KR20140035331A - 화학감각 수용체 리간드-기반 요법 - Google Patents
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Abstract
본원에는 화학감각 수용체 리간드, 예컨대 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하여 당뇨병, 비만, 및 다른 대사 질환, 장애 또는 상태를 포함하는 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본원에는 쓴맛 수용체 리간드 조성물을 포함하는 화학감각 수용체 리간드 조성물, 및 본 발명의 방법에 사용하기 위한 그의 제조 방법이 제공된다. 또한 본원에는 메트포르민 및 그의 염을 포함하는 조성물 및 사용 방법이 제공된다.
Description
본원은 미국 가출원 번호 61/430,914 (2011년 1월 7일)의 이점을 청구하고, 이는 참고로 본원에 포함되어 있다.
당뇨병, 대사 증후군, 비만, 과체중 및 관련 대사 상태에 대한 효과적인 치료법을 개발하기 위한 오랫동안의 엄청난 노력에도 불구하고, 그것들을 앓고 있는 전 세계적인 사람의 수는 빠르게 증가하고 있다. 이들 상태로 인해 비용 증가로 번역됨에도 불구하고 수많은 의학적 합병증, 삶의 질 저하, 짧은 수명, 작업 생산성 손실, 의료 시스템에 대한 압박, 및 의료 보험 제공자에 대한 부담이 된다. 또한, 건강한 체중 및 건강한 혈당 수준을 포함하는 건강의 유지가 바람직하다.
용도 또는 개발에서의 제2형 당뇨병 치료는 혈당 수준을 낮추기 위해 설계된다. 인슐린, 글루코오스 및 배고픔을 조절하는데 중요한 역항을 하는 호르몬인 GLP-1 (글루카곤-유사 펩타이드-1)의 모방체를 포함한다. 모방체의 예는 GLP-1 수용체 작용제, 엑세나타이드 (Byetta®) 및 GLP-1 유사물 리라글루타이드이다. 다른 의약품은 내인성 GLP-1를 빠르게 분해하는 효소인 DPP-IV를 억제한다. 엑세나타이드는 DPP-IV에 의해더 서서히 분해되는 GLP-1 수용체 작용제이다. GLP-1 유사물인 리라글루타이드는 알부민에 결합하고 GLP-1 방출 및 그의 분해의 속도를 느리게 하는 지방산 분자에 부착된다. (참고, 예를 들면, Nicolucci, 등, 2008," Incretin-based therapies: a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes," Acta Biomedica 79(3):184-91 및 미국 특허 번호 5,424,286 "Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same.")
메트포르민은 기저 및 식사후 혈장 글루코오스 모두를 낮게 하여 제II형 당뇨병이 있는 환자에서 글루코오스 내성을 개선하는 항고혈당제이다. 그의 약리학적 작용 기전은 다른 부류의 경구 항고혈당제와 상이하다. 메트포르민은 간 글루코오스 생산을 감소시키고, 글루코오스의 장 흡수를 감소시키고, 말초 글루코오스 흡수 및 이용을 증가시켜서 인슐린 민감도를 개선한다. 그러나, 메트포르민은 신장에 의해 실질적으로 분비되는 것으로 보고되고 있고, 메트포르민 축적 및 락트산증의 위험은 신장 기능의 손상 정도와 함께 증가한다. 예를 들면, 공지도거나 의심되는 손상된 신장 기능이 있는 환자 예컨대 고령인 사람에서, 메트포르민 투여는 락트산증, 잠재적으로 치명적인 대사 합병증을 방지하기 위해 근접한 용량 모니터링 및 적정을 필요로 한다. 부수적 심혈관 또는 간 질환, 패혈증, 및 저산소증이 있는 환자는 락트산증의 위험을 또한 증가시켰다. 따라서 메트포르민은 그의 부작용으로 인해 어떤 환자 그룹에 대한 이용가능하지 않고/거나 위험한 치료를 남긴다.
아주 최근까지, 비만 치료는 2개의 FDA-승인 의약품을 포함한다. 오를리스타트 (Xenical®)은 췌장 리파제를 억제하여 장 비장 흡수를 감소시킨다. 유럽과 미국 시장에서 수용된 시부트라민 (Meridia®)은 신경전달물질 노레피네프린, 세로토닌, 및 도파민의 불활성화를 억제하여 식욕을 감소시킨다. 혈압에 대한 영향을 포함하는 바람직하지 않은 부작용은 이들 의약품으로 보고되었다. (참고, 예를 들면,"Prescription Medications for the Treatment of Obesity," NIH 공보 번호 07-4191, 2007년 12월). 위 우회 수술 및 위 밴드술을 포함하는 수술 치료는 이용가능하지만, 극단적인 경우만이다. 이들 절차는 위험할 수 있고, 더욱이 더 보통의 체중 손실 목표를 환자에 대해서는 적절한 선택일 수 없다.
장내분비 세포 및 화학감각 수용체 리간드
어떤 장 세포, 즉 L 세포는 글루코오스, 지방 및 아미노산 자극에 대한 반응으로 GLP-1를 생산하는 것을 보고되었다. 이들 및 다른 그와 같은 "장내분비 세포"는 또한 전하는 바에 따르면 글루코오스 및 연료 대사와 관련된 과정이 수반된 다른 호르몬을 생산하는데, 이 호르몬은 포도당 과민증을 완하하고 식욕을 억제하는 것으로 보고된 옥신토모둘린, 식욕을 억제하는 것으로 또한 관찰된 PYY (펩타이드 YY), 전하는 바에 따르면 지방 및 단백질의 소화를 자극하고 음식 섭취를 또한 감소시키는 CCK (콜레시스토키닌), 전하는 바에 따르면 장관 세포 증식을 유도하는 GLP-2, 및 GIP (위 억제성 폴리펩타이드, 또한 소위 글루코오스-의존성 인슐린분비 펩타이드), 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 강화하는 것을 관찰된 장 K 세포로부터의 인크레틴을 포함한다. (참고, 예를 들면, Jang, 등, 2007,"Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1," PNAS 104(38):15069-74 및 Parlevliet, 등, 2007,"Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet," Am J Physiol Endocrinol Metab 294(1):E142-7). 구아닐린 및 유로구아닐린은 그 길이가 각각 15- 및 16-아미노산인 펩타이드이고, 전하는 바에 따르면 분비 전구호르몬으로서 장 상피 세포에 의해 분비되고 활성 호르몬으로의 효소 전환을 필요로 한다. 최근, 유로구아닐린이 포만-유도 기능을 갖는 것으로 보고되었다. (참고 Seeley & Tschop, 2011, "Uroguanylin: how the gut got another satiety hormone," J Clin Invest 121(9):3384-3386; Valentino 등, 2011, "A Uroguanylin-GUCY2C Endocrine Axis Regulates Feeding in Mice," J Clin Invest doe:10.1172/JCI57925.)
창자 중 L-세포 및 K-세포 상에 존재하는 맛 수용체-유사 요소가 있는 것으로 또한 보고되었다 (Hofer, 등, 1996, "Taste receptor-like cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducin" Proc Natl Acad Sci USA 93:6631-6634). 예를 들면, 단맛 수용체는 T1R2 및 T1R3 GPCR의 헤테로다이머이고 맛 봉우리 상에서 발견된 단맛 수용체와 동일한 것으로 제안되었다. 감칠맛 수용체는 T1R1 및 T1R3 헤테로다이머인 것으로 보고된다 (Xu, 등, 2004, "Different functional roles of T1R subunits in the heteromeric taste receptors," Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263 및 Sternini, 등, 2008, "Enteroendocrine cells: a site of 'taste' in gastrointestinal chemosensing," Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15: 73-78). 내강 영양소에 의한 맛 또는 맛-유사 수용체의 자극은 전하는 바에 따르면 L-세포 생성물 예컨대 GLP-1, PYY, 옥신토모둘린 및 글리센틴, 및 K-세포 생성물 예컨대 GIP의 간문맥으로의 정점 분비로 된다 (Jang, 등, 2007, PNAS 104(38):15069-74). 글루코오스-의존 방식에서, GLP-1 및 GIP는 전하는 바에 따르면 베타 세포로부터 인슐린 방출을 증가시킨다 (인크레틴 효과로서 공지된 효과). 또한, GLP-1은 전하는 바에 따르면 글루카곤 방출 및 위 배출을 억제한다. GLP-1, 옥신토모둘린 및 PYY 3-36은 포만 신호가 있는 것으로 고려된다 (Strader, 등, 2005, "Gastrointestinal hormones and food intake," Gastroenterology 128: 175-191). 지방산 (예, GPR40 및/또는 GPR120) (Hirasawa, 등, 2005, 유리 지방산은 GPR120를 통해 장관 인크레틴 글루카곤-유사 펩타이드-1 분비를 조절한다, Nat Med 11: 90-94) 및 담즙산 (예, Gpbar1/M-Bar/TGR5) (Maruyama, 등, 2006, "Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice." J Endocrinol 191: 197-205 및 Kawamata, 등, 2003, "A G protein-coupled receptor responsive to bile acids," J Biol Chem 278: 9435-9440)용 수용체는 또한 장내분비 세포주에서 존재하는 것으로 보고된다. 또한 쓴맛 수용체를 포함하는 것으로 제안된 다수의 일배체형와 함께 다수의 50 초과 T2R가 있다. 이온 통로를 포함할 수 있는 추정 신맛 및 짠맛 수용체는 인간에서 완전히 특성화되지 않았다. 참고, 예를 들면, Chandrashekar 등, 2010, "The cells and peripheral representation of sodium taste in mice," Nature 464(7286): 297-301. 어떤 미각 세포의 삭마로 신맛 자극에 대해서만 거동 반응이 손실되는 것으로 제안되었지만, 특이 맛 거동 시험은 수행되지 않았다. 따라서, 신맛 수용체의 확인 상태는 불명확하다. 참고, 예를 들면, Shin 등, "Ghrelin is produced in taste cells and ghrelin receptor null mice show reduced taste responsivity to salty (NaCl) and sour (citric acid) taste," 2010, PLoSONE 5(9): e12729. 지방산 수용체에 상응하는 GPCR인 GP120은 마우스의 맛 봉우리에서 또한 확인되었고, 또한, ω3 지방산은 대식세포에 존재하는 GP120에 대한 그의 작용을 통해 비만 마우스에서 항염증 효과 및 역 인슐린 내성을 매개하는 것을 보여졌다. 참고, 예를 들면, Oh 등, "GPR120 Is an Omega-3 Fatty Acid Receptor Mediating Potent Anti-inflammatory and Insulin-Sensitizing Effects," 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, "Fishing Out a Sensor for Anti-inflammatory Oils," 2010, Cell 142(5): 672-674; 또한 참고 Matsumura 등, "Colocalization of GPR120 with phospholipase Cbeta2 and alpha-gustducin in the taste bud cells in mice," 2009, Neurosci Lett 450: 186-190.
발명의 요약
본원에는 적어도 하나의 쓴맛 수용체를 갖는 조성물 및 이 조성물을 사용하는 치료 방법이 제공된다. 상기 조성물로 치료될 상태, 장애 또는 질환은 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태를 본원에서 제공했다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 하기로부터 선택된 화학감각 수용체와 연관된 장애 또는 상태를 갖는 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 포함한다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하는 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증, (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출 (덤핑증후군), 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애 (예, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 궤양성 대장염을 예로 포함하는 염증성 장질환 (IBD), 크론병, 단장 증후군 및 말초 신경병증 (예, 당뇨병성 신경병증).
어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 호르몬 농도의 조절을 포함하고, 여기서 상기 질환 또는 장애는 하기이다: 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애). 어떤 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 화학감각 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원의 구현예의 조성물 및 방법은 상기 열거된 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 장애 예컨대 허약, 식욕부진, 악액질, 제지방량의 손실, 음식 연관 또는 음식 유래 메스꺼움 및 구토, 음식 알러지, 음식 연관 혐오 반응은 화학감각 수용체 길항제로 치료될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 상부 또는 작은 창자, 하부 또는 큰 창자, 또는 이둘 모두에 대한 방출을 위해 적응될 수 있다. 어떤 징후를 위해, 본원에 개시된 조성물은 위에서의 방출을 위해 적응될 수 있다. 조성물의 창자에의 투여는 경구를 포함하는 임의의 공지된 방법에 의한다.
일 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 아브신틴, 아르테모린, 아모로제닌, 아르갈라빈, 아자티오프린, 아제피논, 벤조인, 브루신, 캄포르, 카스카릴린, 클로르헥시딘, N,N'-디에틸티오우레아, 헤르볼라이드 A, 이소휴물론, 노스카핀, 파파베린, 파르테놀라이드, 피크로톡시닌, 아르보레스신, 또는 (-)-α-투존 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함)로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 이들 화합물의 구조를 하기에서 보여진다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 I로 표시되는, 압신틴, 아르갈라빈, 아르보레스신, 아르테모린, 노스카핀, 또는 파르테놀라이드와 구조적으로 관련된 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- 알킬;
R1 및 R2은 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 지환 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함); 및
R3은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
여기서 R3에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 I의 화합물에 대해,
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- (C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-, S-, NH-, N- (C3 - C7) 사이클로알킬 및 O-, S-, NH-, N- (C4 - C8) 알킬사이클로알킬; 및
R3은 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 안드로그라폴라이드, 안타졸린, 아모로제닌, 아르테모린, 베르베린 클로라이드, 브루신, 캄포르, 및 카스카릴린 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함)로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 II의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다,
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- 알킬;
Z는 각 경우에 CR4R5이고, 여기서 (Z)n에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임);
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, 지환족 시스템, C2 내지 C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
R3은 각 경우에 하기로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, NO2, CN, OR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, COR6, SO2NR6R7, OOCR4, CR4R5OH, R4OH 및 A;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, 지환족 시스템, C2 내지 C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S,및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
또는 R6 및 R7는 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 시스템을 형성하고;
A는 하기로부터 선택된다:
O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 II의 화합물에 대해,
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- (C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-, S-, NH-, N- (C3 - C7) 사이클로알킬 및 O-, S-, NH-, N- (C4 - C8) 알킬사이클로알킬; 및
R1은 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴; 및
A는 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 안드로그라폴라이드, 안타졸린, 아모로제닌, 아르테모린, 베르베린 클로라이드, 브루신, 캄포르, 및 카스카릴린 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함)로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 1,8-나프트알데하이드산, 1-나프토산, 1-니트로나프탈렌, 피크로틴, 피크로톡시닌, 피페로닐산, 나트륨 벤조에이트, (-)-α-투존, 파르테놀라이드, 헤르볼라이드 A, 헤르볼라이드 D 아세테이트, 하이드록실-8α-파르테놀라이드, 가성-아르탑신 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함)로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 식 III의 화합물의 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:,
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및 M (여기서 M은 Li+, Na+, K+, NH4 +, Ba2 +, Ca2 +, Mg2 +, 및 Al3 +로부터 선택된 양이온임);
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
또는
R2 및 R3, 및/또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 3-10 원 사이클릭 고리, 치환된 또는 비치환된 5-6 원 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 III의 화합물의 화합물에 대해,
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 치환된, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 IV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:,
여기서
R은 하기로부터 선택된다:
아실 에스테르, 아실 티오에스테르, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 지환족 시스템, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물에 대해,
R은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 치환된, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
일부 구현예에서, 식 IV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 V의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다,
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, S-알킬, S-사이클로알킬, S-알킬사이클로알킬, S-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 V의 화합물에 대해,
R1은 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
S-(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 S-알킬,
S-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 S-사이클로알킬,
S-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 S-알킬사이클로알킬,
S-에스테르 및 S-티오에스테르로부터 선택된 S-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 VI의 화합물에 대해,
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 VII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:,
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 VII의 화합물에 대해,
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
CO-(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 VII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 VIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H, 베타-Glc, 베타-Glc-베타-Glc(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-베타-Glc(2->1), 베타-Glc-알파-Rha(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Rha(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Xyl(2->1) (여기서 Glc는 글루코오스이고, Rha는 람노오스이고 Xyl은 자일로스임);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 IX의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, 아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 3-10 원 사이클릭 고리, 치환된 또는 비치환된 5-6 원 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 IX의 화합물에 대해,
R1, R2, R3, 및 R4는 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
카복실산, 알데하이드, 케톤, 에스테르 및 티오에스테르로부터 선택된 아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
일부 구현예에서, 식 IX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 X의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬 및 C4 - C8 알킬사이클로알킬; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 X의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬임); 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XI의 화합물에 대해,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴; 및
R은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 치환된, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬.
일부 구현예에서, XI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
단,
R1 또는 R2 중 하나가 치환될 때, R1 및 R2 중 다른 것은 수소이어야 하고,
또는
R1 및 R2는 결합하여 카보닐 (C=O) 그룹, 티오카보닐 (C=S) 그룹, 이미노 (C=NH) 그룹 또는 치환된 이미노 C=NR) 그룹을 나타내고;
여기서 R7에 인접한 상기 결합은 단일 CC 결합 또는 이중 CC 결합일 수 있고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물에 대해,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬,
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬,
에스테르 및 O-티오에스테르로부터 선택된 O-아실,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴.
일부 구현예에서, 식 XII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, 및 C4 - C8 알킬사이클로알킬;
X 및 Y는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
O 및 S;
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴;
R6은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬 및 O-알킬사이클로알킬;
R7은 하기로부터 선택된다:
C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 및 C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XIII의 화합물에 대해,
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴;
R6은 하기로부터 선택된다:
(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-알킬,
(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-사이클로알킬, 및
(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XIV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, 6-데옥시 탄수화물 잔기, 2-20개의 6-데옥시 탄수화물 잔기의 폴리머, 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 2-20개의 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기의 폴리머, 글루코오스 잔기, 2-20개의 글루코오스 잔기의 폴리머 및 6-데옥시 탄수화물 잔기, 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 및 글루코오스 잔기의 조합으로 이루어진 2-20 서브유닛 폴리머;
R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, 티글로일, 치환된 또는 비치환된 아로일 및 알코일; 및
R3은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 점선은 C4-C5 이중결합 또는 C5-C6 이중결합의 임의의 존재를 나타내고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XIV의 화합물에 대해,
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
치환된 또는 비치환된 벤조일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아로일; 및
R3은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 치환된.
일부 구현예에서, 식 XIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 피놀렌산을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 상기 피놀렌산으 하기이다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XV의 화합물에 대해,
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
CO-(C1 - C8) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XVI의 화합물로부터 선택되는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬임);
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XVI의 화합물에 대해,
R은 하기로부터 선택된다:
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬;
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
CO-(C1 - C22) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C1 - C22) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 CO-알케닐,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XVII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬, 또는 CO-알킬임);
Y는 하기로부터 선택된다:
CHO, COOH 및 COOZ (여기서 Z는 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 내지 C7 사이클로알킬, C4 내지 C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬임),
R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XVII의 화합물에 대해,
R은 하기로부터 선택된다:
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬;
Z는 하기로부터 선택된다:
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
CO-(C1 - C22) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C1 - C22) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 CO-알케닐,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XVI 또는 식 XVII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XVIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
X는 유기 또는 무기 음이온이고;
또는
X는, R1가 H일 때 내부 쯔비터이온이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 CO-아릴, 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XVIII의 화합물에 대해,
X는 하기로부터 선택된다:
F, Cl, Br, 아세테이트 또는 설페이트;
R1은 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴; 및
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬.
일부 구현예에서, 식 XVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XIX의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XIX의 화합물에 대해,
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 CO-알케닐,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬; 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-CO-알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 O-CO-알케닐,
O-CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-사이클로알킬, 및
O-CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XX의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R4, R5 및 R6은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XX의 화합물에 대해,
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴,
알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 CO-알케닐,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬; 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-CO-알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 O-CO-알케닐,
O-CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-사이클로알킬, 및
O-CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R3, R4 및 R5는 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXI의 화합물에 대해,
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 아릴, 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬아릴,
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 피리딜, 치환된 또는 비치환된 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 티아졸릴, 치환된 또는 비치환된 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 피라졸릴, 치환된 또는 비치환된 트리아졸릴, 및
하기로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴: 치환된 또는 비치환된 알킬 피리딜, 치환된 또는 비치환된 알킬 푸라닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 티오페닐, 치환된 또는 비치환된 알킬 피롤릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 옥사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 이속사졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 디아졸릴, 치환된 또는 비치환된 알킬 피라졸릴, 및 치환된 또는 비치환된 알킬 트리아졸릴,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 CO-알킬,
CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 CO-알케닐,
CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 CO-사이클로알킬, 및
CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 CO-알킬사이클로알킬; 및
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, 산소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 규소로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, 황으로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 헤테로, OH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, SH로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, S-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH2로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, NH-알킬로 치환된 O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬로부터 선택된 O-CO-알킬,
O-CO-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐로부터 선택된 O-CO-알케닐,
O-CO-(C3 - C7) 사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-사이클로알킬, 및
O-CO-(C4 - C8) 알킬사이클로알킬로부터 선택된 O-CO-알킬사이클로알킬.
일부 구현예에서, 식 XXI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐]; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 알파 또는 베타 글루코실, 알파 또는 베타 프록토실, 알파 또는 베타 만노실, 알파 또는 베타 갈락토실, 알파 또는 베타 푸코실; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXIV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:,
여기서
X는 C=O 또는 CHOH이고;
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 식 XXIV의 화합물을 포함하는 조성물은 하기를 추가로 포함한다: 투메릭 추출물 화합물, 베타-카로텐, 톱 팔메토 추출물 화합물, 발효된 노니 주스 화합물, L-아스코르브산, 알로에 베라 화합물, 솔라늄 둘까마라 추출물 화합물, 셀라스트롤, 카르시니아 망고스타나 L (구티테라에) 과피 추출물 화합물, 루틴, 쿠에르세틴, 징코 빌보아 추출물 화합물, 오키뭄 산크툼 추출물 화합물, 로즈마리 추출물 화합물, 블루베리 추출물 화합물, 위타니아 솜니페라 듀날 추출물 화합물, 로디올라 추출물 화합물, 쉬잔드라 베리 추출물 화합물, 아스트랄라거스 뿌리, 코엔자임 Q1O, 신나몬 오일 (풍미제), 식물 유래된 글리세린 (가용화제), 또는 이들의 조합.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXVI 또는 XXVII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬), -C(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 특히 선호되는 것은 갈산의 에스테르임; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXVIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R11은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 구조 식 XXIX의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R9는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R10 및 R11 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐;
또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
일부 구현예에서, 식 XXIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
구현예의 어떤 것에서, 어떤 예에서, 여기서 상기 쓴맛 수용체 리간드는 비대칭 중심 또는 중심을 갖는 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 부분입체이성질체, 메조 화합물, 순수한 에피머, 또는 그의 에피머 혼합물을 포함한다.
구현예의 어떤 것에서, 어떤 예에서, 여기서 상기 쓴맛 수용체 리간드는 1 이상의 이중결합을 갖는 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 시스/트랜스, E/Z 또는 그의 기하 이성질체이다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 식물 추출물 겐티안 (겐티아나 루테아), 비터루트 (루위시아 레디비바), 샤프론 꽃 (크로쿠스 사티버스), 센나 잎 (카시아 센나), 만나 (프락시너스 오르너스), 몰약 (콤미포라 몰몰), 안제리카 뿌리 (안젤리카 아카넬리카), 드워프 엘더 뿌리 (삼버쿠스 에불러스), 캄포르 (신나모멈 캄포라), 재패니즈 겐티움 (겐티아나 스카브라), 차이니즈 루바르브 뿌리 (레움 팔마툼), 버넷-삭시프라지 뿌리 (테리악 베네지암), 제도아리 뿌리 (쿠르쿠마 제도아리아), 카를린 티슬 뿌리 (카를리나 아카울리스) 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 식물 추출물은 뿌리 추출물이다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 펜넬 프룻, 대황, 라이코라이스, 황벽, 제도아리, 재패니즈 소태나무, 챠모마일, 크라네스빌, 당근, 건조된 오렌지 껍질, 스쿠텔라리아 뿌리, 마그놀리아 나무껍질, 보레이, 향부자 근경, 길경, 차이나베리 나무껍질, 및 천궁, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 신나몬 (신나모넘 베럼) 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아), 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 하기를 추가로 포함한다: 말티톨, 코코아 버터, 코코아 분말, 유지방, 초콜릿 리커, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 칼슘 카보네이트 및/또는 오메가-3-지방산.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 티아민, 크로뮴, 바나듐, 알파 리포산, L-카르노실, 신나몬 나무껍질 추출물, 바나나 잎 추출물, 보스웰릭산, 미라클 프룻 (짐네마 실베스터) 잎 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 지아오굴란 (자이노스템마 펜타필럼) 추출물, 녹차 (카멜리나 시넨시스) 추출물, 차이니즈 호손 (크라타에거스 핀나티피다) 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물, 뽕 (뽕나무 종) 추출물 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 덱스트로모르판, 클로르헥시딘, 구아니페네신, 슈도에페드린, 카페인, 퍼옥사이드, 아토르바스타틴, 아스피린, 아세트아미노펜, 디펜히드라민, 독실아민, 실데나필 시트레이트, 로페르아마이드 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 악테오사이드, 아드후멀론, 아드루펄론, 아에스컬레틴, 아에스컬린, L-알라닌, L-알라닐-L-알라닐-L-알라닌, L-알라닐-L-이소류실-알라닌 L-, L-발릴-L-발릴-아마로젠틴, 아마로파닌 아마로스웨린, 아미그달린, 안구스티폴린, 안티아세틸휴멀론, 안티이소휴멀론, 아르기닌, L-아르기닐 류신, 아르기닐 류시 류신, 아르기닐 프롤린, 아사론알데하이드, 아스파르틸 아스파르트산, 아스파라사포닌 I, 아트로핀, 벤질 베타-D-아라바이노사이드, 벤질 베타-L-아라바이노사이드, 벤질 베타-D-프룩토사이드, 벤질 베타-D-갈락토사이드, 벤질 알파-D-글루코사이드, 벤질 베타-D-글루코사이드, 벤질 알파-D-만노사이드, 쓴맛 펩타이드, 콩 단백질로부터의 쓴맛 펩타이드, 부틸 알파-D-글루코사이드, 부틸 베타-D-글루코사이드, 카페인, 카르노시플로사이드 II, 카모시플로사이드 III, 카모시플로사이드 IV, 카테킨, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, Chaco9, 알파-Chaco9, 베타2-클로르암페니콜, 콜산, 시코리인, 코휴멀론, 콜루풀론, 크립토클로로제닉산, 감마-락톤, 쿠쿠르비타신 B, 쿠쿠르비타신 D, 사이클로 알라닌-글리신, 사이클로 알라닌-페닐아날린, 사이클로 알라닌-발린, 사이클로(L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-발리- l), 사이클로 아스파라긴-페닐알라닌, 사이클로 글리신-페닐알라닌, 사이클로헥시마이드 사이클로 류신-트립토판, 사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 7-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 2,3,6,7-테트라하이드로-7-하이드록시-7-메틸-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피페리디닐)-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피롤리디닐) 사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피페리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸렌-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 3-메틸-2-(1-피롤리디닐)-사이클로 페니알라닌-아스파르트산, 사이클로 프롤린-알라닌, 사이클로 프롤린-아스파라긴, 사이클로 프롤린-글리신, 사이클로 프롤린-이소류신, 사이클로 프롤린-류신, 사이클로 프롤린-메티오닌, 사이클로 프롤린-페닐알라닌, 사이클로 프롤린-프롤린, 사이클로 프롤린-발린, 사이클로 발린-페닐알라닌, 사이나라트리올, 사이나로피크린, 사이나로피크린, 다이드제인, 다이드진, 듀린, 디하이드록시벤조산, 2,3-디하이드록시벤조산, 2,4-에틸 b-L-아라바이노사이드, 에틸 알파-D-글루코사이드, 에틸 베타-D-글루코사이드, 유스토모로사이드, 유스토모사이드, 갈산, 가우디차우디오사이드 F, 젤리도사이드, 게니스테인, 제니스틴, 젠티오피크로사이드, 젠티스틱산, 젠토모사이드, 제쇼이딘, 6'-O-베타-D-글루코실젠티오피크로사이드, 우코잘루자닌 C, 글루타밀 아스파르트산, 글루타밀 글루탐산, 글라이실 류신, 고이트린, 그라민, 그로스헤민, 하에마톡실린 테트라메틸 에테르 헬리신, 헵타데카-16-엔, 1-아세톡시-2,4-디하이드록시-헵타데카-16-엔, 1,2,4-트리하이드록시-히스티딘, L-훌루폰, 휴멀리논, 휴멀론, 하이드록시벤조산, 4-하이메노사이드 A, 하이메노사이드 B, 하이메노사이드 C, 하이메노사이드 D, 하이메노사이드 E, 하이르네노사이드 F, 이소휴물론, 시스-이소휴물론, 트랜스-이소류신, L-lsolupa9, 이소파르테인, 베타-이소파르테인, 10,17-디옥소-베타-이소파르테인, 10-옥소-베타-락투신, L-류신, L-알라닐-L-알라닐-L-류신,N-[(2R)-6-아미노-2-[(4S)-2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-1-옥소헥실]-L-류실-L-메티오닐-N-메틸-L-페닐- 알라닐-, (4-1)-락탐, L-류신, 글라이실-L-알라닐-류신, L-L-류신, N-(N-2-L-류실-L-글루타미닐)-L-류신, N-(N-L-류실-L-a-글루타밀)-L-류신, N-[N2-[N2-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-아스파르기닐]-L-글루타미닐]-L-류신, N-[N2-[N-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-세릴]-L-글루타미닐]-- L-류신, L-류실-L-발릴-류시 류신, 류실 페닐알라닌, 라이모닌, 라이모닌모노락톤, 우나마린, 로타우스트랄린, 류핀, Lupa9, 13-하이드록시-Lupa9, 7-하이드록시-Lupi9, 에필루피닌 루폭세스 B, 루폭세스 C, 루풀론, 루푸트리온, 멜레인, 6-메톡시-메티오닌, L-메틸 알파-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-D-글루코사이드, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-이소류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-L-페닐알라닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-트레오닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-티로신, 메틸 a-D-만노사이드, 메틸 베타-L-자일로피라노사이드, 메틸 알파-D-자일로사이드, 나린진, 네오클로로제닉산, 감마-락톤, 네오헤스페리딘, 누에제나이드, 올레오누에제나이드, 올레우로페인, 올리비에로사이드 A, 올리비에로사이드 B, 올리비에로사이드 C, 페롯테틴 H, 페닐알라닌, L-페닐 알파-D-갈락토사이드, 페닐 알파-D-글루코사이드, 페닐 베타-D-글루코사이드, 페닐티오우레아, 플로미소사이드 II, 피페리딘-2-카복실산, 4-[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-피페리딘카복실산-2, 4[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-프레휴멀론, 프레루풀론, 프로필 베타-D-프룩토사이드, 프로필 알파-D-글루코사이드, 프로필 베타-D-글루코사이드, 프로토카테쿠인산, 프루나신, 풀케리민, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴놀리지늄-7-올레이트, 라니티딘, 레바우디오사이드 C, 살리신, 살리드로사이드, 스카브라사이드, 스칸데노사이드 R5, 스클라레올라이드, 스코폴린, 셉템피도사이드, 세릴 라이실 글라이실 류신, 시나핀, Sola9, 알파-스파르테인, 스파르테인, 17-옥소-스테비살리오사이드 A, Strych9, 수아비오사이드 C1, 수아비오사이드 D2, 수아비오사이드 F, 수크로오스 옥타아세테이트, 스웨로사이드, 스웨르티아마린, 스웨르티아푸니마린, 탁시필린, TFI (푸로스탄, 베타-D-갈락토피라노사이드), 테아플라빈, 테아플라빈 갈레이트 A, 테아플라빈 갈레이트 B, 토마티딘, 토마틴, 알파-트리사이클로데하이드로이소휴멀론, 트리플로로사이드, 트리하이드록시벤조산, 2,4,6-트립토판, L-우라실, 6-프로필-2-티오-L-발린, L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-(BPla)발린-, L-요힘빈 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아세설팜 K, 아세트아미노펜, 2'아세틸피라진, 알로인, 아미노-2-노르보르난-카복실산, 아미가달린, 안드로그라폴라이드, p-아르부틴, 아리스토로크산, 아트로핀, 브루신, 4-벤질피페리딘, 카페인, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 사이클로헥시마이드, 사이클로옥타논, 덱스메타손, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디이소부틸아민, 디메틸바이구아나이드, 2,6-디메틸피페리딘, 독세핀, 에날라프릴 말레에이트, 에드로포늄, 에녹사신, (-) 에피카테킨, (-) 에리트로마이신, 에틸피라진, 파모티딘, 가바펜틴, 징코라이드 A, 고이트린, 구아이아콜 글리세릴 에테르, 라베탈롤 HCl, 리나마린, 로메플록사신, (-) lupi9, N-메틸티오우레아, l-메틸-2-퀴놀리논, 메틸프레드니손, 니트로프탈렌, 니트로사린, 오플록사신, 올레우로페인, 오메프라졸, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시페노뮴 HBr, 펩타이드-LPFSQL, 펩타이드-YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, 펩타이드-PVLGPVRGFPIIV, 펩타이드-PVRGPFPHV, 펩타이드-RGPFPIIV, N'-에틸-N'5-페닐우레아, 2-피콜린, 피크르산, 피렌제핀 디하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카인아마이드-HCl, 쿠아스신, 퀴나크린, 퀴닌, 라니티딘, 사카린, 살리신, 스파르테인 설페이트 펜타히드레이트, 수크로오스 옥타아세테이트, strych9, 설파메톡사졸, 테오브롬, 티오아세트아닐리드, 티오카바닐라이드, 톨라졸린 톨릴우레아, 트라피딜, 트리메토프림, L-트립토판 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 알로모 쓴맛, 아펜젤러 알펜 쓴맛, 아마르고 발렛, 아마로 코라, 아마로 에르베스, 아마로 잔나마이코, 아마로 루카노, 아마로 몬테네그로, 아메르 피콘, 아마로 퀸테센티아, 아페롤, 아라우카노, 아른비터, 아베르나, 베케로브카, 비렌버그, 올드 멘 쓴맛, 부네캄프스, 보르스치 산 마르자노, 카펠라노 차이네이토, 캄파리, 카르파노 안티카, 치오 치아라, 코취 차이네이토, 칵 드롭스, 콜린스 오렌이지, 사이나르, 데마노브카, 디미트리, 차이나 마티니, 에취트 스톤스도르페르, 페르넷 브란카, 페르넷 쇼크, 페르넷 1882, 감멜 단스크, 그랜 클래시코 쓴맛, 호페 오렌지, 킬렙피취, 쿠엠메를링, 라우테르박처 트로펜, 리코르 베이라오, 룩사르도 아마로, 룩사르도 쓴맛, 룩사르도 페르네트, 마르카리니 치나토, 멜렛티, 나르디니 아마로, 니지메그스 뉴체, 파르-디-샤츠, 펠린코박, 핌스 넘버 1, 퀸퀴나, 마라좃티, 라체푸츠, 리엔메르쉬미드 앙고스투라, 리가 블랙 발삼, 산타 마리아 알 몬테 아마로, 쉬롭벨러, 쉬바르츠호그, 세인트 비투스, 사이롭 데 피콘, 삼머, 수즈, 스웨디쉬 쓴맛, 틸러스, 토라니, 언더버그, 유니컴, 베르신테 라 블랑크, 버젤페터, 버젤페터 쓴맛 오렌지, 웨이스플로그 쓴맛, 주카, 아마르고 준초, 앙고스투라 쓴맛, 앙고스투라 오렌지 쓴맛, 비터멘스 (작소콜라틀 몰 쓴맛, 자몽 쓴맛, '엘레마컬 티키 쓴맛, 보스턴 "비타스"를 포함함), 비터 트루스 쓴맛 (방향족 쓴맛, 오렌지 쓴맛, 레몬 쓴맛, 셀레리 쓴맛, 크레올 쓴맛. 자몽 쓴맛, 초콜릿 쓴맛, 및 제리 토마스 쓴맛을 포함함), 피 브라더스 쓴맛 (방향족, 오렌지, 박하, 레몬 및 복숭아), 앙고스투라 나무껍질을 함유하고/하거나 글리세린을 함유하는 방향족 쓴맛; 닥터 아담 엘메지랍스 보커스 쓴맛, 댄델리온 앤 버독 쓴맛, 리미티드 에디션 스패니쉬 쓴맛, 헤르메스 오렌지, 헤르메스 레귤라, 레이챠우드 쓴맛, 리간스 오렌지 쓴맛 번호6, 어반 문샤인 (사이트루스 및 단풍나무 쓴맛), 아펜젤러, 보커스, 칼리사야 쓴맛, 고든 앤드 코. 페일 오렌지 쓴맛, 하르트위그-칸토로윅즈, 호스텟터스, 말로르트, 카바네스, 키나 라일렛, 마라쉬노 쓴맛, 메인하드 쓴맛, 닥터 테오도로 메인하드 앙고스투라 쓴맛, 메이어 쓴맛, 플림스, 라이치스-포스트 쓴맛, 웨스트 인디스 쓴맛, 뉴욕 쓴맛, 보스턴 쓴맛, 세인트 루이스 쓴맛, 프리스코 쓴맛, 루펄린스 쓴맛, 닥터 그랜트 쓴맛, 필라델피아 쓴맛, 켄트 쓴맛, 딕슨 쓴맛, 밀워키 쓴맛, 집스랜드 쓴맛, 우티카 쓴맛, 스테아네스 쓴맛, 랄레이스, 바이른스달레, 맥도날드, 웨이스플로그 쓴맛, 브래들리 쓴맛, 쓴맛 KAs, 차이노, 크로디노, 판타 치놋토, 지오이아, 상비테르, 및 스터링스 블러드 오렌지, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 폴리페놀을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 안토시아닌, 안트로퀴논, 칼콘, 리그난, 나프토퀴논, 네오리그난, 파이로안토시아닌, 색소가 있는 탄닌, 탄닌, 크산톤, 또는 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 쓴맛을 제공하는 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 리간드의 양은 적어도 NOAEL 양보다 100 배 적다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 페닐티오카바마이드, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물 및 유기 이소티오시아네이트.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 겐티안 뿌리 (겐티아나 스카브라) 추출물 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물의 혼합물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 살라시아 오블롱가로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호프산을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: (+)-테트라하이드로-α-산, (+)-트랜스-테트라하이드로-이소-α-산, (-)-시스-테트라하이드로-이소-α-산, (+)-트랜스헥사하이드로-이소-α-산, (-)-시스-헥사하이드로이소-α-산, 및 그의 혼합물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 3-에피-11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 수벡스핀나틴, 11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 11 베타, 13-디하이드로사이나로피크린, 이소암베르보인, 3,11,13-트리하이드록시-10{14)-구아이엔-12,6-올라이드, 데하이드로사이나로피크린, 시브토르핀, 8-데옥시-11,13-디하이드록시그로쉐이민, 이소리피디올, 8-하이드록시-3-옥소-4{15), 10{14)구아이아디엔-12,6-올라이드, 3,8-디하이드록시-1 0{14), 11 (13)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 그로스헤이민, 인테그리폴린, 8베타-하이드록시데하이드로잘루자닌 C, 무리카틴, 사이나로피크린, 13-클로로-3, 11-디하이드록시-4(15), 10{14)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 3-아세틸-13-클로로-13-데옥시솔스티티알린, 사이나로사이드 A 8-데옥시-11-하이드록시-13-클로로그로쉐이민, 사이나라스콜로사이드 A 사이나라스콜로사이드 8, 사이나라스콜로사이드 C, 사이나리닌 A, 및 사이나리닌 8, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 글리시진산 암모늄 염, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 하이퍼포린, 콥티신 클로라이드, 알릴 메틸 설파이드, 롯테를린, 쿠르쿠민, 엘라직산 및 엠벨린, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 쿠에르세틴-풍부 사과 껍질 추출물 (QAE) 또는 트리테르펜-풍부 사과 껍질 추출물 (TAE), 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아르테미시아 압신티움, 아세르 테그멘토섬 막심, 크리넘 아시아티쿰 및 가노데르마 루시덤으로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 비티스 비니페라의 과일, 엠블리카 오피시날리스의 과일, 피릭스 닥틸리페라의 과일, 시코륨 인타이버스의 임의의 부분, 안드로그라피스 파니컬라타의 줄기 및 필란투스 아마루스의 줄기로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 올리브 잎의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 카르시니아 망고스타나 L, 마이리스티카 프라그란스, 지자이퍼스 야제이로 및 이들의 조합으로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 하기의 추출물을 추가로 포함한다: 오레가노, 마그놀리아, 크랜베리, 로즈마리, 카말리아, 모린, 진기베르 오피시날레, 이리스티카 프라그란스, 푸니카 그라나툼, 지자이퍼스 요아제이로, 야바라, 아자디라크타 인디카, 아카시아, 우롱차, 주글란스 레지아, 잔톡시럼 알란툼, 미머솝스 엘렌기, 히비스커스 아벨모스처스, 유르베딕, 카라파 프로세라, 카야 세네갈렌시스, 살바도라 페르시카, 쿠쿠르비타케아에 (시트룰루스 올로사인티스), 아카시아 카테추, 아카시아 닐로티카, 아키라테스 아스페라, 아자디라크타 인디카, 리스톨로치아 브락테올레이트, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 베럼, 커르쿠마 잔가, 유칼립투스 글로벌러스, 피커스 벤갈렌시스, 주글란스 레지아, 마드휴카 롱기폴리아, 미머솝스 엘렌기, 사이멈 상크툼, 우롱차, 피페르 베텔 잎, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 포텐틸라 울겐스, 사이자이지움 아로마티쿰, 스필란테스 칼바, 백시윰 마크로카르폰, 잔톡시럼 아르마툼, 및 그의 혼합물.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 허브를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아스파라거스, 고십피움 , 포에니컬럼 , 레피듐 , 클로로파이튬 , 이포모에아 , 위타니아 및 렙타데니아 . 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아스파라거스 라세모서스 , 고십피움 아르보레튬 ( 헤르바세움 ), 포에니컬럼 불가레 , 레피듐 사티범 , 클로로파이튬 보리빌리아넘 , 이포모에아 디지타타 , 위타니아 솜니페라 및 렙타데니아 레티컬레이트로부터 선택된 허브이고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 엠블리카 오피시날리스, 티노스포라 코르디폴리아, 엠벨리아 바살, 사이퍼러스 로툰던스, 아스파라거스 라세모서스 및 레피듐 사티범, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아칸토파낙스 세스실리플로럼, 세르비 코르누, 마늘, 카시아 토라 L., 레만니아 글루티노사, 코너스 오피시날리스, 가노데르마 루시덤, 쉬잔드라 키넨시스 바일, 지자이퍼스 쥬쥬바 바르 및 차이니즈 얌, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 주스, 오일, 퓌레, 또는 모린다 시트리폴리아의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 이속사안토휴몰, 잔토휴몰, 클로르페니라민, 다프손, 디페니돌, 팔카린디올, 헬리콘, 사카린, 크로몰린, 크니신, 크리스폴라이드, 하이드로코르티손 및 오르페나드린, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 콥티디스 라이조마, 파르비티디스 세멘 또는 그의 혼합물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 무스카리 코모섬, 알로에 베라 바바덴시스, 또는 그의 혼합물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 건조된 두-종 잎 (유콤미아 울모이데스), 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아루클란디아 (코스터스 루트), 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 헤메로칼리스 속의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 휴멀러스 속의 호프 식물의 구과로부터의 호프 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 데옥시노지리마이신, 파고민 또는 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 프테로스틸벤, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 블랙 페퍼, 쿠민, 생강, 투메릭, 신나몬, 장미 열매 및 샤프론, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 자이노스템마 속의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 콜로카시아 안티쿠오럼 바르 줄기, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 스코풀라리아세아에 과의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 쓴맛 메밀 분말, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 크리산테멈 자와드스키이, 아르테미시아 카필라리스, 및 마이타케 버섯, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 막걸리, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 모모르디카 차란티아 또는 소포라에 통키네시스 라딕스, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 과라나, 파라과이, 콜라, 부쿠나무, 베르바인, 다미아나 및 인삼, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 비터 멜론, 참께씨 리그난 및 그의 혼합물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 호로파씨, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 호로파씨, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 휴멀론, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아유르베르딕 약물에 사용된 식물로부터의 추출물, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 하기를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함한다: 아그마틴, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 메트포르민 또는 그의 염을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 추가 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 메트포르민 또는 그의 염을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 메트포르민 또는 그의 염을 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 메트포르민 염은 메트포르민 하이드로클로라이드. 다른 구현예에서, 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 1 mg 내지 약 2000 mg이다. 또 다른 구현예에서, 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 1500 mg이다. 추가 구현예에서, 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 50 mg 내지 약 1000 mg이다. 또 추가의 구현예에서, 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 다른 구현예에서, 상기 조성물은 하기를 추가로 포함한다: DPP-IV 억제제.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 추가로, 쓴맛 수용체 리간드의 적어도 일부를 위에서 방출한다. 어떤 예에서, 조성물은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 쓴맛 수용체 리간드를 위에서 방출한다.
일부 구현예에서, 조성물은 적응되어 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에서 방출한다. 다른 구현예에서, 조성물은 적응되어 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에서 방출한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 대장에서 방출하기 위해 제형된다. 추가 구현예에서, 상기 조성물은 소장에서 방출하기 위해 제형된다. 또 추가의 구현예에서, 상기 조성물은 소장 및 대장에서 방출하기 위해 제형된다.
일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 경구 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분 또는 약 225 내지 약 255 분, 또는 그 시간의 조합의 개시에서 쓴맛 수용체 리간드를 방출한다.
다른 구현예에서, 조성물은 대상체에의 경구 투여 다음에 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 쓴맛 수용체 리간드를 방출한다.
또한 본원에는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감각 수용체 인핸서를 추가로 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물에 제공된다: 단맛 수용체 인핸서, 쓴맛 수용체 인핸서, 감칠맛 수용체 인핸서, 지방 수용체 인핸서, 신맛 수용체 인핸서 및 담즙산 수용체 인핸서. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 인핸서는 창자에서 감칠맛 수용체에 대한 음식의 효과를 향상시키는 감칠맛 수용체 인해서이다.
또한 본원에는 하기로부터 선택된 1 이상의 화학감각 수용체 리간드를 추가로 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물이 제공된다: 단맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 담즙산 수용체 리간드, 또는 이들의 임의 조합. 일부 구현예에서, 조성물은 추가로 단맛 수용체 리간드를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 추가로 감칠맛 수용체 리간드를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 추가로 단맛 수용체 리간드 및 감칠맛 수용체 리간드를 포함한다.
단맛 수용체 리간드는 글루코오스, 수크랄로스, 아스파르탐, 스테비오사이드, 레바우디오사이드, 네오탐, 아세설팜-K, 및 사카린을 포함한다. 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 또는 아스파르탐을 포함한다. 지방 수용체 리간드 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 혼합 지방산 에멀젼, 오메가-3 지방산 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)을 포함한다. 신맛 수용체 리간드는 시트르산 및 하이드록시시트르산을 포함한다. 담즙산 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산을 포함한다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 비대사된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 작용제이다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 인핸서이다.
본원에 개시된 조성물은 장용 코팅정으로 제형될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 장용 코팅정을 갖는다. 또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 변형된 방출 시스템으로 제형될 수 있다. 또 하나의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 적기 방출 시스템으로 제형될 수 있다. 추가 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 변형된 방출 및 장용 코팅정으로 제형될 수 있다. 또 추가의 측면에서, 본원에 개시된 조성물은 적기 방출 및 장용 코팅정으로 제형될 수 있다.
대상체의 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하느 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 대상체에 대한 본원에 이전에 기재된 화합물 중 어떤것으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 위장관의 1 이상의 영역에 방출한다.
적어도 2개의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드 및 동족 대사물를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구현예에서, 대사물은 쓴맛 수용체 리간드의 투여 후에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 대사물은 쓴맛 수용체 리간드와 함께 투여된다. 추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 대상체에 의한 음식의 섭취와 함께 투여되거나 쓴맛 리간드는, 대상체가 음식을 소화하기 전에 투여된다. 어떤 예에서, 음식 자체는 1 이상의 쓴맛 수용체 리간드를 포함할 수 있다. 어떤 예에서, 음식 자체는 대사물로서 쓰일 수 있다.
적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상체의 대장에 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 소장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 소장 및 대장에 투여된다. 어떤 예에서, 소장 및 대장에서의 쓴맛 수용체 리간드는 동일한 쓴맛 수용체 리간드이다. 어떤 예에서, 소장 및 대장에서의 쓴맛 수용체 리간드는 상이한 화학감각 수용체 리간드이다.
적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 갖는 조성물을 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 다른 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 십이지장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 공장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 회장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 맹장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 결장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 직장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 대상체의 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장 및/또는 직장에 투여된다. 또 하나의 구현예에서, 조성물은 쓴맛 수용체 리간드의 적어도 일부를 위에서 방출한다.
경구 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하는 1 이상의 쓴맛 수용체 리간드 조성물을 대상체에게 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
경구 투여 다음에 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분 또는 그 시간의 조합에서 방출의 개시를 갖는 1 이상의 쓴맛 수용체 리간드 조성물을 대상체에게 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 10 분의 개시에서 방출한다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 30 분의 개시에서 방출한다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 120 분의 개시에서 방출한다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 180 분의 개시에서 방출한다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 240 분의 개시에서 방출한다. 일 구현예에서, 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 10 분, 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분의 개시에서 방출한다.
약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 및/또는 약 pH 7.0에서 방출의 개시를 갖는1 이상의 쓴맛 수용체 리간드 조성물을 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 갖는 1 이상의 조성물을 투여하여 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공하고, 여기서 조성물은 2개의 상이한 pH 범위의 개시에서 방출하고, 여기서 상기 2개의 pH 범위는 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0 및 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0로부터 선택된다.
본원에 기재된 적어도 1의 쓴맛 리간드를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하여, 본원에는 GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 인슐린, C-펩타이드 및 유로구아닐린을 비제한적으로 포함하는 1 이상의 호르몬의 순환 농도를 조절하는 방법이 제공된다. 본원에는, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상체의 대장에 투여하여 대장의 호르몬 프로파일을 조절하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 호르몬 프로파일은 GLP-1, 옥신토모둘린, 및 PYY의 것이다.
본원에는, 적어도 1의 쓴맛 수용체 리간드를 갖는 조성물을 대상체의 소장에 투여하여 소장의 호르몬 프로파일을 조절하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 호르몬 프로파일은 GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, PYY, GIP, C-펩타이드, 글루카곤, 인슐린, CCK, 또는 이들의 임의 조합의 것이다.
본원에는 또한, 쓴맛 수용체를 소장에서 자극하여 하부 장 화학감각 수용체를 민감화시키기 위한 방법이 제공된다.
본원에는, 화학감각 수용체와 연관된 상태를 본원에 개시된 조성물로 치료하는 방법이 제공된다. 화학감각 수용체와 연관된 상태는 하기를 포함한다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소시키거나 체중을 잃거나 체중 감소를 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하려는 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상된 공복 혈당증 (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출, 덤핑증후군, 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 저항성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역장애, (예를 들면, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD) (예를 들면, 궤양성 대장염 포함함), 크론병, 단장 증후군 및 말초 신경병증 (예를 들면, 당뇨병성 신경병증 포함함). 일부 구현예에서, 상태는 비만이다. 다른 구현예에서, 상태는 당뇨병이다. 추가 구현예에서, 대상체는 비만대사 수술을 겪었다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 또한, 당뇨병 또는 비만용 의약품을 투여하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, 화학감각 수용체와 연관된 상태 또는 장애는 하기이다: 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예를 들면, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예를 들면, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애). 어떤 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 조성물은 상기 열거된 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 장애 예컨대 허약, 식욕부진, 악액질, 제지방량의 손실, 음식 연관 또는 음식 유래 메스꺼움 및 구토, 음식 알러지, 음식 연관 혐오 반응은 화학감각 수용체 길항제로 치료될 수 있다.
또한 본원에는 대상체에서 에너지 항상성의 질환, 장애 또는 결합을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 과체중을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 비만을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 음식 섭취를 감소시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 제II형 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 건강한 체중을 유지하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 준당뇨병의 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 GLP-1 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
또한 본원에는 대상체의 PYY 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 상기 방법은 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 쓴맛 수용체 리간드를 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
본원에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 조성물의 투여 전에, 대상체는 투여용 조성물의 양을 조정하는데 사용하기 위해 내인성 화학감각 수용체 수준 및 유형에 대해 미리 스크리닝된다.
또한 본원에는 하기를 포함하는 약제학적 투여 형태가 제공된다: (a) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 즉시 방출 성분; 및 (b) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 확장 방출 성분; 및 여기서 둘 성분으로부터의 메트포르민의 조합된 양은 400 mg 미만이고 여기서 메트포르민은 부분치료 혈장 AUC 및 부분치료 혈장 Cmax를 갖는다
일부 구현예에서, 지연 방출 성분 중 즉시 방출 성분 중 메트포르민 하이드로클로라이드 대 메트포르민 하이드로클로라이드의 비는 약 20/80, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55 또는 50/50이다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 경구 투여 후 약 30 내지 약 60 분 내 메트포르민 하이드로클로라이드의 20-50% 양 및 경구 투여 60분 후 메트포르민 하이드로클로라이드의 80-100% 양의 용해 방출 프로파일을 나타낸다.
일부 구현예에서, 복용 형태의 투여로부터 얻은 부분치료 혈장 AUC 및 부분치료 혈장 Cmax는 GLUMETZA 500 mg의 단일 용량의 투여로부터 얻은 혈장 AUC 및 Cmax보다 50 % 이하이다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 (a), (b) 또는 둘 모두 중 DPP-IV 억제제를 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 항당뇨병제 또는 항비만제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 (c) 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 즉시 방출 성분을 추가로 포함한다. 일부 예에서, (c) 즉시 방출 성분은 pH 5.0 장용 코팅정를 갖는다. 일부 예에서, 성분 (a)-(c)로부터의 메트포르민의 조합된 양은 600 mg 미만이다.
일부 구현예에서, 확장 방출 성분 중 부형제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 나트륨 알기네이트, 폴리소르베이트-80 및 그의 혼합물.
일부 구현예에서, 메트포르민 하이드로클로라이드의 조합된 양은 약 250 mg이다.
일부 구현예에서, 투여 형태는 이중층 정제이다. 다른 구현예에서, 투여 형태는 캡슐에 넣어진 미니-정제로서 2개의 성분을 갖는 캡슐이다.
또한 본원에는 하기를 포함하는 약제학적 투여 형태가 제공된다: (a) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 즉시 방출 성분; 및 (b) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 확장 방출 성분; 및 여기서 메트포르민 하이드로클로라이드는 감소된 평균 생체이용률을 갖는다.
일부 구현예에서, 평균 생체이용률은 동등량의 메트포르민을 갖는 즉시 방출 메트포르민 제형의 평균 생체이용률의 미만이다. 다른 구현예에서, 평균 생체이용률은 15% 미만이다.
일부 구현예에서, 메트포르민 하이드로클로라이드의 조합된 양은 400 mg 미만이다.
참조에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은, 각 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 참조에 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 바와 같은 동일한 정도로 참조로 본원에 포함되어 있다.
도 1은 쓴맛 수용체 리간드의 위 주입에 대한 반응에서 혈장 호르몬 농도, PYY (총) 및 GLP-1 (활성)을 보여준다.
도 2는 물 대조군과 비교하여 쓴맛 수용체 리간드의 주입의 L-세포 지수를 부여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학감각 수용체와 연관된 상태, 예를 들면, 소화관에 막을 형성하는 세포 상에 존재하는 화학감각 수용체를 자극하는 리간드 또는 리간드의 조합을 사용하여 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 상태를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 리간드(들)의 이들 화학감각 수용체에의 결합으로 호르몬, 예를 들면, 에너지 및 대사 과정 예컨대 글루코오스 대사의 주요 조절물질인 GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, PYY, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 글루카곤, 아밀린, 그렐린, 유로구아닐린 및/또는 CCK의 합성, 분비 및/또는 보관을 조절한다. 생산된 특이 호르몬(들)은 자극된 수용체(들)에 따라 변한다. 화학감각 수용체 리간드는 대사가능하거나 에너지 공급원, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 대사되지 않는 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질으로서 대사될 수 있는 수용체 리간드를 포함한다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 대사되지 않는 리간드, 즉, 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 호르몬 분자의 분비를 조정하고 대사 과정을 조절하기 위해 사용된다. 다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사되거나 대사가능한 화학감각 수용체 리간드(들)와 조합된다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)에 의한 장내분비 세포 화학감각 수용체의 활성와 함께 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드의 첨가로 호르몬 방출의 자극이 향상될 수 있다는 것이 고려된다.
본원에 기재된 본 구현예는 추가로 소화관을 통한 화학감각 수용체 리간드의 특이 부위로의 표적 투여를 고려한다. 화학감각 자극에 반응하여 상이한 세트의 대사 호르몬을 각각 분비하는 장내분비 세포, 예를 들면, L 세포, K 세포, 및 I 세포는 창자의 길이를 통해 생긴다. 이들 장내분비 세포 유형의 농도 및 비는 다양한 창자 분절에서 상이하고, 상기에서 언급한 바와 같이, 각각의 세포 유형은 상이한 대사 호르몬 발현 프로파일을 갖는다. 예를 들면, 1 이상의 원하는 위 및/또는 창자의 분절 내에 방출을 위해 디자인된 제형의 사용을 통해 본 발명의 조성물의 특이 창자 분절에의 표적 투여는 예를 들면, 대사에서 수반되는 호르몬의 조절에서 그와 같은 조성물의 효과에 대한 대조군의 추가 수준을 제공한다.
따라서 본원에 기재된 본 구현예는 예를 들면, 장내분비 화학감각 수용체 활성화를 통해 대사 호르몬의 분비를 조절하여 중요한 화학감각 수용체-연관 상태를 치료하는 신규 접근법을 포함한다. 본 구현예는 추가로, 가변 호르몬 프로파일을 갖는 개체의 특정한 필요에 맞춘 병용 요법을 선택할 가능성을 포함한다.
화학감각 수용체
포유류 화학감각 수용체 및 리간드는 예를 들면 하기에서 논의된다: 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 2008/0306093, 둘 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith," 및 미국 특허 번호 7,105,650, 명칭 "T2R taste receptors and genes encoding same." 수많은 인간 및 다른 원핵 화학감각 수용체의 완전 또는 부분 서열은 현재 공지되어 있다 (참고, 예를 들면, Pilpel, Y. 등, Protein Science, 8:969 77 (1999); Mombaerts, P., Annu. Rev. Neurosci., 22:487 50 (1999); EP0867508A2; 미국 특허 번호 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282).
단맛 및 감칠맛 수용체: 인간에서, T1R, 클래스 C G-단백질 결합 수용체의 패밀리의 상이한 조합은 단맛 및 감칠맛 자극에 반응한다. T1R2 및 T1R3은 전하는 바에 따르면 단맛 자극을 인식한다. 헤테로머 단맛 및 감칠맛 맛 수용체를 포함하는 T1R 서브유닛은 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Xu, 등, 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263. Xu, 등은, 아스파르탐 및 네오탐은 T1R2의 N-말단 세포외 도메인을 필요로 하고, G 단백질 커플링은 T1R2의 C-말단의 반을 필요로 하고, 사이클라메이트 및 락티솔, 즉 단맛 수용체 억제제는 T1R3의 막통과 도메인을 필요로하는 것으로 보고한다. 그의 결과는 이 수용체 상의 다중 감미제 상호작용 부위의 존재를 암시한다.
T1R1 및 T1R3는 감칠맛 자극 L-글루타메이트를 인식한다. 이 반응은 전하는 바에 따르면 5' 리보뉴클레오타이드에 의해 향상된다 (Xu, 등, 2004).
쓴맛 수용체: 쓴맛 화학물질은 약 50 T2R 수용체 (GPCR) 패밀리 멤버에 의해 검출된다 (Adler 등, 2000, Cell 100:693-702; Chandrashekar 등, 2000, Cell 100:703-711; Matsunami 등, 2000, Nature 404:601-604). 그것을 발현시키기 위한 어떤 T2Rs 및 방법은 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 미국 특허 번호 7,105,650. 일배체형의 많은 쓴맛 수용체가 또한 확인되었고 특정한 쓴맛 자극물질에 대한 개체의 민감도의 차이를 부여한다 (Pronin 등, 2007, Current Biology 17(6): 1403-1408).
담즙 수용체: 다중 담즙산 수용체가 있다. 서브유닛 Gpbar1 및 M-Bar를 갖는 담즙산 수용체는 전하는 바에 따르면 지방 가용화, 콜레스테롤 유지, 및 담즙산 항상성에 대한 담즙산의 영향이 관련된다 (Maruyama, 등, 2006, J. Endocrinol. 191, 197-205). Maruyama, 등은 에너지 항상성에서 Gpbar에 대한 가능한 역할을 보고한다. Kawamata, 등. ("A G protein-coupled receptor responsive to bile acids" J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003)은 대식세포 기능의 억제에서 담즙산 수용체 TGR5에 대한 가능한 역학을 보고한다.
신맛 및 짠맛 수용체: 신맛 및 짠맛을 감지하기 위한 수많은 후보 수용체 및 형질도입 기전이 제안되었다 (Miyamoto 등, 2000, Prog. Neurobiol. 62:135-157). 예를 들면, 산-감작 이온 통로-2 (ASIC2)는 랫트에서 신맛 수용체로서 기능하는 것으로 제안된다 (Ugawa et al, 2003, J. Neurosci. 23:3616- 3622; Ugawa 등, 1998, Nature 395:555-556). HCN1 및 HCN4, 즉 초분극화-활성화 사이클릭 뉴클레오타이드 관문 통로의 멤버 (HCNs)는 또한 후보 신맛 수용체 통로이다 (Stevens 등, 2001, Nature 413:631-635). TRP 통로 패밀리 중에서, PKD 패밀리의 멤버 (다낭성 신장 질환, 또한 소위 TRPP 또는 폴리시스틴)는 독특한 특성을 갖는 것으로 보고되었다 (Delmas 등, 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322:1374-1383; Nauli 및 Zhou, 2004, Bioessays 26:844-856). 2개의 TRP 통로 멤버, 즉 PKD 1L3 (유전자 은행 수탁번호 AYl 64486, 뮤린, 핵산, AAO32799 뮤린, 아미노산, AYl 64485, 인간, 핵산, 및 AAO32798, 인간, 아미노산), 및 PKD2L1 (유전자 은행 수탁번호 NM_181422, 뮤린, 핵산, NP_852087, 뮤린, 아미노산, NM_016112, 인간, 핵산 및 NP_057196, 인간, 아미노산은, 전하는 바에 따르면 구체적으로 쓴맛, 단맛 또는 감칠맛 감작 세포에 반응하지 않는 맛 수용체 세포의 서브셋에서 발현된다. 단백질은 미각 세포의 정점 끝에서 국한되고, 여기서 미각자극물질이 검출된다. PKD1L3 및 PKD2L1 헤테로머 형성은 기능 세포 표면 발현을 위해 필요하고 PKD1L3 및 PKD2L1이 이종 세포에서 발현될 때는 언제나 신 용액에 의해 활성화된다. 따라서, PKD 1L3 및 PKD2L1는 포유류에서 신맛 수용체로서 함께 기능하는 것으로 고려되지만, 기전의 이해는 실시 본 발명을 반드시 실시할 필요는 없고 본 발명은 임의의 특정 작용 기전으로 한정되지 않는다.
지방 수용체: 지방 수용체 또는 지방산 수용체는 본원에 사용된 바와 같이 임의의 수송체 수용체 또는 지방에 결합하는 다른 분자 및/또는 소화되는 지방산을 의미한다. 랫트에 대한 화학감각 수용체는, 위장관에 존재할 것으로 공지된 지방산 수송 단백질의 가능한 관여가 있을 지라도, 잘 특성화되지 않았다. 마우스 지방산 수송체 단백질 CD36은 잠재적인 지방 맛 수용체인 것을 보고되었다 (Laugerette, 등, 2005, "CD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions," Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84). 랫트에서, CD36은 원위 장관 점막보다 근위에서 더 높은 수준으로 발형되는 것으로 발견되었다 (Chen, 등, 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acid transport in rat enterocytes," Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5):E916-23). 더욱 최근에, 고아 수용체로서 이전에 분류된 GPCRs는 지방산을 포함하는 지질 리간드에 반응하는 것으로 보여졌고 몇 개는 맛에서 지방 수용체의 후보물질로서 분류되었다.
리간드가 GPCR에 결합할 때, 수용체는 아마 G 단백질의 활성화를 이끄는 구조 변화를 경험한다. G 단백질은 3개의 서브유닛을 포함한다: α 서브유닛, β 서브유닛, 및 γ 서브유닛에 결합하는 구아닐 뉴클레오타이드. G 단백질은, GDP 또는 GTP가 α 서브유닛에 결합되는 지에 따라 2개의 형태 사이에서 순환한다. GDP가 결합될 때, G 단백질은 헤테로삼량체로서 존재한다: Gαβγ 복합물. GTP가 결합될 때, α 서브유닛은 헤테로삼량체로부터 분리되어, Gβγ 복합물을 남긴다. Gαβγ 복합물이 세포막에서 활성화된 G 단백질 결합 수용체와 작동적으로 결합될 때, 결합된 GDP에 대한 GTP의 교환율은 증가되고 Gαβγ 복합물로부터 결합된 Gα 서브유닛의 해리율은 증가된다. 따라서 유리 Gα 서브유닛 및 Gβγ 복합물은 신호를 다양한 신호 변환 경로의 다운스트림 인자로 전송할 수 있다. 이들 사건은, 예를 들면 신경 감각 지각 예컨대 맛 및/또는 냄새로서 확인되는 신호전달 현상을 포함하는 다수의 상이한 세포 신호전달 현상에 대한 기준을 형성한다. (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,691,188.) GP120, 즉 지방산 수용체에 상응하는 GPCR은 마우스의 맛 봉우리에서 또한 확인되었고, 또한, 오메가-3 지방산은 대식세포에 존재하는 GP120에 대한 그의 작용을 통해 비만 마우스에서 항염증 효과 및 역 인슐린 내성을 매개하는 것으로 보여졌다 (Oh 등, 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, Cell 142(5): 672-674; 또한 참고 Matsumura 등, 2009, Neurosci Lett 450: 186-190).
호르몬
본원에 기재된 구현예는 순환 장내분비 세포 호르몬의 농도를 조절하는 조성물 및 방법을 포함하고, 상기 호르몬은 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, 등을 포함하고, 그와 같은 조성물 및 방법은 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 호르몬 조절은 작용제, 길항제, 조절물질, 인핸서 또는 단맛 수용체, 감칠맛 수용체, 쓴맛 수용체, 지방산 수용체, 및/또는 담즙산 수용체에 대해 작용하는 그의 조합을 포함하는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하여 달성될 수 있다.
특히 구현예, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 장내분비 세포로부터 중요한 호르몬 및 신경 신호의 동시 방출을 자극할 것이고 따라서 식사 영양소의 동화작용 및 배치를 용이하게 한다. 추가 구현예에서, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 그렐린 합성, 활성 또는 작용, 또는 그의 후번역 수정 (그렐린 옥토노일 아실 트랜스페라제 활성 또는 GOAT) 및/또는 위에서 산분비 세포로부터 그렐린 분비 또는 방출을 억제한다. 일부 이들 호르몬은 단독으로 투여될 때 주요 효과를 나타낼 수 없지만 함께 방출될 때 부가적으로 및/또는 상승작용으로 수행할 수 있다는 것을 주목하는 것은 중요하다. 예를 들면, 단일 요법으로서 PYY 3-36은 병원에서 실망스러웠다 (Nastech Press Release). 따라서, 구현예에서 본 발명은 비활성을 단지 단일 호르몬의 탓으로 돌리지 않는 것과 협력하여 장관 호르문의 동등 및 동시 방출을 제공한다. 전하는 바에 따르면 영양소에 의한 장내분비 세포 (예, L 세포, K 세포 및 I 세포)는 하기 공지된 호르몬 중 1 이상의 방출을 변경한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 글리센틴, 그렐린, 아밀린 및 유로구아닐린. 영양소는 장내분비 세포로부터 방출된 아직 특성화되지 않은 호르문의 방출을 또한 변경할 수 있다. 호르몬 방출에서 이러한 조절은 하기의 예와 같은 유익한 치료 효과가 생길 수 있다: 당뇨병의 치료 및 관련 장애 (전당뇨병, 다낭성 난소 질환), 염증성 창자 장애, 창자 손상 및 골다공증 (예, GLP-2의 방출을 통해)에서 더 나은 글루코오스 조절, 고지혈증, 지방간 질환, 및 감소된 음식 섭취의 치료에서의 순환 지질의 저하 및 비만 (체중 손실)의 치료에서의 에너지 항상성의 조절. DPP-IV 억제제와 함께 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합 성분을 투여하는 것이 치료 효과를 증가시킬 수 있는 것은, GLP-1, PYY, GLP-2 및 GIP이 DPP-IV에 의해 빠르게 제거되기 때문이다.
GLP-1 농도를 증가시키기 위한 단맛, 감칠맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체의 사용과 일치된 생채내 결과는 하기를 포함한다:
GLP-1의 방출은 인간에서 십이지장내 글루코오스 전달 동안에 보고되었다. (참고, 예를 들면, Kuo, 등, 2008," Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery", Regul Pept 146, 1-3.)
식사후 GLP-1 수준의 증가는 인간에서 알파-글루코시다제 억제제 미글리톨의 투여 후에 관찰되었다. (참고, 예를 들면, Lee, 등, 2002," The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics," Diabetes Obes Metab 4, 329-335.)
랫트에서, 미글리톨의 투여 후의 GLP-1의 증가는 DPP-IV 억제제의 투여와 함께 상승작용이 있었다 (Goto 등, 2008, Poster P-470 ADA).
이눌린-형 프룩탄 (소화불가능한 푸룩토오스 폴리머)는 전하는 바에 따르면 GLP-1 분비를 자극했다. (참고, 예를 들면, Delzenne, 등, 2007, "Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data," J Nutr 137, 2547S-2551S and Niness, 등, 1999," Inulin and oligofructose: what are they?" J Nutr 129, 1402S-1406S.)
글루타메이트, 감칠맛 작용제의 랫트에의 투여로 감소된 체중 증가 및 감소된 복부 지방으로 되었다. (참고, 예를 들면, Kondoh, 등, 2008, "MSG intake suppresses weight gain, fat depisition, and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats," Physiol Behav 95, 135-144.)
유리 지방산의 마우스에의 경구 투여로 증가된 관문 및 전신 GLP-1 농도로 되었다. (참고, 예를 들면, Hirasawa, 등, 2005, "Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120," Nat Med 11, 90-94.)
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 결핍 마우스는 대조군 마우스에 대해 유의미하게 더 높은 지방 축적 및 체중 증가를 보여주었다. (참고, 예를 들면, Maruyama, 등, 2006, 상기 인용.)
수크랄로스 및 글루타메이트로 관류된 랫트 공장에 의한 생체내 연구는, 단맛 및 감칠맛 수용체가 글루코오스, 펩타이드 및 글루타메이트 흡수를 조절한다는 것을 보여주었다. (참고, 예를 들면, Mace, 등, 2008, "An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine," J Physiol.)
직장 투여를 통해 인간에 제공된 담즙산은 PYY의 방출을 야기했다. (참고, 예를 들면, Adrian, 등, 1993, "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon," Gut 34(9):1219-24.)
장관 호르몬을 방출하기 위해 효과를 갖는 다양한 화학감각 수용체에 대한 대사된 리간드의 보고가 있지만, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드가 효과 장관 호르몬 방출에 영향을 줄 수 없다는 것으로 보고되었다. Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells." Int Dairy J. 2010 April; 20(4): 236-242. doi: 10.1016/j.idairyj.2009.11.014.
예를 들면, 수크랄로스 (대사되지 않는 감미제)의 인간의 십이지장으로의 점적은 전하는 바에 따르면 장관 호르몬 방출에 대한 효과를 갖지 않지만 대사된 당류의 점적이 갖는다. Ma J, 등, "Effect of the artificial sweetener, sucralose, on gastric emptying and incretin hormone release in healthy subjects," CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G735-9. Epub 2009 Feb 12. 랫트에서의 다른 연구는 전하는 바에 따르면, 장관 호르몬 방출을 야기하기 위해 대사되지 않는 감미제, 수크랄로스 및 스테비아의 효과를 보여주지 못했지만, 덱스트로오스는 효과를 갖지 못했다. Fujita Y," Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by Sweeteners In Vivo," Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub ahead of print]; Reimann F., 등, "Glucose sensing in L-cells: a primary cell study," Cell Metabolism. 2008;8:532-539. 인간에서의 다른 보고는 대사되지 않은 감미제인 스테비아 또는 레바우디오사이드 A의 투여 후 순환에서의 장관 호르몬의 변경을 보고하지 못했다. Gregersen, S., 등, "Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects," 73 Metabolism, Vol 53, No 1 (January), 2004: pp 73-76.
또한, 인간 또는 동물에서의 보고는, 비-영양 감미제가 체중 손실을 야기할 수 없고 심지어 체중 증가가 생길 수 있다는 것을 제안했다. 참고 예를 들면, Maki, K.C., 등, "Chronic consumption of rebaudioside A, a steviol glycoside, in men and women," Food Chem Toxicol. 2008 Jul;46 Suppl 7:S47-53. Epub 2008 May 16; Yang, Q. "Gain weight by 'going diet?'" Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings," Neuroscience 2010. Yale J Biol Med. 2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DS, "Artificially sweetened beverages: cause for concern," JAMA. 2009 Dec 9;302(22):2477-8); Richard Mattes. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol. 47, 페이지 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.
화학감각 수용체 리간드
화학감각 수용체 리간드는 에너지 공급원으로 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 에너지 공급원으로서 대사되 않는 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질을 포함한다. 용어 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 작은 정도로 대사되지만 실질적으로 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 조절물질, 및 인핸서 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 다른 화합물을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야에 공지되어 있고 문헌에서 보고되었다.
감칠맛 수용체 리간드의 비제한 예는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 및 아스파르탐을 포함한다. 예시적인 감칠맛 수용체 리간드는 글루탐산 모노포스페이트이다. 감칠맛 수용체 리간드는 고유 감칠맛 품질을 갖는 리간드로 제한되지 않을 뿐만 아니라 임의의 구별할 수 있는 맛 특성을 자체로 갖지 않으면서 감칠맛 리간드로부터 신호를 향상시키는 인핸서인 것으로 보고된 리간드를 포함한다. 그와 같은 리간드는 IMP (이노신 모노포스페이트), GMP (구아노신 모노포스페이트) 등이다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 감칠맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 감칠맛 수용체 리간드는 본원에 기재되거나 당해분야에 공지된 미각자극물질 또는 풍미 화합물로부터 선택된다.
