TW201322984A

TW201322984A - 用於治療及預防貓科動物心臟衰竭之方法的奇趣電流（Ｉｆ）抑制劑

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Publication number: TW201322984A
Application number: TW101129093A
Authority: TW
Inventors: 巴勒茲亞伯查特; 馬丁佛格; 莎士奇亞克雷; 英格朗; 魯道夫史勒德
Original assignee: 百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司
Priority date: 2011-08-12
Filing date: 2012-08-10
Publication date: 2013-06-16
Also published as: TW201323014A

Abstract

本發明係關於一種用於治療及/或預防患有心臟衰竭(HF)之貓科病患之If阻斷劑或其醫藥可接受鹽。本發明亦關於對患有心臟衰竭及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭之貓科病患改善生活品質，改善一般健康狀態以及延長預期壽命。

Description

用於治療及預防貓科動物心臟衰竭之方法的奇趣電流(I f )抑制劑

本發明係關於藥物領域，特定言之關於獸用藥物領域。本發明係關於奇趣電流(funny current)(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽對治療心臟疾病(較佳係與貓科病患相關之心臟衰竭(HF))之效果。本發明進一步關於針對患有心臟衰竭及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭之貓科病患改善生活品質及一般健康狀態以及延長預期壽命。

貓科動物心臟衰竭主要由不同的心肌病引起。最常見之貓科動物心肌病(CMP)為肥厚型心肌病(HCM)，其次為限制型心肌病(RCM)、未分類心肌病(UCM)、擴張型心肌病(DCM)及致心律不整性右室心肌病(ARVC)。

通常，具有潛伏性心肌病之貓在將牠們交予獸醫之前仍保持疾病初期無臨床症狀，因為該疾病會繼續發展且心室舒張及/或收縮功能嚴重受損從而導致心臟衰竭。

此階段之貓顯示輕度至中度臨床症狀中任一種臨床症狀伴隨出現呼吸急促發展至嚴重呼吸窘迫(呼吸困難)，由於肺水腫及/或胸腔積液，需要藉由氧氣療法及靜脈內利尿劑及胸腔穿刺緊急治療胸腔積液。

尤其對於寵物，可藉由諸如(例如)鈣(Ca⁺⁺)通道阻斷劑、β-受體阻斷劑及其他抗心律不整藥之減緩心律劑治療心跳速率加快。

可用於此目的之已知Ca⁺⁺通道阻斷劑為地爾硫(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)及硝苯地平(nifedipine)。

可用於此目的之已知β-受體阻斷劑為阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)、艾司洛爾(esmolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)或心得安(propanolol)。

β-受體阻斷劑及鈣通道阻斷劑為最常用於臨床前貓科動物CMP之藥物。然而，該等藥物之使用仍具爭議性，因為這兩種藥物均尚未證實對疾病進展或存活期之有益效果。此外，已顯示阿替洛爾會顯著降低左心房收縮及整體功能。

可用於此目的之已知其他抗心律異常藥為腺苷、胺碘酮(amiodarone)、阿托品(atropine)、毛地黃(digoxin)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、利多卡因(lidocaine)、妥卡尼(tocainide)、美西津(mexiletine)、苯妥英(phenytoin)、普魯卡因胺(procainamide)、普羅帕酮(propafenone)及奎尼定(quinidine)，呈如，例如：磺酸鹽、葡萄糖酸鹽。鈣通道阻斷劑以及β阻斷劑亦可用為抗心律不整藥。

此外，血管收縮素轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)、正性收縮劑及抗血栓藥亦經常投與患有心臟衰竭之貓。ACE抑制劑可用於降低腎素-血管收縮素-醛固酮系統之活性。假若心臟收縮功能衰退則使用正性收縮劑。投與抗血栓藥以防止血栓發展或溶解已經存在之血栓。

可用於此目的之所熟知ACE抑制劑為依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、貝那普利(benzazepril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、賴諾普利(lisinopril)、咪達普利(imidapril)、佐芬普利(zofenopril)及群多普利(trandolapril)。

可用於此目的之所熟知正性收縮劑為匹莫苯(pimobendan)、多巴胺(dopamine)、多巴酚丁胺(dobutamine)、腎上腺素、正腎上腺素、異丙腎上腺素、毛地黃、毛地黃生物鹼(digitalis alkaloid)及茶鹼。

可用於此目的之所熟知抗血栓藥為抗血小板藥，諸如氯吡咯雷(clopidogrel)、阿斯匹靈(aspirin)；抗凝血劑，諸如肝素、華法林(warfarin)、低分子量肝素；及促溶栓劑，諸如鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子。

目前針對貓之已知療法可暫時緩解主要伴隨利尿劑產生之症狀，以防止心臟衰竭進一步發生代償失調。然而，所有該等療程僅具支持特性，因此極為有限。

可自EP 1 534 296 B1明瞭以西洛雷定(cilobradine)或其醫藥可接受鹽於製備適於治療或預防心臟衰竭之醫藥組合物之用途。

然而，仍需要治療及預防貓科動物(特定言之指貓)心臟衰竭，且尤其針對患有任何病源性心臟衰竭之貓科動物(特定言之指貓)進一步改善罹病率、生活品質及長期存活時間。

隱伏於本發明之問題係提供一種可治療貓科病患(特定言之指貓)心臟衰竭之藥物。此外，期望尋找一種可針對貓科病患(較佳貓)，尤其針對彼等患有任何病源性心臟衰竭者，改善生活品質且降低死亡風險之方法。

