KR102455648B1 - 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체; 하나 이상의 수용성 보존제로서; 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 수용성 보존제; 및 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 액체 수성 약제학적 조성물은 수용액 중에서 피모벤단과 같은 약제학적 활성 화합물의 허용가능한 용해도를 제공하고 이에 의해 수용성 보존제들이 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체의 존재하에 이들의 유효성을 유지하여 경구 투여 형태에서의 사용이 가능해진다.

Description

보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물{PRESERVED ETHERIFIED CYCLODEXTRIN DERIVATIVES CONTAINING LIQUID AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 의학, 특히 수의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제 및 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 신규한 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사이클로덱스트린은, 6개, 7개 또는 8개의 (α-1,4)-결합된 D-글루코피라노사이드 단위들을 함유하여 알파(α)-, 베타(β)- 및 감마(γ)-사이클로덱스트린이 되는 사이클릭 올리고사카라이드이다. 일반적으로, 사이클로덱스트린은 각종 불량한 가용성의 약물/분자를 수용성 약물-사이클로덱스트린 복합체의 형성을 통해 가용화시킬 수 있는 약제학적 부형제이다(참조: Loftsson T et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 2012, 101(9): 3019-3032). 더욱 구체적으로는, 수용액 중의 사이클로덱스트린은 소수성인 사이클로덱스트린의 공동 내에 약물 분자의 친유성 모이어티를 흡수함으로써 수불용성 또는 불량한 가용성 약물과의 포접 복합체(inclusion complex)를 형성한다(참조: Brewster ME et al., Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59: 645-666). 그러나, 포접 복합체가 아닌 약물-사이클로덱스트린 복합체가 또한 형성될 수 있다. 사이클로덱스트린 농도가 증가할수록, 사이클로덱스트린 분자들의 응집물 및 자가-조립된 복합체가 더 많이 형성된다. 사이클로덱스트린 함유 약제학적 조성물과 관련된 추가의 측면은 자가-조립된 복합체의 형성 및/또는 응집물의 형성이다(참조: Messner M et al., International Journal of Pharmaceutics 2011, 408: 235-247). 이러한 응집물을 가용화하고 안정화시키는 부형제에는 작은 이온화된 분자들, 예를 들면, 유기 산 및 염기의 염이 포함된다.
사이클로덱스트린을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된 실질적인 문제는 미생물 성장으로부터 보존되는 약제학적 조성물을 생성하는 것이다. 이러한 보존된 조성물은 다중-용량 조성물을 함유하는 용기의 저장에 특히 중요하다. 전형적인 보존제는 정상 농도에서 이러한 조성물 내에서 비교적 효과적이지 못하여, 이러한 보존제를 포함하는 조성물은 표준 보존제 효능 시험(예를 들면, USP <51> 또는 유럽 약전 5.1.3)을 만족시키지 못하거나 통과하지 못한다. 보존제는 사이클로덱스트린과의 복합체를 형성하고 그 결과 비효과적이 되거나 보존제로서의 유효성이 감소하는 것으로 사료된다. 따라서, 보존제는 복합체 형성에 의해 그의 최대 활성을 손실한다. 보존제와 사이클로덱스트린 사이의 이들 복합체의 형성은 활성 약물 물질의 용해도를 한층 더 감소시킨다(참조: Loftsson T et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1992, 18(13): 1477-1484).
특정한 에테르화된 β-사이클로덱스트린 유도체는 난용성 약물의 용해도를 개선시키는 것으로 공지되어 있다(WO　제85/02767호 참조). 그러나, WO　제85/02767호에는 최대 10% 농도의 에테르화된 β-사이클로덱스트린 유도체의 사용만이 기재되어 있다. 1:6 내지 4:1의 약물 대 에테르화된 β-사이클로덱스트린 유도체의 몰 비가 고려되었다. 위에 주어진 비 내에서 플루벤다졸의 용해도는 단지 30의 인자 만큼 증가하였다. 그러나, 이들 제형은 피모벤단과 같은 치환된 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조에는 적합하지 않다.
추가의 선행 기술은 다음과 같다:
US　제2004/152664호는 사이클로덱스트린 유도체 및 프레드니솔론을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
WO　제2004/089418호는 플루오로퀴놀론을 포함하는 pH 4 내지 7의 수성 제형을 다룬다.
EP　제1　920　785호는 피모벤단과 사이클로덱스트린의 복합체를 포함하는 액체 제제를 개시한다.
브류스터(Brewster) ME 등(참조: Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59(7): 645-666)은 약제학적 가용화제로서의 사이클로덱스트린을 기술한다.
바사니(Bassani) VL 등(참조: Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 1996, 25(1-3): 149-152)은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 복합체화에 의한 알벤다졸의 향상된 수용해도를 언급한다.
피엘(Piel) G 및 공동 연구자들의 논문(참조: Sciences Techniques et Pratiques STP Pharma Pratiques 1999, 9(3): 257-260)은 사이클로덱스트린을 갖는 알벤다졸의 비경구 및 경구 제형의 개발에 관한 것이다.
이는 비경구적 사용을 위한 약제학적 조성물의 개발을 가능하게 하지만, 보존되지 않은 조성물의 감소된 저장 수명으로 인해, 경구적 사용을 위한 약제학적 다중-용량 조성물의 개발은 가능하지 않다. 심각한 내성 문제들의 위험으로 인해 그리고 또한 주사 후 피하 조직 내의 염증이 육종 발생에서의 위험 인자인 것으로 간주된다는 애완동물 주인들의 염려로 인해, 경구 약제학적 조성물을 개발하는 것이 매우 바람직하다.
일부 동물들의 민감한 미각으로 인해, 동물들, 특히 개, 고양이 및 말과 같은 반려 동물들을 위해 약제를 사용하기 쉽도록 동물이 수용하고(충분히 우수한 기호성) 경구로 투여될 수 있는 약제를 제형화하기 특히 어렵다.
따라서, 본 발명의 기본적인 목적은 상기에 기재된 바와 같은 선행 기술의 문제점들을 극복하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 기호에 맞는 pH 값(예를 들면, ≥ pH 3)에서 난수용성의 약제학적 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체에게 적절한 형태로 투여되도록 제공될 것이다.
따라서,
- 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체;
- 하나 이상의 수용성 보존제로서;
바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 수용성 보존제; 및
- 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물
을 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물로서;
상기 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물의 15 내지 25℃ 범위에서의 수용해도가 바람직하게는 다음과 같이 정의되고:
상기 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 상기 화합물을 가용화하기 위해 화합물 1g당 100㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 불량한 수용성이고; 화합물 1g당 1000㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 매우 불량한 수용성이며; 화합물 1g당 10,000㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 수불용성이고;
단, 바람직하게는, 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 약제학적 활성 화합물로서, 코르티코스테로이드, 특히 프레드니솔론 및 이의 프로드럭 프레드니솔론 아세테이트(US　제2004/152664호 참조), 및 플루오로퀴놀론, 특히 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 로메플록사신, 그레파플록사신, 게미플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신 등(WO　제2004/089418호 참조)이 서로 독립적으로 배제되는,
보존된 액체 수성 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한, 다음의 징후들: 심장 질환, 특히 비후성 심근병증, 더욱 특히 심부전(HF), 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 비대상성 심내막염(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상성(잠복성) CHF, 무증상성 DCM, 비후성 심근병증(HCM), 제한성 심근병증(RCM), 및 HCM, RCM, DCM 및/또는 UCM으로 인한 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 동물, 특히 반려 동물, 더욱 바람직하게는 말, 개 또는 고양이, 기니피그, 햄스터, 소, 염소, 양, 특히 고양이 또는 개의 치료 방법에 사용하기 위한 액체 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한,
- 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 임의로 하나 이상의 산화방지제 및 임의로 적어도 하나의 수용성 중합체를 물에 첨가하고 교반하에 혼합하는 단계,
- pH 조절제를 사용하여 pH 값을 조절하는 단계
를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
상기 하나 이상의 수용성 보존제가 바람직하게는 상기 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물의 첨가 후에 첨가되는,
약제학적 조성물의 제조 방법이 개시된다.
본 발명의 주제는 또한,
a) 본 발명에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물; 및
b) 심장 질환, 바람직하게는 심부전 및/또는 비후성 심근병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 심장 질환, 바람직하게는 심부전 및/또는 비후성 심근병증의 예방 및/또는 치료를 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하는 것에 대한 정보를 포함하는 패키지 리플릿
을 포함하는 부품들의 키트(kit of parts)이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 선행 기술의 단점들을 극복할 수 있다는 것은 전혀 예상하지 못한 것이다. 난수용성이거나 수용성이 아닌 약제학적 활성 화합물, 예를 들면, 선행 기술로부터 공지된 피모벤단을 포함하는 경구 투여용 액체 수성 약제학적 조성물들은 보통, 정상적으로 달성되는 약제학적 활성 화합물의 낮은 농도로 인해 적합하지 않다.