지방 수용체 리간드의 비제한 예는 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 오메가-3 지방산, 혼합 지방산 에멀젼, 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE), 미리스트올레산, 팔미트올레산, 알파-리놀린산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루스산, 및 도코사헥사에노산을 포함한다. 더욱 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 많은 지방 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산을 포함한다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 담즙산 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
비-제한 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물, 카페인, 퀴닌, 모모르디카 차란티아 (쓴맛 멜론)의 추출물, 및 이소티오시아네이트을 포함한다. 어떤 쓴맛 자극물질은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: Drewnowski 및 Gomez-Carneros, American Journal of Nntrition, 72 (6): 1424 (2000). 더욱 많은 쓴맛 수용체 리간드는 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의, 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 쓴맛 수용체 리간드일 수 있는 공통 식물성 식품에서 예시적인 쓴맛 식물영양소는 하기 표에서 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 본원에 기재되거나 당해분야에 공지된 미각자극물질 또는 풍미 화합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기에 기재된 화합물로부터 선택된다: 미국 출원 시리즈 번호 12/593,479 (공개 미국 2010/0130498); 미국 출원 시리즈 번호 12/593,398 (공개 미국 2010/0184796); 미국 특허 번호 7,829,299; 미국 출원 시리즈 번호 11/578,013 (공개 미국 2010/0056621); 미국 특허 번호 7,416,867; 미국 출원 시리즈 번호 11/455,693 (공개 미국 2007/0037212); 미국 출원 시리즈 번호 13/059,730 (공개 미국 2011/0143376), 미국 출원 시리즈 번호 12/996,670 (공개 미국 2011/0311991), 미국 특허 번호 7,811,788; 미국 출원 시리즈 번호 11/182,942 (공개 미국 2006/0019346); 미국 출원 시리즈 번호 12/993,542 (공개 미국 2011/0086138), 미국 출원 시리즈 번호 12/373,235 (공개 미국 2010/0055209); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/IL2007/000454 (공개 WO 2007/116404); 미국 출원 시리즈 번호 10/472,056 (공개 미국 2004/0138189); 미국 특허 번호 5,891,919; 미국 특허 번호 6,376,657; 미국 출원 시리즈 번호 11/554,982 (공개 미국 2007/0104805); 미국 출원 시리즈 번호 11/926,745 (공개 미국 2008/0108604); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2009/001688 (공개 WO 2010/060198); 미국 출원 시리즈 번호 12/735,557 (공개 미국 2010/0330205); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2007/001066 (공개 WO 2008/000063); 미국 출원 시리즈 번호 11/438,204 (공개 미국 2006/0269617); 미국 출원 시리즈 번호 10/563,713 (공개 미국 2006/0172020); 미국 출원 시리즈 번호 10/902,352 (공개 미국 2006/0024335); 미국 출원 시리즈 번호 10/538,038 (공개 미국 2006/0275765), 미국 출원 시리즈 번호 11/555,617 (공개 미국 2008/0187936); 미국 출원 시리즈 번호 12/739,264 (공개 미국 2010/0316736); 미국 출원 시리즈 번호 12/215,609 (공개 미국 2009/0042813); 미국 출원 시리즈 번호 11/893,088 (공개 미국 2008/0050499); 미국 특허 번호 7,807,204; 미국 출원 시리즈 번호 11/811,166 (공개 미국 2008/0003268); 미국 특허 번호 6,376,657; 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2011/041183 (공개 WO 2011/163183); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/059814 (공개 WO 2011/157692); 미국 출원 시리즈 번호 12/790,292 (공개 미국 2011/0293753); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/JP2009/071700 (공개 WO 2010/076879); 미국 출원 시리즈 번호 13/032,530 (공개 미국 2011/0217394); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/000110 (공개 WO 2011/085979); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2010/058467 (공개 WO 2011/068814); 미국 출원 시리즈 번호 13/060,996 (공개 미국 2011/0152361); 미국 출원 시리즈 번호 12/09,253 (공개 미국 2011/0124609); 미국 출원 시리즈 번호 12/687,962 (공개 미국 2011/0119499); 및 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2010/004623 (공개 WO 2011/012298); 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 압신틴, 아르테모린, 아모로제닌, 아르갈라빈, 아자티오프린, 아제피논, 벤조인, 브루신, 캄포르, 카스카릴린, 클로르헥시딘, N,N'-디에틸티오우레아, 헤르볼라이드 A, 이소휴물론, 노스카핀, 파파베린, 파르테놀라이드, 피크로톡시닌, 아르보레스신, 또는 (-)-α-투존 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 압신틴, 아르갈라빈, 아르보레스신, 아르테모린, 노스카핀, 또는 파르테놀라이드와 구조적으로 관련된 구조 식 I의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH- 및 N-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함);
R1 및 R2는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
사이클로알킬 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
헤테로사이클로알킬 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함),
지환족 시스템 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음), 또는
헤테로아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함);
R3은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
여기서 R3에 인접한 상기 결합은 단일 또는 이중결합이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 안드로그라폴라이드, 안타졸린, 아모로제닌, 아르테모린, 베르베린 클로라이드, 브루신, 캄포르, 및 카스카릴린 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 II의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH- 및 N-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함);
Z는 각 경우에 CR4R5이고, 여기서 (Z)n에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
R3은 각 경우에 하기로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, NO2, CN, OR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, COR6, SO2NR6R7, OOCR4, CR4R5OH, R4OH 및 A;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 또는
여기서, 일부 구현예에서 R6 및 R7은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 시스템을 형성하고;
A는 하기로부터 선택된다:
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 정수 1 내지 5이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 1,8-나프트알데하이드산, 1-나프토산, 1-니트로나프탈렌, 피크로틴, 피크로톡시닌, 피페로닐산, 나트륨 벤조에이트, (-)-α-투존, 파르테놀라이드, 헤르볼라이드 A, 헤르볼라이드 D 아세테이트, 하이드록실-8α-파르테놀라이드, 가성-아르탑신 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 III의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬,
C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및
M (M은 양이온이고, 비제한적으로 Li+, Na+, K+, NH4 +,Ba2 +, Ca2 +, Mg2 + 및 Al3 +을 포함함);
R2, R3, 및 R4는 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
또는 R2 및 R3, 및/또는 R3 및 R4는 일부 구현예에서 결합되어 하기를 형성할 수 있다:
3-10 원 사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
5-6 원 아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함), 또는
5-6 원 헤테로아릴 고리 (이는 치환될 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된다:
여기서 R은 하기로부터 선택된다:
아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
지환족 시스템,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
일부 예에서, 식 IV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 V의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
SH,
S-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
S-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
S-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
S-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된다
여기서
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H,
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 VII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택된 잔기이다:
H,
베타-Glc,
베타-Glc-베타-Glc(2->1),
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-베타-Glc(2->1),
베타-Glc-알파-Rha(2->1),
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Rha(2->1), 및
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Xyl(2->1); 및
여기서 Glc는 글루코오스이고, Rha는 람노오스이고 Xyl은 자일로스이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
아실 (비제한적으로 카복실산, 알데하이드, 케톤, 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 일부 구현예에서 하기를 형성한다:
3-10 원 사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
5-6 원 아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함), 또는
5-6 원 헤테로아릴 고리 (이는 치환될 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 일부 예에서, 식 IX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 X의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬, 및
C4 - C8 알킬사이클로알킬.
일부 예에서, 식 X의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬이고, 비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함).
일부 예에서, 식 XI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
단,
R1 및 R2 중 하나가 치환될 때, R1 및 R2 중 다른 것은 수소이어야 하고,
또는 R1 및 R2는 결합하여 카보닐 (C=O) 그룹, 티오카보닐 (C=S) 그룹, 이미노 (C=NH) 그룹 또는 치환된 이미노 C=NR) 그룹을 나타내고;
여기서 상 R7에 인접한 상기 결합 단일 CC 결합 또는 이중 CC 결합일 수 있다.
일부 예에서, 식 XII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬, 및
C4 - C8 알킬사이클로알킬;
X 및 Y는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
O, 및
S;
R3, R4 및 R5는 하기로부터 선택된다:
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬,
C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함);
R6은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함), 및
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함;
R7은 하기로부터 선택된다:
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 및
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
1 이상의 6-데옥시 탄수화물 잔기,
1 이상의 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기,
1 이상의 글루코오스 잔기, 및
6-데옥시 탄수화물 잔기, 및/또는 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 및/또는 글루코오스 잔기의 조합;
R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH2, NH-알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함,
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
티글로일,
아로일 (치환된 및 비치환된 벤조일을 포함함), 및
알코일 (임의의 유기 에스테르를 포함함); 및
R3은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH2, NH-알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함),
및 여기서 상기 점선은 C4-C5 이중결합 또는 C5-C6 이중결합의 임의의 존재를 나타내고 (즉, 표준 스테로이드 고리 명명법).
일부 예에서, 식 XIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 피놀렌산이다. 어떤 예에서, 피놀렌산은 하기 구조를 갖는다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H,
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함); 및
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 1 내지 5개의 이중결합을 함유하는 C1 - C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함);
및 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합일 수 있다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함);
Y는 하기로부터 선택된다:
CHO,
COOH, 및
COOZ (여기서 Z는 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함); 및
R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 내지 C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (1 내지 5개의 이중결합을 함유하는 C1 내지 C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 비제한적으로 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합일 수 있다.
일부 예에서, 식 XVI 또는 XVII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기를 비제한적으로 포함하는, 음이온일 수 있는 임의의 적당한 유기 또는 무기 종으로부터 선택되고:
F,
Cl,
Br,
아세테이트, 및
설페이트;
또는
X는, R1가 H 일 때 내부 쯔비터이온이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬, 및
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함).
일부 예에서, 식 XVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 내지 C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 내지 C8 알킬사이클로알킬),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
O-(C3 - C7) 사이클로알킬,
O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
O-CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
O-CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
O-CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
O-(C3 - C7) 사이클로알킬,
O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
O-CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
O-CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
O-CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함);
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
-(C1 내지 C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
-(C3 - C7) 사이클로알킬,
-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XXI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식물 추출물이다: 겐티안 (겐티아나 루테아), 비터루트 (루위시아 레디비바), 샤프론 꽃 (크로쿠스 사티버스), 센나 잎 (카시아 센나), 만나 (프락시너스 오르너스), 몰약 (콤미포라 몰몰), 안제리카 뿌리 (안젤리카 아카넬리카), 드워프 엘더 뿌리 (삼버쿠스 에불러스), 캄포르 (신나모멈 캄포라), 재패니즈 겐티움 (겐티아나 스카브라), 차이니즈 루바르브 뿌리 (레움 팔마툼), 버넷-삭시프라지 뿌리 (테리악 베네지암), 제도아리 뿌리 (쿠르쿠마 제도아리아), 카를린 티슬 뿌리 (카를리나 아카울리스) 및 이들의 조합. 일부 예에서, 식물 추출물은 뿌리 추출물이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기의 혼합물이다: 펜넬 프룻, 대황, 라이코라이스, 황벽, 제도아리, 재패니즈 소태나무, 챠모마일, 크라네스빌, 당근, 건조된 오렌지 껍질, 스쿠텔라리아 뿌리, 마그놀리아 나무껍질, 보레이, 향부자 근경, 길경, 차이나베리 나무껍질, 및 천궁.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 신나몬 (신나모넘 베럼) 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아)의 혼합물이다. 일부 예에서, 혼합물은 추가로, 말티톨, 코코아 버터, 코코아 분말, 유지방, 초콜릿 리커, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 칼슘 카보네이트 및/또는 오메가-3-지방산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 티아민 (비제한적으로 티아민 모노니트레이트를 티아민 공급원으로서 포함함), 크로뮴 (비제한적으로 크로뮴 피콜리네이트를 크로뮴의 공급원으로서 포함함), 바나듐 (비제한적으로 바나딜 설페이트를 바나듐의 공급원으로서 포함함), 알파 리포산, L-카르노실, 신나몬 나무껍질 추출물 (메틸하이드록시칼콘 폴리머의 농축물을 포함함), 바나나 잎 추출물 (코로솔산의 농축물을 포함함), 보스웰릭산, 미라클 프룻 (짐네마 실베스터) 잎 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물 및 이들의 조합.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 지아오굴란 (자이노스템마 펜타필럼) 추출물, 녹차 (카멜리나 시넨시스) 추출물, 차이니즈 호손 (크라타에거스 핀나티피다) 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물, 뽕 (뽕나무 종) 추출물 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쓴맛 품질을 갖는 의약품 또는 활성 약제학적 성분이다. 쓴맛 품질을 갖는 의약품 또는 활성 약제학적 성분의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 덱스트로모르판, 클로르헥시딘, 구아니페네신, 슈도에페드린, 카페인, 퍼옥사이드, 아토르바스타틴, 아스피린, 아세트아미노펜, 디펜히드라민, 독실아민, 실데나필 시트레이트, 로페르아마이드 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 악테오사이드, 아드후멀론, 아드루펄론, 아에스컬레틴, 아에스컬린, L-알라닌, L-알라닐-L-알라닐-L-알라닌, L-알라닐-L-이소류실-알라닌 L-, L-발릴-L-발릴-아마로젠틴, 아마로파닌 아마로스웨린, 아미그달린, 안구스티폴린, 안티아세틸휴멀론, 안티이소휴멀론, 아르기닌, L-아르기닐 류신, 아르기닐 류시 류신, 아르기닐 프롤린, 아사론알데하이드, 아스파르틸 아스파르트산, 아스파라사포닌 I, 아트로핀, 벤질 베타-D-아라바이노사이드, 벤질 베타-L-아라바이노사이드, 벤질 베타-D-프룩토사이드, 벤질 베타-D-갈락토사이드, 벤질 알파-D-글루코사이드, 벤질 베타-D-글루코사이드, 벤질 알파-D-만노사이드, 쓴맛 펩타이드, 콩 단백질로부터의 쓴맛 펩타이드, 부틸 알파-D-글루코사이드, 부틸 베타-D-글루코사이드, 카페인, 카르노시플로사이드 II, 카모시플로사이드 III, 카모시플로사이드 IV, 카테킨, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, Chaco9, 알파-Chaco9, 베타2-클로르암페니콜, 콜산, 시코리인, 코휴멀론, 콜루풀론, 크립토클로로제닉산, 감마-락톤, 쿠쿠르비타신 B, 쿠쿠르비타신 D, 사이클로 알라닌-글리신, 사이클로 알라닌-페닐아날린, 사이클로 알라닌-발린, 사이클로(L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-발리- l), 사이클로 아스파라긴-페닐알라닌, 사이클로 글리신-페닐알라닌, 사이클로헥시마이드 사이클로 류신-트립토판, 사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 7-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 2,3,6,7-테트라하이드로-7-하이드록시-7-메틸-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피페리디닐)-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피롤리디닐) 사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피페리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸렌-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 3-메틸-2-(1-피롤리디닐)-사이클로 페니알라닌-아스파르트산, 사이클로 프롤린-알라닌, 사이클로 프롤린-아스파라긴, 사이클로 프롤린-글리신, 사이클로 프롤린-이소류신, 사이클로 프롤린-류신, 사이클로 프롤린-메티오닌, 사이클로 프롤린-페닐알라닌, 사이클로 프롤린-프롤린, 사이클로 프롤린-발린, 사이클로 발린-페닐알라닌, 사이나라트리올, 사이나로피크린, 사이나로피크린, 다이드제인, 다이드진, 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 듀린, 디하이드록시벤조산, 2,3-디하이드록시벤조산, 2,4-에틸 b-L-아라바이노사이드, 에틸 알파-D-글루코사이드, 에틸 베타-D-글루코사이드, 유스토모로사이드, 유스토모사이드, 갈산, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 가우디차우디오사이드 F, 젤리도사이드, 게니스테인, 제니스틴, 젠티오피크로사이드, 젠티스틱산, 젠토모사이드, 제쇼이딘, 6'-O-베타-D-글루코실젠티오피크로사이드, 우코잘루자닌 C, 글루타밀 아스파르트산, 글루타밀 글루탐산, 글라이실 류신, 고이트린, 그라민, 그로스헤민, 하에마톡실린 테트라메틸 에테르 헬리신, 헵타데카-16-엔, 1-아세톡시-2,4-디하이드록시-헵타데카-16-엔, 1,2,4-트리하이드록시-히스티딘, L-훌루폰, 휴멀리논, 휴멀론, 하이드록시벤조산, 4-하이메노사이드 A, 하이메노사이드 B, 하이메노사이드 C, 하이메노사이드 D, 하이메노사이드 E, 하이르네노사이드 F, 이소휴물론, 시스-이소휴물론, 트랜스-이소류신, L-lsolupa9, 이소파르테인, 베타-이소파르테인, 10,17-디옥소-베타-이소파르테인, 10-옥소-베타-락투신, L-류신, L-알라닐-L-알라닐-L-류신,N-[(2R)-6-아미노-2-[(4S)-2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-1-옥소헥실]-L-류실-L-메티오닐-N-메틸-L-페닐- 알라닐-, (4-1)-락탐, L-류신, 글라이실-L-알라닐-류신, L-L-류신, N-(N-2-L-류실-L-글루타미닐)-L-류신, N-(N-L-류실-L-a-글루타밀)-L-류신, N-[N2-[N2-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-아스파르기닐]-L-글루타미닐]-L-류신, N-[N2-[N-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-세릴]-L-글루타미닐]-- L-류신, L-류실-L-발릴-류시 류신, 류실 페닐알라닌, 라이모닌, 라이모닌모노락톤, 우나마린, 로타우스트랄린, 류핀, Lupa9, 13-하이드록시-Lupa9, 7-하이드록시-Lupi9, 에필루피닌 루폭세스 B, 루폭세스 C, 루풀론, 루푸트리온, 멜레인, 6-메톡시-메티오닌, L-메틸 알파-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-D-글루코사이드, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-이소류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-L-페닐알라닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-트레오닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-티로신, 메틸 a-D-만노사이드, 메틸 베타-L-자일로피라노사이드, 메틸 알파-D-자일로사이드, 나린진, 네오클로로제닉산, 감마-락톤, 네오헤스페리딘, 누에제나이드, 올레오누에제나이드, 올레우로페인, 올리비에로사이드 A, 올리비에로사이드 B, 올리비에로사이드 C, 페롯테틴 H, 페닐알라닌, L-페닐 알파-D-갈락토사이드, 페닐 알파-D-글루코사이드, 페닐 베타-D-글루코사이드, 페닐티오우레아, 플로미소사이드 II, 피페리딘-2-카복실산, 4-[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-피페리딘카복실산-2, 4[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-프레휴멀론, 프레루풀론, 프로필 베타-D-프룩토사이드, 프로필 알파-D-글루코사이드, 프로필 베타-D-글루코사이드, 프로토카테쿠인산, 프루나신, 풀케리민, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴놀리지늄-7-올레이트, 라니티딘, 레바우디오사이드 C, 살리신, 살리드로사이드, 스카브라사이드, 스칸데노사이드 R5, 스클라레올라이드, 스코폴린, 셉템피도사이드, 세릴 라이실 글라이실 류신, 시나핀, Sola9, 알파-스파르테인, 스파르테인, 17-옥소-스테비살리오사이드 A, Strych9, 수아비오사이드 C1, 수아비오사이드 D2, 수아비오사이드 F, 수크로오스 옥타아세테이트, 스웨로사이드, 스웨르티아마린, 스웨르티아푸니마린, 탁시필린, TFI (푸로스탄, 베타-D-갈락토피라노사이드), 테아플라빈, 테아플라빈 갈레이트 A, 테아플라빈 갈레이트 B, 토마티딘, 토마틴, 알파-트리사이클로데하이드로이소휴멀론, 트리플로로사이드, 트리하이드록시벤조산, 2,4,6-트립토판, L-우라실, 6-프로필-2-티오-L-발린, L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-(BPla)발린-, L-요힘빈 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 아세설팜 K, 아세트아미노펜, 2'아세틸피라진, 알로인, 아미노-2-노르보르난-카복실산, 아미가달린, 안드로그라폴라이드, p-아르부틴, 아리스토로크산, 아트로핀, 브루신, 4-벤질피페리딘, 카페인, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 사이클로헥시마이드, 사이클로옥타논, 데나토늄 벤조에이트, 덱스메타손, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디이소부틸아민, 디메틸바이구아나이드, 2,6-디메틸피페리딘, 독세핀, 에날라프릴 말레에이트, 에드로포늄, 에녹사신, (-) 에피카테킨, (-) 에리트로마이신, 에틸피라진, 파모티딘, 가바펜틴, 징코라이드 A, 고이트린, 구아이아콜 글리세릴 에테르, 라베탈롤 HCl, 리나마린, 로메플록사신, (-) lupi9, N-메틸티오우레아, l-메틸-2-퀴놀리논, 메틸프레드니손, 니트로프탈렌, 니트로사린, 오플록사신, 올레우로페인, 오메프라졸, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시페노뮴 HBr, 펩타이드-LPFSQL, 펩타이드-YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, 펩타이드-PVLGPVRGFPIIV, 펩타이드-PVRGPFPHV, 펩타이드-RGPFPIIV, N'-에틸-N'5-페닐우레아, 2-피콜린, 피크르산, 피렌제핀 디하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카인아마이드-HCl, 쿠아스신, 퀴나크린, 퀴닌, 라니티딘, 사카린, 살리신, 스파르테인 설페이트 펜타히드레이트, 수크로오스 옥타아세테이트, strych9, 설파메톡사졸, 테오브롬, 티오아세트아닐리드, 티오카바닐라이드, 톨라졸린 톨릴우레아, 트라피딜, 트리메토프림, L-트립토판 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 "쓴맛"이다. "쓴맛"은 식물 추출물로부터 전형적으로 유래되는, 일반적으로 임의의 소화력있는, 알코올성, 칵테일 또는 비-알코올성 쓴맛 화합물 또는 혼합물. 예시적인 쓴맛은 비제한적으로 하기를 포함한다: 알로모 쓴맛, 아펜젤러 알펜 쓴맛, 아마르고 발렛, 아마로 코라, 아마로 에르베스, 아마로 잔나마이코, 아마로 루카노, 아마로 몬테네그로, 아메르 피콘, 아마로 퀸테센티아, 아페롤, 아라우카노, 아른비터, 아베르나, 베케로브카, 비렌버그, 올드 멘 쓴맛, 부네캄프스, 보르스치 산 마르자노, 카펠라노 차이네이토, 캄파리, 카르파노 안티카, 치오 치아라, 코취 차이네이토, 칵 드롭스, 콜린스 오렌이지, 사이나르, 데마노브카, 디미트리, 차이나 마티니, 에취트 스톤스도르페르, 페르넷 브란카, 페르넷 쇼크, 페르넷 1882, 감멜 단스크, 그랜 클래시코 쓴맛, 호페 오렌지, 킬렙피취, 쿠엠메를링, 라우테르박처 트로펜, 리코르 베이라오, 룩사르도 아마로, 룩사르도 쓴맛, 룩사르도 페르네트, 마르카리니 치나토, 멜렛티, 나르디니 아마로, 니지메그스 뉴체, 파르-디-샤츠, 펠린코박, 핌스 넘버 1, 퀸퀴나, 마라좃티, 라체푸츠, 리엔메르쉬미드 앙고스투라, 리가 블랙 발삼, 산타 마리아 알 몬테 아마로, 쉬롭벨러, 쉬바르츠호그, 세인트 비투스, 사이롭 데 피콘, 삼머, 수즈, 스웨디쉬 쓴맛, 틸러스, 토라니, 언더버그, 유니컴, 베르신테 라 블랑크, 버젤페터, 버젤페터 쓴맛 오렌지, 웨이스플로그 쓴맛, 주카, 아마르고 준초, 앙고스투라 쓴맛, 앙고스투라 오렌지 쓴맛, 비터멘스 (작소콜라틀 몰 쓴맛, 자몽 쓴맛, '엘레마컬 티키 쓴맛, 보스턴 "비타스"를 포함함), 비터 트루스 쓴맛 (방향족 쓴맛, 오렌지 쓴맛, 레몬 쓴맛, 셀레리 쓴맛, 크레올 쓴맛. 자몽 쓴맛, 초콜릿 쓴맛, 및 제리 토마스 쓴맛을 포함함), 피 브라더스 쓴맛 (방향족, 오렌지, 박하, 레몬 및 복숭아), 앙고스투라 나무껍질을 함유하고/하거나 글리세린을 함유하는 방향족 쓴맛; 닥터 아담 엘메지랍스 보커스 쓴맛, 댄델리온 앤 버독 쓴맛, 리미티드 에디션 스패니쉬 쓴맛, 헤르메스 오렌지, 헤르메스 레귤라, 레이챠우드 쓴맛, 리간스 오렌지 쓴맛 번호6, 어반 문샤인 (사이트루스 및 단풍나무 쓴맛), 아펜젤러, 보커스, 칼리사야 쓴맛, 고든 앤드 코. 페일 오렌지 쓴맛, 하르트위그-칸토로윅즈, 호스텟터스, 말로르트, 카바네스, 키나 라일렛, 마라쉬노 쓴맛, 메인하드 쓴맛, 닥터 테오도로 메인하드 앙고스투라 쓴맛, 메이어 쓴맛, 플림스, 라이치스-포스트 쓴맛, 웨스트 인디스 쓴맛, 뉴욕 쓴맛, 보스턴 쓴맛, 세인트 루이스 쓴맛, 프리스코 쓴맛, 루펄린스 쓴맛, 닥터 그랜트 쓴맛, 필라델피아 쓴맛, 켄트 쓴맛, 딕슨 쓴맛, 밀워키 쓴맛, 집스랜드 쓴맛, 우티카 쓴맛, 스테아네스 쓴맛, 랄레이스, 바이른스달레, 맥도날드, 웨이스플로그 쓴맛, 브래들리 쓴맛, 쓴맛 KAs, 차이노, 크로디노, 판타 치놋토, 지오이아, 상비테르, 스터링스 블러드 오렌지 등.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 폴리페놀이다: 안토시아닌, 안트로퀴논, 칼콘, 리그난, 나프토퀴논, 네오리그난, 파이로안토시아닌, 색소가 있는 탄닌, 탄닌, 크산톤, 또는 이들의 조합. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 클로로겐산, 카페스톨, 카웨올, 트리고넬린, 카테킨, 플라바노이드, 레스베라트롤 및 그의 유도체이다. 카테킨은, 예를 들면, 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG), 에피카테킨 (EC), 에피카테킨 갈레이트 (EGG), 및 에피갈로카테킨 (EGG) 및 차중 다른 화합물을 포함한다.
다른 쓴맛 수용체 리간드는 임의의 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합을 포함하고, 이들은 쓴맛을 제공한다. 일부 예에서, 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합은 NOAEL보타 적어도 100배 낮다 ("무부작용량").
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 페닐티오카바마이드이다.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 겐티안 뿌리 (겐티아나 스카브라) 추출물 비터 멜론 (모모르디카 차란티아)의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 살라시아 오블롱가로부터의 추출물이다. 일부 예에서, 살라시아 오블롱가 추출물은 알파-글루코시다제 억제제를 함유한다. 살라시아 오블롱가 추출물로부터의 알파-글루코시다제 억제제는 비제한적으로, 살라시놀, 코탈라놀 및 만기페린 9를 포함한다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXII의 화합물로부터 선택된다::
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐].
일부 예에서, 식 XXII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 알파 또는 베타 글루코실, 알파 또는 베타 프록토실, 알파 또는 베타 만노실, 알파 또는 베타 갈락토실, 알파 또는 베타 푸코실.
일부 예에서, 식 XXIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 C=O 또는 CHOH이고;
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XXIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호프산이다: (+)-테트라하이드로-α-산, (+)-트랜스-테트라하이드로-이소-α-산, (-)-시스-테트라하이드로-이소-α-산, (+)-트랜스헥사하이드로-이소-α-산, (-)-시스-헥사하이드로이소-α-산, 및 그의 혼합물.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XXV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 식 XXV의 화합물은 하기인 적어도 1의 2차 성분을 포함한다: 투메릭 추출물 화합물, 베타-카로텐, 톱 팔메토 추출물 화합물, 발효된 노니 주스 화합물., L-아스코르브산, 알로에 베라 화합물, 솔라늄 둘까마라 추출물 화합물, 셀라스트롤, 카르시니아 망고스타나 L (구티테라에) 과피 추출물 화합물, 루틴, 쿠에르세틴, 징코 빌보아 추출물 화합물, 오키뭄 산크툼 추출물 화합물, 로즈마리 추출물 화합물, 블루베리 추출물 화합물, 위타니아 솜니페라 듀날 추출물 화합물, 로디올라 추출물 화합물, 쉬잔드라 베리 추출물 화합물, 아스트랄라거스 뿌리, 코엔자임 Q1O, 신나몬 오일 (풍미제), 식물 유래된 글리세린 (가용화제), 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택되고 아우쿠빈, 카탈폴, 아마로젠틴 및 젠티오피크린을 포함한다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하위분류 아스테리데스의 식물에서 발견된 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 과 아스테라세아에의 식물에서 발견되는 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터의 속을 갖는 아스테라세아에 과의 식물에서 발견되는 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다: 아칠레아 , 아크롭틸론 , 아그란투스 , 아인슬리아에아 , 아자니아 , 암베르보아 , 안드라이알라 , 아르테미시아 , 아스테르 , 비스포판투스 , 브라칠라에나 , 갈레아 , 칼리코코르서스 , 카르톨렙시스 , 센타우레아 , 체이롤로퍼스 , 크리산테멈 , 쿠시니아 , 크레피스 , 사이나라 , 유파토리움 , 그린마니엘라 , 그로스헤이미아 , 헤미스탑티아 , 익세리스 , 주리나랴 , 랍사나 , 라시올라에나 , 리아트리스 , 라이크노포라 , 마크로클리니듐 , 마이카니아 , 오탄투스 , 플레이오탁시스 , 프레난테스 , 슈도스티프티아 , 프틸로스테몬 , 라폰티쿰 , 산토 /이나, 사우스우레아 , 세르라툴라 , 손추스 , 스테비아, 타엑콜미아 , 타나세툼 , 트라이콜렙피스 , 베르노니아 , 볼루타렐라 , 및 잘루자니아 . 예시적인 종은 하기를 포함한다: 아칠레아 클라이페올라타 , 아칠레아 콜/이나, 아크롭틸론 레펜스 , 아그리안투스 펀겐스 , 아인슬리아에아 프라그란스 , 아자니아 파스티기아타 , 아자니아 프루티컬로사 , 암베르보아 립피 , 암베르보아 무리카타 , 암베르보아 라모세 , 암베르보아 터불리플로라 , 암베르보아 에스피피 ., 안드라이알라 인테그리폴리아 , 안드라이알라 핀나티피다 , 아르테미시아 압신티움 , 아르테미시아 카나 , 아르테미시아 더글라시아나 , 아르테미시아 파스티기아타 , 아르테미시아 프란세리오이데스 , 아르테미시아 몬타나, 아르테미시아 실바티카 , 아르테미시아 트리파르티타 , 아스테르 아우리컬라투스 , 비쇼판투스 솔리셉스, 브라칠라에나 네레이폴리아 , 브라칠라에나 페리에리 , 갈레아 자마이센시스 , 갈레아 솔리다기네아, 칼라이코코르서스 스티피타투스 , 카르토렙시스 인테르메디아 , 센타우레아 베이빌로니카 , 센타우레아 벨라, 센타우레아 카나리엔시스 , 센타우레아 클레멘테이 , 센타우레아 코니컴 , 센타우레아 딜바타 , 센타우레아 데클리나타 , 센타우레아 글라스티폴리아 , 센타우레아 헤르마니이 , 센타우레아 하이르카니카 , 익세리스 덴타타 , 익세리스 레펜스 , 익세리스 스톨로니페라 , 주리네아 카르두이포르미스 , 주리네아 데르데리오이데스 , 주리네아 막시마 , 랍사나 카필라리스 , 랍사나 콤무니스 , 라시올라에나 모리이 , 라시올라에나 산토시이 , 리아트리스 챔프마니이 , 리아트리스 그라칠리스 , 리아트리스 파이크노스타키아 , 라이크노포라 블란케티이 , 마크로클리니듐 트릴로범 , 마이카니아 호에네이 , 오탄투스 마리티무스 , 플레이오탁시스 루고사 , 프레난테스 아세리폴리아 , 슈도스티프티아 킹기이 , 프틸로스테몬 디아칸투스 , 프틸로스테몬 그나팔로이데스 , 라폰티쿰 세라툴로이데스 , 산토 /이나 자마이센시스 , 사우스우레아 아피니스 , 사우스우레아 엘레간스 , 사우스우레아 인볼루크라타 , 사우스우레아 야니셉스 , 사우스우레아 네오펄켈 /아, 사우스우레아 에스피피 ., 세라툴라 스트란굴라타 , 손추스 아르보레아, 스테비아 산구네이네아 , 타엑콜미아 아르보레아, 타엑콜미아 핀나타 , 타나세툼 프루티컬로섬 , 타나세툼 파르테늄 , 트리콜레피스 글라베리마 , 트리콜렙시스 에스피피 ., 베르노니아 아르칸사나 , 베르노니아 니티둘라 , 베르노니아 노베보라센시스 , 베르노니아 프로푸가 , 베르노니아 서블루테아 , 볼루타렐 /아 디바리카타 , 잘루자니아 레시노사 ..
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 3-에피-11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 수벡스핀나틴, 11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 11 베타, 13-디하이드로사이나로피크린, 이소암베르보인, 3,11,13-트리하이드록시-10{14)-구아이엔-12,6-올라이드, 데하이드로사이나로피크린, 시브토르핀, 8-데옥시-11,13-디하이드록시그로쉐이민, 이소리피디올, 8-하이드록시-3-옥소-4{15), 10{14)구아이아디엔-12,6-올라이드, 3,8-디하이드록시-1 0{14), 11 (13)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 그로스헤이민, 인테그리폴린, 8베타-하이드록시데하이드로잘루자닌 C, 무리카틴, 사이나로피크린, 13-클로로-3, 11-디하이드록시-4(15), 10{14)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 3-아세틸-13-클로로-13-데옥시솔스티티알린, 사이나로사이드 A 8-데옥시-11-하이드록시-13-클로로그로쉐이민, 사이나라스콜로사이드 A 사이나라스콜로사이드 8, 사이나라스콜로사이드 C, 사이나리닌 A, 및 사이나리닌 8.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 글리시진산 암모늄 염, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 하이퍼포린, 콥티신 클로라이드, 알릴 메틸 설파이드, 롯테를린, 쿠르쿠민, 엘라직산 및 엠벨린.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: a 쿠에르세틴-풍부 사과 껍질 추출물 (QAE) 또는 트리테르펜-풍부 사과 껍질 추출물 (TAE). 많은 상이한 유형의 사과는 공지되어 있고, 하기를 비제한적으로 포함한다: 암브로시아, 아칸사스 블랙, 브라에번, 코트랜드, 엠파이어, 후지, 조나톤, 골든 딜리셔스, 그란니 스미스, 갈라, 그라벤스테인, 하니크리스프, 아이다레드, 매킨토시, 뉴타운 피핀, 노던 스파이, 핑크 레이디, 레드 딜리셔스, 롬 뷰티, 러셋, 스노우, 스파르탄 및 와인삽. 본원에 기재된 QAE 및 TAE 추출물은 원하는 임의의 유형의 사과로부터 제조될 수 있다는 것이 고려된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 아르테미시아 압신티움 추출물, 베타-글루코올리고사카라이드 및 친코나 추출물. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아세르 테그멘토섬 막심의 추출물이다. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 크리넘 아시아티쿰의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 가노데르마 루시덤의 추출물 또는 커피이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 비티스 비니페라의 과일, 엠블리카 오피시날리스의 과일, 피릭스 닥틸리페라의 과일, 시코륨 인타이버스의 임의의 부분, 안드로그라피스 파니컬라타의 줄기 및 필란투스 아마루스의 줄기. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 올리브 잎의 추출물이다. 일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 올레아 유로파에아 올리브 잎의 추출물에서 발견되는 화합물 또는 화합물 부류이다. 화합물 및 화합물 부류는 하기를 포함한다: 하이드록시타이로솔 글라이콜, 하이드록시타이로솔 글루코사이드, 하이드록시타이로솔, 하이드록시타이로솔 유도체, 신남산 유도체, 올레오사이드 (데메틸 엘레놀산 글루코사이드), 데메틸 엘레놀산 디글루코사이드, 엘레놀산 글루코사이드, 엘레놀산, 루코사이드 유도체, 카페산 유도체, p-쿠마르산 유도체, 베르바스코사이드, 바이텍신, 이글루코사이드, 루테올린 디글루코사이드, 루틴, 루테올린 7-O-글루코사이드, 쿠에르세틴 3-O-글루코사이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 아피게닌 7-O-루티노사이드, 루테올린 4'-O-글루코사이드, 크라이소에리올 7-O-글루코사이드, 데메틸롤유로페인, 10 OH-올레우로페인 글루코사이드, 올레우로페인, 올레우로페인 유도체 및 리구스탈로사이드 B.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 카르시니아 망고스타나 L. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 칼라바크산톤, 데메틸칼라바크산톤, 6-데옥시-y-만고스틴, 1-이소만고스틴, 3-이소만고스틴, 1-이소만고스틴 히드레이트, 3-이소만고스틴 히드레이트, 가르타닌, 8-데옥시가르타닌, 가르시논 A, 가르시논 B, 가르시논 C, 가르시논 D, 가르시논 E, 만고스타놀 (프레닐 안톤), 만고스타놀 (폴리옥시젼화 크산톤), 아만고스틴, P-만고스틴, y-만고스틴, 만고스티논, 1,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)-3-메톡시크산톤, 1,7-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)-3-메톡시크산톤, 1,5-디하이드록시-3-메톡시-2-(3-메틸부트-2-에닐)크산톤, 1,7-디하이드록시-3-메톡시-2-(3-메틸부트-2-에닐)크산톤, 5,9-디하이드록시-2,2-디메틸-8-메톡시-7-(3-메틸부트-2-에닐)-2H,6H-파이라노[-3,2b]크산텐--온, 2-(.감마., .감마.-디메틸알릴)-1,7-디하이드록시-3-메톡시크산톤, 2,7-디-(3-에틸부트-2-에닐)-1,3,8-트리하이드록시-4-메틸크산톤, 2,8-디-(3-메틸부트-2-에닐)-7-아르복시-l,3-디하이드록시크산톤, 노르만고스틴 (v-만고스틴), 1,5,8-트리하이드록시-3-메톡시--(3-메틸-2-부테닐)크산톤, 1,7-디하이드록시-2-이소프레닐-3-메톡시크산톤, 크산톤, Br크산톤 A, BR-크산톤 B (2,4,5-트리하이드록시-1-메톡시크산톤), 가르시논 B, 안고스타놀, 만고스테놀, 만고스테논 A, 만고스테논 B, 토보필린, 및 라페지폴리크산톤. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쿠라이논. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 테트라하이드로쿠르쿠미노이드이다. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 루틴 (쿠에르세르틴-3-루티노사이드)이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 마이리스티카 프라그란스로부터의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 캄펜, 라이모넨, α- 및 β- 파이넨, 유게놀, 메틸 유게놀, 이소 유게놀, 부틸 엔조에이트, 미리스틴, 엘레마이신, α-테르피네올, β 펠란드렌, 미리스트산, 부틸 도데카노에이트, -카리오필렌 알코올, 제라닐아세톤, 및 그의 혼합물.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 지자이퍼스 야제이로로부터의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 베툴린산, 우르솔산, 및 알피톨산, 7β-(4-하이드록시벤조일옥시)-베툴린산, 7β-(4-하이드록시-3 ' 메톡시벤조일옥시)-에툴린산, 및 27 -(4-하이드록시-3 '-에톡시벤조일옥시)-베툴린산 및 담마란-유형 사포닌. 일부 예에서 사포닌은 16, 22-에폭시-24-메틸리덴담마란-3p, 15a, 16a, 20β-테트롤이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 진기베르 오피시날레 및 푸니카 그라나툼로부터의 추출물이다.
일부 예에서, 카르시니아 망고스타나 L., 마이리스티카 프라그란스, 지자이퍼스 야제이로, 진기베르 오피시날레 및/또는 푸니카 그라나툼로부터의 추출물은 하기의 추출물과 조합된다: 오레가노, 마그놀리아, 크랜베리, 로즈마리, 카말리아, 모린, 진기베르 오피시날레, 이리스티카 프라그란스, 푸니카 그라나툼, 지자이퍼스 요아제이로, 야바라, 아자디라크타 인디카, 아카시아, 우롱차, 주글란스 레지아, 잔톡시럼 알란툼, 미머솝스 엘렌기, 히비스커스 아벨모스처스, 유르베딕, 카라파 프로세라, 카야 세네갈렌시스, 살바도라 페르시카, 쿠쿠르비타케아에 (시트룰루스 올로사인티스), 아카시아 카테추, 아카시아 닐로티카, 아키라테스 아스페라, 아자디라크타 인디카, 리스톨로치아 브락테올레이트, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 베럼, 커르쿠마 잔가, 유칼립투스 글로벌러스, 피커스 벤갈렌시스, 주글란스 레지아, 마드휴카 롱기폴리아, 미머솝스 엘렌기, 사이멈 상크툼, 우롱차, 피페르 베텔 잎, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 포텐틸라 울겐스, 사이자이지움 아로마티쿰, 스필란테스 칼바, 백시윰 마크로카르폰, 잔톡시럼 아르마툼, 및 그의 혼합물.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXVI 또는 XXVII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬), -C(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 갈산의 에스테르가 특히 선호된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 허브이다: 아스파라거스, 고십피움, 포에니컬럼 , 레피듐 , 클로로파이튬 , 이포모에아 , 위타니아 및 렙타데니아 . 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 허브이다: 아스파라거스 라세모서스, 고십피움 아르보레튬 ( 헤르바세움 ), 포에니컬럼 불가레 , 레피듐 사티범 , 클로로파이튬 보리빌리아넘 , 이포모에아 디지타타 , 위타니아 솜니페라 및 렙타데니아 레티컬레이트 . 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물이다: 엠블리카 오피시날리스, 티노스포라 코르디폴리아, 엠벨리아 바살, 사이퍼러스 로툰던스, 아스파라거스 라세모서스 및 레피듐 사티범.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물이다: 아칸토파낙스 세스실리플로럼, 세르비 코르누, 마늘, 카시아 토라 엘., 레만니아 글루티노사, 코너스 오피시날리스, 가노데르마 루시덤, 쉬잔드라 키넨시스 바일, 지자이퍼스 쥬쥬바 바르 및 차이니즈 얌.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 주스, 오일, 퓌레, 또는 모린다 시트리폴리아의 추출물이다. 일부 예에서, 모린다 시트리폴리아의 주스, 오일, 퓌레, 또는 추출물은 추가로 쿠에르세틴 또는 루틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 이속사안토휴몰, 잔토휴몰, 클로르페니라민, 다프손, 디페니돌, 팔카린디올, 헬리콘, 사카린, 크로몰린, 크니신, 크리스폴라이드, 하이드로코르티손 및 오르페나드린.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 2α-메틸-19-노르-20(S)-lα,25-디하이드록시비타민 D3 또는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-l,25-디하이드록시비타민 D3이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 콥티디스 라이조마, 파르비티디스 세멘 또는 그의 혼합물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 무스카리 코모섬, 알로에 베라 바바덴시스, 또는 그의 혼합물의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 건조된 두-종 잎 (유콤미아 울모이데스)의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아루클란디아 (코스터스 루트)의 추출물이다. 일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다 헵타데카테트라엔, 12-메톡시-디하이드로코스투놀라이드, 22-디하이드로스티그마스테롤, 3-이소프로프로필펜탄산, 3-메틸부티르산, 4-에틸옥탄산, 7 -옥텐산, 아세트산, 알칼로이드, 알파-휴멀렌, 알파-펠란드렌, 알파-코스텐, 알파아모펜산, 알파-아마이린-스테아레이트, 알파-아이오논, 아플로탁센 베타-시토스테롤베타-seli9, 베타-코스텐, 베타-아이오논, 베타-엘레멘, 베타-아마이린-스테아레이트, 베툴린,캄펜, 카리오필렌, 카리오필렌-옥사이드, 세드렌, 세드롤, 시스-디하이드로아이오논, 코스트산, 코스톨, 콘스투놀라이드 코스투스산, 코스투스-락톤, 데하이드로코스투스-락톤,디하이드로데하이드로코스투스-락톤, 디하이드로아플로타센, 하이드로코스투놀라이드, 디하이드로코스투스락톤, EO, 프리델린, 구아이아-3,9, 11-트리엔-12-산, 엡탄산, 헵산산, 이눌린, 이스잘루자닌, 쿠쉬틴, 락톤, 라이날룰, 류페올, 이르센, 나프탈린, 옥탄산, 올레-산, P-사이멘, 팔미트-산, 펜타덱-1-엔, 헬란드렌, 수지상물질, 사우스우린, 스티그마스테롤, 탄닌, 타락사스테롤, 디하이드로코스투스 락톤, 디하이드로코스투놀라이드 및 알포탁센.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 헤메로칼리스 속의 식물의 추출물이다. 어떤 예에서, 헤메로칼리스 속이 식물은 헤메로칼리스 펄바 바르. 셈페르바이렌스이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 휴멀러스 속의 호프 식물의 구과로부터의 호프 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 데옥시노지리마이신, 파고민 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조를 갖는다 프테로스틸벤이다,
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 블랙 페퍼, 쿠민, 생강, 투메릭, 신나몬, 장미 열매 및 샤프론의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 자이노스템마이 속 식물의 추출물이다. 자이노스템마 식물은 하기를 포함한다: 자이노스템마 펜타필럼 (유사어 자이노스템마 페다툼 , 바이티스펜타필라 및 다른 것들), 쥐. 부르마니쿰 , 쥐. 카르디오스페르멈 , 쥐. 콤프레썸 , 쥐. 구앙크신에넨스 , 쥐. 락실플로럼 , 쥐. 락섬 , 쥐. 롱지페스 , 쥐. 마이크로스페르멈 , 쥐. 팔리다이네르브 , 쥐. 펜타자이넘 , 쥐. 푸베센스 , 쥐. 심플리사이폴리움 , 및 쥐. 익신젠스.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 콜로카시아 안티쿠오럼 바르 줄기의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 스코풀라리아세아에 과의 식물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 피크로라이자 쿠로오아 Royle, 피크로라이자 스크로펄라리플로라 Pennell, 네오피크로라이자 스트로펄라이플로라 , 또는 그의 혼합물의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쓴맛 메밀 분말이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 크리산테멈 자와드스키이의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 살비아 플레베이아의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아르테미시아 카필라리스의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 마이타케 버섯 (그라이폴라프론도사)의 임의의 부분이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXVIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R11은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴).
일부 예에서, 식 XXVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R9는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R10 및 R11 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐;
Or R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 예에서, 식 XXIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 막걸리 (한국 백미 와인)이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 모모르디카 차란티아의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 소포라에 통키네시스 라딕스의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 과라나, 파라과이, 콜라, 부쿠나무, 베르바인, 다미아나 및 인삼의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 비터 멜론, 참께씨 리그난 및 그의 혼합물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 비터 멜론 및 참께씨 리그난 추출물의 혼합물은 추가로 (-)-하이드록시시트르산을 포함한다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 호로파씨의 추출물이다. 일부 예에서, 호로파씨의 추출물은 메트포르민 또는 글리피자이드와 조합된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 휴멀론이다. 휴멀론은, 예를 들면, 호프에서 발견되고 디하이드로-이소휴물론, 디하이드로-이소코휴멀론, 디하이드로-이소아드휴멀론, 테트라하이드로-이소휴물론, 테트라하이드로-이소코휴멀론, 테트라하이드로-이소아드휴멀론, 헥사하이드로-이소휴물론, 헥사하이드로-이소코휴멀론, 헥사하이드로-이소아드휴멀론, 및 로우-이소알파 산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아유르베르딕 약물에 사용된 식물로부터의 추출물이다. 아유르베르딕 약물에 사용되느 그와 같은 식물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아비에스 핀트로우, 아브러스 프레카토리우스, 아부틸론 인디컴, 아카시아 아라비카, 아카시아 카테추, 아카시아 파르네시아나, 아칠리아 밀레폴륨, 아치란테스 아스페라, 아코러스 칼라머스, 아드하토다 바시카, 아에글 마르멜로스, 알리움 사티범, 알로에 베라, 알피니아 갈란갈, 아나사이클러스 파이레트럼, 안드로그라피스 파니컬라타, 아레카카테추, 아르자이에리아 스페시오사, 아스파라거스 아드센덴스, 아스파라거스 라세모서스, 아자디라크타 인디카, 바코파 몬니에리, 밤부사 아룬디나세아, 바우히니아 바리에가테, 베르베리스 아리스타타, 베르제니아 리굴라타, 보에하비아 디푸사, 보스웰리아 세라타, 브라이오니아 라시노오사, 부테아 모노스페르마, 카에살피니아 본두셀라, 카에살피니아 디가이나, 칼리카르파 마크로필라, 칼로트로피스 프로세라, 캅파리스 스피노사, 카럼 콥티컴, 카세아리아 에스컬렌타, 카시아 안구스티폴리아, 카시아 피스툴라, 카시아 옥시덴탈리스, 카시아 토라, 세드러스 데오다라, 셀라스트러스 파니컬라투스, 시코륨 인타이버스, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 카시아, 신나모멈 제일라니쿰, 시트룰루스 콜로사인티스, 콤미포라 위그티이, 콘볼벌러스 플루리카울리스, 크라타에바 누르벌라, 크로쿠스 사티버스, 쿠미넘 사이미넘, 쿠르커마 아마다, 쿠르쿠마 롱가, 쿠르쿠마 제도아리아, 사임보포곤 시트레이트, 사임보포곤 마르티니, 사이퍼러스 로툰더스, 사이퍼러스 스카리오서스, 다에모노로프스 드라코, 다투라 메텔, 디다이모카르퍼스 페디셀라타, 돌리코스 바이플로러스, 다이속실럼 비엑타리페럼, 엑클립타 알바, 엘레타리아 카르다모멈, 엠벨리아 리베스, 엠블리카 오피시날리스, 유제니아 잠볼라나, 에볼벌러스 알시노이데스, 파고니아 크레티카, 페룰라 아사포에티다, 피커스 벤갈렌시스, 포에니컬럼 불가레, 가르시니아 캄보지아, 가울테리아 윤나넨시스, 글라이시르히자 글라브라, 그멜리나 아르보레아, 고십피움 헤르바세움, 짐네마 실베스터, 하자랄라 야후다, 헤베나리아 인터메디아, 헤미데스머스 인디커스, 홀라헤나 안디다이센테리카, 호르데움 불가레, 인디고페라 틴크토리아, 이눌러 라세모사, 이포모에아 디지타타, 이포모에아 닐, 라반둘라 스토에카스, 레우카스 세팔로테스, 말락시스 아쿠미나테, 만기페라 인디카, 멘타 피페리타, 메수아 페레아, 미머솝스 엘렌기, 모모르디카 차란티아, 모린가 올레이페라, 머쿠나 프루리엔스, 나이젤라 사티바, 나르도스타차이스 야타만시, 넬럼보 누시페라, 나익탄테스 아르보르트리스티스, 오키뭄 산크툼, 오페르컬리나 투르페툼, 오르키스 마스컬라, 오록시럼 인디컴, 판다너스 텍토리우스, 필란더스 아마루스, 필란더스 니루리, 피크로라이자 쿠로아, 파이너스 록스버르길, 피페르 차바, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 피스타시아 인테게르리마, 플루체아 란세올라타, 플럼바고 제일라니카, 폴리고나툼 베르티실라툼, 폰가미아 핀나타, 프루누스 아미그달러스, 프세우다리트리아 비스시드, 프소랄레아 코라이리폴리아, 프테로카르퍼스 마르서피움, 프테로카르퍼스 산탈리너스, 푸에라리아 투베로세아, 푸니카 그라나툼, 푸트란지바 록스버르기이, 쿠에르커스 인펙토리아, 라파누스 사비부스, 라우울피아 세르펜티나, 리시너스 콤머니스, 로사 센티폴리아, 로사 다마세나, 로스코에아 알피나, 루비아 코르디폴리아, 루멕스 마리티머스, 살바도라 페르시카, 산타럼 알범, 사핀더스 트리폴리아투스, 사라카 아소카, 사라카 인디카, 사우스우레아 랍파, 삭시프라가 리굴라타, 세사멈 인디컴, 사이다 코르디폴리아, 솔라늄 인디쿰 (유사어 솔라늄 안구이비), 솔라늄 니그럼, 솔라늄 크산토카르펌, 스파에란투스 인디쿠스, 스테로오스페르멈 수아베올렌스, 스트라이크노스 눅스보미카, 스웨르티아 치라타, 사임플로커스 크라타에고이데스 (유사어. 사임플로커스 파니컬라타), 사이자이지움 아로마티쿰, 사이자이기움 쿠미니, 타마릭스 갈리카, 테르미날리아 아르주나, 테르미날리아 벨레리카, 테르미날리아 헤불라 레츠, 타이머스 불가리스, 티노스포라 코르디폴리아, 트라키스페르멈 암미, 트리벌러스 테레스트리스, 트리고넬라 포에넘-그라에쿰, 우라리아 라고포이데스, 발레리아나 오피시날리스, 발레리아나 왈리칠, 반다 록스버기이, 베르노니아 시네레아, 바이올라 오도라타, 바이텍스 네군도, 위타니아 솜니페라, 진기베르 오피시날레.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아그마틴 또는 (4-아미노부틸)구아니딘이다. 추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 메트포르민 또는 그의 염이다.
메트포르민
메트포르민은 많은 다른 경구로 투여된 의약품과 비교하여 순환 혈액 농도에 관하여 낮은 생체이용률을 갖는다. 예를 들면, 메트포르민은 30% 내지 60%의 평균 생체이용률을 갖는 것으로 보고되고, 한편 많은 비교가능한 작은 분자는 60% 초과의 생체이용률을 갖는다. 참고, 예를 들면, Tucker 등, "Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235-246. 메트포르민의 투여는 소화관에 위치한 L 세포로부터 GLP-1의 방출을 증가시킨다는 것으로 보고되었다. 그러나, L 세포로부터의 GLP-1 방출 (및 장내분비 세포의 활성화)은 소화관의 상피 측면 상에 내강 신호에 의해 유발된다. 그의 호르몬 함량을 방출하기 위해 장내분비 세포를 활성화할 수 있는 혈액계 또는 순환 신호의 공지된 예는 없다. 메트포르민이 혈장 순환 자체에서 그의 존재에 의해서가 아니라, L 세포의 내강 또는 상피 측면과의 상호작용을 통해 L 세포로부터의 GLP-1 방출을 포함하는, (예를 들면, L 세포 또는 다른 장내분비 세포 상의 쓴맛 수용체에의 결합에 의해) 장내분비 세포의 활성화를 야기하는 것으로 고려된다.
본원에는, 어떤 구현예에서, 소화관에서, L 세포를 포함하는 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 대상체에서 메트포르민 혈장 흡수를 최소화한다. 다른 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 메트포르민 혈장 Cmax 및/또는 AUC 수준을 최소화한다. 다른 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 무시해도 좋은 메트포르민 혈장 흡수, Cmax 및/또는 AUC 수준을 갖는다. 다른 구현예에서, 메트포르민의 Cmax, 및/또는 AUC 수준은 공지된 메트포르민 제형의 보고된 Cmax 및/또는 AUC 수준과 비교하여 기재된 조성물을 위한 부분치료인 것으로 고려된다. 무시해도 좋은 또는 부분치료 메트포르민 혈장 Cmax 및/또는 AUC 수준은 공지된 메트포르민 제형 (예를 들면, GLUMETZA, GLUCOPHAGE, GLUCOPHAGE XR, RIOMET, FORTAMET, OBIMET, GLUFORMIN, DIANBEN, DIABEX, DIAFORMIN, 메트포르민 IR, 메트포르민 SR, 등)의 보고된 Cmax 및/또는 AUC 수준 50 %, 40 %, 30 %, 20 % 및 10 %를 포함한다. 예를 들면, 공지된 확장 방출 메트포르민 제형인 GLUMETZA는 500, 1000, 500, 및 2500 mg 각각의 단일 용량에 대해 473 ± 145, 868 ± 223, 1171 ± 297, 및 1630 ± 399 ng/Ml인 평균 Cmax 값을 갖는다. AUC에 대해, GLUMETZA의 평균 값은 500, 1000, 1500, 및 2500 mg 각각의 단일 용량 (GLUMETZA 제품 라벨)에 대해 3501 ± 796, 6705 ± 1918, 9299 ± 2833, 및 14161 ± 4432 ngㆍhr/mL이다.
추가 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 감소된 평균 생체이용률을 갖는다. 감소된 평균 생체이용률은, 일부 구현예에서, 동등량의 메트포르민을 갖는 즉시 방출 메트포르민 제형과 비교하여 더 낮은 평균 생체이용률이다. 다른 구현예에서, 감소된 평균 생체이용률은, 평균 생체이용률이 30% 미만, 25%, 15% 미만, 10% 미만 및 5% 미만일 때이다. 어떤 예에서, 평균 생체이용률은 15% 미만이다.
이들 효과를 달성하기 위해, 메트포르민의 전달은, 예를 들면, 위장관에서 유지되고, 위 및/또는 창자의 내강 또는 상피 층에 부착되고/거나 혈장 흡수를 최소화하는 양으로 메트포르민 투여량을 방출하는 변형 방출에 대해 디자인된다. 메트포르민의 장내분비 세포에의 전달은, 예를 들면, 경구, 직장, 경비위관, 비경구 주사 예컨대 관강내 장 주사를 포함하는 임의의 공지된 방법에 의해서이다. 일부 예에서, 전달은 경구이다. 메트포르민 조성물의 경구 전달은 변형 방출 제형 섹션에서 기재되어 있고 적기 방출 시스템, 장용 코팅정 및 pH 의존 시스템, 위장체류 시스템, 부유 시스템, 생부착성 시스템, 팽윤 시스템 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 메트포르민 조성물은 다중성분 시스템을 이용하고, 여기서 메트포르민은 투여 다음에 위장관 예컨대 위, 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합에서 몇 개의 곳에 전달된다. 예를 들면, 메트포르민 조성물은 즉시 방출 및 적기 또는 지연된 (장용) 방출 성분의 사용에 의해 위 및 작은 창자로 전달될 수 있다. 메트포르민 조성물의 다중성분 시스템은 단일 투여 형태 예컨대 바이- 또는 트리- 또는 다중-층 정제 또는 다중-미립 형태 예컨대 캡슐에 넣어진 마이크로-정제에서 또는 별도의 투여 형태, 예를 들면, 함께 또는 반복 간격으로 취한 별도의 정제로서 일 수 있다.
일부 구현예에서, 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 메트포르민을 전달을 위해 2개의 성분을 포함하고, 여기서 제1 성분은 즉시 방출이고 제2 성분은 장용 코팅정으로 피복된 즉시 방출 또는 적기 방출이다. 그 다음 제1 성분은, 예를 들면, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분 또는 약 30 분 내에 메트포르민을 방출한다. 제2 성분은 장용 코팅정으로 인해 원하는 pH의 개시후 방출한다. 고려된 pH는 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5 및 약 pH 7.0를 포함한다. 원하는 pH의 개시 후, 제2 성분은 방출을 시작한다. 제2 성분은 원하는 pH의 개시 후 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분 또는 약 30 분 내에 메트포르민의 즉시 방출을 포함하고, 한편 제2 성분은 긴 기간 예컨대 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간의 과정에 걸처 적기, 확장 또는 느린 방출을 포함한다. 예시적인 2개의 성분 메트포르민 전달 시스템은, 일부 구현예에서, 이중층 정제일 수 있다. 3, 4 및 부가적 성분은 구현예 내에서 고려된다. 예를 들면, 제3 또는 제4 성분은 위장체류 성분, 또는 메트포르민을 구체적으로 대장에 전달하고 방출하는 것을 포함할 수 있다.
메트포르민 또는 그의 염을 포함하는 조성물에 대해, 메트포르민의 투여량은 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 또는 약 100 mg 또는 약 500 mg/1일의 범위일 수 있다. 일부 예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 약 2000 mg, 약 1500 약 1000 mg, 약 800 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg, 약 10 mg 또는 약 1 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 400 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 250 mg이다.
메트포르민의 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로브로마이드, 살리실레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글라이콜레이트, 파모네이트, 오라테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 아세틸살리실레이트, 니코틴산, 아다만토에이트, 아연-클로로필린, 카복실산, 벤조산, 디클로로아세트산, 테오필린-7-아세테이트, 클로파이브레이트, 타르테이트, 옥살레이트, 탄네이트 및 하이드록실 산 염. 어떤 예에서, 메트포르민 염은 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은, 일부 구현예에서, 추가 제제, 예컨대 본원에 기재된 항비만 및/또는 항당뇨제와 함께 투여 또는 조합된다. 본원에 개시된 메트포르민 조성물과 조합하여 위한 현저한 제제는 하기를 포함한다: DPP-IV 억제제 (예를 들면, 시타글립핀, 삭사글립틴, 베르베린, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 등), 티아졸리딘디온 (예를 들면, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 등), 설포닐우레아 (예를 들면, 글립자이드, 글리벤클라마이드 (글라이부라이드), 글리퀴돈, 글라이클로파이라마이드, 글리메피라이드, 글라이클라자이드, 아세토헥사마이드, 카르부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 등), 및 이중 PPAR 작용제 (알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 등).
다른 화학감각 수용체 리간드
비-제한 단맛 수용체 리간드는 대사된 당류 (글루코오스, 푸룩토오스, 등) 및 대사되지 않는 감미제 (수크랄로스, 아스파르탐, 레바우디오사이드, 스테비오사이드 (스테비아 식물로부터 추출된 천연 감미제), 네오탐, 아세설팜-K, 사카린 등)을 포함한다. 단맛 수용체 리간드는 또한 다른 화학감각 수용체에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 아스파르탐은 단맛 수용체 활성화 및 아미노산 대사 모두와 관련된 반응에서 역할을 하는 것으로 고려된다. 추가 단맛 수용체 리간드는 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Kim, 등, 2002, "Highly sweet compounds of plant origin," Arch Pharm Res. 25(6):725-46 및 Kinghorn, 등, 1989," Intensely sweet compounds of natural origin," Medicinal Research Reviews 9(1):91-115. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 단맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드는 Kim 등, 2002로부터 채택된 하기 표에서 열거되어 있다.
a 수크로오스에 대한 중량 비교 기준으로 한 상대적 단맛의 값 (= 1.0)
b 천연 생성물의 반합성 유도체.
cN.S. = 단맛 효능은 주어지지 않음.
d 수크로오스의 농도와 함께 변호된 상대적 단맛.
e이전 명칭 모모르디카 그로스베노리이 (Swingle) 및 틀라디안타 그로스베노리이 (Swingle) C. Jeffrey (Kinghorn 및 Kennelly, 1995).
f 이들 6 종의 단맛 구성요로로서 확인됨. 그러나, 이 화합물은 식물계에서 넓은 분포를 갖는다.
g 기원 식물은 파일로둘신을 산출하기 위해 분쇄 또는 발효될 수 있다.
본원에 그리고 인용된 원본에 열거된 것들 외의 더욱 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질은 단독으로 투여된다. 어떤 예에서, 이상의 대사되지 않는 화학감각 리간드 중 1 이상의 투여로 본원에 기재된 호르몬이 조절될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로스는 그것만으로 또는 사카린과 함께 투여된다.
다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사 화학감각 수용체 리간드(들), 예를 들면 대사물과 공-투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 미각자극물질 및 동족 대사물의 조합은 수크랄로스 및 글루코오스일 수 있다. 다른 대사된 단맛 수용체 리간드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸룩토오스 및 갈락토오스.
대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 (예, 미각자극물질)와 대사 화학감각 수용체 리간드 (예, 대사물)의 조합은 경우에 호르몬의 결과적인 조절을 향상시킬 수 있다. 관련 구현예에서, 하나의 수용체에 대한 대사되지 않는 리간드와 상이한 수용체에 대한 대사 리간드와의 조합은 수득한 호르몬 발현의 조절을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 리간드 및 대사된 리간드의 상이한 조합을 갖는 L 세포의 자극으로 상이한 호르몬 발현 프로파일이 생긴다. 어떤 프로파일은 치료될 상태 또는 치료될 더욱 특정한 개체에 따라 더욱 바람직하다.
상태의 치료 또는 호르몬 농도의 조절에 대한 원하는 효과는 대상체에 투여된 화학감각 수용체 리간드의 유형 및 수에 의해 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 어떤 구현예에서, 3개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 4개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, 6 이상의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 다중 리간드가 대상체에 투여될 때, 리간드는 동일 또는 상이한 조성물에 있을 수 있다. 다중 화학감각 수용체 리간드 각각은 상이한 수용체 유형을 표적으로 할 수 있거나, 많은 또는 모든 리간는 하나의 수용체 유형을 표적으로 할 수 있다. 예를 들면, 5개의 화학감각 수용체 리간드 조성물에서, 3개의 리간드는 단맛 수용체를 표적으로 할 수 있고, 하나의 리간드는 쓴맛 수용체를, 그리고 하나의 리간드는 감칠맛 수용체를 표적으로 할 수 있다. 임의의 조합은 본원의 구현예에서 고려된다.
대부분의 내분비 세포 시스템 (예, 랑게르한스섬의 베타 세포)에서, 일어나는 호르몬의 적절한 분비 수준에 대하여 세포는 자극 (베타 세포, 글루코오스의 경우에)을 감지하는 것이 필요하고, 영양소-주도의 호르몬 방출의 경우에, 감지된 영양소의 대사는 완전 분비 활성화를 위해 필요하다. 감지 및 대사 모두가 호르몬의 분비 방출을 이끌어낼 수 있다는 것이 인식된다. 예를 들면, 영양소가 아닌 칼슘의 경우에, 감지는 부갑상선 호르몬 방출에 충분하다. 따라서, 완전 장내분비 활성화에 대해 영양소 모두가 적절한 맛 수용체에 이해 감지되고 대사되는 것은 중요할 수 있다.
어떤 구현예에서, 단맛 수용체 작용은 단맛 수용체 작용제 (예 수크랄로스, 아스파르탐 또는 스테비오사이드, 등) 및 D-글루코오스의 양, 예를 들면, 0.1 내지 10 mg/kg/min를 포함하는 조성물의 공투여에 의해 달성될 것이다. 관심 호르몬에 따라, 공-투여는 미각자극물질 또는 글루코오스 단독 보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳을 수 있다.
추가 구현예에서, 화학감각 수용체 조절물질은 리간드 쪽으로 수용체의 활성을 변경 또는 변화시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서 화학감각 수용체 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단맛 효능을 증가시키고/거나 호르몬 조절을 향상시키기 위해 단맛 수용체 리간드, 예를 들면, 사카린과 함께 투여될 수 있다. 어떤 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드의 투여 전에 투여된다. 다른 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 인핸서는 음식과 함께 또는 음식 전에 투여된다. 음식은 그의 효과가 향상, 강화 또는 배가되도록 할 수 있는 화학감각 수용체 리간드의 공급원으로서 쓰인다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단 음식 예컨대 캔디 바의 섭취 전에 투여될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 본원에 기재된 경구 고형 제형 (예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 등)은 소화관에서 감칠맛 수용체 상의 풍미 식품의 효과를 향상시키기 위해 감칠맛 수용체 인핸서, 예컨대 IMP (이노신 모노포스페이트)로 코팅될 수 있다. 감칠맛 수용체 인핸서는 또한 스프링클 또는 분말로서 제형될 수 있다. 조절물질 및 인핸서에 의한 화학감각 수용체의 조절 및 향상은 화학감각 수용체 또는 음식 단독에 의해서보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳는다.
조절물질 및 인핸서는 화학수용체 유형 및/또는 다중 화학수용체 유형에 대해 특이적일 수 있다. 특이적 화학수용체 조절인자 및 인핸서는 비제한적으로 하기를 포함한다: 감칠맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 단맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 쓴맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 지방 수용체 조절인자 및 인핸서, 담즙산 수용체 조절인자 및 인핸서, 신맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 등.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 인핸서는 인핸서 본원에 기재되거나 당해기술에서 공지된 인핸서 화합물로부터 선택된다. 쓴맛 수용체 인핸서는 하위쓴맛 양, 즉, 쓴맛 반응을 유도하지 못하는 양으로 단맛 수용체 리간드를 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 인핸서는 은 염이다. 은 염은 아세테이트 및 은 락테이트를 포함한다.
화학감각 수용체 리간드의 확인
당해기술에 공지되고 문헌에 기재된 수많은 검정은 변환에 대해 검정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 7,105,650은 시험관내 결합 검정, 형광 분극 검정, 고형 상태 및 가용성 고효율 검정, 컴퓨터 기반 검정, 세포 기반 결합 검정, 및 맛 수용체를 발현시키는 이식유전자 동물을 사용하는 검정을 기재한다.
인간 위장 세포 또는 세포막은 맛 신호전달 단백질 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 대사, 소화 또는 식욕에 관여되는 가용성 매개체, 예를 들면, 미각자극물질, 활성제, 억제제, 인핸서, 자극기, 작용제, 길항제, 조절물질 및 모방체와 반응하는 화합물에 대해 시험하기 위해 사용될 수 있다. 맛 조절용 검정이 사용될 수 있고 여기서 대사, 소화 또는 식욕과 연루된 상기 맛 신호전달 단백질(들) 및/또는 위장 단백질 호르몬(들), 신경전달물질(들), 또는 가용성 매개체(들)은 신호 변환에 대한 화합물의 효과를 위해 직접 또는 간접적 리포터 분자(들)로서 작용한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 그와 같은 검정, 예를 들면, 세포에 의해 1 이상의 맛 신호전달 단백질 및/또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체 합성된 또는 분비의 농도의 변화를 측정 또는 검출하거나, 막 포텐셜, 전류 흐름, 이온 플럭스, 전사, 인산화, 탈인산화, 신호 변환, 수용체-리간드 상호작용, 제2 메신저 농도, 등의 변화를 검출 또는 측정하기 위해 그와 같은 검정을 위해 사용될 수 있다.
맛 변환의 조절물질은 인간 위장 세포 또는 그의 막을 시험 화합물과 접촉시켜서 확인될 수 있고, 여기서 상기 세포 또는 막은 1 이상의 맛 신호전달 단백질을 포함하고, 이는 맛 변환에 대한 화합물의 영향을 평가한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은, 시험 화합물이 대사와 연관된 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 맛 변환 및/또는 신호 변환에 영향을 주는지를 검출하기 위해 간접적인 리포터 검정에서 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64).
위장 세포 또는 그의 막은 예를 들면, 분광 특성 (예, 형광, 흡광도, 굴절률) 또는 유체역학적 (예, 형상), 크로마토그래피 또는 용해도 특성의 변화를 연구하여 신호 변환에 영향을 주는 시험 화합물의 결합을 검정하기 위해 사용될 수 있다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 수용체 및 G 단백질 사이의 상호작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, G 단백질의 수용체에의 결합 또는 수용체로부터 G 단백질의 방출은 시험될 수 있다. GTP의 부재에서, 활성제는 수용체를 갖는 G 단백질의 모든 3개의 서브유닛의 단단한 복합물의 형성으로 될 것이다. 이러한 복합물은 상기에서 언급한 바와 같이 다양한 방식으로 검출될 수 있다. 그와 같은 검정은 맛 변환의 억제제 또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 신호 변환의 억제제를 찾기 위해 수정될 수 있다. 예를 들면, 활성제는 GTP의 부재에서 수용체 및 G 단백질에 첨가될 수 있고, 이로써 단단한 복합물이 형성되고그 다음 그 복합물은 수용체-G 단백질 복합체의 해리를 연구하여 억제제를 위해 조사될 수 있다. GTP의 존재에서, 다른 2개의 G 단백질 서브유닛으로부터 G 단백질의 알파 서브유닛의 방출은 활성화의 기준으로서 쓰인다.
활성화된 또는 억제된 G 단백질은 예를 들면, 표적 효소, 통로 및 다른 효과기의 특성에 영향을 주는 신호 변환 경로의 다운스트림 단계에 차례로 영향을 줄 것이다. 다운스트림 단계의 예는 하기를 포함한다: 영상 시스템에서 트랜스듀신에 의한 cGMP 포스포디에스테라제, 자극 G 단백질에 의한 아데닐릴 사이클라제, Gq 및 다른 동족 G 단백질에 의한 포스포리파제 C의 활성화, 및 Gi 및 다른 G 단백질에 의한 다양한 통로의 조절. 일부 구현예에서, 인간 위장 세포 또는 그의 막은 신호 변환의 중간 단계, 예컨대 포스포리파제 C에 의한 디아실 글리세롤 및 IP3의 산출, 차례로, IP3에 의한 칼슘 이동에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 예를 들면, G 단백질에 대해 직접적으로 작용할 수 있는데, 이는 다운스트림 사건에 간접적으로 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 화합물은 다운스트림 효과기에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 맛 신호 변환 및 위장 단백질 호르몬 신호 변환을 검정하는 일반적인 검토 및 방법, 참고, 예를 들면, Methods in Enzymology, vols. 237 및 238 (1994) 및 volume 96 (1983); Bourne 등, Nature, 10, 117-27 (1991); Bourne 등, Nature, 348, 125-32 (1990); Pitcher 등, Annu. Rev. Biochem., 67, 653-92 (1998); Brubaker 등, Receptors Channels, 8, 179-88 (2002); Kojima 등, Curr. Opin. Pharmacol., 2, 665-68 (2002); Bold 등, Arch Surg., 128, 1268-73 (1993).
맛 신호전달 폴리펩타이드 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체에 대한 화합물의 효과는 본원에 기재되고 당해기술에 공지된 검정을 수행하여 시험될 수 있다. 이들 신호전달 경로에 영향을 미치는 임의의 적당한 생리 변화는 본 발명의 세포에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
임의의 상기 검정에서 신호 변환에 대한 화합물의 효과는 다양한 방식으로 검출 또는 측정될 수 있다. 예를 들면, 효과 예컨대 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지된 및 무특성화 유전자 마커로의 전사 변화 (예, 노던 블랏), 세포 대사의 변화 예컨대 세포 성장 또는 pH 변화, 이온 플럭스, 인산화, 탈인산화, 및 세포내 제2 메신저 예컨대 Ca2+, IP3, DAG, PDE, cGMP 또는 cAMP의 변화를 검출 또는 측정할 수 있다. 제2 메신저 농도의 변화는, 예를 들면, 형광 Ca2+ 지시 염료 및 형광광도법 영상을 사용하여 임의로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서 G-단백질 결합 수용체에 대한 화합물의 효과는 수용체 활성을 보고하는 이온- 또는 전압-감수성 염료가 적재된 세포를 사용하여 측정될 수 있다. 그와 같은 단백질의 활성을 시험하는 검정은 또한 시험 화합물의 활성을 평가하기 위해 음성 또는 양성 대조군으로서 다른 G-단백질 결합 수용체에 대한 공지된 작용제 및 길항제를 사용할 수 있다. 조절 화합물을 확인하기 위해, 세포질 또는 막 전압에서 이온의 수준 변화는 이온 민감성 또는 막-전압 형광 인디케이터, 각각을 사용하여 모니터링될 수 있다. 이용될 수 있는 이온 민감성 인디케이터 및 전압 프로브 중에서 Molecular Probes 또는 Invitrogen에 의해 판매되는 것이다. G-단백질 결합 수용체에 대해, lax G-단백질 예컨대 Ga15 및 Ga16은 선택의 검정에서 사용될 수 있다 (Wilkie 등, 1991, PNAS 88, 10049-53). 그와 같은 lax G-단백질은 광범위한 수용체의 결합의 커플링을 허용한다.