在本發明實施例之前請注意，本文及附錄之請求項中所用單數形式「一個(a)」、「一種(an)」及「該」包括複數參考物，除非本文另外指明。因此，例如，所提及之「一種製劑」包括複數種該等製劑。除非另外定義，否則本文所用所有技術及科學術語具有如熟習本發明相關技藝者通常所明瞭之該等含義。除非另外指明或如熟習相關技藝者咸明瞭，否則所有指定範圍及數值可能有1至5%之變化，因此，在記述時省略術語「約」。雖然可採用類似或等同於本文所述彼等之任何方法及材料來操作或測試本發明，但現在將論述較佳之方法、裝置及材料。為了論述及揭示材料、賦形劑、載劑，本文中所述及之所有公開案均以引用的方式併入本文中，且該等公開案中所報導之方法可聯合用於本發明。此處不應被理解為承認由於先前發明而使本發明無權早於該發明揭示。

以上技術問題之解決辦法可藉由該發明說明及在請求項中表示特性之實施例實現。

本發明係關於一種適用於治療及/或預防心臟疾病(較佳係與貓科病患(較佳貓))相關之心臟衰竭(HF)之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽。此外，本發明係關於一種適用於針對患有HF之貓科病患(特定言之指貓)改善生活品質及/或改善一般健康狀態及/或延長預期壽命之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽。

本文所用術語「心臟衰竭」係關於其中心臟結構或功能問題會減損其提供充足血流量以滿足身體需要之能力之病況，特定言之指心臟之任何收縮病症或疾病。臨床表現通常為心臟之細胞與分子組份及驅動穩態控制之媒介體發生變化之結果。心臟衰竭由心臟之各種不同疾病引起。可導致心臟衰竭之各種不同病源之適應症主要有諸如以下幾種：肥厚型心肌病(HCM)、擴張型心肌病(DCM)、限制型心肌病(RCM)、未分類心肌病(UCM)及致心律不整性右室心肌病(ARVC)。較佳地，該等心肌病係依據Kittleson(Kittleson，Textbook of veterinary internal medicine，編輯Ettinger,Feldman,Elsevier Saunders,Philadelphia.2005,1082)分類。因此，根據另一態樣，本發明係有關於一種適用於治療或預防心臟疾病(較佳是指以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致之HF)之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽。因此，本發明亦有關一種適用於針對患有以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致之HF之貓科病患(較佳貓)改善生活品質及/或改善一般健康狀態及/或延長預期壽命之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽。本發明亦有關於對HCM、UCM、RCM、DCM及/或ARVC所致之貓心臟衰竭之管理。

貓科病患(較佳貓)心臟疾病(特定言之心臟衰竭或 HCM、UCM、RCM、DCM、ARVC所致心臟衰竭)程度係依據ISACHC分類方案進行分類。根據本發明，藉由國際小動物心臟健康研討會(International Small Animal Cardiac Health Council)(ISACHC)分類方案之定義採用ISACHC類別：

於貓科病患(特定言之指貓)中，心臟衰竭基於病史結果、身體檢查及諸如(例如)超音波心動圖檢查之進一步檢查及認為必要時之胸部放射影像檢查進行分類。

類別I A：無症狀貓

有心臟雜音但無臨床徵兆的證據及無心臟結構變化的超音波心動圖證據。

類別I B：無症狀貓

有心臟雜音但無臨床徵兆的證據，但在心臟未出現擴大下有心臟結構變化的超音波心動圖證據。

類別II：輕度至中度心臟衰竭

CMP及輕度至中度心臟衰竭的超音波心動圖證據：心臟衰竭輕度至中度臨床症狀的證據(即，呼吸縮短/呼吸急促、輕度呼吸窘迫/呼吸困難)。此處，需要治療(即，利用本文所述之利尿劑，例如呋塞米(furosemide))以控制臨床症狀，然亦可在家治療。

類別III A：晚期心臟衰竭，但仍可進行門診治療。

CMP及晚期心臟衰竭的超音波心動圖證據：臨床症狀立刻變得明顯，例如呼吸窘迫(呼吸困難)或靜息下灌流不足。門診病患療法可行；無需住院治療。

類別III B：需要住院治療之晚期心臟衰竭

CMP的超音波心動圖證據顯示心臟衰竭之晚期臨床徵兆需要在醫院治療(即，iv(靜脈內)投與呋塞米，補充氧氣)。

因此，其實例為例如屬於類別III A或B之貓尤其相較於未治療貓，在健康狀態或症狀上已改善至足以達到諸如類別II或類別IA或類別IB中任一者之較佳ISACH類別。此點同樣對依據ISACH方案分類屬於類別II之貓亦有效，尤其相較於未治療貓，其症狀改善至歸類於類別IA或類別IB。