공지된 약제학적 활성 화합물은 EP　제0　008　391호에 개시되고 하기 화학식을 갖는 피모벤단(4,5-디하이드로-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-3(2H)-피리다지논)이며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 본원에 인용된다:
Figure 112016016355078-pct00001
피모벤단은 동물, 특히 개에서, 예를 들면, 확장성 심근병증(DCM) 또는 비대상성 심내막염(DCE)으로부터 기인하는 울혈성 심부전(CHF)의 치료를 위한 익히 공지된 화합물이다(WO　제2005/092343호). 추가로, 피모벤단은 또한 고양이에서 비후성 심근병증의 치료에 사용된다(WO　제2010/060874호). 피모벤단은 또한 사람의 심혈관 치료를 위한 약물 제품으로서 승인되었다.
EP　제0　439　030호 및 WO　제2005/08467호에 이미 기재된 바와 같이, 피모벤단 약물 물질은 물 중에서 불용성이다: 1g의 약물 물질이 10,000㎖를 초과하는 물에 가용성이다. pH 7에서 피모벤단의 용해도는 단지 100㎖당 약 0.1㎎이다.
수용액 중의 피모벤단의 용해도는 pH에 의존한다. 피모벤단의 용해도는 더 높은 pH 값(pH ≥ 3.0)에서보다 pH 1 내지 2.5에서 훨씬 더 높다. 그러나, 이러한 제형의 화학적 안정성 뿐만 아니라 국소 내성 및 기호성은 허용가능하지 않다. 이는, 표적 용량이 오로지 약 pH 2.5 및 이보다 더 낮은 pH에 의해 달성될 수 있는 용액 중 약물 농도를 필요로 할 것이라는 사실 때문이다. 그러나, 농도는 pH ≥ 3.0에서 단순 수용액 중 가능한 값보다 훨씬 더 높아야 하며, 이는 동물이 삼켜야 하는 용적이 낮아지도록 할 것이다. 따라서, 최대 1.5㎎/㎖의 피모벤단을 포함하는 피모벤단 제형은 pH 7에서 약 1000 내지 1500 인자 만큼의 용해도 증가를 필요로 할 것이며, 이는 최근까지 경구 투여를 위한 선행 기술의 제형에서는 달성되지 않은 것이다.
이에 반해, 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 본 발명에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물은, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체의 도움하에, 수용액 중에서 피모벤단과 같은 약제학적 활성 화합물의 허용가능한 용해도를 제공한다. 이에 의해, 약제학적 활성 화합물의 허용가능한 농도가 존재하여 경구 투여 형태에서의 사용이 가능해진다.
또한, 존재하는 하나 이상의 수용성 보존제는 본 발명의 약제학적 조성물의 필요한 저장 수명에 걸쳐 허용가능한 미생물 방부 효능을 보장한다.
추가로, 그리고 전혀 예상하지 못하게, 상기 수용성 보존제들은 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체(들)의 존재하에 이들의 유효성을 유지하며, 즉 포함된 수용성 보존제는 사이클로덱스트린 성분들의 존재하에 실질적인 방부 효능을 갖는다.
본 발명에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있기 때문에, 주사 후 피하 조직 내의 염증과 같은 비경구 투여의 불리한 부작용들을 피할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 비경구 투여의 경우에서와 같이 수의사에 의해 제공될 필요가 없다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물 중에 존재하는 고농도의 기호에 맞는 에테르화된 사이클로덱스트린-유도체로 인해, 동물 환자들에게 투여되는 경우의 기호성이 명백하게 우수한 것으로 밝혀졌다.
그밖에, 수용성 중합체 및/또는 산화방지제와 같은 일부 부형제들의 첨가는 수용성 보존제의 보존 효과를 방해하지 않으면서, 사용되는 약제학적 활성 화합물의 농도를 추가로 증가시키고/시키거나 액체 약제학적 조성물을 추가로 안정화시키는 데 유리한 것으로 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 양태들을 추가로 상세하게 기술하기 전에, 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같은 단수 형태의 용어들("a", "an", 및 "the")은 문맥에서 별도로 명확하게 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함한다는 것을 주지해야 한다.
별도로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은, 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 제공된 범위 및 값은 별도로 지시되지 않거나 당해 기술분야의 숙련가에게 별도로 공지되지 않은 한, 1 내지 5% 만큼 가변적일 수 있으며, 따라서, 용어 "약"은 설명 및 청구범위로부터 보통 생략되었다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 재료들이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있긴 하지만, 바람직한 방법들, 장치들 및 재료들이 이하에 기술된다. 본원에 언급된 모든 문헌들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 문헌들에 보고된 바와 같은 물질들, 부형제들, 담체들 및 방법들을 기술하고 개시할 목적으로 참조로 본원에 인용된다. 본원에서는 본 발명이 종래 발명으로 인해 이러한 개시사항보다 선행하는 권리를 갖지 못함을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 발명은, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 및 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 상기에 기술된 단점들을 발생시키지 않으면서 보존될 수 있다는, 특히 포함된 수용성 보존제가 사이클로덱스트린 성분들의 존재하에 실질적인 방부 효능을 갖는다는 예상하지 못한 놀라운 발견에 기초한다.
본 발명에 따르면, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물이 제공된다. 용어 "수성"은 약제학적 조성물이 물을 용매로서 함유하고, 이에 의해 또한 하나 이상의 추가의 용매들이 임의로 존재할 수 있다는 의미로 이해되어야 한다. 하나의 바람직한 양태에 따르면 물은 이러한 약제학적 조성물의 유일한 용매이다.
상기 액체 수성 약제학적 조성물은 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 포함한다. 유럽 약전에 따르면 15 내지 25℃ 범위의 물 중 화합물의 용해도는 다음과 같이 정의된다:
화합물 1g당 용매 ㎖
매우 용이한 가용성 < 1
용이한 가용성 1 내지 10
가용성 >10 내지 30
불충분한 가용성 >30 내지 100
불량한 가용성 >100 내지 1,000
매우 불량한 가용성 >1,000 내지 10,000
수불용성 > 10,000.
따라서, 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성이다. 바람직하게는 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 상기 화합물을 가용화하기 위해 화합물 1g당 100㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 불량한 수용성이고; 화합물 1g당 1,000㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 매우 불량한 수용성이며; 화합물 1g당 10,000㎖를 초과하는 물을 사용해야 하는 경우 수불용성이다.
적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 벤즈이미다졸 유도체이다. 벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 치환된 벤즈이미다졸이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된 벤즈이미다졸"은 티아벤다졸, 푸베리다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 캄벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 알벤다졸, 옥스펜다졸, 노코다졸, 아스테미솔 및 피모벤단, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어 벤즈이미다졸 유도체는 피모벤단, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 옥시캄 유도체이다. 옥시캄 유도체는 바람직하게는 치환된 옥시캄이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된 옥시캄"은 암피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄 및 멜록시캄, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어 옥시캄 유도체는 멜록시캄, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 이미다졸리논 유도체이다. 이미다졸리논 유도체는 바람직하게는 치환된 이미다졸리논이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된 이미다졸리논"은 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어 이미다졸리논 유도체는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
또 다른 측면에서, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물은 바람직하게는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 바람직하게는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 본원에서 사용된 용어 "치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체"는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체, 대사산물 또는 프로드럭을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직하게는, 본원에서 사용된 용어 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염을 의미하고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이며, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 특히 치환된 벤즈이미다졸 형태, 더욱 특히 피모벤단을, 바람직하게는 0.01g/100㎖ 내지 1g/100㎖, 더욱 바람직하게는 0.05g/100㎖ 내지 0.5g/100㎖, 가장 바람직하게는 0.1g/100㎖ 내지 0.25 g/100㎖의 범위로 함유한다.
경구 약제학적 조성물에 대해 허용가능한 pH 값에서의, 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 치환된 벤즈이미다졸, 예를 들면, 피모벤단의 낮은 수용해도로 인해, 하나 이상의 가용화 부형제를 제형에 첨가할 필요가 있다.