화합물의 효과는 세포질 칼슘 이온 농도의 변화를 계산함으로써 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, G-단백질 결합 수용체 기능을 평가하기 위해 IP3과 같은 이차 전달자(second messenger)의 농도를 측정할 수 있다(Berridge & Irvine, 1984, Nature, 312, 315-21). 그러한 G-단백질 결합 수용체를 발현하는 세포들은, 두 가지 세포내 저장고로부터의 기여의 결과로서 그리고 이온 통로의 활성화를 통해, 증가된 세포질 칼슘 농도를 나타낼 수 있으며, 그 경우, EGTA와 같은 킬레이트제가 임의로 보충된, 무칼슘 버퍼에서 상기 분석을 수행할 필요가 없음에도 불구하고, 내부 저장고로부터의 칼슘 방출로부터 야기되는 형광 반응을 구별하는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는, 아데닐릴 사이클라제와 같은 효소를 활성화시키거나 억제시킴으로써, 활성화될 때, 세포내 사이클릭 뉴클레오티드, 예를 들면, cAMP 또는 cGMP의 수준 변화를 야기하는 단백질의 활성을 결정함으로써 측정할 수 있다. cAMP 또는 cGMP의 결합에 의해 활성화시 양이온이 투과할 수 있는 사이클릭 뉴클레오티드-개폐 이온 채널, 예컨대, 간상 광수용체 세포 통로 및 후각 신경세포 통로가 존재한다(예컨대, Altenhofen 등, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 9868-72 및 Dhallan 등, 1990, Nature, 347, 184-87 참고). 상기 단백질의 활성화가 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 감소시키는 경우, 분석에서 세포에 화합물을 첨가하기 전에 세포를 세포내 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 증가시키는 제제, 예컨대, 포르스콜린(forskolin)에 노출시키는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 세포내 cAMP 또는 cGMP 수준의 변화를 계산함으로써 측정하거나(Simon, 1995, J. Biol. Chem., 270, 15175-80; Felley-Bosco 등, 1994, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol., 11, 159-64; 및 미국 특허 제4,115,538호), 예컨대, 미국 특허 제5,436,128호에 따라 포스파티딜 이노시톨(PI) 가수분해를 조사함으로써 측정할 수 있다.
전사 수준은 또한 계산된 전사일 수 있다. 목적하는 단백질을 함유하는 인간 세포 또는 세포막을 임의의 상호작용을 일으키는데 충분한 시간 동안 화합물과 접촉시킬 수 있으며, 이후 유전자 발현 수준을 측정한다. 그러한 상호작용을 일으키기 위한 시간의 양은, 예컨대 시간을 경과시키고 시간의 함수로서 전사 수준을 측정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 본 기술분야의 숙련자에게 적당한 것으로 알려진 임의의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 목적 단백질의 mRNA 발현은 노던 블롯을 이용하여 검출하거나, 폴리펩타이드 산물은 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 확인할 수 있다. 대안적으로, 리포터 유전자(들)를 이용한 전사-기반 분석을 미국 특허 제5,436,128호에 기술된 대로 사용할 수 있다. 상기 리포터 유전자(들)는, 예컨대, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제, 개똥벌레 루시퍼라아제, 박테리아 루시퍼라아제, 베타갈락토시다아제 및 알칼라인 포스파타아제일 수 있다. 더욱이, 상기 목적 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 리포터로의 부착을 통해 간접적인 리포터로서 작용할 수 있다(예컨대, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64 참고).
이후, 전사의 양을 화합물의 부재하에 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교한다. 대안적으로, 전사의 양을 목적 단백질이 결핍된 실질적으로 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교할 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 세포는, 재조합 세포가 제조되었지만 이종(heterologous) DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 동일한 세포로부터 유래될 수 있다. 전사의 양에서의 어떠한 차이는 화합물이 일부 방식으로 목적 단백질의 활성을 변화시켰음을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물이 작용제 또는 길항제의 활성을 변화시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 화합물을 공지된 작용제 또는 길항제와 조합하여 투여한다.
시험된 화합물은 임의의 작은 화학적 화합물, 또는 생물학적 물질 또는 개체, 예컨대 단백질, 아미노산, 당, 핵산 또는 지질일 수 있다. 대안적으로, 시험된 화합물은 미각 신호전달 단백질의 변이형일 수 있다. 전형적으로, 화합물은 작은 화학적 분자 및 펩타이드일 것이다. 수성 또는 유기 용액에 용해된 화합물이 가장 자주 사용됨에도 불구하고, 본질적으로 임의의 화학적 화합물이 본 발명의 분석에서 잠재적인 화학감각 수용체 리간드로 사용될 수 있다. 상기 분석은 상기 분석 단계를 자동화함으로써(예컨대, 로보트 분석에서 마이크로타이터 플레이트 상에서의 마이크로타이터 구성방식으로) 거대한 화학적 라이브러리를 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
국소 호르몬 농도
장내분비 세포에 의해 분비된 장관 호르몬은 그의 기저측 측면으로서 장간막 정맥 순환으로 방출된다. 따라서, 이들 호르몬은 모든 장간막 정맥 유출물을 빼내는 간문맥 면을 횡단한다. 장관 호르몬, 전형적으로 펩타이드는 또한 신경전달물질이고, 그렇게 소화관 및 간에 나오는 들신경 말단을 자극할 수 있다. CCK는 구심성 미주신경 활성화를 야기하고 그의 생리적 효과는 이러한 신경 활성화에 거의 배타적으로 기인한다는 것이 잘 인식되어 있다. 호르몬 예컨대 GLP-1, 옥신토모둘린, PYY 및 GIP, 및 그의 후 DPP-IV 분해 파손 생성물은 수준 장관 신경에서 생리적 효과를 가질 것이고 간들정맥의 활성화를 야기하기 위해 관문 수용체/신호전달 경로를 활성화할 수 있다. 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 야기하기 위한 GLP-1의 작용은, 방출시 DPP-IV에 의한 그의 분해가, 그의 순환 반감기가 2 분 미만이 되도록 즉시 시작함에 따라 신경 활성화를 통해 주로 일어나는 것으로 생각된다. 또한, GLP-1에 대한 문맥:동맥 구배는 크고 (>2:1), 따라서 베타 세포 중 그의 내분비 기능이 과도하게 비효율적으로 된다. 장관 들신경을 활성화하기 위한 신경전달물질로서 그의 작용 및 말초 구배에 대한 그의 관문 및 간 구심성의 관문 활성화를 야기하기 위한 그의 역할을 고려하면 GLP-1의 생리적 및 약리학적 작용은 GLP-1의 순환 말초 (동맥 또는 후 간 정맥) 농도의큰 변동 (및 심지어 아마 탐지불가능한 변동)의 부재에서 생산될 수 있다는 것은 타당하다. 그와 같은 GLP-1은 신경전달물질이지만 순환으로 확산되는 노레피네프린과 유사하기 때문에; GLP-1와 같이, 노레피네프린은 많은 그의 생리적 기능을 재생산하기 위해 호르몬으로서 작용하도록 말초적으로 주입될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 말초 농도를 최소로 증가시키면서 장관 호르몬의 관문 농도를 높여서 혈당 및 체중 손실에 대한 유익한 효과를 생산한다.
조합
화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 서로 병용하여 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 또는 이들의 조합은 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면, 대사물(들)과 함께 투여된다. 각 화학감각 수용체 리간드 (즉 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 신맛, 및/또는 담즙산 수용체를 결합하고/하거나 조절하는 리간드)에 대한 투여량은 본원에 개시되고 실시예에서 기재된 방법을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 용량 및 최대 내성 용량은 본원에서 기재되고 실시예에서 발견된 동물 및 인간 실험 프로토콜을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 퍼센트로서 표현된 추가 상태 투여량은 프로토콜을 통해 쉽게 얻는다.
예시적인 복용-반응 실험에서, 화학감각 수용체 중 5개 (예, 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 글루코오스에 상응하는 화학감각 수용체 리간드는 각 화학감각 수용체 리간드에 대한 최적 용량을 결정하기 위해 동물 모형 (예 당뇨병 또는 비만 랫트 모델)에서 별개로 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 증가 양 (mg/kg/min)으로 별개로 투여되고, 여기서 각각의 대상체는 설정된 mg/kg/min 용량으로 투여되고 용량은 이러한 설정 수준에서 규정된 기간 동안 유지된다. 혈액 샘플들은 호르몬 농도에 대해 그 기간에 걸쳐 빈번한 간격 (예, 매 1, 2, 또는 5 분)에서 수집되고 호르몬 농도에 대해 검정된다. 검정된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, PYY, 인슐린, C-펩타이드, 및 GLP-2를 포함한다. 최대 반응 용량의 50% 및 최대 내성 용량의 50%는 각 화학감각 수용체 리간드에 대해 결정된다.
일부 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 반응 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 다른 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 내성 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 모든 정수를 포함하여 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%로서 투여된다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 그의 각각 수용체에 대한 화학감각 수용체 리간드의 설정 효능 범위 또는 제한에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드의 상기 언급된 표에서, 단맛 효능은 상대적 단맛 대 등가물 중량 비교 기준 대 수크로오스 (=1.0)로서 표현될 수 있다. 따라서, 예를 들면 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 적어도 약 10×, 적어도 약 100×, 적어도 약 200×, 적어도 약 300×, 적어도 약 400×, 적어도 약 500×, 적어도 약 600×, 적어도 약 700×, 적어도 약 800×, 적어도 약 900×, 적어도 약 1000×, 적어도 약 1500×, 적어도 약 2000×, 적어도 약 2500×, 적어도 약 3000×, 적어도 약 4000×, 적어도 약 5000×, 적어도 7500×, 또는 적어도 10000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 약 10× 내지 약 100×, 약 100× 내지 약 10000×, 약 500× 내지 5000×, 약 700× 내지 약 4000× 또는 약 1000× 내지 약 3000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 다른 화학감각 수용체에 대한 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 다라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 분류된 크기 척도는 쓴맛 또는 짠맛 느낌의 감지된 세기 또는 효능의 측정을 허용한다. 참고, 예를 들면, Green 등, 1996, Chemical Senses 2: 323-334. 그 다음 이러한 측정된 세기는 참조 표준 예컨대 NaCl 염 또는 퀴닌과 비교될 수 있다. 용량 투여는, 예를 들면, 적어도 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2× 퀴닌의 쓴맛 효능의 전달, 등으로 표현될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량를 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 중량 측정에 의해 투여될 수 있다. 예로써, 단맛, 감칠맛, 및 쓴맛 수용체 리간드 (예, 수크랄로스, 글루코오스, 모노나트륨 글루타메이트, 퀴닌)는 모든 정수를 포함하는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 지방 수용체 리간드 (예, Intralipid®)는 0.5-10 ml/분으로 전달되는 농도 약 0.5 - 약 20% 용액의 범위를 갖는 에멀젼/용액으로서 투여될 수 있다. 마찬가지로, 담즙산 수용체 리간드 (예, 케노데옥시콜산, 또는 CDC)는 1-10 ml/분의 전달로 농도 약 1 내지 약 50 mMol의 범위를 갖는 용액으로서 투여될 수 있다. 비-제한 예 예컨대 글루코오스 및 글루타메이트를 포함하는 대사물은, 모든 정수를 포함하는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
중량에 의한 또 하나의 용량 투여는 천연 리간드 예컨대 수크로오스 (예, 100 그램의 수크로오스 만큼 단 복용량)의 어떤 배수를 달성하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 중량을 기준으로 할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 적어도 10 그램, 적어도 100 그램, 적어도 500 그램, 적어도 750 그램, 적어도 1000 그램, 적어도 1250 그램, 적어도 1500 그램, 적어도 1750 그램, 적어도 2000 그램, 적어도 2500 그램, 적어도 3000 그램, 적어도 4000 그램, 적어도 5000 그램, 또는 적어도 10000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 약 100 내지 10000 그램, 약 500 내지 5000 그램, 약 750 내지 약 4000 그램 또는 약 1000 내지 약 3000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 화학감각 수용체용 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 따라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 용량 투여는 예를 들면, 적어도 약 1000 그램의 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2 그램의 퀴닌의 쓴맛 효능, 등으로 전달될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000 그램의 수크로오스와 동등한 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드의 조합은 단일 조성물 또는 다중 조성물에서 투여될 수 있다. 다중 조성물은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 조성물은 상이한 전달 형태 (즉, 정제, 분말, 캡슐, 겔, 액체, 영양 보충물, 식용 식품 제제 (예, 의료용 식품, 바(bar), 겔, 스프링클스, 검, 로젠지, 캔디, 액체, 등)로 및 그와 같은 형태의 임의 조합으로 투여될 수 있다.
하나의 비제한적인 예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 정제는 원하는 투여량을 제공하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 또 하나의 제제와 함께 동시에 투여된다. 추가 예에서, 2개의 정제는 상이한 시간에 투여된다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)의 원하는 조합을 함유하는 정제는 전체 투여량을 제공하기 위해 투여된다. 전달 형태, 조성물, 및 전달 시간의 임의 조합이 이 본원에서 고려된다.
본 발명에 의해 제공된 조성물의 성분은 개별적인 구성요소 및 그 구성요소의 상대적인 비 모두에 대해 변할 수 있다. 구현예에서, 구성요소의 상대적인 비는 의약품 조합으로부터 원하는 상승작용 활성을 얻기 위해 최적화된다. 예를 들면, 2개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다. 3개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 및 대사 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1:1, 2:1:1, 2:2:1, 3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1, 4:1:1, 4:4:1, 4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1, 5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 혼합 식사를 모방하기 위해 선택된 병용 치료를 제공한다. 예를 들면, 1 이상의 탄수화물 (단맛), 및 1 이상의 단백질 (감칠맛)은 이중항 및 삼중항 조합으로 사용될 수 있다. 조합은 본원에 기재된 발명의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 조합은 치료될 상태를 위해 원하는 호르몬 방출, 글루코오스 저하 및 식욕 억제를 생산한다. 구현예에서, 다른 화학감각 수용체에 대해 특이적인 추가 리간드 (예, 미각자극물질)이 평가될 수 있고 본 발명의 방법을 사용하여 적절한 것으로 결정되는 바와 같이 조합하여 포함될 수 있다. 5 미각자극물질 T1-T5 (단맛, 쓴맛, 감칠맛, 지방 및 담즙산, 각각)을 고려한다면 모든 5 미각자극물질의 1개의 조합 (T1T2T3T4T5); 4중항 미각자극물질 조합의 5개의 가능한 조합 (T1T2T3T4, T1T2T3T5, T1T2T4T5, T1T3T4T5, T2T3T4T5)이 있고; 10개의 잠재적인 삼중항 (T1T2T3, T1T2T4, T1T2T5, T1T3T4, T1T3T5, T1T4T5, T2T3T4, T2T3T5, T2T4T5, T3T4T5) 및 10개의 잠재적인 이중항 조합 (T1T2,T1T3,T1T4,T1T5,T2T3,T2T4,T2T5,T3T4,T3T5,T4T5)이 있다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 다른 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 투여된다. 어떤 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 제공된다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 다음에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 시간에서 투여된다. 어떤 예에서, 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드는 식품이거나 식품으로부터 유래된다. 어떤 측면에서, 원하는 조합은 호르몬 신호절달 및 음식 소화로부터의 분비를 향상시키고 증폭시킨다. 조합의 비제한 예는 당의 투여 전에, 후에, 또는 동시에 수크랄로스 투여이다. 일부 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대장에 전달되고 대사 화학감각 수용체 리간드는 소장에 전달된다. 대사된 화학감각 수용체 리간드는 대장에 있을 수 있거나 또한 없을 수 있다. 다른 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 위장 세그먼트에 전달된다.
하나 초과의 화학감각 수용체 리간드는 적어도 1 다른 리간드 또는 화합물과 병용하는 사용될 때, 병용 치료 계획이 치료 계획을 포함하는 것으로 이해되고, 여기서 하나의 화합물의 투여는 병용하여 제2 또는 추가 제제에 의한 치료 전, 동안 또는 그 후에 개시되고 병용하여 임의의 다른 제제에 의한 치료 동안에 또는 임의의 다른 제제에 의해 치료 후의 임의의 시간 까지 계속된다. 치료 계획은 또한, 병용하여 사용될 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가 간격으로 투여되는 것을 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에서 시간하고 멈추는 주지적 치료를 포함한다.
징후
본원에서 제공된 구현예의 방법은 쓴맛 수용체를 포함하는 화학감각 수용체와 연관될 상태 또는 장애의 치료를 위해 보여진다. 구체적으로, 이들 상태는, 화학감각 수용체 자극에 의해 조절된 대사 호르몬의 조절이 원하는 효과를 생산하는 것을 포함한다. 상태 중에서 본원의 구현예의 조성물 및 방법을 사용하여 치료하기 위한 것으로 고려되는 화학감각 수용체와 연관된 것은 하기이다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하기 위한 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증, (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출 (덤핑증후군), 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애 (예, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 또는 예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병, 및 단장 증후군을 포함하는 염증성 장질환 (IBD), 말초 신경병증 (예, 당뇨병성 신경병증). 어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 호르몬 농도의 조절을 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 화학감각 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 상기에 열거된 것들을 포함하는, 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 대사 장애, 질환 또는 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 대사 장애, 질환 또는 결함은 에너지 항상성 장애, 질환 또는 결함 및 연료 항상성에서 장애, 질환 또는 결함을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 에너지 항상성은 일반적으로 음식 섭취 및 에너지 소모와 연관된 신호 경로, 분자 및 호르몬에 관한 것이다. 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 전당뇨병, 손상 공복 혈당증 (IFG), 손상 식사후 글루코오스, 및 임신성 당뇨병. 일부 예에서 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 당뇨병 유형 I 또는 유형 II의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 고지혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS).
구현예는 또한, 장내분비 세포 호르몬 (예, GLP-1 또는 GIP)의 조절로부터 생기는 글루코오스 농도의 인슐린 분비 또는 조절의 증가가 유익한 상태를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 대사 증후군, 제1형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 포도당 과민증, 및 환자가 포도당 과민증을 앓고 있는 것을 포함하는 관련 상태.
구현예는 또한, 내강 화학감각 자극에 대한 반응에서 소화관으로부터 나오는 신경 및 호르몬 신호의 방출을 통해 분비 세포 (베타 세포)를 생성하고 분비하는 인슐린의 성장 (증식), 및/또는 생성 (신생), 및/또는 세포 사멸 (세포자멸사)을 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 장관 호르몬 예컨대 GLP-1, PYY, GLP-2 및 가스트린 모두는 베타 세포 보존 또는 베타 세포 질량 팽창의 과정에서 연루되었다. 일 측면에서, 화학감각 자극은 신경 신호와 결합된 호르몬 신호를 제공한다. 호르몬 신호는 신경 신호와 유사한 기간 전, 후 또는 그 기간에 일어날 수 있다.
구현예는 또한, 예를 들면, PYY, 옥신토모둘린, 및/또는 CCK의 조절로부터 생기는 식용 억제가 유익한 상태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 및 관련 상태.
또한, 예를 들면, GLP-2의 조절로부터 생기는 장관 세포의 증식이 유익한 상태, 예컨대, 단장 증후군, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 및 골다공증을 포함하는 장차 손상으로 생기는 다른 상태를 치료하는 조성물 방법이 제공된다.
치료 방법
글루코오스 대사의 장애
본원에 기재된 구현예는 글루코오스 대사 및 그의 관련 상태의 장채를 치료 및 예방하는 조성물 및 방법을 제공한다.
예를 들면, 본원에는 일차 본질적인 당뇨병 예컨대 제I형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 (NIDDM) 및 2차 비본질적인 당뇨병을 포함하는 당뇨병이 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 바와 같은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 당뇨병의 증상 또는 당뇨병의 증상, 예컨대 죽상경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질환, 신장증, 신경병증, 망막병, 발 궤양화 및 백내장을 발달시키는 기회는 감소될 수 있고, 상기 각각의 그와 같은 증상은 당뇨병과 연관된다.
본 발명에 의해 제공된 방법 및 조성물은 고혈당증 및 인슐린 내성 또는 낮은 인슐린 농도와 연관된 질환 및 증상을 예방 또는 완화하는데 유용하다. 연관된 징후 및 증상의 무리는 개별 환자에서 함께 존재할 수 있지만, 많은 경우에 단지 하나의 증상은 인슐린 내성에 의해 영향을 받는 많은 생리 시스템의 취약성의 개별적인 차이로 인해 주를 이룰 수 있다. 그럼에도불구하고, 고혈당증 및 인슐린 내성이 많은 질환 상태에 대해 주로 기여하기 때문에, 이들 세포 및 분자 결함을 부르는 제제는 고혈당증 및 인슐린 내성에 기인하거나 그것에 의해 악화될 수 있는 임의의 기관계에서 가상적 임의의 증상의 예방 또는 완화에 유용하다.
대사 증후군은 복부 비만, 인슐린 내성, 포도당 과민증, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대상 이상의 무리이다. 이들 이상은 혈관 질환의 증가된 위험과 연관되는 것으로 공지되어 있다.
상기에서 나타낸 인슐린 내성과 관련된 대사 장애 외에, 고혈당증에 대해 2차인 질환 증상은 또한 NIDDM가 있는 환자에서 생긴다. 이들은 신장증, 말초 신경병증, 망막병, 미세혈관 질환, 사지의 궤양화, 및 단백질의 비효소 글라이코실화의 결과, 예를 들면 아교질 및 다른 결합 조직의 손상을 포함한다. 고혈당증의 감쇠는 당뇨병의 이들 결과의 발병률 및 중증도를 감소시킨다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당뇨병에서 고혈당증을 감소시키는데 도움이 되기 때문에, 만성 고혈당증의 합병증의 예방 및 완화에 유용하다.
혈액 중 높은 트리글리세라이드 및 유리 지방산 농도는 모집단의 실질적 분획에 영향을 미치고 죽상경화증 및 심근경색증의 주용한 위험 인자이다. 본원에는 과지방혈증 환자에서 순환 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 감소시키는데 유용한 조성물 및 방법이 제공된다. 과지방혈증 환자는 심장혈관 질환의 위험을 또한 증가시키는 높은 혈액 콜레스테롤 농도를 종종 또한 갖는다. 콜레스테롤-저하 의약품 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 ("스타틴")은 동일한 약제학적 조성물에 임의로 포함되는 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 조성물 외에 과지방혈증 환자에게 투여될 수 있다.
모집단의 실질적 분획은 비알코올성 지방간염 (NASH)로 또한 공지된 지방간 질환에 의해 영향을 받고; NASH는 비만 및 당뇨병과 종종 연관된다. 간세포를 갖는 트리글리세라이드의 소적의 존재인 간 지방증은 간에 만성 염증 (염증성 백혈구의 여과에서와 같이 생검 샘플에서 검출됨)을 만들고, 상기 염증은 섬유화 및 간경변으로 될 수 있다. 지방간 질환은, 최종적인 진단이 종종 생검을 필요로 하지만, 일반적으로 간-특이적 효소 예컨대 간세포 손상의 지표로서 쓰이는 트랜스아미다제 ALT 및 AST의 높은 혈청 농도의 관찰에 의해 뿐만 아니라 간 영역에서 피로 및 통증을 포함하는 증상의 발표에 의해 검출된다. 기대 이익은 간 염증 및 지방 함량이 감소되고, 그 결과, 섬유화 및 간경변을 향하는 NASH의 진행이 감쇠, 정지 또는 반전된다.
저인슐린혈증은, 인슐린의 정상적인 양 미만이 신체를 통해 순환하고 비만이 일반적으로 관여되지 않는 상태이다. 이러한 상태는 제I형 당뇨병을 포함한다.
제2형 당뇨병 또는 비정상 글루코오스 대사는 다양한 인자에 의해 야기될 수 있고 이질적 증상을 나타낼 수 있다. 이전에, 제2형 당뇨병은 상대적으로 뚜렷한 질환 실체로서 간주되었지만, 현재의 이해는, 제2형 당뇨병 (및 그의 연관된 고혈당증 또는 이상혈당증)은 종종 상기에서 언급된 대사 증후군을 포함하는 더 넓은 기저 장애의 명시인 것을 보여준다. 이 증후군은 때때로 증후군 X로 불리고, 포도당 과민증 외에, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 내장 비만, 과다응고, 및 미세알부민뇨을 포함하는 심장혈관 질환 위험 인자의 무리이다.
또한 본원에는 비만을 치료하는 조성물 및 방법이 제공되고, 상기 방법은, 상기 대상체에게 본원에 기재된 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 경구로 투여될 수 있고, 대안적으로, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 직장으로, 및 비경구, 주사로 (예, 관강내 장 주사로)를 포함한다.
인간 및 비-인간 포유류 대상체 모두는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 구현예에서, 본 발명은 광범위한 대상체 포유류, 특히, 성장하는 당뇨병이 있는, 가졌던, 의심이되거나 걸리기 쉬운 인간 환자에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM 또는 제I형 당뇨병) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM, 또는 제2형 당뇨병). 진성 당뇨병과 관련된 장애의 예가 기재되었고 비제한적으로 하기를 포함한다: 당내인성 장애 (IGT); 청소년의 성숙기 개시당뇨병 (MODY); 요정증 (인슐린 수용체 돌연변이), 열대성 당뇨병, 췌장 질환 또는 수술에 대해 2차인 당뇨병; 유전적 증후군 (예, 프라다-윌리 증후군)과 연관된 당뇨병; 췌장염; 내분비병에 대해 2차인 당뇨병; 지방증; 및 대사 증후군 (증후군 X).
본 발명에 의해 제공된 조성물 및 방법을 사용하여 치료하는데 적절한 당뇨병 대상체는 의사에 의해 쉽게 인식될 수 있고, 예를 들면, 공복 고혈당증, 당내인성 장애, 글라이코실레이트화 헤모글로빈 및 일부 예에서 외상 또는 병과 연관된 케토산증에 의해 특성화된다. 고혈당증 또는 높은 혈당은, 과도한 양의 글루코오스가 혈장에서 순환하는 상태이다. 이는 일반적으로 10+ mmol/L의 혈당 수준이지만, 증상 및 효과는 후반부 수 예컨대 15-20+ mmol/L까지 현저해지기 시작하지 않을 수 있다. NIDDM 환자는, 식사 후글루코오스의 공복 및 지연 세포 흡수 시 또는 글루코오스 내성 시험으로서 공지된 진단 시험 후 비정상적으로 높은 혈당 농도를 갖는다. NIDDM는 인정된 기준을 기초로 진단된다 (미국 당뇨병 협회, 인슐린-의존성 (유형 I) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988; 미국 당뇨병 협회, 비-인슐린-의존성 (유형 II) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988). 특정한 대상체를 위한 특정한 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최적의 용량은 숙련 임상의에 의해 세팅된 병상에서 결정될 수 잇다.
만성 신장 질환, 당뇨병성 신장증 , 시력 감퇴 및 당뇨병-연관 상태
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 신장 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당뇨병은 신규 경우의 거의 44 퍼센트를 차지하는 만성 신장 질환 및 신부전의 가장 일반적인 원인이다. 당뇨병이 조절될 때에도, 질환은 만성 신장 질환 및 신부전으로 이어질 수 있다. 당뇨병이 있는 대부분의 사람은 신부전으로 진행하기에 충분한 중증인 만성 신장 질환을 성장시키지 않는다. 미국에서 거의 24백만 명의 사람은 당뇨병을 가지고 있고, 거의 180,000명의 사람은 당뇨병의 결과로서 신부전을 가지고 살아간다. 높은 혈압, 또는 고혈압은 당뇨병이 있는 사람의 신장 문제의 진전에서 주요 인자이다.
사구체경화증으로 이어지는 사구체 혈관사이 세포외 매트릭스 (ECM)의 축적은 당뇨병성 신장증 및 다른 만성 신장 질환에서 일반적인 발견이다. 몇 개의 윤곽의 증거는, 그와 같은 만성 신장 질환에서 ECM 축적이 ECM 성분의 증가된 합성 및 감소된 분해 모두로부터 유래한다는 것을 나타내고, 사구체 및 사구체 세포에서 ECM 분해는 플라스미노겐 활성제-플라스민-매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP)-2 캐스케이드에 의해 매개된다는 것이 널리 인정된다. 또한, 다양한 연구는 결과적인 혈관사이 매트릭스 축적으로 공지된 실험적으로 유도된 사구체 손상을 갖는 동물로부터 얻은 사구체에서 감소된 플라스미노겐 활성제 (PA) 활성, 감소된 플라스민 활성, 또는 증가된 농도의 PA 억제제 1 (PAI-1; 주요 PA 억제제)를 보고했다 (Baricos, 등, "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
시력 감퇴 (AMD)은 중심 망막 부분에서 광수용체의 손실, 일명 망막황반인데, 이는 높은-시력에 책임이 있다. 망막황반의 감퇴는 망막 안료 상피 및 혈관 맥락막 사이의 막에서 세포외 매트릭스 성분 및 다른 잔해의 비정상 침적과 연관된다. 이러한 잔해-유사 물질을 결정강이라 한단. 결정강은 안저경 검사로 관찰된다. 정상적인 눈은 결정강이 없는 망막황반을 가질 수 있지만, 결정강은 망막 주변에서 풍부할 수 있다. 망막황반에서 연질 결정강의 존재는, 임의의 손실의 망막황반 시력의 부재에서, AMD의 초기 단계인 것으로 생각된다.
맥락막 신생혈관형성 (CNV)은 통상적으로 다른 안과 장애 외에 시력 감퇴에서 일어나고 맥락막 내피 세포의 증식, 세포외 매트릭스의 과잉 생산, 및 섬유맥관 망막하 막의 형성과 연관된다. 종양혈관형성 인자의 망막 안료 상피 세포 증식 및 생산은 맥락막 신생혈관형성에 영향을 미치는 것으로 보인다.
당뇨 망막병증 (DR)은 모세혈관 기저막의 두꺼움 및 모세혈관의 혈관주위세포 및 내피 세포 사이의 접촉 손실로 인해 당뇨병에서 전개되는 안과 장애이다. 혈관주위세포의 손실은 모세혈관의 누출을 증가시키고 혈액-망막 장벽의 파손으로 이어진다.
증식성 유리체망막병은 유리체 막 내 및 망막의 표면 상 세포 및 섬유증 막의 세포 증식과 연관된다. 망막 안료 상피 세포 증식 및 이동은 이러한 안과 장애에 공통적이다. 증식성 유리체망막병과 연관된 막은 세포외 매트릭스 성분 예컨대 아교질 유형 I, II, 및 IV 및 파이브로넥틴을 함유하고, 섬유증으로 진행하게 된다.
본원에 기재된 구현예의 조성물은, 필요에 따라, 당해기술에 공지된 1 이상의 표준 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병성 신장증의 치료에 대해, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBS) 또는 임의의 다른 종래의 요법 예컨대, 예를 들면, 글루코오스 관리와 조합하여 투여될 수 있다.
비만 및 섭식 장애
본원에는 또한 체중 손실을 위해 또는 비만을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 조성물 및 방법이 제공된다. 그의 높은 허리 대 엉덩이 비에 의해 특성화된 복부 비만은 대사 증후군에 대한 중요한 위험이다. 대사 증후군은, 상기에서 기재된 바와 같이, 진성 당뇨병 유형 2, 높은 혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드 농도를 종종 포함하는 의학적 장애의 조합이다 (Grundy SM (2004), J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6): 2595-600). 비만 및 다른 섭식 장애는 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2009/0062193, "Compositions and Methods for the Control, Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders."
"과체중" 및 "비만" 모두는 주어진 신장에 대해 건강한 것으로 일반적으로 간주되는 것보다 더 큰 체중의 범위에 대한 표시이다. 용어들은 또한 어떤 질환 및 다른 건강 문제의 가능성을 증가시키는 것으로 보여졌던 체중의 범위를 확인한다. 25 내지 25.9의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 과체중인 것으로 간주된다. 30 또는 그 초과의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 비만인 것으로 간주된다. 그러나, 체중 감소 시킬 필요가 있거나 바라거나 체중 증가를 필요로 하거나 바라는 어떤 사람도 과체중 또는 비만인 것으로 간주될 수 있다. 병적인 비만은 전형적으로 BMI가 40 또는 초과인 상태를 의미한다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 40 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만이지만 약 30 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 30 미만이지만 약 27 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 27 미만이지만 약 25초과의 BMI를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 먹기 예컨대 폭식 또는 음식 갈망과 연관된 상태를 겪로 있거나 그것에 대해 민감할 수 있다.
정신 건강, 예컨대 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)과 관련된 상태, 장애 또는 질환은 정신 건강 전문가에 의해 진단될 수 있다. 마찬가지로, 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌은 정신 건강 전문가에 의해 측정될 수 있다.
"대상체'는 인간을 포함하는 임의의 포유류를 포함할 수 있다. "대상체"는 애완동물 또는 가축인 다른 포유류 (예, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소)를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 과체중 또는 비만일 수 있고; 그러나, 또한 메마를 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 중량 손실을 바랄 수 있거나 섭식 장애, 예컨대 폭식, 또는 섭식 상태, 예컨대 음식 갈망을 가질 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 음식 선호의 변경을 바랄 수 있다. 이들 상태 외에 대사 장애 또는 상태를 가질 수 있다. 예시적인 대사 장애는 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린-내성, 및 이상지질혈증를 포함한다. 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 따라서, 이들 장애는 하기에서 발견될 수 있다: 청소년 및 성인 (예, 65세 이하) 뿐만 아니라 영아, 소아, 청소년, 및 노인 (예, 65세 초과).
"대사율"이란, 시간 단위에 대해 벗어난/늘어난 에너지의 양을 의미한다. 대사/ 단위 시간은 음식 소비, 열로서 방출된 에너지, 또는 대사 과정에서 사용된 산소에 의해 추측될 수 있다. 중량 손실을 원하는 사람이 더 높은 대사율을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 높은 대사율을 갖는 사람은 활성에 대해 낮은 대사율을 갖는 사람보다 활성을 수행하기 위해 더 많은 에너지를 소비 (더 많은 칼로시를 연소)시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제지방 체중" 또는 "제지방량"는 근육 및 골을 의미한다. 제지방량이 반드시 제지방 체중을 나타낼 필요는 없다. 제지방량은 중추신경계 (뇌 및 척수), 골수, 및 내부 기관 내에 작은 백분율의 지방 (대략 3%)를 함유한다. 제지방량은 밀도로 환산하여 측정된다. 지방 체중 및 제지방 중량을 측정하는 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 수중체중 측정법, 공기 치환 체적변동기록계, x-선, 이중에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA) 스캔, MRIs 및 CT 스캔. 일 구현예에서, 지방 체중 및 제지방 중량은 수중체중 측정법을 사용하여 측정된다.
"지방 분포"란 신체에서 지방 축정의 위치를 의미한다. 지방 축적의 그와 같은 위치는 피하, 내장 및 이소성 지방 저장을 포함한다.
"피하 지방"이란 피부 표면 바로 아래의 지질의 퇴적을 의미한다. 대상체에서 피하 지방의 양은 피하 지방의 측정을 위해 이용가능한 임의?? 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 피하 지방을 측정하는 방법은 당해분야, 예를 들면, 특허 번호 6,530,886에 기재된 것에 공지되어 있다.
"내장 지방"이란 복부내 지방조직으로서 지방의 퇴적을 의미한다. 내장 지방은 생명유지에 필요한 기관을 둘러싸고 있고 혈액 콜레스테롤을 생산하기 위해 간에 의해 대사될 수 있다. 내장 지방은 상태 예컨대 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군 및 심장혈관 질환의 증가된 위험과 관련되었다.
"이소성 지방 보관"이란 제지방량을 구성하는 조직 및 기관 (예, 골격 근육, 심장, 간, 췌장, 신장, 혈관) 내의 그리고 주위의 지질 퇴적을 의미한다. 일반적으로, 이소성 지방 보관은 신체에서 고전적 지방조직 저장 외부의 지질의 축적이다.
지방 체중은 총 체질량의 백분율로서 표현될 수 있다. 일부 측면에서, 지방 체중은 치료 과정에 걸쳐 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다. 일 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 줄어들지 않았다.
또 하나의 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 유지 또는 증가된다. 또 하나의 측면에서, 대상체는 감소된 칼로리 다이어트 또는 제한된 다이어트에 있다. "감소된 칼로리 다이어트"이란, 대상체가 동일한 대상체의 정상 다이어트와 비교하여 더 적은 칼로리 섭취 / 일일라는 것을 의미한다. 일 예에서, 대상체는 적어도 50 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 다른 예에서, 대상체는 적어도 100, 150 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 일부 구현예에서, 방법은 피하 지방보다 더 높은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50%의 비율로 내장 지방 또는 이소성 지방 또는 이둘 모두의 대사를 수반한다. 일 측면에서, 방법으로 유리한 지방 분포로 된다. 일 구현예에서, 유리한 지방 분포는 피하 지방 대 내장 지방, 이소성 지방, 또는 이둘 모두의 증가된 비이다. 일 측면에서, 방법은, 예를 들면, 근육 세포 덩어리의 증가의 결과로서 제지방량의 증가를 수반한다. 일 구현예에서, 피하 지방의 양은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 어떤 구현예에서, 피하 지방의 양은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다.
본원에 기재된 방법은 대상체에서 내장 지방의 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일 예에서, 내장 지방은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 내장 지방은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 대상체에서 감소된다. 내장 지방은 대상체에서 내장 지방을 측정하기 위해 이용가능한 임의의 수단을 통해 측정될 수 있다. 그와 같은 방법은 예를 들면 하기를 포함한다: CT 스캐닝 및 MRI에 의한 복부 단층촬영. 내장 지방을 측정하기 위한 다른 방법은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,864,415, 6,850,797, 및 6,487,445.
일 구현예에서, 대상체에서 이소성 지방의 축적을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 대상체에서 이소성 지방의 축정을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 기간에 걸쳐 대상체에게 제공된 일련의 개별적인 용량, 또는 치료 계획이라는 것이 이해된다. 일 예에서, 이소성 지방의 양은 미치료 대상체와 비교하여 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 이소성 지방의 양은 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다. 대안적으로, 이소성 지방의 양은 대상체의 피하 지방과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 비례하여 감소된다. 이소성 지방은 이소성 지방을 측정하는데 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 대상체에서 측정될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 인체측정 파라미터, 예를 들면, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 및 허리 대 엉덩이 비를 변경하는 방법이 제공된다. 허리 둘레는 복부 비만의 측정이다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 허리 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 본원에 제공된 화학감각 리간드 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. 9% 또는 10%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 다른 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 6%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
먼저 대상체의 체중을 병적 비만인 체중 아래의 수준으로 감소시키고, 그 다음 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하여 대상체의 체중을 추가로 감소시키셔 병적 비만인 대상체의 체중을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 병적인 비만 체중 아래인 대상체의 체중을 감소시키는 방법은 칼로리 섭취의 감소, 물리 활성의 증가, 의약품 요법, 비만대사 수술, 예컨대 위 우회 수술, 또는 이전 방법의 임의의 조합을 포함한다. 일 측면에서, 치료제의 투여로, 대상체의 체중을 추가로 감소시키는 칼로리 섭취가 감소된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 40 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 35 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다.
구현예에서, 대사 장애가 발달하는 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 체중을 감소시거나 대상체의 혈당을 조절하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는 방법이 또한 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 피험에 의해 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 폭식을 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 폭식을 조절 또는 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 대상체가 대부분 폭식할 것 같은 날에 투여된다. 일 측면에서, 폭식은 하기에 의해 특성화된다: 1) 별개의 기간 (예, 임의의 2-시간 기간 내에)에, 대부분의 사람이 유사한 기간 동안 및 유사한 상황 하에서 먹는 것보다 명확이 더 많은 음식의 양을 먹는 것 및 2) 에피소드 동안에 섭식에 걸쳐 조절이 부족한 느낌 (예, 먹는 것을 멈출 수 없거나 무엇을 또는 어떻게 먹는지를 조절할 수 없는 느낌). 폭식의 감소는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 양 및 내성와 비교하여 폭식 에피소드의 빈도, 폭식 에피소드의 지속시간, 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량, 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움, 및 이들의 임의 조합의 감소를 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 빈도의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 지속시간의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움의 감소를 포함할 수 있다.
폭식 징후의 일부는 물리적으로 배고프지 않을 때 다량의 음식의 섭식, 빠른 섭식, 얼마나 많이 먹는지에 관해 당황하게 느끼기 때문에 음식의 숨김, 불편한 포만까지의 섭식, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 많은 폭식자는 감정적으로 먹는 사람이고, 즉 그의 폭식은 그의 감정 상태에 의해 유발된다 (예, 일부 폭식자는 슬플 때 먹고, 일부는 행복할 때 먹고, 일부는 스트레스 받을 때 먹는다). 다수의 폭식자는 불안 장애, 예컨대 강박 장애; 충동 조절 문제; 또는 인격 장애, 예컨대 경계선 인격 장애 또는 우울증을 겪는다. 일 구현예에서, 폭식은 스트레스 상태에 대한 반응이다. 다른 폭식자는 약물 남용자, 예컨대 의약품 남용자 또는 알코올 남용자이다. 폭식 장애를 갖는 모든 사람이 게걸증으로 진단된 폭식자와 같이 과체중은 아니다.
폭식하는 대상체는 종종 그 날의 특정한 시간에 그렇게 하고, 따라서 치료는 대상체가 폭식할 것 같은 때에 따라 맞추어져야 한다. 예를 들면, 대상체가 주로 밤 7시 후에 폭식하면, 대상체에게 오후 7 또는 그 직전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여되어야 한다. 일 구현예에서, 대상체에게 폭식에 민간에 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체는 폭식에 민감한 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 이러한 구현예에서 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 폭식하고자 하는 대상체의 욕구를 억제 또는 조절하는데 효과적인 양이다. 따라서, 유효량의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 대상체 및 폭식하고자 하는 그의 욕구 수준에 따라 변할 것이다. 또한, 폭식하고자 하는 대상체의 욕구가 다른 날보다 그 날에의 한 시점에서 덜 하면, 투여량은 대상체가 더 낮은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 저용량을 제공하고 대상체가 더 높은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 더 높은 용량을 제공하도록 부응해서 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖는 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖기 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 음식 선호를 변경시키는 방법 이 제공되고, 여기서 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 리간드 수용체 조성물을 대상체의 음식 선호를 변경시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 조성물이 표적으로 하는 화학감각 수용체는 상응하는 음식을 먹고자하는 대상체이 욕구에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 단맛 수용체용 리간도를 포함하는 조성물은 단 식품에 대한 대상체의 욕구를 감소시킬 수 있다. 따라서, 구현예에서, 치료에 의해 영향을 받는 대상체의 음식 선호는 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 선호를 포함할 수 있다.
음식 선호의 수정은 치료의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 세기, 또는 내성과 비교하여 그와 같은 식품에 대한 선호의 감소, 그와 같은 식품의 섭취 양의 감소, 또 하나의 음식 유형에 대한 하나의 음식 유형의 선호 향상, 그와 같은 식품에 대한 갈망 빈도의 변화, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 지속시간, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 세기, 그와 같은 식품에 대한 갈망 거부의 어려움, 그와 같은 식품에 대한 갈망에 대한 섭식 빈도, 및 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 선호를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합, 등에 대한 대상체의 갈망 지속시간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 세기를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 거부의 어려움을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 갈망에 대한 대상체의 섭식 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 섭취를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
창자 손상의 치료
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 단장 증후군 및 절충된 장 기능 (예, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 단장 증후군은 장 절제에 의해 야기된 증상의 수집을 의미한다. 그의 증상은 난치성 설사, 탈수, 다량 영양의 흡수불량, 체중 손실, 비타민 및 미량 원소의 흡수불량 및 영양실조를 포함한다. GLP-2은 위 배출을 느리게 하고, 장 통과 시간을 증가시키고 헛급식-유도 위산 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 공장조루술을 갖는 환자는 종종 음식물 자극 GLP-2 반응을 손상시키고 따라서 흡수를 손상시켰다. 공장조루술을 갖는 환자의 GLP-2의 투여는 에너지의 장 흡수 및 장 습중량 흡수를 개선할 뿐만 아니라 고형물 및 액체의 위 배출을 지속하기 위해 보여졌다. 참고 Jeppesen, P.B., 2003," Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4. GLP-2는 위 분비 및 위 운동성을 억제하는 것 외에 장 성장을 자극하는 것으로 또한 보고된다. Burrin 등, 2001," Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition 131 (3): 709. 본원에 기재된 조성물의 투여를 통한 GLP-2 분비의 조절은 비제한적으로, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상을 비제한적으로 포함하는 단장 증후군 및 절충된 장 기능의 치료를 제공할 수 있다.
특정 장 위치로의 전달
L-세포의 밀도는 십이지장의 수준에서 최저 밀도 및 직장에서 최고 밀도를 갖는 창자의 길이를 따라 증가한다. 펩타이드 YY 함량에 의해 평가된, 십이지장으로부터 직장으로의 L-세포 밀도에서 대략 80-배 증가가 있다. 참고 Adrian 등, Gastroenterology 1985; 89:1070-77. 영양소 또는 담즙산염이 하물며 직장은 아니고 결장에 도달하는 것으로 기대되지 않는 것을 고려하면, 대사 조절에서 이들 L-세포의 기전이 완전히 명확한 것은 아니다. 추측에 근거하지만, 결장 세균에 의해 생산된 생성물은 L-세포 센서를 통해 미생물 덩어리 및 조성물의 소화관을 알릴 수 있고 결과적으로 이러한 정보가 작은 창자보다 아주 상이하게 신경이 통하는 결장 및 직장 부분으로부터 발산되는 호르몬 및 시경 신호를 통해 CNS로 전달될 수 있는 것이 가능하다. 결장 및 직장에서 시경내분비 세포의 역할과 무관하게, 본 발명의 기초는 대사 장애를 치료하기 위해 맛 및/또는 영양소 수용체 및 다른 흥분제의 1 이상의 자극의 제공을 통해 있을 수 있는 어디에나(예를 들면, 당뇨병이 있는 상이한 개체, 및 환자는 이들 세포의 상이한 분포 및 수를 갖는 것으로 기대될 수 있다) 이들 세포를 자극하는 것이다.
소장는 대장보다 상이한 EECs를 갖는다. 예를 들면, CCK 및 GIP는 상부로부터 방출되고 전형적으로 상부 장관에서 주로 위치하는 I- 및 K-세포에 상응하는 대장로부터는 아니다. 반대로, L-세포는 주로 대장에 위치한다. 따라서, 호르몬 방출 패턴은 화학감각 수용체 리간드- 및 조합-특이적일 뿐만 아니라 창자에서 부위 특이적이다.
구현예에서, 소장에서 영양소의 감지 및/또는 대사는 대장로부터 어떤 반응을 증폭시키는 것으로 고려된다. 또한, 소장에 위치한 L-세포는 화학감각 수용체 리간드를 표적으로 하기 위해 또 하나의 수준 조절을 제공하는 하부 영역에 있는 것 보다 상이하게 행동할 수 있다. 예를 들면, 구현예에서, 소장로 전달된 어떤 화학감각 수용체 리간드 조합은 하나의 장애, 예를 들면, 당뇨병의 치료를 위한 호르몬 방출 패턴에 대해 더 유리할 수 있고, 반면에 대장로 전달된 동일한 조합은 상이한 장애, 예를 들면, 비만에 대해 더 적절할 수 있다. 동일한 조합이 상부 및 대장 모두에 제공될 때 더 유리한 호르몬 프로파일을 생성할 것으로 또한 고려된다.
따라서, 본원에 기재된 구현예는 예를 들면, 달성된 호르몬 패턴을 최적화하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 어떤 것을 창자의 1 이상의 위치에 전달하기 위해 조작된 화학감각 수용체 리간드의 조합을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위의 1 이상의 영역 다운스트림 또는 원위에 전달된. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 맹장, 결장, 직장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 공장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다.
또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의1 이상의 영역 및 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장 및 결장에 전달될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 전달될 수 있다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위 및 창자 모두의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 경구 제형은 위에서 그리고 나중에 창자로 일부 화학감각 수용체 리간드를 방출할 수 있다. 더 많은 구현예는 제형하에서 기재된다.
화학감각 수용체 리간드의 창자의 어떤 영역 또는 위치에의 투여는 임의의 공지된 방법에 의해 수행된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드의 장 투여는, 예를 들면, 설치류 또는 인간에서 수행된다. 삽관/캐뉼라삽입은 실래스틱 튜우빙으로 가볍게 마취된 환자에서 수행된다. 튜우빙은 후-날문 영역에서 그리고 직장에서 위치하고 가능한한 깊게 전진된다. 이들 위치는, 소장에서 감지된 음식이 신호를 대장에 제공할 수 있고 그 반대도 가능하기 때문에, 별개로 또는 함께 탐사된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 화학감각 수용체 리간드를 창자의 표적 영역 또는 위치에 전달하는 수정된 방출 경구 전달용 조성물에서 제형된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관, 예를 들면, 직장 또는 결장의 표적 영역 또는 위치에 전달하기 위해 좌약, 질 세척, 세정, 등으로서 직장 전달을 위해 제형된다. 일부 측면에서, 전달은 위에서 화학감각 수용체 리간드의 부분, 실질적, 두드러진 방출을 포함하는 맛 봉우리를 지나서 어디에서도 시작할 수 있고 이로써 자연스러운 흐름으로 화학감각 수용체 리간드사 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 이러한 전달 방법은 창자의 특정 영역에의 표적 전달과 조합될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드가 위장관의 2개 이상 영역에 전달될 때, 전달된 리간드는 임의의 부분 및 방식일 수 있다. 일부 구현예에서, 어떤 화학감각 수용체 리간드는 표적화되고 특정 영역에 전달되고, 예를 들면, 단맛 수용체 리간드는 회장에 그리고 감칠맛 수용체 리간드 결장에, 또는, 또 하나의 예에서, 쓴맛 수용체 화합물은 위에, 단맛 수용체 리간드는 십이지장에 그리고 담즙산염은 결장에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관의 각각의 영역에 어떤 부분에서 전달된다. 하나의 비제한적인 예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드의 양은 위에 20% 그리고 창자에 80% 전달될 수 있고, 창자 또는 임의의 다른 고려된 부분의 2개 이상 영역에서 마찬가지이다.
투여
병용 요법
본원에 기재된 구현예의 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태의 치료를 위해 공지된 요법과 함께 공투여될 수 있다. 공-투여는 또한 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있고, 이로써, 공지된 요법, 본원에 기재된 조성물, 또는 이둘 모두의 낮은 투여량이 필요하게 된다. 공-투여의 추가 이점들은 임의의 공지된 요법과 연관된 독성의 감소를 포함한다.
공-투여는 별개의 조성물에서 동시 투여, 상이한 시간에 별개의 조성물에서 투여, 또는 이둘 제제가 존재하는 조성물에서 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 단일 치료로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 수득한 조성물에서 혼합된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 별개의 조성물 또는 투여에서 투여된다.
본원에 기재된 조성물의 투여 및 본원에 기재된 공지된 요법은 임의의 적당한 수단에 의해서 일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 투여 및 제2 화합물 (예, 당뇨병 의약품 또는 비만 의약품)은 임의의 적당한 수단에 의해서일 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 별개의 조성물로서 투여되면, 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 단일 조성물에서 투여되면, 임의의 적당한 경로 예컨대, 예를 들면, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 화학감각 리간드 및 제2 화합물의 조성물은 위장관의 동일한 영역 또는 상이한 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학감각 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 결장에 전달될 항당뇨병 의약품과 병용하여 투여될 수 있다.
당뇨병의 치료, 대사 증후군 (포도당 과민증, 인슐린 내성, 및 이상지질혈증 포함함), 및/또는 그것과 연관된 질환 또는 상태에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여될 수 있다. 당뇨병 요법 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리글리세라이드 농도를 감소사키고, 글루코오스 농도를 감소시키고/거나 인슐린을 조절하는 것 (예 인슐린 생산을 자극하고, 인슐린을 모방하고, 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증강시키고, 글루카곤 분비 또는 작용을 억제하고, 인슐린 작용 또는 인슐린 민감제를 향상시키거나 외인성 형태의 인슐린인 것).
트리글리세라이드 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아스코르브산, 아스파라기나제, 클로파이브레이트, 콜레스티폴, 페노파이브레이트 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 또는 오메가-3 지방산. LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로파이브레이트, 젬피브로질, 및 페노파이브레이트, 니코틴산, 메비놀린, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 콜레스티린, 콜레스티폴 또는 프로부콜.
또 하나의 측면에서, 본원에 기재된 구현예의 조성물은 글루코오스 저하 화합물과 병용하여 투여될 수 있다.
티아졸리딘디온 (또한 소위 글리타존), 설포닐우레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 알파-글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제, 및 인크레틴 모방체의 약물처치 클래스는 고혈당증 및 진성 당뇨병 (유형 2) 및 관련 질환을 위한 보조 요법으로서 사용되었다.
글루코스 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리피자이드, 글라이부라이드, 엑세나타이드 (Byetta®), 인크레틴, 시타글립틴 (Januvia®), 피오글리티존, 글리메피라이드, 로시글리타존, 메트포르민, 빌다글립틴, 삭사글립틴 (OnglyzaTM), 설포닐우레아, 메글리티나이드 (예, Prandin®) 글루코시다제 억제제, 바이구아나이드 (예, Glucophage®), 레파글리나이드, 아카르보스, 트로글리타존, 나테글리나이드, 천연, 합성 또는 재조합 인슐린 및 그의 유도체, 및 아밀린 및 아밀린 유도체. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 바이구아나이드와 병용하여 사용된다. 바이구아나이드는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 메트포르민과 병용하여 사용된다.
순차적으로 투여될 때, 조합은 2개 이상 투여으로 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 1 이상의 추가 활성 성분을 상이한 경로로 투여할 수 있다. 숙련가는 또한, 다양한 활성 성분이 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절 예방, 완화, 감쇠, 또는 치료를 강화하거나 상승작용으로 향상시키기 위해 작용할 수 있는 1 이상의 화학감각 수용체 리간드와 병용하여 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 방법에 따라, 적어도 1 다른 비만 감소 (또는 항비만) 또는 체중 감소 의약품과 공투여될 때, 화학감각 수용체 리간드(들)은 하기일 수 있다: (1) 조합 제형으로 동시에 공-제형 및 투여 또는 전달된다; (2) 별개의 제형으로서 대안으로 또는 평행하게 전달된다; 또는 (3) 당해분야에 공지된 임의의 다른 병용 요법 계획. 대체 요법으로 전달될 때, 제공된 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들면, 별개의 용액, 에멀젼, 서스펜션, 정제, 알약 또는 캡슐에서, 또는 별개의 주사기에서 상이한 주사로 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에, 효과적인 복용량의 각 활성 성분은 순차적으로, 즉, 연속으로 투여되고, 반면에 동시 요법으로, 효과적인 복용량의 2개 이상 활성 성분은 함께 투여된다. 간헐적 병용 요법의 다양한 순서가 또한 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기의 예와 같은 다른 상업적으로 이용가능한 다이어트 보조제 또는 다른 항비만제와 함께 사용될 수 있다: PYY 및 PYY 작용제, GLP-1 및 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, CCK 및 CCK 작용제, 엑센딘 및 엑센딘 작용제, GIP 및 GIP 작용제, 아밀린 및 아밀린 작용제, 그렐린 조절물질 (예, 억제제) 및 렙틴 및 렙틴 작용제. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 아밀린, 아밀린 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 예시적인 아밀린 작용제 또는 모방체는 프람린타이드 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 추가 렙틴 작용제 또는 모방체는, 참고로 본원에 포함되어 있는 미국 특허 번호 7,247,427에 의해 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 추가 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴 민감도를 증가시키고, 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체의 효율성을 증가시킨다.
현재 개발에서 또한 본 발명의 방법에 관심이 있는 방법에 사용하기 위한 추가 항비만제가 제공된다. 다른 항비만제는 단독으로 또는 하기의 임의 조합을 포함한다: 펜테르민, 펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 토피라메이트, 조니사마이드 부프로피온, 날트렉손, 로르카세린, 및 오를리스타트. 체중 손실, 폭식, 음식 중독 및 갈망의 치료에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 본원에 기재된 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체에는 또한 배고픔을 억제하거나 식욕을 조절하는 것을 공지된 적어도 1의 다른 의약품이 투여될 수 있다. 그와 같은 요법, 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 펜테라민 예컨대 Meridia® 및 Xenical®. 추가 요법, 의약품 및 화합물는 당해분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
그것으로서, 일 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절, 예방 치료용 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 비만을 치료하거나 체중을 감소시키기 위한 병용 요법의 일부로서 사용된 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (GW320659), 선택적 세로토닌 2c 수용체 작용제, 선택적 5HT 2c 수용체 작용제, 항발작제 (토피라메이트, 조니사마이드), 일부 도파민 길항제, 및 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (CB-1 수용체 길항제) (리모나반트)을 포함하는, 신경전달물질 또는 신경 이온 통로에 영향을 미치는 중추신경계 제제; 렙틴 유사물, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 프로모터, 섬모 신경친화성 인자 (악소킨), 뉴로펩타이드 Y 및 아구티-관련 펩타이드 길항제, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절된 전사 프로모터,.알파.-멜라닌세포-자극 호르몬 유사물, 멜라노코리틴-4 수용체 작용제, 및 단백질-티로신 포스파타제-1B 억제제, 페록시솜 증식체 활성화 수용체-.감마. 수용체 길항제, 단기작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 작용제 (옥트레오타이드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신 또는 지방산 대사 산화 유발제)을 포함하는 인슐린 대사/활성에 영향을 미치는 제제; 콜레시스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키고, 글루카곤-유사 펩타이드-1 활성을 증가시키는 것 (엑센딘 4, 리라글루타이드, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것을 포함하는 위장-신경 경로 제제, 뿐만 아니라 아밀린 유사물 (프람린타이드)를 포함하는 렙틴/인슐린/중추신경계 경로 제제; 휴식 대사율을 증가시킬 수 있는 제제 (선택적 β-3 자극기/작용제, 미결합 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 작용제); 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 파이토스타놀 유사물, 기능 오일, P57, 아밀라아제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사물, 지방세포 11B-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 활성의 길항제, 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제, 지방산 합성 (세룰레닌 및 C75)의 억제제, 카복시펩티다제 억제제, 인다논/인다놀, 아미노스테롤 (트로두스쿠에민/트로둘라민), 및 다른 위장 리파제 억제제 (ATL962)를 포함하는 다른 더 다양한 제제; 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민; 펜테르민벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온을 포함하는 다른 교감신경모방 아드레날린 제제.
다른 화합물은 하기를 포함한다: 에코피팜; 옥신토모둘린 (OM); 글루코오스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드 (GIP)의 억제제; 가스트린 방출 펩타이드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩타이드 YY [3-36] 비강내; 안드로겐 수용체 작용제; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); 옥신토모둘린, 티아키스; 브로모크립틴, PLIVA; 당뇨병/고지혈증 요법, 이슘; CKD-502; 갑상선 수용체 베타 작용제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; CDK-A 작용제; 갈라닌 길항제; 도파민 D1/D2 작용제; 멜라노코르틴 조절물질; 베론가민; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제; 이중 PPAR 알파/감마 작용제; CGEN-P-4; 키나아제 억제제; 인간 MCH 수용체 길항제; GHS-R 길항제; 그렐린 수용체 작용제; DG70 억제제; 코티닌; CRF-BP 억제제; 우로코르틴 작용제; UCL-2000; 임펜타민;.베타.-3 아드레날린 수용체; 펜타펩타이드 MC4 작용제; 트로두스쿠에민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 길항제; RED-103004; 아미노스테롤; 오렉신-1 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제; DRF-4158; PT-15; PTPase 억제제; A37215; SA-0204; 당지질 대사물; MC-4 작용제; 프로둘레스탄; PTP-1B 억제제; GT-2394; 뉴로펩타이드 Y5 길항제; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 작용제; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 작용제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제 (페닐 우레아 유사물); AGRP/MC4 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 길항제 (벤즈이미다졸); 글루코코르티코이드 길항제; MCHR1 길항제; 아세틸-CoA 카복실라제 억제제; R-1496; HOB1 조절물질; NOX-B11; 펩타이드 YY 3-36 (엘리겐); 5-HT 1 조절물질; 췌장 리파제 억제제; GRC-1087; CB-1 길항제; MCH-1 길항제; LY-448100; 봄베신 BRS3 작용제; 그렐린 길항제; MC4 길항제; 스테아로일-CoA 데사투라제 조절물질; H3 히스타민 길항제; PPARpan 작용제; EP-01492; 호르몬-감수성 리파제 억제제; 지방산-결합 단백질 4 억제제; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제; MCH-1 길항제; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 티아졸 위장관운동 촉진제 ; PA-452; T-226296; A-331440; 면역의약품 백신; 당뇨병/비만 치료제 (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; PTP1B 억제제; 항당뇨병 펩타이드 콘주게이트; KATP 작용제; 비만 치료제 (Lexicon); 5-HT2 작용제; MCH-1 수용체 길항제; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 신생혈관형성 억제제; G 단백질 결합 수용체 작용제; 니코틴 치료제 (ChemGenex); 항비만제 (Abbott); 뉴로펩타이드 Y 조절물질; 멜라닌 농축 호르몬; GW-594884A; MC-4R 작용제; 히스타민 H3 길항제; 고아 GPCR 조절물질; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; 5-HT2C 작용제; ML-22952; 뉴로펩타이드 Y 수용체 길항제; AZ-40140; 항비만 요법 (Nisshin Flour); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; 알파-아밀라아제 억제제; 뉴로펩타이드 Y1 길항제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; ob 유전자 생성물 (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; 베타-3 아드레노셉터 작용제; SWR-0335; SP-18904; 경구 인슐린 모방체; 베타 3 아드레노셉터 작용제; NPY-1 길항제;.베타.-3 작용제; 비만 치료제 (7TM Pharma); 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)1 억제제; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 길항제; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제; 비만 치료제 (CuraGen); 렙틴 모방체; A-74498; 제2 세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레노셉터 작용제; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴 작용제; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 억제제; G-단백질 치료제; 비만 요법 (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; 모노클로날 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 통 모양 단백질 유전자; 게놈 (섭식 장애; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사물; 비만 요법 (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 작용제; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항비만 치료제 (G효소); 렙틴 조절물질; GHRH 모방체; 비만 요법 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; NPY-1 길항제; A-71378;.RTM.-디데스메틸시부트라민; 아마이드 유도체; 비만 치료제 (Bristol-Myers Squibb Co.); 비만 치료제 (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; NPY 길항제; CCK-A 작용제; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; AZM-131; 유전자 발견 (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; ERR 조절물질; 아딥신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; 비만 치료제 (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; 베타-3 작용제; DMNJ (한국생명공학연구원); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 길항제; 뉴로키닌-3 길항제; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트알린; 메트포르민; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소킨; L-796568; 및 ABT-239.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, PYY 또는 그의 유사물, CB-1 길항제, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사물을 포함한다. 예시적인 투여 범위는 펜테르민 수지 (30 mg 아침에), 펜플루라민 하이드로클로라이드 (1일 3회 20 mg), 및 펜테르민 수지 (15 mg 아침에) 및 펜플루라민 하이드로클로라이드 (30 mg 저녁 식사 전)의 조합, 및 시부트라민 (10-20 mg)을 포함한다. Weintraub 등 (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
추가 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 GPR119 작용제 (예, 아난다마이드; AR-231, 453; MBX-2982; 올레오일에탄올아마이드; PSN-365,963; PSN-632,408; 팔미토일에탄올아마이드), GPR120 작용제 (예, 비제한적으로, α-리놀렌산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 에이코사트리에노산, 에이코사테트라에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 헥사데카트리에노산, 스테아리돈산, 테트라코사헥사에노산 및 테트라코사펜타에노산을 포함하는 오메가-3 지방산), 및 GPR 40 작용제 (예, 단-, 중간-, 및 장쇄 포화 및 불포화된 지방산을 포함하는 유리 지방산)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 수술 과정에 대한 부속 요법으로서 사용된다. 비만대사 수술은 체중 손실을 위한 절차이고 위장관에 의한 수정에 관한 것이고 하기와 같은 절차를 포함한다: 위 밴드술, 위소매절제술, GI 우회 절차 (예, 루 엔 Y, 담낭 십이지장 우회, 루프 위 우회), 위내 풍선, 수직 밴드, 위 형성술, 내강내 슬리브, 담도췌장 우회술, 등. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위 밴드술에 대해 보조적이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 GI 우회 절차에 대해 보조적이다. 또 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위소매절제술에 대해 보조적이다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 후에 투여된다. 어떤 예에서, 부속 요법으로서 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여량 및 양은 비만대사 절차에 대해 필요에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 비만대사 절차에 대한 부속 요법으로서 투여된 화학감각 수용체 리간드 조성물의 양은 보통 투여량의 2분의 1까지 또는 의료 전문가에 의해 지정되는 바와 같이 감소될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들면, 대사 증후군을 조절 시 (또는 대사 증후군 및 그의 관련 증상, 합병증 및 장애을 치료 시) 이용되고, 여기서 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상경화증, 및/또는 그의 각각 관련 증상, 합병증 및 장애를 조절, 예방 또는 치료하기 위한 상기 논의된 활성제와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.
제형
본원에서 제공된 조성물용 제형은 경구 또는 직장 투여, 및 가장 적당한 경로가 예를 들면 수령인의 상태 및 장애에 의존할 수 있는 투여에 적당한 것을 포함한다. 제형은 단위 복용 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약국의 기술에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 1 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적당한 제형은 별개의 단위 예컨대 각각기 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조성물 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춘 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는, 임의로 1 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형으로 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 바인더 (예, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀롤루오스) 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 적당한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 습윤된 분말화 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅되고 기록될 수 있고 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제에는 위 이외의 소화관의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용 코팅정이 임의로 제공될 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적당한 투여량이어야 한다. 밀어 맞춘 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 바인더 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코아에는 적당한 코팅물이 제공된다. 이를 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 대해, 조성물은 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 또는 종래의 방식으로 제형된 겔의 형태를 취할 수 있다. 그와 같은 조성물은 풍미 기재 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 위장관계에서 화학감각 수용체 리간드를 원하는 면적에 전달하기 위해 제형될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제 유형의 제형에 관해서 갖는 기술에서 종래의 다른 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 하고, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것는 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물는 또한 경구용에 적당한 형태로, 예를 들면, as 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 화학감각 수용체 리간드를 또한 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해기술에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해, 비제한 예로서, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 미세결정성 셀롤루오스, 나트륨 크로스카라멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제는 미코팅, 또는 의약품의 맛을 차단하거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하여 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀롤루오스, 또는 시간 지연 물질 예컨대 에틸 셀룰로오스, 또는 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트는 적절하게 이용될 수 있다. 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 여기서 상기 활성 성분은 수용성 담체 예컨대 폴리에틸렌글라이콜 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
다양한 구현예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태는, 비제한 예로서, 순수한 액체, 용액, 서스펜션, 분산물, 콜로이드, 포옴 등을 포함한다. 어떤 예에서, 액체 형태는 영양 성분 또는 염기 (예, 밀크, 요거트, 쉐이크, 또는 주스로부터 유래)을 또한 함유한다. 일부 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 미분화되거나 또는 나노입자로서 액체 형태이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 미각자극물질 특성을 차단하기 위해 코팅된다. 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자 및 결장에의 전달을 변경하기 위해 코팅된다.
수용액 또는 서스펜션은 수성 서스펜션을 제조하는데 적당한 부형제와 혼합하여 활성 성분(들)을 함유한다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 수용액 또는 서스펜션은 또한 하기를 함유할 수 있다: 1 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1 이상의 착색제, 1 이상의 풍미제, 및 1 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐. 어떤 예에서, 풍미제는 화학감각 수용체 리간드이다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분(들)을 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸레이트화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수용액 또는 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들 것 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 진통제, 보존제, 풍미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한, 예를 들면 종래의 좌약 염기 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 다른 글라세라이드를 함유하는, 직장 조성물 예컨대 좌약 또는 체류 관장에서 제형될 수 있다. 이들 조성물은 억제제를, 상온에서 고제이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고 따라서 의약품을 방출하기 위해 직장에서 용융될 것이다. 그와 같은 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜과 폴리에틸렌 글라이콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 카셰, 알약, 로젠지, 분말 또는 과립, 지속 방출 제형, 용액, 액체, 또는 서스펜션으로서 경구 투여에 적당한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적당한 단위 복용 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 다른 의약 또는 약제학적 제제, 담체, 보조약, 등을 포함할 수 있다.
적당한 담체는 활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 조성물은, 원한다면, 추가 성분 예컨대 풍미제, 바인더, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분 또는 다른 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 어떤 복합체 실리케이트와 함께 그리고 결합제 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 또한, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제 목적에 종종 유용하다. 다른 시약 예컨대 억제제, 표면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정제, 점도 증가제, 또는 막형성제가 또한 첨가될 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 이용될 수 있다. 물질은 락토오스 또는 유당 및 높은 분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 서스펜션 또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직할 때 본원의 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원한다면, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
의료용 식품 조성물 및 본원에 기재된 발명의 조성물을 함유하는 제형, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 영양 또는 식이 보충물을 포함하는 식품 조성물에 또한 본 발명 내에 고려된다. 화학감각 수용체 리간드 조성물을 포함하는 식품, 예컨대 의료용 식품은 식용 형태 예컨대 바(bar), 캔디, 분말, 겔, 스택, 수프, 및 액체를 포함한다. 씹는 검은 또한 식품 조성물의 범위 내인 것으로 고려된다. 의료용 식품 화학감각 수용체 리간드 조성물은 화학감각 수용체 리간드(들)의 양 및 유형 뿐만 아니라 다른 식용 첨가물 및 성분 (예, 탄수화물, 단백질, 지방, 충전제, 부형제)의 함량을 조절하기 위해 제형될 수 있다. 예시적인 의료용 식품 조성물는 한정된 및/또는 제한된 화학감각 수용체 리간드를 갖는 바를 비제한적으로 포함한다. 식품 조성물은 제공할 준비가 되어 있거나 소비할 준비가 되어 있는 채로 포장될 수 있고 여기서 설정된 양의 화학감각 수용체 리간드는 예정된 투여량으로 존재한다. 그 예는 냉동 식품 제품, 요거트, 셰이크 등을 포함한다. 또 하나의 측면에서, 식품 조성물은 "반마무리된 "일 수 있고 여기서 개체는 다양한 성분 예컨대 풍미제, 소스, 추출물 등을 마무리된 소비가능 생산물, 예를 들면, 수프 베이스, 예비포장된 면류, 디저트 젤라틴에 조합한다. 화학감각 수용체 리간드는 식품 준비 동안에 화학감각 수용체 리간드(들)을 혼합하거나 마무리된, 준비된 식품 상에 그것을 뿌리기 위해 채택된 반마무리된 식품 조성물의 1 이상의 성분에 존재할 수 있다.
수정 방출 제형
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 "수정 방출" 제형으로 일괄하여 공지된 조절, 지속, 또는 확장 방출 제형의 형태로 제공된다. 조성물은 수정 방출 수단에 의해 또는 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566에서 기재된 것. 그와 같은 복용 형태는 원하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다중층 코팅물, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 1 이상의 활성 성분의 수정 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 것들을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 적당한 수정 방출 제형은 본 발명의 활성 성분에 의한 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적당한 단일 단위 복용 형태 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 조절 또는 지속 방출을 위해 채택된 타원형 당의정을 포함한다.
많은 전략은 수정 방출을 얻기 위해 추구될 수 있고 여기서 방출 속도가 우세하고, 만약 있다면, 화학감각 수용체 리간드이 대사율 및/또는 방출의 위치가 조절된다. 예를 들면, 수정 방출은 제형 파라미터 및 성분 (예, 적절한 조절 방출 조성물 및 코팅물)의 적절한 선택에 의해 얻을 수 있다. 그 예는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로구형체, 나노입자, 패치, 및 리포솜을 포함한다. 방출 기전은 조절될 수 있고, 이로써 본 화합물은 기간 간격으로 방출되고, 방출은 동시일 수 있고, 조합의 제제 중 하나의 지연 방출은 영향을 받을 수 있고, 이때 하나의 특정한 제제의 조기 방출은 다른 것에 대해 바람직하고, 또는 방출의 위치는 조절된다 (예, 투여될 조성물의 수 및 유형, 조성물의 원하는 효과, 및 각 리간드의 방출의 원하는 위치에 따른, 대장 관, 소장 관, 또는 이둘 모두에서의 방출). 본원에 기재된 상이한 전달 시스템은 또한 다중 기간 간격 (예, 경구 투여 후 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분)의 개시에서 또는 상이한 위치 (예, 대장 관, 소장 관, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장에서의 방출) 또는 이들의 조합에서 방출하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들면, pH 의존 시스템은 원하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 적기 방출 시스템 또는 본원에 기재된 임의의 다른 시스템과 함께 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 수정된 방출 시스템은 방출의 개시 후에 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 지속 시간에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 수정 방출 시스템은 상이한 시점에서 하나 초과의 지속시간에서 방출하기 위해 제형된다
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 수정 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 수정된 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 수정된 방출 ("MR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% MR, 약 15% IR 내지 약 85% MR, 약 20% IR 내지 약 80% MR, 약 25% IR 내지 약 75% MR, 약 30% IR 내지 약 70% MR, 약 35% IR 내지 약 65% MR, 약 40% IR 내지 약 60% MR, 약 45% IR 내지 약 55% MR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 25% IR 내지 약 75% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 20% IR 내지 약 80% MR이다. IR 및 MR 성분을 갖는 단일 복용 형태는 이중층 정제, 코팅 펠렛, 등을 포함하는 임의의 공지된 제형을 포함한다.
적기 방출 시스템
일 구현예에서, 방출 기전은 투여 후의 어떤 시점에서 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하는 "적기" 또는 일시 방출 ("TR") 시스템이다. 적기 방출 시스템은 당해기술에서 잘 공지되어 있고 적당한 적기 방출 시스템은 임의의 공지된 부형제 및/또는 코팅제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 매트릭스, 층 또는 코팅물 중 부형제는 활성제의 환경으로의 확산을 느리게 하여 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다. 적당한 적기 방출 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아카시아 (아라비아검), 한천, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알기네이트 (나트륨 알기네이트), 나트륨 스테아레이트, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 셀롤루오스, 미세결정성 셀롤루오스, 세라토니아, 콘드러스), 덱스트로오스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아르 검, 갈락토만난, 헥토라이트, 락토오스, 수크로오스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르귤리아 검, 크산튬(xanthum) 검, 글리세릴 베헤네이트 (예, Compritol 888 ato), 글라이세릴 디스테아레이트 (예 Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜 (예, PEG 200-4500), 폴리에틸렌 옥사이드, 아디프산, 검 트라가칸쓰, 에틸 셀롤루오스 (예, 에틸 셀롤루오스 100), 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스, 메틸 셀롤루오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (예, K100LV, K4M, K15M), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 셀롤루오스 아세테이트 (예 셀롤루오스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀롤루오스 부티레이트, 셀롤루오스 니트레이트, 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리젤린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 폴리안드라이드, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 코폴리머 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC), 규소 디옥사이드, 비닐 폴리머, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈(PVP: 포비돈), 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 혼합물, Kollidon SR, 아실 유도체 (예 폴리아크릴레이트, 예를 들면 가교결합 폴리아크릴레이트, 메타크릴산 코폴리머), Splenda® (덱스트로오스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합. 적기 방출 부형제는 활성제를 매트릭스에서, 제형의 또 하나의 칸 또는 층에서, 코팅물의 일부로서, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 가변량의 1 이상의 적기 방출 부형제는 지정 방출 시간을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 개시에서 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 적기 방출 시스템은 하나 초과의 시점에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분이 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서 적기 방출 시스템은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하기 위해 제형된다.