根據本發明之另一態樣，患有心臟疾病之貓亦可採用4級評分，遵循ISACHC以得分值1、2或3分類：

1分：無臨床徵兆但可偵測到(聽診、超音波心動圖及放射線攝影)之心臟疾病。

2分：心臟衰竭的臨床徵兆明顯且負面影響生活品質。典型的徵兆包括呼吸困難/呼吸急促、肺充血、無力/昏睡、厭食、運動無耐力。

3分：立即出現晚期心臟衰竭的臨床徵兆。該等臨床徵兆包括呼吸急促、嚴重腹水/肺充血、嚴重運動無耐力或靜息下灌流不足。

4分：嚴重病例：個體瀕死，患有心源性休克或急性後肢麻痹/癱瘓。強制住院治療。

因此，作為實例，尤其相較於未治療貓，例如屬於得分3或4之貓之健康及/症狀上之改善足使其達到更好的ISACHC得分值，分別諸如2或3分。

本文所用術語「生活品質」亦關於藉由奇趣電流(I_f)抑制劑治療時傾向於更好的生活品質(QoL)，特別針對於西洛雷定治療組相對於安慰劑治療組之貓。為達本發明之目的，特定言之由其主人大體如Freeman等人2010年(Freeman LM,Rush JE,Oyama MA.Development and Evaluation of a Quality of Life Questionnaire for Cats with Cardiac Disease.J Vet Intern Med 2010；24：674)所述評估貓的生活品質。運用以下分級系統量測變化(特定言之生活品質之改善)：0分(毫無/無變化)、1分(變化極小/極少)、2分(變化小/少)、3分(變化中等/一些)、4分(變化大/多)及5分(變化極大/很多)。該評估進一步包括針對呼吸困難、疲倦/疲勞、昏暈/暈倒、攝食習慣、飲水習慣、一般行為、有關使用***盒之行為、心理及住院治療之發展及/或變化之評估。

貓的生活品質亦可由其主人每日評估。運用以下分級系統量測變化：1(更好)、2(相同)、3(更差)。該評估涉及包括男/女主人所有印象之總體感覺。

因此，改善本文所述及生活品質之方法特定言之係關於改善如上所述其中一種分級系統。本發明之一實例有關於貓科病患生活品質在如本文所述之投藥之後改善，尤其相較於未治療貓，由3或4級分別改善至2或3級。

此外，投藥方便性亦影響需要該治療之動物的生活品質，因為僅當可能投與醫藥組合物治療本文所述貓科動物(較佳貓)心臟疾病之情況下，該治療方可成功。因此，可進一步評估投藥方便性、大部分時間是否可以最容易投與、困難投與或經常無法投與包含奇趣電流(I_f)抑制劑(特定言之指西洛雷定)及其他賦形劑及/或媒劑之醫藥組合物之情況。另外，應尋問主人是否在該大部份時間使用施用針筒直接投藥至口中或係伴隨使用少量食物來投藥。

此外，特定言之由獸醫評估貓科動物(特定言之指貓)活躍程度、懶洋洋或抑鬱來評估貓科動物(特定言之指貓)的舉動。心臟疾病總體控制之評估亦包括例如不良、差、良好或極佳。

本文所用術語「改善一般健康狀態」涉及臨床檢查發現結果、實驗室測試結果、超音波心動圖評估、ECG、X射線參數、血壓量測值、所投與藥物劑量、及貓的行為。因此，為了評估貓科病患之一般健康狀態的改善，較佳必須進行至少兩次檢查，特定言之，在如本文所述之投藥之前及之後。例如，若特定言之相較於未治療貓，在臨床檢查發現結果、實驗室測試結果、超音波心動圖評估、ECG、X射線參數、所投與藥物劑量、及貓的行為顯示如本文所述之投藥效益時，則貓科病患之一般健康狀態有改善。

針對患有心臟衰竭之貓，在奇趣電流(I_f)抑制劑(特定言之指西洛雷定)優於安慰劑(特定言之指未治療組)之相關說明中採用之術語「延長預期壽命」亦涉及且包括本文所用之「長期存活時間」或「心臟病死亡率或罹病率降低」意指該等貓在特定言之有規律地每日接受本文所述投藥法之後具有更長的壽命。

心臟病死亡率之進一步義為在研究期間發生自發性死亡，儘管已知其有潛伏性心臟疾病但其中可確定沒有其他臨床原因情況下之事件。心臟病罹病率之進一步定義為發生心臟疾病進展而需要救援治療情況下之事件。在罹患心臟病之情況下，對貓提供救援治療。此外，心臟罹病率之定義為當符合以下標準之一時伴隨出現臨床症狀惡化(例如，呼吸徵兆惡化)之心臟疾病進展：貓需要以高於劑量上限10 mg/kg/日之劑量進行利尿劑治療(較佳呋塞米)來控制心臟衰竭之臨床症狀(例如，呼吸困難)；貓因為臨床症狀(例如，呼吸困難、昏睡)惡化及超音波心動圖檢查參數比基線評估值惡化(例如，FS顯著減小，左心房尺寸擴大)或肌酸酐血濃度>440 μmol/L(>5.0 mg/dl)或臨床上電解質明顯不平衡發展(即，低鉀血症(hypokaliaemia)、血鹽缺乏症(hyponatriaemia))出現惡化而需要進行其他治療，諸如血管收縮素轉化酶抑制劑、Ca-通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、***、除了呋塞米外之利尿劑或其他抗心律不整藥；貓出現血栓栓塞事件；貓出現兩個以上之急性充血性心臟衰竭復發期(ISACHC級IIIB)，而需要住院接受氧氣療法及/或iv(靜脈內)投與利尿藥療；貓需要接受2次以上之重複胸腔穿刺。基於以下假設H0及HA之評估法：H0-西洛雷定治療組沒有比安慰劑對照組優異；HA-西洛雷定治療組比安慰劑對照組優異。本發明之一實例係有關延長貓科病患之預期壽命，相較於未治療貓，貓的壽命是否延長或評估結果是否符合以上所提及HA標準之要求或類似要求。

