씰 코팅)(c) 및 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)는 둘 다 "저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는" 특성을 추가의 특징으로 한다.
이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이 특징은, 입자들 뿐만 아니라 유도된 약제학적 조성물들의 맛-차폐 효율 및 이에 따른 본 발명의 유용성에 대한 하나의 중요한 원인인 것으로 밝혀졌다. NaH2PO4, Na2HPO4, Na2CO3 또는 시트레이트와 같은 화합물들, 특히 강산 및 강염기와의 염은 입자들의 용해 조제로서 유용하며 이에 따라 약제학적 성분을 환자의 체내로 적용시키는데 유용하다고 현재의 기술 수준은 교시한다. 그러나, 수용성이면서 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함하는 약제학적 활성 성분의 맛-차폐의 맥락에서는 이러한 화합물들을 피하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
그러나, 활석, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 마그네슘 스테아레이트, 특히 예를 들면, 윤활제, 착색제 및/또는 점착 방지제 등으로서 사용되는 약산의 산화물 또는 염과 같은 덜 이온성인 화합물들은 맛-차폐 효과를 위해 그다지 중요하지 않으며, 따라서 임의의 성분들로서 허용된다는 것이 밝혀졌다. 이러한 측면은 아래에서 더욱 상세히 설명될 것이다.
따라서, 층(c) 및 (d) 중의 이러한 추가 화합물들의 선택은 물에 용해되는 이들의 능력에 의해 한정된다. 본 출원의 의미 내에서, 이러한 화합물 1g이 25℃의 온도 및 1013.25hPa 대기압에서 100㎖ 이상의 물에 완전히 용해되는 한, 이들은 중요하지 않으며 따라서 수용성의 이온성 화합물들이 아니다. 이들은 동일한 조건하에 각각의 물질 1g의 전체 용해에 대해, 점점 바람직하게는 적어도 250, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 15000 및 20000㎖ 초과의 수용해도 값을 갖는다.
본 발명에 따르면, 저분자량을 갖는 화합물들은 750Da 미만, 점점 바람직하게는 700, 600, 500, 400, 300, 200 및 150Da 미만의 분자량을 갖는 것들로서 정의된다.
상이한 코팅 물질들은 바람직하게는 적절한 용매 중의 액체 용액 또는 현탁액 형태로 각각의 입자들에 도포되는 것이 바람직하다. 상기 용매는 (정제된) 물 또는 유기 용매들로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은 상기한 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이며, 여기서, 약제학적 활성 성분은 다음의 화합물 그룹들 중의 하나 이상으로부터 선택된다:
α) DPP　IV 억제제,
β) if-채널 차단제,
γ) 포스포디에스테라제 III 억제제,
δ) 사이클로옥시게나제　2 억제제 및/또는
ε) 벤조디아제핀 수용체 작용제.
이들 화합물 그룹은 선험적으로 이들의 화학적 부류에 의해 정의되지 않으며, 이들은 상기 5가지의 특정 표적들 중의 하나 또는 (이론적으로) 그 이상에 대한 이들의 높은 특이성에 의해 정의되는데, 이러한 특이성은 이들 화합물과 이들의 특이적으로 결합된 표적들과의 상호작용에 기초하는 의학적 요법을 허용하기에 충분히 높다. 화합물들의 특이적 표적들에 대한 이들의 결합 특성들은 일반적으로 주로 이온성 상호작용, 수소 결합, 반-데르-발스 결합 및/또는 친수성/소수성 상호작용에 기초하는, 표적 단백질의 어드레스된(addressed) 영역의 3차원 구조와 화합물들과의 상호작용에 있다. 따라서, 이들 그룹 중 하나의 모든 화합물들은, 친수성/소수성, 이온성 등의 유사한 입체화학 및 유사한 구조를 갖는 그룹이 화합물의 스캐폴드 위에 위치하는 그룹으로서 나타나야 한다.
이것은, 본 발명이 물 또는 임의의 기타 용매에, 특히 각각의 입자들 위에 코팅 물질들을 첨가하는데 사용되는 용매에 용해 및/또는 확산되는 경향이 있는 약제학적 활성 성분들에 특히 유용한 것으로 입증되었다는 사실과 관련이 있다.
이들 물질 중, 본 발명은 불쾌한 맛, 예를 들면, 쓴맛을 갖는 것들에 유용하다. 이러한 맛은 대개는 각각의 화합물 위의 특정한 이온성 그룹들에 기인하는데, 반면 상기 그룹들은 의학적 효과를 발휘하기 위한 표적과의 특이적 상호작용을 위해 필요하다.
본 발명에 따른 "DPP IV 억제제"는 효소 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP　IV)와 상호작용하여 억제시키는 화학적 화합물들이다. DPP　IV의 억제는 GLP-1 단백질 분해를 감소시키고, 이에 의해 내인성 전장 (활성) GLP-1의 반감기를 연장시키고, 이렇게 하여 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)의 혈장 수준을 증가시킨다. 그 결과, GLP-1은 글루코스 의존적 방식으로 췌장 β-세포로부터 인슐린의 분비를 유도한다. 생체 내에서 글루카곤 수준의 감소 뿐만 아니라 장기간의 췌장 β-세포 기능의 증진은 잠재적으로 GLP-1 상승의 추가의 유리한 특징들이다. 특히, 장기간의 췌장 β-세포 기능의 증진은 질병 완화 효과를 특징으로 할 수 있는데; GLP-1 작용(agonism)은 증식의 증가 및 아폽토시스의 감소(이들 효과는 β-세포 재생 효과를 특징으로 할 수 있다)에 의해 β-세포 질량을 보존한다. 본 발명에 따른 GLP-1 상승의 추가 효과들에는 위 운동의 서행 및 포만감의 유도가 포함된다.
결론적으로, DPP　IV 억제제는 켄톤산증, 당뇨병 전단계, 1형 또는 2형 진성 당뇨병, 인슐린 저항성, 비만, 고혈당증, 고인슐린혈증, 혈중 지방산 수치 증가, 고지질혈증 및/또는 혈중 글리세롤 수치 증가, X 증후군(대사 증후군), 죽상 동맥경화증, 췌장의 염증 및/또는 지방 조직의 염증과 같은 대사 장애 또는 대사 질환의 요법, 특히 1형 또는 2형 진성 당뇨병, 더욱 바람직하게는 2형 진성 당뇨병의 치료에 사용될 수 있다.
유용한 화합물들이 WO　제2005/085246　A1호, 특히 파생 특허 EP　제1758905　B1호에 기재되어 있다.
본 출원의 실험 부분은, 본 맥락에서 특히 바람직한, 크산틴 부류로부터의 쓴맛의 DPP IV 억제제, 즉 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드에 의해 대사 질환, 특히 2형 당뇨병을 치료하기 위한 화합물의 일례를 포함한다.
이러한 다층 입자들은, 예를 들면, 각각의 의학적 제형 내에 혼입됨으로써 대사 장애, 특히 2형 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 "if-채널 차단제"는 if-채널과 상호작용하여 억제시키는 화학적 화합물들이다. 이들은 사람 및 가축 동물에서의 비후 관련 심근 질환의 치료 및 심지어 회귀 유도, 특히 특발성 비후성 심근증(HCM)의 치료에 유용한 것으로 사료된다.
유용한 화합물들이 EP　제065229　B1호(특히 자테브라딘(하기 참조)) 및 US　제3708485호(특히 알리니딘(하기 참조))에 기재되어 있다.
매우 유용하고 바람직한 화합물들이 EP　제224794　B1호에 기재되어 있고, 이들 중 바람직한 if-채널 차단제는 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온이며, 이것은 심부전의 치료 또는 예방에도 유용하다. 이것의 국제 일반명(INN)은 실로브라딘이다. 하이드로클로라이드 형태를 실로브라딘 하이드로클로라이드라 부른다.
본 출원의 실험 부분은 이 화합물 그룹으로부터 심장 질환 치료를 위한 화합물의 맛 차폐에 대한 일례를 포함하는데; 이것은 사이클릭 아민 유도체들, 즉 쓴맛의 실로브라딘(또는 각각의 하이드로클로라이드 형태)의 화학적 부류의 하나의 대표예이다. 특히 이러한 맛 차폐된 형태에서, 이것은, 예를 들면, 심장 질환의 치료를 위한 각각의 의학적 제형 내에 혼입됨으로써 사람 및 동물 요법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 "포스포디에스테라제 III 억제제"는 효소 포스포디에스테라제　III(PDE　3)와 상호작용하여 억제시키는 화학적 화합물들이다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, PDE　3의 억제는 압력 감소를 일으키는 말초 혈관 확장을 유발하여, 더 적은 심장 전부하 및 후부하를 나타내고, 이에 따라 심장 부하작용 실패를 감소시키는 것으로 사료된다.
유용한 화합물들이 WO　제2005/084647　A1호 및 특히 파생 특허 EP 제008391　B1호에 기재되어 있다.
이러한 화합물들의 하나의 중요한 예는 INN 피모벤단으로도 공지되어 있고 예를 들면, EP　제008391　B1호 및 WO　제2005/084647　A1호에 기술되어 있는 (RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온이다. 피모벤단은 강심성, 혈압강하 및 항혈전 화합물로서 공지되고 유용하며, 또한 산소와 에너지의 소비를 증가시키지 않으면서 이미 존재하는 칼슘 이온들에 대한 심장 근원섬유의 결합 효율을 감작 및 증가시키는 양성 수축 촉진제(positive inotrope)로서 기능한다. 본 발명에 따르면, 이 활성은 또한 포스포디에스테라제 III 억제제라 불리우는 분자들로부터 기인한다.
특히, 본 발명에 따른 맛 차폐된 형태에서, 포스포디에스테라제 III 억제제, 특히 피모벤단은, 예를 들면, 상기 언급된 질환, 특히 심장 질환, 특히 울혈성 심부전의 치료를 위해 각각의 의학적 제형에 혼입됨으로써 사람 및 동물 요법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 "사이클로옥시게나제 2 억제제"는 효소 사이클로옥시게나제　2(COX-2)와 상호작용하여 억제시키는 화학적 화합물들, 특히 COX-1에 대해 선택적으로 COX-2를 억제시키는 것들이다. 사이클로옥시게나제는, 염증의 매개체인 프로스타글란딘의 합성에서 첫 번째 단계인, 아라키돈산을 프로스타글란단 H2로 전환시키는 것을 담당한다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이러한 특이적 억제는 진통 및 해열 효과를 동반하는 항염증 효과를 유도하는 것으로 사료된다.
유용한 화합물들이 EP　제002482　B1호에 기재되어 있다. 이들 화합물의 하나의 중요한 예는, 비스테로이드 화학적 화합물인, INN 멜록시캄으로도 공지된 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드이다.
특히, 본 발명에 따른 맛 차폐된 형태에서, 사이클로옥시게나제　2 억제제, 특히 멜록시캄은, 예를 들면, 골관절염 관련 염증 또는 (기타) 류머티스성 질환을 포함하는 염증 질환의 치료를 위한 각각의 의학적 제형에 진통제 및/또는 해열제로서 혼입됨으로써 사람 및 동물 요법에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 "벤조디아제핀 수용체 작용제"는, 특히 아형 선택성을 갖지 않으면서 벤조디아제핀 수용체와 상호작용하여 결합하는 화학적 화합물들이다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 아형 선택성을 갖지 않는, 친화성이 특히 낮은 벤조디아제핀 수용체의 부분 작용제는 간질, 특히 특발성 간질 및/또는 이상 행동, 특히 불안의 치료를 위해 효과적이다.
몇몇 적합한 화합물들, 예를 들면, 화합물 1-(4-클로로페닐)-4-피페리디노이미다졸린-2-온이 WO　제97/09314 A1호 및 WO　제2005/004867　A2호에 기재되어 있다. 이러한 목적에 유용한 바람직한 화합물은 INN 이메피토인을 갖는, WO　제2004/032938　A1호에 기재된 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온이다.
특히, 본 발명에 따른 맛 차폐된 형태에서, 벤조디아제핀 수용체 작용제, 특히 이메피토인은, 예를 들면, 중추 신경계 장애, 특히 간질, 특발성 간질 및/또는 불안의 치료를 위한 각각의 의학적 제형에 혼입됨으로써 사람 및 동물 요법에 사용될 수 있다.
약제학적 활성 성분은 대개는 의학적 치료에 가장 적절한 이의 화학적 형태, 예를 들면, 용매, 염 또는 에스테르로서 혼입된다. 특히, 염 형태들 및 이들 중 각각의 하이드로클로라이드 형태들은 일반적으로 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 및 각각의 모노하이드로클로라이드(DPP　IV 억제제의 대표예) 및 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 및/또는 각각의 하이드로클로라이드(if-채널 차단제의 대표예)의 예시된 분자들을 위해 바람직하다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 불활성 코어 사이에 및/또는 코팅층 (b) 내지 (d) 중의 하나 사이에 및/또는 코팅층 (d)의 상부 위에 하나 이상의 추가 층들을 추가로 포함하는, 상기한 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이러한 추가 층들은 본 출원의 의미 내에서 코팅층일 수 있는데, 즉 아래의 입자들 주위의 완전한 코트 또는 밀폐된 필름, 또는 다른 코팅층들 사이 또는 다른 코팅층들 상부 위의 추가 물질층을 구성한다.
예를 들면, 본 명세서에 기재된 코팅층들 중의 하나는 1회 초과로 도포될 수 있고, 이에 따라 본 발명의 이러한 측면의 주제를 구성할 수 있다. 추가로, 예를 들면, 보호층들이 현재의 기술 수준으로부터 실현될 수 있다.
달리, 밀폐된 필름을 형성하지 않지만 여전히 긍정적인 효과들을 발휘하는 물질이 첨가된다. 이들 물질은, 예를 들면, 각각의 미립자 물질의 추가 공정을 개선시키는 점착 방지제일 수 있다. 이러한 점착 방지제는 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있다. 이들은 추가로, 예를 들면, 유리하게는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)의 상부 위에 첨가되는 안료 및/또는 풍미제들로 이루어진다. 이러한 물질들도 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 불활성 코어를 위한 물질이 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스인, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
상기 설명한 바와 같이, 불활성 코어에 사용되는 화학적 불활성 물질은 상이한 물질들로부터 선택될 수 있다. 바람직한 물질은 셀룰로스, 특히 미세결정성 셀룰로스이다. 특히, 이 물질은 상기 물질의 추가 공정에 대해서 뿐 아니라, 최종적으로 제형화된 다층 입자들의 물리적 특성들에 대해서도 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 미세결정성 셀룰로스는 최종적으로 제형화된 다층 입자들에 어느 정도의 가요성을 제공하여, 이들이, 예를 들면, 타정 공정의 압축 단계 동안 이들을 파괴시키지 않으면서 정제 제형에 혼입될 수 있도록 한다.
미세결정성 셀룰로스의 입자들은, 예를 들면, 독일 뮐하임 소재의 회사 신타팜(Syntapharm, Harke Group)으로부터 상품명 Cellets® 100 하에 구입할 수 있다.
또다른 바람직한 측면에서, 불활성 코어 입자들은 바람직하게는 물과 접촉시 최소한의 또는 무시할 만큼의 팽윤을 나타내는 약제학적으로 허용되는 물질로부터 선택된다. 바람직한 물질들은 락토스, 탄수화물, 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 글루코스, 논-파레일-씨드(non-pareil-seed), 인산칼슘, 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스(MCC) 및 전분 및 이들의 혼합물, 더욱 바람직하게는 락토스, 가장 바람직하게는 약 180㎛의 입자 크기 d50을 갖는 응집된 α-락토스-일수화물[Ph.Eur./USP-NF/JP]로부터 선택된다.