본 발명에서 이러한 가용화 부형제는 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를, 하나의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체에 대해 바람직하게는 5g/100㎖ 내지 40g/100㎖, 더욱 바람직하게는 10g/100㎖ 내지 35g/100㎖, 가장 바람직하게는 20g/100㎖ 내지 35g/100㎖의 범위 내에서 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "에테르화된 사이클로덱스트린 유도체"는 알파-, 베타- 또는 감마-사이클로덱스트린 에테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본원에서 사용된 바와 같은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체는 에테르화된 β-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 화학식 I의 에테르화된 β-사이클로덱스트린을 의미한다:
화학식 I
Figure 112016016355078-pct00002
상기 화학식 I에서, 잔기 R은 서로 독립적으로 하이드록시알킬 그룹이고, 잔기 R 중 일부는 임의로 서로 독립적으로 알킬 그룹일 수 있다. 화학식 I의 부분적으로 에테르화된 β-사이클로덱스트린이 바람직하게 사용되며, 여기서 잔기 R은 서로 독립적으로 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 디하이드록시프로필 그룹이다. 임의로, 잔기 R 중 일부는 예를 들면 메틸 또는 에틸 그룹일 수 있다.
DE　제31　18　218호로부터 공지된 바와 같이 β-사이클로덱스트린 분자 내에 7개 내지 14개의 메틸 그룹을 갖는 부분적으로 메틸화된 β-사이클로덱스트린의 사용은 본 발명에 속하지 않는다.
메틸, 에틸 등과 같은 알킬 그룹만을 포함하는 β-사이클로덱스트린의 부분 에테르는, 이들이 바람직하게는 아래에 정의된 바와 같이 0.05 내지 0.2의 낮은 치환도를 갖는 경우, 본 발명에 따라 특히 적합할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 본원에서 사용된 바와 같은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸-에테르-β-사이클로덱스트린이다.
가장 바람직하게는, 본원에서 사용된 바와 같은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체는 유럽 약전에서 하이드록시프로필베타덱스라고 지칭되는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)이다. 약제학적 등급의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)은 예를 들면 상품명 Cavasol® W7 HP Pharma 하에 시판되며 독일 소재의 바커(Wacker)로부터 주문가능하다.
베타-사이클로덱스트린은 7개의 무수 글루코스 단위들로 이루어진 환 구조를 갖는 화합물이며; 이는 사이클로헵타아밀로스라고도 지칭된다. 7개의 글루코스 환 각각은 에테르화될 수 있는 3개의 하이드록시 그룹을 2-, 3- 및 6-위치에 함유한다. 본 발명에 따라 사용되는 부분적으로 에테르화된 하나 이상의 β-사이클로덱스트린 유도체에서는 이들 하이드록시 그룹들 중 일부만이 하이드록시알킬 그룹으로, 그리고 임의로는 추가로 알킬 그룹으로 에테르화된다. 상응하는 알킬렌 옥사이드와의 반응에 의해 수행될 수 있는 하이드록시알킬 그룹과의 에테르화 시에, 치환도는 몰 치환(MS)으로서, 즉 무수 글루코스 단위당 알킬렌 옥사이드(몰)로서 언급된다(미국 특허 제3,459,731호, 컬럼 4 비교). 본 발명에 따라 사용되는 β-사이클로덱스트린의 하이드록시알킬 에테르에서, 몰 치환은 바람직하게는 0.05 내지 10, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 2이다. 약 0.40 내지 약 1.50의 몰 치환이 특히 바람직하다. 알킬 그룹과의 에테르화는 글루코스 단위당 치환도(DS)로서 직접적으로 언급될 수 있으며, 이는 상기에 언급된 바와 같이 완전 치환에 대해 3이다. 바람직하게는 하이드록시알킬 그룹 외에 또한 알킬 그룹, 특히 메틸 또는 에틸 그룹을 최대 0.05 내지 2.0, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.5의 치환도로 포함하는 부분적으로 에테르화된 β-사이클로덱스트린이 본 발명 내에서 사용된다. 가장 바람직하게는 알킬 그룹에 의한 치환도는 약 0.5 내지 약 1.2이다.
가용화 부형제로서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)은 매우 유리한 효과들을 나타냈으며, 사용될 약제학적 활성 화합물, 예를 들면, 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도에 있어서 최대의 증가를 가져왔다.
사용 기간 동안 용액 중의 미생물 성장을 방지하기 위해 하나 이상의 수용성 보존제가 액체 수성 약제학적 조성물에 첨가된다. 따라서, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은 하나 이상의 수용성 보존제를 포함한다. 하나 이상의 수용성 보존제는 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 양태에서, 하나 이상의 수용성 보존제는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 소르브산 또는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 하나 이상의 수용성 보존제를 바람직하게는 0.05g/100㎖ 내지 3.0g/100㎖, 더욱 바람직하게는 0.10g/100㎖ 내지 1.0g/100㎖, 가장 바람직하게는 0.20g/100㎖ 내지 0.40g/100㎖의 범위로 함유한다.
상기에 개시된 수용성 보존제는 사이클로덱스트린 복합체로부터 약제학적 활성 화합물을 치환시키지 않는다. 추가로, 그리고 전혀 예상하지 못하게, 상기 수용성 보존제들은 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체의 존재하에 이들의 유효성을 유지한다.
따라서, 상기에 열거된 바와 같은 수용성 보존제는 수의학에서의 경구적 및/또는 비경구적 사용에, 바람직하게는 경구적 사용에 특히 적합한 보존된 사이클로덱스트린-함유 약제학적 조성물의 제공을 가능하게 한다.
따라서, 하나의 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 특히 치환된 벤즈이미다졸 형태, 더욱 특히 피모벤단을 포함하는 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체는 알파-, 베타- 및/또는 감마-사이클로덱스트린 에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 및 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 특히 치환된 벤즈이미다졸 형태, 더욱 특히 피모벤단을 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체는 에테르화된 β-사이클로덱스트린이다. 바람직하게는, 에테르화된 β-사이클로덱스트린은 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 또는 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 더욱 바람직하게는, 에테르화된 β-사이클로덱스트린은 유럽 약전에서 하이드록시프로필베타덱스라고 지칭되는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)이다.
본 발명에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 상기 하나 이상의 부형제는 산화방지제, 수용성 중합체, 완충제, pH 조절제, 착색제, 또는 풍미제를 포함하는 맛-차폐 성분들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 적어도 하나의 수용성 산화방지제 및/또는 적어도 하나의 수용성 중합체가 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 수용성 산화방지제 및 적어도 하나의 수용성 중합체가 부형제로서 첨가된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은 적어도 하나의 수용성 산화방지제 및/또는 적어도 하나의 수용성 중합체, 더욱 바람직하게는 적어도 하나의 수용성 산화방지제 및 적어도 하나의 수용성 중합체를 추가로 포함한다.
따라서, 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은
- 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체,
- 하나 이상의 수용성 보존제로서;
바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 수용성 보존제;
- 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물로서;
단, 바람직하게는, 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 약제학적 활성 화합물로서, 코르티코스테로이드, 특히 프레드니솔론 및 이의 프로드럭 프레드니솔론 아세테이트(US　제2004/152664호 참조), 및 플루오로퀴놀론, 특히 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 로메플록사신, 그레파플록사신, 게미플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신 등(WO　제2004/089418호 참조)이 서로 독립적으로 배제되는, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물; 및
- 적어도 하나의 수용성 산화방지제
를 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 액체 수성 약제학적 조성물은 적어도 하나의 수용성 산화방지제를 포함하는 것이 바람직한데, 그 이유는 수용성 보존제와 산화방지제의 조합이 수용성 보존제를 안정화시키는 데 특히 바람직하기 때문이다. 수용성이면서 문제화되는 단지 소수의 산화방지제, 예를 들면, 자유-라디칼 스캐빈저, 환원제 및/또는 킬레이트제가 공지되어 있다. 사용될 수 있는 수용성 산화방지제는 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 아스코르브산나트륨; 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 시트르산나트륨; 에리소르빈산; 푸마르산; 말산; 모노티오글리세롤; 인산; 메타중아황산나트륨; 메타중아황산칼륨; 프로피온산; 중아황산나트륨; 아황산나트륨; 레스베라트롤, 부틸하이드록시아니솔, 갈레이트 유도체, 특히 프로필갈레이트, 또는 이의 조합, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 메타중아황산나트륨, 또는 메타중아황산칼륨을 포함한다. 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
하나 이상의 수용성 보존제, 바람직하게는 이의 산 또는 염 형태, 및 적어도 하나의 수용성 산화방지제를 포함하는 보존제 시스템은 약제학적 조성물 중의 약제학적 활성 화합물의 농도에 대해 부정적인 효과를 갖지 않으면서, 상기에 기술된 액체 수성 약제학적 조성물을 보존하는 데 특히 효과적인 것으로 나타났다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은 하나 이상의 수용성 보존제 및 적어도 하나의 수용성 산화방지제를 포함한다.