本文中「奇趣電流(I_f)抑制劑」(亦稱為「I_f通道阻斷劑」)係關於I_f抑制劑，包括其醫藥可接受鹽，其選擇性阻斷心臟傳導組織中之超極化激活環核苷酸閘控通道(HCN)(其係負責跨膜電流(稱為I_f)之通道)。據推斷I_f通道阻斷劑係藉由阻斷該電流而產生特異性減緩心跳效應。HCN通道廣泛分佈在神經系統及眼睛，其調節稱為I_h之電流。亦已探討扎替雷定(zatebradine)及西洛雷定對該I_h通道之效應(關於扎替雷定：Neuroscience，第59(2)卷，第363至373頁，1994年，及關於西洛雷定：British Journal of Pharma-cology，第125卷，第741至750頁，1998年)。結果顯示該等化合物亦可阻斷I_h。由於已描述I_h在視覺訊號處理系統之不同神經元中，因此已顯示對I_h電流之效應可解釋一些I_f阻斷劑之可能副作用(視覺障礙)。西洛雷定特別在心臟竇房結中透過直接與主要的HCN4通道相互作用選擇性阻斷I_f通道(「奇趣通道」)來減低心跳速率。該阻斷作用有效且隨劑量及電壓變化。由於對I_f電流的高選擇性，在治療相關劑量下未觀察到對健康貓之血管舒縮性或心肌收縮性及舒張性之影響。西洛雷定之負變速效應導致心肌需氧量減小，舒張間期延長，及增加心搏量，繼而增加心肌供氧量。

較佳之奇趣電流(I_f)抑制劑為西洛雷定、烯丙尼定(alinidine)、扎替雷定及伊伐布雷定(ivabradine)，較佳為西洛雷定及扎替雷定，更佳為西洛雷定。

西洛雷定(3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮)及其鹽酸鹽揭示於例如EP-B-0 224 794及其美國對應案US 5,175,157中。如已提及，亦已知西洛雷定具有治療或預防心臟衰竭之有利活性(參見EP-B-1 534 296)。亦已知西洛雷定、扎替雷定及烯丙尼定具有治療及誘導消退特發性肥厚型心肌病(HCM)、缺血性心肌病及瓣膜肥厚型心臟疾病之有利活性(參見WO 01/78699)。

烯丙尼定[2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啶]揭示於例如US 3,708,485中，及伊伐布雷定3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲基胺基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮呯-2-酮及其鹽酸鹽揭示於例如EP-B-534859中。

扎替雷定[1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-丙烷]揭示於例如EP-B-0 065 229及其美國對應案US 5,516,773中。已知扎替雷定具有治療心功能不全之有利活性(參見EP-B-0 471 388)。

尤其已知伊伐布雷定具有治療心肌疾病之有利活性(參見EP-B-534859或US 5,296,482)。Riesem等人(Riesen,Schober,smith,Otoni,Xiaobai,Bonagura；AJVR，第73卷，編號2：Effects of ivabradine on heart rate and left ventricular function on healthy cats and cats with hypertrophic cardiomyopathy)論述對患有亞臨床HCM的貓投與伊伐布雷定。此處，在健康及亞臨床HCM貓中均觀察到心跳速率明顯減低。健康貓中顯示隨劑量變化之負變速效應。

本文所用術語「病患」係有關貓科病患，較佳為貓，又更佳為家貓，特定言之患有心臟疾病之貓科動物，又更佳係患有心臟衰竭之貓。根據本發明之另一實施例，該等貓科病患患有以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭。

因此，根據本發明之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)適用於治療及/或預防貓科病患(較佳貓)心臟疾病(較佳心臟衰竭(HF))。因此根據本發明之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)適用於治療及/或預防貓科病患(較佳貓)心臟疾病(較佳為以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭(HF))。

另外考慮其總體健康及死亡率來監測根據本發明之貓科病患(較佳貓)。投與I_f通道阻斷劑給貓科病患(特定言之貓)，較佳地，不僅僅可治療及/或預防心臟衰竭而且可改善生活品質及一般健康狀態，並延長預期壽命。

因此，根據本發明之另一態樣，本發明者發現使用奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)，可改善較佳患有HF及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭(HF)之貓科病患(特定言之貓)的生活品質。

此外，本發明者已發現奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)亦可改善較佳患有HF心臟衰竭(HF)及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致HF之貓科病患(特定言之貓)之一般健康狀態。

根據本發明之另一態樣，本發明者發現使用奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)，可延長較佳患有HF及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致HF之貓科病患(特定言之貓)的預期壽命。

本文所用術語「有效量」意指當以本文所述劑量投與奇趣電流(I_f)抑制劑時足以達成緩解病患心臟衰竭效果的量。該療法之進展可藉由標準心臟病學診斷，例如藉由超音波心動圖、心導管檢查或心臟MRI、X射線、ECG、心臟生物標誌物或心臟磁共振成像監測。該療法之進展亦可藉由以上/此處所定義之臨床症狀以及生活品質相關參數監測。此外，該有效量亦使得病患(較佳貓科病患，又更佳貓)達成生活品質改善及/或一般健康狀態改善及/或預期壽命延長之效果。可由寵物主人及獸醫監測藉由該療法獲得之該健康進展及改善。