상기한 특성들을 갖는, 응집된 락토스와 같은 락토스는 이의 입자 크기, 비흡습성, 및 압축시 적어도 부분적으로 소성 변형을 일으켜 코어가 정제 프레스 내에서 조각들로 파괴되지 않을 것이라는 사실로 인해서도 코어에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분을 포함하는 코팅층(b)을 위한 결합제가 HPMC 및 PVP 또는 이들의 혼합물 및 임의로 추가 성분들, 바람직하게는 HPMC 하이프로멜로스, USP 치환 타입(Substitution Type) 2910(겉보기 점도 4.8 내지 7.2mPas) 및/또는 PVP　K30 및 임의로 추가 성분들로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이러한 물질들은 이미 상기에 설명되어 있다. 이 코팅층을 위한 바람직한 물질(HPMC 하이프로멜로스, USP 치환 타입(Substitution Type) 2910; 겉보기 점도 4.8 내지 7.2 mPas)는 독일 뮐하임 소재의 하크 파마 게엠베하(Harke Pharma GmbH)에 의해 상품명 Pharmacoat® 606 하에 상업적으로 입수할 수 있다.
또다른 바람직한 것은 44 내지 54㎏/몰의 분자량을 갖는 물질 PVP　K30이다. 이러한 PVP는, 예를 들면, 독일 루드비히샤펜 소재의 공급원 바스프(BASF)로부터 상품명 Kollidon® 30 하에 상업적으로 구입할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 코팅층(b)가 80 내지 95%(w/w), 바람직하게는 82.5 내지 90%(w/w), 더욱 바람직하게는 84.5 내지 87.5%(w/w)의 약제학적 활성 성분, 및 5 내지 20%(w/w), 바람직하게는 10 내지 17.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 12.5 내지 15.5%(w/w)의 결합제를 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 상기 비는, 한편으로, 물질의 적용 과정에서의 물질의 물리적 특성들, 및 저장 및/또는 타정 동안 최종 코팅 입자의 안정성 및 가요성을 위해 유리하다는 것이 밝혀졌다. 이들 범위 내에서의 변동들이 당해 기술분야의 숙련가에 대해 접근될 수 있다.
본 발명의 하나의 다른 덜 바람직한 방식은, 코팅층(b)가 60 내지 70%(w/w)의 약제학적 활성 성분, 결합제로서 25 내지 35%(w/w)의 HPMC 및 0.5 내지 3%(w/w)의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 이 맥락에서, 마그네슘 스테아레이트는 특히 코팅 공정을 위해 긍정적인 영향을 주는 유리한 윤활제이다. 이것은 실시예들에 의해 입증된다. 적절한 마그네슘 스테아레이트는, 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 상업적 공급원 머크 카게아아(Merck KGaA)에 의해 시판되는 Parteck® LUB MST이다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 중간 코팅층(씰 코팅)(c)가 활석, 바람직하게는 10 내지 30%(w/w)의 활석, 더욱 바람직하게는 15 내지 25%(w/w)% 활석, 가장 바람직하게는 21 내지 23%(w/w)의 활석을 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면에서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c)는 바람직하게는 5 내지 30%(w/w)의 활석을 추가로 포함한다.
이것은 본 발명에 의해 구성되는 씰 코팅의 상기된 접근법 둘 다에 적용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i) HPMC 및 PEG를 위한 물질이 HPMC 하이프로멜로스, USP 치환 타입(Substitution Type) 2910(겉보기 점도 2.4 내지 3.6mPas) 및/또는 PEG　6000으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 이 물질은 공정 자체 뿐만 아니라, 유도된 입자들의 기계적 안정성 및 가요성을 위해서도 유용한 것으로 밝혀졌다. 이러한 HPMC의 대표예는 독일 뮐하임 소재의 하크 파마 게엠베하(Harke Pharma GmbH)에 의해 상품명 Pharmacoat® 603 하에 상업적으로 입수될 수 있다. 상기 물질 PEG는 이미 상기에 설명되어 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i)을 위한 물질이 65 내지 75%(w/w)의 HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w)의 PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w)의 활석을 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 이 혼합물은 실시예 1에 의해 입증된 바와 같이 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면에서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c)는 바람직하게는 60 내지 90%(w/w) HPMC, 1 내지 1-15%(w/w) PEG　6000 및 9 내지 25%(w/w) 활석을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii) PVP를 위한 물질이 PVP K 30으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이들 물질은 둘 다 상기에서 설명되어 있다. 특히, 이 혼합물은 실시예 2에 의해 입증된 바와 같이 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii)를 위한 물질이 70 내지 80%(w/w) PVP 및 20 내지 25%(w/w) 활석을 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 이 혼합물은 실시예 2에 의해 입증된 바와 같이 유용한 것으로 밝혀졌다.
또다른 바람직한 측면에서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii)는 70 내지 95%(w/w) PVP 및 5 내지 30%(w/w) 활석을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i) 폴리(메트)아크릴레이트를 위한 물질이 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체인, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
상기한 바와 같이, 폴리(메트)아크릴레이트의 중합체 부류의 몇몇 대표예들은 본 발명에 따른 다층 입자들의 외부 코팅층의 통합 부분으로서 사용될 수 있다. 그러나, 특히 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체는 의도된 용출 프로파일, 즉 중성 pH 값 부근에서의 높은 안정성 및 산성 pH에서 용매화되는 경향을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이것은 실시예 1에 의해, 특히 도 1 내지 3에 의해 입증된 측정들에 의해, 즉 완전히 제형화된 다층 입자들 뿐만 아니라 이러한 입자들을 포함하는 완전히 구성된 정제에 대해 입증된다.
상기된 바와 같이, 이 중합체는, 바람직하게는 40,000 내지 50,000, 더욱 바람직하게는 약 47,000g/몰의 분자량을 갖는, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 2:1:1 비에 기초하는 양이온성 공중합체임을 특징으로 할 수 있다. 이것은 바람직하게는 코팅층을 구성하는데 적용되는 현탁액을 위해 이의 분말 형태로 사용된다.
이러한 물질은, 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀 게엠베하(Evonik Rohm GmbH, Business Line Pharma Polymers)로부터 상품명 Eudragit® E 또는 Eudragit® E PO 하에 이의 분말 형태로서 상업적으로 입수될 수 있다.
상기 설명에 의거하여, 그리고 특히 본 명세서의 실시예 1에 의해 예시된 바와 같이, 본 발명의 이러한 측면의 하기된 방식들은, 코팅 공정 중의 안정성, 가요성, 유용성에 대한 유도 입자들의 유리한 특성들 및 마지막으로 그러나 특히 효율적인 맛 차폐와 조합되는 용출 프로파일 때문에 바람직하다: 즉, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i)을 위한 물질이,
- 50 내지 80%(w/w) 폴리(메트)아크릴레이트, 0 내지 8%(w/w) 나트륨 라우릴 설페이트, 0 내지 35%(w/w) 스테아르산 및/또는 0 내지 35%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하고/하거나;
- 80:20 내지 60:40, 더욱 바람직하게는 75:25 내지 65:35, 가장 바람직하게는 70:30의 중량 비의 폴리(메트)아크릴레이트 및 스테아르산을 포함하고/하거나;
- (상기 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 코팅 수준을 구성하는,
본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자들.
특히, 폴리(메트)아크릴레이트에 기초하는 상기 최종 코팅층의 두께의 유리한 역할은 실시예 1에 의해 입증된다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이, 41 내지 49mPas의 점도 범위를 갖는 EC(80% 톨루엔 및 20% 에탄올의 혼합물 중의 5% 용액으로서 측정되고, 에톡실 함량이 48.0 내지 49.5%임) 및/또는 28 내지 30%의 메톡실 함량, 7 내지 12%의 하이드록시프로필 함량 및 4 내지 6mPas의 점도 범위(물 중의 2% 용액으로서 측정됨)를 갖는 HPMC로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이들 선택된 물질를 갖는 또다른 맛 차폐 코팅의 유용성은 본 명세서의 실시예 2에 의해 입증되었다.
적절한 EC(에틸셀룰로스)는, 예를 들면, 독일 슈발바하 소재의 상업적 공급원 다우 케미칼스(Dow Chemicals)에 의해 시판되는 제품 Ethocel® 45 cps STD Premium이다. 상기 맛 차폐 코팅을 위한 적절한 마그네슘 스테아레이트는, 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 상업적 공급원 머크 카게아아(Merck KGaA)에 의해 시판되는 Parteck® LUB MST이다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이 50 내지 75%(w/w) EC, 15 내지 40%(w/w) HPMC 및 0 내지 25%(w/w) 마그네슘 스테아레이트, 바람직하게는 50 내지 60%(w/w) EC, 20 내지 25%(w/w) HPMC 및 17.5 내지 22.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이러한 코팅들을 위한 예들이, 각각의 피복되지 않은 입자들(실시예 1에 따르면 이른바 "SC 펠릿"이라 지칭됨) 위에 유동층 기반 공정을 사용하여 분무함으로써 이러한 물질를 도포하기 위한 바람직한 현탁액들과 함께 하기 표 1에 제시되어 있다. 또다른 실험 설정들은 동등하게 바람직하다. 각각의 화합물은 특정한 물리화학적 기능들을 추가로 발휘한다고 설명되어 있고; 이들은 최신 지식 범위 내의 가정들이며 보호 범위를 한정하지 않는 것으로 의도된다.
또다른 맛 및/또는 냄새 차폐 코팅으로서의, EC/HPMC/마그네슘 스테아레이트 필름 코트의 조성물(수성 및 유기 용매 공정)
용매 공정 성분 각각의 성분의 기능 각각의 성분의 양
[%(w/w)]
1 수성 (EC/HPMC 60:40) EC 기능성 코팅 약 52.2
HPMC 공극 형성제 약 34.8
마그네슘 스테아레이트 점착 방지제,
정전기 하전 감소		 약 13
2 수성 (EC/HPMC 80:20) EC 기능성 코팅 약 69.6
HPMC 공극 형성제 약 17.4
마그네슘 스테아레이트 점착 방지제,
정전기 하전 감소		 약 13
3 유기 (EC/HPMC 60:40) EC 기능성 코팅 약 52.2
HPMC 공극 형성제 약 34.8
마그네슘 스테아레이트 점착 방지제,
정전기 하전 감소		 약 13
4 유기 (EC/HPMC 80:20) EC 기능성 코팅 약 69.6
HPMC 공극 형성제 약 17.4
마그네슘 스테아레이트 점착 방지제,
정전기 하전 감소		 약 13
본 발명의 이러한 측면의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이 (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 코팅 수준을 구성하는, 이러한 측면에 따른 맛 차폐된 다층 입자들에 의해 구성된다.
이들 값을 갖는 대표예들이 실시예 2에 기술되어 있다.
본 발명의 이러한 측면의 하나의 바람직한 방식은, 입자들의 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)가,
상기 (i) (폴리(메트)아크릴레이트)의 방식에서, 50 내지 150㎛, 바람직하게는 60 내지 140㎛, 더욱 바람직하게는 70 내지 130㎛, 특히 더 바람직하게는 75 내지 125㎛, 가장 바람직하게는 77 내지 119㎛의 두께를 특징으로 하거나,
상기 (ii) (EC 및 HPMC를 포함하는 혼합물)의 방식에서, 10 내지 150㎛, 바람직하게는 12 내지 120㎛, 더욱 바람직하게는 15 내지 100㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 50㎛의 두께를 특징으로 하는,
본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다. 이들 값은 모두 ±10㎛의 분산(variance)을 갖는 것으로 이해해야 한다.
상기 (i) (폴리(메트)아크릴레이트)의 방식의 외부 코팅들에 대해 실시예 1에서 기술된 바와 같이, 이러한 외부 코팅은 수성 코팅 용액 및 ±10㎛의 분산을 갖는 200%의 코팅 수준을 사용하는 최종 코팅 단계에 의해 수득될 수 있다. 이러한 입자들은 유리한 용출 프로파일을 수반하는 유리한 맛-차폐 효과를 나타내고, 따라서 바람직한 양태들이다. 각각의 외부 코팅층들(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i) 및 (ii)의 두께의 다른 지정된 값들을 각각 달성하기 위해, 공정의 변동, 특히 유기 용매 및/또는 상이한 코팅 수준들의 사용이 당해 기술분야의 숙련가에 의해 적용될 수 있다. 이러한 입자들은 동등하게 바람직하다.
상기된 바와 같이, 본 발명에 따른 다층 입자들은 본 출원의 의미 내에서 코팅층일 수 있는 추가 층들을 포함할 수 있는데, 즉 아래의 입자들 주위의 완전한 코트 또는 밀폐된 필름, 또는 다른 코팅층들 사이 또는 상부 위의 추가 물질의 완전한 또는 불완전한 층을 구성한다.
본 발명의 이러한 측면의 하나의 바람직한 방식은, 불활성 코어 사이의 및/또는 코팅층 (b) 내지 (d) 중의 하나 사이의 및/또는 코팅층 (d)의 상부 위의 하나 이상의 추가 층들이, 콜로이드성 이산화규소(실리카)를 (최종 입자들의 중량을 기준으로 하여) 바람직하게는 0.1 내지 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2.5%(w/w), 가장 바람직하게는 0.2 내지 1%(w/w)로 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자들에 관한 것이다.
실시예 2에 의해 예시된 바와 같이, 이러한 물질은 제조 공정 동안 하나의 코트를 건조시킨 후 후속 코트를 첨가하기 전에, 특히 점착 방지제로서 입자들의 상부 위에 첨가하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 이러한 측면의 하나의 바람직한 방식은, 추가 코팅층(들)이 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)의 상부 위의 최종 외부-코팅이고, 이 추가 코팅층(들)을 위한 물질이 28 내지 30%의 메톡실 함량, 7 내지 12%의 하이드록시프로필 함량 및 4 내지 6mPas의 점도 범위(물 중의 2% 용액으로서 측정됨)를 갖는 HPMC로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자들에 관한 것이다.
이것은 전체의 액체 제형들, 특히 오일성 액체 약제학적 조성물들에 혼입되도록 의도되는 다층 입자들에 매우 유리한 것으로 밝혀졌다. 추가 층은 다음의 두 가지 목적, 즉 (i) 현탁액 중의 다른 입자들로부터의 기계적 보호 및 (ii) 오일성 현탁액제를 통해 입자들 내로 확산되는 경향이 있을 수 있는 물로부터의 추가 보호를 제공한다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 층 물질(들) 중의 하나 이상이, 만니톨, 전분, 활석, 이산화티탄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 실리카 및 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 추가 물질들, 바람직하게는 충전제 물질, 결합제, 습윤제, 활주제, 윤활제, 분산제, 착색제 및/또는 점착 방지제를 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
추가로, 본 발명에 따른 바람직한 맛 차폐된 다층 입자들은, 바람직하게는 씰 코팅 및/또는 최종 코팅 중 하나를 위한, 층 물질(들) 중 하나 이상이 풍미제, 안료 및 정전기 하전 감소용 물질, 더욱 바람직하게는 고기 풍미제, 안료 및/또는 이산화규소로부터 선택되는 추가 물질들을 포함하는 것들이다.
예를 들면, 코팅층(b)을 위한 추가 성분으로서, 점착 방지제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 예를 들면, 독일 다름슈타트 소재의 공급원 머크 카게아아(Merck KGaA)에 의해 시판되는 마그네슘 스테아레이트 ParTeck® LUB MST를 선택하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 임의로 혼입되는 점착 방지 물질은 유리하게는 용매 중의 현탁액 형태로 첨가될 수 있는데, 예를 들면, 각각의 코팅 단계 동안 각각의 코팅층의 첨가를 위해 사용되는 용액/현탁액 중에 현탁될 수 있다. 또는, 이것은 각각의 층을 구성하고 건조시킨 후, 건조된 입자들 위에 분말 형태로 첨가될 수 있다.