특히 소르브산 또는 이의 염은, 사이클로덱스트린을 함유하지 않는 용액 중에서보다 더 높은 농도에서이긴 하지만, 유리한 특성들을 나타내고 액체 수성 약제학적 조성물을 적절하게 보존시키는 것으로 밝혀졌다. 항미생물 보존의 관점으로부터, 2.5 내지 4.5, 특히 3.5의 pH 범위는 (1) 산성 범위 내이고(심지어 보존제 없이 개선된 항미생물 활성) (2) 소르브산에 대한 산 해리 상수(pKa) 값인 4.75보다 훨씬 아래라는 점에서 유리하다. 단지 pKa 미만의 pH 값에서 대부분의 소르브산은 양성자화된(하전되지 않은) 상태로 존재하며, 이는 세균 및 진균의 세포막을 통한 확산에 필수적이다.
추가로, 적어도 하나의 수용성 산화방지제의 존재는 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 긍정적인 영향을 갖는다:
수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염은 제형 중에서 하나 이상의 수용성 보존제, 예를 들면, 소르브산 또는 이의 염을 화학적으로 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 적어도 하나의 산화방지제가 존재하는 경우 하나 이상의 수용성 보존제의 용해도가 증가될 수 있다. 아스코르브산의 첨가에 의해 소르브산의 용해도가 약 0.25%(m/V) 증가한 것이 시험에 의해 입증되었다.
추가로, 소르브산 및 소르브산칼륨과 같은 일부 수용성 보존제는 산화에 민감하므로 적어도 하나의 산화방지제가 바람직하게 첨가되어야 한다.
소량의 산화방지제가 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 위해 이로울 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 적어도 하나의 수용성 산화방지제를 바람직하게는 0.2g/100㎖ 내지 2.0g/100㎖, 특히 0.3g/100㎖ 내지 1.0g/100㎖의 범위로 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.1 내지 10, 특히 0.1 내지 1.5, 가장 바람직하게는 0.2 내지 0.8의 수용성 보존제 및 산화방지제의 비를 포함한다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체의 도움하에 용해되는 약제학적 활성 화합물의 농도는 적어도 하나의 수용성 중합체의 첨가에 의해 추가로 증가될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
수용성 중합체는 보존제의 유효성에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 기술된 자가-조립된 복합체의 형성 및/또는 응집물의 형성은 이러한 응집물을 가용화하고 안정화시키는 부형제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체와 같은 수용성 중합체에 의해 추가로 감소될 수 있거나 완전히 방지될 수 있다. 또한, 이러한 수용성 중합체를 제형 내에 포함시키는 것은 경구 용액의 점도를 최적화하여 예컨대 플라스틱 시린지로부터의 투약을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 수용성 중합체는 바람직하게는 5,000 내지 500,000g/mol, 더욱 바람직하게는 10,000 내지 300,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 15,000 내지 200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 20,000 내지 200,000g/mol의 몰 질량을 갖는다. 상기 수용성 중합체의 예시는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스, HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트 뿐만 아니라 이들의 조합 또는 공중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 임의로 적어도 하나의 수용성 중합체를 바람직하게는 0.01g/100㎖ 내지 0.75g/100㎖, 더욱 바람직하게는 0.02g/100㎖ 내지 0.50g/100㎖, 가장 바람직하게는 0.05g/100㎖ 내지 0.30g/100㎖의 범위로 함유한다.
따라서, 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은
- 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체;
- 하나 이상의 수용성 보존제로서;
바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 수용성 보존제;
- 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물로서;
단, 바람직하게는, 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 약제학적 활성 화합물로서, 코르티코스테로이드, 특히 프레드니솔론 및 이의 프로드럭 프레드니솔론 아세테이트(US　제2004/152664호 참조), 및 플루오로퀴놀론, 특히 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 로메플록사신, 그레파플록사신, 게미플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신 등(WO　제2004/089418호 참조)이 서로 독립적으로 배제되는, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물; 및
- 적어도 하나의 수용성 중합체
를 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 경구적 사용을 위한 약제학적 조성물의 pH는 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 3 내지 8, 더욱 바람직하게는 3.1 내지 8, 더욱 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 더 바람직하게는 3.2 내지 7, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 5, 가장 바람직하게는 3 내지 5의 pH 값을 갖는다. pH 3.3 내지 6, 특히 3.4 내지 5, 특히 3.4 내지 4가 특히 바람직하다. 바람직하게는 가장 낮은, 그러나 여전히 허용가능한 pH 값을 사용함으로써, 피모벤단과 같은 본원에 개시된 약제학적 활성 화합물의 용해도를 더 높은 pH 값에서의 용해도에 비해 추가로 증가시키는 것이 가능하다. 더 높은 pH 값에 비해 약제학적 활성 화합물의 더 양호한 용해도 이외에도, 더 낮은 pH 값의 범위는 개선된 방부 효능의 추가의 이점을 갖는다. 개선된 방부 효능은 적절한 보존 효과를 달성하는 데 필요한 주어진 보존제의 더 낮은 농도를 초래한다.
추가의 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은
- 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체;
- 하나 이상의 수용성 보존제로서;
바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 수용성 보존제;
- 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물로서;
단, 바람직하게는, 불량한 수용성이거나, 매우 불량한 수용성이거나, 또는 수불용성인 약제학적 활성 화합물로서, 코르티코스테로이드, 특히 프레드니솔론 및 이의 프로드럭 프레드니솔론 아세테이트(US　제2004/152664호 참조), 및 플루오로퀴놀론, 특히 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 시타플록사신, 로메플록사신, 그레파플록사신, 게미플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신 등(WO　제2004/089418호 참조)이 서로 독립적으로 배제되는, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물;
- 적어도 하나의 수용성 산화방지제; 및
- 적어도 하나의 수용성 중합체
를 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 적어도 하나의 치환된 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 치환된 옥시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 치환된 이미다졸리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 에테르화된 β-사이클로덱스트린 형태의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 임의로 적어도 하나의 수용성 중합체 및 임의로 적어도 하나의 수용성 산화방지제를 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는
a) 치환된 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 티아벤다졸, 푸베리다졸, 옥시벤다졸, 파르벤다졸, 캄벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 플루벤다졸, 알벤다졸, 옥스펜다졸, 노코다졸, 아스테미솔 또는 피모벤단, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 에테르화된 β-사이클로덱스트린 형태의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 바람직하게는 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD);
c) 하나 이상의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 벤조산 또는 이의 염, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염인, 하나 이상의 수용성 보존제;
d) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 적어도 하나의 수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염; 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 염; 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨 또는 레스베라트롤; 및
e) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 5,000 내지 500,000g/mol, 바람직하게는 10,000 내지 300,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 15,000 내지 200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 20,000 내지 200,000g/mol의 몰 질량을 갖는 적어도 하나의 수용성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 메틸셀룰로스, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)
를 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는
a) 치환된 옥시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 암피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄 및 멜록시캄, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 에테르화된 β-사이클로덱스트린 형태의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 바람직하게는 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD);
c) 하나 이상의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 벤조산 또는 이의 염, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염인, 하나 이상의 수용성 보존제;
d) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 적어도 하나의 수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염; 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 염; 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨 또는 레스베라트롤; 및
e) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 5,000 내지 500,000g/mol, 바람직하게는 10,000 내지 300,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 15,000 내지 200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 20,000 내지 200,000g/mol의 몰 질량을 갖는 적어도 하나의 수용성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 메틸셀룰로스, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)
를 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는
a) 치환된 이미다졸리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
b) 에테르화된 β-사이클로덱스트린 형태의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 바람직하게는 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD);
c) 하나 이상의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 벤조산 또는 이의 염, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염인, 하나 이상의 수용성 보존제;
d) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 적어도 하나의 수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염; 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 염; 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨 또는 레스베라트롤; 및
e) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 5,000 내지 500,000g/mol, 바람직하게는 10,000 내지 300,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 15,000 내지 200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 20,000 내지 200,000g/mol의 몰 질량을 갖는 적어도 하나의 수용성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 메틸셀룰로스, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)
를 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는
a) 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염(여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다);
b) 에테르화된 β-사이클로덱스트린 형태의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 바람직하게는 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD);
c) 하나 이상의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 벤조산 또는 이의 염, 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨; 파라벤 및 이의 염, 바람직하게는 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염, 바람직하게는 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 소르브산칼슘; 벤조산 또는 이의 염, 바람직하게는 벤조산나트륨; 염화벤즈알코늄; 염화벤즈에토늄; 염화세틸피리디늄; 메타중아황산나트륨; 아세트산나트륨; 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염인, 하나 이상의 수용성 보존제;
d) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 적어도 하나의 수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염; 시트르산(무수 및/또는 일수화물) 또는 이의 염; 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨 또는 레스베라트롤; 및
e) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 5,000 내지 500,000g/mol, 바람직하게는 10,000 내지 300,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 15,000 내지 200,000g/mol, 더욱 더 바람직하게는 20,000 내지 200,000g/mol의 몰 질량을 갖는 적어도 하나의 수용성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 메틸셀룰로스, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)
를 포함하는, 상기에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 바람직하게는:
a) 0.01g/100㎖ 내지 1g/100㎖의 치환된 벤즈이미다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 치환된 옥시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 치환된 이미다졸리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염(여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다);
b) 5g/100㎖ 내지 40g/100㎖의 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린-유도체, 바람직하게는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
c) 0.05g/100㎖ 내지 3.0g/100㎖의 적어도 하나의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염;
d) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 0.2g/100㎖ 내지 2.0g/100㎖의 적어도 하나의 수용성 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염 및
e) 임의로, 그러나 바람직한 양태에 따라, 0.01g/100㎖ 내지 0.75g/100㎖의 적어도 하나의 수용성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스)
를 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 바람직하게는:
a) 0.1g/100㎖ 내지 0.25g/100㎖의 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염(여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다);
b) 20g/100㎖ 내지 35g/100㎖의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린;
c) 0.05g/100㎖ 내지 0.30g/100㎖의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(하이프로멜로스);
d) 0.20g/100㎖ 내지 0.40g/100㎖의 수용성 보존제, 바람직하게는 소르브산 또는 이의 염;
e) 0.3g/100㎖ 내지 1.0g/100㎖의 산화방지제, 바람직하게는 아스코르브산 또는 이의 염
을 포함하고,
여기서, 임의로 상기 조성물의 pH는 2 내지 10, 바람직하게는 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 3 내지 8, 더욱 바람직하게는 3 내지 7, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 5, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 5, 더욱 더 바람직하게는 3.4 내지 5, 가장 바람직하게는 3.4 내지 4이다.