劑量

本發明該等化合物之給藥方案當然欲根據諸如以下之已知因素改變，如：特定藥劑及其投藥模式及途徑之藥效學特徵；病患之物種、年齡、性別、健康狀態、醫學病況及體重；該等症狀之特性及程度；合併治療之類型；治療頻率；病患之腎及肝功能及所預期的效果。

醫師或獸醫可決定及開立所需藥物的處方有效劑量以防止、抗衡或遏阻疾病進展。依據一般原則，當用於治療及/或預防心臟衰竭時，每次投與活性成分(較佳指奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定))之劑量可在每次投藥0.01 mg/kg體重至1.0 mg/kg體重，較佳係每次投藥0.02至0.8 mg/kg體重，更佳0.04至0.6 mg/kg體重，又更佳0.06 mg/kg至0.4 mg/kg體重，0.08 mg/kg至0.3 mg/kg體重，最佳0.1 mg/kg體重至0.3 mg/kg體重或0.1至0.2 mg/kg體重之範圍。該等劑量應每日投與1次或2次。該療法建議用於臨床上顯著之病例中，包括急性及慢性病例。該等劑量之投藥亦較佳達成以下狀態中之一者、兩者或全部：生活品質改善、一般健康狀態改善、及預期壽命延長。

因此根據另一態樣本發明有關於一種以奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)於製備適於治療及/或預防心臟衰竭病(較佳貓科病患，特定言之貓)之藥物/醫藥組合物上之用途。根據另一態樣，本發明提供一種以奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)於製備適於治療罹患以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭病患(較佳貓科病患，特定言之貓)之藥物/醫藥組合物上之用途。該用途亦較佳達成以下狀態中之一者、兩者或所有：患有心臟衰竭及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭之貓科病患(特定言之貓)之生活品質改善、一般健康狀態改善以及預期壽命延長。

較佳地，該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)適用於治療及/或預防貓科病患(特定言之貓)心臟衰竭，其中投藥劑量範圍在0.01至2 mg/kg體重/日，較佳範圍在0.02至1.5 mg/kg體重/日，又更佳範圍在0.05至1 mg/kg體重/日，又更佳範圍在0.07至0.7 mg/kg體重/日，最佳範圍在0.09至0.5 mg/kg體重/日，特定言之0.1至0.3 mg/kg體重/日或0.1 mg/kg至0.2 mg/kg體重/日。

較佳地，該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)適用於治療及/或預防貓科病患罹患以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭，其中投藥劑量範圍在0.01至2 mg/kg體重/日，較佳範圍在0.02至1.5 mg/kg體重/日，又更佳範圍在0.05至1 mg/kg體重/日，又更佳範圍在0.07至0.7 mg/kg體重/日，最佳範圍在0.09至0.5 mg/kg體重/日，特定言之在0.1至0.3 mg/kg體重/日或在0.1 mg/kg至0.2 mg/kg體重/日之範圍。

投藥法

本發明之該等化合物可呈口服劑型之錠劑、膠囊(其各可包括持續釋放或緩釋調配物)、丸劑、粉末、顆粒、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液投與。彼等亦可靜脈內(快速注射或輸注)、腹膜內、皮下注射或肌肉內形式投與，皆使用為熟習醫藥技藝者所熟知的劑型。根據本發明之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)欲經口或非經腸式投與。

該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)係每天投藥1次、2次或3次，較佳每天1次或2次，又更佳每天1次。

該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)可單獨投與，但一般係使用依據所選擇投藥途徑及標準醫藥操作法所選擇之醫藥載劑投與。

組合用途

較佳地，該奇趣電流(I_f)抑制劑(諸如西洛雷定)係與第二活性治療劑組合投與。較佳地，該第二活性治療劑為利尿劑。較佳地，該利尿劑為環利尿劑，例如呋塞米、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)或托拉塞米(toresmide)；或噻嗪利尿劑，例如***(chlorotiazide)、氫***(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)；或留鉀性利尿劑，例如螺內酯、依普利酮(eplerenone)、氨苯蝶啶(triamterene)或阿米洛利(amiloride)。最佳地，該利尿劑為呋塞米及該留鉀性利尿劑為螺內酯。該利尿劑(特定言之指環利尿劑，例如呋塞米)應每日以劑量0.5至5 mg/kg投與1或2次。一旦該病患已達穩定時，最好完全停止該利尿劑(例如呋塞米)。

因此，根據另一態樣，本發明係關於奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)與利尿劑(較佳環利尿劑，例如呋塞米)組合用於治療患有心臟衰竭之貓科病患(特定言之貓)。較佳地，奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特定言之西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，又更佳西洛雷定)與利尿劑(特定言之環利尿劑，例如呋塞米)依本文所述劑量投與。

根據另一態樣，本發明有關於一種用於治療患有心臟衰竭之病患之兩階段組合療法，包括在第一階段投與奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特別是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，更佳西洛雷定)與利尿劑(特別是環利尿劑，例如呋塞米)之組合，及在第二階段投與奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特別是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，更佳西洛雷定)，但不使用環利尿劑(例如呋塞米)。較佳地，該奇趣電流(I_f)抑制劑(諸如西洛雷定)及利尿劑(特別是環利尿劑，例如呋塞米)係以本文所述劑量投與。