본 발명의 또다른/추가의 바람직한 방식에서, 중간 코팅층(씰 코팅)(c)을 위한 물질은 활석 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.
외부 코팅층에 대해, 적용된 폴리(메트)아크릴레이트 성분을 점착 방지제로서의 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하는 경우가 유리한 것으로 밝혀졌으며, 상기 조합은 이 코팅을 각각의 입자들 위에 도포하기 위해 유기 용매 공정을 사용하는 경우에 특히 유용하다. 활석 및/또는 콜로이드성 실리카(이산화규소)는 임의로 정전기 하전을 저지하기 위해 첨가될 수 있다.
또다른 접근법에서, 폴리(메트)아크릴레이트 코팅을 수성 공정에 의해 도포하는 경우, (습윤 및 분산제로서의) 나트륨 라우릴 설페이트, (염 형성제로서 및 추가로 폴리(메트)아크릴레이트를 갖는 콜로이드성 용액을 형성하기 위한) 스테아르산 및/또는 (점착 방지제로서의) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 전체 혼합물을 형성하는 것이 바람직하다. 또다른 점착 방지제는, 예를 들면, 활석 및/또는 실리카이다. 활석 및/또는 콜로이드성 실리카는 임의로 정전기 하전을 저지하기 위해 추가로 첨가될 수 있다.
착색제에는 이산화티탄, 및 식품에 적합한 안료 및 천연 착색제, 예를 들면, 포도 껍질 추출물, 비트 레드 분말, 베타-카로틴, 아나토, 카민, 터메릭, 파프리카 등이 포함될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 사용되는 착색제의 양은 전체 용량형의 약 0.05 내지 약 3.5%(w/w) 범위일 수 있다.
그러나, 상기 논의된 바와 같이, "저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는" 특성은 한정된다. 이러한 화합물들의 선택은 상기한 설명된 바와 같이, 물에 용해되는 이들의 능력에 의해 한정된다.
추가로, 본 발명의 더 바람직한 양태들은,
- 불활성 코어가 50 내지 300㎛, 바람직하게는 75 내지 250㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 200㎛의 직경을 특징으로 하고;
- 최종 코팅된 입자가 80 내지 800㎛, 바람직하게는 90 내지 600㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 400㎛의 전체 직경을 특징으로 하고/하거나;
- 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서 최종 다층 입자의 1 내지 50%(w/w), 바람직하게는 2 내지 25%(w/w), 더욱 바람직하게는 3 내지 22.5%(w/w), 가장 바람직하게는 5 내지 20%(w/w)를 구성하는,
본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자들에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분(α)(DPP　IV 억제제)가 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 임의의 적합한 형태 및/또는 염, 바람직하게는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
특히, 이 화합물은 어드레스된 표적 DPP IV를 통한 대사 질환의 치료에 적합한 화합물인 것으로 밝혀졌다. 한편, 이것은, 특히 이의 염 형태에서 수용성이고, 특히 동물 환자에 의해 거부되는 경향이 있는 쓴맛을 특징으로 한다. 따라서, 특히 상기 화합물은 맛을 차폐시킬 필요가 있다. 실시예 1에 의해 입증된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 본 발명은 상기 화합물의 효과적인 맛 차폐를 가능하게 하여 최근 광범위한 환자에 적용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은,
a) 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어,
b) 2개의 코팅층(들)(이들 각각은 상기 약제학적 활성 성분 60 내지 90%(w/w) 및 결합제로서의 HPMC 10 내지 40%(w/w)를 포함한다),
c) 65 내지 75%(w/w) HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w) PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w) 활석을 포함하는 중간 코팅층(씰 코팅) 및
d) 50 내지 80%(w/w) 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 5 내지 8%(w/w) 나트륨 라우릴 설페이트, 8 내지 35%(w/w) 스테아르산 및 18 내지 26%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
을 포함하는, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이며,
여기서, 상기 외부 코팅층(d)(최종 또는 맛 차폐 코팅)를 위한 물질은 190 내지 210%(w/w)의 코팅 수준을 구성한다.
이러한 다층 입자 뿐만 아니라 이의 제조 방법이 실시예 1에 의해 입증된다. 이에 기술된 공정은 표 2의 순서도에 요약되어 있다.
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 약제학적 활성 성분의 적층은 2개의 단계로 나뉠 수 있다. 화합물의 정체성과 상관없이, 이것은 일반적으로 높은 약물 부하를 달성해야 하는 경우에 바람직하다. 이것은 특히 기술적 이유들, 즉 유동층 장치의 기술적 파라미터들에 기인할 수 있는데, 이것은 사용되는 각각의 유동층 공정 장치가 특정한 최소/최대 부하 용량을 갖기 때문이다. 따라서, 각각의 공정은 최대 부하 용량에 도달하기 전 특정 시점까지만 작동할 수 있다. 예를 들면, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드의 경우, 물질의 질량이 최초 사용된 양을 기준으로 하여 대략 300%로 증가하였을 때, 즉 출발 물질의 중량의 3배에 도달하였을 때 최대 부하 용량이 도달된다.
또한, 제품 품질에 현저한 영향을 주지 않으면서, 각각의 가공된 물질를 2개 이상의 하위-배치들(이들은 개별적으로 추가 가공된다)로 분할하는 것도 가능할 수 있다. 예를 들면, 제1 코팅 단계에서 제조된 펠릿(실시예 1에 따르는 이른바 IR1 펠릿)을 하위-배치들로 분할하고, 이들을 다시 수배(이 경우 3배)의 질량 증가가 달성될 때까지 약물로 적층시킨다. 그런 다음, 2개 이상의 하위-배치들을 혼합하고 함께 추가 가공하거나, 후속 코팅 단계들을 위해 선택되는 장치의 규모에 따라서 다시 하위-배치들로 분할한다.
실시예 1에 의해 추가로 입증된 바와 같이, 씰 코팅을 수성 공정에 의해 도포하는 것이 가능하다. 약물이 공정 동안 씰 코팅의 외부층들 내로 이동할 위험에도 불구하고, 최종적으로 수득된 다층 입자들은 유도된 약제학적 형태의 섭취를 꺼리지 않은 고양이들의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
실시예 1은 약 200% 고형분 침착률("SC 펠릿" 출발 물질의 양을 기준으로 하는 백분율)의 총량으로 수용액 중에 첨가된, 62.5%(w/w) 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit® E PO), 6.2%(w/w) 나트륨 라우릴 설페이트, 9.3%(w/w) 스테아르산 및 21.9%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체에 기초하는 맛 차폐 코팅과 함께, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자를 기재한다.
놀랍게도, 이렇게 높은 수용성의 활성 물질로도, 쓴맛의 활성 성분이 임계 정도까지 외부 중합체 층들로 이동하지 않으면서, 수성 뿐만 아니라 유기 용매 코팅 공정들을 사용하여 모든 약물 적층 및 중합체 코팅 단계들을 수행할 수 있다는 것을 발견하였다. 이것은 X-선/EDS(에너지 분산형 X-선 분석)과 결합된 SEM에 의해 증명되었다.
실시예 1의 개략적 단계 1 내지 4에 의해 제조된, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는 본 발명에 따른 최종의 맛 차폐된 다층 입자들의 전체 조성물이 표 5에 제시된다. 이것은 본 발명의 바람직한 측면을 나타낸다. 아마도 각각의 성분들에 기인할 수 있는 특정 기능들도 이에 열거되어 있지만; 이것은 결코 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예 1의 데이터로부터, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 다층 입자는 pH 6.8에서는 코팅 두께에 따라 점점 지연되는 방출을 나타내고 pH 1에서는 즉시 방출을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이들은 위(pH 1)에서는 즉시 약물 방출을 촉진하면서 구강(pH 6.8)에서는 약제학적 활성 성분의 맛을 효율적으로 차폐시킬 수 있다.
특히, 약 200%의 코팅 수준 및/또는 77 내지 119㎛의 외부 코팅층(d) 두께로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체에 의해 코팅된 입자들은, 코팅 공정에 사용된 용매와 상관없이, 목적하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
이러한 측면의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서 최종 다층 입자의 5 내지 25%(w/w)(유리 염기로서 산출됨), 바람직하게는 10 내지 23%(w/w), 더욱 바람직하게는 18 내지 22%(w/w), 가장 바람직하게는 20 내지 21%(w/w)를 구성하는, 상기한 바와 같은 맛 차폐된 다층 입자이다.
이러한 값들은 한편으로 화합물의 효력(potency), 및 활성 성분의 유리한 농도들을 갖는 약제학적 조성물들을 고안하고자 하는 요구에 대해 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분(β)(if-채널 차단제)가 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
이들 화합물, 특히 실로브라딘 및 실로브라딘 하이드로클로라이드는 어드레스된 표적 if-채널을 통해 심장 질환의 치료, 특히 심부전의 치료에 적합한 화합물들인 것으로 밝혀졌다. 반면, 이것은 특히 이의 염 형태에서 수용성이고, 특히 동물 환자에 의해 거부되는 경향이 있는 쓴맛을 갖는다. 따라서, 특히 이 화합물은 맛을 차폐시킬 필요가 있었다. 실시예 2에 의해 입증된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 본 발명은 환자의 구강 또는 장에서의 유용한 용출 프로파일을 수반하는, 상기 화합물의 효과적인 맛 차폐를 허용하므로, 이것은 최근 광범위한 환자에 적용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은,
a) 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어,
b) 상기 약제학적 활성 성분 60 내지 70%(w/w), 결합제로서의 HPMC 25 내지 35%(w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 3%(w/w)를 포함하는 하나의 코팅층,
c) 70 내지 80%(w/w) PVP K 30, 20 내지 25%(w/w) 활석 및 0.5 내지 5%(w/w) 이산화규소를 포함하는 중간 코팅층(씰 코팅), 및
d) 50 내지 60%(w/w) EC, 20 내지 25%(w/w) HPMC, 17.5 내지 22.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트 및 0.5 내지 3%(w/w) 이산화규소를 포함하는 혼합물을 포함하는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
을 포함하는, 약제학적 활성 성분으로서 실로브라딘 하이드로클로라이드를 포함하는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이며,
여기서, 상기 외부 코팅층(d)(최종 또는 맛 차폐 코팅)를 위한 물질은 72.5 내지 77.5%(w/w)의 코팅 수준을 구성한다.
이러한 다층 입자 뿐만 아니라 이의 제조 방법이 실시예 2에 의해 입증된다. 이에 기술된 공정이 표 10의 순서도에 요약되어 있다.
상기한 바와 같이, 코팅은 일반적으로 실험적으로 최적화될 수 있는 수성 또는 유기 용매 분무 공정에 의해 도포될 수 있다. 이 화합물의 경우, 약물의 높은 수용해도로 인해, 약제학적 활성 성분을 포함하는 코팅층은 수용액을 통해 첨가하고, 그리고 2개의 후속 층은 유기 용액을 통해 첨가하고, 중간 코팅 단계를 위한 용매는 94.4%(v/v) 아세톤과 5.6%(v/v) 에탄올의 혼합물이고, 최종 코팅 단계를 위한 용매는 메탄올과 디클로로메탄의 1:1 혼합물(v/v)로 구성되는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)의 두께는, 목적하는 용출 거동을 달성하기 위해, 예를 들면, 50 내지 300% 고형분 침착률(언급된 실시예에서 정의된 바와 같이 각각의 SC 펠릿의 초기량을 기준으로 하는 백분율) 내에서 변할 수 있다. 이 실시예에서, 최종 코팅은 공정에 사용된 SC 펠릿들(단계 2의 결과물)의 초기량을 기준으로 하여 약 75%의 두께로 도포하는 것이 충분한 것으로 밝혀졌다.
실시예 2에서 수집된 용출 데이터에 따르면, EC/HPMC 코팅된 펠릿들로부터의 용출은 지연되어, 이에 따라 쓴맛의 활성 성분 실로브라딘 하이드로클로라이드의 효율적인 맛 및/또는 냄새 차폐를 제공한다. 이것은 실험실 고양이를 사용하는 허용도 시험에 의해 검증될 수 있었다.
통상적으로, EC/HPMC 필름들은 pH에 다소 독립적인 지속적 방출 거동을 나타낸다. 그러나, 이 경우, 제품은 놀랍게도, 본 발명과 관련하여 유리한 pH 6.8에서의 더 느린 방출을 나타냈는데, 즉 구강에서의 효율적인 맛 차폐와 산성 위에서의 더 빠른 방출을 제공한다. 이러한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 이것은, 산성 pH 값에서보다 중성 pH 값에서 약간 더 친유성인 특정한 약제학적 활성 성분의 친유성 프로파일에 의해 설명될 수 있다. 이것은, 도포된 코팅과 함께, 환자, 특히 고양이와 같은 동물들의 치료에 이 약물을 적용하기 위해 각각의 다층 입자들에 사용하기에 충분한, 중성 pH 값에서의 더 느린 방출을 유도할 것으로 예상된다.
이러한 측면의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서 최종 다층 입자의 2 내지 10%(w/w)(하이드로클로라이드로서 산출됨), 바람직하게는 3 내지 7,5%(w/w), 더욱 바람직하게는 4 내지 6%(w/w), 가장 바람직하게는 5.25 내지 5.75%(w/w)를 구성하는, 상기한 바와 같은 맛 차폐된 다층 입자이다.
이러한 값들은 한편으로 약제학적 활성 화합물의 효력, 및 활성 성분의 유리한 농도들을 갖는 약제학적 조성물들을 고안하고자 하는 요구에 대해 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분(γ)(포스포디에스테라제 III 억제제)가 피모벤단((RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온)인, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
상기 설명에 의거하여, 이 화합물은 어드레스된 표적 포스포디에스테라제 III을 통해 심장 질환을 치료하는데 유용하다. 반면, 이것은 맛을 차폐시키는 것이 요망되었다. 아래의 본 발명에 따르면, 최근, 이 화합물은 특히 경구 약제, 특히 고양이 또는 개와 같은 맛에 민감한 동물들의 경구 약제에 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분(δ)(사이클로옥시게나제　2 억제제)가 멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드)인, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
상기 설명에 의거하여, 이 화합물은 어드레스된 표적 사이클로옥시게나제　2를 통해 염증 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 반면, 이것은 맛을 차폐시키는 것이 요망되었다. 아래의 본 발명에 따르면, 최근, 이 화합물은 특히 경구 약제, 특히 고양이 또는 개와 같은 맛에 민감한 동물들의 경구 약제에 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분(ε)(벤조디아제핀 수용체 작용제)이 1-(4-클로로페닐)-4-피페리디노이미다졸린-2-온 및 이메피토인(1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온), 바람직하게는 이메피토인으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 맛 차폐된 다층 입자이다.
상기 설명에 의거하여, 이 그룹의 화합물들은 어드레스된 벤조디아제핀 수용체를 통해 사람 및 동물 환자의 중추 신경계 장애, 예를 들면, 간질, 특히 특발성 간질 및 이상 행동, 특히 불안을 치료하는데 유용하다. 반면, 이것은 맛을 차폐시키는 것이 요망되었다. 아래의 본 발명에 따르면, 최근, 이 화합물은 특히 경구 약제, 특히 개와 같은 맛에 민감한 동물들의 경구 약제에 사용하는 것이 가능하다.
본 발명의 하나의 측면은, 코팅층들을 불활성 코어를 위한 물질로부터 출발하여 단계적으로 조립하고, 단일 코팅 단계들은 건조 단계들에 의해 분리되는, 본 발명에 따른 다층 입자들의 제조 방법에 있다.