기호성과 관련해서는, 상기 액체 수성 약제학적 조성물은 동물 환자에게 투여되는 경우에 잘 받아들여진다.
상기 액체 수성 약제학적 조성물은 수용액 중에서 피모벤단과 같은 본원에 개시된 약제학적 활성 화합물의 허용가능한 용해도를 제공하며, 이에 따라 최소 농도의 약제학적 활성 화합물이 존재하여 경구 투여 형태에서의 사용이 가능하게 된다. 예를 들면, 피모벤단의 최소 농도는 바람직하게는 1.5㎎/㎖ = 0.15%(m/V)이다. 추가로, 저장 기간 동안, 존재하는 경우, 무시해도 될 정도의 약제학적 활성 화합물의 결정 성장만이 존재한다. 또한, 존재하는 하나 이상의 수용성 보존제는 허용가능한 미생물 방부 효능을 보장한다. 그밖에, 활성 성분의 화학적 장기간 안정성은 3.0 ≤ pH ≤ 6.0의 범위에서의 가속 안정성 시험에 따르면 우수한 것으로 밝혀졌다.
당해 기술분야의 숙련가는 본원에 개시된 바와 같은 약제학적 활성 화합물, 예를 들면, 벤즈이미다졸 유도체, 특히 피모벤단의 유효 용량을 알고 있으며, 이를 필요로 하는 환자, 예를 들면, 동물 환자에게 투여되는 이러한 용량을 용이하게 조절할 수 있다. 이와 관련하여 일반적인 가이드를 갖기 위해, 특히 고양이에서의 HCM의 치료를 위한 일반적인 치료적 유효 표적 용량은 동물 체중 1㎏당 약 0.1㎎ 내지 0.5㎎의 피모벤단 1일 2회, 바람직하게는 동물 체중 1㎏당 약 0.3㎎의 피모벤단 1일 2회이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 경구 및/또는 비경구 투여를 위해 의도되며, 특히 경구 용액이 제공될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 액체 수성 약제학적 조성물은 치환된 벤즈이미다졸, 바람직하게는 피모벤단, 또는 치환된 옥시캄, 바람직하게는 멜록시캄, 또는 치환된 이미다졸리논, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염 형태의 약제학적 활성 화합물을 최대 5㎎/㎖, 바람직하게는 1.5 내지 4㎎/㎖, 더욱 더 바람직하게는 1.5 내지 3㎎/㎖의 치료적 유효량으로 포함하고, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 또한, 강심, 혈압강하, 항염증 및 항혈전 물질들이 바람직하게는 심장 질환, 특히 비후성 심근병증을 앓고 있는 대상체에 대해 치료 효과를 갖는, 상기 질환의 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물들 중 어느 것의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은, 동물 체중 1㎏당, 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 바람직하게는 피모벤단, 또는 치환된 옥시캄, 바람직하게는 멜록시캄, 또는 치환된 이미다졸리논, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인), 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염의 형태의 약제학적 활성 화합물 약 0.075㎎ 내지 약 0.5㎎의 치료적 유효량으로 투여되며, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이며, 더욱 바람직하게는, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은, 동물 체중 1㎏당, 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 바람직하게는 피모벤단, 또는 치환된 옥시캄, 바람직하게는 멜록시캄, 또는 치환된 이미다졸리논, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인), 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염 형태의 약제학적 활성 화합물 약 0.2㎎ 내지 약 0.4㎎의 치료적 유효량으로 투여되며, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이며, 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물은, 동물 체중 1㎏당, 치환된 벤즈이미다졸 유도체, 바람직하게는 피모벤단, 또는 치환된 옥시캄, 바람직하게는 멜록시캄, 또는 치환된 이미다졸리논, 바람직하게는 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인), 또는 치환된 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태 및/또는 염 형태의 약제학적 활성 화합물 약 0.3㎎의 치료적 유효량으로 1일 2회 투여되며, 여기서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠과 하나 이상의 아미노산의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린, 더욱 바람직하게는 L-프롤린이다. 바람직하게는, 하루에 2개의 용량이 투여된다(1일 2회 투여).
상기에 언급된 임의의 이러한 치료를 필요로 하는 대상체/환자는 포유동물, 바람직하게는 반려 동물이다. 본원에서 사용된 용어 "동물"은 개, 고양이, 기니피그, 햄스터, 말, 소, 염소, 양 등과 같은 반려 동물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 개, 말 또는 고양이, 가장 바람직하게는 고양이 또는 개이다.
본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 바람직하게는 다음의 징후들: 심부전(HF), 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 비대상성 심내막염(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상성(잠복성) CHF, 무증상성 DCM, 비후성 심근병증(HCM), 제한성 심근병증(RCM), 및 HCM, RCM, DCM 및/또는 UCM으로 인한 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 수성 약제학적 조성물은 다음의 징후들: 심장 질환, 특히 비후성 심근병증, 더욱 특히 심부전(HF), 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 비대상성 심내막염(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상성(잠복성) CHF, 무증상성 DCM, 비후성 심근병증(HCM), 제한성 심근병증(RCM), 및 HCM, RCM, DCM 및/또는 UCM으로 인한 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 동물, 특히 반려 동물, 더욱 바람직하게는 말, 개 또는 고양이, 기니피그, 햄스터, 소, 염소, 양, 특히 고양이 또는 개의 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 상기 징후들로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 상기에 언급된 방법들에서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물은 경구 및/또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위한 것이다.
또한 본 발명의 주제는
a) 상기에 기술된 바와 같은 보존된 액체 수성 약제학적 조성물; 및
b) 심장 질환, 바람직하게는 심부전 및/또는 비후성 심근병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 심장 질환, 바람직하게는 심부전 및/또는 비후성 심근병증의 예방 및/또는 치료를 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하는 것에 대한 정보를 포함하는 패키지 리플릿
을 포함하는 부품들의 키트이다.