根據另一態樣，本發明有關於一種以奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特別是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，更佳西洛雷定)與一或兩種或更多種選自由鈣通道阻斷劑、ß-腎上腺素受體拮抗劑、正性收縮劑、ACE抑制劑、抗血栓劑及抗心律不整藥組成之群之醫藥活性化合物於治療及/或預防病患(較佳貓科病患，更佳貓)罹患心臟衰竭之組合用途。於另一態樣中，本發明有關於將奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽(特別是西洛雷定、扎替雷定、烯丙尼定或伊伐布雷定，較佳西洛雷定或扎替雷定，更佳西洛雷定)與一或兩種或更多種選自由鈣通道阻斷劑、ß-腎上腺素受體拮抗劑、正性收縮劑、ACE抑制劑、抗血栓形成劑及其他抗心律不整藥組成之群之醫藥活性化合物用於治療及/或預防病患(較佳貓科病患，更佳貓)罹患以下病源HCM、 DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致之心臟衰竭。以上所提及之組合用途亦適用於對患有心臟衰竭及/或以下病源HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC中之一或多者所致心臟衰竭之貓科病患(特別是貓)達成以下狀態中之一者、兩者或所有：改善生活品質、改善一般健康狀態、及延長預期壽命。此外，本發明有關於連合合併療法，諸如視需要連合利尿劑(特別是環利尿劑，諸如呋塞米)，控制貓因HCM、UCM、RCM、DCM、ARVC所致之心臟衰竭。

於不同態樣中，本發明之一主題係有關於一種包含西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮)、西洛雷定鹽酸鹽((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽)、扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啶)之醫藥組合物，其適用於治療動物(較佳為哺乳動物，更佳為以肉食為主之哺乳動物，又更佳為貓科動物，最佳為貓)心臟疾病之方法中。

按照以上該等說明，西洛雷定或西洛雷定鹽酸鹽為較佳，更佳為西洛雷定鹽酸鹽，其中尤佳使用適用於例如藉由摻入各別醫用調配物來治療貓(貓科動物)心臟疾病(尤其係心臟衰竭)之多層顆粒。

較佳係使用活性成分最終濃度為0.5至5 mg/ml，較佳0.75至4 mg/ml，更佳0.5至3 mg/ml之液體醫藥組合物。

本發明因而進一步提供一種適用於本文所述方法之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑係選自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其鏡像異構體西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啶)，最佳為西洛雷定鹽酸鹽((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽)。

此外，本發明因而進一步提供一種適用於本文所述方法之奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽於包含該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽之呈總體液體形式之醫藥組合物中之最終濃度為0.5至5 mg/ml，較佳0.75至4 mg/ml，更佳0.5至3 mg/ml。

本發明因而亦提供一種以如本文所述奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽於製備藥物上之用途，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑係選自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其鏡像異構體西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啶)，最佳為西洛雷定鹽酸鹽((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽)。

此外，本發明因而提供一種以如本文所述奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽於製備藥物上之用途，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽於包含該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽之呈總體液體形式之醫藥組合物中之最終濃度0.5至5 mg/ml，較佳0.75至4 mg/ml，更佳0.5至3 mg/ml。

本發明因而亦提供一種如本文所述針對貓科病患(較佳貓)達成以下效果之方法：-治療或預防心臟衰竭及/或-改善生活品質及/或-改善一般健康狀態及/或-延長預期壽命其中該奇趣電流(I_f)抑制劑係選自扎替雷定(1-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮、其鏡像異構體西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2,6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啶)，最佳為西洛雷定鹽酸鹽((+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽)。

此外，本發明因而提供一種如本文所述針對貓科病患(較佳貓)達成以下效果之方法：-治療或預防心臟衰竭及/或-改善生活品質及/或-改善一般健康狀態及/或-延長預期壽命，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽於包含該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽之呈總體液體形式之醫藥組合物中之最終濃度為0.5至5 mg/ml，較佳0.75至4 mg/ml，更佳0.5至3 mg/ml。

實例

以下實例係進一步說明本發明；然該等實例不應視為限制本文所揭示發明內容之範疇。

實例1

適用於治療心臟疾病之化合物之調配法

該實例旨在調配呈液體形式之化合物(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽。

為了製造摻入呈液體劑型用之多層顆粒，採用三步驟製程，該製程概述於表1中。

步驟1：藥物包衣層

如實例1，使用平均粒徑為100 μm之微晶纖維素顆粒作為起始物質，且使用水作為溶劑塗覆一層活性成分及黏結劑。該材料層由66.6%(w/w)醫藥活性成分、31.7%(w/w)HPMC(Pharmacoat® 606；參見實例1)及1.7%(w/w)硬脂酸鎂組成，分散於純水中，得到含約19%固體之噴霧液。

所製得IR丸粒之成分標示於表2中。

步驟2：密封包衣層

步驟1中所製得的該等IR丸粒進一步在同一裝置中加工，噴灑密封包衣組分至該等IR丸粒上。用於密封包衣組分之材料係由PVP K 30(自供應商德國Ludwigshafen之BASF取得之商品名Kollidon ® 30)/滑石，依重量百分比75.4：22.5，分散於丙酮與乙醇之94：6混合物(m/m)中組成。在塗覆該PVP K 30/滑石混合物及乾燥有機溶劑之後，再(於中間步驟)添加0.5%(w/w)高度分散性(膠態)二氧化矽(Aerosil® 200，購自Evonik)至密封包衣材料中。