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 적기 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 적기 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 적기 방출 성분은 이전에 기재된 예시적인 시간에서 방출하기 위해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 적기 방출 ("TR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% TR, 약 15% IR 내지 약 85% TR, 약 20% IR 내지 약 80% TR, 약 25% IR 내지 약 75% TR, 약 30% IR 내지 약 70% TR, 약 35% IR 내지 약 65% TR, 약 40% IR 내지 약 60% TR, 약 45% IR 내지 약 55% TR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 25% IR 내지 약 75% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 20% IR 내지 약 80% TR이다.
장용 코팅정 및 pH 의존 시스템
제형은 산성 환경, 예컨대 위에서 분해로부터 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)을 보호하고 지연 방출을 흡수용 표적체 부분, 예를 들면 십이지장으로 허용하는 장용 코팅정으로 또한 코팅될 수 있다.
장용 코팅정은 그 비제한 예는 하기일 수 있다: 왁스 또는 왁스 유사 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 지방 알콜, 수소화 식물성 오일, 제인, 셀락, 수크로오스, 아라비아 검, 젤라틴, 덱스트린, 질경이 껍질 분말, 폴리메타크릴레이트, 음이온성 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)의 혼합물, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유래된 폴리머 또는 코폴리머, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 트리멜리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀롤루오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트), 에틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 프로필셀롤루오스, 키토산 석시네이트, 키토산 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 폴리비닐 아세테이트 폴리머 카복시메틸에틸 셀룰로오스 및 양립가능성 그의 혼합물. 또한, 불활성 중간 막은 활성제와 장용 코팅정과의 상호작용을 제공하기 위해 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들) 및 장용 코팅정 에서 제공될 수 있다.
장용 코팅정은 장용 폴리머의 조합을 사용하여 원하는 pH에서 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하기 위해 제형될 수 있다. 위장관계의 상이한 위치가 특정 pH를 갖는다는 것은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 십이지장은 pH 5.5 환경에 해당할 수 있고 공장은 pH 6.0 환경에 해당할 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅정은 약 pH 1, 약 pH 1.5, 약 pH 2, 약 pH 2.5, 약 pH 3, 약 pH 3.5, 약 pH 4, 약 pH 4.5, 약 pH 5, 약 pH 5.5, 약 pH 6, 약 pH 6.5, 또는 약 pH 7를 포함하는 pH의 개시에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 장용 코팅정은 2개 이상 pH 값의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0, 6.5 및 7.0의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0 및 6.5의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 십이지장, 공장, 회장, 및 대장에서 방출하기 위해 제형된다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 다른 방출 시스템 예컨대 적기 방출 시스템과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/수정 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)의 20% IR/80% MR 성분을 갖는 단일 복용 형태, 예컨대 이중층 정제는 pH 6.5에서 방출하는 장용 코팅정으로 코팅될 수 있고 이로써 방출은 복용 형태가 pH 6.5에 도달할 때까지 지연되고, 그렇게 함으로써 IR 성분을 즉시 그리고 그의 MR 방출 특성에 따라 MR 성분을 방출한다. 어떤 예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/적기 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다.
위장체류 시스템
그것을 통해 물질을 추진하는데 쓰이는 위장관에 존재하는 운동성의 파의 패턴에 대해 일부 내성을 갖는 연장된 위체류를 나타내는 복용 형태가 기재되어 있다. 이것은, 일부 구현예에서, 복용 형태에 위체류 연장 특징을 동시에 제공하여 달성되고, 그 특징은 위액에서의 부유, 위장관의 점막 표면에의 부착, 및 유문을 통한 통과를 지연시키는 크기로의 팽윤을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로겔의 형성은 위액에의 노출시 일어난다.
본원에 기재된 교시로, 당해분야의 숙련가는 본 발명의 방법에 의해 포함된 조성물을 만들고 사용할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 위장체류 (지속 방출) 시스템은 본 발명의 방법에서 사용된다.
부유 시스템
제형의 부유 특성은, 낮은 밀도를 가져 제형이 붕해되거나(그리고 결과적인 입자는 위로부터 배출됨) 제형이 더 이상 부유하지 않고 위장 공복을 담당하는 운동성의 파동을 이용하여 위장으로부터 보다 쉽게 옮겨질 수 있는 정도로 액체를 흡수할 때까지 위액 상에 부유되도록 설계된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 상기 시스템이 위장 내용물 위에 부유하고 있는 동안, 활성 성분은 시스템으로부터 원하는 속도로 서서히 방출된다. 활성 성분의 방출 후, 잔류 시스템은 위장으로부터 비워진다. 상기 시스템은 적절한 부유 원리를 달성하는데 필요한 최소한의 위장 내용물(적어도 약 200 mL)을 요할 수 있으며, 이는 한 잔의 물과 함께 제형을 섭취함으로써 달성될 수 있다. 또한, 상기 제형을 위장 내용물/식사의 표면 위에 확실히 떠 있게 유지하기 위해 최소 수준의 부유력(F)이 요구된다.
조성물의 원하는 특성에 따라, 하나 이상의 하기 시스템, 단일- 및 다중-단위 유체역학적으로 균형을 이룬 시스템(HBS), 단일 및 다중-단위 가스 발생 시스템, 중공 미소구체, 및 래프트(raft)-형성 시스템을 이용하는 것이 유용할 수 있다. 위장 생리학, 제형 특징, 및 환자-관련 인자와 같은 여러 인자들이 제형 부력에 영향을 미칠 것이다. 본 기술분야의 지식 및 본원에 제공된 교시를 이용하여, 숙련자들은 이들 시스템을 구현하는 방법을 쉽게 알 것이다.
부유 제형은 3가지 가능한 기전을 통해 부력이 생성되는 경우에 제조될 수 있다. 첫 번째 기전은 위장 내용물 위에 부유하게 할 수 있도록 충분히 낮은 밀도를 갖는 제형 성분을 도입하는 것이다. 그러한 시스템은 위장으로부터 비워지기 위해 작은 조각으로 분해될 필요가 없지만, 오히려 서서히 침식하여, 점차 부력을 잃고 결과적으로 위장으로부터 방출된다. 이 접근법은 저용량(하루 당 몇백 밀리그램 이하)으로 투여되거나 낮은 수 용해도를 갖는 활성 성분 또는 다른 활성 성분에 특히 유용할 수 있다. 그러나, 이들 특성은 높은 용량이 요구되는 경우 또는 수용성이 높은 활성 성분을 갖는 경우 제한된 유용성을 갖는다. 이 경우, 약물 또는 활성 성분 방출을 지연하기 위해 많은 양의 중합체가 필요할 것이다. 중합체의 양에 따라, 캡슐 제형은 크기 제약으로 인해 실행되지 못할 수 있다. 더욱이, 이 형태의 정제에서의 약물 또는 다른 활성 성분의 균일한 분포는 약물 또는 활성 성분의 바람직하지 않은 신속한 초기 방출을 수반할 수 있다. 또한, 이것은 수용성이 높은 약물 또는 활성 성분에서 매우 흔하게 관찰된다.
두 번째 기전은 개별 층 내지 활성 층으로부터 부력이 생성되는 이층 제형을 형성하는 것이다. 이 접근법은 상기 논의된 시스템이 직면하는 일부 문제들을 극복할 수 있다.
세번째 기전은 하나 이상의 기체 생성제를 도입하는 것이다. 기체 생성제는 위액과 반응하여 기체를 생성한다. 이후, 이 기체는 제형 내에 포획되어 위액 내의 부유를 야기한다. 이 접근법은 부유의 정도, 개시 시간 및 지속성에 대한 개선된 제어를 제공할 수 있다. 미국 특허 제4,844,905호는 활성성분이 로딩된 코어를 갖는 시스템을 기술하며, 상기 코어는 기체 생성층에 의해 둘러싸여 있고, 기체 생성층은 시스템으로부터 활성 성분 방출을 제어하는 것을 담당하는 중합체 층에 의해 차례로 둘러싸여 있다. 일부 구현예에서, 위액과 상호작용시 가스 생성 성분은 겔화제(gelling agent)의 수화된 마이크로겔 매트릭스 내에 포획되는 이산화탄소 또는 이산화황을 생성한다.
본원에 기재된 조성물에 유용한 가스 생성 성분은 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 수용성 카보네이트, 설파이트 및 바이카보네이트, 예컨대 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼슘 카보네이트를 포함하는, I족 및 II족 금속의 하나 이상의 바이카보네이트 및 카보네이트 염의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기체 생성 성분은 약 2-50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
부유 정제는, 연장된 기간 동안 위장 배출 속도에 영향을 미치지 않으면서 위장에서 계속 부력을 유지하기 위해 위액보다 작은 벌크 밀도를 가질 수 있다.
부유 제형의 한계은 적합한 양의 유체를 이용한 투여의 요구(정상적인 위 내용물은 몇십 mL만큼 적을 수 있음) 및 이들의 가능한 자세 의존성(posture dependence)을 포함한다. 똑바로 앉아있는 환자는 부력이 있는 제형의 연장된 위체류를 보장할 수 있는 반면, 반듯이 누운 환자는 부유 제형을 유문(pylorus)으로 즉각 제시하여 상기 제형이 위장으로부터 신속하게 방출되게 한다(Timmermans et al, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 18-24 참고).
생부착성 시스템
생부착성 전달 시스템은, 외층이 점성이 있는 점착성 물질이 되어 위 점막/점액 층에 부착되게 하기 위하여 위액을 흡수하도록 설계된다. 이는, 예를 들어 제형의 외층의 수화를 지속시킴으로써 또는 전단의 지속적인 적용에 의해 부착력이 약해질 때까지 위 체류를 증가시킨다. 폴리카보필(polycarbophil)은 경구 투여된 제형을 위 점막에 부착하는데 적합한 중합체인 것으로 확인되었다(Longer et al, J. Pharm. Sci., 1985, 74, 406-411 참고). 그러한 시스템을 갖는 동물 모델에서 관찰된 성공은 동물 및 인간 사이의 점액양, 일관성 및 산출량 차이로 인해 인간으로 변환하는데 신뢰할 수 없는 것으로 밝혀져 왔음에 유의해야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 저밀도 물질(즉, 위액보다 낮은 밀도)과 생부착성의 조합은 조성물을 위의 상부 영역에서 부유하게 함으로써 위 체류 시간(GRT)을 연장시키면서 부유를 유지시킨다. 상기 제형은 또한 생부착성 특징을 갖기 때문에, 일부 구현예에서, 상기 제형은 위 점막에 부착될 것이다.
한 가지 예시적인 생부착성 시스템이 문헌[Lichtenberger 등, 미국 특허 제5,763,422호]에 기술되어 있으며, 이는 디팔미토일 포스파티딜콜린과 같은 양쪽성 이온인 인지질을 공유 또는 비공유 방식으로 활성성분과 결합시킨다. 상기 양쪽성 이온인 인지질은 상부 위장관의 점액 겔 층의 내강 측면을 코팅할 수 있다. 이 제형이 활성 성분에 대한 점막 소수성 및 장벽 특성의 유도된 감소를 야기한다는 것이 고려된다. 한가지 상업적으로 이용가능한 이러한 유형의 시스템은 상표명 PLxGuardTM 하에 PLx Pharma사로부터 시판되고 있다
팽윤 시스템
본원에 기재된 조성물은 제형이 삼켜지는 것을 가능하게 하는 크기이어야 한다. 섭취 후, 본원에 기재된 조성물은 팽윤된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 활성 성분 방출이 필요한 정도로 진행된 후 유문을 통한 통과를 방해하는 크기까지 팽윤된다.
본원에 기술된 제형은 친수성의 침식가능한 중합체를 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 상기 제형은 위액을 흡수하자마자 연장된 위 체류를 조장할 크기까지 짧은 기간에 걸쳐 팽윤된다. 이는 활성 성분의 흡수 부위로의 지속적 전달을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 활성 성분의 흡수 부위는 상부 위장관 내이다.
제형이 침식가능한 친수성 중합체(들)로 구성되는 경우, 이들은 합리적인 시간에 걸쳐 침식하여 위로부터의 통과를 가능하게 한다. 팽창 시간은 이것이 식도에서 발생하지 않을 시간이며, 만약 제형이 부분적으로 팽윤된 상태로 장 안으로 들어가면, 수화된 중합체의 침식성 및 탄성 특성이 제형에 의한 장 폐색의 기회를 제거할 것이다.
팽윤된 이후 상기 팽윤된 제형으로부터 활성 성분을 점진적으로 방출할 시스템을 제공하기 위해 다양한 유형의 중합체들이 이용될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 용해 제형은 선형 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 수화시, 공유 가교 구조를 갖지 않는 이들 선형 친수성 중합체는 제형의 표면상에 젤라틴성 층(gelatinous layer)을 형성할 수 있다. 이 젤라틴성 층의 두께 및 내구성은 제형을 포함하여 중합체(들)의 농도, 분자량 및 점도에 좌우된다. 더 높은 농도에서 상기 선형 중합체 사슬은 더 큰 정도로 얽힌다. 이것은 사실상 가교 및 더 강한 겔 층의 형성을 야기할 수 있다. 친수성 중합체의 팽윤된 선형 사슬이 용해될 때, 겔 층은 침식하고 활성 성분은 방출된다. 이들 구현예에서, 제형 침식 속도는 활성 성분의 방출 속도를 제어하는 것을 돕는다.
폴리아크릴산 중합체(PAA)와 같은 가교된 중합체가 제형 매트릭스에 사용될 수 있다. 건조 상태에서, 가교된 폴리아크릴산 중합체를 이용하여 제형화된 제형은 유리질 코어 내에 포획된 활성 성분을 함유한다. 정제의 외부 표면이 수화될 때, 이는 젤라틴성 층을 형성한다. 하이드로겔은 얽힌 중합체 사슬이 아니라 많은 중합체 입자로 이루어진 별개의 마이크로겔이기 때문에 이 층은 전통적인 매트리스와는 상이한 것으로 여겨진다. 상기 가교 네트워크는 하이드로겔 도메인 내에 활성 성분의 포획을 가능하게 한다. 이들 하이드로겔은 수용성이 아니기 때문에, 이들은 선형 중합체와 동일한 방식으로 용해되거나 침식되지 않는다. 대신, 하이드로겔이 완전히 수화되는 경우, 내부로부터의 삼투압이 하이드로겔의 별개의 조각을 없애버림으로써 구조를 파괴시키는 작업을 한다. 활성 성분은 균일한 속도로 겔 층을 통해 확산할 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 활성 성분의 농도가 겔 매트릭스 내에서 증가하고 그의 열역학적 활성 또는 화학 포텐셜이 증가하기 때문에, 활성 성분 코어 주위의 겔 층이 속도 조절 막으로 작용하여 활성 성분의 선형 방출을 야기하는 것으로 가정된다. 이들 시스템을 이용하여, 활성 성분 용해 속도는 개별적인 중합체 하이드로겔의 수화 및 팽윤 속도에서의 미묘한 차이에 의해 영향을 받는다. 중합체 하이드로겔의 이러한 특성은 가교 밀도, 사슬 얽힘, 및 중합체 매트릭스의 결정도(crystallinity)를 포함한 중합체의 분자 구조와 같은 다양한 인자에 좌우된다. 팽윤의 정도 및 속도는 또한 pH 및 용해 매질에 좌우된다. 중합체 하이드로겔 사이에 형성되는 통로는 또한 중합체의 농도 및 팽윤 정도에 의해 영향을 받는다. 중합체의 양 또는 중합체의 팽윤 정도의 증가는 통로의 크기를 감소시킨다.
가교된 폴리아크릴산 중합체는 모사 위액(SGF) 및 모사 장액(SIF) 모두에서 신속하고 효율적인 팽윤 특징을 제공하며 우수한 경도 및 낮은 파손도(friability)의 제형을 생산한다. 나아가, 가교된 폴리아크릴산 중합체는 또한 다른 부형제보다 더 낮은 농도에서 더 긴 용해 시간을 제공할 수 있다.
화합물 용해도는 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 제형으로부터의 활성 성분 방출에 또한 중요하다. 가용성이 낮은 화합물은 시스템의 소수성이 큰 도메인, 예컨대 중합체의 아크릴 주쇄로 분할되는 경향이 있다. 수용성이 높은 화합물은 마이크로겔 사이의 물이 충진된 간극 공간을 통해 활성 성분의 빠른 용해로 인해 확산 제어 방출을 겪는다.
충분한 팽윤, 부유 및/또는 생부착 특성의 조합을 이용하여, 본 발명에 기술된 그리고 유용한 제형은 대상(subject)이 섭식 모드 또는 공복 모드에 있는지 여부에 상관없이 위 체류를 달성한다.
팽윤가능한 입자를 달성하는 한 가지 수단은 위액을 흡수하고 흡수된 액의 결과로서 팽윤하는 물질로 형성된 고체 매트릭스 내에 활성 성분을 분산시키는 것이다(예를 들어, 미국 특허 제5,007,790호, 제5,582,837호, 및 제5,972,389호, 및 제WO 98/55107호 참고)
중합체 매트릭스는 연장된 기간 동안 활성 성분의 제어 방출을 달성하는데 유용하다. 그러한 지속 또는 제어 방출은 주위 위액이 매트릭스를 통해 확산되어 활성 성분에 도달하고, 활성 성분을 용해시키고, 상기 용해된 활성 성분을 이용하여 다시 확산될 수 있는 속도를 제한함으로써, 또는 서서히 침식하는 매트릭스를 이용함으로써 달성된다(예를 들어, 미국 특허 제4,915,952호, 제5,328,942호, 제5,451,409호, 제5,783,212호, 제5,945,125호, 제6,090,411호, 제6,120,803호, 제6,210,710호, 제6,217,903호, 및 제WO 96/26718호 및 제WO 97/18814호).
미국 특허 제4,434,153호는 연장된 위 체류를 조장하는 크기에 도달하기 위해 액을 흡수하여 팽윤되는 하이드로겔 매트릭스의 사용을 기술하고 있다. 이 매트릭스는 지방산 및 왁스의 방출 속도 제어 벽이 각 알약을 둘러싼 활성 성분으로 구성된 다수의 작은 알약을 둘러싼다.
미국 특허 제5,007,790호 및 제5,582,837호, 및 제WO 93/18755호는 그 안에 활성 성분 입자가 매립된 팽윤 하이드로겔 중합체를 기술하고 있다. 이들 입자는 하이드로겔 매트릭스가 수화되면 용해된다. 팽윤된 매트릭스는 위 체류를 조장하는 크기이지만 단지 용해된 활성 성분이 점막에 도달하고 이것은 지효성 방식으로 전달될 수 있다. 따라서, 그러한 시스템은 자극성 활성 성분의 고체 입자로 점막을 공격하지 않으며 상부 위장관으로 활성 성분을 전달하는데 적합하다. 이들 시스템은 단지 제한된 수 용해도의 활성 성분의 경우에 적용된다.
층상 위장체류 시스템
예를 들면, 미국 특허 번호 6,685,962에 기재된 층상 위장체류 활성 성분 전달 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 전달 시스템은 막에 고정 또는 부착된 매트릭스와 연관된 활성제 또는 의약품을 갖는다. 막은 위로부터 비우기를 방지하고 그렇게 함으로써 활성제/매트릭스가 3-24 시간 동안 위에서 보유될 수 있게 한다.
매트릭스/막 시스템은 이중층 시스템을 비제한적으로 포함하는 다중층 시스템일 수 있다. 또한, 매트릭스/막은 젤라틴 캡슐을 비제한적으로 포함하는 캡슐 내의 접힌 배치로서 투여될 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 매트릭스는 단일- 또는 다중층일 수 있고 2- 또는 3차원 기하학적 배치를 갖는다. 매트릭스는 위액에서 즉시 용해하지 않는 친수성 폴리머를 비제한적으로 포함하는 분해성 폴리머, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 장용 폴리머, 소수성 폴리머; 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 폴리머를 포함할 수 있다. 또한, 매트릭스는 비-분해성 물질; 또는 적어도 1 분해성 폴리머 및 적어도 1 비-분해성 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 친수성 폴리머는 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 친수성 폴리머일 수 있다: 단백질, 다당류, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔 또는 임의의 그의 유도체. 단지 예로써, 그와 같은 단백질은 결합 조직으로부터 유래된 단백질, 예컨대 젤라틴 및 아교질, 또는 알부민 예컨대 혈청 알부민, 밀크 알부민 또는 대두 알부민이다. 단지 예로써, 그와 같은 다당류는 나트륨 알기네이트 또는 카복시메틸셀롤루오스이다. 단지 예로써, 다른 친수성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트일 수 있다. 또한, 친수성 폴리머는 적당한 가교결합제로 가교결합될 수 있다. 그와 같은 가교결합제는 당해분야에 잘 공지되어 있고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알데하이드 (예 포름알데하이드 및 글루타르알데하이드), 알코올, 디-, 트리- 또는 4가 이온 (예 알루미늄, 크로뮴, 티타늄 또는 지르코늄 이온), 아실 클로라이드 (예 세바코일 클로라이드, 테트라프탈로일 클로라이드) 또는 임의의 다른 적당한 가교결합제, 예컨대 우레아, 비스-디아조벤지딘, 페놀-2,4-디설포닐 클로라이드, 1,5-디플루오로-2,4-디나이트로벤젠, 3,6-비스-(머큐로메틸)-디옥산 우레아, 디메틸 아디프이미데이트, N,N'-에틸렌-비스-(아이오도아세트아마이드) 또는 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤. 다른 적당한 하이드로겔 및 그의 적당한 가교결합제는 예를 들면 하기에서 열겨되어 있다: Handbook of Biodegradable Polymers [A. J. Domb, J. Kost & D. M. Weisman, Eds. (1997) Harwood Academic Publishers].
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 장용 폴리머는 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 폴리머이다. 단지 예로써, 그와 같은 장용 폴리머는 셀락, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 비-분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 아크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리(알파-하이드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글라이콜산), 코폴리머 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 막은 실질적 기계적 강도를 가지며 연속적 또는 비-연속적일 수 있다. 그와 같은 막은 단지 예로써 하기를 포함할 수 있다: 셀롤루오스 에테르 및 다른 셀롤루오스 유도체 예컨대 셀롤루오스 니트레이트, 셀롤루오스 아세테이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트 또는 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트; 코폴리머 및 이의 배합물을 포함하는 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스티렌; p-디옥사논과의 그의 코폴리머 포함하는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리락티드글라이콜라이드; 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌 포함하는 폴리올레핀; 그것과 헥사플루오로프로필렌 또는 에틸렌과의 코폴리머를 포함하는 플루오로플라스틱, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 코폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 암모늄-메타크릴레이트 코폴리머 및 다른 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴로니트릴; 폴리우레탄; 폴리프탈아마이드; 폴리아미드; 폴리이미드; 폴리아미드-이마이드; 폴리설폰; 폴리에테르 설폰; 폴리에틸렌 설파이드; 폴리부타디엔; 폴리메틸 펜텐; 폴리페닐렌 옥사이드 (이는 수정될 수 있음); 폴리에테르이마이드; 폴리하이드록시알카노에이트; 티로신 유래 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트, 이는 폴리에스테르 카보네이트, 폴리무수물, 폴리페닐렌 에테르, 폴리알케나머, 아세탈 폴리머, 폴리알릴, 페놀성 폴리머, 폴리멜라민 포름알데하이드, 에폭시 폴리머, 폴리케톤, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 카바졸 포함.
매트릭스와 연관된 활성제 또는 화합물은 미립 형태일 수 있거나 원료 분말의형태일 수 있거나, 적당한 액체, 반고형, 마이크로- 또는 나노입자, 마이크로- 또는 나노구형체, 정제, 또는 캡슐에 용질화, 분산 도는 매립될 수 있다. 화합물, 또는 화합물의 혼합물은, 임의의 그와 같은 형태로, 전달 시스템의 매트릭스의 적어도 1층에서 매립될 수 있다. 대안적으로, 비제한적으로 이중층 매트릭스를 포함하는 다중층 매트릭스에서, 활성 성분은 유리 형태이든 아니든 임의의 2 층 사이에서 포획될 수 있거나 화합물-함유 수단 내에 예컨대, 단지 예로써, 정제 또는 캡슐에 함유될 수 있다.
마이크로캡슐 위장체류 시스템
미국 특허 번호 6,022,562, 5,846,566 및 5,603,957에 기재된 마이크로캡슐 위장체류 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 활성제 또는 의약품의 마이크로입자는 막 형성 폴리머 유도체, 소수성 가소제, 기능제 및 질소-함유 폴리머의 혼합물로 이루어진 물질로 분무하여 코팅된다. 수득한 마이크로캡슐은 1000 마이크론 (μm) 이하의 크기이고 어떤 경우에 그와 같은 마이크로캡슐은 100 내지 500 마이크론이다. 이들 마이크로캡슐은 적어도 5 시간 동안 작은 창자에 머무른다.
그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 막 형성 폴리머 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 셀롤루오스 아세테이트, 및 비-수용성 셀롤루오스 유도체. 질소-함유 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리아크릴아마이드, 폴리-N-비닐아마이드, 폴리-N-비닐-락탐 및 폴리비닐피롤리돈. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 캐스터 오일 및 큐틴. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 표면-활성 및/또는 윤활제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 음이온성 표면활성제, 예컨대 예로써 지방산, 스테아르산 및/또는 올레산의 알칼리 금속 또는 알칼린-토금속 염, 비이온성 표면활성제, 예컨대 예로써, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌화 유도체; 및/또는 윤활제 예컨대 스테아레이트, 예컨대 예로써, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트.
다른 수정 방출/위장체류 시스템
하기 예시적인 수정 방출 및 위장체류 시스템은 화학감각 수용체 리간드 조성물에 유용하다. 하나의 비제한적인 예에서, 키토산 및 키토산과 카복시메틸셀롤루오스 나트륨 (CMC-Na)과의 혼합물은 하기에 의해 기재된 바와 같이 활성 성분의 지속 방출용 비히클로서 사용되었다: Inouye 등, Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. 본 발명의 이들 화합물과 조합 제제의 혼합물은, 200 kg/cm2 하에서 압축될 때, 대상체에의 투여시 서서히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na, 및 활성제(들)의 비를 다양하게 하여 변화될 수 있다. 정제는 또한 락토오스, CaHPO4 디히드레이트, 수크로오스, 결정성 셀롤루오스, 또는 크로스카르멜로오스 나트륨를 포함하는 다른 첨가물을 함유할 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Baichwal (미국 특허 번호 6,245,356)는 비결정성 형태로 치료적 활성 약제의 응집 입자를 포함하는 지속 방출 경구, 고형 복용 형태, 겔화제, 이온화가능 겔 강도 향상제 및 불활성 희석제를 기재한다. 겔화제는, 검이 환경 유체에 노출될 때 크산탄 검 및 크산탄 검과 가교결합할 수 있는 로커스트빈 검의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이온화가능 겔 향상제는 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 사이의 가교결합의 강도를 향상시키기 위해 작용하고 그렇게 함으로써 제형의 약제 성분의 방출을 지속한다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 외에, 사용될 수 있는 허용가능한 겔화제는 당해기술에 잘 공지된 겔화제를 포함한다. 그 예는 천연 생성 또는 변성 천연 생성 검 예컨대 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 구아르 검, 수정 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀롤루오스, 및 다른 셀룰로오스 물질 또는 폴리머, 예컨대, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 및 하이드록시프로필 셀롤루오스, 및 상기의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 또 하나의 비-제한 제형에서, Baichwal 및 Staniforth (미국 특허 번호 5,135,757)는 수용액의 존재에서 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)를 포함하는 약제학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 흐름 느린 방출 과립화를 기재한다. 부형제를 본 발명의 트리사이클릭 화합물/코르티코스테로이드 조합, 또는 조합 제제와 혼합한 후, 혼합물은 직접적으로 고형 복용 형태 예컨대 정제로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 소화되고 위액에 노출될 때 방출 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜서, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Shell (미국 특허 번호 5,007,790)는 활성 성분의 용해도에 의해 조절되는 속도로 용액 중 활성 성분을 방출하는 지속 방출 경구 의약품-복용 형태를 기재한다. 복용 형태는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는, 포함된 활성 성분 및 관련 의학 치료에 대한 선택과 함께 폴리머가 원하는 기간, 보통 적어도 약 4 시간 내지 8 시간 최대 12 시간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
추가 비제한 예에서, pH 조절 위장 의약품 전달을 위한 실리콘 마이크로구형체는 하기에 의해 기재되었다: Carelli 등, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. 마이크로구형체는 가변 비율의 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 실리콘 마이크로구형체로 캡슐화된 가교결합 폴리에틸렌 글라이콜 8000로 만들어진 pH-감수성 세미-상호침투 폴리머 하이드로겔이다. 느린 방출 제형은 용이한 수용성이 아니지만 물에 의해 서서히 공격되고 제거되거나, 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조합은, 예를 들어 하기에 기재된 것과 같은 지속적으로 유동화 상태 하에서 바인더의 용액으로 분무 코팅될 수 있다: Kitamori 등, 미국 특허 번호 4,036,948. 수용성 바인더의 예는 하기를 포함한다: 프리젤라틴화 전분 (예, 프리젤라틴화 옥수수 전분, 프리젤라틴화 백색 감자 전분), 프리젤라틴화 변성 전분, 수용성 셀롤루오스 (예 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 아라바이컴 검 및 젤라틴, 유기 용매-가용성 바인더, 예컨대 셀롤루오스 유도체 (예, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀롤루오스).
지속 방출 특성을 갖는 본 발명의 조합, 또는 그의 성분은 또한 분무 건조법 기술로 제형될 수 있다. 또다른 형태의 지속 방출 조합은 마이크로투석 세포로서 작용하는 막에서 조합 제제 입자의 마이크로캡슐화에 의해 제조될 수있다. 그와 같은 제형에서, 위액은 마이크로캡슐 벽을 투과하고 마이크로캡슐을 팽창시키는데, 이는 활성제(들)이 투석되도록 한다 (참고, 예를 들면, Tsuei 등, 미국 특허 번호 5,589,194). 이러한 종류의 하나의 상업적으로 이용가능한 지속 방출 시스템은 아카시아 검/젤라틴/에틸 알코올의 막을 갖는 마이크로캡슐로 이루어진다. 이러한 생성물은 Eurand Limited (France) (상표명 DiffucapsTM)로부터 이용가능하다. 그렇게 제형된 마이크로캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐에서 수행될 수 있거나 정제화될 수 있다. 이중층 정제는, 상이한 관행적 과립화가 각 조합 제제를 위해 만들어지고 2개의 제제는 이중층 프레스에서 압축되어 단일 정제를 형성하는 본 발명의 조합을 위해 제형될 수 있다.
원할 때, 제형은 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅정으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 일반적인 유형의 조절 방출 제형은 불활성 코아, 예컨대 내부 활성 성분 -함유 층 및 내부 층으로부터 활성 성분 방출을 조절하는 외부 막 층으로 코팅된 당 구형체를 포함한다. 위장관에서 화합물의 표적 방출을 위한 다른 제형은 당해기술에서 공지되어 있고 본원에 기재된 발명에 의한 사용을 위해 고려된다. 물질을 상부 및/또는 하부 위장관으로의 표적 전달을 위한 예시적인 시스템은 TIMERx® 시스템의 제형을 포함한다. 이러한 조절 방출 제형 시스템은 변경된 일시 방출 (SyncroDoseTM 뿐만 아니라 2상 방출 (Geminex®)을 제공한다. (참고, 예를 들면, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: 위장관에서 활성 성분의 조절된/프로그램된 방출용 신규 다당류 복합물, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005). 제형 예컨대 본원에 기재된 발명용 이들을 사용하여, 조성물이 만들어질 수 있고, 이 조성물은, 임의의 이들 위치에서 그와 같은 화합물의 방출을 일시로 조절하는 것 외에 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 이둘 모두를 표적으로 한다.
하부 GI 전달 제형의 하나의 비제한 예는 하부 GI 전달용 정제를 포함한다. 정제의 내부 조성물은 하기를 포함한다: 약 0.01% 중량 내지 약 10.0중량 %의 적당한 활성 성분; 고등 식물로부터 얻을 수 있는 약 50중량% 내지 약 98중량 %의 하이드로콜로이드 검; 및 약 2중량% 내지 약 50중량 %의 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 바인더. 다른 임의의 물질이 존재할 수 있고 약제학적 조성물의 원하는 특징을 확립하는데 도움을 줄 것이다. 이들은 하부 GI에서 활성 성분의 흡수를 향상시킬 수 있고, 분해에 대항하여 활성 성분을 보호할 수 있고, 용해를 방지할 수 있는 등의 물질을 포함한다. 정제의 내부 조성물을 임의로 둘러싸는 것은 바람직하게는 장용 폴리머 물질인 코팅물이다.
제형은 하기의 이점을 갖드록 설계된다: (1) 상부 GI에서 고등 식물로부터 얻을 수 있는 하이드로콜로이드의 보호 특징 및 (2) 하부 GI에서 하이드로콜로이드의 분해 특징. 따라서, 정제의 내부 조성물은 몇 개의 설계 중 하나 일 수 있다: (a) 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제와 조합하여 완전히 균일하게 분산된 치료적 효과적인 양의 활성 성분의 매트릭스일 수 있다; (b) 활성 성분이 농축된 코아를 가질 수 있고, 그 코아는 활성 성분이 없고 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제를 갖는 물질의 층에 의해 둘러싸인다; (c) 활성 성분의 농도 구배를 가질 수 있고, 이로써 코아를 둘러싸는 다중 층에서 더 적은 양을 갖고 외층에서 활성 성분이 약간 있거나 없는 정제의 코아에서 더 큰 양이 있다. 정제의 설계가 상기 (a), (b) 또는 (c)의 설계이든 아니든, 하부 GI에 대한 국부 전달의 특이성은적절한 장용 코팅정 물질로 정제를 장용 코팅하여 강화된다.
하이드로콜로이드는 고등 식물로부터 얻을 수 있다. "고등 식물"이란 이동력이 없는 식물계의 유기제를 의미하고, 셀롤루오스 세포막을 가지며, 무기 물질의 합성에 의해 성장하며 종자식물문의 관다발 식물 (또는 유관속식물), 특히 속씨식물강의 식물을 포함한다. 검은 뿌리, 콩과식물, 포드, 장과류, 나무껍질, 등으로부터 추출될 수 있다. 고등 식물로부터 얻을 수 있는 대표적인 하이드로콜로이드 검은 하기를 포함한다: 구아르 검, 검 트라가칸쓰, 카라야 검 (카다야 검으로도 칭함) 및 로커스트 빈 검 (카로브로도 칭함). 다른 것들은 당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명할 수 있다. 참고, 예를 들면, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from ACS Monograph 시리즈, 번호 141, 1959, Reinhold Publishing Company 및 The Merck Index의 제18판). 특히 편리한 및 유용한 하이드로콜로이드는 중성 다당류이고 일부 측쇄 부착을 갖는 긴 갈락토만난 분자로 이루어진 구아르 검이다. 본 발명에서 사용된 하이드로콜로이드는 일반적으로 수화시 나타난 높은 점도를 가지며 보통 선형 (화합물의 적어도 약 50 중량 %는 주쇄이다)이고, 높은 분자량, 통상 약 3×10 5 달톤, 더 통상 약 1×10 6 달톤 초과를 보통 가질 것이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드는 분말화 하이드로콜로이드 검 상태로 있고 25℃에서 적어도 약 75 센티푸아즈 / 초 (cps)의 중성 수용액에서 1% 농도에서 점도를 나타낸다. 24시간 후, 90 rpms, 바람직하게는 적어도 1×10 3 cps 및 가장 바람직하게는 적어도 약 2×10 3 cps에서 3개의 스핀들을 갖는 브룩필드 점도계 (모델 LDF)를 사용한다. 일반적으로, 점도는 분자량 증가와 함께 증가한다. 참고 Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids." 가장 유용한 하이드로콜로이드 검은, 하이드로콜로이드가 갈락토만난으로서 화학적으로 지칭된 다당류 하이드로콜로이드인 것이다. 갈락토만난은, α-D-갈락토피라노실의 단일 단위 측쇄가 (1→6) 결합에 의해 연결된 (1→4) - β-D-만노피라노실 단위의 장쇄로 이루어진 다당류이다. 갈락토만난은 다양한 식물에서 발견되지만 D-갈락토실 측쇄의 분자 크기 및 수에서 차이가 있다. 본 발명에서 유용한 갈락토만난은 통상적으로 레구미노사에의 배유에서 발견된다.
갈락토만난은, 예를 들면, 통상 구아르라고 지칭되는 시아모프시스 테트라고놀로버스로부터 얻을 수 있다. 이는 약 36%의 퍼센트 갈락토오스 잔기와 함께 약 64%의 백분율 만노스 잔기를 나타낸다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검은 조성물의 나머지를 구성하는 불순물을 갖는 약 66-82% 갈락토만난 다당류이다. 국립 처방집 (NF) 표준에 따라 구아르 검은 최대 15% w 물, 최대 10% w 단백질, 최대 7% w 산 불용성 물질 및 최대 약 1.5% 재를 함유할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검의 공급원은 하기이다: Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company 및 TIC Gums, Inc., Belcamp, Md.
다른 하이드로콜로이드는 당해분야에 공지되어 있다. 참고 예를 들면 "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from the A.C.S. Monograph 시리즈, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. 및 Eighteenth Edition of The Merck Index의 제18판. 일반적으로, 사용될 하이드로콜로이드의 양은, 조성물이 유의미한 붕해없이 그리고 상부 GI 관에서 유의미한 양의 활성 성분을 방출하지 않으면서, 즉 지연-방출 프로파일을 제공하기 위해 상부 GI 관을 가로지르도록 하는 양이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드의 양은 약 50% 초과이지만 약 98% 미만일 것이다. 개별적인 가변성에 따라, 대상체가 먹든자 단식하든지, 다른 인자, 정제는약 3 내지 6 시간 내에 위 및 상부 소화관을 가로지를 것이다. 이 시간 동안, 거의 없는 활성 성분 (20% 미만, 바람직하게는 10% 미만)은 본 발명의 정제로부터 방출된다. 정제가 일단하부 GI에 도달하면, 활성 성분의 방출은 갈락토만난 검의 효소 분해에 의해 촉발된다.
상부 위장 전달용 제형의 하나의 비제한 예는 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 수용액의 존재에서 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토 만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)을 포함하는 약제학적 부형제로서 사용되는 자유 흐름 느린 방출 과립화를 포함한다. 부형제를 본 발명의 화합물과 혼합한 후, 혼합물은 고형 복용 형태 예컨대 정제로 직접적으로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 삼키고 위액에 노출될 때, 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
지속 위장 전달 제형의 하나의 비제한 예는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는 폴리머가 원하는 기간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Villa 등 (미국 특허 번호 6,773,720)은, 활성 성분이 구형 형태인 내부 친지질성 매트릭스 및 및 친지질성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스를 함유하는 수정된 방출 시스템을 기재한다. 활성 성분, 예컨대 화학감각 수용체 리간드(들)은 부형제 자체를 연화 및/또는 용융시키기 위해 가열하면서 낮은 용융 친지질성 부형제 또는 부형제의 혼합물에서 먼저 구형화되고, 그렇게 함으로써 단순 분산에 의해 활성 성분을 통합한다. 실온에서 냉각한 후, 불활성 매트릭스가 형성되고, 이는 활성 성분 입자를 함유하는 매트릭스 과립을 얻기 위해 그 크기가 감소될 수 있다. 불활성 매트릭스 과립은 1 이상의 친수성 수팽윤성 부형제와 함게 순차적으로 혼합된다. 이 측면에서, 상기 조성물이 생물학적 유체와 접촉될 때, 높은 점도 팽윤 층이 형성되고, 이 층은 용매 분자를 편성하고 신규 구조 내부의 수성 유체 자체의 침투에 대한 배리어로서 작용한다. 상기 배리어는, 친수성 매트릭스 내에 결과적으로 있는 불활성 매트릭스 내부에 구형화된 활성 성분의 용해에 의해 야기된 눈에 띄는 "파열 효과"에 반대로 작용한다. 이러한 유형의 하나의 상업적으로 이용가능한 시스템은 상표명 MMX® 기술 하에서 Cosmo Technologies Limited (Italy) 하에서 유래한다. 친지질성/친수성 매트릭스는 pH 특이 전달을 위해 추가 장용 코팅될 수 있다.
상부 장 전달, 하부 장 전달 또는 이둘 모두용 제형은 당해분야에 공지되어 있다. 활성 성분의 소화관의 다양한 영역에의 표적화는 예를 들면 하기에 기재되어 있다: The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick 및 James Boylan, Informa Health Care, 1999, 페이지 287-308. 부위 특이적 전달 및/또는 특정 일시 전달 (즉 지연, 조절, 확장, 또는 지속 방출)용 위장 전달의 임의의 적당한 제형은 본 발명으로 사용될 수 있고 본 명세서에서 고려된다. 하나의 비제한적인 예에서, 단일 조성물은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제1 제형 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제2 제형을 포함한다. 따라서, 단일 조성물은 화학감각 수용체 리간드의 상부 및 하부 위장관에의 전달을 제공할 수 있다. 추가의 비제한적인 예는 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학감각 수용체 리간드의 상이한 조합은 특정 상태의 치료 및 소화관에서 특정 위치로의 전달을 위해 제형될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 전달 시스템은 다중 방출 및/또는 특정 방출 프로파일을 달성하기 위해 다른 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 위장 위치에서 다중 방출을 달성하는 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, at 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 본원에 기재된 수정된 방식으로 방출된 활성제(들)의 나머지와 함께 즉석 방출로서 활성제(들)의 분획 또는 부분을 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다.
부형제
본원에 기재된 임의의 조성물 또는 제형는 약제학에서 임의의 통상적으로 사용된 부형제를 포함하고 활성제(들) 및 원하는 복용 형태의 방출 프로파일 특성와의 양립가능성을 기초로 선택된다. 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 바인더, 충전제, 유동 조제/글리덴트(glident), 붕해제, 윤활제, 안정제, 표면활성제, 등. 본원에 기재된 부형제의 요약은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Remington : Science and Practice of Pharmacy , Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences , (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), 이는 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
바인더는 점착성 품질을 부여하고 그 예는 하기를 포함한다: 알긴산 및 그의 염; 셀롤루오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스 (예, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀롤루오스 (예, Klucel®), 에틸셀롤루오스 (예, Ethocel®), 및 미세결정성 셀롤루오스 (예, Avicel®); 미세결정성 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 프리젤라틴화 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예, Xylitab®), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점질물, 폴리비닐피롤리돈 (예, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
붕해제는 투여 후 경구 고형 복용 형태의 분해 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해제의 예는 하기의 예와 같은 전분을 포함한다: 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 프리젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀롤루오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀롤루오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀롤루오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합 셀롤루오스, 예컨대 가교결합 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합 카복시메틸셀롤루오스, 또는 가교결합 크로스카르멜로오스; 가교결합 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 가교결합 폴리머 예컨대 크로스포비돈; 가교결합 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 수지 예컨대 양이온-교환 수지; 사이트루스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등.
윤활제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제 그 예는 하기를 포함한다: 스테아르산; 칼슘 하이드록사이드; 탈크; 나트륨 스테아릴 푸메레이트; 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 수소화 캐스터 오일 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두 오일 (Sterotex®); 더 고지방산 및 그의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연; 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet® 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜 예컨대 CarbowaxTM 에틸렌 옥사이드 폴리머, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트 (예 Compritol 888 Ato), 글리세릴 디스테아레이트 (Precirol Ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 SyloidTM Carb-O-Sil®, DL-류신, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 표면활성제, 등.
유동 조제 또는 활제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시킨다. 그와 같은 화합물의 예는 하기를 포함한다: 콜로이드성 규소 디옥사이드 예컨대 Cab-o-sil®; 3염기성 칼슘 포스페이트, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 카올린, 및 미분화 비결정성 규소 디옥사이드 (Syloid®)등.
가소제는 경구 고형 복용 형태의 코팅을 돕는다. 예시적인 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글라이콜 400), 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 올레산, 글라이세랄모노스테레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글라세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜, 및 디부틸 프탈레이트 등.
상기 언급된 부형제는 단지 예로써 주어지고 모든 가능한 선택을 포함하는 것을 의미하지는 않는다. 다른 적당한 부형제 클래스는 착색제, 과립화제, 보존제, 항발포제, 가용화제 등을 포함한다. 또한, 많은 부형제는 하나 초과의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 하나 초과의 그룹으로 분류될 수 있고; 그 분류는 단지 서술적이고, 특이 부형제의 임의 용도를 제한하려는 의도는 아니다.
치료를 평가하는 방법
호르몬 프로파일
본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 호르몬 농도 및/또는 하기를 비제한적으로 포함하는 호르몬의 농도를 조절한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, C-펩타이드 및 유로구아닐린. 호르몬의 샘플추출은 리간드의 투여 동안에 자주 수행될 수 있다. 시험 동물 및 대상체는 DPP-IV에 의해 분해될 수 있는 관련 호르몬의 순환 반감기를 증가시키기 위해 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP-IV)의 전신 억제와 함께 그리고 없이 연구될 수 있다.
예로써, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 글루코오스 저하를 제공하고, 여기서 고혈당의 치료에 적합한 호르몬 프로파일은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1; 2) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GIP 및 3) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY 3-36.
또 하나의 예에서, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 체중 손실을 제공하고, 여기서 체중 손실에 적합한 호르몬 프로파일은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY; 2) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 옥신토모둘린; 3) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GPL-1; 및 4) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 CCK.
기재된 방법의 어떤 구현예의 또 하나의 예에서, 호르몬 프로파일은 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY (총); 및 2) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1 (활성).
본원에 기재된 어떤 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 조절한다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 증가시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 감소시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 적어도 7개의 호르몬.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-1을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-2를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GIP를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 옥신토모둘린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 PYY를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 CCK를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글라이센틴를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 글루카곤을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 그렐린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 아밀린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 C-펩타이드를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 유로구아닐린을 조절한다.
호르몬 분석
구현예에서, 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, C-펩타이드 및/또는 이들의 조합을 포함하는 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 호르몬의 수준은 문헌에 기술된 표준 방법에 따라 검출된다. 예를 들면, 단백질은 면역학적 분석에 의해, 그리고 전사 산물을 핵산 증폭 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 기술분야에 기술된 기능 분석은 또한 적절하게 사용될 수 있다. 구현예에서, 분석된 샘플들은 배양 세포, 환자 세포 또는 조직 샘플, 환자 체액, 예컨대 혈액 또는 혈장 등을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 분석물의 수준(예컨대, 글루코오스, 트리글리세라이드, HDL, LDL, apoB 등)은 공지된 방법에 따라 검출된다.
예를 들어, 면역형광이 GLP-1을 분석하는데 사용될 수 있다. 세포들은 마트리겔-코팅된 커버 슬립 상에서 37℃에서 12-웰 플레이트 내에서 컨플루언트 단일층까지 성장되고, 포스페이트-완충 식염수(PBS) 중의 4% 파라포름알데하이드로 고정되고 밤새 4℃에서 일차 항혈청(예컨대, 토끼 항-알파 거스트듀신(gustducin), 1:150; Santa Cruz Biotechnology, 및 토끼 항-GLP-1, Phoenix)과 함께 배양된 후 PBS 중의 0.4% 트리톤-X으로 10분 동안 투과되고 1시간 동안 실온에서 블로킹될 수 있다. 블로킹 버퍼를 이용한 3회 세척 단계 후, 적절한 2차 항체(AlexaFluor 488 안티-토끼 면역글로불린, 1:1000; Molecular Probes)가 1시간 동안 실온에서 적용된다. 3회 세척 단계 후, 세포가 벡터쉴드(Vectashield) 배지에서 고정되고 면역형광이 시각화될 수 있다.
세포로부터 분리된 GLP-1 RNA는 RT-PCR을 이용하여 분석될 수 있다. 세포로부터의 RT-PCR RNA 분리는 표준 방법론을 이용하여 수행될 수 있다. RT-PCR 반응은 공개된 프라이머 서열(Integrated DNA Technologies)을 이용하여 펠티어(Peltier) 열주기 장치(PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research)에서 50 μl의 부피로 수행될 수 있다. 역전사는 95℃에서 15분간 초기 활성화 단계 이후 50℃에서 30분간 수행될 수 있다. PCR은 94℃에서 1분간 변성, 55℃에서 1분간 어닐링 및 72℃에서 1분간 연장을 40 사이클로 수행한 다음, 72℃에서 10분간 최종 연장 단계에 의해 수행될 수 있다. 음성 대조군이, 예를 들어 생략된 역전사효소 또는 주형을 물로 대체함으로써 적절하게 포함될 수 있다. 상기 대조군은, 예를 들어, 랫트 혀 상피로부터 분리된 RNA일 수 있다. PCR 산물은 에티듐 브로마이드를 갖는 2% 아가로스 겔에서 분리되고, UV 빛 하에서 시각화될 수 있다.
환자 혈액 샘플 내의 총 GLP-1을 위한 방사선면역분석(RIA)은, 본 기술분야에 기술된 바와 같이, 예컨대 문헌[Laferrere, 등, 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7):1709-1716](Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA로부터 입수된 상업적으로 이용가능한 물질을 이용하여)에 의해 수행될 수 있다. 상기 저자는 경구 글루코오스 내성 시험 및 이소글라이세믹 정맥내 글루코오스 시험에 반응한 인슐린 분비의 차이(곡선 하 면적 또는 AUC)를 측정함으로써 인슐린의 분비에 대한 GIP 및 GLP-1의 효과를 측정하는 것을 기술한다.
GLP-1, GIP, 글루카곤, 인슐린, C 펩타이드, 췌장 펩타이드, 비에스테르화된 지방산, 글루탐산 탈탄산효소 항체, 및 섬세포 항원 항체의 혈장 농도의 측정이, 예컨대 문헌[Toft-Nielsen, 등, 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723]에 기술되어 있다. 상기 저자들은 항체 코드 번호 89390을 이용하여 아미드화된 GLP-1-(7-36)의 혈장 농도를 측정하기 위하여 GLP-1에 대한 방사선면역분석을 사용하는 것을 기술하고 있다. 이 분석은 GLP-1-(7-36) 및 그의 대사산물 GLP-1-(9-36)의 합을 측정한다. 상기 저자들은 인간 GIP와 100% 반응하지만 8-kDA GIP와 반응하지 않는, C-말단 유도된 항체 코드 번호 R65(RIA)를 이용한 GIP의 측정을 기술하고 있다.
GLP-1 및 PYY는 예컨대 문헌[Claustre, 등 (1999, "Stimulatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by α- adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8)]에 의해 기술된 바와 같이, 정맥 유출물로부터의 상등액에서 직접 분석될 수 있다(또한, Plaisancie' 등, 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 and Plaisancie' 등, 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574). 이 방법에서, 199D 항-GLP-1 항체가 1:250 000 희석으로 사용된다. 이 항체는 GLP-1-(7-36) 아마이드와 100%, GLP-1-(1-36) 아마이드와 84%, 및 GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, 및 글루카곤과 0.1% 미만으로 반응한다. PYY는 1:800 000 희석으로 A4D 안티-돼지 PYY 항혈청을 이용하여 분석된다.
GLP-1 및 GIP를 분석하는 방법은 또한 본 기술분야에, 예컨대 문헌[Jang, 등, PNAS, 2007]에 의해 기술되어 있다.
PYY는 또한, 예컨대 문헌[Weickert, 등, 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11]에 기술된 바와 같이, 방사선면역분석을 이용하여 분석될 수 있다. 혈액은 글루코오스, 그렐린, 및 PYY의 분석을 위해 얼음-냉각된 EDTA 튜브에서 수집된다. 4℃에서 1600 g에서 10분 동안 원심분리한 후, 분석할 때까지 분취물을 -20℃에서 즉시 냉동시켰다. 개별적인 대상으로부터 얻은 모든 샘플들을 동일한 분석에서 측정하였다. 상기 저자들은 면역반응성 총 그렐린이 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA)에 의해 측정되었음을 기술하였다(또한, Weickert, 등, 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780 참고). 면역반응성 총 인간 PYY는, 트레이서(tracer)로서 125I-표지된 생물활성 PYY 및 이중 항체/PEG 기술에 의해 활성 PYY의 수준을 결정하는 PYY 항혈청을 사용하여, 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(LINCO Research, Missouri, USA)에 의해 측정된다. 상기 PYY 항체는 기니아 피그에서 상승하고 인간 PYY의 PYY 1-36 및 PYY 3-36(활성) 형태 모두를 인식한다.
장 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1인 SGLT-1은 몸에 글루코스를 제공하는데 관여하는 단백질이다. 이는 T1R3과 관련된 경로를 통해, 소화관의 내강에서 당에 반응하여 발현되는 것으로 보고되어 왔다(Margolskee, 등, 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1, "Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). SGLT-1의 발현은, 예컨대 Margolskee 등에 의해 기술된 바와 같이, 예를 들어, 본 기술분야에 공지된 정량적 PCR 및 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 글루코오스 수송의 측정은, 예를 들면, 문헌[Dyer, 등, 1997, Gut 41:56-9 and Dyer, 등, 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88]에서 기술되어 왔다. 소장융모 막 수포에서의 글루코오스 수송의 측정은, 예컨대, 100 mM NaSCN(또는 KSCN), 100 mM 만니톨, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM D-[U14C]글루코오스를 함유하는 100 μl의 배양 배지를 BBMV(100 μg의 단백질)에 첨가하여 D-글루코오스 흡수를 개시함으로써 이루어질 수 있다. 상기 반응을 150 mM KSCN, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM 플로리진(phlorizin)을 함유하는 1 mL의 빙냉 정지 버퍼를 첨가하여 3초 후 정지시킨다. 반응 혼합물의 0.9-ml 부분을 제거하고 0.22-μm 공극 셀롤루오스 아세테이트/니트레이트 필터(GSTF02500; 밀리포어, Bedford, MA)를 통해 진공하에서 여과시킨다. 필터를 1 mL의 정지 버퍼로 5회 세척하고, 및 필터 상에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
당뇨병 치료의 평가
당뇨병 질환의 측면에 대한 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 치료의 효과는 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 평가될 수 있고 당뇨병 대상을 치료하는 의사에 의해 통상적으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 당뇨병/대사 증후군 및 당뇨병-연관 상태의 치료 효능은 본 기술분야에 공지된 분석 및 방법론을 이용하여 평가될 수 있다. 예로써, 신장 기능의 정량적 평가 및 신장 기능부전의 매개변수는 본 기술분야에 공지되어 있다. 신장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 혈청 크레아티닌 수준; 크레아티닌 소거율; 시스타틴 C 소거율, 24-시간 뇨 크레아티닌 소거, 24-시간 뇨 단백질 분비; 사구체 여과율(GFR); 뇨 알부민 크레아티닌 비율(ACR); 알부민 배설률(AER); 및 신장 생검을 포함한다.
췌장 기능의 정량적 평가 및 췌장 기능부전 또는 불충분의 파라미터 역시 본 기술분야에 공지되어 있다. 췌장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 랑게르한스 섬 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 베타-세포 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 인슐린 분비 및 순환하는 혈액 수준, 글루코오스 혈액 수준, 췌장의 영상화, 및 췌장 생검, 경구 글루코오스 투여에 의한 글루코오스 흡수 연구, 사이토카인 프로파일의 평가, 혈액-가스 분석, 조직의 혈액-관류의 정도, 및 조직 내 신생혈관형성과 같은 생물학적 및/또는 생리 파라미터를 이용하여 췌장 기능을 평가하는 것을 포함한다.
당뇨병 및 당뇨병-연관 상태의 치료를 위한 추가 분석은 본 기술분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
비만 및 섭식 장애의 치료의 평가
비만의 치료에서, 대상에서 체중 및/또는 지방이 감소되는 것이 바람직하다. 체중을 줄이는 것은 대상이 치료 과정 동안(치료 과정이 수일, 수주, 수개월 또는 수년이든 아니든) 그/그녀의 총 체중의 일부가 줄어든다는 것을 의미한다. 대안적으로, 체중을 줄이는 것은 제지방(lean mass)에 대한 체지방(fat mass) 비율의 감소로서 정의될 수 있다(환언하면, 대상이 체지방이 줄어들지만, 반드시 상응하는 총 체중의 감소 없이 제지방이 유지되거나 증가됨). 이 구현예에서 투여된 화학감각 수용체 리간드 치료의 유효량은 치료 과정 동안 대상의 체중을 감소시키는데 효과적인 양이거나, 대안적으로 치료 과정 동안 대상의 체지방 백분율을 감소시키는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 대상의 체중은 치료 과정 동안 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%까지 감소된다. 대안적으로,대상의 체지방의 백분율은 치료 과정 동안 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다.
총 체중 및 지방 함량은 식이 기간의 말기에 측정될 수 있다. 랫트에서, 총 체지방을 결정하기 위해 자주 사용되는 방법은 후복막 지방 패드를 수술적으로 제거하고, 후복막 내에 위치한 지방체, 후 복벽(posterior abdominal wall) 및 후 두정 복막(posterior parietal peritoneum) 사이의 면적의 무게를 재는 것이다. 상기 패드 중량은 동물의 백분율 체지방과 직접적으로 관련이 있는 것으로 간주된다. 랫트에서의 체중 및 체지방 간의 관계가 선형이므로, 그에 준하여 비만 동물은 더 높은 백분율의 체지방 및 후복막 지방 패드 중량을 갖는다.
대상에서의 음식 갈망을 치료하거나, 감소시키거나 예방하는 방법이 제공된 구현예에서, 음식 갈망은 본 기술분야에서 공지되거나 음식 갈망을 연구하는 사람에 의해 만들어지던 간에, 설문지를 이용하여 측정될 수 있다. 그러한 설문지는 바람직하게는 수치 등급으로 음식 갈망의 수준을 매길 것이며, 음식 갈망이 없는 경우 대상을 0으로 표시하고, 심각한 음식 갈망을 갖는 경우 대상을 10으로 표시(1-10의 등급인 경우)한다. 또한 설문지는 바람직하게는 무슨 유형의 음식을 대상이 갈망하는지에 관한 질문도 포함할 것이다.
폭식은 설문지 및 폭식 등급(BES)을 이용하여 결정되거나 측정될 수 있다. 폭식 심각도(binge eating severity)는 총 BES 스코어(각 개별적인 항목에 대한 스코어를 합함으로써 계산됨)에 기초하여 3개의 카테고리(경증, 중간, 및 중증)로 나뉠 수 있다. 따라서, 이를 필요로 하는 대상에게 대상의 BES 스코어를 감소시키는데 효과적인 양으로 화학감각 수용체 리간드 치료를 투여하는 것을 포함하는 대상의 BES 스코어를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 치료의 투여는 대상의 BES 카테고리를, 예를 들어, 중증에서 중간으로, 중증에서 경증으로, 또는 중간에서 경증으로 바꾼다.
환자 호르몬 프로파일의 치료전 평가
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 이용하여 환자의 대사 호르몬의 발현이 미리-평가된다. 따라서, 개인에게 제공된 요법은 그 또는 그녀의 특정 요구에 맞춰질 수 있다. 구현예에서, 환자의 호르몬 프로파일이 미리-평가되고, 의사가 영향을 미치길 원하는 변화에 따라 특정 화학감각 수용체 리간드/대사산물 조합이 투여된다. 상기 평가 과정은 반복될 수 있으며, 따라서 상기 치료는 치료 동안 또는 이후의 임의의 시간에 조정될 수 있다.
정의
본원에 사용된 "화학감각 수용체"는, 예컨대 대상의 위장관에서 발현되는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)를 포함한다. 화학감각 수용체는 미각 수용체 패밀리를 포함하며 그들의 미각 특징에 따라 더 분류된다. 이들은 단맛 수용체, 우마미(umami) 수용체(감칠맛(savory) 수용체로도 알려져 있음), 쓴맛 수용체, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 짠맛 수용체, 및 신맛 수용체를 포함한다. 화학감각 수용체는, 예컨대, 미뢰(taste bud), 위장관 등에 존재하는 미각 수용체 또는 미각 관련 수용체를 통한, 화학감각 느낌 또는 화학감각 리간드 촉발된 신호 전달과 연관된 임의의 수용체일 수 있다.
예시적인 화학감각 수용체는 T1R(예컨대, T1R1, T1R2, T1R3), T2R, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 단맛 수용체, 짠맛 수용체, 구체적으로 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 담즙산, 신맛, 짠맛, 지방, 또는 활성제, 억제제 및 증강제를 포함하는 임의의 다른 화학감각 관련 리간드에 결합하고/거나 반응하는, 이의 변이체, 대립유전자, 돌연변이, 오르소로그(ortholog) 및 키메라를 포함한다. 화학감각 수용체는 또한 인간 또는 다른 포유류(종간 동족체), 예컨대, 미각과 연관된 세포 및/또는 임의의 제한없이, 식도, 위, 내장(소장 및 대장), 결장, 간, 담관, 췌장, 담낭 등을 포함하는 위장관 시스템의 일부에서 발현되는 미각 수용체를 포함한다. 또한, T1R 폴리펩타이드는 상이한 종의 T1R1, T1R2 또는 T1R3와 같은 특정한 T1R 폴리펩타이드이 일부로부터 유래된 키메라 서열 또는 그러한 키메라 T1R 서열이 조합되어 기능성 단맛 또는 우마미 미각 수용체를 생산하는 상이한 T1R의 부분을 조합함으로써 유래된 키메라 서열을 포함한다. 예를 들어, 키메라 T1R은 한 가지 T1R, 즉, T1R1 또는 T1R2의 세포외 영역 및 또 다른 T1R인 T1R1 또는 T1R2의 막통과 영역을 포함할 수 있다.
위상학적으로, 특정 화학감각 GPCR은 "N-말단 도메인;" "세포외 도메인", 7개의 막통과 영역을 포함하는 "막통과 도메인", 및 상응하는 세포질 및 세포외 루프, "세포질 영역", 및 "C-말단 영역"을 포함한다(예컨대, Hoon 등, Cell 96:541-51 (1999); Buck등, Cell 65:175-87 (1991) 참고). 이들 영역은 소수성 및 친수성 도메인을 확인하는 서열 분석 프로그램과 같이, 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법을 이용하여 구조적으로 확인될 수 있다(예컨대, Stryer, Biochemistry, (3rd ed. 1988); 또한 any of a number of Internet based sequence analysis programs, such as those found at dot.imgen.bcm.tmc.edu 참고). 이들 영역은 키메라 단백질을 제조하는데 그리고 본 발명의 시험관내 분석, 예컨대, 리간드 결합 분석에 유용하다.
따라서 "세포외 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포막으로부터 돌출되어 세포의 세포외 면에 노출된 T1R 폴리펩타이드를 지칭한다. 그러한 영역은 세포의 세포외 면에 노출된 "N-말단 도메인" 뿐만 아니라 세포의 세포외 면에 노출된 막통과 도메인의 세포외 루프, 즉, 막통과 영역 2 및 3, 막통과 영역 4 및 5, 및 막통과 영역 6 및 7 사이의 세포외 루프를 포함할 것이다. "N-말단 도메인"은 N-말단에서 시작하여 막통과 영역의 개시점에 가까운 영역까지 연장된다. 이들 세포외 영역은 시험관내 리간드 결합 분석, 가용성 및 고체상 모두에 유용하다. 또한, 하기에 기술된 막통과 영역은 세포외 영역과 조합하여 또는 단독으로 리간드 결합과 관련될 수도 있으며, 따라서 시험관내 리간드 결합 분석에 유용하다.
7개의 막통과 "영역"을 포함하는 "막통과 도메인"은 특정 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 원형질막 내에 있는 T1R 또는 T2R 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 또한 막통과 "영역"으로 불리는, 상응하는 세포질(세포내) 및 세포외 루프를 포함할 수 있다.
"세포질 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포의 내부를 향하는 T1R 또는 T2R 단백질, 예컨대 막통과 도메인의 "C-말단 도메인" 및 세포내 루프, 예컨대, 막통과 영역 1 및 2, 막통과 영역 3 및 4, 및 막통과 영역 5 및 6 사이의 세포내 루프를 지칭한다. "C-말단 도메인"은 단백질의 마지막 막통과 영역의 말단으로부터 C-말단까지 걸쳐있는 영역을 지칭하며, 이는 일반적으로 세포질 내에 위치한다.
용어 "7-막통과 수용체"는 원형질막을 7번 가로지르는 7개의 영역을 갖는 막통과 단백질의 슈퍼패밀리에 속하는 폴리펩타이드를 포함한다(따라서, 상기 7개의 영역은 "막통과" 또는 "TM" 도메인 TM I 내지 TM VII으로 불린다).
본원에서 사용된 용어 "위장관" 및 "소화관"은 위장 및 내장을 지칭한다. "소장" 또는 "상부" 창자는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하며 "대장" 또는 "하부" 창자는 맹장, 결장 및 직장을 포함한다.
화학감각 수용체를 조절하는 화합물, 예컨대 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 담즙산, 신맛 또는 짠맛 수용체 기능 효과 또는 활성과 같은 화학감각 수용체 패밀리 멤버 매개된 신호 전달을 향상시키는 화합물을 시험하기 위한 상기 개시된 리간드 및 분석의 문맥에서 "활성", 또는 "기능 효과"는 간접적으로 또는 직접적으로 특정한 화학감각 수용체의 영향 하에 있는 임의의 매개변수의 결정을 포함한다. 이는 시험관내, 생체내, 및 생체외의 리간드 결합, 이온 유속의 변화, 막 포텐셜, 전류 흐름, 전사, G 단백질 결합, GPCR 인산화 또는 탈인산화, 신호 전달, 수용체-리간드 상호작용, 이차 전달자 농도(예컨대, cAMP, cGMP, IP3, 또는 세포내 Ca2+)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 또한 신경전달물질 또는 호르몬 방출의 증가 또는 감소와 같은 다른 생리적 효과 및 그러한 방출의 하류 생리 효과의 측정을 포함한다.
용어 "기능 효과 또는 수용체 "활성"을 결정하는 것"은 간접적으로 또는 직접적으로 화학감각 수용체의 영향, 예를 들면, 기능, 물리 및 화학적 효과 하에 있는 매개변수를 증가시키거나 감소시키는 화합물에 대한 분석을 의미한다. 그러한 매개변수는 또한 GIP, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 펩타이드 C, 펩타이드 YY, 및 CCK와 같은 호르몬의 분비를 포함한다. 그러한 기능 효과는 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법, 예컨대 분광 특징(예, 형광, 흡광도, 굴절률), 유체역학적(예, 모양), 크로마토그래피, 또는 용해도 특성, 패치 클램핑(patch clamping), 전압-민감성 염료, 전 세포 전하, 방사능동위원소 유출, 유도가능한 마커, 난모세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 유전자 발현의 변화; 조직 배양 세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 발현; 화학감각 수용체의 전사 활성화, 예컨대 T1R 유전자; 리간드 결합 분석; 전압, 막 포텐셜 및 전도도 변화; 이온 유동 분석; cAMP, cGMP, 및 이노시톨 트리포스페이트 (IP3)와 같은 세포내 이차 전달자의 변화; 세포내 칼슘 수준의 변화; 신경전달물질 방출 등에 의해 측정될 수 있다. 또한 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 증가 또는 감소를 결정하기 위한 분석이 포함된다. 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 변화는 또한 호르몬 또는 신경전달물질의 분비의 변화에 의해 야기된 생리 효과에 의해 간접적으로 결정될 수 있다. 기능 효과 또는 수용체 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 기능적 및 물리적 매개변수는 식욕 억제 및 체중 손실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학감각 수용체 리간드는 에너지원, 예컨대 음식 또는 대사산물로서 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 에너지원, 예컨대 미각자극물질(tastant)로서 대사되지 않는 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 용어 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적은 정도까지는 대사되지만 실질적으로 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는 유의하지 않은 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 변형제, 및 증강제 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 기타 화합물들을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드들이 본 기술분야에 공지되어 있으며 문헌에 보고되어 왔다.
본원에서 사용된 "미각자극물질"은 대상에서 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미 등을 포함하는 풍미 또는 미각을 유도하는 임의의 리간드를 지칭한다. 미각자극물질은 또한 유의미한 칼로리값을 갖지 않는 관점에서 일반적으로 대사되지 않는다.
본원에서 사용된 "대사산물"은, 예컨대 글루코오스, 글루타메이트 염, 지방산 및 담즙산과 같은 대사된 화학감각 수용체 리간드이다. 특정 측면에서, 대사산물은 식품 공급원으로 유래될 수 있다. 대사산물은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 일부로서 또는 별도로 투여될 수 있다.
길항제/억제제는, 예컨대 자극에 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 막거나, 지연시키거나, 화학감각 수용체 및/또는 미각 전달을 불활성화하거나, 탈감각시키거나 또는 하향-조절하는 화합물이다. 작용제/활성제는, 예컨대 화학감각 수용체 신호 전달변환에 결합하거나, 자극하거나, 증가시키거나, 열거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 활성화를 향상시키거나, 감작시키거나, 상향조절하는 화합물이다.
변형제(modifier)는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, 수용체의 활성 또는 그의 리간드, 예컨대 수용체 리간드와 수용체의 상호작용을 변화시키고, 활성제 또는 억제제에 선택적으로 결합하거나 상호작용하는 화합물; G 단백질; 키나아제(예컨대, 로돕신 키나아제의 동족체 및 수용체의 불활성화 및 탈감작과 관련된 베타 아드레날린 수용체 키나아제); 및 또한 수용체를 불활성화시키고 탈감각시키는 정지를 포함한다.
변형제는 유전적으로 변형된 형태의 화학감각 수용체, 예컨대 변형된 활성을 갖는 T1R 패밀리 멤버 뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 리간드 및 합성 리간드, 길항제, 작용제, 작은 화학적 분자 등을 포함한다. 본 발명에서, 이는 단맛 수용체 리간드, 우마미 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 지방산 리간드, 담즙 수용체 리간드(작용제 또는 길항제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 변형제는 또한 다른자리입체적으로 수용체에 결합하고 수용체 활성을 변화시키는 화합물을 포함한다. 변형제는 또한 증강제를 포함한다. 구조, 기능 및 활성 특성에 따라, 변형제는 다른 화학감각 수용체 리간드의 생리 활성을 향상시키고, 강화시키고, 유도시키고/거나 차단할 수 있다.
본원에서 사용된 증강제는 한 가지 유형의 변형제이며 또다른 화학감각 수용체 리간드의 효과를 향상시키거나, 강화시키거나 증대시키는 화학감각 수용체 리간드를 지칭한다. 예를 들면, 단맛 수용체 증강제는 단맛 수용체 리간드(예컨대, 수크로오스, 프럭토오스, 글루코오스, 사카린, 아스파탐, 수크랄로스 등과 같은 감미제)와 조합되어 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 단맛을 증가시키거나 증대시킬 수 있다. 단맛 수용체 증강제가 단맛 수용체 리간드의 부재 하에 사용될 때 일부 조합에서 단맛 특성을 갖거나 갖지 않을 수 있지만, 대상에서 인식되는 결과적인 단맛이 단맛 수용체 증강제 자체의 단맛 특성(존재하는 경우)에서 비롯되는 부가적 효과, 및 단맛 수용체 리간드의 존재에서 비롯되는 단맛보다 더 크다는 결과로 단맛 수용체 증강이 또다른 단맛 수용체 리간드와 조합되어 사용될 때 발생한다.
임의의 상태, 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 개선하는 것을 지칭하며, 이는 환자에 의해 인식될 수 없다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예컨대, 인식될 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 이들 모두에 의해 질환 또는 장애를 억제하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 장애 또는 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여될 때 장애 또는 질환을 위한 상기 치료를 달성하는데 충분한 조성물, 화합물, 요법, 또는 치료 과정의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 치료될 개인의 조성물, 화합물, 요법, 치료 과정, 장애 또는 질환 및 그의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 식 I 내지 XXVII의 화합물 뿐만 아니라 기재된 화학 구조의 다른 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 포함할 때, 그와 같은 키랄 중심의 입체화학은 R 또는 S 배치, 또는 이 둘의 혼합물에서 독립적으로 존재할 수 있다. 키랄 중심은 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D, l,L 또는 d,l, D,L로서 추가로 지정될 수 있다. 부응하여, 본 발명의 아마이드 화합물은, 광학 활성 형태로 존재할 수 있다면, 거울상이성질체들의 라세미 혼합물의 형태로, 또는 별개의 거울상이성질체들의 형태로 실질적으로 단리하고 정제된 형태로, 또는 거울상이성질체들의 임의의 상대적인 비를 포함하는 혼합물로서 실제로 존재할 수 있다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 등을 의미한다. "Me"는 메틸을, "Et"는 에틸을, 및 "iPr"는 이소프로필을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"알킬아릴"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에 기재된 아릴이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 1가 탄화수소 라디칼 (또는 지환족 라디칼)을 의미하고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 옥소 그룹, 예를 들면, 아드만타닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 인다닐 등에 의해 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에 기재된 바와 같이 사이클로알킬이고; 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 또는 사이클로헥실메틸, 등.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화된 1가 모노사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n로부터 선택된 헤테로 원자이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 잔여 고리 원자는 C이다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 (1개) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되고, 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로사이클릴 고리는 또한 "바이사이클릭 헤테로사이클릴" 고리로서 본원에서 의미한다. 또한, 헤테로사이클릴 고리 중 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -CO- 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 더 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은, 비제한적으로, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리노, 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화될 때, 1 또는 2개의 고리 이중결합을 함유할 수 있고, 단, 상기 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 그룹가 적어도 1개의 질소 원자를 함유할 때, 또한 헤테로사이클로아미노를 의미하고 헤테로사이클릴 그룹의 서브셋이다. 헤테로사이클릴 그룹은 포화된 고리이고 상기에 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않을 때, 또한 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 의미한다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리이고, 그 예는 테트라하이드로 푸라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐에틸, 등이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 1 이상의, 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 잔여 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 등.
"헤테로알킬"은 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서, 알킬 사슬 중 1, 2 또는 3개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬, 또는 치환된 알킬), S, SO, SO2, Si 또는 CO에 의해 치환된다.
"옥소" 또는 "카보닐"은 =(O) 그룹 또는 C=O 그룹, 각각을 의미한다.
용어 "치환된"는, 참조되는 그룹이 1 이상의 부가적 그룹(들)으로 별도로 치환되고 본원에 기재된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, 알킬 (직쇄, 분지형 및/또는 불포화된 알킬을 포함함), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬,-S(=O)2알킬, -C(=O)NH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -C(=O)N(H 또는 알킬)2, -OC(=O)N(치환된 또는 비치환된 알킬)2, -NHC(=O)NH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -NHC(=O)알킬, -N(치환된 또는 비치환된 알킬)C(=O)(치환된 또는 비치환된 알킬), -NHC(=O)O(치환된 또는 비치환된 알킬), -C(OH)(치환된 또는 비치환된 알킬)2, 및 -C(NH2)(치환된 또는 비치환된 알킬)2. 일부 구현예에서, 예로써, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, - OCH2CF3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHCH3, -NHC(=O)NHCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OH 등. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1, 2 또는 3개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1 또는 2개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1개로 치환된다.
더욱이, 달리 반대로 언급되지 않으면, 단지 실선으로서 그리고 ?지 또는 파선으로서는 아닌 화학 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼믹 혼합물을 고려한다.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 화합물 (예를 들면, 식 I 내지 XXVII의 화합물뿐만 아니라 기재된 화학 구조의 다른 화합물)은 염으로서 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 염은 화학감각 수용체 리간드 화합물을 산과 반응시켜서 얻는다. 일부 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 화학감각 수용체 리간드 화합물을 염기와 반응시켜서 얻는다. 다른 구현예에서, 치료제는 본원에 개시된 조성물의 제조에서 유리 산 또는 유리 염기 형태로서 사용된다. 염의 유형은 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 유리 염기성 형태의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산, 등과; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 등과 반응시켜서 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온 (예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 이온 (예를 들면 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 때 형성된 염. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 유기 염기, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 반응된다. 다른 경우에, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 아미노산 예컨대, 비제한적으로, 아르기닌, 라이신, 등을 갖는 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물을 갖는 염을 형성하기 위해 사용된 허용가능한 무기 염기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 등.