놀랍게도, 제조 동안에, 하나 이상의 수용성 보존제는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물의 첨가 후에 첨가되는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 하나 이상의 수용성 보존제가 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물 전에 사이클로덱스트린 혼합물에 첨가되는 경우, 용액이 혼탁해질 수 있다. 하나 이상의 수용성 보존제가 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물 후에 첨가되는 경우, 제조된 용액은 투명하게 유지된다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 액체 수성 약제학적 조성물들 중 어느 것의 생성을 위한 제조 방법에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물의 제조 방법은:
- 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 임의로 하나 이상의 산화방지제 및 임의로 적어도 하나의 수용성 중합체를 물에 첨가하고 교반하에 혼합하는 단계,
- pH 조절제를 사용하여 pH 값을 조절하는 단계
를 포함하며,
상기 하나 이상의 수용성 보존제는 바람직하게는 상기 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물의 첨가 후에 첨가된다.
이와 관련하여, 하나 이상의 수용성 보존제가 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물의 첨가 후에 첨가되지 않는다면, 상기 제조 방법은 종래 기술로부터 공지된 액체 약제학적 조성물의 제조 방법들로부터 임의로 선택될 수 있다는 것을 고려해야 한다.
이하, 대표적인 방법을 기술하며, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
우선, 물을 칭량한다. 임의로, 적어도 하나의 수용성 중합체를 상기 적어도 하나의 수용성 중합체가 용해될 때까지 교반하에 바람직하게는 분획으로 물에 첨가하여 제1 액체 혼합물(1a)를 수득한다. 대안적으로, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 교반하에 물에 첨가하여 제1 액체 혼합물(1b)를 수득한다. 대안적으로 그리고 임의로, 적어도 하나의 수용성 중합체를 함유하는 제1 액체 혼합물(1a)에 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 상기 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체가 용해될 때까지 교반하에 첨가하여 제1 액체 혼합물(1c)를 수득한다. 이어서, 이러한 제1 액체 혼합물(1b) 또는 (1c)의 초음파 처리를 바람직하게는 교반하에 임의로 수행할 수 있다. 수득된 제1 액체 혼합물(1b) 또는 (1c)를 바람직하게는 교반 없이 1분 이상 동안 실온에서 항온처리한다. 이후, 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물을 상기 화합물이 용해될 때까지 교반하에 바람직하게는 분획으로 첨가하여 제2 액체 혼합물(2)를 수득한다. 후속적으로, 상기 수득된 제2 액체 혼합물(2)에 하나 이상의 수용성 보존제를 이들이 용해될 때까지 교반하에 바람직하게는 분획으로 첨가하여 제3 액체 혼합물(3)을 수득한다. 임의로, 상기 제3 액체 혼합물(3)에 하나 이상의 산화방지제 뿐만 아니라, 바람직한 경우, 추가의 부형제를 교반 동안 바람직하게는 분획으로 첨가하여 제4 액체 혼합물(4)를 수득한다. 이어서, 상기 제4 액체 혼합물(4)의 초음파 처리를 바람직하게는 교반하에 임의로 수행한다. 수득된 제4 액체 혼합물(4)를 바람직하게는 교반 없이 1분 이상 동안 실온에서 항온처리한다. 후속적으로, 상기 수득된 제4 액체 혼합물(4)의 pH 값을 측정하고, 필요한 경우, pH 조절제를 사용해 바람직한 pH 값으로 조절하여 본 발명의 액체 수성 약제학적 조성물을 수득한다.
적어도 하나의 약제학적 활성 화합물, 하나 이상의 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체, 하나 이상의 수용성 보존제, 및 하나 이상의 산화방지제 및 적어도 하나의 수용성 중합체는 위에서 이미 상세하게 기술된 바와 같은 것들이다. pH 조절제는 바람직하게는 염산 및/또는 수산화나트륨이다.
사용되는 양은 사용되는 적어도 하나의 약제학적 활성 화합물 뿐만 아니라 의도된 치료, 투여 경로 및 치료될 환자에 좌우된다. 당해 기술분야의 숙련가는 필요한 양을 그의 일반적 지식에 의해 용이하게 선택하고 조절할 수 있다.
이하, 기술된 본 발명을 도면들에 의해 설명할 것이다. 그러나, 도면들은 단지 예시로서 의도되며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다는 것을 명백하게 지적한다.
본 발명의 추가의 이점, 특징, 성질 및 측면은 다음과 같이 나타내는 도면들로부터 나타난다.
도 1은 25%(m/V) 사이클로덱스트린을 함유하는 용액 중에서, 보존제, 사이클로덱스트린 유형 및 pH 값의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램이고;
도 2는 중합체, 염 또는 복합화제의 유형 및 농도의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램이고;
도 3은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 농도 및 소르브산나트륨 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 존재의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램이다.
도 1은 각각 수용성 보존제 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 염화세틸피리디늄, 소르브산, 소르브산나트륨, 벤조산 및 벤조산나트륨의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램을 나타낸다. 마지막 열의 컬럼들은 보존제를 갖지 않는("없음") 각각의 용액인 참조 대조물을 나타낸다.
각각의 수용성 보존제는 "β"로서 약칭된 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 배합되어 3.5, 4.5, 5.5, 7 및 9의 pH 값에서 사용되었고, 각각의 수용성 보존제는 "γ"로서 약칭된 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린과 배합되어 3.5, 4.5, 5.5 및 7의 pH 값에서 사용되었다. 용액들은 25%(m/V) 사이클로덱스트린을 함유한다. 다이어그램에서 각각의 컬럼은 보존제, 사이클로덱스트린 유형 및 pH 값의 함수로서 측정된 피모벤단의 용해도를 나타낸다.
도 1에서, 피모벤단의 최고 용해도는 pH = 3.5에서 발생한다는 것을 알 수 있다. 추가로, 피모벤단은 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린보다 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용할 때 더 가용성이다. 최고의 피모벤단 용해도는 소르브산나트륨을 사용할 때 달성되며, 이 경우 용해도는 보존제가 존재하지 않는 참조 대조물의 결과와 비교해 훨씬 더 높다.
도 2는 중합체, 염 또는 복합화제의 유형 및 농도의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램이다. 복합체화의 정도를 측정하기 위해, 피모벤단의 용해도에 대한 3가지 상이한 중합체, 3가지 상이한 염 및 하나의 킬레이트제의 효과를 시험하였다.
용액의 pH는 4.5였다. 메톨로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 = HPMC = 하이프로멜로스이다. Klucel ELF는 하이드록시프로필 셀룰로스 = HPC이다. 화학 명칭 다음의 숫자는 첨가제의 농도를 %(m/V) 단위로 나타낸다.
참조 값들의 일관성[예를 들면, "소르브산나트륨" 대 "소르브산나트륨(반복됨)"]은 상이한 시도들 사이에서 결과들이 일관되며 상기 결과들이 개연성 체크(plausibility check)로서 작용한다는 것을 나타낸다.
도 2에서, HPMC의 첨가는 피모벤단의 용해도의 현저한 증가를 초래한다는 것을 알 수 있다. 염 또는 에데트산이나트륨의 첨가는 피모벤단의 용해도를 현저하게 증가시키지 않는다.
도 3은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 농도 및 소르브산나트륨 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)의 존재의 함수로서 피모벤단의 용해도를 나타내는 도식적 다이어그램이다. 따라서, 도 3에서, 피모벤단의 용해도에 대한 소르브산나트륨 및 HPMC의 효과, 및 또한 피모벤단 용해도에 대한 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 농도의 효과가 설명되었다. 1.0%(m/V)의 소르브산나트륨 농도 및 0.1%(m/V)의 HPMC 농도가 사용되었다. pH 값은 모든 용액 중에서 염산을 사용하여 4.5로 설정되었다.
도 3에서, 결과들은 소르브산나트륨이 피모벤단의 용해도를 현저하게 증가시킨다는 것을 확증함을 알 수 있다. 추가로, 결과들은 또한 HPMC가 피모벤단의 용해도를 현저하게 증가시킨다는 것을 확증한다. HPMC 및 소르브산나트륨 둘 모두의 사용에 의해 피모벤단의 용해도는 현저하게 증가된다.
이하, 기술된 본 발명을 실시예에 의해 설명할 것이다. 그러나, 실시예 및 기재 내용은 단지 예시로서 의도되며 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 명백하게 지적한다. 아래에서 본 발명은 예시적인 약제학적 조성물의 형태로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 기술된 조성물에 제한되지 않으며, 다른 성분, 양 및 첨가제도 가능하다.
실시예
실시예 1
제조 방법
하기 표 1에서 본 발명에 따른 예시적인 약제학적 조성물들이 상세하게 주어진다.
Figure 112016016355078-pct00003
일반적인 지침 형태에서 3.5의 표적 pH 값을 갖는 단일 소규모 배치(100㎖)를 위한 본 발명에 따른 예시적인 약제학적 조성물의 제조 절차는 다음과 같다:
정제수를 칭량한다. 자기 교반기를 가한다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 칭량하고 교반하에 상기 정제수에 분획으로 첨가한다.