該步驟中所製得的SC(密封包衣)丸粒(西洛雷定密封包衣丸粒)的總體組成出示於表3中。

表3：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽之SC丸粒之組成

步驟3：最終包衣層(掩味包衣層)

步驟2中所製得的該等SC丸粒進一步在同一裝置中加工，將最終塗覆組分噴灑至該等SC丸粒上。用於該最終掩蔽味道及/或氣味之包衣組分之材料係由EC/HPMC/硬脂酸鎂依重量百分比55.2：23.8：19.8(膜衣組分中EC/HPMC比為約70：30)組成。為達該目的，將EC、HPMC及硬脂酸鎂分散於甲醇與二氯甲烷之1：1混合物(v/v)中，然後噴灑至該等SC丸粒上。

塗覆該包衣組分至佔SC丸粒初始量之75%之厚度。

如步驟2，在篩選之前將0.5%膠態二氧化矽(Aerosil ® 200)加至最終產物。

所選擇的EC為Ethocel® 45 cps STD Premium，購自德過Schwalbach之Dow Chemical公司。該層所選用之HPMC為Methocel ® E5 Premium LV，購自Dow Chemical.Aerosil ® 200由Evonik供應。

最終多層顆粒之總體組成示於表4中。

表4：包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽之最終多層顆粒之組成

表5具體揭示依據該實例之步驟1至3以及假設各別材料具有之物理化學性質下所製得之包含(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽之掩味多層顆粒之總體組成。

溶解實驗

本實例中所製得的多層顆粒係根據實例1之顆粒之相同方法，在6.8及1之兩種不同pH值下進行其溶解性測試。所測得數值為在各時間點之後所測定且經過理論藥物含量校正之釋放物質總百分比。

結果示於表6中。

根據該等數據，塗覆EC/HPMC之丸粒會延遲溶解，因此有效掩蔽苦味藥物(+)-3-[(N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮呯-2-酮鹽酸鹽之味道及/或氣味。此點可依據利用實驗室貓進行之可接受性測試，藉由如下所述製得之完全調配液體組合物驗證。

通常，EC/HPMC膜之持續釋放性質與pH無關。然而，於本例中，該產物在pH 6.8驚人地顯示有利於本發明之較慢釋放(亦即於口腔中有效掩蔽味道)及在酸性胃中較快釋放。此點可藉由中性pH值下親脂性較高些之活性物質西洛雷定HCl鹽之親脂性形態說明。此點連同所塗覆的包衣塗層可能導致釋放較慢。

液體醫藥組合物

為了製備液體醫藥組合物，將依以上所說明方法製得之包含活性成分西洛雷定之最終多層顆粒摻入油性液體中。該液體係由中鏈三酸甘油酯(Miglyol® 821，購自德國漢堡市Sasol公司)、親水性膠態二氧化矽(Aerosil ® 200,Evonik)、疏水性膠態二氧化矽(Aerosil ® R972,Evonik)及肉味香料，依表7中所示重量比形成之混合物組成。

將根據步驟3所製得的多層顆粒懸浮於上述液體組合物中至約3.8%(w/v)的量，使得醫藥活性成分濃度為2 mg/ml(依鹽酸鹽計算)。

已發現油性溶劑(尤指親水性及疏水性膠態二氧化矽之混合物)之組成可確使懸浮液具有適宜的黏度性質，大體上可於儲存期間保持不變。儲存期間，懸浮液顯示高黏度，從而防止懸浮的西洛雷定丸粒沉澱。若振盪時，懸浮液的黏度會瞬時減小，因此很輕易即可經由針筒狀口腔施藥器施用。

實例2

對患有HCM所致HF之貓的治療

利用接受西洛雷定(初始劑量：0.2 mg/kg po.每日2次)或安慰劑(劑量：0.0 mg/kg po.每日2次)維持85天之HCM貓進行雙盲、對照、隨機、療效範圍研究。可於該研究期間調整西洛雷定的劑量(劑量範圍0.1至0.5 mg/kg，口服，每日2次)。對兩組均投與呋塞米。所有貓在研究第一週(研究的第1至6天)住院，然後(研究的第7至85天)讓牠們回家。

該研究中包括確診患有HCM之貓。藉由使用超音波心動圖顯示舒張期之心室中膈及/或左心室壁之整體、局部或區段厚度大於6 mm，以確定HCM的診斷。其他納入標準如下：

收縮壓小於170 mmHg

血清甲狀腺素(T4)正常

體重超過2 kg。

由主人簽署知情同意書允許動物參與該研究。患有心臟疾病的貓採用4級評分制，遵循ISACHC進行1、2或3分的評分：

1分：無臨床徵兆卻可偵測到(聽診、超音波心動圖及放射線攝影)之心臟疾病。

3分：立即顯示晚期心臟衰竭的臨床徵兆。該等臨床徵兆可包括呼吸窘迫、嚴重腹水/肺充血、嚴重運動無耐力或靜息下灌流不足。

4分：重度病例：個體瀕死，患有心源性休克或急性後肢麻痹/癱瘓。強制住院治療。

排除具有以下一或多項標準的貓：

貓曾接受以下一或多種前處理：鈣通道阻斷劑，例如地爾硫(diltiazem)、血管收縮素轉化酶抑制劑、β-阻斷劑、乙醯基水楊酸、毛地黃糖苷。(僅接受過呋塞米前處理的貓只要牠們符合以上所有納入標準亦可包括在任一組中)