용어 "아미노산"는 20개의 천연 생성 아미노산 중 어느 하나 또는 천연 생성 아미노산 중 어느 하나의 D-형을 포함한다. 또한, 용어 "아미노산"은 또한, 천연 생성 아미노산의 기능성 동등물인 D-아미노산 외의 다른 비-천연 생성 아미노산을 포함한다. 그와 같은 비-천연 생성 아미노산은 예를 들면 하기를 포함한다: 노르류신 ("Nle"), 노르발린 ("Nva"), L- 또는 D-나프트알라닌, 오르니틴 ("Orn"), 호모아르기닌 (homoArg) 및 펩타이드 기술에서 공지된 다른 것들, 예컨대 하기에 기재된 것들: M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd Revised Ed., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 and 1993, and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984, 이둘 모두는 참고로 본원에 포함되어 있다. 아미노산 및 아미노산 유사체는 상업적으로 구매하거나 (Sigma Chemical Co.; Advanced ChemTech), 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
구현예의 범위에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 식 I-XIV 등의 화합물)은 하기를 포함한다: 화합물의 추가 형태 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (히드레이트를 포함함), 비결정성 상, 부분적으로 결정성 및 결정성 형태 (모든 다형체를 포함함), 전구약물, 대사물, N-산화물, 동위원소로 표지된, 에피머, 순수한 에피머, 에피머 혼합물, 단일 거울상이성질체들 및 거울상이성질체 부분입체이성질체를 비제한적으로 포함하는 거울상이성질체, 메조 화합물, 입체이성질체, 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물. 1 이상의 이중결합을 갖는 본원에 기재된 화합물은 시스/트랜스 이성질체, E/Z 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 개시 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 용매화물은 용매의 화학양론 또는 비-화학양론 양을 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등에 의한 결정화 공정 동안에 형성될 수 있다. 히드레이트는, 용매가 물일 때 형성하거나 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 1 이상의 입체중심을 가지며 각 중심은 R 또는 S 배치에서 독립적으로 존재한다. 본원에 존재하는 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 적절한 그의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 본원에 개시된 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대해 민감성이다. 따라서 대사 반응의 위치에서 적절한 치환체의 통합은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특이한 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환체는, 단지 예로써, 할로겐, 중수소 또는 알킬 그룹이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 동위원소로 표지되고, 상기 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실이 아니라면, 본원에서 제공된 다양한 식 및 구조에서 인용된 것과 동일하다. 일부 구현예에서, 1 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 구현예에서, 중수소에 의한 치환은 어떤 치료 이점을 부여하고, 이로써 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 귀결된다.
명세서를 통해, 그의 그룹 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본원에 기재된 방법과 조합한 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당해분야의 숙련가의 실시 및 지식에 따라 변할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 개시 물질은 상업적 공급원, 예컨대 Aldrich Chemical Co. (밀워키, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)으로부터 얻을 수 있거나 개시 물질은 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술 물질, 예컨대 하기에 기재된 것을 사용하여 합성될 수 있다: March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 그 전체가 참고로 포함되어 있다). 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당해분야에서의 공지된 반응으로부터 유래될 수 있고, 반응은 본원에서 제공된 식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입에 대해 숙련가에 의해 인정된 바와 같이 적절한 시약 및 조건의 사용으로 변형될 수 있다.
본원에 기재된 화합물에 대한 부가적 합성 방법 및 도식은 하기에서 발견될 수 있다: 미국 출원 시리즈 번호 12/593,479 (공개 미국 2010/0130498); 미국 출원 시리즈 번호 12/593,398 (공개 미국 2010/0184796); 미국 특허 번호 7,829,299; 미국 출원 시리즈 번호 11/578,013 (공개 미국 2010/0056621); 미국 특허 번호 7,416,867; 미국 출원 시리즈 번호 11/455,693 (공개 미국 2007/0037212); 미국 출원 시리즈 번호 13/059,730 (공개 미국 2011/0143376), 미국 출원 시리즈 번호 12/996,670 (공개 미국 2011/0311991), 미국 특허 번호 7,811,788; 미국 출원 시리즈 번호 11/182,942 (공개 미국 2006/0019346); 미국 출원 시리즈 번호 12/993,542 (공개 미국 2011/0086138), 미국 출원 시리즈 번호 12/373,235 (공개 미국 2010/0055209); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/IL2007/000454 (공개 WO 2007/116404); 미국 출원 시리즈 번호 10/472,056 (공개 미국 2004/0138189); 미국 특허 번호 5,891,919; 미국 특허 번호 6,376,657; 미국 출원 시리즈 번호 11/554,982 (공개 미국 2007/0104805); 미국 출원 시리즈 번호 11/926,745 (공개 미국 2008/0108604); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2009/001688 (공개 WO 2010/060198); 미국 출원 시리즈 번호 12/735,557 (공개 미국 2010/0330205); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2007/001066 (공개 WO 2008/000063); 미국 출원 시리즈 번호 11/438,204 (공개 미국 2006/0269617); 미국 출원 시리즈 번호 10/563,713 (공개 미국 2006/0172020); 미국 출원 시리즈 번호 10/902,352 (공개 미국 2006/0024335); 미국 출원 시리즈 번호 10/538,038 (공개 미국 2006/0275765), 미국 출원 시리즈 번호 11/555,617 (공개 미국 2008/0187936); 미국 출원 시리즈 번호 12/739,264 (공개 미국 2010/0316736); 미국 출원 시리즈 번호 12/215,609 (공개 미국 2009/0042813); 미국 출원 시리즈 번호 11/893,088 (공개 미국 2008/0050499); 미국 특허 번호 7,807,204; 미국 출원 시리즈 번호 11/811,166 (공개 미국 2008/0003268); 미국 특허 번호 6,376,657; 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2011/041183 (공개 WO 2011/163183); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/059814 (공개 WO 2011/157692); 미국 출원 시리즈 번호 12/790,292 (공개 미국 2011/0293753); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/JP2009/071700 (공개 WO 2010/076879); 미국 출원 시리즈 번호 13/032,530 (공개 미국 2011/0217394); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/000110 (공개 WO 2011/085979); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2010/058467 (공개 WO 2011/068814); 미국 출원 시리즈 번호 13/060,996 (공개 미국 2011/0152361); 미국 출원 시리즈 번호 12/09,253 (공개 미국 2011/0124609); 미국 출원 시리즈 번호 12/687,962 (공개 미국 2011/0119499); 및 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2010/004623 (공개 WO 2011/012298); 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함되어 있다.
실시예
실시예 1
실시예 1a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 1b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 1c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 2
실시예 2a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 2b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 2c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 3
실시예 3a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료 및 적절한 대조군 작은 변화 (하나의 리간드 단독, 식염수 단독)에 대한 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다 (또 하나의 리간드의 고정 용량을 갖는 하나의 리간드의 증가하는 용량). 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 3b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 3c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 4
실시예 4a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 2개의 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 4b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 4c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 5
실시예 5a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®))가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 5b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 5c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 6
실시예 6a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 6b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 6c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 7
실시예 7a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 7b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 7c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 8
실시예 8a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 8b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 8c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 9
실시예 9a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 퀴닌 및 지방 또는 지방산 리간드는 동족 대사물을 필요로 하지 않는다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 9b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 9c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 10
실시예 10a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 10b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 10c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 11
실시예 11a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 11b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 11c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 12
실시예 12a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 12b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 12c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 13
실시예 13a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 13b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 13c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 14
실시예 14a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 14b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 14c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 15
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 당뇨병이 없는 인간 대상체는 대조군에 포함된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 15b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 15c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 16
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 당뇨병이 없는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 16b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 16c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 17
실시예 17a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다. 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물은 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 17b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 17c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 18
실시예 18a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 18b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 18c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 19
실시예 19b: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 19b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 19c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 20
실시예 20a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®))가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 20b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 20c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 21
실시예 21a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 21b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 21c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 22
실시예 22a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 22b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 22c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 23
실시예 23a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 23b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 23c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 24
실시예 24a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 24b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 24c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 25
실시예 25a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 25b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 25c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 26
실시예 26a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 26b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 26c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 27
실시예 27a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 27b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 27c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 28
실시예 28a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 28b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 28c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 29
화학감각 수용체 리간드 각각 및 조합에 대한 용량-반응 연구.
각 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 임의의 동족 대사물(예컨대, 글루코오스)의 최적 용량을 결정하기 위해, 각각의 화학감각 수용체에 해당하는 화학감각 수용체 리간드(수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 임의의 동족 대사산물들을 당뇨병 랫트 상부 GI 및 하부 GI 시스템 뿐만 아니라 당뇨병 인간 상부 GI 및 하부 GI 시스템에 개별적으로 투여한다(상부 GI 및 하부 GI 모두에서 랫트 및 인간 시스템용 투여 프로토콜을 위한 이전 실시예 참고). 대상들에게 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 주입 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에서 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 투여한다.
화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사산물은 증가하는 양(mg/kg/분)으로 각각 투여되고, 여기서 각각의 대상은 설정된 mg/kg/분 용량으로 투여되고 상기 용량은 30분 기간 동안 이 설정된 수준으로 유지된다. 혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 호르몬 수준을 분석한다. 분석된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함한다. 호르몬 분석은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 글리센틴, 유로구아닐린, 아밀린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환하는 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
각각의 화학감각 수용체 리간드에 대해 50%의 최대 반응 용량 및 50%의 최대 내성 용량을 결정한다. 선택적으로, 동족 대사산물에 대해 25%의 최대 반응 용량을 결정한다.
대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들을 수집하고 상기 실시예 1-28에서 기술된 바와 같이 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 30
실시예 29에 기술된 인간 및 랫트 시스템을 이용하여 화학감각 수용체 리간드와 임의의 동족 대사산물 공동-투여의 효과를 결정하는 실험을 수행한다.
화학감각 수용체 리간드 및 글루코오스 공동-주입의 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 대상(랫트 및 인간, 상부 GI 및 하부 GI 모두에서)에 투여한다. 화학감각 수용체 리간드들을 25%의 최대 반응 용량의 글루코오스와 함께 50%의 최대 반응 용량으로 각각 공동-투여한다.
혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예컨대, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2을 포함하는 표준 ELISA 방법론을 통해 호르몬 수준을 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬에 대한 분석을 수행한다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사산물 투여의 효능을 위해 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
따라서, 각각의 화학감각 수용체 리간드와 동족 대사산물(글루코오스)의 공동-투여의 효과 뿐만 아니라 50%의 최대 용량 및 50%의 최대 내성 용량이 결정된다.
대안적으로, 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 상기 실험 프로토콜을 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들은 수집하고 상기 실시예 1-28에 기술된 대로 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 31
화학감각 수용체 리간드들의 조합의 투여의 효과를 결정하는 실험을 실시예 1-28에 기술된 바와 같이 랫트 및 인간 시스템에서 수행한다.
실시예 1-28에서 확인된 조합 중 각각의 화학감각 수용체 리간드를 50%의 최대 반응 용량(실시예 28 및 29에 기술된 대로 결정됨)으로 투여한다. 임의의 동족 대사산물(예컨대, 글루코오스)이 25%의 최대 반응(실시예 29 및 30에 기술된 대로 결정됨)으로 공동 투여한 중복 실험을 수행한다.
랫트 혈액 샘플 수집
꼬리 정맥의 캐뉼라 삽입을 통해 혈액 샘플을 수집하고, 주입 후 기준선, 15, 30, 60 및 120분에 샘플을 뽑아낸다. 혈액 샘플들을 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절과 관련된 호르몬의 존재를 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬 분석을 수행한다. 결과들에 대하여 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
인간 혈액 샘플 수집
혈액 샘플들을 기준선에서, 주입후 1시간 동안 15분 간격으로, 그리고 주입 후 2-4시간 동안 30분 간격으로 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제(예컨대, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25 ℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재를 분석한다. 호르몬의 분석을 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과에 대하여 당뇨 환자의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
실시예 32
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, 및 pH 7.0에서 화학감각 수용체 리간드 성분의 80%를 방출하도록 제형화된다. 화학감각 수용체 리간드 성분 중 20%는 즉시 방출된다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 점심 또는 하루 중 2번째 식사의 30분 내지 1시간 전에 일어난다. 대안적으로, 다른 투여는, 식품 섭취가 감소되기를 원하는 하루 중의 시간에 좌우되어 일어나며, 예를 들어, 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 b.i.d. 투여가 일어나거나, 하루 중 각각의 식사의 30분 내지 1시간 전에 t.i.d. 투여가 일어난다.
실시예 33
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐, 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5에서 방출되도록 제형화된다. 한가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 이내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 세번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 네번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 7시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전 및 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 일어난다.
실시예 34
조성물 B의 제형
조성물 B의 화학감각 수용체 리간드(레바우디오사이드 A, 스테비오사이드, 수크랄로스, 퀴닌 및 L-글루타민)를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 상기 이중층 질량의 20%가 약 15 내지 60분 이내에 그 내용물을 방출한다는 것을 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 남아있는 80%의 성분이 대략 2, 4 또는 7시간에 걸쳐 방출된다는 것을 지칭한다. 이중층 코어는 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 스테비오사이드는 제외하고(>90 순도), 모든 성분의 순도는 >99.8%이며 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게도 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 이하이다.
이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서 방출하도록 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 35
비만 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 바와 같은 조성물 B의 효능을 평가함.
이 연구의 목적은 비만 인간 대상에서 체중 손실 및 혈당 조절에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효능을 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 3개의 시험 센터에서의 위약-제어된, 무작위의, 이중 맹검 시험이며 16주의 지속시간이다.
총 대상 집단: N=300. 환자를 30 이상의 체질량 지수에 기초하여 선별한다. 대상 집단 중 20%는 당뇨병일 수 있다(D&E, 또는 안정한 메트포르민).
식이 지도를 단지 무작위로 제공하며 저칼로리 식이를 제외한다. 환자들을 대상으로 매월 대상 설문지와 함께 체중 측정 및 혈액 샘플링을 평가한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다.
실시예 36
건강한 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 평가함.
이 연구의 목적은 건강한 인간 대상에서 두 번의 식사 후 호르몬 유람(excursion)에 대한 실시예 34 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효과를 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 8일 위약-제어된, 교차 시험이다. 건강한 대상들을 두 그룹으로 나누고, 아침 및 점심 30분 내지 1시간 전에 1-3일 하루에 2회 실시예 33에 기술된 위약 또는 조성물을 투여한다. 4일째에, 조성물의 투여 전 그리고 2시간 동안 식사 후 15분 간격으로 혈액 샘플들을 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 상기 과정을 조성물을 받는 위약 그룹 및 현재 위약을 받는 조성물 그룹을 이용하여 5-8일간 반복한다.
혈액 샘플에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다. 연구에 대한 양성 대상 결과 및 반응은 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 GLP-1, GIP, 펩타이드 YY, 또는 옥신토모둘린 혈장 AUC의 증가 및/또는 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 글루코오스 AUC의 감소로 정의된다. 호르몬의 20% 증가, 또는 글루코오스의 20% 감소가 매우 유의한 것으로 정의된다.
실시예 37
비만 지원자의 순환에서의 식사-주도 호르몬 수준에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효능을 평가하는 8일, 무작위, 교차, 맹검, 위약-제어, 단일 센터 연구.
과체중 지원자에서 식사-주도의, 장관 호르몬 프로파일에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 조사하기 위해 8일 임상 연구를 설계하였다.
설명
장관 호르몬 바출에 대한 조성물 B 대 위약의 효과를 비교하였다.
이유
연구: 비만의 치료에 있어서 장관 호르몬 방출 및 치료 가능성에 대한 조성물 B의 효과를 조사하기 위함.
시타글립틴 ( 자누비아 ): 장관 호르몬 GLP-1 및 PYY 뿐만 아니라 다른 것들은 펩티다아제 DPP-IV에 의해 빠르게 분해되기 때문에, 대상들에게 각 식사 시험일(4일 및 8)의 아침에 당뇨병 치료용으로 승인된 약물인 DPP-IV 억제제 시타글립틴(자누비아) 100 mg을 섭취하게 하였다.
목적
1차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안에 혈류 내 GLP-1, PYY 및 다른 장관 호르몬 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
2차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 B 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안 혈장 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 혈청 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
시험 설계
상기 시험은 교차 설계를 이용한 이중맹검, 무작위, 단일 센터 연구였다. 비만 남성 및 여성 대상을 이 연구에 포함시켰다. 참가 동의를 받은 대략 10명의 적격한 대상을 하기 처리 중 하나로 무작위로 분류하였다:
ㆍ조성물 B
ㆍ위약
각 그룹(각각 N=5) 내의 대상을 두 가지 치료 순서 중 하나(기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약)로 무작위 분류하였다. 대상에게 3일간 하루 중 아침식사 및 점심식사 또는 첫 번째 및 두 번째 식사 30-60분 이전에 입으로 이들의 할당된 시험 제품(조성물 B 또는 위약)을 섭취하게 하였다. 상기 시험 제품은 밀봉된 파우치 내에 함께 포장된 4개의 정제로 구성되었다. 시험 제품을 이용한 요법 3일 후, 대상들은 4일째(방문 3) 아침에 일찍 병원에 되돌아와 시험 제품을 섭취하고 표준화된 아침식사 60분 전에 100 mg의 시타글립틴(자누비아)을 섭취하였다. 할당된 치료 제품의 두 번째 용량을 첫 번째 용량 후 185분에 투여하였고, 표준화된 점심식사를 60분 후에 소비시켰다. 다양한 호르몬 및 분석물 측정을 위해 하루 내내 다양한 시점에 유치 카테터로부터 혈액을 채혈하였다. 4일 후, 위약 및 조성물 B에 대한 대상을 다른 요법으로 교차시키고 5-7일에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 시험 제품을 섭취하게 하였다. 8일째(방문 4)에, 대상들은 8일째 아침에 일찍 병원으로 되돌아와 시험 제품 및 100 mg의 시타글립틴을 섭취하고, 이어서 표준 아침식사 및 점심식사를 하고, 4일째와 유사하게 채혈하였다.
포함 기준
ㆍ남성/여성
ㆍ모든 인종
ㆍ손상된 공복 글루코오스/전당뇨병(공복 혈당 100-125 mg/dl)
ㆍ현재 당뇨병 치료를 받지 않을 때 공복 혈당이 140 mg/dl 이하인 경우 당뇨병(공복 혈당 > 126mg/dl)
ㆍ흡연자 허용됨(하지만 연구 기간 중에 흡연은 허용되지 않음)
ㆍBMI 27-40 포함됨
ㆍ약물처치를 요하는 건강문제가 없는 건강한 사람
ㆍ하루에 2회 4개의 알약을 섭취할 의향
ㆍ프로토콜을 따를 의향
배제 기준
ㆍ연령 18세 미만 및 65세 초과
ㆍ27 미만의 BMI
ㆍ40 초과 BMI
ㆍ임의의 현 약물 치료(Rolaids 또는 Pepsid와 같은 임의의 제산제를 포함하는, 처방 또는 일반 약물처치). 대상은 필요한 경우 급성 간헐적 일반 약물처치(예컨대 Tylenol)를 받을 수 있다.
ㆍ체중 손실을 위한 임의의 영양 보충물
ㆍ약물처치를 요하는 임의의 만성 질환
ㆍ임의의 종류의 6 개월 이전의 수술
ㆍ위장 수술 내력
ㆍ검진 3개월 이내 체중 손실의 내력
ㆍ주된 체중 손실(>20% 체중)의 내력
ㆍ현재 감염
ㆍ하루에 8개의 알약을 삼킬 수 없음
ㆍ약물 요법을 요하는 당뇨병 내력
ㆍ혈압 >160mmHg 심수축 또는 95 mmHg 심확장
ㆍ휴면 심박수 >90 BPM
ㆍ연구 중 임신 또는 임신될 의향
ㆍ과도한 알코올 섭취(1주일에 14잔 초과)
시험 치료
대상을 1:1의 비율로 하기 치료 순서 중 하나로 무작위 분류하였다: 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약.
검진(방문 1)시, 포함/배제를 평가하였다.
무작위분류(방문 2)시, 대상을 두 가지 치료 순서, 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약 중 하나에 할당하였다. 순서 계획 당 4일간 각 치료를 받았다. 방문 3에서, 위약으로 할당된 대상을 조성물 B로 변경하였고, 조성물 B로 할당된 대상을 위약으로 변경하였으며 대상들은 추가 4일간 새롭게 할당된 치료를 받았다.
활동 계획
지원자 지시
연구 기간 동안, 지원자들에게 계속 그들의 일상 생활을 하도록 지시하였다. 그들에게 격렬한 운동을 하지 말도록 또는 그들의 일상 생활스타일을 바꾸지 말도록 하였다. 지원자들에게 연구 기간 동안 흡연이나 커피를 마시지 말도록 지시하였다. 그들에게 어떠한 부작용이나 그들이 느끼는 것의 변화를 보고하게 하였다. 만약 그들이 아스피린, 아세트아미노펜, 또는 알레르기 약물 처치와 같은 시험 중 급성 약물 처치를 받을 필요가 있다면, 이를 보고하도록 지시하였지만, 이것으로 인해 그들을 연구 자격을 박탈하지 않을 것임을 알려주었다.
연구 절차
검진(방문 1)은 포함/배제에 대해 대상을 평가하였다.
무작위분류-1일 (방문 2)
ㆍ8:00 AM 이전에 공복임을 병원에 보고한 지원자.
ㆍ활력 징후, 키, 체중, 기준선 혈액(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)을 취하였다.
ㆍ할당된 치료 부문 (무작위분류)
ㆍ조성물 B 또는 위약 정제를 치료 4일간 제공하였다(8 통, 각각 4개의 정제를 함유).
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)을 섭취하였다.
ㆍ첫 번째 용량(4개의 정제)을 방문 1에 섭취하였다.
ㆍ지원자들에게 공복 혈액을 채혈한 후 그리고 그들의 첫 번째 용량(4개의 정제)을 섭취한 후 아침식사를 하게 하였다.
ㆍ지원자들을 병원에서 내보내고 1, 2 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 전에 매일 그들의 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 4일 공복째에 병원에 되돌아올 것을 지시하였다.
2일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
3일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
4일(방문 3) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선1 혈액을 채혈하고 각 분석물(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt-120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt= 240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다.
ㆍ점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채혈 후, 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
ㆍ나갈때, 지원자들에게 4일의 교차 치료(8통)를 제공하였다.
ㆍ지원자들을 병원으로부터 내보내고 1, 2, 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 매일 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 8일째에 공복으로 병원에 되돌아오도록 지시하였다.
5일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
6일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
7일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
8일(방문 4) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선 1 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선2 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 소비하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채취 후 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
결과
적어도 GLP(총), GLP(활성), 인슐린, PYY(총) 및 PYY 3-36의 순환 호르몬 농도가 위약 조성물을 이용한 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 이용하여 증가한 것으로 관찰되었다.
실시예 38
포만 연구
포만 및 포식 연구에 적절한 제어된 설정으로 관심 집단(예컨대, 건강한 마름, 과체중, 비만, 병적 비만, 제2형 당뇨병 환자)에서 포만 및 포식 연구를 수행한다. 조성물 B를 포함하는 본원에 제공된 조성물 및/또는 조성물 B의 효과를 평가하기 위해 무작위, 이중맹검, 위약 제어 방식으로 연구를 수행한다. 음식 섭취 전 배고픔 및 음식 섭취 후 포식의 수준을 결정하기 위해, 환자들에게 포만 설문지 및 시각 유사 척도(VAS)를 완료하도록 요청한다. 또한, 환자들에게 음식 선호도 및 갈망과 관련하여 조사한다. 지원자들은 뷔페에 접근하고 원하는 만큼의 음식에 자유로이 접근한다. 섭취된 음식의 총 칼로리 값을 결정하기 위해 음식의 무게를 제거나 정량화한다. 포만감(satiety quotient)을 계산한다(즉, 포만을 위한 VAS를 섭취된 칼로리 양으로 나눔). 연구의 활성 부문에 있는 대상들은 포만 지수의 증가를 보고하며, 즉 위약과 비교하여 더 낮은 칼로리 섭취에서 더 큰 포만을 일으킨다.
실시예 39
예시적인 메트포르민 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 정제, 알약, 캡슐 등)는 열거된 성분(들)을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 한 세트의 4개 단위의 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)이다. 4개의 단위 각각은 동일한 활성 성분(들)을 함유하나, 각 개별 단위는 상이한 pH(pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5)에서의 방출을 위해 제형화된다. 한 가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 세 번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 네 번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 7시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 1일 2회(B.i.d.) 투여는 식사시간에, 전형적으로 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사 및 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사에 일어난다.
조성물 C의 이중층
조성물 C(메트포르민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물을 방출하는 이중층의 질량의 20%를 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 대략 2, 4 또는 7시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 성분을 지칭한다. 이중층 코어는 하나의 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
상기 이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 40
부가적인 화학감각 수용체 리간드과 병용된 예시적인 메트포르민 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 정제, 알약, 캡슐 등)는 열거된 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 한 세트의 4개 단위의 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)이다. 4개의 단위 각각은 동일한 활성 성분(들)을 함유하나, 각 개별 단위는 상이한 pH(pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5)에서의 방출을 위해 제형화된다. 한 가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 세 번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 네 번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 7시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 1일 2회(B.i.d.) 투여는 식사시간에, 전형적으로 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사 및 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사에 일어난다.
조성물 D의 이중층
조성물 D(레바우디오사이드 A, 스테비오사이드, 수크랄로스, 메트포르민 HCl 및 L-글루타민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물을 방출하는 이중층의 질량의 20%를 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 대략 2, 4 또는 7시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 성분을 지칭한다. 이중층 코어는 하나의 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 스테비오사이드(>90 순도)를 제외하고, 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
상기 이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 41
예시적인 메트포르민 이중층 조성물 및 그의 투여.
조성물 E(메트포르민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물(20% 메트포르민)을 방출하는 이중층의 즉시 방출성 성분을 지칭한다. CR4는 대략 4시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 메트포르민을 지칭한다. 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
이중층의 즉시 방출성 및 연장 방출성 정제 코어 모두를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물 중 하나로 코팅한다.
실시예 42
과체중 및 비만 대상에서의 순환하는 소화관 포만 호르몬에 대한 쓴맛 조성물의 효과를 평가하는, 무작위배정, 단일 맹검 대조, 교차 연구
목적
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 펩타이드 YY(PYY)의 순환 농도에 대한 쓴맛 조합 조성물의 효과를 평가하기 위함.
연구 설계
11명의 과체중 또는 비만 인간 대상(BMI 25.0 내지 35.0 kg/m2 포함함)이 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 펩타이드 YY(PYY)의 영양소 자극된 순환하는 농도에 대한 쓴맛 수용체 리간드의 효과를 평가하는 무작위배정, 단일 맹검, 대조, 교차 연구에 참여하였다. 무작위배정된 교차 설계에서 대상들은 45 mL의 병에 든 식수 내로 혼합된 2.5 g 겐티안 뿌리(겐티아나 스카브라) 추출물 및 2.5 g 비터 멜론(모모르디카 차란티아, 고과(bitter gourd)로도 알려짐) 추출물의 조합 또는 물 대조군을 섭취하였다.
t=0분에 시작하여 1분 동안 22.5 mL의 볼루스(bolus) 주입으로서 경비위관(nasogastric tube)을 통해 위 안으로 연구 시험 품목(쓴맛 조합 또는 물 대조군)을 투여한 다음, t=1분부터 t=151분까지 0.15 mL/분을 일정하게 주입하였다. 대상들은 두 가지 연구 일자(쓴맛 및 물 시험 품목 일자)의 t=30분과 t=35분 사이에 780 kcal의 액체 혼합 식사를 경구섭취하였다. 150분 시험 기간 동안 혈액 샘플을 수집하였다. 밀리포어사(St Charles, MO)에 의해 총 PYY 및 활성 GLP-1을 측정하였다.
결과
도 1에 나타난 바와 같이, 위장으로의 쓴맛 미각자극물질(tastant)의 주입은 물 대조군과 비교하여 영양소 PYY 곡선하면적(AUC)을 27%까지 향상시켰고 영양소 자극된 GLP-1 AUC를 89%까지 향상시켰다. 11명의 대상에 대해, 짝을 이룬 t-검정(paired t-test)은 PYY 및 GLP-1 모두에 대해 통계학적 추세를 나타내었다(PYY 및 GLP-1의 경우 각각 p=0.14 및 p=0.07).
PYY 및 GLP-1 AUC를 pmol/L*분의 단위로 합하여 L-세포 지수를 계산하였다. 쓴맛 미각자극물질 주입은 물 대조군과 비교하여 L-세포 지수를 28% 증가시켰으며(도 2), 차이는 통계적으로 유의하였다(p= 0.05).
실시예 43
건강한 대상에서 단식 및 식후의 순환하는 위장관 호르몬 농도의 약동학 및 변화에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용 코팅정의 효과를 평가하는 무작위배정, 이중 맹검, 교차 연구
목적
일차: 단식 및 식후의 순환하는 위장관 호르몬(PYY, GLP-1) 농도에서의 기준선으로부터 변화에 대한 메트포르민(메트포르민 염산염)의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함.
2차: (1) 약동학에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함. (2) 단식 및 식후의 순환하는 글루코오스 및 인슐린에서 기준선으로부터 변화에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함.
연구 설계
연구는 무작위, 이중맹검, 2-기간 교차 연구이다. 상기 연구는 7-14일의 세척에 의해 분리된 2번의 5일 치료 기간을 포함한다. 하기 5번의 연구 방문이 있다: 적격성을 평가하는 한 번의 스크리닝 방문(방문 1) 후, 치료 기간당 2번의 치료 방문(기간 1에서 방문 2 및 3, 및 기간 2에서 방문 4 및 5). 대략 18명의 개체가 연구를 완료하도록 충분한 수의 개체를 스크리닝한다. 적격성 확인 후 방문 2에, 대상을 등록하고 하기 2가지 치료 순서 중 하나로 무작위 배정한다: AB 또는 BA.
· 치료 A = 즉시 방출 메트포르민 정제
· 치료 B = pH 6.5 장용코팅 메트포르민 정제
순서 AB의 경우, 기간 1은 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 A; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 A; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 A이다. 치료 기간 2는 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 B; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 B; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 B이다. 방문 3과 4 사이의 간격(치료 기간 사이에 세척)은 적어도 7일이어야 하나, 14일을 초과하지 않는다.
순서 BA의 경우, 기간 1은 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 B; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 B; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 B이다. 치료 기간 2는 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 A; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 A; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 A이다.
각 치료 기간은 기준선(방문 2, 4) 및 치료 기간 말기(방문 3, 5) 표준화된 아침식사 혼합 식사 유발(challenge)(~1000 kcal, 55% 탄수화물, 20% 단백질, 및 25% 지방의 대략적인 칼로리 분포를 가짐)을 포함한다. 각 치료 기간 동안, 무작위 배정된 연구 약물의 1개의 정제(예를 들어, 치료 A 또는 B)를 2일간 하루에 2회(BID), 아침에 한번 및 저녁에 한번 투여한 다음, 2일간 하루에 2회(BID) 2개의 정제(1000 mg 치료 A 또는 B)로 용량을 증가시키고, 치료 기간 방문의 말기(치료 기간 1의 경우 방문 3 및 치료 기간 2의 경우 방문 5) 동안 최종 용량인 2개의 정제를 투여한다.
총 연구 지속시간은 치료의 횟수 및 세척일에 좌우되어 대략 18 내지 39일이다.
방문 2 및 4에, 대상이 표준화된 식사 유발에 앞서 저녁에 병원에 도착하여 적어도 8시간 동안 밤새 단식한다. 방문 2 및 방문 4 식사 유발은 치료 기간 동안 지정된 연구 약물의 최초 투여에 앞서 일어난다. t=0분에, 대상이 ~1000 kcal의 표준화된 아침식사를 소비하기 시작하여 20분 내에 완전히 소비한다. 표준화된 아침식사의 시작 시간과 관련하여 각각의 하기 시점(t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 및 330분)에 혈장 PYY, GLP-1, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 14개의 6-mL 혈액 샘플을 수집한다. 방문 2 및 방문 4에 기준선 식사 유발을 완료한 후, 현장 담당자가 무작위 배정된 연구 약물의 첫번째 용량(치료 A 또는 B의 1개의 정제)을 투여한다. 대상은 하기와 같이 이들이 치료 기간의 말기 동안 병원에 되돌아올 때까지 지정된 연구 약물을 자가-투여한다: 치료 기간의 첫째 날의 취침전 저녁에 1개의 정제, 치료 기간 둘째 날 동안 하루에 2회(BID)(아침에 1개의 정제 및 저녁에 1개의 정제) 1개의 정제(500mg 치료 A 또는 B), 치료 기간의 셋째 날 동안 하루에 2회(BID) 2개의 정제(1000 mg 치료 A 또는 B), 및 치료 기간의 넷째 날 아침에 2개의 정제. 조사자는 내약성 또는 안전성 우려에 기초하여 개별 대상에 대해 용량을 증가시키지 않거나, 용량 증가 후 초기 용량으로 복귀하는 것을 결정할 수 있다.
방문 3 및 5에, 대상이 상기 치료 기간의 넷째 날의 저녁 용량 전에 병원에 도착하여 적어도 8시간 동안 밤새 단식한다. 대상에게 연구 현장에서 저녁식사 후 연구 약물의 넷째 날에 저녁 용량을 투여한다. 각 치료 기간 동안 연구 약물의 최종 용량은 치료 기간의 다섯째 날에 표준화된 아침식사의 시작에 앞서 4시간 전에 현장 담당자에 의해 투여된다. t=0분에, 대상이 ~1000 kcal의 표준화된 아침식사를 소비하기 시작하여 20분 내에 완전히 소비한다. 표준화된 아침식사의 시작 시간과 관련하여 각각의 하기 시점(t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 및 330분)에 혈장 PYY, GLP-1, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 14개의 6-mL 혈액 샘플을 수집한다. 표준화된 아침식사 시작 시간과 관련하여 하기 시점(t=-245, -120, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 420, 및 480분)에 혈장 메트로포민 측정을 위해 18개의 2-mL 혈액 샘플을 수집한다.
연구 모집단
스크리닝에서 25.0 내지 35.0 kg/m2 (포함함)의 체질량 지수(BMI)를 갖는 일반적으로 건강한 18 내지 65세의 남성 및 여성
연구 방법
표준화된 아침식사를 방문 2, 3, 4, 및 5에 t=0분에 투여한다. 표준화된 아침식사의 투여와 관련하여 방문 2 및 4에 t=-15분과 330분 사이, 및 방문 3 및 5에 t=-245분과 480분 사이에 혈액을 샘플링한다. 순환하는 혈장 GLP-1, PYY, 글루코오스, 인슐린, 트리글리세라이드, 및 메트포르민 농도를 분석 방법에 의해 결정한다.
연구 측정
4번의 방문에서 대략 5.75시간에 걸쳐 순환하는 GLP-1, PYY, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 농도를 측정한다. 2번의 방문에서 대략 12시간에 걸쳐 순환하는 메트포르민 농도를 측정한다.
본 발명의 특정 구현예가 본원에 나타나고 기술되었지만, 그러한 구현예들은 단지 예시로써 제공된다는 것이 본 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어남이 없이 본 기술분야의 숙련자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 하기 청구항들은 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되며, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 상기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
도 2는 물 대조군과 비교하여 쓴맛 수용체 리간드의 주입의 L-세포 지수를 부여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학감각 수용체와 연관된 상태, 예를 들면, 소화관에 막을 형성하는 세포 상에 존재하는 화학감각 수용체를 자극하는 리간드 또는 리간드의 조합을 사용하여 비만 및 당뇨병을 포함하는 대사 상태를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 리간드(들)의 이들 화학감각 수용체에의 결합으로 호르몬, 예를 들면, 에너지 및 대사 과정 예컨대 글루코오스 대사의 주요 조절물질인 GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, PYY, GIP, 인슐린, C-펩타이드, 글리센틴, 글루카곤, 아밀린, 그렐린, 유로구아닐린 및/또는 CCK의 합성, 분비 및/또는 보관을 조절한다. 생산된 특이 호르몬(들)은 자극된 수용체(들)에 따라 변한다. 화학감각 수용체 리간드는 대사가능하거나 에너지 공급원, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 대사되지 않는 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질으로서 대사될 수 있는 수용체 리간드를 포함한다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 실질적으로 대사되지 않는 리간드, 즉, 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 호르몬 분자의 분비를 조정하고 대사 과정을 조절하기 위해 사용된다. 다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사되거나 대사가능한 화학감각 수용체 리간드(들)와 조합된다. 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)에 의한 장내분비 세포 화학감각 수용체의 활성와 함께 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드의 첨가로 호르몬 방출의 자극이 향상될 수 있다는 것이 고려된다.
본원에 기재된 본 구현예는 추가로 소화관을 통한 화학감각 수용체 리간드의 특이 부위로의 표적 투여를 고려한다. 화학감각 자극에 반응하여 상이한 세트의 대사 호르몬을 각각 분비하는 장내분비 세포, 예를 들면, L 세포, K 세포, 및 I 세포는 창자의 길이를 통해 생긴다. 이들 장내분비 세포 유형의 농도 및 비는 다양한 창자 분절에서 상이하고, 상기에서 언급한 바와 같이, 각각의 세포 유형은 상이한 대사 호르몬 발현 프로파일을 갖는다. 예를 들면, 1 이상의 원하는 위 및/또는 창자의 분절 내에 방출을 위해 디자인된 제형의 사용을 통해 본 발명의 조성물의 특이 창자 분절에의 표적 투여는 예를 들면, 대사에서 수반되는 호르몬의 조절에서 그와 같은 조성물의 효과에 대한 대조군의 추가 수준을 제공한다.
따라서 본원에 기재된 본 구현예는 예를 들면, 장내분비 화학감각 수용체 활성화를 통해 대사 호르몬의 분비를 조절하여 중요한 화학감각 수용체-연관 상태를 치료하는 신규 접근법을 포함한다. 본 구현예는 추가로, 가변 호르몬 프로파일을 갖는 개체의 특정한 필요에 맞춘 병용 요법을 선택할 가능성을 포함한다.
화학감각 수용체
포유류 화학감각 수용체 및 리간드는 예를 들면 하기에서 논의된다: 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 2008/0306093, 둘 명칭 "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith," 및 미국 특허 번호 7,105,650, 명칭 "T2R taste receptors and genes encoding same." 수많은 인간 및 다른 원핵 화학감각 수용체의 완전 또는 부분 서열은 현재 공지되어 있다 (참고, 예를 들면, Pilpel, Y. 등, Protein Science, 8:969 77 (1999); Mombaerts, P., Annu. Rev. Neurosci., 22:487 50 (1999); EP0867508A2; 미국 특허 번호 5,874,243; WO 92/17585; WO 95/18140; WO 97/17444; WO 99/67282).
단맛 및 감칠맛 수용체: 인간에서, T1R, 클래스 C G-단백질 결합 수용체의 패밀리의 상이한 조합은 단맛 및 감칠맛 자극에 반응한다. T1R2 및 T1R3은 전하는 바에 따르면 단맛 자극을 인식한다. 헤테로머 단맛 및 감칠맛 맛 수용체를 포함하는 T1R 서브유닛은 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Xu, 등, 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101: 14258-14263. Xu, 등은, 아스파르탐 및 네오탐은 T1R2의 N-말단 세포외 도메인을 필요로 하고, G 단백질 커플링은 T1R2의 C-말단의 반을 필요로 하고, 사이클라메이트 및 락티솔, 즉 단맛 수용체 억제제는 T1R3의 막통과 도메인을 필요로하는 것으로 보고한다. 그의 결과는 이 수용체 상의 다중 감미제 상호작용 부위의 존재를 암시한다.
T1R1 및 T1R3는 감칠맛 자극 L-글루타메이트를 인식한다. 이 반응은 전하는 바에 따르면 5' 리보뉴클레오타이드에 의해 향상된다 (Xu, 등, 2004).
쓴맛 수용체: 쓴맛 화학물질은 약 50 T2R 수용체 (GPCR) 패밀리 멤버에 의해 검출된다 (Adler 등, 2000, Cell 100:693-702; Chandrashekar 등, 2000, Cell 100:703-711; Matsunami 등, 2000, Nature 404:601-604). 그것을 발현시키기 위한 어떤 T2Rs 및 방법은 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2008/0306053 및 미국 특허 번호 7,105,650. 일배체형의 많은 쓴맛 수용체가 또한 확인되었고 특정한 쓴맛 자극물질에 대한 개체의 민감도의 차이를 부여한다 (Pronin 등, 2007, Current Biology 17(6): 1403-1408).
담즙 수용체: 다중 담즙산 수용체가 있다. 서브유닛 Gpbar1 및 M-Bar를 갖는 담즙산 수용체는 전하는 바에 따르면 지방 가용화, 콜레스테롤 유지, 및 담즙산 항상성에 대한 담즙산의 영향이 관련된다 (Maruyama, 등, 2006, J. Endocrinol. 191, 197-205). Maruyama, 등은 에너지 항상성에서 Gpbar에 대한 가능한 역할을 보고한다. Kawamata, 등. ("A G protein-coupled receptor responsive to bile acids" J. Biol. Chem. 278, 9435-9440, 2003)은 대식세포 기능의 억제에서 담즙산 수용체 TGR5에 대한 가능한 역학을 보고한다.
신맛 및 짠맛 수용체: 신맛 및 짠맛을 감지하기 위한 수많은 후보 수용체 및 형질도입 기전이 제안되었다 (Miyamoto 등, 2000, Prog. Neurobiol. 62:135-157). 예를 들면, 산-감작 이온 통로-2 (ASIC2)는 랫트에서 신맛 수용체로서 기능하는 것으로 제안된다 (Ugawa et al, 2003, J. Neurosci. 23:3616- 3622; Ugawa 등, 1998, Nature 395:555-556). HCN1 및 HCN4, 즉 초분극화-활성화 사이클릭 뉴클레오타이드 관문 통로의 멤버 (HCNs)는 또한 후보 신맛 수용체 통로이다 (Stevens 등, 2001, Nature 413:631-635). TRP 통로 패밀리 중에서, PKD 패밀리의 멤버 (다낭성 신장 질환, 또한 소위 TRPP 또는 폴리시스틴)는 독특한 특성을 갖는 것으로 보고되었다 (Delmas 등, 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322:1374-1383; Nauli 및 Zhou, 2004, Bioessays 26:844-856). 2개의 TRP 통로 멤버, 즉 PKD 1L3 (유전자 은행 수탁번호 AYl 64486, 뮤린, 핵산, AAO32799 뮤린, 아미노산, AYl 64485, 인간, 핵산, 및 AAO32798, 인간, 아미노산), 및 PKD2L1 (유전자 은행 수탁번호 NM_181422, 뮤린, 핵산, NP_852087, 뮤린, 아미노산, NM_016112, 인간, 핵산 및 NP_057196, 인간, 아미노산은, 전하는 바에 따르면 구체적으로 쓴맛, 단맛 또는 감칠맛 감작 세포에 반응하지 않는 맛 수용체 세포의 서브셋에서 발현된다. 단백질은 미각 세포의 정점 끝에서 국한되고, 여기서 미각자극물질이 검출된다. PKD1L3 및 PKD2L1 헤테로머 형성은 기능 세포 표면 발현을 위해 필요하고 PKD1L3 및 PKD2L1이 이종 세포에서 발현될 때는 언제나 신 용액에 의해 활성화된다. 따라서, PKD 1L3 및 PKD2L1는 포유류에서 신맛 수용체로서 함께 기능하는 것으로 고려되지만, 기전의 이해는 실시 본 발명을 반드시 실시할 필요는 없고 본 발명은 임의의 특정 작용 기전으로 한정되지 않는다.
지방 수용체: 지방 수용체 또는 지방산 수용체는 본원에 사용된 바와 같이 임의의 수송체 수용체 또는 지방에 결합하는 다른 분자 및/또는 소화되는 지방산을 의미한다. 랫트에 대한 화학감각 수용체는, 위장관에 존재할 것으로 공지된 지방산 수송 단백질의 가능한 관여가 있을 지라도, 잘 특성화되지 않았다. 마우스 지방산 수송체 단백질 CD36은 잠재적인 지방 맛 수용체인 것을 보고되었다 (Laugerette, 등, 2005, "CD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions," Journal of Clinical Investigation 115(11): 3177-84). 랫트에서, CD36은 원위 장관 점막보다 근위에서 더 높은 수준으로 발형되는 것으로 발견되었다 (Chen, 등, 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36: possible role in fatty acid transport in rat enterocytes," Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5):E916-23). 더욱 최근에, 고아 수용체로서 이전에 분류된 GPCRs는 지방산을 포함하는 지질 리간드에 반응하는 것으로 보여졌고 몇 개는 맛에서 지방 수용체의 후보물질로서 분류되었다.
리간드가 GPCR에 결합할 때, 수용체는 아마 G 단백질의 활성화를 이끄는 구조 변화를 경험한다. G 단백질은 3개의 서브유닛을 포함한다: α 서브유닛, β 서브유닛, 및 γ 서브유닛에 결합하는 구아닐 뉴클레오타이드. G 단백질은, GDP 또는 GTP가 α 서브유닛에 결합되는 지에 따라 2개의 형태 사이에서 순환한다. GDP가 결합될 때, G 단백질은 헤테로삼량체로서 존재한다: Gαβγ 복합물. GTP가 결합될 때, α 서브유닛은 헤테로삼량체로부터 분리되어, Gβγ 복합물을 남긴다. Gαβγ 복합물이 세포막에서 활성화된 G 단백질 결합 수용체와 작동적으로 결합될 때, 결합된 GDP에 대한 GTP의 교환율은 증가되고 Gαβγ 복합물로부터 결합된 Gα 서브유닛의 해리율은 증가된다. 따라서 유리 Gα 서브유닛 및 Gβγ 복합물은 신호를 다양한 신호 변환 경로의 다운스트림 인자로 전송할 수 있다. 이들 사건은, 예를 들면 신경 감각 지각 예컨대 맛 및/또는 냄새로서 확인되는 신호전달 현상을 포함하는 다수의 상이한 세포 신호전달 현상에 대한 기준을 형성한다. (참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,691,188.) GP120, 즉 지방산 수용체에 상응하는 GPCR은 마우스의 맛 봉우리에서 또한 확인되었고, 또한, 오메가-3 지방산은 대식세포에 존재하는 GP120에 대한 그의 작용을 통해 비만 마우스에서 항염증 효과 및 역 인슐린 내성을 매개하는 것으로 보여졌다 (Oh 등, 2010, Cell 142(5): 687-698; Satiel, Cell 142(5): 672-674; 또한 참고 Matsumura 등, 2009, Neurosci Lett 450: 186-190).
호르몬
본원에 기재된 구현예는 순환 장내분비 세포 호르몬의 농도를 조절하는 조성물 및 방법을 포함하고, 상기 호르몬은 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, 등을 포함하고, 그와 같은 조성물 및 방법은 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 호르몬 조절은 작용제, 길항제, 조절물질, 인핸서 또는 단맛 수용체, 감칠맛 수용체, 쓴맛 수용체, 지방산 수용체, 및/또는 담즙산 수용체에 대해 작용하는 그의 조합을 포함하는 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물을 투여하여 달성될 수 있다.
특히 구현예, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 장내분비 세포로부터 중요한 호르몬 및 신경 신호의 동시 방출을 자극할 것이고 따라서 식사 영양소의 동화작용 및 배치를 용이하게 한다. 추가 구현예에서, 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합은 그렐린 합성, 활성 또는 작용, 또는 그의 후번역 수정 (그렐린 옥토노일 아실 트랜스페라제 활성 또는 GOAT) 및/또는 위에서 산분비 세포로부터 그렐린 분비 또는 방출을 억제한다. 일부 이들 호르몬은 단독으로 투여될 때 주요 효과를 나타낼 수 없지만 함께 방출될 때 부가적으로 및/또는 상승작용으로 수행할 수 있다는 것을 주목하는 것은 중요하다. 예를 들면, 단일 요법으로서 PYY 3-36은 병원에서 실망스러웠다 (Nastech Press Release). 따라서, 구현예에서 본 발명은 비활성을 단지 단일 호르몬의 탓으로 돌리지 않는 것과 협력하여 장관 호르문의 동등 및 동시 방출을 제공한다. 전하는 바에 따르면 영양소에 의한 장내분비 세포 (예, L 세포, K 세포 및 I 세포)는 하기 공지된 호르몬 중 1 이상의 방출을 변경한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 글리센틴, 그렐린, 아밀린 및 유로구아닐린. 영양소는 장내분비 세포로부터 방출된 아직 특성화되지 않은 호르문의 방출을 또한 변경할 수 있다. 호르몬 방출에서 이러한 조절은 하기의 예와 같은 유익한 치료 효과가 생길 수 있다: 당뇨병의 치료 및 관련 장애 (전당뇨병, 다낭성 난소 질환), 염증성 창자 장애, 창자 손상 및 골다공증 (예, GLP-2의 방출을 통해)에서 더 나은 글루코오스 조절, 고지혈증, 지방간 질환, 및 감소된 음식 섭취의 치료에서의 순환 지질의 저하 및 비만 (체중 손실)의 치료에서의 에너지 항상성의 조절. DPP-IV 억제제와 함께 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체 중 1 이상의 작용제의 조합 성분을 투여하는 것이 치료 효과를 증가시킬 수 있는 것은, GLP-1, PYY, GLP-2 및 GIP이 DPP-IV에 의해 빠르게 제거되기 때문이다.
GLP-1 농도를 증가시키기 위한 단맛, 감칠맛, 유리 지방산, 및 담즙산 수용체의 사용과 일치된 생채내 결과는 하기를 포함한다:
GLP-1의 방출은 인간에서 십이지장내 글루코오스 전달 동안에 보고되었다. (참고, 예를 들면, Kuo, 등, 2008," Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery", Regul Pept 146, 1-3.)
식사후 GLP-1 수준의 증가는 인간에서 알파-글루코시다제 억제제 미글리톨의 투여 후에 관찰되었다. (참고, 예를 들면, Lee, 등, 2002," The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics," Diabetes Obes Metab 4, 329-335.)
랫트에서, 미글리톨의 투여 후의 GLP-1의 증가는 DPP-IV 억제제의 투여와 함께 상승작용이 있었다 (Goto 등, 2008, Poster P-470 ADA).
이눌린-형 프룩탄 (소화불가능한 푸룩토오스 폴리머)는 전하는 바에 따르면 GLP-1 분비를 자극했다. (참고, 예를 들면, Delzenne, 등, 2007, "Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose: experimental data," J Nutr 137, 2547S-2551S and Niness, 등, 1999," Inulin and oligofructose: what are they?" J Nutr 129, 1402S-1406S.)
글루타메이트, 감칠맛 작용제의 랫트에의 투여로 감소된 체중 증가 및 감소된 복부 지방으로 되었다. (참고, 예를 들면, Kondoh, 등, 2008, "MSG intake suppresses weight gain, fat depisition, and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats," Physiol Behav 95, 135-144.)
유리 지방산의 마우스에의 경구 투여로 증가된 관문 및 전신 GLP-1 농도로 되었다. (참고, 예를 들면, Hirasawa, 등, 2005, "Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120," Nat Med 11, 90-94.)
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1 결핍 마우스는 대조군 마우스에 대해 유의미하게 더 높은 지방 축적 및 체중 증가를 보여주었다. (참고, 예를 들면, Maruyama, 등, 2006, 상기 인용.)
수크랄로스 및 글루타메이트로 관류된 랫트 공장에 의한 생체내 연구는, 단맛 및 감칠맛 수용체가 글루코오스, 펩타이드 및 글루타메이트 흡수를 조절한다는 것을 보여주었다. (참고, 예를 들면, Mace, 등, 2008, "An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and T1R taste receptors in rat small intestine," J Physiol.)
직장 투여를 통해 인간에 제공된 담즙산은 PYY의 방출을 야기했다. (참고, 예를 들면, Adrian, 등, 1993, "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon," Gut 34(9):1219-24.)
장관 호르몬을 방출하기 위해 효과를 갖는 다양한 화학감각 수용체에 대한 대사된 리간드의 보고가 있지만, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드가 효과 장관 호르몬 방출에 영향을 줄 수 없다는 것으로 보고되었다. Frank Reimann. Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells." Int Dairy J. 2010 April; 20(4): 236-242. doi: 10.1016/j.idairyj.2009.11.014.
예를 들면, 수크랄로스 (대사되지 않는 감미제)의 인간의 십이지장으로의 점적은 전하는 바에 따르면 장관 호르몬 방출에 대한 효과를 갖지 않지만 대사된 당류의 점적이 갖는다. Ma J, 등, "Effect of the artificial sweetener, sucralose, on gastric emptying and incretin hormone release in healthy subjects," CK Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009 Apr;296(4):G735-9. Epub 2009 Feb 12. 랫트에서의 다른 연구는 전하는 바에 따르면, 장관 호르몬 방출을 야기하기 위해 대사되지 않는 감미제, 수크랄로스 및 스테비아의 효과를 보여주지 못했지만, 덱스트로오스는 효과를 갖지 못했다. Fujita Y," Incretin Release from Gut is Acutely Enhanced by Sugar but Not by Sweeteners In Vivo," Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Dec 23. [Epub ahead of print]; Reimann F., 등, "Glucose sensing in L-cells: a primary cell study," Cell Metabolism. 2008;8:532-539. 인간에서의 다른 보고는 대사되지 않은 감미제인 스테비아 또는 레바우디오사이드 A의 투여 후 순환에서의 장관 호르몬의 변경을 보고하지 못했다. Gregersen, S., 등, "Antihyperglycemic Effects of Stevioside in type 2 diabetic subjects," 73 Metabolism, Vol 53, No 1 (January), 2004: pp 73-76.
또한, 인간 또는 동물에서의 보고는, 비-영양 감미제가 체중 손실을 야기할 수 없고 심지어 체중 증가가 생길 수 있다는 것을 제안했다. 참고 예를 들면, Maki, K.C., 등, "Chronic consumption of rebaudioside A, a steviol glycoside, in men and women," Food Chem Toxicol. 2008 Jul;46 Suppl 7:S47-53. Epub 2008 May 16; Yang, Q. "Gain weight by 'going diet?'" Artificial sweeteners and the neurobiology of sugar cravings," Neuroscience 2010. Yale J Biol Med. 2010 Jun;83(2):101-8; Ludwig, DS, "Artificially sweetened beverages: cause for concern," JAMA. 2009 Dec 9;302(22):2477-8); Richard Mattes. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans. Physiology & Behavior, Vol. 47, 페이지 1037-1044. Effects of Aspartame and Sucrose on Hunger and Energy Intake in Humans.
화학감각 수용체 리간드
화학감각 수용체 리간드는 에너지 공급원으로 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 음식 또는 대사물, 뿐만 아니라 에너지 공급원으로서 대사되 않는 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질을 포함한다. 용어 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 작은 정도로 대사되지만 실질적으로 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 무의미한 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 조절물질, 및 인핸서 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 다른 화합물을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야에 공지되어 있고 문헌에서 보고되었다.
감칠맛 수용체 리간드의 비제한 예는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신, 및 아스파르탐을 포함한다. 예시적인 감칠맛 수용체 리간드는 글루탐산 모노포스페이트이다. 감칠맛 수용체 리간드는 고유 감칠맛 품질을 갖는 리간드로 제한되지 않을 뿐만 아니라 임의의 구별할 수 있는 맛 특성을 자체로 갖지 않으면서 감칠맛 리간드로부터 신호를 향상시키는 인핸서인 것으로 보고된 리간드를 포함한다. 그와 같은 리간드는 IMP (이노신 모노포스페이트), GMP (구아노신 모노포스페이트) 등이다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 감칠맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 감칠맛 수용체 리간드는 본원에 기재되거나 당해분야에 공지된 미각자극물질 또는 풍미 화합물로부터 선택된다.
지방 수용체 리간드의 비제한 예는 리놀레산, 올레산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 오메가-3 지방산, 혼합 지방산 에멀젼, 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE), 미리스트올레산, 팔미트올레산, 알파-리놀린산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 에루스산, 및 도코사헥사에노산을 포함한다. 더욱 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 많은 지방 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
담즙산은 콜산, 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산을 포함한다. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 담즙산 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
비-제한 쓴맛 수용체 리간드는 플라바논, 플라본, 플라보놀, 플라반, 페놀성 플라보노이드, 이소플라본, 리모노이드 아글리콘, 글루코시놀레이트 또는 그의 가수분해 생성물, 카페인, 퀴닌, 모모르디카 차란티아 (쓴맛 멜론)의 추출물, 및 이소티오시아네이트을 포함한다. 어떤 쓴맛 자극물질은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: Drewnowski 및 Gomez-Carneros, American Journal of Nntrition, 72 (6): 1424 (2000). 더욱 많은 쓴맛 수용체 리간드는 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의, 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 쓴맛 수용체 리간드일 수 있는 공통 식물성 식품에서 예시적인 쓴맛 식물영양소는 하기 표에서 열거되어 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 본원에 기재되거나 당해분야에 공지된 미각자극물질 또는 풍미 화합물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기에 기재된 화합물로부터 선택된다: 미국 출원 시리즈 번호 12/593,479 (공개 미국 2010/0130498); 미국 출원 시리즈 번호 12/593,398 (공개 미국 2010/0184796); 미국 특허 번호 7,829,299; 미국 출원 시리즈 번호 11/578,013 (공개 미국 2010/0056621); 미국 특허 번호 7,416,867; 미국 출원 시리즈 번호 11/455,693 (공개 미국 2007/0037212); 미국 출원 시리즈 번호 13/059,730 (공개 미국 2011/0143376), 미국 출원 시리즈 번호 12/996,670 (공개 미국 2011/0311991), 미국 특허 번호 7,811,788; 미국 출원 시리즈 번호 11/182,942 (공개 미국 2006/0019346); 미국 출원 시리즈 번호 12/993,542 (공개 미국 2011/0086138), 미국 출원 시리즈 번호 12/373,235 (공개 미국 2010/0055209); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/IL2007/000454 (공개 WO 2007/116404); 미국 출원 시리즈 번호 10/472,056 (공개 미국 2004/0138189); 미국 특허 번호 5,891,919; 미국 특허 번호 6,376,657; 미국 출원 시리즈 번호 11/554,982 (공개 미국 2007/0104805); 미국 출원 시리즈 번호 11/926,745 (공개 미국 2008/0108604); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2009/001688 (공개 WO 2010/060198); 미국 출원 시리즈 번호 12/735,557 (공개 미국 2010/0330205); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2007/001066 (공개 WO 2008/000063); 미국 출원 시리즈 번호 11/438,204 (공개 미국 2006/0269617); 미국 출원 시리즈 번호 10/563,713 (공개 미국 2006/0172020); 미국 출원 시리즈 번호 10/902,352 (공개 미국 2006/0024335); 미국 출원 시리즈 번호 10/538,038 (공개 미국 2006/0275765), 미국 출원 시리즈 번호 11/555,617 (공개 미국 2008/0187936); 미국 출원 시리즈 번호 12/739,264 (공개 미국 2010/0316736); 미국 출원 시리즈 번호 12/215,609 (공개 미국 2009/0042813); 미국 출원 시리즈 번호 11/893,088 (공개 미국 2008/0050499); 미국 특허 번호 7,807,204; 미국 출원 시리즈 번호 11/811,166 (공개 미국 2008/0003268); 미국 특허 번호 6,376,657; 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2011/041183 (공개 WO 2011/163183); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/059814 (공개 WO 2011/157692); 미국 출원 시리즈 번호 12/790,292 (공개 미국 2011/0293753); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/JP2009/071700 (공개 WO 2010/076879); 미국 출원 시리즈 번호 13/032,530 (공개 미국 2011/0217394); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/000110 (공개 WO 2011/085979); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2010/058467 (공개 WO 2011/068814); 미국 출원 시리즈 번호 13/060,996 (공개 미국 2011/0152361); 미국 출원 시리즈 번호 12/09,253 (공개 미국 2011/0124609); 미국 출원 시리즈 번호 12/687,962 (공개 미국 2011/0119499); 및 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2010/004623 (공개 WO 2011/012298); 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함되어 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 압신틴, 아르테모린, 아모로제닌, 아르갈라빈, 아자티오프린, 아제피논, 벤조인, 브루신, 캄포르, 카스카릴린, 클로르헥시딘, N,N'-디에틸티오우레아, 헤르볼라이드 A, 이소휴물론, 노스카핀, 파파베린, 파르테놀라이드, 피크로톡시닌, 아르보레스신, 또는 (-)-α-투존 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 압신틴, 아르갈라빈, 아르보레스신, 아르테모린, 노스카핀, 또는 파르테놀라이드와 구조적으로 관련된 구조 식 I의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH- 및 N-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함);
R1 및 R2는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
사이클로알킬 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
헤테로사이클로알킬 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함),
지환족 시스템 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음), 또는
헤테로아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함);
R3은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
여기서 R3에 인접한 상기 결합은 단일 또는 이중결합이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 안드로그라폴라이드, 안타졸린, 아모로제닌, 아르테모린, 베르베린 클로라이드, 브루신, 캄포르, 및 카스카릴린 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 II의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH- 및 N-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함);
Z는 각 경우에 CR4R5이고, 여기서 (Z)n에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
R3은 각 경우에 하기로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, NO2, CN, OR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, COR6, SO2NR6R7, OOCR4, CR4R5OH, R4OH 및 A;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 또는
여기서, 일부 구현예에서 R6 및 R7은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 시스템을 형성하고;
A는 하기로부터 선택된다:
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C8 사이클로알킬,
지환족 시스템,
C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 정수 1 내지 5이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 1,8-나프트알데하이드산, 1-나프토산, 1-니트로나프탈렌, 피크로틴, 피크로톡시닌, 피페로닐산, 나트륨 벤조에이트, (-)-α-투존, 파르테놀라이드, 헤르볼라이드 A, 헤르볼라이드 D 아세테이트, 하이드록실-8α-파르테놀라이드, 가성-아르탑신 (비제한적으로 적당한 유도체를 포함함). 이들 화합물의 구조식은 하기에서 보여진다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 III의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬,
C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및
M (M은 양이온이고, 비제한적으로 Li+, Na+, K+, NH4 +,Ba2 +, Ca2 +, Mg2 + 및 Al3 +을 포함함);
R2, R3, 및 R4는 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
또는 R2 및 R3, 및/또는 R3 및 R4는 일부 구현예에서 결합되어 하기를 형성할 수 있다:
3-10 원 사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
5-6 원 아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함), 또는
5-6 원 헤테로아릴 고리 (이는 치환될 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된다:
여기서 R은 하기로부터 선택된다:
아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
지환족 시스템,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
일부 예에서, 식 IV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 V의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
SH,
S-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
S-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
S-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
S-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된다
여기서
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음).
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H,
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 VII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 VIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 독립적으로 선택된 잔기이다:
H,
베타-Glc,
베타-Glc-베타-Glc(2->1),
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-베타-Glc(2->1),
베타-Glc-알파-Rha(2->1),
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Rha(2->1), 및
베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Xyl(2->1); 및
여기서 Glc는 글루코오스이고, Rha는 람노오스이고 Xyl은 자일로스이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
아실 (비제한적으로 카복실산, 알데하이드, 케톤, 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 일부 구현예에서 하기를 형성한다:
3-10 원 사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
5-6 원 아릴 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있음),
3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (이는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함), 또는
5-6 원 헤테로아릴 고리 (이는 치환될 수 있거나 그렇지 않을 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함). 일부 예에서, 식 IX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 X의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬, 및
C4 - C8 알킬사이클로알킬.
일부 예에서, 식 X의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬이고, 비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함).
일부 예에서, 식 XI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-아실 (비제한적으로 에스테르, 티오에스테르를 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태일 수 있음),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음);
단,
R1 및 R2 중 하나가 치환될 때, R1 및 R2 중 다른 것은 수소이어야 하고,
또는 R1 및 R2는 결합하여 카보닐 (C=O) 그룹, 티오카보닐 (C=S) 그룹, 이미노 (C=NH) 그룹 또는 치환된 이미노 C=NR) 그룹을 나타내고;
여기서 상 R7에 인접한 상기 결합 단일 CC 결합 또는 이중 CC 결합일 수 있다.
일부 예에서, 식 XII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬, 및
C4 - C8 알킬사이클로알킬;
X 및 Y는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
O, 및
S;
R3, R4 및 R5는 하기로부터 선택된다:
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C3 - C7 사이클로알킬,
C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함);
R6은 하기로부터 선택된다:
H,
OH,
O-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함), 및
O-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함;
R7은 하기로부터 선택된다:
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 및
C7 - C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
1 이상의 6-데옥시 탄수화물 잔기,
1 이상의 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기,
1 이상의 글루코오스 잔기, 및
6-데옥시 탄수화물 잔기, 및/또는 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 및/또는 글루코오스 잔기의 조합;
R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH2, NH-알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함,
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
티글로일,
아로일 (치환된 및 비치환된 벤조일을 포함함), 및
알코일 (임의의 유기 에스테르를 포함함); 및
R3은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O-알킬, SH, S-알킬, NH2, NH-알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함),
및 여기서 상기 점선은 C4-C5 이중결합 또는 C5-C6 이중결합의 임의의 존재를 나타내고 (즉, 표준 스테로이드 고리 명명법).
일부 예에서, 식 XIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 피놀렌산이다. 어떤 예에서, 피놀렌산은 하기 구조를 갖는다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H,
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 예에서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함); 및
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 1 내지 5개의 이중결합을 함유하는 C1 - C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함);
및 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합일 수 있다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O,
S,
NH, 및
NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함);
Y는 하기로부터 선택된다:
CHO,
COOH, 및
COOZ (여기서 Z는 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬이고, 비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함); 및
R2는 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 내지 C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (1 내지 5개의 이중결합을 함유하는 C1 내지 C22 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 비제한적으로 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합일 수 있다.
일부 예에서, 식 XVI 또는 XVII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XVIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 하기를 비제한적으로 포함하는, 음이온일 수 있는 임의의 적당한 유기 또는 무기 종으로부터 선택되고:
F,
Cl,
Br,
아세테이트, 및
설페이트;
또는
X는, R1가 H 일 때 내부 쯔비터이온이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H,
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음), 및
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음); 및
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬, 및
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함).
일부 예에서, 식 XVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XIX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 내지 C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 내지 C8 알킬사이클로알킬),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
O-(C3 - C7) 사이클로알킬,
O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
O-CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
O-CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
O-CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함); 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
O-(C3 - C7) 사이클로알킬,
O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
O-CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
O-CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
O-CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
O-CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
O-CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
O-CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
O-CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXI의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
C3 - C7 사이클로알킬,
C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
C4 - C10 알킬사이클로알킬,
C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
아릴 (비제한적으로 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸을 포함함),
알킬아릴 (비제한적으로 알킬페닐, 알킬치환된 페닐, 알킬나프틸, 알킬치환된 나프틸을 포함함),
헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
알킬 헤테로아릴 (비제한적으로 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴을 포함하고, 이들 모두는 비치환된 또는 치환될 수 있음),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함);
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H,
OH,
-(C1 내지 C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬 (비제한적으로 산소, 규소, 황으로 치환된 헤테로 알킬 사슬 및 OH, O알킬, SH, S알킬, NH2, NH알킬로 치환된 알킬 사슬을 포함함),
-(C3 - C7) 사이클로알킬,
-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬,
-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함함),
CO-알킬 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬을 포함함),
CO-알케닐 (비제한적으로 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐을 포함함),
CO-사이클로알킬 (비제한적으로 C3 - C7 사이클로알킬을 포함함),
CO-알킬사이클로알킬 (비제한적으로 C4 - C8 알킬사이클로알킬을 포함함),
CO-아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함),
CO-알킬아릴 (비제한적으로 알킬 페닐, 알킬 치환된 페닐, 알킬 나프틸, 알킬 치환된 나프틸을 포함함), 및
CO-알케닐아릴 (비제한적으로 알케닐 페닐, 알케닐 치환된 페닐, 알케닐 나프틸, 알케닐 치환된 나프틸, 신나모일, 코마로일, 카페오일, 페룰로일을 포함함).