100㎖ 유리 병 내에서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 칭량하고, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 용해될 때까지 교반하에 상기 HPMC 용액을 첨가한다.
교반 없이 10분 동안 실온에서 항온처리한다.
피모벤단을 칭량하고, 피모벤단이 용해될 때까지 교반하에 분획으로 첨가한다.
소르브산을 칭량하고, 소르브산이 용해될 때까지 교반하에 분획으로 첨가한다.
아스코르브산 및 임의로 자유-라디칼 스캐빈저(예를 들면, BHA 또는 프로필 갈레이트)를 칭량하고, 아스코르브산 및 임의로 자유-라디칼 스캐빈저가 용해될 때까지 교반 및 질소 분위기하에 분획으로 첨가한다.
교반 없이 10분 동안 실온에서 항온처리한다.
pH를 측정하고, 필요한 경우, 3.50으로 조절한다.
실시예 2
항미생물 효능
적용되는 시험 기준은 유럽 약전 7에 따른 경구 제제를 위한 항미생물 활성 평가를 위한 것들이다(14일 및 28일에 시험함). 유럽 약전 7, 방법 5.1.3 "항미생물 방부 효능" USP 34, 및 방법 <51> 항미생물 유효성 시험의 허용 기준이 하기 표 2에 열거되어 있다.
Figure 112016016355078-pct00004
상기 시험에서 시험된 제형들이 하기 표 3에 나타나 있다.
다음의 미생물들이 시험되었다: 슈도모나스 아에루기노사( Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스( Straphylococcus aureus ), 에스케리키아 콜라이( Escherichia coli ), 칸디다 알비칸스( Candida albicans ), 아스페르길루스 브라실리엔시스( Aspergillus brasiliensis ), 지고사카로마이세스 룩시(Zygosaccharomyces rouxi).
Figure 112016016355078-pct00005
상기 수행된 시험에서, 모든 미생물에 대해 모든 용액의 경우 표 2에 열거된 USP 34 방법 <51> 기준을 만족시키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 3
하기 표 4에 열거된 조성물들을 사용하여 제형 시료들을 제조하였다.
Figure 112016016355078-pct00006
다음의 절차가 시료 제조에 사용되었다:
1. 용기 내에서 전량의 물을 칭량한다.
2. 비이커 내에서 전량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 칭량하고, 교반된 물에 서서히 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
3. 비이커 내에서 전량의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)을 칭량하고, 교반된 혼합물에 서서히 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
4. 용액을 10분 이상 방치한다.
5. 비이커 내에서 전량의 약물 물질을 칭량하고, 교반된 혼합물에 서서히 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
6. 비이커 내에서 전량의 소르브산을 칭량하고, 교반된 혼합물에 서서히 첨가한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
7. 용액을 10분 이상 방치한다.
8. HCl 또는 NaOH를 사용해 pH를 표적 값으로 조절한다.
9. 용액을 밤새 방치하고, HCl 또는 NaOH를 사용해 pH를 표적 값으로 다시 조절한다.
상기 용액들은 다음의 밀도 및 외관을 갖는 것으로 밝혀졌다:
Figure 112016016355078-pct00007
Figure 112016016355078-pct00008
Figure 112016016355078-pct00009
Figure 112016016355078-pct00010
표 6 및 7의 결과로부터, 우수한 항미생물 효능은 소르브산을 수용성 보존제로서 사용함으로써 달성된다는 것을 알았다. 수용성 보존제를 갖지 않는 용액(2번 및 5번)은 유럽 약전에 따른 항미생물 활성 평가 기준에 통과하지 못한다. 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 갖는 용액(8번 및 9번)은 높은 미생물 성장을 나타내어 항미생물 효능 시험이 불가능하였다.
실시예 4
소량의 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산은 놀랍게도 미생물 방부 효능의 개선을 제공하였다:
Figure 112016016355078-pct00011
Figure 112016016355078-pct00012
상기 결과들은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 농도가 증가함에 따라 방부 효능이 증가한다는 것을 입증한다.
실시예 5
EP　제1　920　785호, 단락 [0067]에 따른 제형을 제조하였다(표 10 참조).
Figure 112016016355078-pct00013
상기 제형들은 둘 다 투명하고, 무색이며, 입자를 나타내지 않았다. 제형 1은 8.2의 pH 측정치를 갖는다. 제형 2는 7.6의 pH 측정치를 갖는다.

Claims (18)

  1. a) 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    b) 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPβCD);
    c) 소르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    d) 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    e) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스)
    를 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물로서,
    상기 조성물의 pH가 2.5 내지 5, 또는 3 내지 5, 또는 3.4 내지 5, 또는 3.4 내지 4인, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이
    a) 0.1g/100㎖ 내지 0.25g/100㎖의 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    b) 20g/100㎖ 내지 35g/100㎖의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPβCD);
    c) 0.20g/100㎖ 내지 0.40g/100㎖의 소르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    d) 0.3g/100㎖ 내지 1.0g/100㎖의 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    e) 0.05g/100㎖ 내지 0.30g/100㎖의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스)
    를 포함하는, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구 투여를 위한 것인, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    다음의 징후들: 심장 질환, 비후성 심근병증, 심부전 (HF), 울혈성 심부전 (CHF), 급성 CHF, 비대상성 심내막염 (DCE), 확장성 심근병증 (DCM), 무증상성 (잠복성) CHF, 무증상성 DCM, 비후성 심근병증 (HCM), 제한성 심근병증 (RCM), 및 HCM, RCM, DCM 또는 UCM으로 인한 심부전으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 동물, 반려 동물, 말, 개 또는 고양이, 기니피그, 햄스터, 소, 염소, 또는 양의 치료 방법에 사용하기 위한, 보존된 액체 수성 약제학적 조성물.
  5. - 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPβCD), 소르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 아스코르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (하이프로멜로스)를 물에 첨가하고 교반하에 혼합하는 단계; 및
    - pH 조절제를 사용하여 pH 값을 조절하는 단계;
    를 포함하는, 제1항에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 소르브산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 첨가 후에 첨가되는, 방법.
  6. a) 제1항에 따른 보존된 액체 수성 약제학적 조성물; 및
    b) 심장 질환, 심부전, 또는 비후성 심근병증의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서, 심장 질환, 심부전, 또는 비후성 심근병증의 예방 또는 치료를 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하는 것에 대한 정보를 포함하는 패키지 리플릿
    을 포함하는 부품들의 키트 (kit of parts).
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
WO2018151177A1 (ja) * 2017-02-15 2018-08-23 大鵬薬品工業株式会社 医薬組成物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
ES2765513A1 (es) * 2019-05-10 2020-06-09 Llorca Manuel Asin Composicion para aumentar la solubilidad de compuestos
WO2021252577A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Pharmaceutical formulation containing umeclidinium bromide and vilanterol trifenatate
WO2023249992A2 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Jjr&D, Llc Topical benzimidazole formulations and methods for use in treating inflammatory dermatoses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005521691A (ja) 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤
JP2011503044A (ja) 2007-11-09 2011-01-27 アルキメデス・デベロップメント・リミテッド 鼻腔内組成物

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045031A (en) 1963-04-30 1966-10-05 Iwao Kawakami Dentifrice
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3574859A (en) 1968-07-05 1971-04-13 Carl M Kosti Process for the treatment of hypertrophied gums
US3822349A (en) 1969-06-02 1974-07-02 C Kosti Vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
CA950833A (en) 1971-02-02 1974-07-09 Carl M. Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
GB1338169A (en) 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3839522A (en) 1971-08-02 1974-10-01 Batley Janss Enterprises Process for the manufacture of dog bedding
CH630808A5 (en) 1976-05-08 1982-07-15 Uscio Heinz D Process for aromatising pharmaceutical preparations for veterinary medicine
GB1565966A (en) 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
ES482789A0 (es) 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2841668A1 (de) 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Medikiertes tierfutter auf basis lebermehl
US4256743A (en) 1979-02-22 1981-03-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines
JPS6056143B2 (ja) 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
US4293557A (en) 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
HU181703B (en) 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4375547A (en) 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
IT1209431B (it) 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.