상기한 바와 같이, 과립화 공정을 위한, 즉 더 작은 입자 위에 층들을 연속적으로 첨가하기 위한 방법들은 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있다. 청구된 공정은 코어 물질로 출발하고, 가장 안쪽의 층 물질로 시작하여 각각의 층 물질들이 첨가된다. 각각의 코팅 물질은 바람직하게는 액체 형태, 즉 물 또는 에탄올 또는 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 적합한 용매들과 같은 유체 담체 중의 용액 또는 현탁액으로 첨가되고, 상기 액체는 이를 도포한 후 후속층을 첨가하기 전에 건조된다. 분말 형태의 첨가도 가능하며, 이것은 특히 마지막 최외층 또는 추가 중간층들에 적합하다.
중간 코팅층(씰 코팅)(c) 및 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d), 특히 외부 코팅층의 도포에 대해, 의도된 코팅 물질들은 적절한 용매 중의 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 각각의 입자들에 도포되는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이 용매는 (정제된) 물 또는 아세톤, 메탄올, 에탄올 또는 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매들로부터 선택될 수 있다. 물의 사용은 비용면에서 효율적이지만, 유기 용매들의 사용은 건조 단계가 더 신속하여 각각의 층 내에 활성 성분이 확산되는 시간이 단축된다는 이점을 가질 수 있다. 또한, 유기 용매의 선택은, 물 중에서 높은 용출 속도를 갖는 약제학적 활성 성분들에 대해 특히 바람직하다. 이때, 유기 용매는 적층 단계 동안 활성 물질이 외부층들 내로 확산되는 것을 추가로 저해한다. 따라서, 유기 용매들을 사용함으로써, 활성 물질의 이동을 최소화시키고 이에 의해 매우 효과적인 맛 및/또는 냄새 차폐를 보장하는 것이 가능하다. 추가로, 유기 용매로 제조되는 층들은 물로 제조되는 것들에 비해 더 단단할 수 있고 전체적으로 더 균일한 외관을 가질 수 있다. 그러나, 이러한 미묘한 차이들은, 입자들이 이들의 용출 거동 대 장벽 기능에 대해 최적화될 필요가 있는 경우에 활용될 수 있다.
이 효과는 본 출원의 2가지 실시예에 의해 예시되는데: 즉, 동물이 각각의 활성 성분의 맛을 느끼지 않게 될 효과에 대해, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는 다층 입자들의 최외층을 위해, 용매로서 물과 유기 액체들을 둘 다 선택하는 것이 가능하다.
약물 실로브라딘 하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들의 제조를 위해, 유기 용매들을 사용함으로써 2개의 최외층(즉, 씰 코팅 및 최종 코팅)을 도포하는 것이 최상의 해법인 것으로 밝혀졌다.
당해 기술분야의 숙련가는 이 효과를 분석하여 용매를 변경할 수 있는데, 이것은 적절한 용매 혼합물의 선택을 포함할 수도 있다. 예를 들면, 약제학적 활성 성분이 여전히 각각의 외부 코팅층 내에 존재할 수 있는 정도를 분석하기 위해 에너지 분산형 X-선 분석(EDS) 기법을 사용될 수 있다. 이것은 최종적으로 구성된 입자들 뿐만 아니라 공정 동안 채택된 샘플들을 분석함으로써 제조 공정을 모니터링하는 데에도 적용될 수 있다.
바람직한 방법은 유동층, 바람직하게는 워스터 유동층(Wurster fluid bed) 코팅 공정(워스터 공정)으로 수행된다.
이러한 유동층은 통상적으로 보유 용기 내에서 고체 미립자 물질를 적절한 조건하에 위치시켜 혼합물이 유체로서 거동하도록 할 때 형성된다. 이것은 통상적으로는 압축된 유체 또는 공기와 같은 기체를 미립자 매질을 통해 도입함으로써 달성된다. 이의 결과로 보통의 유체들의 다수의 특성들 및 특징들, 예를 들면, 중력하에 자유-유동하거나 유체 타입 기법들을 사용하여 펌핑되는 능력을 갖는 매질이 수득된다. 본 발명에 따르면, 유동층은 각각의 입자 주위에 전체의 단단한 코팅층을 달성하기 위해 미립자 물질 위에 코팅 현탁액을 분무하는데 사용될 수 있다.
이러한 공정은 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있으며, 본 명세서에 제시된 목적들과 제한 사항들을 가지면서 적용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(d) (i)(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이 (이 단계에서 코팅하고자 하는 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 양으로 첨가되는, 본 발명에 따른 방법이다.
실시예 1에 의해 입증된 바와 같이, 이 방식은, 상기한 바와 같은, 폴리(메트)아크릴레이트 또는 이에 필적하는 물질, 바람직하게는 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 코팅층(d) (i)(최종 또는 맛 차폐 코팅)의 첨가에 특히 유리하다. 이것은 제조된 다층 입자들의 양호한 안정성을 양호한 용출 프로파일과 조합하여 허용한다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 외부 코팅층(d) (ii)(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이 (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 양으로 첨가되는, 본 발명에 따른 방법이다.
실시예 2에 의해 입증된 바와 같이, 이 방식은, 상기한 바와 같은, 60 내지 90%(w/w) 에틸셀룰로스(EC) 및 10 내지 40%(w/w) HPMC를 포함하는 혼합물 및 이의 각각의 바람직한 양태들을 포함하는 코팅층(d) (i)(최종 또는 맛 차폐 코팅)의 첨가에 특히 유리하다.
실시예들 및 상기 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 하나의 주요한 업적은, 유리한 용출 프로파일들 및 기계적 특성들을 수반하는, 효과적인 맛 차폐를 발휘하기 위해서, 특정한 약제학적 활성 성분들을 포함하는 입자들의 특정한 코팅층들에 사용될 수 있는 코팅 물질들을 제공한다는 것이다. 이러한 유리한 코팅 물질들 및/또는 이의 특정한 혼합물들은 이러한 다층 입자들의 중간 코팅층들(씰 코팅) 뿐만 아니라 이러한 다층 입자들의 외부 코팅층들(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위해 개발되었다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 본 발명에 따른 다층 입자의 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 중간 코팅층(씰 코팅)(c)의 조립을 위한,
(i) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 혼합물 또는
(ii) 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)
의 용도에 관한 것이다.
중간 코팅층들(씰 코팅)을 위한 이러한 물질들을 포함하는 다층 입자들은 실시예들에 의해 예시되며, 특히 본 발명에 따른 외부 코팅층들(최종 또는 맛 차폐 코팅)과 조합되어, 맛이 차폐된 것으로 확인된다.
이러한 측면에 따른 하나의 바람직한 용도는, 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i)을 위한 물질이 65 내지 75%(w/w) HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w) PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w) 활석을 포함하는, 용도이다.
대안적으로, 이러한 측면에 따른 더 바람직한 용도는, 중간 코팅층(씰 코팅) (ii)를 위한 물질이 70 내지 80%(w/w) PVP 및 20 내지 25%(w/w) 활석을 포함하는, 용도이다.
이러한 용도들의 이점은 실시예들에서 제시되며, 상기 설명에 의거하여 이해될 수 있다. 이들은 특히 본 발명에 따른 외부 코팅층을 위한 추가의 적절한 물질의 용도들과 조합되어 지속된다.
본 발명의 하나의 동등하게 바람직한 측면은, 본 발명에 따른 다층 입자의 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)의 조립을 위한,
(i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는
(ii) 60 내지 90%(w/w) EC 및 10 내지 40%(w/w) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 혼합물
의 용도에 관한 것이다.
외부 코팅층들(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 이러한 물질들을 포함하는 다층 입자들은 실시예들에 의해 예시되며, 특히 본 발명에 따른 중간 코팅층들(씰 코팅)과 조합되어, 맛이 차폐된 것으로 확인된다.
이러한 측면에 따른 하나의 바람직한 용도는, 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이 풍미제, 안료 및 정전기 하전 감소용 물질로부터 선택되는 추가 물질들을 포함하는, 용도이다.
이들은 이미 상기한 이들 물질의 각각의 이점들을 갖는 본 발명에 따른 다층 입자의 제조를 가능하게 한다.
이러한 측면에 따른 하나의 바람직한 용도는, 외부 코팅층(d) (i) (폴리(메트)아크릴레이트를 갖는 최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이 (이 단계에서 코팅하고자 하는 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 양으로 첨가되는, 용도이다.
상기 설명되고 실시예 1에 의해 입증된 바와 같이, 이 방식은 제조된 다층 입자들의 양호한 안정성을 양호한 용출 프로파일과 조합하여 허용한다.
이러한 측면에 따른 더 바람직한 용도는, 외부 코팅층(d) (ii) (60 내지 90%(w/w) EC 및 10 내지 40%(w/w) HPMC를 포함하는 혼합물을 갖는 최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이 (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 양으로 첨가되는, 용도이다.
상기 설명되고 실시예 2에 의해 입증된 바와 같이, 이 방식은 제조된 다층 입자들의 양호한 안정성을 양호한 용출 프로파일과 조합하여 허용한다.
본 발명의 하나의 측면은,
α) 표적으로서의 DPP　IV를 통한, 대사 장애,
β) 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환,
γ) 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한, 심장 질환,
δ) 표적으로서의 사이클로옥시게나제　2를 통한, 염증 질환 및/또는
ε) 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한, 중추 신경계 질환
의 치료를 위한, 본 발명에 따른 다층 입자들의 용도를 제공한다.
이들에 의해 구성되는 각각의 약제학적 활성 성분들을 포함하는 입자들이 상기에 기재되어 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 이들은 환자의 치료를 위해 경구 적용을 통해서 그 자체로, 즉 추가 부형제들 없이 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 식품에 첨가될 수 있다. 이러한 용도는 본 발명에 따른 다층 입자들에 의해 달성될 수 있는데, 그 이유는, 이들은 일반적으로 환자가, 예를 들면, 식료품을 섭취하는 동안 이것을 깨물더라도 이들이 온전하게 유지될 정도로 물리적으로 매우 안정하기 때문이다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 바람직한 용도는 동물의 치료를 위한 용도이다.
이러한 목적을 위해, 각각의 물질의 적정량이, 예를 들면, 동물 관리인에 의해 동물의 사료에 첨가될 수 있다. 이것은 약제학적 활성 성분을 각각의 질환의 예방을 위해 저용량으로 사용하고자 하는 경우에 매우 유리하다.
이 방식에 사용되는 입자들은 외부 코팅에 적절한 풍미를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 육식 동물에 매력적인 입자들을 제조하기 위해 고기 풍미제를 적용하는 것이 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 측면은 본 발명에 따른 다층 입자를 포함하는 조성물들을 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은,
α) 표적으로서의 DPP　IV를 통한, 대사 장애,
β) 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환,
γ) 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한, 심장 질환,
δ) 표적으로서의 사이클로옥시게나제　2를 통한, 염증 질환 및/또는
ε) 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한, 중추 신경계 질환
의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 다층 입자를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 다층 입자들은, 바람직하게는 경구 투여를 위한, 각각의 질환의 치료에 적절한 모든 형태의 약제학적 조성물들에 혼입될 수 있다. 이들은 특히 정제와 같은 고체 용량형 뿐만 아니라 우세하게는 액체(예를 들면, 오일성 현탁액제) 또는 페이스트 용량형에 혼입될 수 있다. 액체 또는 페이스트 용량형들은 일반적으로는 투여되는 용적을 조절함으로써 매우 유동적인 투약 선택을 제공한다. 본 발명에 따른 다층 입자들을 포함하는 정제는, 예를 들면, 스코어 라인(score line)을 형성함으로써 보호층의 손상 없이 나눌 수 있어 용량 조정의 가능성도 제공한다.
허용도 시험에서, 본 발명에 따른 다층 입자를 함유하는 오일성 현탁액제 뿐만 아니라 정제(둘 다 풍미 첨가됨)는 둘 다 목적하는 결과를 제공하는 것으로 나타났는데: 이들은 (고양이에 의해 예시된) 환자에 의해 매우 잘 허용되고 다수의 경우 자발적으로 섭취된다.
본 발명의 이러한 측면에 대해, 다층 입자들은 환자(예: 고양이)에게 허용가능한 구강 촉감을 발생시키는 방식으로 사이징(sized)되는 것이 바람직한데: 이것은, 이들이 껄끄러운 느낌을 주어 환자에 의한 허용도를 저하시킬 정도로 커서는 안된다는 것을 의미한다. 특히, 정제 혼합물들에서의 용도를 위해, 본 발명에 따른 입자들은 압축 뿐만 아니라 최종 정제의 파괴 또는 저작을 견디기에 충분한 기계적 안정성을 보유하는 것이 바람직하다. 필름 코팅은 바람직하게는 표준 압축 공정 과정 동안 변형을 허용하기에 충분한 가요성을 갖는다.
기본적으로, 이러한 약제학적 용량형들에 적합한 모든 종류의 첨가 물질들이, 각각의 환자 그룹의 예상되는 적용 경로 및 용량 용법에 대해, 최종적으로 구성되는 약제를 제조하기 위해서 본 발명에 따른 다층 입자들과 혼합될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 고체 형태, 바람직하게는 단위당 20 내지 4000㎎, 더욱 바람직하게는 단위당 20 내지 500㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 30 내지 400㎎, 가장 바람직하게는 단위당 40 내지 300㎎의 질량을 갖는 캡슐제 또는 정제 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물이다.
고체 용량형들은 바람직하게는 의도된 의학적 효과를 지지하는 부형제들을 포함한다. 이러한 다른 부형제들은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 유용한 부형제들은 예를 들면, 부착 방지제(산제(과립제)와 펀치 면 사이의 부착을 감소시키고 이에 의해 정제 펀치에 들러붙는 것을 방지하기 위해 사용됨), 결합제(성분들을 함께 지탱하는 용액 결합제 또는 건조 결합제), 코팅(추가 정제 성분들이 공기 중의 수분에 의해 열화되지 않도록 보호하고, 대형의 또는 불쾌한 맛의 정제를 더 용이하게 삼킬 수 있도록 함), 붕해제(희석시 정제가 파괴되도록 함), 충전제, 희석제, 풍미제, 착색제, 활주제(입자간 마찰 및 유착을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진시킴), 윤활제(성분들이 함께 응집(clumping)하거나 정제 펀치 또는 캡슐제 충전 기기에 들러붙는 것을 방지함), 보존제, 흡착제, 감미제 등이다.
바람직한 담체 및/또는 붕해제는 당류 및 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 결합제는 폴리비돈(포비돈과 동의적으로 사용됨), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시메틸셀룰로스, 전분, 젤라틴 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 성분은, 예를 들면, 실리카, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카, 규산칼슘, 규산 마그네슘, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 또는 수개의 유동 조절제이다.
바람직한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전젤라틴화 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 활석 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 담체는 만니톨, 전분 및/또는 락토스이다. 담체 물질은 크기 200㎛ 초과, 크기 200㎛ 또는 그 미만의 조악한 입자들, 또는 분무-건조된 물질로 이루어질 수 있다.