일부 예에서, 식 XXI의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식물 추출물이다: 겐티안 (겐티아나 루테아), 비터루트 (루위시아 레디비바), 샤프론 꽃 (크로쿠스 사티버스), 센나 잎 (카시아 센나), 만나 (프락시너스 오르너스), 몰약 (콤미포라 몰몰), 안제리카 뿌리 (안젤리카 아카넬리카), 드워프 엘더 뿌리 (삼버쿠스 에불러스), 캄포르 (신나모멈 캄포라), 재패니즈 겐티움 (겐티아나 스카브라), 차이니즈 루바르브 뿌리 (레움 팔마툼), 버넷-삭시프라지 뿌리 (테리악 베네지암), 제도아리 뿌리 (쿠르쿠마 제도아리아), 카를린 티슬 뿌리 (카를리나 아카울리스) 및 이들의 조합. 일부 예에서, 식물 추출물은 뿌리 추출물이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기의 혼합물이다: 펜넬 프룻, 대황, 라이코라이스, 황벽, 제도아리, 재패니즈 소태나무, 챠모마일, 크라네스빌, 당근, 건조된 오렌지 껍질, 스쿠텔라리아 뿌리, 마그놀리아 나무껍질, 보레이, 향부자 근경, 길경, 차이나베리 나무껍질, 및 천궁.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 신나몬 (신나모넘 베럼) 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아)의 혼합물이다. 일부 예에서, 혼합물은 추가로, 말티톨, 코코아 버터, 코코아 분말, 유지방, 초콜릿 리커, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 칼슘 카보네이트 및/또는 오메가-3-지방산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 티아민 (비제한적으로 티아민 모노니트레이트를 티아민 공급원으로서 포함함), 크로뮴 (비제한적으로 크로뮴 피콜리네이트를 크로뮴의 공급원으로서 포함함), 바나듐 (비제한적으로 바나딜 설페이트를 바나듐의 공급원으로서 포함함), 알파 리포산, L-카르노실, 신나몬 나무껍질 추출물 (메틸하이드록시칼콘 폴리머의 농축물을 포함함), 바나나 잎 추출물 (코로솔산의 농축물을 포함함), 보스웰릭산, 미라클 프룻 (짐네마 실베스터) 잎 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물 및 이들의 조합.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 지아오굴란 (자이노스템마 펜타필럼) 추출물, 녹차 (카멜리나 시넨시스) 추출물, 차이니즈 호손 (크라타에거스 핀나티피다) 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물, 뽕 (뽕나무 종) 추출물 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쓴맛 품질을 갖는 의약품 또는 활성 약제학적 성분이다. 쓴맛 품질을 갖는 의약품 또는 활성 약제학적 성분의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 덱스트로모르판, 클로르헥시딘, 구아니페네신, 슈도에페드린, 카페인, 퍼옥사이드, 아토르바스타틴, 아스피린, 아세트아미노펜, 디펜히드라민, 독실아민, 실데나필 시트레이트, 로페르아마이드 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 악테오사이드, 아드후멀론, 아드루펄론, 아에스컬레틴, 아에스컬린, L-알라닌, L-알라닐-L-알라닐-L-알라닌, L-알라닐-L-이소류실-알라닌 L-, L-발릴-L-발릴-아마로젠틴, 아마로파닌 아마로스웨린, 아미그달린, 안구스티폴린, 안티아세틸휴멀론, 안티이소휴멀론, 아르기닌, L-아르기닐 류신, 아르기닐 류시 류신, 아르기닐 프롤린, 아사론알데하이드, 아스파르틸 아스파르트산, 아스파라사포닌 I, 아트로핀, 벤질 베타-D-아라바이노사이드, 벤질 베타-L-아라바이노사이드, 벤질 베타-D-프룩토사이드, 벤질 베타-D-갈락토사이드, 벤질 알파-D-글루코사이드, 벤질 베타-D-글루코사이드, 벤질 알파-D-만노사이드, 쓴맛 펩타이드, 콩 단백질로부터의 쓴맛 펩타이드, 부틸 알파-D-글루코사이드, 부틸 베타-D-글루코사이드, 카페인, 카르노시플로사이드 II, 카모시플로사이드 III, 카모시플로사이드 IV, 카테킨, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, Chaco9, 알파-Chaco9, 베타2-클로르암페니콜, 콜산, 시코리인, 코휴멀론, 콜루풀론, 크립토클로로제닉산, 감마-락톤, 쿠쿠르비타신 B, 쿠쿠르비타신 D, 사이클로 알라닌-글리신, 사이클로 알라닌-페닐아날린, 사이클로 알라닌-발린, 사이클로(L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-발리- l), 사이클로 아스파라긴-페닐알라닌, 사이클로 글리신-페닐알라닌, 사이클로헥시마이드 사이클로 류신-트립토판, 사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 7-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 2,3,6,7-테트라하이드로-7-하이드록시-7-메틸-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피페리디닐)-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피롤리디닐) 사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피페리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸렌-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 3-메틸-2-(1-피롤리디닐)-사이클로 페니알라닌-아스파르트산, 사이클로 프롤린-알라닌, 사이클로 프롤린-아스파라긴, 사이클로 프롤린-글리신, 사이클로 프롤린-이소류신, 사이클로 프롤린-류신, 사이클로 프롤린-메티오닌, 사이클로 프롤린-페닐알라닌, 사이클로 프롤린-프롤린, 사이클로 프롤린-발린, 사이클로 발린-페닐알라닌, 사이나라트리올, 사이나로피크린, 사이나로피크린, 다이드제인, 다이드진, 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 듀린, 디하이드록시벤조산, 2,3-디하이드록시벤조산, 2,4-에틸 b-L-아라바이노사이드, 에틸 알파-D-글루코사이드, 에틸 베타-D-글루코사이드, 유스토모로사이드, 유스토모사이드, 갈산, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 가우디차우디오사이드 F, 젤리도사이드, 게니스테인, 제니스틴, 젠티오피크로사이드, 젠티스틱산, 젠토모사이드, 제쇼이딘, 6'-O-베타-D-글루코실젠티오피크로사이드, 우코잘루자닌 C, 글루타밀 아스파르트산, 글루타밀 글루탐산, 글라이실 류신, 고이트린, 그라민, 그로스헤민, 하에마톡실린 테트라메틸 에테르 헬리신, 헵타데카-16-엔, 1-아세톡시-2,4-디하이드록시-헵타데카-16-엔, 1,2,4-트리하이드록시-히스티딘, L-훌루폰, 휴멀리논, 휴멀론, 하이드록시벤조산, 4-하이메노사이드 A, 하이메노사이드 B, 하이메노사이드 C, 하이메노사이드 D, 하이메노사이드 E, 하이르네노사이드 F, 이소휴물론, 시스-이소휴물론, 트랜스-이소류신, L-lsolupa9, 이소파르테인, 베타-이소파르테인, 10,17-디옥소-베타-이소파르테인, 10-옥소-베타-락투신, L-류신, L-알라닐-L-알라닐-L-류신,N-[(2R)-6-아미노-2-[(4S)-2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-1-옥소헥실]-L-류실-L-메티오닐-N-메틸-L-페닐- 알라닐-, (4-1)-락탐, L-류신, 글라이실-L-알라닐-류신, L-L-류신, N-(N-2-L-류실-L-글루타미닐)-L-류신, N-(N-L-류실-L-a-글루타밀)-L-류신, N-[N2-[N2-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-아스파르기닐]-L-글루타미닐]-L-류신, N-[N2-[N-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-세릴]-L-글루타미닐]-- L-류신, L-류실-L-발릴-류시 류신, 류실 페닐알라닌, 라이모닌, 라이모닌모노락톤, 우나마린, 로타우스트랄린, 류핀, Lupa9, 13-하이드록시-Lupa9, 7-하이드록시-Lupi9, 에필루피닌 루폭세스 B, 루폭세스 C, 루풀론, 루푸트리온, 멜레인, 6-메톡시-메티오닌, L-메틸 알파-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-D-글루코사이드, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-이소류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-L-페닐알라닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-트레오닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-티로신, 메틸 a-D-만노사이드, 메틸 베타-L-자일로피라노사이드, 메틸 알파-D-자일로사이드, 나린진, 네오클로로제닉산, 감마-락톤, 네오헤스페리딘, 누에제나이드, 올레오누에제나이드, 올레우로페인, 올리비에로사이드 A, 올리비에로사이드 B, 올리비에로사이드 C, 페롯테틴 H, 페닐알라닌, L-페닐 알파-D-갈락토사이드, 페닐 알파-D-글루코사이드, 페닐 베타-D-글루코사이드, 페닐티오우레아, 플로미소사이드 II, 피페리딘-2-카복실산, 4-[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-피페리딘카복실산-2, 4[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-프레휴멀론, 프레루풀론, 프로필 베타-D-프룩토사이드, 프로필 알파-D-글루코사이드, 프로필 베타-D-글루코사이드, 프로토카테쿠인산, 프루나신, 풀케리민, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴놀리지늄-7-올레이트, 라니티딘, 레바우디오사이드 C, 살리신, 살리드로사이드, 스카브라사이드, 스칸데노사이드 R5, 스클라레올라이드, 스코폴린, 셉템피도사이드, 세릴 라이실 글라이실 류신, 시나핀, Sola9, 알파-스파르테인, 스파르테인, 17-옥소-스테비살리오사이드 A, Strych9, 수아비오사이드 C1, 수아비오사이드 D2, 수아비오사이드 F, 수크로오스 옥타아세테이트, 스웨로사이드, 스웨르티아마린, 스웨르티아푸니마린, 탁시필린, TFI (푸로스탄, 베타-D-갈락토피라노사이드), 테아플라빈, 테아플라빈 갈레이트 A, 테아플라빈 갈레이트 B, 토마티딘, 토마틴, 알파-트리사이클로데하이드로이소휴멀론, 트리플로로사이드, 트리하이드록시벤조산, 2,4,6-트립토판, L-우라실, 6-프로필-2-티오-L-발린, L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-(BPla)발린-, L-요힘빈 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 아세설팜 K, 아세트아미노펜, 2'아세틸피라진, 알로인, 아미노-2-노르보르난-카복실산, 아미가달린, 안드로그라폴라이드, p-아르부틴, 아리스토로크산, 아트로핀, 브루신, 4-벤질피페리딘, 카페인, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 사이클로헥시마이드, 사이클로옥타논, 데나토늄 벤조에이트, 덱스메타손, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디이소부틸아민, 디메틸바이구아나이드, 2,6-디메틸피페리딘, 독세핀, 에날라프릴 말레에이트, 에드로포늄, 에녹사신, (-) 에피카테킨, (-) 에리트로마이신, 에틸피라진, 파모티딘, 가바펜틴, 징코라이드 A, 고이트린, 구아이아콜 글리세릴 에테르, 라베탈롤 HCl, 리나마린, 로메플록사신, (-) lupi9, N-메틸티오우레아, l-메틸-2-퀴놀리논, 메틸프레드니손, 니트로프탈렌, 니트로사린, 오플록사신, 올레우로페인, 오메프라졸, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시페노뮴 HBr, 펩타이드-LPFSQL, 펩타이드-YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, 펩타이드-PVLGPVRGFPIIV, 펩타이드-PVRGPFPHV, 펩타이드-RGPFPIIV, N'-에틸-N'5-페닐우레아, 2-피콜린, 피크르산, 피렌제핀 디하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카인아마이드-HCl, 쿠아스신, 퀴나크린, 퀴닌, 라니티딘, 사카린, 살리신, 스파르테인 설페이트 펜타히드레이트, 수크로오스 옥타아세테이트, strych9, 설파메톡사졸, 테오브롬, 티오아세트아닐리드, 티오카바닐라이드, 톨라졸린 톨릴우레아, 트라피딜, 트리메토프림, L-트립토판 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 "쓴맛"이다. "쓴맛"은 식물 추출물로부터 전형적으로 유래되는, 일반적으로 임의의 소화력있는, 알코올성, 칵테일 또는 비-알코올성 쓴맛 화합물 또는 혼합물. 예시적인 쓴맛은 비제한적으로 하기를 포함한다: 알로모 쓴맛, 아펜젤러 알펜 쓴맛, 아마르고 발렛, 아마로 코라, 아마로 에르베스, 아마로 잔나마이코, 아마로 루카노, 아마로 몬테네그로, 아메르 피콘, 아마로 퀸테센티아, 아페롤, 아라우카노, 아른비터, 아베르나, 베케로브카, 비렌버그, 올드 멘 쓴맛, 부네캄프스, 보르스치 산 마르자노, 카펠라노 차이네이토, 캄파리, 카르파노 안티카, 치오 치아라, 코취 차이네이토, 칵 드롭스, 콜린스 오렌이지, 사이나르, 데마노브카, 디미트리, 차이나 마티니, 에취트 스톤스도르페르, 페르넷 브란카, 페르넷 쇼크, 페르넷 1882, 감멜 단스크, 그랜 클래시코 쓴맛, 호페 오렌지, 킬렙피취, 쿠엠메를링, 라우테르박처 트로펜, 리코르 베이라오, 룩사르도 아마로, 룩사르도 쓴맛, 룩사르도 페르네트, 마르카리니 치나토, 멜렛티, 나르디니 아마로, 니지메그스 뉴체, 파르-디-샤츠, 펠린코박, 핌스 넘버 1, 퀸퀴나, 마라좃티, 라체푸츠, 리엔메르쉬미드 앙고스투라, 리가 블랙 발삼, 산타 마리아 알 몬테 아마로, 쉬롭벨러, 쉬바르츠호그, 세인트 비투스, 사이롭 데 피콘, 삼머, 수즈, 스웨디쉬 쓴맛, 틸러스, 토라니, 언더버그, 유니컴, 베르신테 라 블랑크, 버젤페터, 버젤페터 쓴맛 오렌지, 웨이스플로그 쓴맛, 주카, 아마르고 준초, 앙고스투라 쓴맛, 앙고스투라 오렌지 쓴맛, 비터멘스 (작소콜라틀 몰 쓴맛, 자몽 쓴맛, '엘레마컬 티키 쓴맛, 보스턴 "비타스"를 포함함), 비터 트루스 쓴맛 (방향족 쓴맛, 오렌지 쓴맛, 레몬 쓴맛, 셀레리 쓴맛, 크레올 쓴맛. 자몽 쓴맛, 초콜릿 쓴맛, 및 제리 토마스 쓴맛을 포함함), 피 브라더스 쓴맛 (방향족, 오렌지, 박하, 레몬 및 복숭아), 앙고스투라 나무껍질을 함유하고/하거나 글리세린을 함유하는 방향족 쓴맛; 닥터 아담 엘메지랍스 보커스 쓴맛, 댄델리온 앤 버독 쓴맛, 리미티드 에디션 스패니쉬 쓴맛, 헤르메스 오렌지, 헤르메스 레귤라, 레이챠우드 쓴맛, 리간스 오렌지 쓴맛 번호6, 어반 문샤인 (사이트루스 및 단풍나무 쓴맛), 아펜젤러, 보커스, 칼리사야 쓴맛, 고든 앤드 코. 페일 오렌지 쓴맛, 하르트위그-칸토로윅즈, 호스텟터스, 말로르트, 카바네스, 키나 라일렛, 마라쉬노 쓴맛, 메인하드 쓴맛, 닥터 테오도로 메인하드 앙고스투라 쓴맛, 메이어 쓴맛, 플림스, 라이치스-포스트 쓴맛, 웨스트 인디스 쓴맛, 뉴욕 쓴맛, 보스턴 쓴맛, 세인트 루이스 쓴맛, 프리스코 쓴맛, 루펄린스 쓴맛, 닥터 그랜트 쓴맛, 필라델피아 쓴맛, 켄트 쓴맛, 딕슨 쓴맛, 밀워키 쓴맛, 집스랜드 쓴맛, 우티카 쓴맛, 스테아네스 쓴맛, 랄레이스, 바이른스달레, 맥도날드, 웨이스플로그 쓴맛, 브래들리 쓴맛, 쓴맛 KAs, 차이노, 크로디노, 판타 치놋토, 지오이아, 상비테르, 스터링스 블러드 오렌지 등.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 폴리페놀이다: 안토시아닌, 안트로퀴논, 칼콘, 리그난, 나프토퀴논, 네오리그난, 파이로안토시아닌, 색소가 있는 탄닌, 탄닌, 크산톤, 또는 이들의 조합. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 클로로겐산, 카페스톨, 카웨올, 트리고넬린, 카테킨, 플라바노이드, 레스베라트롤 및 그의 유도체이다. 카테킨은, 예를 들면, 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG), 에피카테킨 (EC), 에피카테킨 갈레이트 (EGG), 및 에피갈로카테킨 (EGG) 및 차중 다른 화합물을 포함한다.
다른 쓴맛 수용체 리간드는 임의의 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합을 포함하고, 이들은 쓴맛을 제공한다. 일부 예에서, 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합은 NOAEL보타 적어도 100배 낮다 ("무부작용량").
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 페닐티오카바마이드이다.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 겐티안 뿌리 (겐티아나 스카브라) 추출물 비터 멜론 (모모르디카 차란티아)의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 살라시아 오블롱가로부터의 추출물이다. 일부 예에서, 살라시아 오블롱가 추출물은 알파-글루코시다제 억제제를 함유한다. 살라시아 오블롱가 추출물로부터의 알파-글루코시다제 억제제는 비제한적으로, 살라시놀, 코탈라놀 및 만기페린 9를 포함한다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXII의 화합물로부터 선택된다::
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐].
일부 예에서, 식 XXII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 알파 또는 베타 글루코실, 알파 또는 베타 프록토실, 알파 또는 베타 만노실, 알파 또는 베타 갈락토실, 알파 또는 베타 푸코실.
일부 예에서, 식 XXIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
X는 C=O 또는 CHOH이고;
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XXIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호프산이다: (+)-테트라하이드로-α-산, (+)-트랜스-테트라하이드로-이소-α-산, (-)-시스-테트라하이드로-이소-α-산, (+)-트랜스헥사하이드로-이소-α-산, (-)-시스-헥사하이드로이소-α-산, 및 그의 혼합물.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXV의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐.
일부 예에서, 식 XXV의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 예에서, 식 XXV의 화합물은 하기인 적어도 1의 2차 성분을 포함한다: 투메릭 추출물 화합물, 베타-카로텐, 톱 팔메토 추출물 화합물, 발효된 노니 주스 화합물., L-아스코르브산, 알로에 베라 화합물, 솔라늄 둘까마라 추출물 화합물, 셀라스트롤, 카르시니아 망고스타나 L (구티테라에) 과피 추출물 화합물, 루틴, 쿠에르세틴, 징코 빌보아 추출물 화합물, 오키뭄 산크툼 추출물 화합물, 로즈마리 추출물 화합물, 블루베리 추출물 화합물, 위타니아 솜니페라 듀날 추출물 화합물, 로디올라 추출물 화합물, 쉬잔드라 베리 추출물 화합물, 아스트랄라거스 뿌리, 코엔자임 Q1O, 신나몬 오일 (풍미제), 식물 유래된 글리세린 (가용화제), 또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택되고 아우쿠빈, 카탈폴, 아마로젠틴 및 젠티오피크린을 포함한다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하위분류 아스테리데스의 식물에서 발견된 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 과 아스테라세아에의 식물에서 발견되는 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터의 속을 갖는 아스테라세아에 과의 식물에서 발견되는 트리사이클릭 세스퀴테펜 락톤이다: 아칠레아 , 아크롭틸론 , 아그란투스 , 아인슬리아에아 , 아자니아 , 암베르보아 , 안드라이알라 , 아르테미시아 , 아스테르 , 비스포판투스 , 브라칠라에나 , 갈레아 , 칼리코코르서스 , 카르톨렙시스 , 센타우레아 , 체이롤로퍼스 , 크리산테멈 , 쿠시니아 , 크레피스 , 사이나라 , 유파토리움 , 그린마니엘라 , 그로스헤이미아 , 헤미스탑티아 , 익세리스 , 주리나랴 , 랍사나 , 라시올라에나 , 리아트리스 , 라이크노포라 , 마크로클리니듐 , 마이카니아 , 오탄투스 , 플레이오탁시스 , 프레난테스 , 슈도스티프티아 , 프틸로스테몬 , 라폰티쿰 , 산토 /이나, 사우스우레아 , 세르라툴라 , 손추스 , 스테비아, 타엑콜미아 , 타나세툼 , 트라이콜렙피스 , 베르노니아 , 볼루타렐라 , 및 잘루자니아 . 예시적인 종은 하기를 포함한다: 아칠레아 클라이페올라타 , 아칠레아 콜/이나, 아크롭틸론 레펜스 , 아그리안투스 펀겐스 , 아인슬리아에아 프라그란스 , 아자니아 파스티기아타 , 아자니아 프루티컬로사 , 암베르보아 립피 , 암베르보아 무리카타 , 암베르보아 라모세 , 암베르보아 터불리플로라 , 암베르보아 에스피피 ., 안드라이알라 인테그리폴리아 , 안드라이알라 핀나티피다 , 아르테미시아 압신티움 , 아르테미시아 카나 , 아르테미시아 더글라시아나 , 아르테미시아 파스티기아타 , 아르테미시아 프란세리오이데스 , 아르테미시아 몬타나, 아르테미시아 실바티카 , 아르테미시아 트리파르티타 , 아스테르 아우리컬라투스 , 비쇼판투스 솔리셉스, 브라칠라에나 네레이폴리아 , 브라칠라에나 페리에리 , 갈레아 자마이센시스 , 갈레아 솔리다기네아, 칼라이코코르서스 스티피타투스 , 카르토렙시스 인테르메디아 , 센타우레아 베이빌로니카 , 센타우레아 벨라, 센타우레아 카나리엔시스 , 센타우레아 클레멘테이 , 센타우레아 코니컴 , 센타우레아 딜바타 , 센타우레아 데클리나타 , 센타우레아 글라스티폴리아 , 센타우레아 헤르마니이 , 센타우레아 하이르카니카 , 익세리스 덴타타 , 익세리스 레펜스 , 익세리스 스톨로니페라 , 주리네아 카르두이포르미스 , 주리네아 데르데리오이데스 , 주리네아 막시마 , 랍사나 카필라리스 , 랍사나 콤무니스 , 라시올라에나 모리이 , 라시올라에나 산토시이 , 리아트리스 챔프마니이 , 리아트리스 그라칠리스 , 리아트리스 파이크노스타키아 , 라이크노포라 블란케티이 , 마크로클리니듐 트릴로범 , 마이카니아 호에네이 , 오탄투스 마리티무스 , 플레이오탁시스 루고사 , 프레난테스 아세리폴리아 , 슈도스티프티아 킹기이 , 프틸로스테몬 디아칸투스 , 프틸로스테몬 그나팔로이데스 , 라폰티쿰 세라툴로이데스 , 산토 /이나 자마이센시스 , 사우스우레아 아피니스 , 사우스우레아 엘레간스 , 사우스우레아 인볼루크라타 , 사우스우레아 야니셉스 , 사우스우레아 네오펄켈 /아, 사우스우레아 에스피피 ., 세라툴라 스트란굴라타 , 손추스 아르보레아, 스테비아 산구네이네아 , 타엑콜미아 아르보레아, 타엑콜미아 핀나타 , 타나세툼 프루티컬로섬 , 타나세툼 파르테늄 , 트리콜레피스 글라베리마 , 트리콜렙시스 에스피피 ., 베르노니아 아르칸사나 , 베르노니아 니티둘라 , 베르노니아 노베보라센시스 , 베르노니아 프로푸가 , 베르노니아 서블루테아 , 볼루타렐 /아 디바리카타 , 잘루자니아 레시노사 ..
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 3-에피-11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 수벡스핀나틴, 11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 11 베타, 13-디하이드로사이나로피크린, 이소암베르보인, 3,11,13-트리하이드록시-10{14)-구아이엔-12,6-올라이드, 데하이드로사이나로피크린, 시브토르핀, 8-데옥시-11,13-디하이드록시그로쉐이민, 이소리피디올, 8-하이드록시-3-옥소-4{15), 10{14)구아이아디엔-12,6-올라이드, 3,8-디하이드록시-1 0{14), 11 (13)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 그로스헤이민, 인테그리폴린, 8베타-하이드록시데하이드로잘루자닌 C, 무리카틴, 사이나로피크린, 13-클로로-3, 11-디하이드록시-4(15), 10{14)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 3-아세틸-13-클로로-13-데옥시솔스티티알린, 사이나로사이드 A 8-데옥시-11-하이드록시-13-클로로그로쉐이민, 사이나라스콜로사이드 A 사이나라스콜로사이드 8, 사이나라스콜로사이드 C, 사이나리닌 A, 및 사이나리닌 8.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 글리시진산 암모늄 염, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 하이퍼포린, 콥티신 클로라이드, 알릴 메틸 설파이드, 롯테를린, 쿠르쿠민, 엘라직산 및 엠벨린.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: a 쿠에르세틴-풍부 사과 껍질 추출물 (QAE) 또는 트리테르펜-풍부 사과 껍질 추출물 (TAE). 많은 상이한 유형의 사과는 공지되어 있고, 하기를 비제한적으로 포함한다: 암브로시아, 아칸사스 블랙, 브라에번, 코트랜드, 엠파이어, 후지, 조나톤, 골든 딜리셔스, 그란니 스미스, 갈라, 그라벤스테인, 하니크리스프, 아이다레드, 매킨토시, 뉴타운 피핀, 노던 스파이, 핑크 레이디, 레드 딜리셔스, 롬 뷰티, 러셋, 스노우, 스파르탄 및 와인삽. 본원에 기재된 QAE 및 TAE 추출물은 원하는 임의의 유형의 사과로부터 제조될 수 있다는 것이 고려된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된다: 아르테미시아 압신티움 추출물, 베타-글루코올리고사카라이드 및 친코나 추출물. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아세르 테그멘토섬 막심의 추출물이다. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 크리넘 아시아티쿰의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 가노데르마 루시덤의 추출물 또는 커피이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 비티스 비니페라의 과일, 엠블리카 오피시날리스의 과일, 피릭스 닥틸리페라의 과일, 시코륨 인타이버스의 임의의 부분, 안드로그라피스 파니컬라타의 줄기 및 필란투스 아마루스의 줄기. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 올리브 잎의 추출물이다. 일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 올레아 유로파에아 올리브 잎의 추출물에서 발견되는 화합물 또는 화합물 부류이다. 화합물 및 화합물 부류는 하기를 포함한다: 하이드록시타이로솔 글라이콜, 하이드록시타이로솔 글루코사이드, 하이드록시타이로솔, 하이드록시타이로솔 유도체, 신남산 유도체, 올레오사이드 (데메틸 엘레놀산 글루코사이드), 데메틸 엘레놀산 디글루코사이드, 엘레놀산 글루코사이드, 엘레놀산, 루코사이드 유도체, 카페산 유도체, p-쿠마르산 유도체, 베르바스코사이드, 바이텍신, 이글루코사이드, 루테올린 디글루코사이드, 루틴, 루테올린 7-O-글루코사이드, 쿠에르세틴 3-O-글루코사이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 아피게닌 7-O-루티노사이드, 루테올린 4'-O-글루코사이드, 크라이소에리올 7-O-글루코사이드, 데메틸롤유로페인, 10 OH-올레우로페인 글루코사이드, 올레우로페인, 올레우로페인 유도체 및 리구스탈로사이드 B.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물이다: 카르시니아 망고스타나 L. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 칼라바크산톤, 데메틸칼라바크산톤, 6-데옥시-y-만고스틴, 1-이소만고스틴, 3-이소만고스틴, 1-이소만고스틴 히드레이트, 3-이소만고스틴 히드레이트, 가르타닌, 8-데옥시가르타닌, 가르시논 A, 가르시논 B, 가르시논 C, 가르시논 D, 가르시논 E, 만고스타놀 (프레닐 안톤), 만고스타놀 (폴리옥시젼화 크산톤), 아만고스틴, P-만고스틴, y-만고스틴, 만고스티논, 1,5-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)-3-메톡시크산톤, 1,7-디하이드록시-2-(3-메틸부트-2-에닐)-3-메톡시크산톤, 1,5-디하이드록시-3-메톡시-2-(3-메틸부트-2-에닐)크산톤, 1,7-디하이드록시-3-메톡시-2-(3-메틸부트-2-에닐)크산톤, 5,9-디하이드록시-2,2-디메틸-8-메톡시-7-(3-메틸부트-2-에닐)-2H,6H-파이라노[-3,2b]크산텐--온, 2-(.감마., .감마.-디메틸알릴)-1,7-디하이드록시-3-메톡시크산톤, 2,7-디-(3-에틸부트-2-에닐)-1,3,8-트리하이드록시-4-메틸크산톤, 2,8-디-(3-메틸부트-2-에닐)-7-아르복시-l,3-디하이드록시크산톤, 노르만고스틴 (v-만고스틴), 1,5,8-트리하이드록시-3-메톡시--(3-메틸-2-부테닐)크산톤, 1,7-디하이드록시-2-이소프레닐-3-메톡시크산톤, 크산톤, Br크산톤 A, BR-크산톤 B (2,4,5-트리하이드록시-1-메톡시크산톤), 가르시논 B, 안고스타놀, 만고스테놀, 만고스테논 A, 만고스테논 B, 토보필린, 및 라페지폴리크산톤. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쿠라이논. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 테트라하이드로쿠르쿠미노이드이다. 다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 루틴 (쿠에르세르틴-3-루티노사이드)이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 마이리스티카 프라그란스로부터의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 캄펜, 라이모넨, α- 및 β- 파이넨, 유게놀, 메틸 유게놀, 이소 유게놀, 부틸 엔조에이트, 미리스틴, 엘레마이신, α-테르피네올, β 펠란드렌, 미리스트산, 부틸 도데카노에이트, -카리오필렌 알코올, 제라닐아세톤, 및 그의 혼합물.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 지자이퍼스 야제이로로부터의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 베툴린산, 우르솔산, 및 알피톨산, 7β-(4-하이드록시벤조일옥시)-베툴린산, 7β-(4-하이드록시-3 ' 메톡시벤조일옥시)-에툴린산, 및 27 -(4-하이드록시-3 '-에톡시벤조일옥시)-베툴린산 및 담마란-유형 사포닌. 일부 예에서 사포닌은 16, 22-에폭시-24-메틸리덴담마란-3p, 15a, 16a, 20β-테트롤이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 진기베르 오피시날레 및 푸니카 그라나툼로부터의 추출물이다.
일부 예에서, 카르시니아 망고스타나 L., 마이리스티카 프라그란스, 지자이퍼스 야제이로, 진기베르 오피시날레 및/또는 푸니카 그라나툼로부터의 추출물은 하기의 추출물과 조합된다: 오레가노, 마그놀리아, 크랜베리, 로즈마리, 카말리아, 모린, 진기베르 오피시날레, 이리스티카 프라그란스, 푸니카 그라나툼, 지자이퍼스 요아제이로, 야바라, 아자디라크타 인디카, 아카시아, 우롱차, 주글란스 레지아, 잔톡시럼 알란툼, 미머솝스 엘렌기, 히비스커스 아벨모스처스, 유르베딕, 카라파 프로세라, 카야 세네갈렌시스, 살바도라 페르시카, 쿠쿠르비타케아에 (시트룰루스 올로사인티스), 아카시아 카테추, 아카시아 닐로티카, 아키라테스 아스페라, 아자디라크타 인디카, 리스톨로치아 브락테올레이트, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 베럼, 커르쿠마 잔가, 유칼립투스 글로벌러스, 피커스 벤갈렌시스, 주글란스 레지아, 마드휴카 롱기폴리아, 미머솝스 엘렌기, 사이멈 상크툼, 우롱차, 피페르 베텔 잎, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 포텐틸라 울겐스, 사이자이지움 아로마티쿰, 스필란테스 칼바, 백시윰 마크로카르폰, 잔톡시럼 아르마툼, 및 그의 혼합물.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXVI 또는 XXVII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬), -C(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 갈산의 에스테르가 특히 선호된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 허브이다: 아스파라거스, 고십피움, 포에니컬럼 , 레피듐 , 클로로파이튬 , 이포모에아 , 위타니아 및 렙타데니아 . 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 허브이다: 아스파라거스 라세모서스, 고십피움 아르보레튬 ( 헤르바세움 ), 포에니컬럼 불가레 , 레피듐 사티범 , 클로로파이튬 보리빌리아넘 , 이포모에아 디지타타 , 위타니아 솜니페라 및 렙타데니아 레티컬레이트 . 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물이다: 엠블리카 오피시날리스, 티노스포라 코르디폴리아, 엠벨리아 바살, 사이퍼러스 로툰던스, 아스파라거스 라세모서스 및 레피듐 사티범.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로부터 선택된 추출물의 혼합물이다: 아칸토파낙스 세스실리플로럼, 세르비 코르누, 마늘, 카시아 토라 엘., 레만니아 글루티노사, 코너스 오피시날리스, 가노데르마 루시덤, 쉬잔드라 키넨시스 바일, 지자이퍼스 쥬쥬바 바르 및 차이니즈 얌.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 주스, 오일, 퓌레, 또는 모린다 시트리폴리아의 추출물이다. 일부 예에서, 모린다 시트리폴리아의 주스, 오일, 퓌레, 또는 추출물은 추가로 쿠에르세틴 또는 루틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 리간드 이속사안토휴몰, 잔토휴몰, 클로르페니라민, 다프손, 디페니돌, 팔카린디올, 헬리콘, 사카린, 크로몰린, 크니신, 크리스폴라이드, 하이드로코르티손 및 오르페나드린.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 2α-메틸-19-노르-20(S)-lα,25-디하이드록시비타민 D3 또는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-l,25-디하이드록시비타민 D3이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 콥티디스 라이조마, 파르비티디스 세멘 또는 그의 혼합물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 무스카리 코모섬, 알로에 베라 바바덴시스, 또는 그의 혼합물의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 건조된 두-종 잎 (유콤미아 울모이데스)의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아루클란디아 (코스터스 루트)의 추출물이다. 일부 예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다 헵타데카테트라엔, 12-메톡시-디하이드로코스투놀라이드, 22-디하이드로스티그마스테롤, 3-이소프로프로필펜탄산, 3-메틸부티르산, 4-에틸옥탄산, 7 -옥텐산, 아세트산, 알칼로이드, 알파-휴멀렌, 알파-펠란드렌, 알파-코스텐, 알파아모펜산, 알파-아마이린-스테아레이트, 알파-아이오논, 아플로탁센 베타-시토스테롤베타-seli9, 베타-코스텐, 베타-아이오논, 베타-엘레멘, 베타-아마이린-스테아레이트, 베툴린,캄펜, 카리오필렌, 카리오필렌-옥사이드, 세드렌, 세드롤, 시스-디하이드로아이오논, 코스트산, 코스톨, 콘스투놀라이드 코스투스산, 코스투스-락톤, 데하이드로코스투스-락톤,디하이드로데하이드로코스투스-락톤, 디하이드로아플로타센, 하이드로코스투놀라이드, 디하이드로코스투스락톤, EO, 프리델린, 구아이아-3,9, 11-트리엔-12-산, 엡탄산, 헵산산, 이눌린, 이스잘루자닌, 쿠쉬틴, 락톤, 라이날룰, 류페올, 이르센, 나프탈린, 옥탄산, 올레-산, P-사이멘, 팔미트-산, 펜타덱-1-엔, 헬란드렌, 수지상물질, 사우스우린, 스티그마스테롤, 탄닌, 타락사스테롤, 디하이드로코스투스 락톤, 디하이드로코스투놀라이드 및 알포탁센.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 헤메로칼리스 속의 식물의 추출물이다. 어떤 예에서, 헤메로칼리스 속이 식물은 헤메로칼리스 펄바 바르. 셈페르바이렌스이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 휴멀러스 속의 호프 식물의 구과로부터의 호프 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 데옥시노지리마이신, 파고민 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 하기 구조를 갖는다 프테로스틸벤이다,
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 블랙 페퍼, 쿠민, 생강, 투메릭, 신나몬, 장미 열매 및 샤프론의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 자이노스템마이 속 식물의 추출물이다. 자이노스템마 식물은 하기를 포함한다: 자이노스템마 펜타필럼 (유사어 자이노스템마 페다툼 , 바이티스펜타필라 및 다른 것들), 쥐. 부르마니쿰 , 쥐. 카르디오스페르멈 , 쥐. 콤프레썸 , 쥐. 구앙크신에넨스 , 쥐. 락실플로럼 , 쥐. 락섬 , 쥐. 롱지페스 , 쥐. 마이크로스페르멈 , 쥐. 팔리다이네르브 , 쥐. 펜타자이넘 , 쥐. 푸베센스 , 쥐. 심플리사이폴리움 , 및 쥐. 익신젠스.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 콜로카시아 안티쿠오럼 바르 줄기의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 스코풀라리아세아에 과의 식물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 피크로라이자 쿠로오아 Royle, 피크로라이자 스크로펄라리플로라 Pennell, 네오피크로라이자 스트로펄라이플로라 , 또는 그의 혼합물의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 쓴맛 메밀 분말이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 크리산테멈 자와드스키이의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 살비아 플레베이아의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아르테미시아 카필라리스의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 마이타케 버섯 (그라이폴라프론도사)의 임의의 부분이다.
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXVIII의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R11은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴).
일부 예에서, 식 XXVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 구조 식 XXIX의 화합물로부터 선택된다:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R9는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R10 및 R11 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐;
Or R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클을 형성한다.
일부 예에서, 식 XXIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 막걸리 (한국 백미 와인)이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 모모르디카 차란티아의 추출물이다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 소포라에 통키네시스 라딕스의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 과라나, 파라과이, 콜라, 부쿠나무, 베르바인, 다미아나 및 인삼의 추출물이다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 비터 멜론, 참께씨 리그난 및 그의 혼합물의 추출물이다. 일부 구현예에서, 비터 멜론 및 참께씨 리그난 추출물의 혼합물은 추가로 (-)-하이드록시시트르산을 포함한다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 호로파씨의 추출물이다. 일부 예에서, 호로파씨의 추출물은 메트포르민 또는 글리피자이드와 조합된다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 휴멀론이다. 휴멀론은, 예를 들면, 호프에서 발견되고 디하이드로-이소휴물론, 디하이드로-이소코휴멀론, 디하이드로-이소아드휴멀론, 테트라하이드로-이소휴물론, 테트라하이드로-이소코휴멀론, 테트라하이드로-이소아드휴멀론, 헥사하이드로-이소휴물론, 헥사하이드로-이소코휴멀론, 헥사하이드로-이소아드휴멀론, 및 로우-이소알파 산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아유르베르딕 약물에 사용된 식물로부터의 추출물이다. 아유르베르딕 약물에 사용되느 그와 같은 식물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아비에스 핀트로우, 아브러스 프레카토리우스, 아부틸론 인디컴, 아카시아 아라비카, 아카시아 카테추, 아카시아 파르네시아나, 아칠리아 밀레폴륨, 아치란테스 아스페라, 아코러스 칼라머스, 아드하토다 바시카, 아에글 마르멜로스, 알리움 사티범, 알로에 베라, 알피니아 갈란갈, 아나사이클러스 파이레트럼, 안드로그라피스 파니컬라타, 아레카카테추, 아르자이에리아 스페시오사, 아스파라거스 아드센덴스, 아스파라거스 라세모서스, 아자디라크타 인디카, 바코파 몬니에리, 밤부사 아룬디나세아, 바우히니아 바리에가테, 베르베리스 아리스타타, 베르제니아 리굴라타, 보에하비아 디푸사, 보스웰리아 세라타, 브라이오니아 라시노오사, 부테아 모노스페르마, 카에살피니아 본두셀라, 카에살피니아 디가이나, 칼리카르파 마크로필라, 칼로트로피스 프로세라, 캅파리스 스피노사, 카럼 콥티컴, 카세아리아 에스컬렌타, 카시아 안구스티폴리아, 카시아 피스툴라, 카시아 옥시덴탈리스, 카시아 토라, 세드러스 데오다라, 셀라스트러스 파니컬라투스, 시코륨 인타이버스, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 카시아, 신나모멈 제일라니쿰, 시트룰루스 콜로사인티스, 콤미포라 위그티이, 콘볼벌러스 플루리카울리스, 크라타에바 누르벌라, 크로쿠스 사티버스, 쿠미넘 사이미넘, 쿠르커마 아마다, 쿠르쿠마 롱가, 쿠르쿠마 제도아리아, 사임보포곤 시트레이트, 사임보포곤 마르티니, 사이퍼러스 로툰더스, 사이퍼러스 스카리오서스, 다에모노로프스 드라코, 다투라 메텔, 디다이모카르퍼스 페디셀라타, 돌리코스 바이플로러스, 다이속실럼 비엑타리페럼, 엑클립타 알바, 엘레타리아 카르다모멈, 엠벨리아 리베스, 엠블리카 오피시날리스, 유제니아 잠볼라나, 에볼벌러스 알시노이데스, 파고니아 크레티카, 페룰라 아사포에티다, 피커스 벤갈렌시스, 포에니컬럼 불가레, 가르시니아 캄보지아, 가울테리아 윤나넨시스, 글라이시르히자 글라브라, 그멜리나 아르보레아, 고십피움 헤르바세움, 짐네마 실베스터, 하자랄라 야후다, 헤베나리아 인터메디아, 헤미데스머스 인디커스, 홀라헤나 안디다이센테리카, 호르데움 불가레, 인디고페라 틴크토리아, 이눌러 라세모사, 이포모에아 디지타타, 이포모에아 닐, 라반둘라 스토에카스, 레우카스 세팔로테스, 말락시스 아쿠미나테, 만기페라 인디카, 멘타 피페리타, 메수아 페레아, 미머솝스 엘렌기, 모모르디카 차란티아, 모린가 올레이페라, 머쿠나 프루리엔스, 나이젤라 사티바, 나르도스타차이스 야타만시, 넬럼보 누시페라, 나익탄테스 아르보르트리스티스, 오키뭄 산크툼, 오페르컬리나 투르페툼, 오르키스 마스컬라, 오록시럼 인디컴, 판다너스 텍토리우스, 필란더스 아마루스, 필란더스 니루리, 피크로라이자 쿠로아, 파이너스 록스버르길, 피페르 차바, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 피스타시아 인테게르리마, 플루체아 란세올라타, 플럼바고 제일라니카, 폴리고나툼 베르티실라툼, 폰가미아 핀나타, 프루누스 아미그달러스, 프세우다리트리아 비스시드, 프소랄레아 코라이리폴리아, 프테로카르퍼스 마르서피움, 프테로카르퍼스 산탈리너스, 푸에라리아 투베로세아, 푸니카 그라나툼, 푸트란지바 록스버르기이, 쿠에르커스 인펙토리아, 라파누스 사비부스, 라우울피아 세르펜티나, 리시너스 콤머니스, 로사 센티폴리아, 로사 다마세나, 로스코에아 알피나, 루비아 코르디폴리아, 루멕스 마리티머스, 살바도라 페르시카, 산타럼 알범, 사핀더스 트리폴리아투스, 사라카 아소카, 사라카 인디카, 사우스우레아 랍파, 삭시프라가 리굴라타, 세사멈 인디컴, 사이다 코르디폴리아, 솔라늄 인디쿰 (유사어 솔라늄 안구이비), 솔라늄 니그럼, 솔라늄 크산토카르펌, 스파에란투스 인디쿠스, 스테로오스페르멈 수아베올렌스, 스트라이크노스 눅스보미카, 스웨르티아 치라타, 사임플로커스 크라타에고이데스 (유사어. 사임플로커스 파니컬라타), 사이자이지움 아로마티쿰, 사이자이기움 쿠미니, 타마릭스 갈리카, 테르미날리아 아르주나, 테르미날리아 벨레리카, 테르미날리아 헤불라 레츠, 타이머스 불가리스, 티노스포라 코르디폴리아, 트라키스페르멈 암미, 트리벌러스 테레스트리스, 트리고넬라 포에넘-그라에쿰, 우라리아 라고포이데스, 발레리아나 오피시날리스, 발레리아나 왈리칠, 반다 록스버기이, 베르노니아 시네레아, 바이올라 오도라타, 바이텍스 네군도, 위타니아 솜니페라, 진기베르 오피시날레.
추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 아그마틴 또는 (4-아미노부틸)구아니딘이다. 추가 구현예에서, 쓴맛 수용체 리간드는 메트포르민 또는 그의 염이다.
메트포르민
메트포르민은 많은 다른 경구로 투여된 의약품과 비교하여 순환 혈액 농도에 관하여 낮은 생체이용률을 갖는다. 예를 들면, 메트포르민은 30% 내지 60%의 평균 생체이용률을 갖는 것으로 보고되고, 한편 많은 비교가능한 작은 분자는 60% 초과의 생체이용률을 갖는다. 참고, 예를 들면, Tucker 등, "Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus" Br. J. Clin. Pharmacol. 1981, 12(2) 235-246. 메트포르민의 투여는 소화관에 위치한 L 세포로부터 GLP-1의 방출을 증가시킨다는 것으로 보고되었다. 그러나, L 세포로부터의 GLP-1 방출 (및 장내분비 세포의 활성화)은 소화관의 상피 측면 상에 내강 신호에 의해 유발된다. 그의 호르몬 함량을 방출하기 위해 장내분비 세포를 활성화할 수 있는 혈액계 또는 순환 신호의 공지된 예는 없다. 메트포르민이 혈장 순환 자체에서 그의 존재에 의해서가 아니라, L 세포의 내강 또는 상피 측면과의 상호작용을 통해 L 세포로부터의 GLP-1 방출을 포함하는, (예를 들면, L 세포 또는 다른 장내분비 세포 상의 쓴맛 수용체에의 결합에 의해) 장내분비 세포의 활성화를 야기하는 것으로 고려된다.
본원에는, 어떤 구현예에서, 소화관에서, L 세포를 포함하는 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 대상체에서 메트포르민 혈장 흡수를 최소화한다. 다른 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 메트포르민 혈장 Cmax 및/또는 AUC 수준을 최소화한다. 다른 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 무시해도 좋은 메트포르민 혈장 흡수, Cmax 및/또는 AUC 수준을 갖는다. 다른 구현예에서, 메트포르민의 Cmax, 및/또는 AUC 수준은 공지된 메트포르민 제형의 보고된 Cmax 및/또는 AUC 수준과 비교하여 기재된 조성물을 위한 부분치료인 것으로 고려된다. 무시해도 좋은 또는 부분치료 메트포르민 혈장 Cmax 및/또는 AUC 수준은 공지된 메트포르민 제형 (예를 들면, GLUMETZA, GLUCOPHAGE, GLUCOPHAGE XR, RIOMET, FORTAMET, OBIMET, GLUFORMIN, DIANBEN, DIABEX, DIAFORMIN, 메트포르민 IR, 메트포르민 SR, 등)의 보고된 Cmax 및/또는 AUC 수준 50 %, 40 %, 30 %, 20 % 및 10 %를 포함한다. 예를 들면, 공지된 확장 방출 메트포르민 제형인 GLUMETZA는 500, 1000, 500, 및 2500 mg 각각의 단일 용량에 대해 473 ± 145, 868 ± 223, 1171 ± 297, 및 1630 ± 399 ng/Ml인 평균 Cmax 값을 갖는다. AUC에 대해, GLUMETZA의 평균 값은 500, 1000, 1500, 및 2500 mg 각각의 단일 용량 (GLUMETZA 제품 라벨)에 대해 3501 ± 796, 6705 ± 1918, 9299 ± 2833, 및 14161 ± 4432 ngㆍhr/mL이다.
추가 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 감소된 평균 생체이용률을 갖는다. 감소된 평균 생체이용률은, 일부 구현예에서, 동등량의 메트포르민을 갖는 즉시 방출 메트포르민 제형과 비교하여 더 낮은 평균 생체이용률이다. 다른 구현예에서, 감소된 평균 생체이용률은, 평균 생체이용률이 30% 미만, 25%, 15% 미만, 10% 미만 및 5% 미만일 때이다. 어떤 예에서, 평균 생체이용률은 15% 미만이다.
이들 효과를 달성하기 위해, 메트포르민의 전달은, 예를 들면, 위장관에서 유지되고, 위 및/또는 창자의 내강 또는 상피 층에 부착되고/거나 혈장 흡수를 최소화하는 양으로 메트포르민 투여량을 방출하는 변형 방출에 대해 디자인된다. 메트포르민의 장내분비 세포에의 전달은, 예를 들면, 경구, 직장, 경비위관, 비경구 주사 예컨대 관강내 장 주사를 포함하는 임의의 공지된 방법에 의해서이다. 일부 예에서, 전달은 경구이다. 메트포르민 조성물의 경구 전달은 변형 방출 제형 섹션에서 기재되어 있고 적기 방출 시스템, 장용 코팅정 및 pH 의존 시스템, 위장체류 시스템, 부유 시스템, 생부착성 시스템, 팽윤 시스템 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 메트포르민 조성물은 다중성분 시스템을 이용하고, 여기서 메트포르민은 투여 다음에 위장관 예컨대 위, 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합에서 몇 개의 곳에 전달된다. 예를 들면, 메트포르민 조성물은 즉시 방출 및 적기 또는 지연된 (장용) 방출 성분의 사용에 의해 위 및 작은 창자로 전달될 수 있다. 메트포르민 조성물의 다중성분 시스템은 단일 투여 형태 예컨대 바이- 또는 트리- 또는 다중-층 정제 또는 다중-미립 형태 예컨대 캡슐에 넣어진 마이크로-정제에서 또는 별도의 투여 형태, 예를 들면, 함께 또는 반복 간격으로 취한 별도의 정제로서 일 수 있다.
일부 구현예에서, 장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은 메트포르민을 전달을 위해 2개의 성분을 포함하고, 여기서 제1 성분은 즉시 방출이고 제2 성분은 장용 코팅정으로 피복된 즉시 방출 또는 적기 방출이다. 그 다음 제1 성분은, 예를 들면, 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분 또는 약 30 분 내에 메트포르민을 방출한다. 제2 성분은 장용 코팅정으로 인해 원하는 pH의 개시후 방출한다. 고려된 pH는 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5 및 약 pH 7.0를 포함한다. 원하는 pH의 개시 후, 제2 성분은 방출을 시작한다. 제2 성분은 원하는 pH의 개시 후 약 15 분, 약 20 분, 약 25 분 또는 약 30 분 내에 메트포르민의 즉시 방출을 포함하고, 한편 제2 성분은 긴 기간 예컨대 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간 또는 약 8 시간의 과정에 걸처 적기, 확장 또는 느린 방출을 포함한다. 예시적인 2개의 성분 메트포르민 전달 시스템은, 일부 구현예에서, 이중층 정제일 수 있다. 3, 4 및 부가적 성분은 구현예 내에서 고려된다. 예를 들면, 제3 또는 제4 성분은 위장체류 성분, 또는 메트포르민을 구체적으로 대장에 전달하고 방출하는 것을 포함할 수 있다.
메트포르민 또는 그의 염을 포함하는 조성물에 대해, 메트포르민의 투여량은 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1500 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 또는 약 100 mg 또는 약 500 mg/1일의 범위일 수 있다. 일부 예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 약 2000 mg, 약 1500 약 1000 mg, 약 800 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg, 약 10 mg 또는 약 1 mg/1일이다. 일부 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 400 mg 미만이다. 일부 구현예에서, 메트포르민 또는 그의 염의 투여량은 250 mg이다.
메트포르민의 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: 하이드로클로라이드, 포스페이트, 설페이트, 하이드로브로마이드, 살리실레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 석시네이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글라이콜레이트, 파모네이트, 오라테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 아세틸살리실레이트, 니코틴산, 아다만토에이트, 아연-클로로필린, 카복실산, 벤조산, 디클로로아세트산, 테오필린-7-아세테이트, 클로파이브레이트, 타르테이트, 옥살레이트, 탄네이트 및 하이드록실 산 염. 어떤 예에서, 메트포르민 염은 메트포르민 하이드로클로라이드이다.
장내분비 세포에의 전달을 위해 적응된 메트포르민 또는 그의 염의 조성물은, 일부 구현예에서, 추가 제제, 예컨대 본원에 기재된 항비만 및/또는 항당뇨제와 함께 투여 또는 조합된다. 본원에 개시된 메트포르민 조성물과 조합하여 위한 현저한 제제는 하기를 포함한다: DPP-IV 억제제 (예를 들면, 시타글립핀, 삭사글립틴, 베르베린, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 등), 티아졸리딘디온 (예를 들면, 피오글리타존, 리보글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 등), 설포닐우레아 (예를 들면, 글립자이드, 글리벤클라마이드 (글라이부라이드), 글리퀴돈, 글라이클로파이라마이드, 글리메피라이드, 글라이클라자이드, 아세토헥사마이드, 카르부타마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 등), 및 이중 PPAR 작용제 (알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 등).
다른 화학감각 수용체 리간드
비-제한 단맛 수용체 리간드는 대사된 당류 (글루코오스, 푸룩토오스, 등) 및 대사되지 않는 감미제 (수크랄로스, 아스파르탐, 레바우디오사이드, 스테비오사이드 (스테비아 식물로부터 추출된 천연 감미제), 네오탐, 아세설팜-K, 사카린 등)을 포함한다. 단맛 수용체 리간드는 또한 다른 화학감각 수용체에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 아스파르탐은 단맛 수용체 활성화 및 아미노산 대사 모두와 관련된 반응에서 역할을 하는 것으로 고려된다. 추가 단맛 수용체 리간드는 예를 들면 하기에 의해 기재된다: Kim, 등, 2002, "Highly sweet compounds of plant origin," Arch Pharm Res. 25(6):725-46 및 Kinghorn, 등, 1989," Intensely sweet compounds of natural origin," Medicinal Research Reviews 9(1):91-115. 본원에 그리고 인용된 원본에서 열거된 것들 이외의 더욱 많은 단맛 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드는 Kim 등, 2002로부터 채택된 하기 표에서 열거되어 있다.
a 수크로오스에 대한 중량 비교 기준으로 한 상대적 단맛의 값 (= 1.0)
b 천연 생성물의 반합성 유도체.
cN.S. = 단맛 효능은 주어지지 않음.
d 수크로오스의 농도와 함께 변호된 상대적 단맛.
e이전 명칭 모모르디카 그로스베노리이 (Swingle) 및 틀라디안타 그로스베노리이 (Swingle) C. Jeffrey (Kinghorn 및 Kennelly, 1995).
f 이들 6 종의 단맛 구성요로로서 확인됨. 그러나, 이 화합물은 식물계에서 넓은 분포를 갖는다.
g 기원 식물은 파일로둘신을 산출하기 위해 분쇄 또는 발효될 수 있다.
본원에 그리고 인용된 원본에 열거된 것들 외의 더욱 많은 화학감각 수용체 리간드는 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 더욱 더 당해분야에서 공지되고 본원에 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면 미각자극물질은 단독으로 투여된다. 어떤 예에서, 이상의 대사되지 않는 화학감각 리간드 중 1 이상의 투여로 본원에 기재된 호르몬이 조절될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로스는 그것만으로 또는 사카린과 함께 투여된다.
다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드(들)은 대사 화학감각 수용체 리간드(들), 예를 들면 대사물과 공-투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 미각자극물질 및 동족 대사물의 조합은 수크랄로스 및 글루코오스일 수 있다. 다른 대사된 단맛 수용체 리간드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 푸룩토오스 및 갈락토오스.
대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 (예, 미각자극물질)와 대사 화학감각 수용체 리간드 (예, 대사물)의 조합은 경우에 호르몬의 결과적인 조절을 향상시킬 수 있다. 관련 구현예에서, 하나의 수용체에 대한 대사되지 않는 리간드와 상이한 수용체에 대한 대사 리간드와의 조합은 수득한 호르몬 발현의 조절을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 리간드 및 대사된 리간드의 상이한 조합을 갖는 L 세포의 자극으로 상이한 호르몬 발현 프로파일이 생긴다. 어떤 프로파일은 치료될 상태 또는 치료될 더욱 특정한 개체에 따라 더욱 바람직하다.
상태의 치료 또는 호르몬 농도의 조절에 대한 원하는 효과는 대상체에 투여된 화학감각 수용체 리간드의 유형 및 수에 의해 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 어떤 구현예에서, 3개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 4개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 5개의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, 6 이상의 화학감각 수용체 리간드는 대상체에 투여된다. 다중 리간드가 대상체에 투여될 때, 리간드는 동일 또는 상이한 조성물에 있을 수 있다. 다중 화학감각 수용체 리간드 각각은 상이한 수용체 유형을 표적으로 할 수 있거나, 많은 또는 모든 리간는 하나의 수용체 유형을 표적으로 할 수 있다. 예를 들면, 5개의 화학감각 수용체 리간드 조성물에서, 3개의 리간드는 단맛 수용체를 표적으로 할 수 있고, 하나의 리간드는 쓴맛 수용체를, 그리고 하나의 리간드는 감칠맛 수용체를 표적으로 할 수 있다. 임의의 조합은 본원의 구현예에서 고려된다.
대부분의 내분비 세포 시스템 (예, 랑게르한스섬의 베타 세포)에서, 일어나는 호르몬의 적절한 분비 수준에 대하여 세포는 자극 (베타 세포, 글루코오스의 경우에)을 감지하는 것이 필요하고, 영양소-주도의 호르몬 방출의 경우에, 감지된 영양소의 대사는 완전 분비 활성화를 위해 필요하다. 감지 및 대사 모두가 호르몬의 분비 방출을 이끌어낼 수 있다는 것이 인식된다. 예를 들면, 영양소가 아닌 칼슘의 경우에, 감지는 부갑상선 호르몬 방출에 충분하다. 따라서, 완전 장내분비 활성화에 대해 영양소 모두가 적절한 맛 수용체에 이해 감지되고 대사되는 것은 중요할 수 있다.
어떤 구현예에서, 단맛 수용체 작용은 단맛 수용체 작용제 (예 수크랄로스, 아스파르탐 또는 스테비오사이드, 등) 및 D-글루코오스의 양, 예를 들면, 0.1 내지 10 mg/kg/min를 포함하는 조성물의 공투여에 의해 달성될 것이다. 관심 호르몬에 따라, 공-투여는 미각자극물질 또는 글루코오스 단독 보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳을 수 있다.
추가 구현예에서, 화학감각 수용체 조절물질은 리간드 쪽으로 수용체의 활성을 변경 또는 변화시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서 화학감각 수용체 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단맛 효능을 증가시키고/거나 호르몬 조절을 향상시키기 위해 단맛 수용체 리간드, 예를 들면, 사카린과 함께 투여될 수 있다. 어떤 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드의 투여 전에 투여된다. 다른 예에서, 조절물질 및/또는 인핸서는 리간드의 효과를 향상, 강화 또는 배가시키기 위해 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여된다. 또 추가의 구현예에서, 화학감각 수용체 인핸서는 음식과 함께 또는 음식 전에 투여된다. 음식은 그의 효과가 향상, 강화 또는 배가되도록 할 수 있는 화학감각 수용체 리간드의 공급원으로서 쓰인다. 예를 들면, 단맛 수용체 인핸서는 단 음식 예컨대 캔디 바의 섭취 전에 투여될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 본원에 기재된 경구 고형 제형 (예를 들면, 정제, 분말, 캡슐, 등)은 소화관에서 감칠맛 수용체 상의 풍미 식품의 효과를 향상시키기 위해 감칠맛 수용체 인핸서, 예컨대 IMP (이노신 모노포스페이트)로 코팅될 수 있다. 감칠맛 수용체 인핸서는 또한 스프링클 또는 분말로서 제형될 수 있다. 조절물질 및 인핸서에 의한 화학감각 수용체의 조절 및 향상은 화학감각 수용체 또는 음식 단독에 의해서보다 호르몬 방출에 대해 더 확연한 효과를 낳는다.
조절물질 및 인핸서는 화학수용체 유형 및/또는 다중 화학수용체 유형에 대해 특이적일 수 있다. 특이적 화학수용체 조절인자 및 인핸서는 비제한적으로 하기를 포함한다: 감칠맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 단맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 쓴맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 지방 수용체 조절인자 및 인핸서, 담즙산 수용체 조절인자 및 인핸서, 신맛 수용체 조절인자 및 인핸서, 등.
일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 인핸서는 인핸서 본원에 기재되거나 당해기술에서 공지된 인핸서 화합물로부터 선택된다. 쓴맛 수용체 인핸서는 하위쓴맛 양, 즉, 쓴맛 반응을 유도하지 못하는 양으로 단맛 수용체 리간드를 비제한적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 쓴맛 수용체 인핸서는 은 염이다. 은 염은 아세테이트 및 은 락테이트를 포함한다.
화학감각 수용체 리간드의 확인
당해기술에 공지되고 문헌에 기재된 수많은 검정은 변환에 대해 검정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 7,105,650은 시험관내 결합 검정, 형광 분극 검정, 고형 상태 및 가용성 고효율 검정, 컴퓨터 기반 검정, 세포 기반 결합 검정, 및 맛 수용체를 발현시키는 이식유전자 동물을 사용하는 검정을 기재한다.
인간 위장 세포 또는 세포막은 맛 신호전달 단백질 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 대사, 소화 또는 식욕에 관여되는 가용성 매개체, 예를 들면, 미각자극물질, 활성제, 억제제, 인핸서, 자극기, 작용제, 길항제, 조절물질 및 모방체와 반응하는 화합물에 대해 시험하기 위해 사용될 수 있다. 맛 조절용 검정이 사용될 수 있고 여기서 대사, 소화 또는 식욕과 연루된 상기 맛 신호전달 단백질(들) 및/또는 위장 단백질 호르몬(들), 신경전달물질(들), 또는 가용성 매개체(들)은 신호 변환에 대한 화합물의 효과를 위해 직접 또는 간접적 리포터 분자(들)로서 작용한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 그와 같은 검정, 예를 들면, 세포에 의해 1 이상의 맛 신호전달 단백질 및/또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체 합성된 또는 분비의 농도의 변화를 측정 또는 검출하거나, 막 포텐셜, 전류 흐름, 이온 플럭스, 전사, 인산화, 탈인산화, 신호 변환, 수용체-리간드 상호작용, 제2 메신저 농도, 등의 변화를 검출 또는 측정하기 위해 그와 같은 검정을 위해 사용될 수 있다.
맛 변환의 조절물질은 인간 위장 세포 또는 그의 막을 시험 화합물과 접촉시켜서 확인될 수 있고, 여기서 상기 세포 또는 막은 1 이상의 맛 신호전달 단백질을 포함하고, 이는 맛 변환에 대한 화합물의 영향을 평가한다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은, 시험 화합물이 대사와 연관된 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 맛 변환 및/또는 신호 변환에 영향을 주는지를 검출하기 위해 간접적인 리포터 검정에서 사용될 수 있다 (참고, 예를 들면, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64).
위장 세포 또는 그의 막은 예를 들면, 분광 특성 (예, 형광, 흡광도, 굴절률) 또는 유체역학적 (예, 형상), 크로마토그래피 또는 용해도 특성의 변화를 연구하여 신호 변환에 영향을 주는 시험 화합물의 결합을 검정하기 위해 사용될 수 있다. 인간 위장 세포 또는 그의 막은 수용체 및 G 단백질 사이의 상호작용에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, G 단백질의 수용체에의 결합 또는 수용체로부터 G 단백질의 방출은 시험될 수 있다. GTP의 부재에서, 활성제는 수용체를 갖는 G 단백질의 모든 3개의 서브유닛의 단단한 복합물의 형성으로 될 것이다. 이러한 복합물은 상기에서 언급한 바와 같이 다양한 방식으로 검출될 수 있다. 그와 같은 검정은 맛 변환의 억제제 또는 1 이상의 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체의 신호 변환의 억제제를 찾기 위해 수정될 수 있다. 예를 들면, 활성제는 GTP의 부재에서 수용체 및 G 단백질에 첨가될 수 있고, 이로써 단단한 복합물이 형성되고그 다음 그 복합물은 수용체-G 단백질 복합체의 해리를 연구하여 억제제를 위해 조사될 수 있다. GTP의 존재에서, 다른 2개의 G 단백질 서브유닛으로부터 G 단백질의 알파 서브유닛의 방출은 활성화의 기준으로서 쓰인다.
활성화된 또는 억제된 G 단백질은 예를 들면, 표적 효소, 통로 및 다른 효과기의 특성에 영향을 주는 신호 변환 경로의 다운스트림 단계에 차례로 영향을 줄 것이다. 다운스트림 단계의 예는 하기를 포함한다: 영상 시스템에서 트랜스듀신에 의한 cGMP 포스포디에스테라제, 자극 G 단백질에 의한 아데닐릴 사이클라제, Gq 및 다른 동족 G 단백질에 의한 포스포리파제 C의 활성화, 및 Gi 및 다른 G 단백질에 의한 다양한 통로의 조절. 일부 구현예에서, 인간 위장 세포 또는 그의 막은 신호 변환의 중간 단계, 예컨대 포스포리파제 C에 의한 디아실 글리세롤 및 IP3의 산출, 차례로, IP3에 의한 칼슘 이동에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 예를 들면, G 단백질에 대해 직접적으로 작용할 수 있는데, 이는 다운스트림 사건에 간접적으로 영향을 미친다. 일부 구현예에서, 화합물은 다운스트림 효과기에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다. 맛 신호 변환 및 위장 단백질 호르몬 신호 변환을 검정하는 일반적인 검토 및 방법, 참고, 예를 들면, Methods in Enzymology, vols. 237 및 238 (1994) 및 volume 96 (1983); Bourne 등, Nature, 10, 117-27 (1991); Bourne 등, Nature, 348, 125-32 (1990); Pitcher 등, Annu. Rev. Biochem., 67, 653-92 (1998); Brubaker 등, Receptors Channels, 8, 179-88 (2002); Kojima 등, Curr. Opin. Pharmacol., 2, 665-68 (2002); Bold 등, Arch Surg., 128, 1268-73 (1993).
맛 신호전달 폴리펩타이드 및/또는 위장 단백질 호르몬, 신경전달물질 또는 가용성 매개체에 대한 화합물의 효과는 본원에 기재되고 당해기술에 공지된 검정을 수행하여 시험될 수 있다. 이들 신호전달 경로에 영향을 미치는 임의의 적당한 생리 변화는 본 발명의 세포에 대한 화합물의 영향을 평가하기 위해 사용될 수 있다.
임의의 상기 검정에서 신호 변환에 대한 화합물의 효과는 다양한 방식으로 검출 또는 측정될 수 있다. 예를 들면, 효과 예컨대 전달물질 방출, 호르몬 방출, 공지된 및 무특성화 유전자 마커로의 전사 변화 (예, 노던 블랏), 세포 대사의 변화 예컨대 세포 성장 또는 pH 변화, 이온 플럭스, 인산화, 탈인산화, 및 세포내 제2 메신저 예컨대 Ca2+, IP3, DAG, PDE, cGMP 또는 cAMP의 변화를 검출 또는 측정할 수 있다. 제2 메신저 농도의 변화는, 예를 들면, 형광 Ca2+ 지시 염료 및 형광광도법 영상을 사용하여 임의로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서 G-단백질 결합 수용체에 대한 화합물의 효과는 수용체 활성을 보고하는 이온- 또는 전압-감수성 염료가 적재된 세포를 사용하여 측정될 수 있다. 그와 같은 단백질의 활성을 시험하는 검정은 또한 시험 화합물의 활성을 평가하기 위해 음성 또는 양성 대조군으로서 다른 G-단백질 결합 수용체에 대한 공지된 작용제 및 길항제를 사용할 수 있다. 조절 화합물을 확인하기 위해, 세포질 또는 막 전압에서 이온의 수준 변화는 이온 민감성 또는 막-전압 형광 인디케이터, 각각을 사용하여 모니터링될 수 있다. 이용될 수 있는 이온 민감성 인디케이터 및 전압 프로브 중에서 Molecular Probes 또는 Invitrogen에 의해 판매되는 것이다. G-단백질 결합 수용체에 대해, lax G-단백질 예컨대 Ga15 및 Ga16은 선택의 검정에서 사용될 수 있다 (Wilkie 등, 1991, PNAS 88, 10049-53). 그와 같은 lax G-단백질은 광범위한 수용체의 결합의 커플링을 허용한다.
화합물의 효과는 세포질 칼슘 이온 농도의 변화를 계산함으로써 측정할 수 있다. 일부 구현예에서, G-단백질 결합 수용체 기능을 평가하기 위해 IP3과 같은 이차 전달자(second messenger)의 농도를 측정할 수 있다(Berridge & Irvine, 1984, Nature, 312, 315-21). 그러한 G-단백질 결합 수용체를 발현하는 세포들은, 두 가지 세포내 저장고로부터의 기여의 결과로서 그리고 이온 통로의 활성화를 통해, 증가된 세포질 칼슘 농도를 나타낼 수 있으며, 그 경우, EGTA와 같은 킬레이트제가 임의로 보충된, 무칼슘 버퍼에서 상기 분석을 수행할 필요가 없음에도 불구하고, 내부 저장고로부터의 칼슘 방출로부터 야기되는 형광 반응을 구별하는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는, 아데닐릴 사이클라제와 같은 효소를 활성화시키거나 억제시킴으로써, 활성화될 때, 세포내 사이클릭 뉴클레오티드, 예를 들면, cAMP 또는 cGMP의 수준 변화를 야기하는 단백질의 활성을 결정함으로써 측정할 수 있다. cAMP 또는 cGMP의 결합에 의해 활성화시 양이온이 투과할 수 있는 사이클릭 뉴클레오티드-개폐 이온 채널, 예컨대, 간상 광수용체 세포 통로 및 후각 신경세포 통로가 존재한다(예컨대, Altenhofen 등, 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 9868-72 및 Dhallan 등, 1990, Nature, 347, 184-87 참고). 상기 단백질의 활성화가 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 감소시키는 경우, 분석에서 세포에 화합물을 첨가하기 전에 세포를 세포내 사이클릭 뉴클레오티드 수준을 증가시키는 제제, 예컨대, 포르스콜린(forskolin)에 노출시키는 것이 바람직할 수 있다.
화합물의 효과는 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 세포내 cAMP 또는 cGMP 수준의 변화를 계산함으로써 측정하거나(Simon, 1995, J. Biol. Chem., 270, 15175-80; Felley-Bosco 등, 1994, Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol., 11, 159-64; 및 미국 특허 제4,115,538호), 예컨대, 미국 특허 제5,436,128호에 따라 포스파티딜 이노시톨(PI) 가수분해를 조사함으로써 측정할 수 있다.
전사 수준은 또한 계산된 전사일 수 있다. 목적하는 단백질을 함유하는 인간 세포 또는 세포막을 임의의 상호작용을 일으키는데 충분한 시간 동안 화합물과 접촉시킬 수 있으며, 이후 유전자 발현 수준을 측정한다. 그러한 상호작용을 일으키기 위한 시간의 양은, 예컨대 시간을 경과시키고 시간의 함수로서 전사 수준을 측정함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 전사의 양은 본 기술분야의 숙련자에게 적당한 것으로 알려진 임의의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 목적 단백질의 mRNA 발현은 노던 블롯을 이용하여 검출하거나, 폴리펩타이드 산물은 면역분석 또는 생물분석을 이용하여 확인할 수 있다. 대안적으로, 리포터 유전자(들)를 이용한 전사-기반 분석을 미국 특허 제5,436,128호에 기술된 대로 사용할 수 있다. 상기 리포터 유전자(들)는, 예컨대, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제, 개똥벌레 루시퍼라아제, 박테리아 루시퍼라아제, 베타갈락토시다아제 및 알칼라인 포스파타아제일 수 있다. 더욱이, 상기 목적 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 리포터로의 부착을 통해 간접적인 리포터로서 작용할 수 있다(예컨대, Mistili & Spector, 1997, Nature Biotechnology, 15, 961-64 참고).
이후, 전사의 양을 화합물의 부재하에 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교한다. 대안적으로, 전사의 양을 목적 단백질이 결핍된 실질적으로 동일한 세포에서의 전사의 양과 비교할 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 동일한 세포는, 재조합 세포가 제조되었지만 이종(heterologous) DNA의 도입에 의해 변형되지 않은 동일한 세포로부터 유래될 수 있다. 전사의 양에서의 어떠한 차이는 화합물이 일부 방식으로 목적 단백질의 활성을 변화시켰음을 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물이 작용제 또는 길항제의 활성을 변화시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해, 화합물을 공지된 작용제 또는 길항제와 조합하여 투여한다.
시험된 화합물은 임의의 작은 화학적 화합물, 또는 생물학적 물질 또는 개체, 예컨대 단백질, 아미노산, 당, 핵산 또는 지질일 수 있다. 대안적으로, 시험된 화합물은 미각 신호전달 단백질의 변이형일 수 있다. 전형적으로, 화합물은 작은 화학적 분자 및 펩타이드일 것이다. 수성 또는 유기 용액에 용해된 화합물이 가장 자주 사용됨에도 불구하고, 본질적으로 임의의 화학적 화합물이 본 발명의 분석에서 잠재적인 화학감각 수용체 리간드로 사용될 수 있다. 상기 분석은 상기 분석 단계를 자동화함으로써(예컨대, 로보트 분석에서 마이크로타이터 플레이트 상에서의 마이크로타이터 구성방식으로) 거대한 화학적 라이브러리를 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
국소 호르몬 농도
장내분비 세포에 의해 분비된 장관 호르몬은 그의 기저측 측면으로서 장간막 정맥 순환으로 방출된다. 따라서, 이들 호르몬은 모든 장간막 정맥 유출물을 빼내는 간문맥 면을 횡단한다. 장관 호르몬, 전형적으로 펩타이드는 또한 신경전달물질이고, 그렇게 소화관 및 간에 나오는 들신경 말단을 자극할 수 있다. CCK는 구심성 미주신경 활성화를 야기하고 그의 생리적 효과는 이러한 신경 활성화에 거의 배타적으로 기인한다는 것이 잘 인식되어 있다. 호르몬 예컨대 GLP-1, 옥신토모둘린, PYY 및 GIP, 및 그의 후 DPP-IV 분해 파손 생성물은 수준 장관 신경에서 생리적 효과를 가질 것이고 간들정맥의 활성화를 야기하기 위해 관문 수용체/신호전달 경로를 활성화할 수 있다. 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 야기하기 위한 GLP-1의 작용은, 방출시 DPP-IV에 의한 그의 분해가, 그의 순환 반감기가 2 분 미만이 되도록 즉시 시작함에 따라 신경 활성화를 통해 주로 일어나는 것으로 생각된다. 또한, GLP-1에 대한 문맥:동맥 구배는 크고 (>2:1), 따라서 베타 세포 중 그의 내분비 기능이 과도하게 비효율적으로 된다. 장관 들신경을 활성화하기 위한 신경전달물질로서 그의 작용 및 말초 구배에 대한 그의 관문 및 간 구심성의 관문 활성화를 야기하기 위한 그의 역할을 고려하면 GLP-1의 생리적 및 약리학적 작용은 GLP-1의 순환 말초 (동맥 또는 후 간 정맥) 농도의큰 변동 (및 심지어 아마 탐지불가능한 변동)의 부재에서 생산될 수 있다는 것은 타당하다. 그와 같은 GLP-1은 신경전달물질이지만 순환으로 확산되는 노레피네프린과 유사하기 때문에; GLP-1와 같이, 노레피네프린은 많은 그의 생리적 기능을 재생산하기 위해 호르몬으로서 작용하도록 말초적으로 주입될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 말초 농도를 최소로 증가시키면서 장관 호르몬의 관문 농도를 높여서 혈당 및 체중 손실에 대한 유익한 효과를 생산한다.
조합
화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 서로 병용하여 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드 또는 이들의 조합은 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드, 예를 들면, 대사물(들)과 함께 투여된다. 각 화학감각 수용체 리간드 (즉 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 신맛, 및/또는 담즙산 수용체를 결합하고/하거나 조절하는 리간드)에 대한 투여량은 본원에 개시되고 실시예에서 기재된 방법을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 용량 및 최대 내성 용량은 본원에서 기재되고 실시예에서 발견된 동물 및 인간 실험 프로토콜을 통해 결정될 수 있다. 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 퍼센트로서 표현된 추가 상태 투여량은 프로토콜을 통해 쉽게 얻는다.
예시적인 복용-반응 실험에서, 화학감각 수용체 중 5개 (예, 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 글루코오스에 상응하는 화학감각 수용체 리간드는 각 화학감각 수용체 리간드에 대한 최적 용량을 결정하기 위해 동물 모형 (예 당뇨병 또는 비만 랫트 모델)에서 별개로 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 증가 양 (mg/kg/min)으로 별개로 투여되고, 여기서 각각의 대상체는 설정된 mg/kg/min 용량으로 투여되고 용량은 이러한 설정 수준에서 규정된 기간 동안 유지된다. 혈액 샘플들은 호르몬 농도에 대해 그 기간에 걸쳐 빈번한 간격 (예, 매 1, 2, 또는 5 분)에서 수집되고 호르몬 농도에 대해 검정된다. 검정된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, PYY, 인슐린, C-펩타이드, 및 GLP-2를 포함한다. 최대 반응 용량의 50% 및 최대 내성 용량의 50%는 각 화학감각 수용체 리간드에 대해 결정된다.
일부 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 반응 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 다른 구현예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드는 최대 내성 용량의 50%인 농도에서 투여된다. 화학감각 수용체 리간드는 모든 정수를 포함하여 최대 반응 또는 최대 내성 용량의 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%로서 투여된다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 그의 각각 수용체에 대한 화학감각 수용체 리간드의 설정 효능 범위 또는 제한에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 식물 기원의 예시적인 단맛 수용체 리간드의 상기 언급된 표에서, 단맛 효능은 상대적 단맛 대 등가물 중량 비교 기준 대 수크로오스 (=1.0)로서 표현될 수 있다. 따라서, 예를 들면 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 적어도 약 10×, 적어도 약 100×, 적어도 약 200×, 적어도 약 300×, 적어도 약 400×, 적어도 약 500×, 적어도 약 600×, 적어도 약 700×, 적어도 약 800×, 적어도 약 900×, 적어도 약 1000×, 적어도 약 1500×, 적어도 약 2000×, 적어도 약 2500×, 적어도 약 3000×, 적어도 약 4000×, 적어도 약 5000×, 적어도 7500×, 또는 적어도 10000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 하기인 일일 복용량으로 투여될 수 있다: 약 10× 내지 약 100×, 약 100× 내지 약 10000×, 약 500× 내지 5000×, 약 700× 내지 약 4000× 또는 약 1000× 내지 약 3000× 수크로오스의 단맛 효능과 동등. 다른 화학감각 수용체에 대한 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 다라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 분류된 크기 척도는 쓴맛 또는 짠맛 느낌의 감지된 세기 또는 효능의 측정을 허용한다. 참고, 예를 들면, Green 등, 1996, Chemical Senses 2: 323-334. 그 다음 이러한 측정된 세기는 참조 표준 예컨대 NaCl 염 또는 퀴닌과 비교될 수 있다. 용량 투여는, 예를 들면, 적어도 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2× 퀴닌의 쓴맛 효능의 전달, 등으로 표현될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량를 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000× 수크로오스의 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드는 중량 측정에 의해 투여될 수 있다. 예로써, 단맛, 감칠맛, 및 쓴맛 수용체 리간드 (예, 수크랄로스, 글루코오스, 모노나트륨 글루타메이트, 퀴닌)는 모든 정수를 포함하는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 지방 수용체 리간드 (예, Intralipid®)는 0.5-10 ml/분으로 전달되는 농도 약 0.5 - 약 20% 용액의 범위를 갖는 에멀젼/용액으로서 투여될 수 있다. 마찬가지로, 담즙산 수용체 리간드 (예, 케노데옥시콜산, 또는 CDC)는 1-10 ml/분의 전달로 농도 약 1 내지 약 50 mMol의 범위를 갖는 용액으로서 투여될 수 있다. 비-제한 예 예컨대 글루코오스 및 글루타메이트를 포함하는 대사물은, 모든 정수를 포함하는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위의 양으로 투여될 수 있다.
중량에 의한 또 하나의 용량 투여는 천연 리간드 예컨대 수크로오스 (예, 100 그램의 수크로오스 만큼 단 복용량)의 어떤 배수를 달성하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 중량을 기준으로 할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 적어도 10 그램, 적어도 100 그램, 적어도 500 그램, 적어도 750 그램, 적어도 1000 그램, 적어도 1250 그램, 적어도 1500 그램, 적어도 1750 그램, 적어도 2000 그램, 적어도 2500 그램, 적어도 3000 그램, 적어도 4000 그램, 적어도 5000 그램, 또는 적어도 10000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 단맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물은 약 100 내지 10000 그램, 약 500 내지 5000 그램, 약 750 내지 약 4000 그램 또는 약 1000 내지 약 3000 그램의 수크로오스 / 일일의 단맛 효능과 동등한 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 화학감각 수용체용 리간드 예컨대 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 리간드는 공지된 쓴맛, 신맛 또는 짠맛 효능 참조에 따라 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 용량 투여는 예를 들면, 적어도 약 1000 그램의 수크로오스의 단맛 효능, 적어도 약 2 그램의 퀴닌의 쓴맛 효능, 등으로 전달될 수 있다. 또한, 어떤 수용체에 대한 다중 리간드는 원하는 효능 용량을 달성하기 위해 사용될 수 있고; 예를 들면, 2개 이상 단맛 리간드는 약 1000 그램의 수크로오스와 동등한 단맛 효능을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드의 조합은 단일 조성물 또는 다중 조성물에서 투여될 수 있다. 다중 조성물은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 조성물은 상이한 전달 형태 (즉, 정제, 분말, 캡슐, 겔, 액체, 영양 보충물, 식용 식품 제제 (예, 의료용 식품, 바(bar), 겔, 스프링클스, 검, 로젠지, 캔디, 액체, 등)로 및 그와 같은 형태의 임의 조합으로 투여될 수 있다.
하나의 비제한적인 예에서, 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 정제는 원하는 투여량을 제공하기 위해 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 함유하는 또 하나의 제제와 함께 동시에 투여된다. 추가 예에서, 2개의 정제는 상이한 시간에 투여된다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)의 원하는 조합을 함유하는 정제는 전체 투여량을 제공하기 위해 투여된다. 전달 형태, 조성물, 및 전달 시간의 임의 조합이 이 본원에서 고려된다.