血清T4濃度提高。

血清血尿素氮(BUN)濃度升高超過90 mg/dL或血清肌酸酐濃度升高超過3 mg/dL。

收縮期動脈血壓大於或等於170 mmHg。

擴張型心肌病(DCM)

在入選前30天內患有4分(依據ISACHC評分)之心臟疾病或有未記錄之心臟衰竭發作(2或3分)。

確定主動脈瓣狹窄。

已懷孕或泌乳中之母貓

襁褓中之小貓。

體重小於2 kg。

竇性心律徐緩(會診時心跳速率小於120 bpm)。

使用以下分級系統每日評估貓的生活品質：1(更好)、2(相同)、3(更差)。

接受西洛雷定之貓的心跳速率在整個研究中減慢，而接受安慰劑之貓的心跳速率加快(參見表8)。

相較於接受安慰劑之貓，接受西洛雷定之貓在收縮期間之心室中膈厚度減小程度相當大(參見表9)。

此外，藉由X射線使用以下評分系統評估右心臟擴大：

1分：標準大小

2分：輕度擴大

3分：中度擴大

4分：嚴重擴大

於研究結束時，使用X射線在接受安慰劑的貓中觀察到心臟右側輕度擴大。反之，整個研究期間接受西洛雷定之貓的心臟右側正常(參見表10)。

實例3

西洛雷定在每日1次經口投與(po)後於健康雄性個體中之半衰期為10.1至13.9 h。投藥維持7天(參見表11及表12)。西洛雷定鹽酸鹽係呈膠囊形式，依每個體5、10及20 mg的劑量投與。假設體重為70 kg，該劑量相當於0.07、0.14及0.28 mg/kg西洛雷定鹽酸鹽之劑量。反之，西洛雷定在每日1次口服4天後於健康貓中之半衰期為2.53至3.52 h。西洛雷定鹽酸鹽以懸浮液形式依0.1 mg/kg及0.3 mg/kg之劑量投與。有趣地，依上述西洛雷定劑量投藥後之9 h內，在人及貓中均觀察到心跳速率隨劑量變化而減慢。貓與人之間之西洛雷定的藥物動力學有一些差異。其中可能與吸收、代謝、分佈或***差異相關聯。

總之，儘管在人及貓中觀察到類似之藥效學特徵，但此現象並未與貓及人之間所觀察到的不同藥物動力學特徵一致。

綜合上述實例，其結論為接受西洛雷定處理之患有心臟衰竭的貓顯示，儘管其在貓中之半衰期明顯比在人體中縮短，但在極低之投藥劑量下，已明顯改善其生活品質及其一般健康狀態。

實例4

在清醒貓中，以兩種劑量濃度每日經口腔途徑投藥1次及2次，來分析西洛雷定鹽酸鹽之藥效學形態特性。該研究包括2組各3隻雄歐洲短毛貓(European Short Hair cat)，該等貓於第一次治療當天體重在4.15 kg至4.75 kg之間。

每隻貓依交叉設計，連續接受西洛雷定鹽酸鹽每日1次(sid)及每日2次(bid)投與0.1或0.3 mg/kg。每次治療之間隔時間為24小時(sid)或12小時(bid)。在2個投藥期之間設定為期7天的排除期。

先在貓體內植入遙控偵測器，以量測心跳速率。每5分鐘依取樣率500 Hz，在D-2、D-1、D0至D9及D16至D25(但不包括採集血樣的D4及D20)記錄遙控偵測測量值15秒。

於所採用的實驗條件下，依每日0.1及0.3 mg/kg之劑量經口投與西洛雷定鹽酸鹽，隨劑量變化誘發心律減緩。

圖1繪示接受西洛雷定(黑方塊)或安慰劑(空心圓)之貓的生活品質。

Claims

一種包含奇趣電流(funny current)(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物，其用於貓科病患：治療或預防心臟衰竭及/或改善生活品質及/或改善一般健康狀態及/或延長預期壽命。
如請求項1之醫藥組合物，其中該等貓科病患患有HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC所致心臟衰竭。
如請求項1之醫藥組合物，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑選自由西洛雷定(cilobradine)、扎替雷定(zatebradine)、烯丙尼定(alinidine)及伊伐布雷定(ivabradine)組成之群。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽係以口服或非經腸式形式使用。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽係製成藥物形式，以每日0.01至2 mg/kg體重之劑量使用。
如請求項5之醫藥組合物，其中該藥物為固體或液體調配物。
如請求項6之醫藥組合物，其中該藥物為固體調配物，每mg固體調配物含有0.001至0.2 mg該抑制劑或其醫藥可接受鹽。
如請求項6之醫藥組合物，其中該藥物為液體調配物，每mg液體調配物含有0.1至20 mg該抑制劑或其醫藥可接受鹽。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽係以每日劑量0.01至2 mg/kg體重投與。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽係與利尿劑一起投與(組合療法)。
如請求項7之醫藥組合物，其中該利尿劑係以0.5至10 mg/kg體重之劑量每日投與1次或2次。
一種奇趣電流(I_f)抑制劑或其醫藥可接受鹽之用途，其係用於製造藥物用於貓科病患：治療或預防心臟衰竭及/或改善生活品質及/或改善一般健康狀態及/或延長預期壽命。
如請求項12之用途，其係用於患有HCM、DCM、RCM、UCM及/或ARVC所致HF之貓科病患改善生活品質及/或一般健康狀態及/或延長預期壽命。