바람직한 전분은 옥수수(메이즈) 전분, 일반 전분, 젤라틴화 전분, 부분 젤라틴화 전분, 전분 분말, 전분 과립, 화학적 변형 전분 및 팽윤가능한 물리적 변형 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기한 바와 같이, 특히 정제 혼합물들에서의 용도를 위해, 본 발명에 따른 입자들은 통상적으로 압축 뿐만 아니라 최종 정제의 파괴 또는 저작을 견디기에 충분한 기계적 안정성을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
이들 특성을 보장하기 위해, 다음의 특징들을 갖는 본 발명에 따른 다층 입자들을 혼입시키는 것이 바람직하다:
- 최종적으로 코팅된 다층 입자의 크기가 0.08 내지 0.8㎜, 바람직하게는 0.1 내지 0.4㎜이고/이거나;
- 충분한 가요성을 갖는 코팅이 도포되어 있고/있거나(이것은 중합체의 물리적 파라미터들에 기초할 수 있거나, 적절한 가소제들을 적절한 양으로 사용함으로써 가능하다);
- 미세결정성 셀룰로스 펠릿들이 코어 물질로서 사용된다(이것은 이들이 압축될 때 소성 변형을 일으킬 것이기 때문이다).
또한, 적절한 조성의 정제화 혼합물을 사용하는 것이 바람직한데, 즉, 본 명세서의 실시예들에서 입증된 바와 같이, 소성 변형을 일으키는 정제화 부형제들을 사용하고, 정제화 혼합물 중의 코팅된 펠릿들의 질량비가 50%를 초과하지 않도록 하는 것이 바람직하다.
이러한 변화들은 당해 기술분야의 숙련가의 능력 범위 내에 충분히 포함된다.
입자들 위의 높은 활성 성분 부하(약물 부하)를 달성하는 것이 바람직한데, 그 이유는 이것이 정제의 최종 크기에 영향을 주기 때문이다. 반면, 정제화 혼합물 중의 다층 입자들의 양이 너무 많으면, 혼합물의 압축성이 불충분해져, 정제의 기계적 불안정성이 초래되고 펠릿의 과도한 변형으로 인해 필름 붕괴 위험이 높아진다. 또한, 정제 붕해 및 약물 용출이 원치않는 방식으로 변할 수 있는데, 예를 들면, 펠릿들의 "들러붙음(sticking)" 때문에 너무 느리게 붕해되고/되거나 필름의 손상으로 인해 의도된 것보다 훨씬 빠르게 약물이 방출될 수 있다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 약제학적 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물의 제조가 실시예 1에 의해 설명되는데, 이 실시예는, 입자들이 환자의 치료를 위한 준비된 정제 제형에 혼입된 약제학적 활성 성분을 함유하는 다층 입자들의 제조를 상세히 기재한다.
완전히 구성된 정제 혼합물 및 이에 의한 본 발명의 바람직한 수행 방식의 일례가 실시예 1에 기재되어 있다. 약물을 함유하는 다층 입자들 이외에도, 제시된 약제학적 조성물은, 현재의 기술 수준으로부터 자체 공지되고 특정 요건들에 관해 이들의 성질 뿐만 아니라 이들의 농도에 대해 조정될 수 있는 다른 물질들을 함유한다. 이러한 물질들의 바람직한 집단은, 표 8에 개략된 바와 같이, 각각 충전제 및/또는 결합제, 붕해제, 풍미제, 안료, 활주제 및 윤활제로서 작용하도록 의도된다. 이들 기능은 최근까지의 최고의 지식에 부합하지만 결코 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
이러한 조성물은 특히 정제를 육식 동물에게 매력적이 되도록 풍미제를 함유한다. 특히, 이 성분은 약제사의 요구에 따라 조정될 수도 있다. 예를 들면, 개 및/또는 고양이는 고기 풍미를 선호할 수 있고; 기타 다수가 아닌 육식 동물 또는 사람은 또다른 것을 선호할 수 있다.
이 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 다층 입자들 뿐만 아니라 본 발명에 따른 다층 입자들을 포함하는 약제학적 조성물들, 특히 압축 정제는 약물 부하 및 용출 거동에 관한 모든 요건들을 충족시킨다. 특히, 실시예 1에 기술된 바와 같은 최종 코팅을 위한 수성 코팅 공정은 놀랍게도 수용성 약물 물질인 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 사용하여 잘 작동하였다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 약제학적 활성 성분을 단위당 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 단위당 2 내지 50㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 3 내지 40㎎, 가장 바람직하게는 단위당 4 내지 30㎎의 최종 농도로 포함하는, 본 발명에 따른 고체 약제학적 조성물이다.
이것은 의도된 요법, 예를 들면, 당해 실시예들의 제조에 의해 접근될 수 있는 요법들을 위해 유용한 것으로 밝혀졌다. 적절한 농도는 의도된 치료 및 치료하고자 하는 환자 그룹에 관해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 방식은, 정제, 바람직하게는 조각들로 분할하기 위한 하나 이상의 스코어 라인을 갖는 정제 형태의 본 발명에 따른 고체 약제학적 조성물이다.
정제 형태의 이점들은 상기에 설명되어 있다. 이들 정제 위의/정제 내의 하나 이상의 스코어 라인의 존재는 약제학적 활성 성분의 적용되는 양을 조정하기 위해 정제를 조각들로 분할할 수 있게 한다. 이것은, 개와 같이, 피험자 크기가 현격하게 다양한 다수의 종을 특징으로 하는 반려 동물들과 같은 다양한 환자 집단을 고려할 때 특히 가치가 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 방식은 전체 액체 형태(overall liquid form)의 본 발명에 따른 약제학적 조성물이다.
몇몇 경우, 약제학적 조성물은 액체 제형으로 제조되는 것이 유리한데, 그 이유는 이 용량형은 각각의 약물의 매우 정밀한 용량을 보장하기 때문이다. 본 발명에 따른 다층 입자들은 이러한 적용 형태를 위해 사용될 수 있다.
적절한 액체 제형의 조성물은 당해 기술분야의 숙련가에게 자체 공지되어 있다. 실시예 2에 의해 예시된 바와 같이, 조성물의 물리화학적 특성들을 최적화하기 위해, 트리글리세라이드의 혼합물을 베이시스(basis)로서 사용하고 친수성 및/또는 소수성의 콜로이드성 실리카를 첨가하는 것이 유리하고 따라서 바람직하다.
저장 기간 내내 다소 변하지 않은 채로 유지되는 현탁액제의 적절한 점성 거동을 보장하는, 친수성 콜로이드성 실리카와 소수성 콜로이드성 실리카의 혼합물이 특히 바람직하다. 시판되는 이산화규소(실리카)는, 예를 들면, Aerosil® 200(친수성) 및 Aerosil® R972(소수성)이며, 이들 둘 다 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀(Evonik Rohm)에 의해 상기된 각각의 상품명으로 시판된다.
저장 동안, 이러한 현탁액제는 바람직하게는 높은 점도를 나타내어, 현탁된 다층 입자들의 침강이 방지된다. 그러나, 진탕하면, 현탁액제의 점도가 일시적으로 낮아져 시린지-유사 경구 분산기를 통해 이것을 용이하게 적용할 수 있다. 이 거동은, 예를 들면, 언급된 친수성 콜로이드성 실리카와 소수성 콜로이드성 실리카의 혼합물에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 조성물은 제형이 환자에게 매력적이 되도록 풍미제를 함유하는 것이 바람직한데, 예를 들면, 고양이와 같은 육식 동물에게 매력적이 되도록 고기 풍미제를 함유하는 것이 바람직하다.
실로브라딘 하이드로클로라이드에 대해, 각각의 다층 입자들을 약 3.8%(w/v) 정도로 액체 조성물에 현탁시켜 2㎎/㎖의 약제학적 활성 성분 농도를 제공하는 것이 바람직하다.
코팅된 입자들을 액체 매트릭스에 혼입시키고자 하는 경우, 현탁 매질이 목적하는 약물 방출 프로파일을 손상시키는 방식으로 펠릿들 위의 필름 코팅과 상호작용하지 않음을 보장해야 한다. 이것은, 상기한 바와 같이 입자들의 표면 위에 또다른 보호층을 첨가하고/하거나, 하기되는 바와 같이 액체 매트릭스 내에 추가 부형제들을 첨가함으로써 실현 가능하다. 각각의 교시를 조합하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 방식은, 오일성 현탁액제, 더욱 바람직하게는 이산화규소, 소수성 이산화규소, EC(셀룰로스 에테르), 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP), 알루미늄 스테아레이트, 크산탄 검, 카라기닌 및/또는 전분 유도체들 중의 하나 이상으로부터 선택되는 점도 증진제를 포함하는 오일성 현탁액제인, 전체 액체 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물이다.
특히 바람직한 것은, 친수성 콜로이드성 이산화규소와 소수성 콜로이드성 이산화규소의 혼합물, 바람직하게는 0.5:1 내지 50:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 25:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 가장 바람직하게는 2.25:1 내지 5:1 중량 비의 혼합물을 포함하는 이러한 전체의 액체, 오일성 약제학적 조성물이다.
당해 기술분야의 숙련가는 이들 범위 내에서 각각의 이산화규소 농도들을 변화시킬 수 있다. 매우 유리한 물리화학적 거동을 현탁액제에 제공하는, 즉 저장 동안 점도가 높고 진탕 후에는 진탕에 의해 발휘된 기계적 에너지로 인해 점도가 낮아지게 하는, 상기 화합물들 둘 다의 비 및 함량이 통상 가능하고 바람직하다. 이 효과는 저장 동안 현탁액제를 안정시키면서도 진탕 후에는 예를 들면, 시린지에 의해 또는 식품 제제에 적가하는 등에 의해 용이하게 적용될 수 있도록 한다.
본 발명의 또다른 바람직한 방식은, 수성 현탁액제, 더욱 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 카보폴, 크산탄 검, 카라기닌, 미세결정성 셀룰로스 중의 하나 이상으로부터 선택되는 안정화제들을 포함하는 수성 현탁액제인, 전체 액체 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물이다.
특히 바람직한 것은, 약제학적 활성 성분을 0.1 내지 20㎎/㎖, 바람직하게는 0.5 내지 5㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 가장 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 포함하는 이러한 전체의 액체 약제학적 조성물들이다.
이것은 의도된 요법, 예를 들면, 당해 실시예들의 제조에 의해 접근 가능한 것들을 위해 유용한 것으로 밝혀졌다. 적절한 농도는 의도된 치료 및 치료하고자 하는 환자 그룹에 관해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 이러한 측면의 바람직한 양태들은, 대사 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 활성 성분(α)(DPP　IV 억제제)가 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 임의의 적절한 형태 및/또는 염, 바람직하게는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들이다.
상기 설명에 의거하여, 이들 화합물은, 본 발명에 따른 제형화 중간체들에 의해, 즉 본 발명에 따른 다층 입자들에 의해 접근 가능한 특정 용량 범위 내에서, 사람 및 동물 환자의 대사 질환, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병의 요법을 위해 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 상기 측면의 다음과 같은 방식들이 각각 바람직하다:
- 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 치료를 위한, 이러한 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병의 치료를 위한, 이러한 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 단위당 2 내지 50㎎, 더욱 바람직하게는 단위당 3 내지 40㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 4 내지 30㎎을 포함하는, 고체 형태의 상기 측면에 따른 약제학적 조성물들.
본 발명의 상기 측면의 동등하게 바람직한 양태들은, 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환, 특히 심부전의 치료에 사용하기 위한 약제학적 활성 성분(β)(if-채널 차단제)가 자테브라딘 (1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택되는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들이다.
상기 설명에 의거하여, 이들 화합물은, 본 발명에 따른 제형화 중간체들에 의해, 즉 본 발명에 따른 다층 입자들에 의해 접근 가능한 특정 용량 범위 내에서, 사람 및 동물 환자의 심장 질환, 특히 울혈성 심부전의 요법을 위해 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 상기 측면의 다음과 같은 방식들이 각각 바람직하다:
- 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 치료를 위한, 이러한 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 약제학적 활성 성분을 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 포함하는, 전체 액체 형태의 상기 측면에 따른 약제학적 조성물들.
본 발명의 상기 측면의 동등하게 바람직한 양태들은, 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 활성 성분(γ)(포스포디에스테라제 III 억제제)가 피모벤단((RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온)인, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들이다.
이러한 측면의 바람직한 방식은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)의 치료를 위한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 상기 측면의 동등하게 바람직한 양태들은, 표적으로서의 사이클로옥시게나제　2를 통한 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 활성 성분(δ)(사이클로옥시게나제　2 억제제)가 멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드)인, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들이다.
이러한 측면의 바람직한 방식은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)의 치료를 위한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 상기 측면의 동등하게 바람직한 양태들은, 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 약제학적 활성 성분(ε)(벤조디아제핀 수용체 작용제)이 1-(4-클로로페닐)-4-피페리디노이미다졸린-2-온 및 이메피토인(1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온), 바람직하게는 이메피토인으로부터 선택되는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물들이다.
상기 설명에 의거하여, 이들 화합물은, 본 발명에 따른 다층 입자들에 의해 접근 가능한 특정 용량 범위 내에서, 사람 및 동물 환자의 중추 신경계 장애들, 예를 들면, 간질, 특히 특발성 간질 및 이상 행동, 특히 불안의 요법을 위해 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 상기 측면의 다음과 같은 방식들이 각각 바람직하다:
- 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물)의 치료를 위한, 이러한 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 간질 및/또는 불안, 바람직하게는 간질, 더욱 바람직하게는 특발성 간질의 치료를 위한, 이러한 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 1일 60㎎/㎏ 이하, 바람직하게는 1일 5 내지 40㎎/㎏의 경구 투여를 허용하는, 상기 측면에 따른 약제학적 조성물들;
- 1일 5회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회로 투여되는, 상기 측면에 따른 약제학적 조성물들.
본 발명의 또다른 측면은 유리 바이알 및 이에 충전된 약제학적 조성물을 포함하는, 본 발명에 따른 전체의 액체, 오일성 약제학적 조성물의 패키지에 관한 것이다.
특히, 이 패키지 형태는 본 발명에 따른 전체의 액체, 오일성 약제학적 조성물의 저장에 유용한 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 이들은 각각의 바이알의 벽들을 통해 수분이 전체 물-무함유 약제학적 조성물 내로 확산되는 것을 강력하게 억제하기 때문이다.
또한, 예를 들면, 광으로부터 성분들을 추가로 보호하기 위해 짙은 색의 유리, 예를 들면, 녹색 또는 더 우수하게는 갈색 유리를 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 유리 바이알을 위한 적절한 크기는, 예를 들면, 단일 사용을 위해, 한 환자의 완전한 요법을 위한 적정량을 제공하기 위해, 또는 환자 그룹, 예를 들면, 일종의 가축 동물의 치료를 위해 충전되는 양에 대해 당해 기술분야의 숙련가가 개발할 수 있다.
본 발명의 하나의 주제는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 특히 더 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물) 또는 개(갯과 동물), 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 심장 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온), 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드), 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린)을 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
상기 설명에 의거하여, 실로브라딘 또는 실로브라딘 하이드로클로라이드가 바람직하며, 실로브라딘 하이드로클로라이드가 더욱 바람직하다.
상기 제공된 설명에 의거하여, 특히 if-채널을 각각의 표적으로서 어드레스하는 상기 화합물은 상기 동물들의 심장 질환의 치료에 매우 유용하다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 또다른 측면은, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 특히 더 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물) 또는 개(갯과 동물), 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 심장 질환의 치료를 위한 방법에서의, 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온), 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드), 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린)의 용도이다.
상기 설명에 의거하여, 실로브라딘 또는 실로브라딘 하이드로클로라이드가 바람직하며, 실로브라딘 하이드로클로라이드가 특히 바람직하다.
추가의 측면에 따르면, 상기한 다층 입자들을, 예를 들면, 각각의 의학적 제형에 혼입시킴으로써, 반려 동물들, 주로 고양이(고양잇과 동물) 또는 개(갯과 동물)와 같은 육식 동물의 심장 질환, 특히 심부전의 치료를 위해 사용하는 것이 바람직하다.