본 발명에 의해 제공된 조성물의 성분은 개별적인 구성요소 및 그 구성요소의 상대적인 비 모두에 대해 변할 수 있다. 구현예에서, 구성요소의 상대적인 비는 의약품 조합으로부터 원하는 상승작용 활성을 얻기 위해 최적화된다. 예를 들면, 2개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100, 1:200, 1:300, 1:400, 1:500, 1:1000, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다. 3개의 구성요소, 예를 들면, 2개의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드, 및 대사 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물 또는 그 것을 투여하는 것을 포함하는 방법에서, 구성요소는 예를 들면, 1:1:1, 2:1:1, 2:2:1, 3:1:1, 3:3:1, 3:2:2, 3:3:2, 3:2:1, 4:1:1, 4:4:1, 4:2:2, 4:4:2, 4:2:3, 4:3:3, 4:4:3, 4:2:1, 5:1:1, 5:5:1, 5:2:1, 5:3:1, 5:3:2, 5:3:4, 5:5:2, 5:5:3, 5:5:4, 10:1:1, 10:10:1, 등의 비 또는 약으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 혼합 식사를 모방하기 위해 선택된 병용 치료를 제공한다. 예를 들면, 1 이상의 탄수화물 (단맛), 및 1 이상의 단백질 (감칠맛)은 이중항 및 삼중항 조합으로 사용될 수 있다. 조합은 본원에 기재된 발명의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 조합은 치료될 상태를 위해 원하는 호르몬 방출, 글루코오스 저하 및 식욕 억제를 생산한다. 구현예에서, 다른 화학감각 수용체에 대해 특이적인 추가 리간드 (예, 미각자극물질)이 평가될 수 있고 본 발명의 방법을 사용하여 적절한 것으로 결정되는 바와 같이 조합하여 포함될 수 있다. 5 미각자극물질 T1-T5 (단맛, 쓴맛, 감칠맛, 지방 및 담즙산, 각각)을 고려한다면 모든 5 미각자극물질의 1개의 조합 (T1T2T3T4T5); 4중항 미각자극물질 조합의 5개의 가능한 조합 (T1T2T3T4, T1T2T3T5, T1T2T4T5, T1T3T4T5, T2T3T4T5)이 있고; 10개의 잠재적인 삼중항 (T1T2T3, T1T2T4, T1T2T5, T1T3T4, T1T3T5, T1T4T5, T2T3T4, T2T3T5, T2T4T5, T3T4T5) 및 10개의 잠재적인 이중항 조합 (T1T2,T1T3,T1T4,T1T5,T2T3,T2T4,T2T5,T3T4,T3T5,T4T5)이 있다.
일부 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 단독으로 또는 다른 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 투여된다. 어떤 구현예에서, 1 이상의 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드와 조합하여 제공된다. 일부 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드 다음에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 시간에서 투여된다. 어떤 예에서, 1 이상의 대사된 화학감각 수용체 리간드는 식품이거나 식품으로부터 유래된다. 어떤 측면에서, 원하는 조합은 호르몬 신호절달 및 음식 소화로부터의 분비를 향상시키고 증폭시킨다. 조합의 비제한 예는 당의 투여 전에, 후에, 또는 동시에 수크랄로스 투여이다. 일부 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대장에 전달되고 대사 화학감각 수용체 리간드는 소장에 전달된다. 대사된 화학감각 수용체 리간드는 대장에 있을 수 있거나 또한 없을 수 있다. 다른 측면에서, 대사되지 않는 화학감각 수용체 리간드는 대사 화학감각 수용체 리간드와 동일한 위장 세그먼트에 전달된다.
하나 초과의 화학감각 수용체 리간드는 적어도 1 다른 리간드 또는 화합물과 병용하는 사용될 때, 병용 치료 계획이 치료 계획을 포함하는 것으로 이해되고, 여기서 하나의 화합물의 투여는 병용하여 제2 또는 추가 제제에 의한 치료 전, 동안 또는 그 후에 개시되고 병용하여 임의의 다른 제제에 의한 치료 동안에 또는 임의의 다른 제제에 의해 치료 후의 임의의 시간 까지 계속된다. 치료 계획은 또한, 병용하여 사용될 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가 간격으로 투여되는 것을 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에서 시간하고 멈추는 주지적 치료를 포함한다.
징후
본원에서 제공된 구현예의 방법은 쓴맛 수용체를 포함하는 화학감각 수용체와 연관될 상태 또는 장애의 치료를 위해 보여진다. 구체적으로, 이들 상태는, 화학감각 수용체 자극에 의해 조절된 대사 호르몬의 조절이 원하는 효과를 생산하는 것을 포함한다. 상태 중에서 본원의 구현예의 조성물 및 방법을 사용하여 치료하기 위한 것으로 고려되는 화학감각 수용체와 연관된 것은 하기이다: 대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하기 위한 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상 공복 혈당증, (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출 (덤핑증후군), 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역 장애 (예, 소아지방변증), 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 또는 예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병, 및 단장 증후군을 포함하는 염증성 장질환 (IBD), 말초 신경병증 (예, 당뇨병성 신경병증). 어떤 구현예에서, 상기 방법은 화학감각 수용체와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 호르몬 농도의 조절을 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)이다. 어떤 구현예에서, 상기 방법은 대상체의 1 이상의 호르몬의 농도를 조절하는 화학감각 수용체 조절인자를 포함하는 조성물을 투여하여 대상체의 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌을 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 상기에 열거된 것들을 포함하는, 화학감각 수용체와 연관된 상태의 식이 관리를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 대사 장애, 질환 또는 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 대사 장애, 질환 또는 결함은 에너지 항상성 장애, 질환 또는 결함 및 연료 항상성에서 장애, 질환 또는 결함을 포함할 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 에너지 항상성은 일반적으로 음식 섭취 및 에너지 소모와 연관된 신호 경로, 분자 및 호르몬에 관한 것이다. 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 전당뇨병, 손상 공복 혈당증 (IFG), 손상 식사후 글루코오스, 및 임신성 당뇨병. 일부 예에서 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 당뇨병 유형 I 또는 유형 II의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법은 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방 및 또는 유지를 위해 보여진다. 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함은 비제한적으로 하기를 포함한다: 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 고지혈증, 후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 내성 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS).
구현예는 또한, 장내분비 세포 호르몬 (예, GLP-1 또는 GIP)의 조절로부터 생기는 글루코오스 농도의 인슐린 분비 또는 조절의 증가가 유익한 상태를 치료하는데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 대사 증후군, 제1형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 포도당 과민증, 및 환자가 포도당 과민증을 앓고 있는 것을 포함하는 관련 상태.
구현예는 또한, 내강 화학감각 자극에 대한 반응에서 소화관으로부터 나오는 신경 및 호르몬 신호의 방출을 통해 분비 세포 (베타 세포)를 생성하고 분비하는 인슐린의 성장 (증식), 및/또는 생성 (신생), 및/또는 세포 사멸 (세포자멸사)을 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 장관 호르몬 예컨대 GLP-1, PYY, GLP-2 및 가스트린 모두는 베타 세포 보존 또는 베타 세포 질량 팽창의 과정에서 연루되었다. 일 측면에서, 화학감각 자극은 신경 신호와 결합된 호르몬 신호를 제공한다. 호르몬 신호는 신경 신호와 유사한 기간 전, 후 또는 그 기간에 일어날 수 있다.
구현예는 또한, 예를 들면, PYY, 옥신토모둘린, 및/또는 CCK의 조절로부터 생기는 식용 억제가 유익한 상태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이들 상태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 섭취를 감소하거나 체중을 줄이거나 체중 손실을 유지하려는 욕구, 및 관련 상태.
또한, 예를 들면, GLP-2의 조절로부터 생기는 장관 세포의 증식이 유익한 상태, 예컨대, 단장 증후군, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 및 골다공증을 포함하는 장차 손상으로 생기는 다른 상태를 치료하는 조성물 방법이 제공된다.
치료 방법
글루코오스 대사의 장애
본원에 기재된 구현예는 글루코오스 대사 및 그의 관련 상태의 장채를 치료 및 예방하는 조성물 및 방법을 제공한다.
예를 들면, 본원에는 일차 본질적인 당뇨병 예컨대 제I형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 (NIDDM) 및 2차 비본질적인 당뇨병을 포함하는 당뇨병이 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 대상체에게 본원에서 기재된 바와 같은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 당뇨병의 증상 또는 당뇨병의 증상, 예컨대 죽상경화증, 비만, 고혈압, 고지혈증, 지방간 질환, 신장증, 신경병증, 망막병, 발 궤양화 및 백내장을 발달시키는 기회는 감소될 수 있고, 상기 각각의 그와 같은 증상은 당뇨병과 연관된다.
본 발명에 의해 제공된 방법 및 조성물은 고혈당증 및 인슐린 내성 또는 낮은 인슐린 농도와 연관된 질환 및 증상을 예방 또는 완화하는데 유용하다. 연관된 징후 및 증상의 무리는 개별 환자에서 함께 존재할 수 있지만, 많은 경우에 단지 하나의 증상은 인슐린 내성에 의해 영향을 받는 많은 생리 시스템의 취약성의 개별적인 차이로 인해 주를 이룰 수 있다. 그럼에도불구하고, 고혈당증 및 인슐린 내성이 많은 질환 상태에 대해 주로 기여하기 때문에, 이들 세포 및 분자 결함을 부르는 제제는 고혈당증 및 인슐린 내성에 기인하거나 그것에 의해 악화될 수 있는 임의의 기관계에서 가상적 임의의 증상의 예방 또는 완화에 유용하다.
대사 증후군은 복부 비만, 인슐린 내성, 포도당 과민증, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증을 포함하는 대상 이상의 무리이다. 이들 이상은 혈관 질환의 증가된 위험과 연관되는 것으로 공지되어 있다.
상기에서 나타낸 인슐린 내성과 관련된 대사 장애 외에, 고혈당증에 대해 2차인 질환 증상은 또한 NIDDM가 있는 환자에서 생긴다. 이들은 신장증, 말초 신경병증, 망막병, 미세혈관 질환, 사지의 궤양화, 및 단백질의 비효소 글라이코실화의 결과, 예를 들면 아교질 및 다른 결합 조직의 손상을 포함한다. 고혈당증의 감쇠는 당뇨병의 이들 결과의 발병률 및 중증도를 감소시킨다. 본 발명의 조성물 및 방법은 당뇨병에서 고혈당증을 감소시키는데 도움이 되기 때문에, 만성 고혈당증의 합병증의 예방 및 완화에 유용하다.
혈액 중 높은 트리글리세라이드 및 유리 지방산 농도는 모집단의 실질적 분획에 영향을 미치고 죽상경화증 및 심근경색증의 주용한 위험 인자이다. 본원에는 과지방혈증 환자에서 순환 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 감소시키는데 유용한 조성물 및 방법이 제공된다. 과지방혈증 환자는 심장혈관 질환의 위험을 또한 증가시키는 높은 혈액 콜레스테롤 농도를 종종 또한 갖는다. 콜레스테롤-저하 의약품 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 ("스타틴")은 동일한 약제학적 조성물에 임의로 포함되는 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 조성물 외에 과지방혈증 환자에게 투여될 수 있다.
모집단의 실질적 분획은 비알코올성 지방간염 (NASH)로 또한 공지된 지방간 질환에 의해 영향을 받고; NASH는 비만 및 당뇨병과 종종 연관된다. 간세포를 갖는 트리글리세라이드의 소적의 존재인 간 지방증은 간에 만성 염증 (염증성 백혈구의 여과에서와 같이 생검 샘플에서 검출됨)을 만들고, 상기 염증은 섬유화 및 간경변으로 될 수 있다. 지방간 질환은, 최종적인 진단이 종종 생검을 필요로 하지만, 일반적으로 간-특이적 효소 예컨대 간세포 손상의 지표로서 쓰이는 트랜스아미다제 ALT 및 AST의 높은 혈청 농도의 관찰에 의해 뿐만 아니라 간 영역에서 피로 및 통증을 포함하는 증상의 발표에 의해 검출된다. 기대 이익은 간 염증 및 지방 함량이 감소되고, 그 결과, 섬유화 및 간경변을 향하는 NASH의 진행이 감쇠, 정지 또는 반전된다.
저인슐린혈증은, 인슐린의 정상적인 양 미만이 신체를 통해 순환하고 비만이 일반적으로 관여되지 않는 상태이다. 이러한 상태는 제I형 당뇨병을 포함한다.
제2형 당뇨병 또는 비정상 글루코오스 대사는 다양한 인자에 의해 야기될 수 있고 이질적 증상을 나타낼 수 있다. 이전에, 제2형 당뇨병은 상대적으로 뚜렷한 질환 실체로서 간주되었지만, 현재의 이해는, 제2형 당뇨병 (및 그의 연관된 고혈당증 또는 이상혈당증)은 종종 상기에서 언급된 대사 증후군을 포함하는 더 넓은 기저 장애의 명시인 것을 보여준다. 이 증후군은 때때로 증후군 X로 불리고, 포도당 과민증 외에, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고혈압, 내장 비만, 과다응고, 및 미세알부민뇨을 포함하는 심장혈관 질환 위험 인자의 무리이다.
또한 본원에는 비만을 치료하는 조성물 및 방법이 제공되고, 상기 방법은, 상기 대상체에게 본원에 기재된 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드를 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 제제는 경구로 투여될 수 있고, 대안적으로, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 투여 경로는 직장으로, 및 비경구, 주사로 (예, 관강내 장 주사로)를 포함한다.
인간 및 비-인간 포유류 대상체 모두는 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 구현예에서, 본 발명은 광범위한 대상체 포유류, 특히, 성장하는 당뇨병이 있는, 가졌던, 의심이되거나 걸리기 쉬운 인간 환자에서 당뇨병을 예방 또는 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM 또는 제I형 당뇨병) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM, 또는 제2형 당뇨병). 진성 당뇨병과 관련된 장애의 예가 기재되었고 비제한적으로 하기를 포함한다: 당내인성 장애 (IGT); 청소년의 성숙기 개시당뇨병 (MODY); 요정증 (인슐린 수용체 돌연변이), 열대성 당뇨병, 췌장 질환 또는 수술에 대해 2차인 당뇨병; 유전적 증후군 (예, 프라다-윌리 증후군)과 연관된 당뇨병; 췌장염; 내분비병에 대해 2차인 당뇨병; 지방증; 및 대사 증후군 (증후군 X).
본 발명에 의해 제공된 조성물 및 방법을 사용하여 치료하는데 적절한 당뇨병 대상체는 의사에 의해 쉽게 인식될 수 있고, 예를 들면, 공복 고혈당증, 당내인성 장애, 글라이코실레이트화 헤모글로빈 및 일부 예에서 외상 또는 병과 연관된 케토산증에 의해 특성화된다. 고혈당증 또는 높은 혈당은, 과도한 양의 글루코오스가 혈장에서 순환하는 상태이다. 이는 일반적으로 10+ mmol/L의 혈당 수준이지만, 증상 및 효과는 후반부 수 예컨대 15-20+ mmol/L까지 현저해지기 시작하지 않을 수 있다. NIDDM 환자는, 식사 후글루코오스의 공복 및 지연 세포 흡수 시 또는 글루코오스 내성 시험으로서 공지된 진단 시험 후 비정상적으로 높은 혈당 농도를 갖는다. NIDDM는 인정된 기준을 기초로 진단된다 (미국 당뇨병 협회, 인슐린-의존성 (유형 I) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988; 미국 당뇨병 협회, 비-인슐린-의존성 (유형 II) 당뇨병에 대한 의사 지침, 1988). 특정한 대상체를 위한 특정한 화학감각 수용체 리간드 조성물의 최적의 용량은 숙련 임상의에 의해 세팅된 병상에서 결정될 수 잇다.
만성 신장 질환, 당뇨병성 신장증 , 시력 감퇴 및 당뇨병-연관 상태
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 신장 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 당뇨병은 신규 경우의 거의 44 퍼센트를 차지하는 만성 신장 질환 및 신부전의 가장 일반적인 원인이다. 당뇨병이 조절될 때에도, 질환은 만성 신장 질환 및 신부전으로 이어질 수 있다. 당뇨병이 있는 대부분의 사람은 신부전으로 진행하기에 충분한 중증인 만성 신장 질환을 성장시키지 않는다. 미국에서 거의 24백만 명의 사람은 당뇨병을 가지고 있고, 거의 180,000명의 사람은 당뇨병의 결과로서 신부전을 가지고 살아간다. 높은 혈압, 또는 고혈압은 당뇨병이 있는 사람의 신장 문제의 진전에서 주요 인자이다.
사구체경화증으로 이어지는 사구체 혈관사이 세포외 매트릭스 (ECM)의 축적은 당뇨병성 신장증 및 다른 만성 신장 질환에서 일반적인 발견이다. 몇 개의 윤곽의 증거는, 그와 같은 만성 신장 질환에서 ECM 축적이 ECM 성분의 증가된 합성 및 감소된 분해 모두로부터 유래한다는 것을 나타내고, 사구체 및 사구체 세포에서 ECM 분해는 플라스미노겐 활성제-플라스민-매트릭스 메탈로프로테이나제-2 (MMP)-2 캐스케이드에 의해 매개된다는 것이 널리 인정된다. 또한, 다양한 연구는 결과적인 혈관사이 매트릭스 축적으로 공지된 실험적으로 유도된 사구체 손상을 갖는 동물로부터 얻은 사구체에서 감소된 플라스미노겐 활성제 (PA) 활성, 감소된 플라스민 활성, 또는 증가된 농도의 PA 억제제 1 (PAI-1; 주요 PA 억제제)를 보고했다 (Baricos, 등, "Extracellular Matrix Degradation by Cultured Mesangial Cells: Mediators and Modulators" (2003) Exp. Biol. Med. 228:1018-1022).
시력 감퇴 (AMD)은 중심 망막 부분에서 광수용체의 손실, 일명 망막황반인데, 이는 높은-시력에 책임이 있다. 망막황반의 감퇴는 망막 안료 상피 및 혈관 맥락막 사이의 막에서 세포외 매트릭스 성분 및 다른 잔해의 비정상 침적과 연관된다. 이러한 잔해-유사 물질을 결정강이라 한단. 결정강은 안저경 검사로 관찰된다. 정상적인 눈은 결정강이 없는 망막황반을 가질 수 있지만, 결정강은 망막 주변에서 풍부할 수 있다. 망막황반에서 연질 결정강의 존재는, 임의의 손실의 망막황반 시력의 부재에서, AMD의 초기 단계인 것으로 생각된다.
맥락막 신생혈관형성 (CNV)은 통상적으로 다른 안과 장애 외에 시력 감퇴에서 일어나고 맥락막 내피 세포의 증식, 세포외 매트릭스의 과잉 생산, 및 섬유맥관 망막하 막의 형성과 연관된다. 종양혈관형성 인자의 망막 안료 상피 세포 증식 및 생산은 맥락막 신생혈관형성에 영향을 미치는 것으로 보인다.
당뇨 망막병증 (DR)은 모세혈관 기저막의 두꺼움 및 모세혈관의 혈관주위세포 및 내피 세포 사이의 접촉 손실로 인해 당뇨병에서 전개되는 안과 장애이다. 혈관주위세포의 손실은 모세혈관의 누출을 증가시키고 혈액-망막 장벽의 파손으로 이어진다.
증식성 유리체망막병은 유리체 막 내 및 망막의 표면 상 세포 및 섬유증 막의 세포 증식과 연관된다. 망막 안료 상피 세포 증식 및 이동은 이러한 안과 장애에 공통적이다. 증식성 유리체망막병과 연관된 막은 세포외 매트릭스 성분 예컨대 아교질 유형 I, II, 및 IV 및 파이브로넥틴을 함유하고, 섬유증으로 진행하게 된다.
본원에 기재된 구현예의 조성물은, 필요에 따라, 당해기술에 공지된 1 이상의 표준 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병성 신장증의 치료에 대해, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARBS) 또는 임의의 다른 종래의 요법 예컨대, 예를 들면, 글루코오스 관리와 조합하여 투여될 수 있다.
비만 및 섭식 장애
본원에는 또한 체중 손실을 위해 또는 비만을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 조성물 및 방법이 제공된다. 그의 높은 허리 대 엉덩이 비에 의해 특성화된 복부 비만은 대사 증후군에 대한 중요한 위험이다. 대사 증후군은, 상기에서 기재된 바와 같이, 진성 당뇨병 유형 2, 높은 혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드 농도를 종종 포함하는 의학적 장애의 조합이다 (Grundy SM (2004), J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6): 2595-600). 비만 및 다른 섭식 장애는 하기에 기재되어 있다: 예를 들면, 미국 특허 출원 공보 번호 2009/0062193, "Compositions and Methods for the Control, Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders."
"과체중" 및 "비만" 모두는 주어진 신장에 대해 건강한 것으로 일반적으로 간주되는 것보다 더 큰 체중의 범위에 대한 표시이다. 용어들은 또한 어떤 질환 및 다른 건강 문제의 가능성을 증가시키는 것으로 보여졌던 체중의 범위를 확인한다. 25 내지 25.9의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 과체중인 것으로 간주된다. 30 또는 그 초과의 BMI를 갖는 성인은 일반적으로 비만인 것으로 간주된다. 그러나, 체중 감소 시킬 필요가 있거나 바라거나 체중 증가를 필요로 하거나 바라는 어떤 사람도 과체중 또는 비만인 것으로 간주될 수 있다. 병적인 비만은 전형적으로 BMI가 40 또는 초과인 상태를 의미한다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 40 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만의 BMI를 갖는다. 본원에 기재된 방법의 구현예에서, 대상체는 약 35 미만이지만 약 30 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 30 미만이지만 약 27 초과의 BMI를 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 약 27 미만이지만 약 25초과의 BMI를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 먹기 예컨대 폭식 또는 음식 갈망과 연관된 상태를 겪로 있거나 그것에 대해 민감할 수 있다.
정신 건강, 예컨대 슬픔, 스트레스, 비통, 불안, 불안 장애 (예, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 또는 사회 불안 장애 또는 기분 장애 (예, 우울증, 양극성 장애, 기분부전 장애 및 순환성 장애)과 관련된 상태, 장애 또는 질환은 정신 건강 전문가에 의해 진단될 수 있다. 마찬가지로, 행복, 웰빙 또는 만족의 느낌은 정신 건강 전문가에 의해 측정될 수 있다.
"대상체'는 인간을 포함하는 임의의 포유류를 포함할 수 있다. "대상체"는 애완동물 또는 가축인 다른 포유류 (예, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소)를 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 과체중 또는 비만일 수 있고; 그러나, 또한 메마를 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 중량 손실을 바랄 수 있거나 섭식 장애, 예컨대 폭식, 또는 섭식 상태, 예컨대 음식 갈망을 가질 수 있다. 본원에서 제공된 방법으로부터 이득이될 수 있는 대상체는 음식 선호의 변경을 바랄 수 있다. 이들 상태 외에 대사 장애 또는 상태를 가질 수 있다. 예시적인 대사 장애는 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린-내성, 및 이상지질혈증를 포함한다. 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 따라서, 이들 장애는 하기에서 발견될 수 있다: 청소년 및 성인 (예, 65세 이하) 뿐만 아니라 영아, 소아, 청소년, 및 노인 (예, 65세 초과).
"대사율"이란, 시간 단위에 대해 벗어난/늘어난 에너지의 양을 의미한다. 대사/ 단위 시간은 음식 소비, 열로서 방출된 에너지, 또는 대사 과정에서 사용된 산소에 의해 추측될 수 있다. 중량 손실을 원하는 사람이 더 높은 대사율을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 높은 대사율을 갖는 사람은 활성에 대해 낮은 대사율을 갖는 사람보다 활성을 수행하기 위해 더 많은 에너지를 소비 (더 많은 칼로시를 연소)시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제지방 체중" 또는 "제지방량"는 근육 및 골을 의미한다. 제지방량이 반드시 제지방 체중을 나타낼 필요는 없다. 제지방량은 중추신경계 (뇌 및 척수), 골수, 및 내부 기관 내에 작은 백분율의 지방 (대략 3%)를 함유한다. 제지방량은 밀도로 환산하여 측정된다. 지방 체중 및 제지방 중량을 측정하는 방법은 비제한적으로 하기를 포함한다: 수중체중 측정법, 공기 치환 체적변동기록계, x-선, 이중에너지 x-선 흡광분석법 (DEXA) 스캔, MRIs 및 CT 스캔. 일 구현예에서, 지방 체중 및 제지방 중량은 수중체중 측정법을 사용하여 측정된다.
"지방 분포"란 신체에서 지방 축정의 위치를 의미한다. 지방 축적의 그와 같은 위치는 피하, 내장 및 이소성 지방 저장을 포함한다.
"피하 지방"이란 피부 표면 바로 아래의 지질의 퇴적을 의미한다. 대상체에서 피하 지방의 양은 피하 지방의 측정을 위해 이용가능한 임의?? 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 피하 지방을 측정하는 방법은 당해분야, 예를 들면, 특허 번호 6,530,886에 기재된 것에 공지되어 있다.
"내장 지방"이란 복부내 지방조직으로서 지방의 퇴적을 의미한다. 내장 지방은 생명유지에 필요한 기관을 둘러싸고 있고 혈액 콜레스테롤을 생산하기 위해 간에 의해 대사될 수 있다. 내장 지방은 상태 예컨대 다낭성 난소 증후군, 대사 증후군 및 심장혈관 질환의 증가된 위험과 관련되었다.
"이소성 지방 보관"이란 제지방량을 구성하는 조직 및 기관 (예, 골격 근육, 심장, 간, 췌장, 신장, 혈관) 내의 그리고 주위의 지질 퇴적을 의미한다. 일반적으로, 이소성 지방 보관은 신체에서 고전적 지방조직 저장 외부의 지질의 축적이다.
지방 체중은 총 체질량의 백분율로서 표현될 수 있다. 일부 측면에서, 지방 체중은 치료 과정에 걸쳐 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다. 일 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 줄어들지 않았다.
또 하나의 측면에서, 대상체의 제지방 중량은 치료 과정에 걸쳐 유지 또는 증가된다. 또 하나의 측면에서, 대상체는 감소된 칼로리 다이어트 또는 제한된 다이어트에 있다. "감소된 칼로리 다이어트"이란, 대상체가 동일한 대상체의 정상 다이어트와 비교하여 더 적은 칼로리 섭취 / 일일라는 것을 의미한다. 일 예에서, 대상체는 적어도 50 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 다른 예에서, 대상체는 적어도 100, 150 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 더 적은 칼로리 / 일일을 소비한다. 일부 구현예에서, 방법은 피하 지방보다 더 높은 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 또는 50%의 비율로 내장 지방 또는 이소성 지방 또는 이둘 모두의 대사를 수반한다. 일 측면에서, 방법으로 유리한 지방 분포로 된다. 일 구현예에서, 유리한 지방 분포는 피하 지방 대 내장 지방, 이소성 지방, 또는 이둘 모두의 증가된 비이다. 일 측면에서, 방법은, 예를 들면, 근육 세포 덩어리의 증가의 결과로서 제지방량의 증가를 수반한다. 일 구현예에서, 피하 지방의 양은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 어떤 구현예에서, 피하 지방의 양은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다.
본원에 기재된 방법은 대상체에서 내장 지방의 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 일 예에서, 내장 지방은 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 내장 지방은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 대상체에서 감소된다. 내장 지방은 대상체에서 내장 지방을 측정하기 위해 이용가능한 임의의 수단을 통해 측정될 수 있다. 그와 같은 방법은 예를 들면 하기를 포함한다: CT 스캐닝 및 MRI에 의한 복부 단층촬영. 내장 지방을 측정하기 위한 다른 방법은 예를 들면 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,864,415, 6,850,797, 및 6,487,445.
일 구현예에서, 대상체에서 이소성 지방의 축적을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 대상체에서 이소성 지방의 축정을 방지하거나 이소성 지방의 양을 감소시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 기간에 걸쳐 대상체에게 제공된 일련의 개별적인 용량, 또는 치료 계획이라는 것이 이해된다. 일 예에서, 이소성 지방의 양은 미치료 대상체와 비교하여 적어도 약 5%까지 대상체에서 감소된다. 다른 예에서, 이소성 지방의 양은 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 40%, 또는 50%까지 감소된다. 대안적으로, 이소성 지방의 양은 대상체의 피하 지방과 비교하여 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100%까지 비례하여 감소된다. 이소성 지방은 이소성 지방을 측정하는데 이용가능한 임의의 방법을 사용하여 대상체에서 측정될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 인체측정 파라미터, 예를 들면, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 및 허리 대 엉덩이 비를 변경하는 방법이 제공된다. 허리 둘레는 복부 비만의 측정이다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 허리 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 본원에 제공된 화학감각 리간드 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%. 9% 또는 10%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 다른 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는 방법이 제공되고 여기서 본 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 엉덩이 둘레를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체의 엉덩이 둘레는 적어도 약 1%까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 6%까지 감소된다. 일 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 적어도 약 1 cm까지 감소된다. 어떤 구현예에서, 대상체의 허리 둘레는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여 전의 대상체와 비교하여 적어도 약 2 cm, 3 cm, 4 cm, 5 cm, 또는 6 cm까지 감소된다.
먼저 대상체의 체중을 병적 비만인 체중 아래의 수준으로 감소시키고, 그 다음 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하여 대상체의 체중을 추가로 감소시키셔 병적 비만인 대상체의 체중을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 병적인 비만 체중 아래인 대상체의 체중을 감소시키는 방법은 칼로리 섭취의 감소, 물리 활성의 증가, 의약품 요법, 비만대사 수술, 예컨대 위 우회 수술, 또는 이전 방법의 임의의 조합을 포함한다. 일 측면에서, 치료제의 투여로, 대상체의 체중을 추가로 감소시키는 칼로리 섭취가 감소된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 40 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 체중을 추가로 감소시키는데 효과적인 양 및 처방계획으로 투여하여 35 또는 그 미만의 BMI를 갖는 대상체에서 체질량 지수 (BMI)를 감소시키기 위해 제공된다.
구현예에서, 대사 장애가 발달하는 위험을 감소시키는 방법이 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 체중을 감소시거나 대상체의 혈당을 조절하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는 방법이 또한 제공되고, 여기서 본 방법은 상기 대상체에게 화학감각 수용체 리간드 조성물을 건강한 또는 정상 체중 및/또는 글루코오스 농도를 유지하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 피험에 의해 섭식 거동을 조절하거나 수정시키는데 효과적인 화학감각 수용체 리간드 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 폭식을 조절하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 수용체 리간드 조성물을 대상체의 폭식을 조절 또는 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 대상체가 대부분 폭식할 것 같은 날에 투여된다. 일 측면에서, 폭식은 하기에 의해 특성화된다: 1) 별개의 기간 (예, 임의의 2-시간 기간 내에)에, 대부분의 사람이 유사한 기간 동안 및 유사한 상황 하에서 먹는 것보다 명확이 더 많은 음식의 양을 먹는 것 및 2) 에피소드 동안에 섭식에 걸쳐 조절이 부족한 느낌 (예, 먹는 것을 멈출 수 없거나 무엇을 또는 어떻게 먹는지를 조절할 수 없는 느낌). 폭식의 감소는 화학감각 수용체 리간드 조성물의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 양 및 내성와 비교하여 폭식 에피소드의 빈도, 폭식 에피소드의 지속시간, 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량, 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움, 및 이들의 임의 조합의 감소를 포함한다. 예를 들면, 일 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 빈도의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 지속시간의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드 동안에 소비된 총량의 감소를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 폭식 에피소드의 개시를 견디는 어려움의 감소를 포함할 수 있다.
폭식 징후의 일부는 물리적으로 배고프지 않을 때 다량의 음식의 섭식, 빠른 섭식, 얼마나 많이 먹는지에 관해 당황하게 느끼기 때문에 음식의 숨김, 불편한 포만까지의 섭식, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 많은 폭식자는 감정적으로 먹는 사람이고, 즉 그의 폭식은 그의 감정 상태에 의해 유발된다 (예, 일부 폭식자는 슬플 때 먹고, 일부는 행복할 때 먹고, 일부는 스트레스 받을 때 먹는다). 다수의 폭식자는 불안 장애, 예컨대 강박 장애; 충동 조절 문제; 또는 인격 장애, 예컨대 경계선 인격 장애 또는 우울증을 겪는다. 일 구현예에서, 폭식은 스트레스 상태에 대한 반응이다. 다른 폭식자는 약물 남용자, 예컨대 의약품 남용자 또는 알코올 남용자이다. 폭식 장애를 갖는 모든 사람이 게걸증으로 진단된 폭식자와 같이 과체중은 아니다.
폭식하는 대상체는 종종 그 날의 특정한 시간에 그렇게 하고, 따라서 치료는 대상체가 폭식할 것 같은 때에 따라 맞추어져야 한다. 예를 들면, 대상체가 주로 밤 7시 후에 폭식하면, 대상체에게 오후 7 또는 그 직전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여되어야 한다. 일 구현예에서, 대상체에게 폭식에 민간에 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체는 폭식에 민감한 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물이 투여된다. 이러한 구현예에서 효과적인 양의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 폭식하고자 하는 대상체의 욕구를 억제 또는 조절하는데 효과적인 양이다. 따라서, 유효량의 화학감각 수용체 리간드 조성물은 대상체 및 폭식하고자 하는 그의 욕구 수준에 따라 변할 것이다. 또한, 폭식하고자 하는 대상체의 욕구가 다른 날보다 그 날에의 한 시점에서 덜 하면, 투여량은 대상체가 더 낮은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 저용량을 제공하고 대상체가 더 높은 폭식 욕구를 갖는 날의 시간에 더 높은 용량을 제공하도록 부응해서 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖는 시간에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다. 어떤 구현예에서, 대상체에게 높은 폭식 욕구를 갖기 적어도 약 5 분, 적어도 약 15 분, 적어도 약 30 분, 적어도 약 45 분, 적어도 약 1 시간, 적어도 약 1 시간 및 30 분, 또는 적어도 약 2 시간 전에 화학감각 수용체 리간드 조성물의 피크 투여량이 투여된다.
또 하나의 구현예에서, 대상체에서 음식 선호를 변경시키는 방법 이 제공되고, 여기서 방법은, 그것이 필요한 대상체에게, 화학감각 리간드 수용체 조성물을 대상체의 음식 선호를 변경시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 조성물이 표적으로 하는 화학감각 수용체는 상응하는 음식을 먹고자하는 대상체이 욕구에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 단맛 수용체용 리간도를 포함하는 조성물은 단 식품에 대한 대상체의 욕구를 감소시킬 수 있다. 따라서, 구현예에서, 치료에 의해 영향을 받는 대상체의 음식 선호는 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 선호를 포함할 수 있다.
음식 선호의 수정은 치료의 부재에서 그와 같은 빈도, 지속시간, 세기, 또는 내성과 비교하여 그와 같은 식품에 대한 선호의 감소, 그와 같은 식품의 섭취 양의 감소, 또 하나의 음식 유형에 대한 하나의 음식 유형의 선호 향상, 그와 같은 식품에 대한 갈망 빈도의 변화, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 지속시간, 그와 같은 식품에 대한 갈망의 세기, 그와 같은 식품에 대한 갈망 거부의 어려움, 그와 같은 식품에 대한 갈망에 대한 섭식 빈도, 및 이들의 임의 조합을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 선호를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합, 등에 대한 대상체의 갈망 지속시간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 세기를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 갈망 거부의 어려움을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 갈망에 대한 대상체의 섭식 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 방법은 단 식품, 풍미 식품, 고지방 식품, 짠 식품, 신 식품, 및 이들의 임의 조합에 대한 대상체의 섭취를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
창자 손상의 치료
본원에서 제공된 조성물 및 방법은 단장 증후군 및 절충된 장 기능 (예, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상)의 치료를 위해 사용될 수 있다. 단장 증후군은 장 절제에 의해 야기된 증상의 수집을 의미한다. 그의 증상은 난치성 설사, 탈수, 다량 영양의 흡수불량, 체중 손실, 비타민 및 미량 원소의 흡수불량 및 영양실조를 포함한다. GLP-2은 위 배출을 느리게 하고, 장 통과 시간을 증가시키고 헛급식-유도 위산 분비를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 공장조루술을 갖는 환자는 종종 음식물 자극 GLP-2 반응을 손상시키고 따라서 흡수를 손상시켰다. 공장조루술을 갖는 환자의 GLP-2의 투여는 에너지의 장 흡수 및 장 습중량 흡수를 개선할 뿐만 아니라 고형물 및 액체의 위 배출을 지속하기 위해 보여졌다. 참고 Jeppesen, P.B., 2003," Clinical significance of GLP-2 in short-bowel syndrome," Journal of Nutrition 133 (11): 3721-4. GLP-2는 위 분비 및 위 운동성을 억제하는 것 외에 장 성장을 자극하는 것으로 또한 보고된다. Burrin 등, 2001," Glucagon-like peptide 2: a nutrient-responsive gut growth factor," Journal of Nutrition 131 (3): 709. 본원에 기재된 조성물의 투여를 통한 GLP-2 분비의 조절은 비제한적으로, 작은 창자 절제, 대장염, 장염, 염증성 창자 증후군, 허혈성 창자, 및 창자에 대한 화학치료 손상을 비제한적으로 포함하는 단장 증후군 및 절충된 장 기능의 치료를 제공할 수 있다.
특정 장 위치로의 전달
L-세포의 밀도는 십이지장의 수준에서 최저 밀도 및 직장에서 최고 밀도를 갖는 창자의 길이를 따라 증가한다. 펩타이드 YY 함량에 의해 평가된, 십이지장으로부터 직장으로의 L-세포 밀도에서 대략 80-배 증가가 있다. 참고 Adrian 등, Gastroenterology 1985; 89:1070-77. 영양소 또는 담즙산염이 하물며 직장은 아니고 결장에 도달하는 것으로 기대되지 않는 것을 고려하면, 대사 조절에서 이들 L-세포의 기전이 완전히 명확한 것은 아니다. 추측에 근거하지만, 결장 세균에 의해 생산된 생성물은 L-세포 센서를 통해 미생물 덩어리 및 조성물의 소화관을 알릴 수 있고 결과적으로 이러한 정보가 작은 창자보다 아주 상이하게 신경이 통하는 결장 및 직장 부분으로부터 발산되는 호르몬 및 시경 신호를 통해 CNS로 전달될 수 있는 것이 가능하다. 결장 및 직장에서 시경내분비 세포의 역할과 무관하게, 본 발명의 기초는 대사 장애를 치료하기 위해 맛 및/또는 영양소 수용체 및 다른 흥분제의 1 이상의 자극의 제공을 통해 있을 수 있는 어디에나(예를 들면, 당뇨병이 있는 상이한 개체, 및 환자는 이들 세포의 상이한 분포 및 수를 갖는 것으로 기대될 수 있다) 이들 세포를 자극하는 것이다.
소장는 대장보다 상이한 EECs를 갖는다. 예를 들면, CCK 및 GIP는 상부로부터 방출되고 전형적으로 상부 장관에서 주로 위치하는 I- 및 K-세포에 상응하는 대장로부터는 아니다. 반대로, L-세포는 주로 대장에 위치한다. 따라서, 호르몬 방출 패턴은 화학감각 수용체 리간드- 및 조합-특이적일 뿐만 아니라 창자에서 부위 특이적이다.
구현예에서, 소장에서 영양소의 감지 및/또는 대사는 대장로부터 어떤 반응을 증폭시키는 것으로 고려된다. 또한, 소장에 위치한 L-세포는 화학감각 수용체 리간드를 표적으로 하기 위해 또 하나의 수준 조절을 제공하는 하부 영역에 있는 것 보다 상이하게 행동할 수 있다. 예를 들면, 구현예에서, 소장로 전달된 어떤 화학감각 수용체 리간드 조합은 하나의 장애, 예를 들면, 당뇨병의 치료를 위한 호르몬 방출 패턴에 대해 더 유리할 수 있고, 반면에 대장로 전달된 동일한 조합은 상이한 장애, 예를 들면, 비만에 대해 더 적절할 수 있다. 동일한 조합이 상부 및 대장 모두에 제공될 때 더 유리한 호르몬 프로파일을 생성할 것으로 또한 고려된다.
따라서, 본원에 기재된 구현예는 예를 들면, 달성된 호르몬 패턴을 최적화하기 위해 화학감각 수용체 리간드의 어떤 것을 창자의 1 이상의 위치에 전달하기 위해 조작된 화학감각 수용체 리간드의 조합을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 본원에 제공된 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위의 1 이상의 영역 다운스트림 또는 원위에 전달된. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 맹장, 결장, 직장, 또는 이들의 조합에 전달된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 공장의 다운스트림 또는 원위에 전달된다.
또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소장의1 이상의 영역 및 대장의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장 및 결장에 전달될 수 있다. 또 하나의 비제한적인 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 십이지장, 공장, 회장 및 결장에 전달될 수 있다. 추가 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 위 및 창자 모두의 1 이상의 영역에 전달된다. 예를 들면, 경구 제형은 위에서 그리고 나중에 창자로 일부 화학감각 수용체 리간드를 방출할 수 있다. 더 많은 구현예는 제형하에서 기재된다.
화학감각 수용체 리간드의 창자의 어떤 영역 또는 위치에의 투여는 임의의 공지된 방법에 의해 수행된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드의 장 투여는, 예를 들면, 설치류 또는 인간에서 수행된다. 삽관/캐뉼라삽입은 실래스틱 튜우빙으로 가볍게 마취된 환자에서 수행된다. 튜우빙은 후-날문 영역에서 그리고 직장에서 위치하고 가능한한 깊게 전진된다. 이들 위치는, 소장에서 감지된 음식이 신호를 대장에 제공할 수 있고 그 반대도 가능하기 때문에, 별개로 또는 함께 탐사된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 화학감각 수용체 리간드를 창자의 표적 영역 또는 위치에 전달하는 수정된 방출 경구 전달용 조성물에서 제형된다. 또 다른 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관, 예를 들면, 직장 또는 결장의 표적 영역 또는 위치에 전달하기 위해 좌약, 질 세척, 세정, 등으로서 직장 전달을 위해 제형된다. 일부 측면에서, 전달은 위에서 화학감각 수용체 리간드의 부분, 실질적, 두드러진 방출을 포함하는 맛 봉우리를 지나서 어디에서도 시작할 수 있고 이로써 자연스러운 흐름으로 화학감각 수용체 리간드사 창자의 1 이상의 영역에 전달된다. 이러한 전달 방법은 창자의 특정 영역에의 표적 전달과 조합될 수 있다.
화학감각 수용체 리간드가 위장관의 2개 이상 영역에 전달될 때, 전달된 리간드는 임의의 부분 및 방식일 수 있다. 일부 구현예에서, 어떤 화학감각 수용체 리간드는 표적화되고 특정 영역에 전달되고, 예를 들면, 단맛 수용체 리간드는 회장에 그리고 감칠맛 수용체 리간드 결장에, 또는, 또 하나의 예에서, 쓴맛 수용체 화합물은 위에, 단맛 수용체 리간드는 십이지장에 그리고 담즙산염은 결장에 전달된다. 어떤 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드는 소화관의 각각의 영역에 어떤 부분에서 전달된다. 하나의 비제한적인 예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드의 양은 위에 20% 그리고 창자에 80% 전달될 수 있고, 창자 또는 임의의 다른 고려된 부분의 2개 이상 영역에서 마찬가지이다.
투여
병용 요법
본원에 기재된 구현예의 조성물은 본원에 기재된 임의의 상태의 치료를 위해 공지된 요법과 함께 공투여될 수 있다. 공-투여는 또한 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있고, 이로써, 공지된 요법, 본원에 기재된 조성물, 또는 이둘 모두의 낮은 투여량이 필요하게 된다. 공-투여의 추가 이점들은 임의의 공지된 요법과 연관된 독성의 감소를 포함한다.
공-투여는 별개의 조성물에서 동시 투여, 상이한 시간에 별개의 조성물에서 투여, 또는 이둘 제제가 존재하는 조성물에서 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 단일 치료로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 수득한 조성물에서 혼합된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 공지된 요법은 별개의 조성물 또는 투여에서 투여된다.
본원에 기재된 조성물의 투여 및 본원에 기재된 공지된 요법은 임의의 적당한 수단에 의해서 일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 투여 및 제2 화합물 (예, 당뇨병 의약품 또는 비만 의약품)은 임의의 적당한 수단에 의해서일 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 별개의 조성물로서 투여되면, 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 제2 화합물이 단일 조성물에서 투여되면, 임의의 적당한 경로 예컨대, 예를 들면, 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 화학감각 리간드 및 제2 화합물의 조성물은 위장관의 동일한 영역 또는 상이한 영역에 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학감각 리간드는 십이지장, 공장, 회장, 또는 결장에 전달될 항당뇨병 의약품과 병용하여 투여될 수 있다.
당뇨병의 치료, 대사 증후군 (포도당 과민증, 인슐린 내성, 및 이상지질혈증 포함함), 및/또는 그것과 연관된 질환 또는 상태에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 화학감각 수용체 리간드와 함께 투여될 수 있다. 당뇨병 요법 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리글리세라이드 농도를 감소사키고, 글루코오스 농도를 감소시키고/거나 인슐린을 조절하는 것 (예 인슐린 생산을 자극하고, 인슐린을 모방하고, 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 증강시키고, 글루카곤 분비 또는 작용을 억제하고, 인슐린 작용 또는 인슐린 민감제를 향상시키거나 외인성 형태의 인슐린인 것).
트리글리세라이드 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 아스코르브산, 아스파라기나제, 클로파이브레이트, 콜레스티폴, 페노파이브레이트 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 또는 오메가-3 지방산. LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 클로파이브레이트, 젬피브로질, 및 페노파이브레이트, 니코틴산, 메비놀린, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 콜레스티린, 콜레스티폴 또는 프로부콜.
또 하나의 측면에서, 본원에 기재된 구현예의 조성물은 글루코오스 저하 화합물과 병용하여 투여될 수 있다.
티아졸리딘디온 (또한 소위 글리타존), 설포닐우레아, 메글리티나이드, 바이구아나이드, 알파-글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제, 및 인크레틴 모방체의 약물처치 클래스는 고혈당증 및 진성 당뇨병 (유형 2) 및 관련 질환을 위한 보조 요법으로서 사용되었다.
글루코스 수준을 감소시키는 의약품은 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리피자이드, 글라이부라이드, 엑세나타이드 (Byetta®), 인크레틴, 시타글립틴 (Januvia®), 피오글리티존, 글리메피라이드, 로시글리타존, 메트포르민, 빌다글립틴, 삭사글립틴 (OnglyzaTM), 설포닐우레아, 메글리티나이드 (예, Prandin®) 글루코시다제 억제제, 바이구아나이드 (예, Glucophage®), 레파글리나이드, 아카르보스, 트로글리타존, 나테글리나이드, 천연, 합성 또는 재조합 인슐린 및 그의 유도체, 및 아밀린 및 아밀린 유도체. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 바이구아나이드와 병용하여 사용된다. 바이구아나이드는 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 메트포르민과 병용하여 사용된다.
순차적으로 투여될 때, 조합은 2개 이상 투여으로 투여될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 1 이상의 화학감각 수용체 리간드 및 1 이상의 추가 활성 성분을 상이한 경로로 투여할 수 있다. 숙련가는 또한, 다양한 활성 성분이 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절 예방, 완화, 감쇠, 또는 치료를 강화하거나 상승작용으로 향상시키기 위해 작용할 수 있는 1 이상의 화학감각 수용체 리간드와 병용하여 투여될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 제공된 방법에 따라, 적어도 1 다른 비만 감소 (또는 항비만) 또는 체중 감소 의약품과 공투여될 때, 화학감각 수용체 리간드(들)은 하기일 수 있다: (1) 조합 제형으로 동시에 공-제형 및 투여 또는 전달된다; (2) 별개의 제형으로서 대안으로 또는 평행하게 전달된다; 또는 (3) 당해분야에 공지된 임의의 다른 병용 요법 계획. 대체 요법으로 전달될 때, 제공된 방법은 활성 성분을 순차적으로, 예를 들면, 별개의 용액, 에멀젼, 서스펜션, 정제, 알약 또는 캡슐에서, 또는 별개의 주사기에서 상이한 주사로 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 동안에, 효과적인 복용량의 각 활성 성분은 순차적으로, 즉, 연속으로 투여되고, 반면에 동시 요법으로, 효과적인 복용량의 2개 이상 활성 성분은 함께 투여된다. 간헐적 병용 요법의 다양한 순서가 또한 사용될 수 있다.
어떤 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물은 하기의 예와 같은 다른 상업적으로 이용가능한 다이어트 보조제 또는 다른 항비만제와 함께 사용될 수 있다: PYY 및 PYY 작용제, GLP-1 및 GLP-1 작용제, DPP-IV 억제제, CCK 및 CCK 작용제, 엑센딘 및 엑센딘 작용제, GIP 및 GIP 작용제, 아밀린 및 아밀린 작용제, 그렐린 조절물질 (예, 억제제) 및 렙틴 및 렙틴 작용제. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 아밀린, 아밀린 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 예시적인 아밀린 작용제 또는 모방체는 프람린타이드 및 관련 화합물을 포함한다. 어떤 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체와 병용하여 사용된다. 추가 렙틴 작용제 또는 모방체는, 참고로 본원에 포함되어 있는 미국 특허 번호 7,247,427에 의해 기재된 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 추가 예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 렙틴 민감도를 증가시키고, 렙틴, 렙틴 작용제 또는 모방체의 효율성을 증가시킨다.
현재 개발에서 또한 본 발명의 방법에 관심이 있는 방법에 사용하기 위한 추가 항비만제가 제공된다. 다른 항비만제는 단독으로 또는 하기의 임의 조합을 포함한다: 펜테르민, 펜플루라민, 시부트라민, 리모나반트, 토피라메이트, 조니사마이드 부프로피온, 날트렉손, 로르카세린, 및 오를리스타트. 체중 손실, 폭식, 음식 중독 및 갈망의 치료에 유용한 요법, 의약품 및 화합물은 본원에 기재된 조성물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 대상체에는 또한 배고픔을 억제하거나 식욕을 조절하는 것을 공지된 적어도 1의 다른 의약품이 투여될 수 있다. 그와 같은 요법, 의약품 및 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 펜테라민 예컨대 Meridia® 및 Xenical®. 추가 요법, 의약품 및 화합물는 당해분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
그것으로서, 일 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 비만 또는 섭식 장애 또는 상태의 조절, 예방 치료용 병용 요법의 일부로서 사용될 수 있다. 비만을 치료하거나 체중을 감소시키기 위한 병용 요법의 일부로서 사용된 화합물은 비제한적으로 하기를 포함한다: 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (GW320659), 선택적 세로토닌 2c 수용체 작용제, 선택적 5HT 2c 수용체 작용제, 항발작제 (토피라메이트, 조니사마이드), 일부 도파민 길항제, 및 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (CB-1 수용체 길항제) (리모나반트)을 포함하는, 신경전달물질 또는 신경 이온 통로에 영향을 미치는 중추신경계 제제; 렙틴 유사물, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 프로모터, 섬모 신경친화성 인자 (악소킨), 뉴로펩타이드 Y 및 아구티-관련 펩타이드 길항제, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절된 전사 프로모터,.알파.-멜라닌세포-자극 호르몬 유사물, 멜라노코리틴-4 수용체 작용제, 및 단백질-티로신 포스파타제-1B 억제제, 페록시솜 증식체 활성화 수용체-.감마. 수용체 길항제, 단기작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 작용제 (옥트레오타이드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신 또는 지방산 대사 산화 유발제)을 포함하는 인슐린 대사/활성에 영향을 미치는 제제; 콜레시스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키고, 글루카곤-유사 펩타이드-1 활성을 증가시키는 것 (엑센딘 4, 리라글루타이드, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것을 포함하는 위장-신경 경로 제제, 뿐만 아니라 아밀린 유사물 (프람린타이드)를 포함하는 렙틴/인슐린/중추신경계 경로 제제; 휴식 대사율을 증가시킬 수 있는 제제 (선택적 β-3 자극기/작용제, 미결합 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 작용제); 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 파이토스타놀 유사물, 기능 오일, P57, 아밀라아제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데하이드로에피안드로스테론 설페이트의 합성 유사물, 지방세포 11B-하이드록시스테로이드 탈수소효소 유형 1 활성의 길항제, 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제, 지방산 합성 (세룰레닌 및 C75)의 억제제, 카복시펩티다제 억제제, 인다논/인다놀, 아미노스테롤 (트로두스쿠에민/트로둘라민), 및 다른 위장 리파제 억제제 (ATL962)를 포함하는 다른 더 다양한 제제; 암페타민, 예컨대 덱스트로암페타민; 펜테르민벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온을 포함하는 다른 교감신경모방 아드레날린 제제.
다른 화합물은 하기를 포함한다: 에코피팜; 옥신토모둘린 (OM); 글루코오스-의존성 인슐린분비 폴리펩타이드 (GIP)의 억제제; 가스트린 방출 펩타이드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-113715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE-1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩타이드 YY [3-36] 비강내; 안드로겐 수용체 작용제; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (Aventis Pharma AG); 옥신토모둘린, 티아키스; 브로모크립틴, PLIVA; 당뇨병/고지혈증 요법, 이슘; CKD-502; 갑상선 수용체 베타 작용제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; CDK-A 작용제; 갈라닌 길항제; 도파민 D1/D2 작용제; 멜라노코르틴 조절물질; 베론가민; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제; 이중 PPAR 알파/감마 작용제; CGEN-P-4; 키나아제 억제제; 인간 MCH 수용체 길항제; GHS-R 길항제; 그렐린 수용체 작용제; DG70 억제제; 코티닌; CRF-BP 억제제; 우로코르틴 작용제; UCL-2000; 임펜타민;.베타.-3 아드레날린 수용체; 펜타펩타이드 MC4 작용제; 트로두스쿠에민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 길항제; RED-103004; 아미노스테롤; 오렉신-1 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제; DRF-4158; PT-15; PTPase 억제제; A37215; SA-0204; 당지질 대사물; MC-4 작용제; 프로둘레스탄; PTP-1B 억제제; GT-2394; 뉴로펩타이드 Y5 길항제; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 작용제; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 작용제; 뉴로펩타이드 Y5 수용체 길항제 (페닐 우레아 유사물); AGRP/MC4 길항제; 뉴로펩타이드 Y5 길항제 (벤즈이미다졸); 글루코코르티코이드 길항제; MCHR1 길항제; 아세틸-CoA 카복실라제 억제제; R-1496; HOB1 조절물질; NOX-B11; 펩타이드 YY 3-36 (엘리겐); 5-HT 1 조절물질; 췌장 리파제 억제제; GRC-1087; CB-1 길항제; MCH-1 길항제; LY-448100; 봄베신 BRS3 작용제; 그렐린 길항제; MC4 길항제; 스테아로일-CoA 데사투라제 조절물질; H3 히스타민 길항제; PPARpan 작용제; EP-01492; 호르몬-감수성 리파제 억제제; 지방산-결합 단백질 4 억제제; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제; MCH-1 길항제; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 티아졸 위장관운동 촉진제 ; PA-452; T-226296; A-331440; 면역의약품 백신; 당뇨병/비만 치료제 (Bioagency, Biofrontera Discovery GmbH); P-7 (Genfit); DT-011 M; PTP1B 억제제; 항당뇨병 펩타이드 콘주게이트; KATP 작용제; 비만 치료제 (Lexicon); 5-HT2 작용제; MCH-1 수용체 길항제; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 뉴로펩타이드 Y 길항제; 신생혈관형성 억제제; G 단백질 결합 수용체 작용제; 니코틴 치료제 (ChemGenex); 항비만제 (Abbott); 뉴로펩타이드 Y 조절물질; 멜라닌 농축 호르몬; GW-594884A; MC-4R 작용제; 히스타민 H3 길항제; 고아 GPCR 조절물질; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/IBP-2-13; 5-HT2C 작용제; ML-22952; 뉴로펩타이드 Y 수용체 길항제; AZ-40140; 항비만 요법 (Nisshin Flour); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조절인자; 알파-아밀라아제 억제제; 뉴로펩타이드 Y1 길항제; 베타-3 아드레노셉터 작용제; ob 유전자 생성물 (Eli Lilly & Co.); SWR-0342-SA; 베타-3 아드레노셉터 작용제; SWR-0335; SP-18904; 경구 인슐린 모방체; 베타 3 아드레노셉터 작용제; NPY-1 길항제;.베타.-3 작용제; 비만 치료제 (7TM Pharma); 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)1 억제제; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 길항제; 멜라노코르틴 4 수용체 작용제; 비만 치료제 (CuraGen); 렙틴 모방체; A-74498; 제2 세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레노셉터 작용제; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴 작용제; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 억제제; G-단백질 치료제; 비만 요법 (Amylin Pharmaceuticals Inc.); BW-1229; 모노클로날 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 통 모양 단백질 유전자; 게놈 (섭식 장애; Allelix/Lilly); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사물; 비만 요법 (Hybrigenics SA); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 작용제; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항비만 치료제 (G효소); 렙틴 조절물질; GHRH 모방체; 비만 요법 (Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; NPY-1 길항제; A-71378;.RTM.-디데스메틸시부트라민; 아마이드 유도체; 비만 치료제 (Bristol-Myers Squibb Co.); 비만 치료제 (Ligand Pharmaceuticals Inc.); LY-226936; NPY 길항제; CCK-A 작용제; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BIBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; AZM-131; 유전자 발견 (Axys/Glaxo); BRL-26830A; SX-013; ERR 조절물질; 아딥신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (Modex); GI-248573; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-132; AZM-115; exopipam; SSR-125180; 비만 치료제 (Melacure Therapeutics AB); BRL-35135; SR-146131; P-57; AZM-140; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; 베타-3 작용제; DMNJ (한국생명공학연구원); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 길항제; 뉴로키닌-3 길항제; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트알린; 메트포르민; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소킨; L-796568; 및 ABT-239.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, PYY 또는 그의 유사물, CB-1 길항제, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사물을 포함한다. 예시적인 투여 범위는 펜테르민 수지 (30 mg 아침에), 펜플루라민 하이드로클로라이드 (1일 3회 20 mg), 및 펜테르민 수지 (15 mg 아침에) 및 펜플루라민 하이드로클로라이드 (30 mg 저녁 식사 전)의 조합, 및 시부트라민 (10-20 mg)을 포함한다. Weintraub 등 (1984) Arch. Intern. Med. 144:1143-1148.
추가 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물과 병용하여 사용하기 위한 화합물은 GPR119 작용제 (예, 아난다마이드; AR-231, 453; MBX-2982; 올레오일에탄올아마이드; PSN-365,963; PSN-632,408; 팔미토일에탄올아마이드), GPR120 작용제 (예, 비제한적으로, α-리놀렌산, 도코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 에이코사트리에노산, 에이코사테트라에노산, 에이코사펜타에노산, 헤네이코사펜타에노산, 헥사데카트리에노산, 스테아리돈산, 테트라코사헥사에노산 및 테트라코사펜타에노산을 포함하는 오메가-3 지방산), 및 GPR 40 작용제 (예, 단-, 중간-, 및 장쇄 포화 및 불포화된 지방산을 포함하는 유리 지방산)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 수술 과정에 대한 부속 요법으로서 사용된다. 비만대사 수술은 체중 손실을 위한 절차이고 위장관에 의한 수정에 관한 것이고 하기와 같은 절차를 포함한다: 위 밴드술, 위소매절제술, GI 우회 절차 (예, 루 엔 Y, 담낭 십이지장 우회, 루프 위 우회), 위내 풍선, 수직 밴드, 위 형성술, 내강내 슬리브, 담도췌장 우회술, 등. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위 밴드술에 대해 보조적이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 GI 우회 절차에 대해 보조적이다. 또 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물은 위소매절제술에 대해 보조적이다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 전에 투여된다. 어떤 구현예에서, 비만대사 수술에 대한 부속 요법으로서 화학감각 수용체 리간드 조성물은 비만대사 절차 후에 투여된다. 어떤 예에서, 부속 요법으로서 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여량 및 양은 비만대사 절차에 대해 필요에 따라 조정될 수 있다. 예를 들면, 비만대사 절차에 대한 부속 요법으로서 투여된 화학감각 수용체 리간드 조성물의 양은 보통 투여량의 2분의 1까지 또는 의료 전문가에 의해 지정되는 바와 같이 감소될 수 있다.
병용 요법은, 예를 들면, 대사 증후군을 조절 시 (또는 대사 증후군 및 그의 관련 증상, 합병증 및 장애을 치료 시) 이용되고, 여기서 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 죽상경화증, 및/또는 그의 각각 관련 증상, 합병증 및 장애를 조절, 예방 또는 치료하기 위한 상기 논의된 활성제와 병용하여 효과적으로 사용될 수 있다.
제형
본원에서 제공된 조성물용 제형은 경구 또는 직장 투여, 및 가장 적당한 경로가 예를 들면 수령인의 상태 및 장애에 의존할 수 있는 투여에 적당한 것을 포함한다. 제형은 단위 복용 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약국의 기술에서 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을, 1 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적당한 제형은 별개의 단위 예컨대 각각기 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조성물 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞춘 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는, 임의로 1 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형으로 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 바인더 (예, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합 포비돈, 가교결합 나트륨 카복시메틸 셀롤루오스) 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 흐름 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 적당한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형 정제는 습윤된 분말화 화합물과 불활성 액체 희석제와의 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅되고 기록될 수 있고 그 안의 활성 성분의 느린 또는 조절 방출을 제공하도록 제형될 수 있다. 정제에는 위 이외의 소화관의 일부에서 방출을 제공하기 위해 장용 코팅정이 임의로 제공될 수 있다. 경구 투여용 모든 제형은 그와 같은 투여에 적당한 투여량이어야 한다. 밀어 맞춘 캡슐은 충전제 예컨대 락토오스, 바인더 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로, 안정제와 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글라이콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코아에는 적당한 코팅물이 제공된다. 이를 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은 임의로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
구강 또는 설하 투여에 대해, 조성물은 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 또는 종래의 방식으로 제형된 겔의 형태를 취할 수 있다. 그와 같은 조성물은 풍미 기재 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 중 활성 성분을 포함할 수 있다. 그와 같은 조성물은 위장관계에서 화학감각 수용체 리간드를 원하는 면적에 전달하기 위해 제형될 수 있다.
특히 상기 언급된 성분 외에, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 문제 유형의 제형에 관해서 갖는 기술에서 종래의 다른 제제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 하고, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것는 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물는 또한 경구용에 적당한 형태로, 예를 들면, as 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 화학감각 수용체 리간드를 또한 함유할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해기술에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 고상한 및 맛있는 제제를 제공하기 위해, 비제한 예로서, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1 이상의 제제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에서 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면 하기일 수 있다: 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 미세결정성 셀롤루오스, 나트륨 크로스카라멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크. 정제는 미코팅, 또는 의약품의 맛을 차단하거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하여 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 수용성 맛 차폐 물질 예컨대 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀롤루오스, 또는 시간 지연 물질 예컨대 에틸 셀룰로오스, 또는 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트는 적절하게 이용될 수 있다. 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고 여기서 상기 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 여기서 상기 활성 성분은 수용성 담체 예컨대 폴리에틸렌글라이콜 또는 오일 미디엄, 예를 들면 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
다양한 구현예에서, 본원에서 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물은 액체 형태이다. 액체 형태는, 비제한 예로서, 순수한 액체, 용액, 서스펜션, 분산물, 콜로이드, 포옴 등을 포함한다. 어떤 예에서, 액체 형태는 영양 성분 또는 염기 (예, 밀크, 요거트, 쉐이크, 또는 주스로부터 유래)을 또한 함유한다. 일부 측면에서, 화학감각 수용체 리간드는 미분화되거나 또는 나노입자로서 액체 형태이다. 어떤 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 미각자극물질 특성을 차단하기 위해 코팅된다. 다른 예에서, 화학감각 수용체 리간드는 창자 및 결장에의 전달을 변경하기 위해 코팅된다.
수용액 또는 서스펜션은 수성 서스펜션을 제조하는데 적당한 부형제와 혼합하여 활성 성분(들)을 함유한다. 그와 같은 부형제는 현탁화제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸쓰 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 수용액 또는 서스펜션은 또한 하기를 함유할 수 있다: 1 이상의 보존제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1 이상의 착색제, 1 이상의 풍미제, 및 1 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐. 어떤 예에서, 풍미제는 화학감각 수용체 리간드이다.
오일성 서스펜션은 식물성 오일, 예를 들면 낙화생 오일, 올리브 오일, 참께 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀에서 활성 성분(들)을 현탁시켜 제형될 수 있다. 오일성 서스펜션은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기에서 제시된 것들, 및 풍미제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 부틸레이트화 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수용액 또는 서스펜션의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들 것 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들면 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 하기일 수 있다: 천연 생성 포스파타이드, 예를 들면 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트. 에멀젼은 또한 감미제, 풍미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그와 같은 제형은 또한 진통제, 보존제, 풍미제 및 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한, 예를 들면 종래의 좌약 염기 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜, 또는 다른 글라세라이드를 함유하는, 직장 조성물 예컨대 좌약 또는 체류 관장에서 제형될 수 있다. 이들 조성물은 억제제를, 상온에서 고제이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고 따라서 의약품을 방출하기 위해 직장에서 용융될 것이다. 그와 같은 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글라이콜과 폴리에틸렌 글라이콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 카셰, 알약, 로젠지, 분말 또는 과립, 지속 방출 제형, 용액, 액체, 또는 서스펜션으로서 경구 투여에 적당한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적당한 단위 복용 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 종래의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 다른 의약 또는 약제학적 제제, 담체, 보조약, 등을 포함할 수 있다.
적당한 담체는 활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 조성물은, 원한다면, 추가 성분 예컨대 풍미제, 바인더, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분 또는 다른 셀룰로오스 물질, 알긴산 및 어떤 복합체 실리케이트와 함께 그리고 결합제 예컨대 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 이용될 수 있다. 또한, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 정제 목적에 종종 유용하다. 다른 시약 예컨대 억제제, 표면활성제 또는 가용화제, 가소제, 안정제, 점도 증가제, 또는 막형성제가 또한 첨가될 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 이용될 수 있다. 물질은 락토오스 또는 유당 및 높은 분자량 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 수성 서스펜션 또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직할 때 본원의 활성 화합물은 희석제 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글리세린, 또는 이들의 조합과 함께 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원한다면, 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
의료용 식품 조성물 및 본원에 기재된 발명의 조성물을 함유하는 제형, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 영양 또는 식이 보충물을 포함하는 식품 조성물에 또한 본 발명 내에 고려된다. 화학감각 수용체 리간드 조성물을 포함하는 식품, 예컨대 의료용 식품은 식용 형태 예컨대 바(bar), 캔디, 분말, 겔, 스택, 수프, 및 액체를 포함한다. 씹는 검은 또한 식품 조성물의 범위 내인 것으로 고려된다. 의료용 식품 화학감각 수용체 리간드 조성물은 화학감각 수용체 리간드(들)의 양 및 유형 뿐만 아니라 다른 식용 첨가물 및 성분 (예, 탄수화물, 단백질, 지방, 충전제, 부형제)의 함량을 조절하기 위해 제형될 수 있다. 예시적인 의료용 식품 조성물는 한정된 및/또는 제한된 화학감각 수용체 리간드를 갖는 바를 비제한적으로 포함한다. 식품 조성물은 제공할 준비가 되어 있거나 소비할 준비가 되어 있는 채로 포장될 수 있고 여기서 설정된 양의 화학감각 수용체 리간드는 예정된 투여량으로 존재한다. 그 예는 냉동 식품 제품, 요거트, 셰이크 등을 포함한다. 또 하나의 측면에서, 식품 조성물은 "반마무리된 "일 수 있고 여기서 개체는 다양한 성분 예컨대 풍미제, 소스, 추출물 등을 마무리된 소비가능 생산물, 예를 들면, 수프 베이스, 예비포장된 면류, 디저트 젤라틴에 조합한다. 화학감각 수용체 리간드는 식품 준비 동안에 화학감각 수용체 리간드(들)을 혼합하거나 마무리된, 준비된 식품 상에 그것을 뿌리기 위해 채택된 반마무리된 식품 조성물의 1 이상의 성분에 존재할 수 있다.
수정 방출 제형
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 "수정 방출" 제형으로 일괄하여 공지된 조절, 지속, 또는 확장 방출 제형의 형태로 제공된다. 조성물은 수정 방출 수단에 의해 또는 당해분야의 숙련가에게 잘 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,566에서 기재된 것. 그와 같은 복용 형태는 원하는 방출 프로파일을 가변 비율로 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다중층 코팅물, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 1 이상의 활성 성분의 수정 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 것들을 포함하는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 적당한 수정 방출 제형은 본 발명의 활성 성분에 의한 사용을 위해 쉽게 선택될 수 있다. 따라서 본 발명은 경구 투여에 적당한 단일 단위 복용 형태 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 및 조절 또는 지속 방출을 위해 채택된 타원형 당의정을 포함한다.
많은 전략은 수정 방출을 얻기 위해 추구될 수 있고 여기서 방출 속도가 우세하고, 만약 있다면, 화학감각 수용체 리간드이 대사율 및/또는 방출의 위치가 조절된다. 예를 들면, 수정 방출은 제형 파라미터 및 성분 (예, 적절한 조절 방출 조성물 및 코팅물)의 적절한 선택에 의해 얻을 수 있다. 그 예는 단일 또는 다중 단위 정제 또는 캡슐 조성물, 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로구형체, 나노입자, 패치, 및 리포솜을 포함한다. 방출 기전은 조절될 수 있고, 이로써 본 화합물은 기간 간격으로 방출되고, 방출은 동시일 수 있고, 조합의 제제 중 하나의 지연 방출은 영향을 받을 수 있고, 이때 하나의 특정한 제제의 조기 방출은 다른 것에 대해 바람직하고, 또는 방출의 위치는 조절된다 (예, 투여될 조성물의 수 및 유형, 조성물의 원하는 효과, 및 각 리간드의 방출의 원하는 위치에 따른, 대장 관, 소장 관, 또는 이둘 모두에서의 방출). 본원에 기재된 상이한 전달 시스템은 또한 다중 기간 간격 (예, 경구 투여 후 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분)의 개시에서 또는 상이한 위치 (예, 대장 관, 소장 관, 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장, 및/또는 직장에서의 방출) 또는 이들의 조합에서 방출하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들면, pH 의존 시스템은 원하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 적기 방출 시스템 또는 본원에 기재된 임의의 다른 시스템과 함께 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 수정된 방출 시스템은 방출의 개시 후에 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 지속 시간에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 수정 방출 시스템은 상이한 시점에서 하나 초과의 지속시간에서 방출하기 위해 제형된다
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 수정 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 수정된 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 수정된 방출 ("MR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% MR, 약 15% IR 내지 약 85% MR, 약 20% IR 내지 약 80% MR, 약 25% IR 내지 약 75% MR, 약 30% IR 내지 약 70% MR, 약 35% IR 내지 약 65% MR, 약 40% IR 내지 약 60% MR, 약 45% IR 내지 약 55% MR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 25% IR 내지 약 75% MR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 수정 방출은 약 20% IR 내지 약 80% MR이다. IR 및 MR 성분을 갖는 단일 복용 형태는 이중층 정제, 코팅 펠렛, 등을 포함하는 임의의 공지된 제형을 포함한다.
적기 방출 시스템
일 구현예에서, 방출 기전은 투여 후의 어떤 시점에서 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하는 "적기" 또는 일시 방출 ("TR") 시스템이다. 적기 방출 시스템은 당해기술에서 잘 공지되어 있고 적당한 적기 방출 시스템은 임의의 공지된 부형제 및/또는 코팅제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 매트릭스, 층 또는 코팅물 중 부형제는 활성제의 환경으로의 확산을 느리게 하여 활성제의 방출을 지연시킬 수 있다. 적당한 적기 방출 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아카시아 (아라비아검), 한천, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알기네이트 (나트륨 알기네이트), 나트륨 스테아레이트, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 셀롤루오스, 미세결정성 셀롤루오스, 세라토니아, 콘드러스), 덱스트로오스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티 검, 구아르 검, 갈락토만난, 헥토라이트, 락토오스, 수크로오스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르귤리아 검, 크산튬(xanthum) 검, 글리세릴 베헤네이트 (예, Compritol 888 ato), 글라이세릴 디스테아레이트 (예 Precirol ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜 (예, PEG 200-4500), 폴리에틸렌 옥사이드, 아디프산, 검 트라가칸쓰, 에틸 셀롤루오스 (예, 에틸 셀롤루오스 100), 에틸하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸메틸 셀룰로오스, 메틸 셀롤루오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (예, K100LV, K4M, K15M), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 셀롤루오스 아세테이트 (예 셀롤루오스 아세테이트 CA-398-10 NF), 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀롤루오스 부티레이트, 셀롤루오스 니트레이트, 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리젤린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 폴리안드라이드, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 코폴리머 (PVM/MA), 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀롤루오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로오스 (CMC), 규소 디옥사이드, 비닐 폴리머, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈(PVP: 포비돈), 폴리비닐 아세테이트, 또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 혼합물, Kollidon SR, 아실 유도체 (예 폴리아크릴레이트, 예를 들면 가교결합 폴리아크릴레이트, 메타크릴산 코폴리머), Splenda® (덱스트로오스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합. 적기 방출 부형제는 활성제를 매트릭스에서, 제형의 또 하나의 칸 또는 층에서, 코팅물의 일부로서, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다. 가변량의 1 이상의 적기 방출 부형제는 지정 방출 시간을 달성하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 5 분, 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 40 분, 약 50 분, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 90 분, 약 100 분, 약 110 분, 약 120 분, 약 130 분, 약 140 분, 약 150 분, 약 160 분, 약 170 분, 약 180 분, 약 190 분, 약 200 분, 약 210 분, 약 220 분, 약 230 분, 약 240 분, 약 250 분, 약 260 분, 약 270 분, 약 280 분, 약 290 분, 약 300 분, 약 310 분, 약 320 분, 약 330 분, 약 340 분, 약 350 분, 약 360 분, 약 370 분, 약 380 분, 약 390 분, 약 400, 약 400, 약 410, 또는 약 420 분의 개시에서 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 적기 방출 시스템은 하나 초과의 시점에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 적기 방출 시스템은 투여 후의 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분 및 약 240 분이 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서 적기 방출 시스템은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하기 위해 제형된다.
다양한 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드(들)에 관한 방법 및 조성물은 단일 복용 형태로 즉석 방출 성분과 결합된 적기 방출 제형의 형태로 제공된다. 즉석 방출 성분은 임의의 공지된 방법 예컨대 적기 방출 성분 등을 둘러싸는 층에 의해 제형될 수 있다. 적기 방출 성분은 이전에 기재된 예시적인 시간에서 방출하기 위해 제형될 수 있다. 활성제의 즉석 방출 ("IR") 대 활성제의 적기 방출 ("TR")의 예시적인 비는 약 10% IR 내지 약 90% TR, 약 15% IR 내지 약 85% TR, 약 20% IR 내지 약 80% TR, 약 25% IR 내지 약 75% TR, 약 30% IR 내지 약 70% TR, 약 35% IR 내지 약 65% TR, 약 40% IR 내지 약 60% TR, 약 45% IR 내지 약 55% TR, 또는 약 50% IR 내지 약 50% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 25% IR 내지 약 75% TR이다. 어떤 구현예에서, 활성제의 즉석 방출 대 활성제의 적기 방출은 약 20% IR 내지 약 80% TR이다.
장용 코팅정 및 pH 의존 시스템
제형은 산성 환경, 예컨대 위에서 분해로부터 활성제, 예를 들면 화학감각 수용체 리간드(들)을 보호하고 지연 방출을 흡수용 표적체 부분, 예를 들면 십이지장으로 허용하는 장용 코팅정으로 또한 코팅될 수 있다.