DE3124090A1 (de) 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4704284A (en) 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
GB8313217D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS59222406A (ja) 1983-06-01 1984-12-14 Teijin Ltd 歯周疾患治療用製剤及びその製造法
US4732915A (en) 1983-11-02 1988-03-22 Alza Corporation Process for increasing solubility of drug
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
ZW20586A1 (en) 1985-10-17 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPS62223112A (ja) 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
JPH0759496B2 (ja) 1986-03-25 1995-06-28 ロ−ト製薬株式会社 歯周病治療剤
IT1204901B (it) 1986-06-25 1989-03-10 Iscofar Sas Composizioni contenenti acido usnico o suoi derivati atte all'impiego nel trattamento della carie dentaria
US4868182A (en) 1986-11-05 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
ZA878182B (en) 1986-11-05 1988-05-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
NL193682C (nl) 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
DE3728244A1 (de) 1987-08-25 1989-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0306846A3 (de) 1987-09-11 1990-05-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
SE8704436D0 (sv) 1987-11-13 1987-11-13 Pm Konsult Handelsbolag Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3805635A1 (de) 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
IE62095B1 (en) 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
EP0335545B2 (en) 1988-03-29 1998-09-23 University Of Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
EP0349657A1 (en) 1988-06-06 1990-01-10 Carl Richard Thornfeldt Manufacture of a medicament for the treatment of teething and colic
GB8824458D0 (en) 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
US5364646A (en) 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
DE4001622A1 (de) 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
DE4001623A1 (de) 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen geeigneten arzneimittels
US5188836A (en) 1990-07-27 1993-02-23 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
JPH0489428A (ja) 1990-07-30 1992-03-23 Kao Corp 多形核白血球活性化剤
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
JPH0570612A (ja) 1991-09-12 1993-03-23 Toyobo Co Ltd 二軸配向ポリエステルフイルム
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
PL185332B1 (pl) 1994-05-20 2003-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Kompozycja przeciwrobacza dla zwierząt towarzyszących człowiekowi zawierająca flubendazol
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US20030059471A1 (en) 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
JPH11228302A (ja) 1998-02-18 1999-08-24 Taisho Technos Co Ltd 抗菌防黴組成物
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US20040152664A1 (en) 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
AU757896B2 (en) 1998-09-02 2003-03-13 Allergan, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
DE69823240T2 (de) 1998-10-23 2005-04-28 Toray Industries, Inc. Immunmodulierende arzneimittelzusammenstellung
BR0010649A (pt) 1999-05-17 2002-02-19 D B F Grãnulos que contêm pelo menos uma substância vegetal e processo de preparação dos mesmos
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
GB2356346A (en) 1999-11-19 2001-05-23 Mars Uk Ltd Food product for oral delivery of a pharmaceutical agent to a non-human animal comprising encapsulated particles of said agent distributed within the product
US7105572B2 (en) 2000-02-04 2006-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable emulsion compositions
DK1260215T3 (da) 2000-03-01 2009-11-09 Eisai R&D Man Co Ltd Hurtig disintegrerende tablet indeholdende polyvinylalkohol
EP1311292A2 (en) 2000-06-21 2003-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
ES2632461T3 (es) 2000-06-27 2017-09-13 Vectura Limited Formulaciones para su uso en dispositivos inhaladores
US6620439B1 (en) 2000-10-03 2003-09-16 Atul M. Mehta Chrono delivery formulations and method of use thereof
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
CZ20031678A3 (cs) 2000-12-18 2003-10-15 Novartis Ag Terapeutická kombinace amlodipinu a benazeprilu
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
JP2004532838A (ja) 2001-03-02 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物
US20040214797A1 (en) * 2001-05-07 2004-10-28 Allergan, Inc. Preserved pharmaceutical compositions comprising cyclodextrins
EP1430140B1 (en) 2001-08-01 2010-09-15 University of Utah N-terminally truncated isoforms of pde3a cyclic phosphodiesterases
US6669955B2 (en) 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
EP1443969A2 (en) * 2001-10-18 2004-08-11 Decode Genetics EHF Non-inclusion cyclodextrin complexes
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
DE10209982A1 (de) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
AR040017A1 (es) 2002-05-17 2005-03-09 Novartis Ag Combinacion de compuestos organicos
EP1506015A2 (en) 2002-05-23 2005-02-16 Pfizer Limited Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors
SI21223A (sl) 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
KR20050070036A (ko) 2002-10-07 2005-07-05 아티젼 쎄라퓨틱스, 인크. Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물
MXPA05005661A (es) 2002-11-27 2005-11-23 Artesian Therapeutics Inc Compuestos con actividad antagonista o antagonista parcial mixta inhibidora de fosfodiesterasa y beta-adrenergica para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
JP2006513238A (ja) 2002-12-19 2006-04-20 ファルマシア・コーポレーション 吸湿性薬物を含む非‐吸湿性製剤
US20070117978A1 (en) 2002-12-23 2007-05-24 Artesian Therapecutics, Inc Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
US20050085446A1 (en) * 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
WO2005008467A1 (ja) 2003-07-22 2005-01-27 Gunze Limited 透明タッチパネル及び電子機器
WO2005035505A2 (en) 2003-09-30 2005-04-21 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities
LT1713504T (lt) * 2004-01-30 2017-09-11 Zoetis Services Llc Antimikrobinis konservantas, skirtas multi-dozinėms kompozicijoms, panaudojant beta-ciklodekstrinus, skirtas skystoms vaisto formoms
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP2005281283A (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Akira Matsumori ベンズイミダゾール系薬剤の併用医薬
CN1980574A (zh) * 2004-05-06 2007-06-13 锡德克斯公司 包含舍曲林和磺基烷基醚环糊精的掩味的制剂
FI20040675A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
MXPA06014894A (es) 2004-06-28 2007-03-21 Lifecycle Pharma As Tabletas porosas como portadores para formulaciones liquidas.
NZ534939A (en) 2004-08-26 2007-04-27 Bomac Research Ltd Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility
EP1830852A2 (en) 2004-11-30 2007-09-12 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
CA2588947A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
CN1702243A (zh) 2005-05-31 2005-11-30 刘坚雄 无壁板框架结构装配组合式房屋建筑及其建造方法
CA2611917A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
EA200800974A1 (ru) 2005-09-29 2008-10-30 Репрос Терапьютикс Инк. Композиции с улучшенной биодоступностью, содержащие стероидное производное и полигликолизированный глицерид
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
PL1951227T3 (pl) 2005-11-14 2017-09-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca
JP4572300B2 (ja) 2006-01-19 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダン経口投与製剤
AU2007230718B2 (en) * 2006-03-28 2012-05-10 Javelin Pharmaceuticals, Inc. Formulations of low dose non-steroidal anti-inflammatory drugs and beta-cyclodextrin
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
EP2106786A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
FR2934156B1 (fr) 2008-07-23 2010-09-24 Virbac Medicament appetissant a administration orale sous forme solide
WO2010055119A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising pimobendan
CA2744505A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type iii (pde iii) inhibitors or ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US20100166857A1 (en) 2008-12-30 2010-07-01 Dong Yan Pharmaceutical dosage forms and methods of manufacturing same
GB0912646D0 (en) 2009-07-21 2009-08-26 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
JP5809624B2 (ja) 2009-08-31 2015-11-11 シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー．， エルティーディー．Ｘｉ’Ａｎ Ｌｉｂａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． フルベストラントナノスフェア／ミクロスフェア並びにその調製方法及び使用
WO2011042463A2 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising poorly soluble active ingredient and hyperbranched polymer
NL1037569C2 (en) 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
EP2338480A1 (en) 2009-12-22 2011-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Coating of particles comprising a pharmaceutically active ingredient with a carbonate salt or phosphate salt
CN102805733B (zh) 2011-06-01 2016-03-09 日东电工株式会社 颗粒制剂及其制造方法
JP5813391B2 (ja) 2011-06-24 2015-11-17 日東電工株式会社 粒子製剤の製造方法
KR20140057604A (ko) * 2011-08-12 2014-05-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제
AU2012101682B4 (en) 2011-11-20 2013-10-24 Betrola Investments Pty Limited Formulation
MX365621B (es) 2011-12-21 2019-06-07 Elanco Tiergesundheit Ag Nueva combinacion.
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
GB201207886D0 (en) 2012-05-04 2012-06-20 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
BR112014028602B1 (pt) * 2012-05-18 2023-10-24 Luoda Pharma Limited Formulação líquida não aquosa oralmente biodisponível para administração oral
FR3002736B1 (fr) 2013-03-04 2015-06-26 Virbac Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
WO2015081007A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Humco Holding Group, Inc. Transdermal silicone gel (silogel) compositions and methods of preparation
ES2883448T3 (es) 2013-12-04 2021-12-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005521691A (ja) 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤
JP2011503044A (ja) 2007-11-09 2011-01-27 アルキメデス・デベロップメント・リミテッド 鼻腔内組成物

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