0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 활성 성분의 최종 농도를 갖는 액체 약제학적 조성물들을 사용하는 것이 바람직하다.
실시예
실시예 1
당뇨병의 치료를 위한 화합물의 제형
이 실시예는, 예를 들면, PCT/EP2011/054440호에 기재된 바와 같은, 화합물 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드의 제형화를 목표로 한다. 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드 21.68㎎(각각의 유리 염기 20㎎에 상응함)의 용량을 갖는 전체 중량 약 180 내지 260㎎의 정제를 제조하는 것이 목적이었다.
이러한 목적을 위해 4-단계 공정이 적용되었고, 이것은 표 2에 요약되어 있으며, 아래에서 더욱 상세히 설명될 것이다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 일수화물을 활성 성분으로서 포함하는, 본 발명에 따른 다층 입자들의 제조를 위한 순서도
단계 출발 물질 코팅 결과
1 불활성 코어 입자 약제학적 활성 성분 및 HPMC로 약물 적층함 IR1 펠릿
2 IR1 펠릿 약제학적 활성 성분 및 HPMC로 약물 적층함 IR2 펠릿
3 IR2 펠릿 HPMC 및 PEG　6000으로 씰 코팅함 SC(씰 코팅된) 펠릿
4 SC 펠릿 폴리(메트)아크릴레이트로 맛 차폐 코팅함 최종 다층 입자
단계 1 및 2: 약물 적층(IR1 및 IR2 펠릿의 제조)
평균 직경 100㎛의 미세결정성 셀룰로스 입자(100㎛ Cellets®; 구입처: Syntapharm; Harke Group, Mulheim an der Ruhr, Germany) 400g을 유동층 장치(Glatt, Binzen, Germany) 내에 위치시켰다. 제1 적층 단계를 위해, 정제수에 약 20%(w/v) 농도로 용해시킨, 600g의 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드와 90g의 HPMC(20℃에서 물 중 2%(w/v)에서의 겉보기 점도 4.8 내지 7.2mPaㆍs; 일본 도쿄 소재의 신에츠(ShinEtsu)로부터 상품명 Pharmacoat® 606으로 시판됨, 즉 약 15%(w/w) 비)의 혼합물을 불활성 담체 물질 위에 분무한 후 건조시켰다. 장치의 기하구조(geometry)에 따라, 수득된 IR1　펠릿을 2개의 분획으로 분할하고 단계 2에 따라 동일하게 처리하였다.
단계 2를 위해, IR1　펠릿 400g을 종전과 동일한 유동층 장치에 위치시키고, 단계 1에서 사용한 것과 동일한 활성 성분 600g 및 HPMC 90g의 혼합물을 분무하였다.
수득된 IR2 펠릿의 총 조성이 표 3에 기재되어 있다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는 IR2 펠릿의 조성
성분 총량 [%(w/w)]
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 13.46
활성 성분 75.25
HPMC(Pharmacoat® 606) 11.29
단계 3: 씰 코팅(SC 펠릿의 제조)
이후, 단계 2의 결과물을 보호층("씰 코팅")으로 피복하여 이른바 SC 펠릿을 제조한다.
이러한 목적을 위해, IR2 펠릿 600g을 단계 1 및 2에서 사용한 것과 동일한 유동층 장치 내에 위치시키고, 분무 액체 중 약 11%(w/v)의 고형분이 제공되도록 정제수에 분산시킨, HPMC(20℃에서 물 중 2%(w/v)에서의 겉보기 점도 2.4 내지 3.6mPaㆍs; 일본 도쿄 소재의 신에츠(ShinEtsu)로부터 상품명 Pharmacoat 603®로 시판됨) 168g, PEG　6000 21g 및 활석 50g의 혼합물을 상기 IR2 펠릿 위에 분무한 후 건조시켰다.
수득된 SC 펠릿의 총 조성이 표 4에 제시되어 있다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는 SC 펠릿의 조성
성분 총량 [%(w/w)]
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 10.77
활성 성분 60.19
HPMC(Pharmacoat® 606) 9.03
HPMC(Pharmacoat® 603) 14.04
PEG　6000 1.77
활석 4.20
단계 4: 최종 코팅(맛 차폐 코팅; 최종 다층 입자들의 제조), 수성 코팅
기본적으로 선행 단계들과 동일한 방식으로 다음의 혼합물을 SC 펠릿에 첨가하였다: 분무 액체 중 대략 16%(w/v)의 고형분이 제공되도록 정제수에 분산시킨, 62.5%(w/w)의 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 2:1:1 비에 기초하고 약 47,000g/몰의 분자량을 갖는 양이온성 공중합체인 특정한 폴리(메트)아크릴레이트, 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀에 의해 상품명 Eudragit® E PO로 시판됨), 6.2%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트, 9.3%(w/w)의 스테아르산 및 21.9%(w/w)의 마그네슘 스테아레이트.
이 공정은 첨가된 최종 코팅의 두께에서 차이가 나는 4가지의 상이한 방식으로 수행되었다:
(a) 50% 최종 코팅 물질(유동층 챔버 내에 위치된 SC 펠릿의 중량을 기준으로 산출됨)가 첨가된 후에 공정을 중지시킴(50% 코팅 수준).
(b) 각각 100% 최종 코팅 물질이 첨가된 후에 공정을 중지시킴(100% 코팅 수준).
(c) 각각 150% 최종 코팅 물질이 첨가된 후에 공정을 중지시킴(150% 코팅 수준).
(d) 각각 200% 최종 코팅 물질이 첨가된 후에 공정을 중지시킴(200% 코팅 수준).
따라서, 최종 코팅은, 대략 50, 100, 150 및 200% 고형분 침착률("SC 펠릿" 출발 물질의 양을 기준으로 한 중량 비)을 갖는, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트 62.5/6.2/9.3/21.9의 혼합물(모두 %(w/w) 단위임)로 이루어진다.
200% 최종 코팅 물질이 첨가된 후에 최종 코팅 공정을 중지시킨(즉, 방식(d); 200% 코팅 수준), 단계 1 내지 4에 의해 제조된 바와 같은, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는 맛 차폐된 최종 다층 입자들의 총 조성이 표 5에 제시되어 있다.
1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는, 맛 차폐된 최종 다층 입자들의 총 조성
성분 양
[%(w/w)] 		기능
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 3.59 담체
약제학적 활성 성분 20.06 약물 층
HPMC(Pharmacoat® 606) 3.01
HPMC(Pharmacoat® 603) 4.69 씰 코팅
PEG 6000 0.59
활석 1.40
염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 41.66 최종 코팅(맛 차폐)
나트륨 도데실 설페이트 4.15
스테아르산 6.26
마그네슘 스테아레이트 14.59
놀랍게도, 이러한 높은 수용성의 약물로도, 쓴맛의 활성 성분이 외부 중합체층으로 이동되지 않으면서, 모든 약물 적층 및 중합체 코팅 단계들을 수용성 뿐만 아니라 유기 용매 코팅 공정을 사용하여 수행할 수 있다는 것을 발견하였다. 이것은 X-선/EDS(에너지 분산형 X-선 분석)과 결합된 SEM에 의해 증명되었는데, 이 방법에 의해, 약제학적 활성 성분으로부터 기인하는 클로라이드 이온들을 최종 외부 코팅층에서 검출할 수 없었다.
추가의 대조 실험에서, 입자 성분들의 라만 스펙트럼을 측정하였다. 이들 실험에 의해, 200% 코팅 수준에서 부틸화 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 최종 코팅층은 77 내지 119㎛ ± 10㎛의 두께를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
단계 4의 변형: 최종 코팅(맛 차폐 코팅; 최종 다층 입자들의 제조), 유기 용매 코팅
수성 코팅의 변형에서, 유기 용매 코팅을 도포한 것을 제외하고는 단계 4를 동일하게 반복하였다. 이러한 목적을 위해, 분말 형태의 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit® E PO) 444g 및 마그네슘 스테아레이트 186g을 이소프로판올/아세톤(부피비 3:2)에 분무 액체 중 대략 17%(w/v)의 고형분이 제공되도록 용출시켰다. 최종 코팅 물질를 종전과 동일한 유동층 장치 내에 위치된 SC 펠릿 위에 분무하였다.
다시, 첨가된 최종 코팅의 두께에서 차이가 나는 4가지의 상이한 방식으로 공정을 수행하여, 동등하게 구성된 물질들 (a) 내지 (d), 즉 대략 50, 100, 150 및 200% 고형분 침착률("SC 펠릿" 출발 물질의 양을 기준으로 한 중량 백분율)을 갖는, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 및 마그네슘 스테아레이트 70.5/29.5 비(모두 %(w/w) 단위임)로 이루어진 최종 코팅을 포함하는 다층 입자들을 수득하였다.
최종 수성 코팅 후의 용출 실험
수성 코팅 공정을 포함하는 단계 4를 갖는 선행 단계들에 따라 제조된 최종 다층 입자들을 이들의 용출 특성들에 대해 분석하였다.
이러한 목적을 위해, 최종 코팅 수준의 두께에서 차이가 나는 각각의 입자 원형 (a), (b), (c) 및 (d)를, Na2HPO4 완충액(pH 6.8) 또는 염산(pH 1)을 용출 매질로서 사용하여 유럽 약전(Ph. Eur.)에 따라 용출 장치 2에서 분석하였다. 용출 샘플들을 HPLC/UV(활성 성분의 검출)를 통해 분석하였다.
상기 용출 실험은 환자의 구강 및 위에서의 pH 환경을 모사하기 위해 2가지의 상이한 pH 값, 즉, 각각 pH　6.8 및 pH　1에서 수행하였다.
결과가 하기 표 6 및 상응하는 도 1에 제시되어 있다. 도 1 A는 pH 1에서 측정된 용출 곡선을 나타내고, 도 1 B는 pH 6.8에서 측정된 용출 곡선을 나타낸다. 방출된 약물의 양을 샘플 중의 이론적 약물 함량으로 규격화시켰고, 이것은 각각의 곡선에 서로 필적하는, 100% 초과의 최대값들을 허용하며; 상기 결과는 각각의 곡선에 대해 최종적으로 도달된 평탄부(plateau)에 대해 명백해진다(이것은 이론적으로 100% 방출의 정의를 위해서도 사용될 수 있다).
pH 1 및 pH 6.8에서 50 내지 200% 코팅 수준(수성 분무 공정)으로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 최종 코팅된 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들로부터의 약물 방출(평균값, n≥3), 측정된 값들은 각각의 시간 후 방출된 물질의 누적 백분율임(도 1 A 및 1 B에 도시됨)
시간
[분]		 50% 코팅 100% 코팅 150% 코팅 200% 코팅
pH 1
0 0 0 0 0
5 87.0 81.0 69.0 78.8
10 87.1 82.4 92.3 83.4
15 87.6 92.1 113.7 101.8
30 87.9 91.9 124.6 104.9
45 87.9 93.7 131.3 107.4
60 88.0 93.9 135.9 108.7
90 88.0 93.2 145.0 110.4
pH 6.8
0 0 0 0 0
5 82.7 31.7 17.1 5.8
10 85.9 61.4 37.6 14.3
15 86.7 72.3 52.8 22.2
30 87.6 80.8 77.8 53.0
45 88.2 83.0 86.8 70.4
60 88.6 83.5 89.5 77.0
90 89.7 84.0 91.5 83.4
최종 유기 용매 코팅 후의 용출 실험
코팅 공정을 변화시킨 단계 4, 즉 유기 용매 코팅의 변형을 갖는 선행 단계들에 따라 제조된 최종 다층 입자들을 또한 이들의 용출 특성들에 대해 분석하였다.
이러한 목적을 위해, 최종 코팅 수준의 두께에서 차이가 나는 각각의 입자 원형 (a), (b), (c) 및 (d)를 종전 실험에서와 같이 처리하였다. 용출 실험은 다시 pH　6.8 및 pH　1의 2가지 상이한 pH 값에서 수행하였다.
결과가 하기 표 7 및 상응하는 도 2에 제시되어 있다. 도 2 A는 pH 1에서 측정된 용출 곡선을 나타내고, 도 2 B는 pH 6.8에서 측정된 용출 곡선을 나타낸다.
pH 1 및 pH 6.8에서 50 내지 200% 코팅 수준(유기 분무 공정)으로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 최종 코팅된 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들로부터의 약물 방출(평균값, n≥3), 측정된 값들은 각각의 시간 후 방출된 물질의 총 백분율임(도 2 A 및 2 B에 도시됨)
시간
[분]		 50% 코팅 100% 코팅 150% 코팅 200% 코팅
pH 1
0 0 0 0 0
5 100.7 89.1 54.0 54.0
10 92.2 81.5 86.0 86.0
15 92.6 85.9 112.1 112.1
30 92.8 96.6 112.8 112.8
45 92.7 98.4 116.5 116.5
60 92.6 100.0 116.6 116.6
90 92.4 99.1 116.6 116.6
pH 6.8
0 0 0 0 0
5 19.9 6.7 4.7 4.3
10 64.9 16.2 6.9 5.6
15 82.5 31.3 10.4 7.4
30 92.5 74.9 32.7 16.3
45 94.0 86.5 63.6 34.3
60 94.7 90.4 77.5 56.4
90 95.1 92.7 87.6 74.6
용출 실험의 결과
이들 데이터 세트는 둘 다, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 다층 입자들이 pH 6.8에서는 코팅 두께에 따라 점점 지연되는 방출을 나타내고 pH 1에서는 즉시 방출을 나타낸다는 것을 입증한다. 따라서, 이들은 위(pH 1)에서는 즉시 약물 방출을 촉진하면서 구강(pH 6.8)에서는 약제학적 활성 성분의 맛을 차폐시킬 수 있다.
이것은, 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트 62.5/6.2/9.3/21.9의 혼합물(모두 %(w/w) 단위임) 물질로 수성 코팅 공정에 의해 코팅된 입자들 뿐만 아니라 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체 및 마그네슘 스테아레이트 70.5/29.5 비(모두 %(w/w) 단위임)의 물질로 유기 용매 코팅 공정에 의해 코팅된 입자들에 적용된다.
특히, 약 200%의 코팅 수준으로 코팅된 입자들은 최종 코팅 공정에 사용된 용매와 상관 없이, 목적하는 약물 방출 프로파일을 나타낸다.
정제 제형
상기한 수성 코팅 절차에 따라 200% 코팅 수준으로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들을, 표 8에 개략된 조성에 따라 완전한 정제 제형이 되도록 혼합하였다. 열거된 성분들은 상업적 공급원들로부터 구입하였다. 콜로이드성 이산화규소는 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 룀(Evonik Rohm)으로부터 상풍명 Aerosil® 200 하에 구입하였다. 가교결합된 PVP는 독일 루드비히샤펜 소재의 바스프(BASF)로부터 상품명 Kollidon® CL 하에 구입하였다.
200% 코팅 수준으로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 맛 차폐된 다층 입자들을 함유하는 정제화 혼합물의 조성
성분 양 [%(w/w)] 기능
약제학적 활성 성분 및 200% 코트를 포함하는 최종 다층 입자들 49,78 API 함유 중간체
만니톨 27,42 충전제/결합제
메이즈 전분 9,50 충전제/결합제
가교결합된 PVP(Kollidon® CL) 1,50 붕해제
고기 풍미제 10,00 풍미제
산화철 옐로우 0,35 안료
산화철 브라운 0,35 안료
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0,30 활주제
마그네슘 스테아레이트 0,80 윤활제
다층 입자들을 제외한 모든 성분들을 함께 스크리닝하고, 폴리에틸렌 백에 넣고, 손으로 예비혼합하였다. 다층 입자들을 별도로 스크리닝하였다. 이어서 상기 성분들을 40ℓ 혼합 용기에 넣고 혼합하여 최종 정제화 혼합물을 수득하였다. 표준 장치를 사용하여, 상기 정제화 혼합물을 5, 10 및 20㎎의 약제학적 활성 성분을 갖는 정제로 되도록 압축시켰다.
정제를 사용하는 용출 실험
상기한 바와 같이 제조된 정제를 용출 실험에서 분석하였다. 이 용출 실험은 입자들에 대해 상기한 바와 같이, 다시 pH　6.8 및 pH　1의 2가지 상이한 pH 값에서 수행하였다. 대조군으로서, 상기한 바와 같은 200% 폴리(메트)아크릴레이트 수성 코팅을 포함하는 다층 입자들을 동일한 방식으로 측정하였다. 상기 측정은 HPLC/UV에 의해 정량화되는, 방출된 약물의 검출을 목표로 하였다(정제 중의 활성 성분의 총량에 대한 백분율).
결과가 하기 표 9 및 상응하는 도 3에 제시되어 있다.
pH 1 및 pH 6.8에서 200% 코팅 수준으로 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체로 코팅된 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들로부터의 약물 방출 및 유도된 정제의 약물 방출(평균값±SD, n≥3), 측정된 값들은 각각의 시간 후 방출된 활성 화합물의 총 백분율임(도 3에 도시됨)
시간 [분] pH　1에서 방출된 % pH　6.8에서 방출된 %
다층 입자들
0 0 0
5 106.9 0
10 110.5 0.1
15 108.1 1.3
30 108.2 34.7
45 108.6 90.4
60 110.2 106.2
90 111.2 111.7
정제
0 0 0
5 24.9 1.8
10 42.9 3.5
15 59.2 5.7
20 73.5 8.2
30 91.9 14.7
45 101.9 29.3
이들 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 약물 부하된 펠릿을 함유하는 정제로부터의 활성 성분의 방출은 정제의 붕해로 인해 pH 6.8에서 뿐만 아니라 pH 1에서 비압축 펠릿으로부터의 방출보다 더 느리다.
또한, 다층 입자들 위의 필름 코팅은 타정 공정 전체에 걸쳐 온전하게 유지되기에 충분히 기계적으로 안정하고, 정제 제형 중의 약물의 맛 및/또는 냄새 차폐를 제공할 수 있다.
실시예 2
심장 질환의 치료를 위한 화합물의 제형
이 실시예는 화합물 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드의 액체 형태의 제형화를 목표로 한다.
액체 용량형에 혼입시키기 위한 다층 입자들의 제조를 위해, 3-단계 공정을 적용하였으며, 이 공정은 표 10에 요약되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 활성 성분으로서 포함하는, 본 발명에 따른 다층 입자들의 제조를 위한 순서도
단계 출발 물질 코팅 결과
1 불활성 코어 입자 약제학적 활성 성분 및 HPMC/마그네슘 스테아레이트로 약물 적층함 IR 펠릿
2 IR 펠릿 PVP K 30/활석/콜로이드성 이산화규소로 씰 코팅함 SC(씰 코팅된) 펠릿
3 SC 펠릿 EC/HPMC/마그네슘 스테아레이트/콜로이드성 이산화규소로 맛 차폐 코팅함 최종 다층 입자
단계 1: 약물 적층
실시예 1에서와 같이, 평균 직경 100㎛의 미세결정성 셀룰로스 입자를 출발 물질로서 사용하고, 상기 입자를 물을 용매로서 사용하여, 활성 성분 및 결합제로 적층시켰다. 상기 층 물질은, 분무 액체 중 대략 19%의 고형분이 제공되도록 정제수에 분산시킨, 66.6%(w/w)의 약제학적 활성 성분, 31.7%(w/w)의 HPMC(Pharmacoat® 606; 실시예 1 참조) 및 1.7%(w/w)의 마그네슘 스테아레이트로 이루어졌다.
제조된 IR 펠릿의 최종 조성이 표 11에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 IR 펠릿의 조성
성분 양 [%(w/w)]
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 80.94
약제학적 활성 성분 12.70
HPMC(Pharmacoat® 606) 6.04
마그네슘 스테아레이트 0.32
단계 2: 씰 코팅
단계 1에서 제조된 IR 펠릿을, 동일한 장치에서 IR 펠릿 위에 씰 코팅을 분무함으로써 추가로 가공하였다. 씰 코팅을 위한 물질은 아세톤과 에탄올 94:6의 혼합물(m/m)에 분산시킨, PVP K 30(독일 루드비히샤펜 소재의 공급원 바스프(BASF)에 의해 상품명 Kollidon® 30으로 시판됨)/활석 75.4:22.5 중량 비로 구성되었다. 상기 PVP K 30/활석 혼합물을 도포하고 유기 용매를 건조시킨 후, 씰 코팅된 물질에 0.5%(w/w)의 고분산성(콜로이드성) 이산화규소(에보닉(Evonik)으로부터 시판되는 Aerosil® 200)를 첨가하였다(중간 단계).
이 단계에서 수득된 SC(씰 코팅된) 펠릿(실로브라딘 씰 코팅된 펠릿)의 총 조성이 표 12에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 SC 펠릿의 조성
성분 양 [%(w/w)]
약제학적 활성 성분을 포함하는 IR 펠릿 76.54
PVP K 30(Kollidon® 30) 17.67
활석 5.29
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.5
단계 3: 최종 코팅(맛 차폐 코팅)
단계 2에서 제조된 SC 펠릿을, 동일한 장치에서 SC 펠릿 위에 최종 코팅을 분무함으로써 추가로 가공하였다. 최종 맛 및/또는 냄새 차폐 코팅을 위한 물질은 EC/HPMC/마그네슘 스테아레이트 55.2:23.8:19.8 중량 비(필름 코팅 중 EC/HPMC의 비는 약 70:30임)로 구성되었다. 이러한 목적을 위해, EC, HPMC 및 마그네슘 스테아레이트를 메탄올 및 디클로로메탄 1:1 혼합물(v/v)에 분산시키고, SC 펠릿 위에 분무하였다.
상기 코팅은 SC 펠릿의 초기량을 기준으로 하여 75%의 두께로 도포되었다.
단계 2에서와 같이, 0.5%의 콜로이드성 실리카 Aerosil® 200을 최종 제품에 첨가한 후 체질하였다.
선택된 EC는 독일 슈발바하 소재의 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 시판되는 Ethocel® 45 cps STD Premium이었다. 이 층을 위해 선택된 HPMC는 다우 케미칼(Dow Chemical)로부터 시판되는 Methocel® E5 Premium LV였다. Aerosil® 200은 에보닉에 의해 제공되었다.
최종 다층 입자들의 전체 조성이 표 13에 제시되어 있다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 최종 다층 입자들의 조성
성분 양 [%(w/w)]
약제학적 활성 성분을 포함하는 SC 펠릿 56.86
EC 23.86
HPMC 10.25
마그네슘 스테아레이트 8.54
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.5
표　14는, 이 실시예의 단계 1 내지 3에 따라 제조된, (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 맛 차폐된 다층 입자들의 상세한 전체 조성을, 각각의 물질의 추정되는 물리화학적 기능과 함께 기재한 것이다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 최종 다층 입자들의 상세한 조성
성분 양 [%(w/w)] 기능
불활성 코어 입자(Cellets® 100) 35.23 담체
약제학적 활성 성분 실로브라딘(하이드로클로라이드로서 산출됨) 5.53 약물 층
HPMC 2.63
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.05 씰 코팅
활석 3.01
에틸셀룰로스 23.86 최종 코팅(맛 차폐)
HPMC 10.25
마그네슘 스테아레이트 8.68
콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 0.78 씰 코팅 및 최종 코팅의 정전기 하전의 감소
용출 실험
이 실시예에서 제조된 다층 입자들을, 다시 2가지의 상이한 pH 값 6.8 및 1에서, 실시예 1에 따른 입자들과 동일한 방식으로 이들의 용출 특성들에 대해 시험하였다. 측정된 값들은 이론적 약물 함량으로 규격화된, 각각의 시간 후 방출된 물질의 총 백분율이다.
결과가 표 15에 제시되고 도 4에 도시된다.
pH 1 및 pH 6.8에서 EC/HPMC 70:30으로 최종 코팅된, (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들로부터의 약물 방출(평균값, n≥3; 도 4에 도시됨)
시간 [분] pH　1에서 방출된 % pH　6.8에서 방출된 %
0 0.0 0.0
5 19.4 7.2
10 25.6 9.4
30 53.4 16.7
45 72.9 23.2
60 87.2 30.9
90 103.4 48.3
이들 데이터에 따르면, EC/HPMC 코팅된 펠릿으로부터의 용출은 지연되고, 이에 따라 쓴맛의 약물 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드의 효율적인 맛 및/또는 냄새 차폐가 제공된다. 이것은, 하기되는 바와 같이 제조된, 유도된 완전 제형화 액체 조성물을 사용하는 실험실 고양이를 사용하는 허용도 시험에 의해 검증될 수 있었다.
통상적으로, EC/HPMC 필름들은 pH에 독립적인 지속적 방출 거동을 나타낸다. 그러나, 이 경우, 당해 제품은 놀랍게도, 본 발명과 관련하여 유리한 pH 6.8에서의 더 느린 방출을 나타냈는데, 즉 구강에서의 효율적인 맛 차폐와 산성 위에서의 더 빠른 방출을 제공한다. 이것은, 중성 pH 값에서 약간 더 친유성인 활성 물질 실로브라딘 HCl의 친유성 프로파일에 의해 설명될 수 있다. 이것은, 도포된 코팅과 함께, 더 느린 방출을 유도할 수 있다.
액체 약제학적 조성물
액체 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 상기 설명된 방식으로 제조된 활성 성분 실로브라딘을 포함하는 최종 다층 입자들을 오일성 액체에 혼입시켰다. 이 액체는 표 16에 열거된 중량 비의 중쇄 트리글리세라이드(Miglyol® 821, 구입원: Sasol, Hamburg, Germany), 친수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200, Evonik), 소수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® R972, Evonik) 및 고기 풍미제의 혼합물로 이루어졌다.
(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 포함하는 다층 입자들을 포함하는 액체 약제학적 조성물
성분 양 [%(w/w)]
중쇄 트리글리세라이드
(Miglyol® 821)		 93.23
친수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® 200) 4.44
소수성 콜로이드성 이산화규소(Aerosil® R972) 1.82
고기 풍미제 0.51
단계 3에 따라 제조된 바와 같은 다층 입자들을, 언급된 액체 조성물에 약 3.8%(w/v)의 양으로 현탁시켜 2㎎/㎖의 약제학적 활성 성분(하이드로클로라이드로서 산출됨) 농도를 수득하였다.
오일성 용매, 특히 친수성 콜로이드성 실리카와 소수성 콜로이드성 실리카의 혼합물의 조성물은 저장 기간 내내 다소 변하지 않은 채로 유지되는 현탁액제의 적절한 점성 거동을 보장한다는 것이 밝혀졌다. 저장 동안, 상기 현탁액제는 높은 점도를 나타내어, 현탁된 실로브라딘 펠릿의 침강이 방지된다. 진탕하는 경우, 현탁액의 점도가 일시적으로 낮아져 시린지-유사 경구 분산기를 통해 이것을 용이하게 적용할 수 있다.

Claims (74)

  1. 약제학적 활성 성분을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자로서,
    상기 입자는,
    a) 불활성 코어,
    b) 상기 약제학적 활성 성분 및 결합제를 포함하는 하나 이상의 코팅층(들),
    c) (i) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는
    (ii) 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)
    으로부터 선택되는, 수용성 약제학적 필름-형성 화합물을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 중간 코팅층(씰 코팅(seal coating)), 및
    d) (i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는
    (ii) 60 내지 90%(w/w) 에틸셀룰로스(EC) 및 10 내지 40%(w/w) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 혼합물
    을 포함하는, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
    을 포함하고,
    상기 약제학적 활성 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 염기성 그룹 및/또는 쓴맛 중 어느 것을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이,
    α) DPP　IV 억제제,
    β) if-채널 차단제,
    γ) 포스포디에스테라제 III 억제제,
    δ) 사이클로옥시게나제　2 억제제 및/또는
    ε) 벤조디아제핀 수용체 작용제
    로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 불활성 코어 사이의 및/또는 상기 코팅층들 (b) 내지 (d) 중의 하나 사이의 및/또는 상기 코팅층(d)의 상부 위에 하나 이상의 추가 층들을 추가로 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 불활성 코어를 위한 물질이 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스인, 맛이 차폐된 다층 입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분을 포함하는 코팅층(b)을 위한 결합제가, HPMC 및 PVP 또는 이들의 혼합물 및 임의의 추가 성분들, 바람직하게는 HPMC 하이프로멜로스, USP 치환 타입(Substitution Type) 2910(겉보기 점도 4.8 내지 7.2mPas) 및/또는 PVP　K30 및 임의의 추가 성분들로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 코팅층(b)가, 상기 약제학적 활성 성분 80 내지 95%(w/w), 바람직하게는 82.5 내지 90%(w/w), 더욱 바람직하게는 84.5 내지 87.5%(w/w), 및 상기 결합제 5 내지 20%(w/w), 바람직하게는 10 내지 17.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 12.5 내지 15.5%(w/w)를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  7. 제1항 내지 제5항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 코팅층(b)가, 상기 약제학적 활성 성분 60 내지 70%(w/w), 결합제로서의 HPMC 25 내지 35%(w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 3%(w/w)를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c)가, 활석, 바람직하게는 10 내지 30%(w/w) 활석, 더욱 바람직하게는 15 내지 25%(w/w) 활석, 가장 바람직하게는 21 내지 23%(w/w) 활석을 추가로 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i), HPMC 및 PEG를 위한 물질이, HPMC 하이프로멜로스, USP 치환 타입(Substitution Type) 2910(겉보기 점도 2.4 내지 3.6mPas) 및/또는 PEG　6000으로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  10. 제1항 내지 제9항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i)을 위한 물질이, 65 내지 75%(w/w) HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w) PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w) 활석을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  11. 제1항 내지 제8항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii) PVP를 위한 물질이 PVP K 30으로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  12. 제1항 내지 제8항 및 제11항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii)를 위한 물질이 70 내지 80%(w/w) PVP 및 20 내지 25%(w/w) 활석을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i), 폴리(메트)아크릴레이트를 위한 물질이 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체인, 맛이 차폐된 다층 입자.
  14. 제1항 내지 제13항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i)을 위한 물질이, 50 내지 80%(w/w) 폴리(메트)아크릴레이트, 0 내지 8%(w/w) 나트륨 라우릴 설페이트, 0 내지 35%(w/w) 스테아르산 및/또는 0 내지 35%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  15. 제14항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i)을 위한 물질이 폴리(메트)아크릴레이트 및 스테아르산을 80:20 내지 60:40, 더욱 바람직하게는 75:25 내지 65:35, 가장 바람직하게는 70:30의 중량 비로 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  16. 제1항 내지 제15항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (i)을 위한 물질이 (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 코팅 수준(coating level)을 구성하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  17. 제1항 내지 제12항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이, 41 내지 49mPas의 점도 범위를 갖는 EC(80% 톨루엔 및 20% 에탄올의 혼합물 중의 5% 용액으로서 측정되고, 에톡실 함량이 48.0 내지 49.5%임) 및/또는 28 내지 30%의 메톡실 함량, 7 내지 12%의 하이드록시프로필 함량 및 4 내지 6mPas의 점도 범위(물 중의 2% 용액으로서 측정됨)를 갖는 HPMC로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  18. 제1항 내지 제12항 또는 제17항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이, 50 내지 75%(w/w) EC, 15 내지 40%(w/w) HPMC 및 0 내지 25%(w/w) 마그네슘 스테아레이트, 바람직하게는 50 내지 60%(w/w) EC, 20 내지 25%(w/w) HPMC 및 17.5 내지 22.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  19. 제1항 내지 제12항, 제17항 및/또는 제18항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d) (ii)를 위한 물질이 (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 코팅 수준을 구성하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  20. 제1항 내지 제19항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 입자의 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)가,
    상기 (i)(폴리(메트)아크릴레이트)의 방식에서, 50 내지 150㎛, 바람직하게는 60 내지 140㎛, 더욱 바람직하게는 70 내지 130㎛, 특히 더 바람직하게는 75 내지 125㎛, 가장 바람직하게는 77 내지 119㎛의 두께를 특징으로 하거나,
    상기 (ii)(EC 및 HPMC를 포함하는 혼합물)의 방식에서, 10 내지 150㎛, 바람직하게는 12 내지 120㎛, 더욱 바람직하게는 15 내지 100㎛, 가장 바람직하게는 20 내지 50㎛의 두께를 특징으로 하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  21. 제3항 내지 제20항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 불활성 코어 사이의 및/또는 상기 코팅층들 (b) 내지 (d) 중의 하나 사이의 및/또는 상기 코팅층(d)의 상부 위의 하나 이상의 추가 층들이 콜로이드성 이산화규소를 (최종 입자들의 중량을 기준으로 하여) 바람직하게는 0.1 내지 5%(w/w), 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2.5%(w/w), 가장 바람직하게는 0.2 내지 1%(w/w)로 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  22. 제3항 내지 제21항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 추가 코팅층(들)이 상기 코팅층(d)(최종 또는 맛 차폐 코팅)의 상부 위의 최종 외부-코팅이고, 상기 추가 코팅층(들)을 위한 물질이 28 내지 30%의 메톡실 함량, 7 내지 12%의 하이드록시프로필 함량 및 4 내지 6mPas의 점도 범위(물 중의 2% 용액으로서 측정됨)를 갖는 HPMC로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  23. 제1항 내지 제22항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 층 물질(들) 중의 하나 이상이, 만니톨, 전분, 활석, 이산화티탄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 실리카 및 중쇄 트리글리세라이드 중의 하나 이상으로부터 선택되는, 추가 물질들, 바람직하게는 충전제 물질, 결합제, 습윤제, 활주제, 윤활제, 분산제, 착색제 및/또는 점착 방지제를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  24. 제1항 내지 제22항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 층 물질(들), 바람직하게는 씰 코팅 및/또는 최종 코팅 중의 하나를 위한 층 물질(들) 중의 하나 이상이 풍미제, 안료 및 정전기 하전 감소용 물질, 더욱 바람직하게는 고기 풍미제, 안료 및/또는 이산화규소로부터 선택되는 추가 물질들을 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  25. 제1항 내지 제24항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 불활성 코어가 50 내지 300㎛, 바람직하게는 75 내지 250㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 200㎛의 직경을 특징으로 하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  26. 제1항 내지 제25항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 최종의 코팅된 입자가 80 내지 800㎛, 바람직하게는 90 내지 600㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 400㎛의 전체 직경을 특징으로 하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  27. 제1항 내지 제26항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서 상기 최종 다층 입자의 1 내지 50%(w/w), 바람직하게는 2 내지 25%(w/w), 더욱 바람직하게는 3 내지 22.5%(w/w), 가장 바람직하게는 5 내지 20%(w/w)를 구성하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  28. 제2항 내지 제27항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분(α)(DPP　IV 억제제)가 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 임의의 적절한 형태 및/또는 염, 바람직하게는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  29. 제28항에 있어서,
    a) 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어,
    b) 2개의 코팅층(들)(이들 각각은 상기 약제학적 활성 성분 60 내지 90%(w/w) 및 결합제로서의 HPMC 10 내지 40%(w/w)를 포함한다),
    c) 65 내지 75%(w/w) HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w) PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w) 활석을 포함하는 중간 코팅층(씰 코팅) 및
    d) 50 내지 80%(w/w) 염기성 부틸화 메타크릴레이트 공중합체, 5 내지 8%(w/w) 나트륨 라우릴 설페이트, 8 내지 35%(w/w) 스테아르산 및 18 내지 26%(w/w) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
    을 포함하고,
    상기 외부 코팅층(d)(최종 또는 맛 차폐 코팅)를 위한 물질이 190 내지 210%(w/w)의 코팅 수준을 구성하며,
    약제학적 활성 성분으로서 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서, 상기 최종 다층 입자의 5 내지 25%(w/w)(유리 염기로서 산출됨), 바람직하게는 10 내지 23%(w/w), 더욱 바람직하게는 18 내지 22%(w/w), 가장 바람직하게는 20 내지 21%(w/w)를 구성하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  31. 제2항 내지 제27항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분(β)(if-채널 차단제)가 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  32. 제31항에 있어서,
    a) 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 불활성 코어,
    b) 상기 약제학적 활성 성분 60 내지 70%(w/w), 결합제로서의 HPMC 25 내지 35%(w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 3%(w/w)를 포함하는 하나의 코팅층,
    c) 70 내지 80%(w/w) PVP K 30, 20 내지 25%(w/w) 활석 및 0.5 내지 5%(w/w) 이산화규소를 포함하는 중간 코팅층(씰 코팅(seal coating)), 및
    d) 50 내지 60%(w/w) EC, 20 내지 25%(w/w) HPMC, 17.5 내지 22.5%(w/w) 마그네슘 스테아레이트 및 0.5 내지 3%(w/w) 이산화규소를 포함하는 혼합물을 포함하는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)
    을 포함하고,
    상기 외부 코팅층(d)(최종 또는 맛 차폐 코팅)를 위한 물질이 72.5 내지 77.5%(w/w)의 코팅 수준을 구성하며,
    약제학적 활성 성분으로서 실로브라딘 하이드로클로라이드를 포함하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이 이의 혼입된 화학적 형태에서 상기 최종 다층 입자의 2 내지 10%(w/w)(하이드로클로라이드로서 산출됨), 바람직하게는 3 내지 7,5%(w/w), 더욱 바람직하게는 4 내지 6%(w/w), 가장 바람직하게는 5.25 내지 5.75%(w/w)를 구성하는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  34. 제2항 내지 제27항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분(γ)(포스포디에스테라제 III 억제제)가 피모벤단((RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온)인, 맛이 차폐된 다층 입자.
  35. 제2항 내지 제27항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분(δ)(사이클로옥시게나제　2 억제제)가 멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드)인, 맛이 차폐된 다층 입자.
  36. 제2항 내지 제27항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분(ε)(벤조디아제핀 수용체 작용제)이 1-(4-클로로페닐)-4-피페리디노이미다졸린-2-온 및 이메피토인(1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온), 바람직하게는 이메피토인으로부터 선택되는, 맛이 차폐된 다층 입자.
  37. 제1항 내지 제36항 중 하나 이상의 항에 따른 다층 입자의 제조 방법으로서, 상기 불활성 코어를 위한 물질로부터 출발하여 상기 코팅층들이 단계적으로 조립(assembled)되고, 상기 단일 코팅 단계들은 건조 단계들에 의해 분리되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 유동층, 바람직하게는 워스터 유동층(Wurster fluid bed) 코팅 공정으로 수행되는, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 외부 코팅층(d) (i)(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이, (이 단계에서 코팅된 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 양으로 첨가되는, 방법.
  40. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 외부 코팅층(d) (ii)(최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이, (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 양으로 첨가되는, 방법.
  41. 제1항 내지 제36항 중 하나 이상의 항에 정의된 바와 같은 다층 입자의, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 중간 코팅층(씰 코팅)(c)의 조립(assembly)을 위한,
    (i) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 혼합물 또는
    (ii) 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP)
    의 용도.
  42. 제41항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (i)을 위한 물질이 65 내지 75%(w/w) HPMC, 7.5 내지 12.5%(w/w) PEG　6000 및 19 내지 23%(w/w) 활석을 포함하는, 용도.
  43. 제41항에 있어서, 상기 중간 코팅층(씰 코팅)(c) (ii)를 위한 물질이 70 내지 80%(w/w) PVP 및 20 내지 25%(w/w) 활석을 포함하는, 용도.
  44. 제1항 내지 제36항 중 하나 이상의 항에 정의된 바와 같은 다층 입자의, 저분자량의 수용성 이온성 화합물을 갖지 않는 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)의 조립을 위한,
    (i) 폴리(메트)아크릴레이트 또는
    (ii) 60 내지 90%(w/w) EC 및 10 내지 40%(w/w) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함하는 혼합물
    의 용도.
  45. 제44항에 있어서, 상기 외부 코팅층(최종 또는 맛 차폐 코팅)(d)를 위한 물질이 풍미제, 안료 및 정전기 하전 감소용 물질들로부터 선택되는 추가 물질들을 포함하는, 용도.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 외부 코팅층(d) (i)(폴리(메트)아크릴레이트를 갖는 최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이, (이 단계에서 코팅된 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 50%(w/w), 바람직하게는 100 내지 300%(w/w), 더욱 바람직하게는 150 내지 250%(w/w), 특히 더 바람직하게는 180 내지 220%(w/w), 가장 바람직하게는 190 내지 210%(w/w)의 양으로 첨가되는, 용도.
  47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 외부 코팅층(d) (ii)(60 내지 90%(w/w) EC 및 10 내지 40%(w/w) HPMC를 포함하는 혼합물을 갖는 최종 또는 맛 차폐 코팅)을 위한 물질이, (이 코팅 아래의 입자들의 중량을 기준으로 하여) 적어도 25%(w/w), 바람직하게는 25 내지 100%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 90%(w/w), 특히 더 바람직하게는 70 내지 80%(w/w), 가장 바람직하게는 72.5 내지 77.5%(w/w)의 양으로 첨가되는, 용도.
  48. α) 표적으로서의 DPP　IV를 통한, 대사 장애,
    β) 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환,
    γ) 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한, 심장 질환,
    δ) 표적으로서의 사이클로옥시게나제　2를 통한, 염증 질환 및/또는
    ε) 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한, 중추 신경계 질환
    의 치료를 위한, 제1항 내지 제36항 중 하나 이상의 항에 따른 다층 입자.
  49. 제48항에 있어서, 동물의 치료를 위한, 다층 입자.
  50. α) 표적으로서의 DPP　IV를 통한, 대사 장애,
    β) 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환,
    γ) 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한, 심장 질환,
    δ) 표적으로서의 사이클로옥시게나제　2를 통한, 염증 질환 및/또는
    ε) 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한, 중추 신경계 질환
    의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제36항 중 하나 이상의 항에 따른 다층 입자를 포함하는 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 동물의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 단위당 20 내지 4000㎎, 더욱 바람직하게는 단위당 20 내지 500㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 30 내지 400㎎, 가장 바람직하게는 단위당 40 내지 300㎎의 질량을 갖는 고체 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제 형태의, 약제학적 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분을 단위당 0.1 내지 1000㎎, 바람직하게는 단위당 2 내지 50㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 3 내지 40㎎, 가장 바람직하게는 단위당 4 내지 30㎎의 최종 농도로 포함하는, 고체 약제학적 조성물.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 정제, 바람직하게는 조각들로 분할하기 위한 하나 이상의 스코어 라인(score line)을 갖는 정제 형태의, 고체 약제학적 조성물.
  55. 제50항 또는 제51항에 있어서, 전체 액체 형태(overall liquid form)의, 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 오일성 현탁액제, 더욱 바람직하게는 이산화규소, 소수성 이산화규소, EC(셀룰로스 에테르), 폴리(1-비닐피롤리딘-2-온)(PVP), 알루미늄 스테아레이트, 크산탄 검, 카라기닌 및/또는 전분 유도체들 중의 하나 이상으로부터 선택되는 점도 증진제를 포함하는 오일성 현탁액제인, 전체 액체 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 친수성 콜로이드성 이산화규소와 소수성 콜로이드성 이산화규소의 혼합물을, 바람직하게는 0.5:1 내지 50:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 25:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 가장 바람직하게는 2.25:1 내지 5:1의 중량 비로 포함하는, 전체 액체 오일성 약제학적 조성물.
  58. 제55항에 있어서, 수성 현탁액제, 더욱 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 카보폴, 크산탄 검, 카라기닌, 미세결정성 셀룰로스 중의 하나 이상으로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 수성 현탁액제인, 전체 액체 약제학적 조성물.
  59. 제55항 내지 제58항 중 하나 이상의 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분을 0.1 내지 20㎎/㎖, 바람직하게는 0.5 내지 5㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 가장 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 포함하는, 전체 액체 약제학적 조성물.
  60. 제50항 내지 제59항 중 하나 이상의 항에 있어서, 대사 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 약제학적 활성 성분(α)(DPP　IV 억제제)가, 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 임의의 적절한 형태 및/또는 염, 바람직하게는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 모노하이드로클로라이드로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서, 당뇨병, 바람직하게는 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  63. 제60항 내지 제62항 중 하나 이상의 항에 있어서, 단위당 2 내지 50㎎, 더욱 바람직하게는 단위당 3 내지 40㎎, 특히 더 바람직하게는 단위당 4 내지 30㎎을 포함하는, 고체 형태의, 약제학적 조성물.
  64. 제50항 내지 제59항 중 하나 이상의 항에 있어서, 표적으로서의 if-채널을 통한, 심장 질환, 특히 심부전의 치료에 사용하기 위한 상기 약제학적 활성 성분(β)(if-채널 차단제)가 자테브라딘(1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-[(2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]-프로판), 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)피페리딘-3-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 에난티오머 실로브라딘((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온) 또는 알리니딘(2-(N-알릴-2,6-디클로로-아닐리노)-2-이미다졸린), 가장 바람직하게는 실로브라딘 하이드로클로라이드((+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 고양이(고양잇과 동물)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분을 0.5 내지 5㎎/㎖, 바람직하게는 0.75 내지 4㎎/㎖, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3㎎/㎖의 최종 농도로 포함하는, 전체 액체 형태의, 약제학적 조성물.
  67. 제50항 내지 제59항 중 하나 이상의 항에 있어서, 표적으로서의 포스포디에스테라제 III을 통한 심장 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 약제학적 활성 성분(γ)(포스포디에스테라제 III 억제제)가 피모벤단((RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온)인, 약제학적 조성물.
  68. 제67항에 있어서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  69. 제50항 내지 제59항 중 하나 이상의 항에 있어서, 표적으로서의 사이클로옥시게나제 2를 통한 염증 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 약제학적 활성 성분(δ)(사이클로옥시게나제　2 억제제)가 멜록시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복스아미드-1,1-디옥사이드)인, 약제학적 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  71. 제50항 내지 제59항 중 하나 이상의 항에 있어서, 표적으로서의 벤조디아제핀 수용체를 통한 중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 약제학적 활성 성분 (ε)(벤조디아제핀 수용체 작용제)이 1-(4-클로로페닐)-4-피페리디노이미다졸린-2-온 및 이메피토인(1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온), 바람직하게는 이메피토인으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 주로 육식 포유동물, 가장 바람직하게는 개(갯과 동물) 또는 고양이(고양잇과 동물)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 간질 및/또는 불안, 바람직하게는 간질, 더욱 바람직하게는 특발성 간질의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
  74. 유리 바이알 및 이에 충전된 약제학적 조성물을 포함하는, 제56항 또는 제57항에 따른 전체 액체 오일성 약제학적 조성물의 패키지(package).
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