장용 코팅정은 그 비제한 예는 하기일 수 있다: 왁스 또는 왁스 유사 물질, 예컨대 카르나우바 왁스, 지방 알콜, 수소화 식물성 오일, 제인, 셀락, 수크로오스, 아라비아 검, 젤라틴, 덱스트린, 질경이 껍질 분말, 폴리메타크릴레이트, 음이온성 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)의 혼합물, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르로부터 유래된 폴리머 또는 코폴리머, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 트리멜리에이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀롤루오스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀롤루오스 아세테이트 말레에이트, 폴리비닐 알코올 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 헥사하이드로프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트), 에틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스, 프로필셀롤루오스, 키토산 석시네이트, 키토산 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 폴리비닐 아세테이트 폴리머 카복시메틸에틸 셀룰로오스 및 양립가능성 그의 혼합물. 또한, 불활성 중간 막은 활성제와 장용 코팅정과의 상호작용을 제공하기 위해 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들) 및 장용 코팅정 에서 제공될 수 있다.
장용 코팅정은 장용 폴리머의 조합을 사용하여 원하는 pH에서 활성제, 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)를 방출하기 위해 제형될 수 있다. 위장관계의 상이한 위치가 특정 pH를 갖는다는 것은 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 십이지장은 pH 5.5 환경에 해당할 수 있고 공장은 pH 6.0 환경에 해당할 수 있다. 일부 구현예에서, 장용 코팅정은 약 pH 1, 약 pH 1.5, 약 pH 2, 약 pH 2.5, 약 pH 3, 약 pH 3.5, 약 pH 4, 약 pH 4.5, 약 pH 5, 약 pH 5.5, 약 pH 6, 약 pH 6.5, 또는 약 pH 7를 포함하는 pH의 개시에서 방출 화학감각 수용체 리간드(들)을 방출하기 위해 제형된다. 다중 방출을 갖는 구현예에서, 장용 코팅정은 2개 이상 pH 값의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0, 6.5 및 7.0의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 pH 5.5, 6.0 및 6.5의 개시에서 방출하기 위해 제형된다. 어떤 구현예에서, 장용 코팅정은 십이지장, 공장, 회장, 및 대장에서 방출하기 위해 제형된다. 또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 다른 방출 시스템 예컨대 적기 방출 시스템과 조합하여 사용된다.
또 다른 구현예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/수정 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다. 예를 들면, 화학감각 수용체 리간드(들)의 20% IR/80% MR 성분을 갖는 단일 복용 형태, 예컨대 이중층 정제는 pH 6.5에서 방출하는 장용 코팅정으로 코팅될 수 있고 이로써 방출은 복용 형태가 pH 6.5에 도달할 때까지 지연되고, 그렇게 함으로써 IR 성분을 즉시 그리고 그의 MR 방출 특성에 따라 MR 성분을 방출한다. 어떤 예에서, 장용 코팅정은 즉석 방출/적기 방출 단일 복용 형태와 조합하여 사용된다.
위장체류 시스템
그것을 통해 물질을 추진하는데 쓰이는 위장관에 존재하는 운동성의 파의 패턴에 대해 일부 내성을 갖는 연장된 위체류를 나타내는 복용 형태가 기재되어 있다. 이것은, 일부 구현예에서, 복용 형태에 위체류 연장 특징을 동시에 제공하여 달성되고, 그 특징은 위액에서의 부유, 위장관의 점막 표면에의 부착, 및 유문을 통한 통과를 지연시키는 크기로의 팽윤을 포함한다. 일부 구현예에서, 마이크로겔의 형성은 위액에의 노출시 일어난다.
본원에 기재된 교시로, 당해분야의 숙련가는 본 발명의 방법에 의해 포함된 조성물을 만들고 사용할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 위장체류 (지속 방출) 시스템은 본 발명의 방법에서 사용된다.
부유 시스템
제형의 부유 특성은, 낮은 밀도를 가져 제형이 붕해되거나(그리고 결과적인 입자는 위로부터 배출됨) 제형이 더 이상 부유하지 않고 위장 공복을 담당하는 운동성의 파동을 이용하여 위장으로부터 보다 쉽게 옮겨질 수 있는 정도로 액체를 흡수할 때까지 위액 상에 부유되도록 설계된다.
본원에 기재된 일부 구현예에서, 상기 시스템이 위장 내용물 위에 부유하고 있는 동안, 활성 성분은 시스템으로부터 원하는 속도로 서서히 방출된다. 활성 성분의 방출 후, 잔류 시스템은 위장으로부터 비워진다. 상기 시스템은 적절한 부유 원리를 달성하는데 필요한 최소한의 위장 내용물(적어도 약 200 mL)을 요할 수 있으며, 이는 한 잔의 물과 함께 제형을 섭취함으로써 달성될 수 있다. 또한, 상기 제형을 위장 내용물/식사의 표면 위에 확실히 떠 있게 유지하기 위해 최소 수준의 부유력(F)이 요구된다.
조성물의 원하는 특성에 따라, 하나 이상의 하기 시스템, 단일- 및 다중-단위 유체역학적으로 균형을 이룬 시스템(HBS), 단일 및 다중-단위 가스 발생 시스템, 중공 미소구체, 및 래프트(raft)-형성 시스템을 이용하는 것이 유용할 수 있다. 위장 생리학, 제형 특징, 및 환자-관련 인자와 같은 여러 인자들이 제형 부력에 영향을 미칠 것이다. 본 기술분야의 지식 및 본원에 제공된 교시를 이용하여, 숙련자들은 이들 시스템을 구현하는 방법을 쉽게 알 것이다.
부유 제형은 3가지 가능한 기전을 통해 부력이 생성되는 경우에 제조될 수 있다. 첫 번째 기전은 위장 내용물 위에 부유하게 할 수 있도록 충분히 낮은 밀도를 갖는 제형 성분을 도입하는 것이다. 그러한 시스템은 위장으로부터 비워지기 위해 작은 조각으로 분해될 필요가 없지만, 오히려 서서히 침식하여, 점차 부력을 잃고 결과적으로 위장으로부터 방출된다. 이 접근법은 저용량(하루 당 몇백 밀리그램 이하)으로 투여되거나 낮은 수 용해도를 갖는 활성 성분 또는 다른 활성 성분에 특히 유용할 수 있다. 그러나, 이들 특성은 높은 용량이 요구되는 경우 또는 수용성이 높은 활성 성분을 갖는 경우 제한된 유용성을 갖는다. 이 경우, 약물 또는 활성 성분 방출을 지연하기 위해 많은 양의 중합체가 필요할 것이다. 중합체의 양에 따라, 캡슐 제형은 크기 제약으로 인해 실행되지 못할 수 있다. 더욱이, 이 형태의 정제에서의 약물 또는 다른 활성 성분의 균일한 분포는 약물 또는 활성 성분의 바람직하지 않은 신속한 초기 방출을 수반할 수 있다. 또한, 이것은 수용성이 높은 약물 또는 활성 성분에서 매우 흔하게 관찰된다.
두 번째 기전은 개별 층 내지 활성 층으로부터 부력이 생성되는 이층 제형을 형성하는 것이다. 이 접근법은 상기 논의된 시스템이 직면하는 일부 문제들을 극복할 수 있다.
세번째 기전은 하나 이상의 기체 생성제를 도입하는 것이다. 기체 생성제는 위액과 반응하여 기체를 생성한다. 이후, 이 기체는 제형 내에 포획되어 위액 내의 부유를 야기한다. 이 접근법은 부유의 정도, 개시 시간 및 지속성에 대한 개선된 제어를 제공할 수 있다. 미국 특허 제4,844,905호는 활성성분이 로딩된 코어를 갖는 시스템을 기술하며, 상기 코어는 기체 생성층에 의해 둘러싸여 있고, 기체 생성층은 시스템으로부터 활성 성분 방출을 제어하는 것을 담당하는 중합체 층에 의해 차례로 둘러싸여 있다. 일부 구현예에서, 위액과 상호작용시 가스 생성 성분은 겔화제(gelling agent)의 수화된 마이크로겔 매트릭스 내에 포획되는 이산화탄소 또는 이산화황을 생성한다.
본원에 기재된 조성물에 유용한 가스 생성 성분은 나트륨, 칼륨, 및 칼슘 수용성 카보네이트, 설파이트 및 바이카보네이트, 예컨대 나트륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 나트륨 메타바이설파이트, 칼슘 카보네이트를 포함하는, I족 및 II족 금속의 하나 이상의 바이카보네이트 및 카보네이트 염의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기체 생성 성분은 약 2-50 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
부유 정제는, 연장된 기간 동안 위장 배출 속도에 영향을 미치지 않으면서 위장에서 계속 부력을 유지하기 위해 위액보다 작은 벌크 밀도를 가질 수 있다.
부유 제형의 한계은 적합한 양의 유체를 이용한 투여의 요구(정상적인 위 내용물은 몇십 mL만큼 적을 수 있음) 및 이들의 가능한 자세 의존성(posture dependence)을 포함한다. 똑바로 앉아있는 환자는 부력이 있는 제형의 연장된 위체류를 보장할 수 있는 반면, 반듯이 누운 환자는 부유 제형을 유문(pylorus)으로 즉각 제시하여 상기 제형이 위장으로부터 신속하게 방출되게 한다(Timmermans et al, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 18-24 참고).
생부착성 시스템
생부착성 전달 시스템은, 외층이 점성이 있는 점착성 물질이 되어 위 점막/점액 층에 부착되게 하기 위하여 위액을 흡수하도록 설계된다. 이는, 예를 들어 제형의 외층의 수화를 지속시킴으로써 또는 전단의 지속적인 적용에 의해 부착력이 약해질 때까지 위 체류를 증가시킨다. 폴리카보필(polycarbophil)은 경구 투여된 제형을 위 점막에 부착하는데 적합한 중합체인 것으로 확인되었다(Longer et al, J. Pharm. Sci., 1985, 74, 406-411 참고). 그러한 시스템을 갖는 동물 모델에서 관찰된 성공은 동물 및 인간 사이의 점액양, 일관성 및 산출량 차이로 인해 인간으로 변환하는데 신뢰할 수 없는 것으로 밝혀져 왔음에 유의해야 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 저밀도 물질(즉, 위액보다 낮은 밀도)과 생부착성의 조합은 조성물을 위의 상부 영역에서 부유하게 함으로써 위 체류 시간(GRT)을 연장시키면서 부유를 유지시킨다. 상기 제형은 또한 생부착성 특징을 갖기 때문에, 일부 구현예에서, 상기 제형은 위 점막에 부착될 것이다.
한 가지 예시적인 생부착성 시스템이 문헌[Lichtenberger 등, 미국 특허 제5,763,422호]에 기술되어 있으며, 이는 디팔미토일 포스파티딜콜린과 같은 양쪽성 이온인 인지질을 공유 또는 비공유 방식으로 활성성분과 결합시킨다. 상기 양쪽성 이온인 인지질은 상부 위장관의 점액 겔 층의 내강 측면을 코팅할 수 있다. 이 제형이 활성 성분에 대한 점막 소수성 및 장벽 특성의 유도된 감소를 야기한다는 것이 고려된다. 한가지 상업적으로 이용가능한 이러한 유형의 시스템은 상표명 PLxGuardTM 하에 PLx Pharma사로부터 시판되고 있다
팽윤 시스템
본원에 기재된 조성물은 제형이 삼켜지는 것을 가능하게 하는 크기이어야 한다. 섭취 후, 본원에 기재된 조성물은 팽윤된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 활성 성분 방출이 필요한 정도로 진행된 후 유문을 통한 통과를 방해하는 크기까지 팽윤된다.
본원에 기술된 제형은 친수성의 침식가능한 중합체를 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 상기 제형은 위액을 흡수하자마자 연장된 위 체류를 조장할 크기까지 짧은 기간에 걸쳐 팽윤된다. 이는 활성 성분의 흡수 부위로의 지속적 전달을 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 활성 성분의 흡수 부위는 상부 위장관 내이다.
제형이 침식가능한 친수성 중합체(들)로 구성되는 경우, 이들은 합리적인 시간에 걸쳐 침식하여 위로부터의 통과를 가능하게 한다. 팽창 시간은 이것이 식도에서 발생하지 않을 시간이며, 만약 제형이 부분적으로 팽윤된 상태로 장 안으로 들어가면, 수화된 중합체의 침식성 및 탄성 특성이 제형에 의한 장 폐색의 기회를 제거할 것이다.
팽윤된 이후 상기 팽윤된 제형으로부터 활성 성분을 점진적으로 방출할 시스템을 제공하기 위해 다양한 유형의 중합체들이 이용될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분 용해 제형은 선형 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 수화시, 공유 가교 구조를 갖지 않는 이들 선형 친수성 중합체는 제형의 표면상에 젤라틴성 층(gelatinous layer)을 형성할 수 있다. 이 젤라틴성 층의 두께 및 내구성은 제형을 포함하여 중합체(들)의 농도, 분자량 및 점도에 좌우된다. 더 높은 농도에서 상기 선형 중합체 사슬은 더 큰 정도로 얽힌다. 이것은 사실상 가교 및 더 강한 겔 층의 형성을 야기할 수 있다. 친수성 중합체의 팽윤된 선형 사슬이 용해될 때, 겔 층은 침식하고 활성 성분은 방출된다. 이들 구현예에서, 제형 침식 속도는 활성 성분의 방출 속도를 제어하는 것을 돕는다.
폴리아크릴산 중합체(PAA)와 같은 가교된 중합체가 제형 매트릭스에 사용될 수 있다. 건조 상태에서, 가교된 폴리아크릴산 중합체를 이용하여 제형화된 제형은 유리질 코어 내에 포획된 활성 성분을 함유한다. 정제의 외부 표면이 수화될 때, 이는 젤라틴성 층을 형성한다. 하이드로겔은 얽힌 중합체 사슬이 아니라 많은 중합체 입자로 이루어진 별개의 마이크로겔이기 때문에 이 층은 전통적인 매트리스와는 상이한 것으로 여겨진다. 상기 가교 네트워크는 하이드로겔 도메인 내에 활성 성분의 포획을 가능하게 한다. 이들 하이드로겔은 수용성이 아니기 때문에, 이들은 선형 중합체와 동일한 방식으로 용해되거나 침식되지 않는다. 대신, 하이드로겔이 완전히 수화되는 경우, 내부로부터의 삼투압이 하이드로겔의 별개의 조각을 없애버림으로써 구조를 파괴시키는 작업을 한다. 활성 성분은 균일한 속도로 겔 층을 통해 확산할 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 활성 성분의 농도가 겔 매트릭스 내에서 증가하고 그의 열역학적 활성 또는 화학 포텐셜이 증가하기 때문에, 활성 성분 코어 주위의 겔 층이 속도 조절 막으로 작용하여 활성 성분의 선형 방출을 야기하는 것으로 가정된다. 이들 시스템을 이용하여, 활성 성분 용해 속도는 개별적인 중합체 하이드로겔의 수화 및 팽윤 속도에서의 미묘한 차이에 의해 영향을 받는다. 중합체 하이드로겔의 이러한 특성은 가교 밀도, 사슬 얽힘, 및 중합체 매트릭스의 결정도(crystallinity)를 포함한 중합체의 분자 구조와 같은 다양한 인자에 좌우된다. 팽윤의 정도 및 속도는 또한 pH 및 용해 매질에 좌우된다. 중합체 하이드로겔 사이에 형성되는 통로는 또한 중합체의 농도 및 팽윤 정도에 의해 영향을 받는다. 중합체의 양 또는 중합체의 팽윤 정도의 증가는 통로의 크기를 감소시킨다.
가교된 폴리아크릴산 중합체는 모사 위액(SGF) 및 모사 장액(SIF) 모두에서 신속하고 효율적인 팽윤 특징을 제공하며 우수한 경도 및 낮은 파손도(friability)의 제형을 생산한다. 나아가, 가교된 폴리아크릴산 중합체는 또한 다른 부형제보다 더 낮은 농도에서 더 긴 용해 시간을 제공할 수 있다.
화합물 용해도는 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 제형으로부터의 활성 성분 방출에 또한 중요하다. 가용성이 낮은 화합물은 시스템의 소수성이 큰 도메인, 예컨대 중합체의 아크릴 주쇄로 분할되는 경향이 있다. 수용성이 높은 화합물은 마이크로겔 사이의 물이 충진된 간극 공간을 통해 활성 성분의 빠른 용해로 인해 확산 제어 방출을 겪는다.
충분한 팽윤, 부유 및/또는 생부착 특성의 조합을 이용하여, 본 발명에 기술된 그리고 유용한 제형은 대상(subject)이 섭식 모드 또는 공복 모드에 있는지 여부에 상관없이 위 체류를 달성한다.
팽윤가능한 입자를 달성하는 한 가지 수단은 위액을 흡수하고 흡수된 액의 결과로서 팽윤하는 물질로 형성된 고체 매트릭스 내에 활성 성분을 분산시키는 것이다(예를 들어, 미국 특허 제5,007,790호, 제5,582,837호, 및 제5,972,389호, 및 제WO 98/55107호 참고)
중합체 매트릭스는 연장된 기간 동안 활성 성분의 제어 방출을 달성하는데 유용하다. 그러한 지속 또는 제어 방출은 주위 위액이 매트릭스를 통해 확산되어 활성 성분에 도달하고, 활성 성분을 용해시키고, 상기 용해된 활성 성분을 이용하여 다시 확산될 수 있는 속도를 제한함으로써, 또는 서서히 침식하는 매트릭스를 이용함으로써 달성된다(예를 들어, 미국 특허 제4,915,952호, 제5,328,942호, 제5,451,409호, 제5,783,212호, 제5,945,125호, 제6,090,411호, 제6,120,803호, 제6,210,710호, 제6,217,903호, 및 제WO 96/26718호 및 제WO 97/18814호).
미국 특허 제4,434,153호는 연장된 위 체류를 조장하는 크기에 도달하기 위해 액을 흡수하여 팽윤되는 하이드로겔 매트릭스의 사용을 기술하고 있다. 이 매트릭스는 지방산 및 왁스의 방출 속도 제어 벽이 각 알약을 둘러싼 활성 성분으로 구성된 다수의 작은 알약을 둘러싼다.
미국 특허 제5,007,790호 및 제5,582,837호, 및 제WO 93/18755호는 그 안에 활성 성분 입자가 매립된 팽윤 하이드로겔 중합체를 기술하고 있다. 이들 입자는 하이드로겔 매트릭스가 수화되면 용해된다. 팽윤된 매트릭스는 위 체류를 조장하는 크기이지만 단지 용해된 활성 성분이 점막에 도달하고 이것은 지효성 방식으로 전달될 수 있다. 따라서, 그러한 시스템은 자극성 활성 성분의 고체 입자로 점막을 공격하지 않으며 상부 위장관으로 활성 성분을 전달하는데 적합하다. 이들 시스템은 단지 제한된 수 용해도의 활성 성분의 경우에 적용된다.
층상 위장체류 시스템
예를 들면, 미국 특허 번호 6,685,962에 기재된 층상 위장체류 활성 성분 전달 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 전달 시스템은 막에 고정 또는 부착된 매트릭스와 연관된 활성제 또는 의약품을 갖는다. 막은 위로부터 비우기를 방지하고 그렇게 함으로써 활성제/매트릭스가 3-24 시간 동안 위에서 보유될 수 있게 한다.
매트릭스/막 시스템은 이중층 시스템을 비제한적으로 포함하는 다중층 시스템일 수 있다. 또한, 매트릭스/막은 젤라틴 캡슐을 비제한적으로 포함하는 캡슐 내의 접힌 배치로서 투여될 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 매트릭스는 단일- 또는 다중층일 수 있고 2- 또는 3차원 기하학적 배치를 갖는다. 매트릭스는 위액에서 즉시 용해하지 않는 친수성 폴리머를 비제한적으로 포함하는 분해성 폴리머, 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 장용 폴리머, 소수성 폴리머; 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 폴리머를 포함할 수 있다. 또한, 매트릭스는 비-분해성 물질; 또는 적어도 1 분해성 폴리머 및 적어도 1 비-분해성 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다.
그와 같은 전달 시스템의 친수성 폴리머는 하기를 비제한적으로 포함하는 임의의 친수성 폴리머일 수 있다: 단백질, 다당류, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔 또는 임의의 그의 유도체. 단지 예로써, 그와 같은 단백질은 결합 조직으로부터 유래된 단백질, 예컨대 젤라틴 및 아교질, 또는 알부민 예컨대 혈청 알부민, 밀크 알부민 또는 대두 알부민이다. 단지 예로써, 그와 같은 다당류는 나트륨 알기네이트 또는 카복시메틸셀롤루오스이다. 단지 예로써, 다른 친수성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트일 수 있다. 또한, 친수성 폴리머는 적당한 가교결합제로 가교결합될 수 있다. 그와 같은 가교결합제는 당해분야에 잘 공지되어 있고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 알데하이드 (예 포름알데하이드 및 글루타르알데하이드), 알코올, 디-, 트리- 또는 4가 이온 (예 알루미늄, 크로뮴, 티타늄 또는 지르코늄 이온), 아실 클로라이드 (예 세바코일 클로라이드, 테트라프탈로일 클로라이드) 또는 임의의 다른 적당한 가교결합제, 예컨대 우레아, 비스-디아조벤지딘, 페놀-2,4-디설포닐 클로라이드, 1,5-디플루오로-2,4-디나이트로벤젠, 3,6-비스-(머큐로메틸)-디옥산 우레아, 디메틸 아디프이미데이트, N,N'-에틸렌-비스-(아이오도아세트아마이드) 또는 N-아세틸 호모시스테인 티오락톤. 다른 적당한 하이드로겔 및 그의 적당한 가교결합제는 예를 들면 하기에서 열겨되어 있다: Handbook of Biodegradable Polymers [A. J. Domb, J. Kost & D. M. Weisman, Eds. (1997) Harwood Academic Publishers].
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 장용 폴리머는 5.5 미만의 pH에서 실질적으로 불용성인 폴리머이다. 단지 예로써, 그와 같은 장용 폴리머는 셀락, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 또는 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머를 포함한다.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 비-분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 아크릴산-메타크릴산 에스테르 코폴리머, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐 아세테이트 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 분해성 소수성 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리(알파-하이드록시산), 예컨대 폴리(락트산), 폴리(글라이콜산), 코폴리머 및 그의 혼합물.
그와 같은 층상 전달 시스템에서 사용되는 막은 실질적 기계적 강도를 가지며 연속적 또는 비-연속적일 수 있다. 그와 같은 막은 단지 예로써 하기를 포함할 수 있다: 셀롤루오스 에테르 및 다른 셀롤루오스 유도체 예컨대 셀롤루오스 니트레이트, 셀롤루오스 아세테이트, 셀롤루오스 아세테이트 부티레이트 또는 셀롤루오스 아세테이트 프로피오네이트; 코폴리머 및 이의 배합물을 포함하는 폴리에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리스티렌; p-디옥사논과의 그의 코폴리머 포함하는 폴리락타이드, 폴리글라이콜라이드, 폴리락티드글라이콜라이드; 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌 포함하는 폴리올레핀; 그것과 헥사플루오로프로필렌 또는 에틸렌과의 코폴리머를 포함하는 플루오로플라스틱, 예컨대 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 코폴리머, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머, 폴리비닐 알코올, 암모늄-메타크릴레이트 코폴리머 및 다른 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 폴리아크릴로니트릴; 폴리우레탄; 폴리프탈아마이드; 폴리아미드; 폴리이미드; 폴리아미드-이마이드; 폴리설폰; 폴리에테르 설폰; 폴리에틸렌 설파이드; 폴리부타디엔; 폴리메틸 펜텐; 폴리페닐렌 옥사이드 (이는 수정될 수 있음); 폴리에테르이마이드; 폴리하이드록시알카노에이트; 티로신 유래 폴리아릴레이트 및 폴리카보네이트, 이는 폴리에스테르 카보네이트, 폴리무수물, 폴리페닐렌 에테르, 폴리알케나머, 아세탈 폴리머, 폴리알릴, 페놀성 폴리머, 폴리멜라민 포름알데하이드, 에폭시 폴리머, 폴리케톤, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 카바졸 포함.
매트릭스와 연관된 활성제 또는 화합물은 미립 형태일 수 있거나 원료 분말의형태일 수 있거나, 적당한 액체, 반고형, 마이크로- 또는 나노입자, 마이크로- 또는 나노구형체, 정제, 또는 캡슐에 용질화, 분산 도는 매립될 수 있다. 화합물, 또는 화합물의 혼합물은, 임의의 그와 같은 형태로, 전달 시스템의 매트릭스의 적어도 1층에서 매립될 수 있다. 대안적으로, 비제한적으로 이중층 매트릭스를 포함하는 다중층 매트릭스에서, 활성 성분은 유리 형태이든 아니든 임의의 2 층 사이에서 포획될 수 있거나 화합물-함유 수단 내에 예컨대, 단지 예로써, 정제 또는 캡슐에 함유될 수 있다.
마이크로캡슐 위장체류 시스템
미국 특허 번호 6,022,562, 5,846,566 및 5,603,957에 기재된 마이크로캡슐 위장체류 시스템은 본원에 기재된 지속 방출 전달 방법에서 사용될 수 있다. 활성제 또는 의약품의 마이크로입자는 막 형성 폴리머 유도체, 소수성 가소제, 기능제 및 질소-함유 폴리머의 혼합물로 이루어진 물질로 분무하여 코팅된다. 수득한 마이크로캡슐은 1000 마이크론 (μm) 이하의 크기이고 어떤 경우에 그와 같은 마이크로캡슐은 100 내지 500 마이크론이다. 이들 마이크로캡슐은 적어도 5 시간 동안 작은 창자에 머무른다.
그와 같은 마이크로캡슐에서 사용된 막 형성 폴리머 유도체는 비제한적으로 하기를 포함한다: 에틸셀롤루오스, 셀롤루오스 아세테이트, 및 비-수용성 셀롤루오스 유도체. 질소-함유 폴리머는 비제한적으로 하기를 포함한다: 폴리아크릴아마이드, 폴리-N-비닐아마이드, 폴리-N-비닐-락탐 및 폴리비닐피롤리돈. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 글리세롤 에스테르, 프탈레이트, 시트레이트, 세바케이트, 세틸알코올 에스테르, 캐스터 오일 및 큐틴. 그와 같은 마이크로캡슐에 사용된 표면-활성 및/또는 윤활제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 음이온성 표면활성제, 예컨대 예로써 지방산, 스테아르산 및/또는 올레산의 알칼리 금속 또는 알칼린-토금속 염, 비이온성 표면활성제, 예컨대 예로써, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르 및/또는 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌화 유도체; 및/또는 윤활제 예컨대 스테아레이트, 예컨대 예로써, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아릴푸마레이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트.
다른 수정 방출/위장체류 시스템
하기 예시적인 수정 방출 및 위장체류 시스템은 화학감각 수용체 리간드 조성물에 유용하다. 하나의 비제한적인 예에서, 키토산 및 키토산과 카복시메틸셀롤루오스 나트륨 (CMC-Na)과의 혼합물은 하기에 의해 기재된 바와 같이 활성 성분의 지속 방출용 비히클로서 사용되었다: Inouye 등, Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987. 본 발명의 이들 화합물과 조합 제제의 혼합물은, 200 kg/cm2 하에서 압축될 때, 대상체에의 투여시 서서히 방출되는 정제를 형성한다. 방출 프로파일은 키토산, CMC-Na, 및 활성제(들)의 비를 다양하게 하여 변화될 수 있다. 정제는 또한 락토오스, CaHPO4 디히드레이트, 수크로오스, 결정성 셀롤루오스, 또는 크로스카르멜로오스 나트륨를 포함하는 다른 첨가물을 함유할 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Baichwal (미국 특허 번호 6,245,356)는 비결정성 형태로 치료적 활성 약제의 응집 입자를 포함하는 지속 방출 경구, 고형 복용 형태, 겔화제, 이온화가능 겔 강도 향상제 및 불활성 희석제를 기재한다. 겔화제는, 검이 환경 유체에 노출될 때 크산탄 검 및 크산탄 검과 가교결합할 수 있는 로커스트빈 검의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 이온화가능 겔 향상제는 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 사이의 가교결합의 강도를 향상시키기 위해 작용하고 그렇게 함으로써 제형의 약제 성분의 방출을 지속한다. 크산탄 검 및 로커스트 빈 검 외에, 사용될 수 있는 허용가능한 겔화제는 당해기술에 잘 공지된 겔화제를 포함한다. 그 예는 천연 생성 또는 변성 천연 생성 검 예컨대 알기네이트, 카라기난, 펙틴, 구아르 검, 수정 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀롤루오스, 및 다른 셀룰로오스 물질 또는 폴리머, 예컨대, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 및 하이드록시프로필 셀롤루오스, 및 상기의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조합에 유용한 또 하나의 비-제한 제형에서, Baichwal 및 Staniforth (미국 특허 번호 5,135,757)는 수용액의 존재에서 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)를 포함하는 약제학적 부형제로서 사용하기 위한 자유 흐름 느린 방출 과립화를 기재한다. 부형제를 본 발명의 트리사이클릭 화합물/코르티코스테로이드 조합, 또는 조합 제제와 혼합한 후, 혼합물은 직접적으로 고형 복용 형태 예컨대 정제로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 소화되고 위액에 노출될 때 방출 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜서, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Shell (미국 특허 번호 5,007,790)는 활성 성분의 용해도에 의해 조절되는 속도로 용액 중 활성 성분을 방출하는 지속 방출 경구 의약품-복용 형태를 기재한다. 복용 형태는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함하는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는, 포함된 활성 성분 및 관련 의학 치료에 대한 선택과 함께 폴리머가 원하는 기간, 보통 적어도 약 4 시간 내지 8 시간 최대 12 시간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
추가 비제한 예에서, pH 조절 위장 의약품 전달을 위한 실리콘 마이크로구형체는 하기에 의해 기재되었다: Carelli 등, Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999. 마이크로구형체는 가변 비율의 폴리(메타크릴산-코-메틸메타크릴레이트) (Eudragit L100 또는 Eudragit S100) 및 실리콘 마이크로구형체로 캡슐화된 가교결합 폴리에틸렌 글라이콜 8000로 만들어진 pH-감수성 세미-상호침투 폴리머 하이드로겔이다. 느린 방출 제형은 용이한 수용성이 아니지만 물에 의해 서서히 공격되고 제거되거나, 물이 서서히 침투할 수 있는 코팅물을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 조합은, 예를 들어 하기에 기재된 것과 같은 지속적으로 유동화 상태 하에서 바인더의 용액으로 분무 코팅될 수 있다: Kitamori 등, 미국 특허 번호 4,036,948. 수용성 바인더의 예는 하기를 포함한다: 프리젤라틴화 전분 (예, 프리젤라틴화 옥수수 전분, 프리젤라틴화 백색 감자 전분), 프리젤라틴화 변성 전분, 수용성 셀롤루오스 (예 하이드록시프로필-셀룰로오스, 하이드록시메틸-셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 덱스트린, 아라바이컴 검 및 젤라틴, 유기 용매-가용성 바인더, 예컨대 셀롤루오스 유도체 (예, 셀롤루오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀롤루오스).
지속 방출 특성을 갖는 본 발명의 조합, 또는 그의 성분은 또한 분무 건조법 기술로 제형될 수 있다. 또다른 형태의 지속 방출 조합은 마이크로투석 세포로서 작용하는 막에서 조합 제제 입자의 마이크로캡슐화에 의해 제조될 수있다. 그와 같은 제형에서, 위액은 마이크로캡슐 벽을 투과하고 마이크로캡슐을 팽창시키는데, 이는 활성제(들)이 투석되도록 한다 (참고, 예를 들면, Tsuei 등, 미국 특허 번호 5,589,194). 이러한 종류의 하나의 상업적으로 이용가능한 지속 방출 시스템은 아카시아 검/젤라틴/에틸 알코올의 막을 갖는 마이크로캡슐로 이루어진다. 이러한 생성물은 Eurand Limited (France) (상표명 DiffucapsTM)로부터 이용가능하다. 그렇게 제형된 마이크로캡슐은 종래의 젤라틴 캡슐에서 수행될 수 있거나 정제화될 수 있다. 이중층 정제는, 상이한 관행적 과립화가 각 조합 제제를 위해 만들어지고 2개의 제제는 이중층 프레스에서 압축되어 단일 정제를 형성하는 본 발명의 조합을 위해 제형될 수 있다.
원할 때, 제형은 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅정으로 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 일반적인 유형의 조절 방출 제형은 불활성 코아, 예컨대 내부 활성 성분 -함유 층 및 내부 층으로부터 활성 성분 방출을 조절하는 외부 막 층으로 코팅된 당 구형체를 포함한다. 위장관에서 화합물의 표적 방출을 위한 다른 제형은 당해기술에서 공지되어 있고 본원에 기재된 발명에 의한 사용을 위해 고려된다. 물질을 상부 및/또는 하부 위장관으로의 표적 전달을 위한 예시적인 시스템은 TIMERx® 시스템의 제형을 포함한다. 이러한 조절 방출 제형 시스템은 변경된 일시 방출 (SyncroDoseTM 뿐만 아니라 2상 방출 (Geminex®)을 제공한다. (참고, 예를 들면, Staniforth & Baichwal, TIMERx®: 위장관에서 활성 성분의 조절된/프로그램된 방출용 신규 다당류 복합물, Expert Opin. Drug Deliv., 2(3): 587-89 (2005). 제형 예컨대 본원에 기재된 발명용 이들을 사용하여, 조성물이 만들어질 수 있고, 이 조성물은, 임의의 이들 위치에서 그와 같은 화합물의 방출을 일시로 조절하는 것 외에 상부 위장관, 하부 위장관, 또는 이둘 모두를 표적으로 한다.
하부 GI 전달 제형의 하나의 비제한 예는 하부 GI 전달용 정제를 포함한다. 정제의 내부 조성물은 하기를 포함한다: 약 0.01% 중량 내지 약 10.0중량 %의 적당한 활성 성분; 고등 식물로부터 얻을 수 있는 약 50중량% 내지 약 98중량 %의 하이드로콜로이드 검; 및 약 2중량% 내지 약 50중량 %의 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 바인더. 다른 임의의 물질이 존재할 수 있고 약제학적 조성물의 원하는 특징을 확립하는데 도움을 줄 것이다. 이들은 하부 GI에서 활성 성분의 흡수를 향상시킬 수 있고, 분해에 대항하여 활성 성분을 보호할 수 있고, 용해를 방지할 수 있는 등의 물질을 포함한다. 정제의 내부 조성물을 임의로 둘러싸는 것은 바람직하게는 장용 폴리머 물질인 코팅물이다.
제형은 하기의 이점을 갖드록 설계된다: (1) 상부 GI에서 고등 식물로부터 얻을 수 있는 하이드로콜로이드의 보호 특징 및 (2) 하부 GI에서 하이드로콜로이드의 분해 특징. 따라서, 정제의 내부 조성물은 몇 개의 설계 중 하나 일 수 있다: (a) 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제와 조합하여 완전히 균일하게 분산된 치료적 효과적인 양의 활성 성분의 매트릭스일 수 있다; (b) 활성 성분이 농축된 코아를 가질 수 있고, 그 코아는 활성 성분이 없고 높은 백분율의 하이드로콜로이드 및 일반적으로 더 적은 양의 다른 부형제를 갖는 물질의 층에 의해 둘러싸인다; (c) 활성 성분의 농도 구배를 가질 수 있고, 이로써 코아를 둘러싸는 다중 층에서 더 적은 양을 갖고 외층에서 활성 성분이 약간 있거나 없는 정제의 코아에서 더 큰 양이 있다. 정제의 설계가 상기 (a), (b) 또는 (c)의 설계이든 아니든, 하부 GI에 대한 국부 전달의 특이성은적절한 장용 코팅정 물질로 정제를 장용 코팅하여 강화된다.
하이드로콜로이드는 고등 식물로부터 얻을 수 있다. "고등 식물"이란 이동력이 없는 식물계의 유기제를 의미하고, 셀롤루오스 세포막을 가지며, 무기 물질의 합성에 의해 성장하며 종자식물문의 관다발 식물 (또는 유관속식물), 특히 속씨식물강의 식물을 포함한다. 검은 뿌리, 콩과식물, 포드, 장과류, 나무껍질, 등으로부터 추출될 수 있다. 고등 식물로부터 얻을 수 있는 대표적인 하이드로콜로이드 검은 하기를 포함한다: 구아르 검, 검 트라가칸쓰, 카라야 검 (카다야 검으로도 칭함) 및 로커스트 빈 검 (카로브로도 칭함). 다른 것들은 당해분야의 숙련가에게 쉽게 분명할 수 있다. 참고, 예를 들면, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from ACS Monograph 시리즈, 번호 141, 1959, Reinhold Publishing Company 및 The Merck Index의 제18판). 특히 편리한 및 유용한 하이드로콜로이드는 중성 다당류이고 일부 측쇄 부착을 갖는 긴 갈락토만난 분자로 이루어진 구아르 검이다. 본 발명에서 사용된 하이드로콜로이드는 일반적으로 수화시 나타난 높은 점도를 가지며 보통 선형 (화합물의 적어도 약 50 중량 %는 주쇄이다)이고, 높은 분자량, 통상 약 3×10 5 달톤, 더 통상 약 1×10 6 달톤 초과를 보통 가질 것이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드는 분말화 하이드로콜로이드 검 상태로 있고 25℃에서 적어도 약 75 센티푸아즈 / 초 (cps)의 중성 수용액에서 1% 농도에서 점도를 나타낸다. 24시간 후, 90 rpms, 바람직하게는 적어도 1×10 3 cps 및 가장 바람직하게는 적어도 약 2×10 3 cps에서 3개의 스핀들을 갖는 브룩필드 점도계 (모델 LDF)를 사용한다. 일반적으로, 점도는 분자량 증가와 함께 증가한다. 참고 Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids." 가장 유용한 하이드로콜로이드 검은, 하이드로콜로이드가 갈락토만난으로서 화학적으로 지칭된 다당류 하이드로콜로이드인 것이다. 갈락토만난은, α-D-갈락토피라노실의 단일 단위 측쇄가 (1→6) 결합에 의해 연결된 (1→4) - β-D-만노피라노실 단위의 장쇄로 이루어진 다당류이다. 갈락토만난은 다양한 식물에서 발견되지만 D-갈락토실 측쇄의 분자 크기 및 수에서 차이가 있다. 본 발명에서 유용한 갈락토만난은 통상적으로 레구미노사에의 배유에서 발견된다.
갈락토만난은, 예를 들면, 통상 구아르라고 지칭되는 시아모프시스 테트라고놀로버스로부터 얻을 수 있다. 이는 약 36%의 퍼센트 갈락토오스 잔기와 함께 약 64%의 백분율 만노스 잔기를 나타낸다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검은 조성물의 나머지를 구성하는 불순물을 갖는 약 66-82% 갈락토만난 다당류이다. 국립 처방집 (NF) 표준에 따라 구아르 검은 최대 15% w 물, 최대 10% w 단백질, 최대 7% w 산 불용성 물질 및 최대 약 1.5% 재를 함유할 수 있다. 상업적으로 이용가능한 구아르 검의 공급원은 하기이다: Aqualon Company, Wilmington, Del.; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company 및 TIC Gums, Inc., Belcamp, Md.
다른 하이드로콜로이드는 당해분야에 공지되어 있다. 참고 예를 들면 "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages" (Smith 및 Montgomery from the A.C.S. Monograph 시리즈, #141, 1959, Reinhold Publishing Co. 및 Eighteenth Edition of The Merck Index의 제18판. 일반적으로, 사용될 하이드로콜로이드의 양은, 조성물이 유의미한 붕해없이 그리고 상부 GI 관에서 유의미한 양의 활성 성분을 방출하지 않으면서, 즉 지연-방출 프로파일을 제공하기 위해 상부 GI 관을 가로지르도록 하는 양이다. 일반적으로, 하이드로콜로이드의 양은 약 50% 초과이지만 약 98% 미만일 것이다. 개별적인 가변성에 따라, 대상체가 먹든자 단식하든지, 다른 인자, 정제는약 3 내지 6 시간 내에 위 및 상부 소화관을 가로지를 것이다. 이 시간 동안, 거의 없는 활성 성분 (20% 미만, 바람직하게는 10% 미만)은 본 발명의 정제로부터 방출된다. 정제가 일단하부 GI에 도달하면, 활성 성분의 방출은 갈락토만난 검의 효소 분해에 의해 촉발된다.
상부 위장 전달용 제형의 하나의 비제한 예는 헤테로폴리사카라이드 (예컨대, 예를 들면, 크산탄 검 또는 그의 유도체) 및 헤테로폴리사카라이드를 수용액의 존재에서 가교결합할 수 있는 다당류 물질 (예컨대, 예를 들면, 갈락토 만난, 및 가장 바람직하게는 로커스트 빈 검)을 포함하는 약 20 내지 약 70 중량 퍼센트 이상의 친수성 물질, 및 약 30 내지 약 80 중량 퍼센트의 불활성 약제학적-충전제 (예컨대, 예를 들면, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 푸룩토오스 또는 그의 혼합물)을 포함하는 약제학적 부형제로서 사용되는 자유 흐름 느린 방출 과립화를 포함한다. 부형제를 본 발명의 화합물과 혼합한 후, 혼합물은 고형 복용 형태 예컨대 정제로 직접적으로 압축된다. 이렇게 형성된 정제는, 삼키고 위액에 노출될 때, 약제를 서서히 방출한다. 약제에 대한 부형제의 양을 변화시켜, 느린 방출 프로파일이 획득될 수 있다.
지속 위장 전달 제형의 하나의 비제한 예는 투여 수명에 대한 그의 물리 온전함을 유지하지만 그후에 빠르게 용해되는 친수성, 수팽윤성, 가교결합 폴리머에서 제한된 용해도 활성 성분의 분산물의 복수의 입자를 포함한다. 일단 삼키면, 입자는 위 체류를 촉진하기 위해 팽창하고 위액이 입자에 침투하는 것을 허용하고, 활성 성분을 용해시키고 그 성분을 입자로부터 침출되도록 하는데, 이는, 활성 성분이 고상 활성 성분보다 위에 손상을 적게 주는 용액 상태에서 위에 도달하는 것을 보장한다. 폴리머의 프로그램된 궁극적인 용해는 폴리머의 본성 및 가교결합도에 달려 있다. 폴리머는 비미소섬유이고 그의 비가교결합 상태에서 실질적으로 수용성이고, 가교결합도는 폴리머가 원하는 기간 동안 불용성을 유지하기에 충분하다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가교결합 폴리머의 예는 젤라틴, 알부민, 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀롤루오스, 폴리비닐 알코올, 및 키틴이다. 폴리머에 따라, 가교결합은 열 또는 방사선 치료에 의해 또는 가교결합제 예컨대 알데하이드, 폴리아미노산, 금속 이온 등의 사용을 통해 달성될 수 있다.
또 하나의 비제한적인 예에서, Villa 등 (미국 특허 번호 6,773,720)은, 활성 성분이 구형 형태인 내부 친지질성 매트릭스 및 및 친지질성 매트릭스가 분산된 외부 친수성 매트릭스를 함유하는 수정된 방출 시스템을 기재한다. 활성 성분, 예컨대 화학감각 수용체 리간드(들)은 부형제 자체를 연화 및/또는 용융시키기 위해 가열하면서 낮은 용융 친지질성 부형제 또는 부형제의 혼합물에서 먼저 구형화되고, 그렇게 함으로써 단순 분산에 의해 활성 성분을 통합한다. 실온에서 냉각한 후, 불활성 매트릭스가 형성되고, 이는 활성 성분 입자를 함유하는 매트릭스 과립을 얻기 위해 그 크기가 감소될 수 있다. 불활성 매트릭스 과립은 1 이상의 친수성 수팽윤성 부형제와 함게 순차적으로 혼합된다. 이 측면에서, 상기 조성물이 생물학적 유체와 접촉될 때, 높은 점도 팽윤 층이 형성되고, 이 층은 용매 분자를 편성하고 신규 구조 내부의 수성 유체 자체의 침투에 대한 배리어로서 작용한다. 상기 배리어는, 친수성 매트릭스 내에 결과적으로 있는 불활성 매트릭스 내부에 구형화된 활성 성분의 용해에 의해 야기된 눈에 띄는 "파열 효과"에 반대로 작용한다. 이러한 유형의 하나의 상업적으로 이용가능한 시스템은 상표명 MMX® 기술 하에서 Cosmo Technologies Limited (Italy) 하에서 유래한다. 친지질성/친수성 매트릭스는 pH 특이 전달을 위해 추가 장용 코팅될 수 있다.
상부 장 전달, 하부 장 전달 또는 이둘 모두용 제형은 당해분야에 공지되어 있다. 활성 성분의 소화관의 다양한 영역에의 표적화는 예를 들면 하기에 기재되어 있다: The Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, by James Swarbrick 및 James Boylan, Informa Health Care, 1999, 페이지 287-308. 부위 특이적 전달 및/또는 특정 일시 전달 (즉 지연, 조절, 확장, 또는 지속 방출)용 위장 전달의 임의의 적당한 제형은 본 발명으로 사용될 수 있고 본 명세서에서 고려된다. 하나의 비제한적인 예에서, 단일 조성물은 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제1 제형 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제2 제형을 포함한다. 따라서, 단일 조성물은 화학감각 수용체 리간드의 상부 및 하부 위장관에의 전달을 제공할 수 있다. 추가의 비제한적인 예는 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 상부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물 및 적어도 1의 화학감각 수용체 리간드의 하부 위장관에의 전달용 제형을 갖는 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 화학감각 수용체 리간드의 상이한 조합은 특정 상태의 치료 및 소화관에서 특정 위치로의 전달을 위해 제형될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 전달 시스템은 다중 방출 및/또는 특정 방출 프로파일을 달성하기 위해 다른 것들과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 위장 위치에서 다중 방출을 달성하는 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 10 분, 약 30 분, 약 120 분, 약 180 분, 약 240 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 어떤 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 십이지장, 공장, 회장, 대장 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, at 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 투여 후 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.0, 약 pH 7.0 내지 약 pH 8.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 활성제(들)은 본원에 기재된 수정된 방식으로 방출된 활성제(들)의 나머지와 함께 즉석 방출로서 활성제(들)의 분획 또는 부분을 방출하는 다중 방출 제형 내에 있다.
부형제
본원에 기재된 임의의 조성물 또는 제형는 약제학에서 임의의 통상적으로 사용된 부형제를 포함하고 활성제(들) 및 원하는 복용 형태의 방출 프로파일 특성와의 양립가능성을 기초로 선택된다. 부형제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 바인더, 충전제, 유동 조제/글리덴트(glident), 붕해제, 윤활제, 안정제, 표면활성제, 등. 본원에 기재된 부형제의 요약은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Remington : Science and Practice of Pharmacy , Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences , (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999), 이는 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
바인더는 점착성 품질을 부여하고 그 예는 하기를 포함한다: 알긴산 및 그의 염; 셀롤루오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀롤루오스, 메틸셀롤루오스 (예, 메토셀®), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀롤루오스 (예, Klucel®), 에틸셀롤루오스 (예, Ethocel®), 및 미세결정성 셀롤루오스 (예, Avicel®); 미세결정성 덱스트로오스; 아밀로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 다당류 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 프리젤라틴화 전분; 트라가칸쓰, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로오스 (예, Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 (예, Xylitab®), 및 락토오스; 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸쓰, 가티 검, 이사폴 껍질의 점질물, 폴리비닐피롤리돈 (예, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 나트륨 알기네이트, 등.
붕해제는 투여 후 경구 고형 복용 형태의 분해 또는 붕해를 용이하게 한다. 붕해제의 예는 하기의 예와 같은 전분을 포함한다: 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 프리젤라틴화 전분 예컨대 National 1551 또는 Amijel®, 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트 예컨대 Promogel® 또는 Explotab®; 셀롤루오스 예컨대 나무 제품, 메틸결정성 셀롤루오스, 예를 들면, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, 및 Solka-Floc®, 메틸셀롤루오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교결합 셀롤루오스, 예컨대 가교결합 나트륨 카복시메틸셀롤루오스 (Ac-Di-Sol®), 가교결합 카복시메틸셀롤루오스, 또는 가교결합 크로스카르멜로오스; 가교결합 전분 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 가교결합 폴리머 예컨대 크로스포비돈; 가교결합 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 점토 예컨대 Veegum® HV (마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸쓰; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 수지 예컨대 양이온-교환 수지; 사이트루스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 설페이트; 등.
윤활제는 물질의 부착 또는 마찰을 방지, 감소 또는 억제하는 화합물이다. 예시적인 윤활제 그 예는 하기를 포함한다: 스테아르산; 칼슘 하이드록사이드; 탈크; 나트륨 스테아릴 푸메레이트; 탄화수소 예컨대 미네랄 오일, 수소화 캐스터 오일 또는 수소화 식물성 오일 예컨대 수소화 대두 오일 (Sterotex®); 더 고지방산 및 그의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연; 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, Stearowet® 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜 예컨대 CarbowaxTM 에틸렌 옥사이드 폴리머, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트 (예 Compritol 888 Ato), 글리세릴 디스테아레이트 (Precirol Ato 5), 폴리에틸렌 글라이콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드 실리카 예컨대 SyloidTM Carb-O-Sil®, DL-류신, 전분 예컨대 옥수수 전분, 실리콘 오일, 표면활성제, 등.
유동 조제 또는 활제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시킨다. 그와 같은 화합물의 예는 하기를 포함한다: 콜로이드성 규소 디옥사이드 예컨대 Cab-o-sil®; 3염기성 칼슘 포스페이트, 탈크, 옥수수 전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 카올린, 및 미분화 비결정성 규소 디옥사이드 (Syloid®)등.
가소제는 경구 고형 복용 형태의 코팅을 돕는다. 예시적인 가소제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 (글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글라이콜 (PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000), Carbowax 400 (폴리에틸렌 글라이콜 400), 디에틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 올레산, 글라이세랄모노스테레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글라세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글라이콜, 및 디부틸 프탈레이트 등.
상기 언급된 부형제는 단지 예로써 주어지고 모든 가능한 선택을 포함하는 것을 의미하지는 않는다. 다른 적당한 부형제 클래스는 착색제, 과립화제, 보존제, 항발포제, 가용화제 등을 포함한다. 또한, 많은 부형제는 하나 초과의 역할 또는 기능을 가질 수 있거나, 하나 초과의 그룹으로 분류될 수 있고; 그 분류는 단지 서술적이고, 특이 부형제의 임의 용도를 제한하려는 의도는 아니다.
치료를 평가하는 방법
호르몬 프로파일
본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 호르몬 농도 및/또는 하기를 비제한적으로 포함하는 호르몬의 농도를 조절한다: GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, C-펩타이드 및 유로구아닐린. 호르몬의 샘플추출은 리간드의 투여 동안에 자주 수행될 수 있다. 시험 동물 및 대상체는 DPP-IV에 의해 분해될 수 있는 관련 호르몬의 순환 반감기를 증가시키기 위해 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP-IV)의 전신 억제와 함께 그리고 없이 연구될 수 있다.
예로써, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 글루코오스 저하를 제공하고, 여기서 고혈당의 치료에 적합한 호르몬 프로파일은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1; 2) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GIP 및 3) 1.5-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY 3-36.
또 하나의 예에서, 본원에 기재된 방법의 어떤 구현예는 체중 손실을 제공하고, 여기서 체중 손실에 적합한 호르몬 프로파일은 비제한적으로 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY; 2) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 옥신토모둘린; 3) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GPL-1; 및 4) 2-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 CCK.
기재된 방법의 어떤 구현예의 또 하나의 예에서, 호르몬 프로파일은 하기를 포함한다: 1) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 PYY (총); 및 2) 3-배 기저 농도 초과의 순환 농도를 갖는 GLP-1 (활성).
본원에 기재된 어떤 구현예에서, 방법은 화학감각 수용체 리간드를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, 대상체의 호르몬 농도를 조절하는 것을 제공하고, 상기 조성물은 상기 리간드를 상기 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 전달하도록 조정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 조절한다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 증가시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 또는 적어도 13개의 호르몬. 어떤 구현예에서, 본원에 제공된 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 하기의 순환 호르몬 농도를 감소시킨다: 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 적어도 7개의 호르몬.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-1을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GLP-2를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 GIP를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 옥신토모둘린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 PYY를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 CCK를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물(들)의 투여는 글라이센틴를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 글루카곤을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 그렐린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 아밀린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 인슐린을 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 C-펩타이드를 조절한다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 투여는 유로구아닐린을 조절한다.
호르몬 분석
구현예에서, 비제한적으로, GLP-1, GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY, CCK, 글리센틴, 인슐린, 글루카곤, 그렐린, 아밀린, 유로구아닐린, C-펩타이드 및/또는 이들의 조합을 포함하는 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 호르몬의 수준은 문헌에 기술된 표준 방법에 따라 검출된다. 예를 들면, 단백질은 면역학적 분석에 의해, 그리고 전사 산물을 핵산 증폭 기술에 의해 측정될 수 있다. 본 기술분야에 기술된 기능 분석은 또한 적절하게 사용될 수 있다. 구현예에서, 분석된 샘플들은 배양 세포, 환자 세포 또는 조직 샘플, 환자 체액, 예컨대 혈액 또는 혈장 등을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 방법과 관련하여 분석된 분석물의 수준(예컨대, 글루코오스, 트리글리세라이드, HDL, LDL, apoB 등)은 공지된 방법에 따라 검출된다.
예를 들어, 면역형광이 GLP-1을 분석하는데 사용될 수 있다. 세포들은 마트리겔-코팅된 커버 슬립 상에서 37℃에서 12-웰 플레이트 내에서 컨플루언트 단일층까지 성장되고, 포스페이트-완충 식염수(PBS) 중의 4% 파라포름알데하이드로 고정되고 밤새 4℃에서 일차 항혈청(예컨대, 토끼 항-알파 거스트듀신(gustducin), 1:150; Santa Cruz Biotechnology, 및 토끼 항-GLP-1, Phoenix)과 함께 배양된 후 PBS 중의 0.4% 트리톤-X으로 10분 동안 투과되고 1시간 동안 실온에서 블로킹될 수 있다. 블로킹 버퍼를 이용한 3회 세척 단계 후, 적절한 2차 항체(AlexaFluor 488 안티-토끼 면역글로불린, 1:1000; Molecular Probes)가 1시간 동안 실온에서 적용된다. 3회 세척 단계 후, 세포가 벡터쉴드(Vectashield) 배지에서 고정되고 면역형광이 시각화될 수 있다.
세포로부터 분리된 GLP-1 RNA는 RT-PCR을 이용하여 분석될 수 있다. 세포로부터의 RT-PCR RNA 분리는 표준 방법론을 이용하여 수행될 수 있다. RT-PCR 반응은 공개된 프라이머 서열(Integrated DNA Technologies)을 이용하여 펠티어(Peltier) 열주기 장치(PTC-225 DNA Engine Tetrad Cycler; MJ Research)에서 50 μl의 부피로 수행될 수 있다. 역전사는 95℃에서 15분간 초기 활성화 단계 이후 50℃에서 30분간 수행될 수 있다. PCR은 94℃에서 1분간 변성, 55℃에서 1분간 어닐링 및 72℃에서 1분간 연장을 40 사이클로 수행한 다음, 72℃에서 10분간 최종 연장 단계에 의해 수행될 수 있다. 음성 대조군이, 예를 들어 생략된 역전사효소 또는 주형을 물로 대체함으로써 적절하게 포함될 수 있다. 상기 대조군은, 예를 들어, 랫트 혀 상피로부터 분리된 RNA일 수 있다. PCR 산물은 에티듐 브로마이드를 갖는 2% 아가로스 겔에서 분리되고, UV 빛 하에서 시각화될 수 있다.
환자 혈액 샘플 내의 총 GLP-1을 위한 방사선면역분석(RIA)은, 본 기술분야에 기술된 바와 같이, 예컨대 문헌[Laferrere, 등, 2007, "Incretin Levels and Effect are Markedly Enhanced 1 Month after Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery in Obese Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 30(7):1709-1716](Phoenix Pharmaceutical, Belmont, CA로부터 입수된 상업적으로 이용가능한 물질을 이용하여)에 의해 수행될 수 있다. 상기 저자는 경구 글루코오스 내성 시험 및 이소글라이세믹 정맥내 글루코오스 시험에 반응한 인슐린 분비의 차이(곡선 하 면적 또는 AUC)를 측정함으로써 인슐린의 분비에 대한 GIP 및 GLP-1의 효과를 측정하는 것을 기술한다.
GLP-1, GIP, 글루카곤, 인슐린, C 펩타이드, 췌장 펩타이드, 비에스테르화된 지방산, 글루탐산 탈탄산효소 항체, 및 섬세포 항원 항체의 혈장 농도의 측정이, 예컨대 문헌[Toft-Nielsen, 등, 2001, "Determinants of the Impaired Secretion of Glucagon-Like Peptide-1 in Type 2 Diabetic Patients," J. Clin. End. Met. 86(8):3717-3723]에 기술되어 있다. 상기 저자들은 항체 코드 번호 89390을 이용하여 아미드화된 GLP-1-(7-36)의 혈장 농도를 측정하기 위하여 GLP-1에 대한 방사선면역분석을 사용하는 것을 기술하고 있다. 이 분석은 GLP-1-(7-36) 및 그의 대사산물 GLP-1-(9-36)의 합을 측정한다. 상기 저자들은 인간 GIP와 100% 반응하지만 8-kDA GIP와 반응하지 않는, C-말단 유도된 항체 코드 번호 R65(RIA)를 이용한 GIP의 측정을 기술하고 있다.
GLP-1 및 PYY는 예컨대 문헌[Claustre, 등 (1999, "Stimulatory effect of β-adrenergic agonists on ileal L cell secretion and modulation by α- adrenergic activation, J. Endocrin. 162:271-8)]에 의해 기술된 바와 같이, 정맥 유출물로부터의 상등액에서 직접 분석될 수 있다(또한, Plaisancie' 등, 1994, "Regulation of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide secretion by intestinal neurotransmitters and hormones in the isolated vascularly perfused rat colon," Endocrinology 135:2398-2403 and Plaisancie' 등, 1995, "Release of peptide YY by neurotransmitters and gut hormones in the isolated, vascularly perfused rat colon," Scandinavian Journal of Gastroenterology 30:568-574). 이 방법에서, 199D 항-GLP-1 항체가 1:250 000 희석으로 사용된다. 이 항체는 GLP-1-(7-36) 아마이드와 100%, GLP-1-(1-36) 아마이드와 84%, 및 GLP-1-(1-37), GLP-1-(7-37), GLP-2, 및 글루카곤과 0.1% 미만으로 반응한다. PYY는 1:800 000 희석으로 A4D 안티-돼지 PYY 항혈청을 이용하여 분석된다.
GLP-1 및 GIP를 분석하는 방법은 또한 본 기술분야에, 예컨대 문헌[Jang, 등, PNAS, 2007]에 의해 기술되어 있다.
PYY는 또한, 예컨대 문헌[Weickert, 등, 2006, "Soy isoflavones increase preprandial peptide YY (PYY), but have no effect on ghrelin and body weight in healthy postmenopausal women" Journal of Negative Results in BioMedicine, 5:11]에 기술된 바와 같이, 방사선면역분석을 이용하여 분석될 수 있다. 혈액은 글루코오스, 그렐린, 및 PYY의 분석을 위해 얼음-냉각된 EDTA 튜브에서 수집된다. 4℃에서 1600 g에서 10분 동안 원심분리한 후, 분석할 때까지 분취물을 -20℃에서 즉시 냉동시켰다. 개별적인 대상으로부터 얻은 모든 샘플들을 동일한 분석에서 측정하였다. 상기 저자들은 면역반응성 총 그렐린이 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(Phoenix Pharmaceuticals, Mountain View, CA, USA)에 의해 측정되었음을 기술하였다(또한, Weickert, 등, 2006, "Cereal fiber improves whole-body insulin sensitivity in overweight and obese women," Diabetes Care 29:775-780 참고). 면역반응성 총 인간 PYY는, 트레이서(tracer)로서 125I-표지된 생물활성 PYY 및 이중 항체/PEG 기술에 의해 활성 PYY의 수준을 결정하는 PYY 항혈청을 사용하여, 상업적으로 이용가능한 방사선면역분석(LINCO Research, Missouri, USA)에 의해 측정된다. 상기 PYY 항체는 기니아 피그에서 상승하고 인간 PYY의 PYY 1-36 및 PYY 3-36(활성) 형태 모두를 인식한다.
장 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1인 SGLT-1은 몸에 글루코스를 제공하는데 관여하는 단백질이다. 이는 T1R3과 관련된 경로를 통해, 소화관의 내강에서 당에 반응하여 발현되는 것으로 보고되어 왔다(Margolskee, 등, 2007 "T1R3 and gustducin in gut sense sugars to regulate expression of Na+-glucose cotransporter 1, "Proc Natl Acad Sci USA 104, 15075-15080"). SGLT-1의 발현은, 예컨대 Margolskee 등에 의해 기술된 바와 같이, 예를 들어, 본 기술분야에 공지된 정량적 PCR 및 웨스턴 블롯 방법을 이용하여 검출될 수 있다. 글루코오스 수송의 측정은, 예를 들면, 문헌[Dyer, 등, 1997, Gut 41:56-9 and Dyer, 등, 2003, Eur. J. Biochem 270:3377-88]에서 기술되어 왔다. 소장융모 막 수포에서의 글루코오스 수송의 측정은, 예컨대, 100 mM NaSCN(또는 KSCN), 100 mM 만니톨, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM D-[U14C]글루코오스를 함유하는 100 μl의 배양 배지를 BBMV(100 μg의 단백질)에 첨가하여 D-글루코오스 흡수를 개시함으로써 이루어질 수 있다. 상기 반응을 150 mM KSCN, 20 mM Hepes/트리스(pH 7.4), 0.1 mM MgSO4, 0.02%(wt/vol) NaN3, 및 0.1 mM 플로리진(phlorizin)을 함유하는 1 mL의 빙냉 정지 버퍼를 첨가하여 3초 후 정지시킨다. 반응 혼합물의 0.9-ml 부분을 제거하고 0.22-μm 공극 셀롤루오스 아세테이트/니트레이트 필터(GSTF02500; 밀리포어, Bedford, MA)를 통해 진공하에서 여과시킨다. 필터를 1 mL의 정지 버퍼로 5회 세척하고, 및 필터 상에 보유된 방사능을 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.
당뇨병 치료의 평가
당뇨병 질환의 측면에 대한 본 발명의 화학감각 수용체 리간드 치료의 효과는 본 기술분야에서 공지된 방법에 따라 평가될 수 있고 당뇨병 대상을 치료하는 의사에 의해 통상적으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법을 이용한 당뇨병/대사 증후군 및 당뇨병-연관 상태의 치료 효능은 본 기술분야에 공지된 분석 및 방법론을 이용하여 평가될 수 있다. 예로써, 신장 기능의 정량적 평가 및 신장 기능부전의 매개변수는 본 기술분야에 공지되어 있다. 신장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 혈청 크레아티닌 수준; 크레아티닌 소거율; 시스타틴 C 소거율, 24-시간 뇨 크레아티닌 소거, 24-시간 뇨 단백질 분비; 사구체 여과율(GFR); 뇨 알부민 크레아티닌 비율(ACR); 알부민 배설률(AER); 및 신장 생검을 포함한다.
췌장 기능의 정량적 평가 및 췌장 기능부전 또는 불충분의 파라미터 역시 본 기술분야에 공지되어 있다. 췌장 기능/기능부전의 결정을 위한 분석의 예는 랑게르한스 섬 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 베타-세포 크기, 성장 및/또는 분비 활성, 인슐린 분비 및 순환하는 혈액 수준, 글루코오스 혈액 수준, 췌장의 영상화, 및 췌장 생검, 경구 글루코오스 투여에 의한 글루코오스 흡수 연구, 사이토카인 프로파일의 평가, 혈액-가스 분석, 조직의 혈액-관류의 정도, 및 조직 내 신생혈관형성과 같은 생물학적 및/또는 생리 파라미터를 이용하여 췌장 기능을 평가하는 것을 포함한다.
당뇨병 및 당뇨병-연관 상태의 치료를 위한 추가 분석은 본 기술분야에 공지되어 있고 본원에서 고려된다.
비만 및 섭식 장애의 치료의 평가
비만의 치료에서, 대상에서 체중 및/또는 지방이 감소되는 것이 바람직하다. 체중을 줄이는 것은 대상이 치료 과정 동안(치료 과정이 수일, 수주, 수개월 또는 수년이든 아니든) 그/그녀의 총 체중의 일부가 줄어든다는 것을 의미한다. 대안적으로, 체중을 줄이는 것은 제지방(lean mass)에 대한 체지방(fat mass) 비율의 감소로서 정의될 수 있다(환언하면, 대상이 체지방이 줄어들지만, 반드시 상응하는 총 체중의 감소 없이 제지방이 유지되거나 증가됨). 이 구현예에서 투여된 화학감각 수용체 리간드 치료의 유효량은 치료 과정 동안 대상의 체중을 감소시키는데 효과적인 양이거나, 대안적으로 치료 과정 동안 대상의 체지방 백분율을 감소시키는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 대상의 체중은 치료 과정 동안 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%까지 감소된다. 대안적으로,대상의 체지방의 백분율은 치료 과정 동안 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 또는 적어도 25%까지 감소된다.
총 체중 및 지방 함량은 식이 기간의 말기에 측정될 수 있다. 랫트에서, 총 체지방을 결정하기 위해 자주 사용되는 방법은 후복막 지방 패드를 수술적으로 제거하고, 후복막 내에 위치한 지방체, 후 복벽(posterior abdominal wall) 및 후 두정 복막(posterior parietal peritoneum) 사이의 면적의 무게를 재는 것이다. 상기 패드 중량은 동물의 백분율 체지방과 직접적으로 관련이 있는 것으로 간주된다. 랫트에서의 체중 및 체지방 간의 관계가 선형이므로, 그에 준하여 비만 동물은 더 높은 백분율의 체지방 및 후복막 지방 패드 중량을 갖는다.
대상에서의 음식 갈망을 치료하거나, 감소시키거나 예방하는 방법이 제공된 구현예에서, 음식 갈망은 본 기술분야에서 공지되거나 음식 갈망을 연구하는 사람에 의해 만들어지던 간에, 설문지를 이용하여 측정될 수 있다. 그러한 설문지는 바람직하게는 수치 등급으로 음식 갈망의 수준을 매길 것이며, 음식 갈망이 없는 경우 대상을 0으로 표시하고, 심각한 음식 갈망을 갖는 경우 대상을 10으로 표시(1-10의 등급인 경우)한다. 또한 설문지는 바람직하게는 무슨 유형의 음식을 대상이 갈망하는지에 관한 질문도 포함할 것이다.
폭식은 설문지 및 폭식 등급(BES)을 이용하여 결정되거나 측정될 수 있다. 폭식 심각도(binge eating severity)는 총 BES 스코어(각 개별적인 항목에 대한 스코어를 합함으로써 계산됨)에 기초하여 3개의 카테고리(경증, 중간, 및 중증)로 나뉠 수 있다. 따라서, 이를 필요로 하는 대상에게 대상의 BES 스코어를 감소시키는데 효과적인 양으로 화학감각 수용체 리간드 치료를 투여하는 것을 포함하는 대상의 BES 스코어를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 치료의 투여는 대상의 BES 카테고리를, 예를 들어, 중증에서 중간으로, 중증에서 경증으로, 또는 중간에서 경증으로 바꾼다.
환자 호르몬 프로파일의 치료전 평가
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법을 이용하여 환자의 대사 호르몬의 발현이 미리-평가된다. 따라서, 개인에게 제공된 요법은 그 또는 그녀의 특정 요구에 맞춰질 수 있다. 구현예에서, 환자의 호르몬 프로파일이 미리-평가되고, 의사가 영향을 미치길 원하는 변화에 따라 특정 화학감각 수용체 리간드/대사산물 조합이 투여된다. 상기 평가 과정은 반복될 수 있으며, 따라서 상기 치료는 치료 동안 또는 이후의 임의의 시간에 조정될 수 있다.
정의
본원에 사용된 "화학감각 수용체"는, 예컨대 대상의 위장관에서 발현되는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)를 포함한다. 화학감각 수용체는 미각 수용체 패밀리를 포함하며 그들의 미각 특징에 따라 더 분류된다. 이들은 단맛 수용체, 우마미(umami) 수용체(감칠맛(savory) 수용체로도 알려져 있음), 쓴맛 수용체, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 짠맛 수용체, 및 신맛 수용체를 포함한다. 화학감각 수용체는, 예컨대, 미뢰(taste bud), 위장관 등에 존재하는 미각 수용체 또는 미각 관련 수용체를 통한, 화학감각 느낌 또는 화학감각 리간드 촉발된 신호 전달과 연관된 임의의 수용체일 수 있다.
예시적인 화학감각 수용체는 T1R(예컨대, T1R1, T1R2, T1R3), T2R, 지방 수용체, 담즙산 수용체, 단맛 수용체, 짠맛 수용체, 구체적으로 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 담즙산, 신맛, 짠맛, 지방, 또는 활성제, 억제제 및 증강제를 포함하는 임의의 다른 화학감각 관련 리간드에 결합하고/거나 반응하는, 이의 변이체, 대립유전자, 돌연변이, 오르소로그(ortholog) 및 키메라를 포함한다. 화학감각 수용체는 또한 인간 또는 다른 포유류(종간 동족체), 예컨대, 미각과 연관된 세포 및/또는 임의의 제한없이, 식도, 위, 내장(소장 및 대장), 결장, 간, 담관, 췌장, 담낭 등을 포함하는 위장관 시스템의 일부에서 발현되는 미각 수용체를 포함한다. 또한, T1R 폴리펩타이드는 상이한 종의 T1R1, T1R2 또는 T1R3와 같은 특정한 T1R 폴리펩타이드이 일부로부터 유래된 키메라 서열 또는 그러한 키메라 T1R 서열이 조합되어 기능성 단맛 또는 우마미 미각 수용체를 생산하는 상이한 T1R의 부분을 조합함으로써 유래된 키메라 서열을 포함한다. 예를 들어, 키메라 T1R은 한 가지 T1R, 즉, T1R1 또는 T1R2의 세포외 영역 및 또 다른 T1R인 T1R1 또는 T1R2의 막통과 영역을 포함할 수 있다.
위상학적으로, 특정 화학감각 GPCR은 "N-말단 도메인;" "세포외 도메인", 7개의 막통과 영역을 포함하는 "막통과 도메인", 및 상응하는 세포질 및 세포외 루프, "세포질 영역", 및 "C-말단 영역"을 포함한다(예컨대, Hoon 등, Cell 96:541-51 (1999); Buck등, Cell 65:175-87 (1991) 참고). 이들 영역은 소수성 및 친수성 도메인을 확인하는 서열 분석 프로그램과 같이, 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 방법을 이용하여 구조적으로 확인될 수 있다(예컨대, Stryer, Biochemistry, (3rd ed. 1988); 또한 any of a number of Internet based sequence analysis programs, such as those found at dot.imgen.bcm.tmc.edu 참고). 이들 영역은 키메라 단백질을 제조하는데 그리고 본 발명의 시험관내 분석, 예컨대, 리간드 결합 분석에 유용하다.
따라서 "세포외 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포막으로부터 돌출되어 세포의 세포외 면에 노출된 T1R 폴리펩타이드를 지칭한다. 그러한 영역은 세포의 세포외 면에 노출된 "N-말단 도메인" 뿐만 아니라 세포의 세포외 면에 노출된 막통과 도메인의 세포외 루프, 즉, 막통과 영역 2 및 3, 막통과 영역 4 및 5, 및 막통과 영역 6 및 7 사이의 세포외 루프를 포함할 것이다. "N-말단 도메인"은 N-말단에서 시작하여 막통과 영역의 개시점에 가까운 영역까지 연장된다. 이들 세포외 영역은 시험관내 리간드 결합 분석, 가용성 및 고체상 모두에 유용하다. 또한, 하기에 기술된 막통과 영역은 세포외 영역과 조합하여 또는 단독으로 리간드 결합과 관련될 수도 있으며, 따라서 시험관내 리간드 결합 분석에 유용하다.
7개의 막통과 "영역"을 포함하는 "막통과 도메인"은 특정 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 원형질막 내에 있는 T1R 또는 T2R 폴리펩타이드를 지칭하며, 이는 또한 막통과 "영역"으로 불리는, 상응하는 세포질(세포내) 및 세포외 루프를 포함할 수 있다.
"세포질 도메인"은 화학감각 수용체의 도메인, 예컨대 세포의 내부를 향하는 T1R 또는 T2R 단백질, 예컨대 막통과 도메인의 "C-말단 도메인" 및 세포내 루프, 예컨대, 막통과 영역 1 및 2, 막통과 영역 3 및 4, 및 막통과 영역 5 및 6 사이의 세포내 루프를 지칭한다. "C-말단 도메인"은 단백질의 마지막 막통과 영역의 말단으로부터 C-말단까지 걸쳐있는 영역을 지칭하며, 이는 일반적으로 세포질 내에 위치한다.
용어 "7-막통과 수용체"는 원형질막을 7번 가로지르는 7개의 영역을 갖는 막통과 단백질의 슈퍼패밀리에 속하는 폴리펩타이드를 포함한다(따라서, 상기 7개의 영역은 "막통과" 또는 "TM" 도메인 TM I 내지 TM VII으로 불린다).
본원에서 사용된 용어 "위장관" 및 "소화관"은 위장 및 내장을 지칭한다. "소장" 또는 "상부" 창자는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하며 "대장" 또는 "하부" 창자는 맹장, 결장 및 직장을 포함한다.
화학감각 수용체를 조절하는 화합물, 예컨대 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 지방, 담즙산, 신맛 또는 짠맛 수용체 기능 효과 또는 활성과 같은 화학감각 수용체 패밀리 멤버 매개된 신호 전달을 향상시키는 화합물을 시험하기 위한 상기 개시된 리간드 및 분석의 문맥에서 "활성", 또는 "기능 효과"는 간접적으로 또는 직접적으로 특정한 화학감각 수용체의 영향 하에 있는 임의의 매개변수의 결정을 포함한다. 이는 시험관내, 생체내, 및 생체외의 리간드 결합, 이온 유속의 변화, 막 포텐셜, 전류 흐름, 전사, G 단백질 결합, GPCR 인산화 또는 탈인산화, 신호 전달, 수용체-리간드 상호작용, 이차 전달자 농도(예컨대, cAMP, cGMP, IP3, 또는 세포내 Ca2+)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 또한 신경전달물질 또는 호르몬 방출의 증가 또는 감소와 같은 다른 생리적 효과 및 그러한 방출의 하류 생리 효과의 측정을 포함한다.
용어 "기능 효과 또는 수용체 "활성"을 결정하는 것"은 간접적으로 또는 직접적으로 화학감각 수용체의 영향, 예를 들면, 기능, 물리 및 화학적 효과 하에 있는 매개변수를 증가시키거나 감소시키는 화합물에 대한 분석을 의미한다. 그러한 매개변수는 또한 GIP, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린, 인슐린, 글루카곤, 인슐린 펩타이드 C, 펩타이드 YY, 및 CCK와 같은 호르몬의 분비를 포함한다. 그러한 기능 효과는 본 기술분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법, 예컨대 분광 특징(예, 형광, 흡광도, 굴절률), 유체역학적(예, 모양), 크로마토그래피, 또는 용해도 특성, 패치 클램핑(patch clamping), 전압-민감성 염료, 전 세포 전하, 방사능동위원소 유출, 유도가능한 마커, 난모세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 유전자 발현의 변화; 조직 배양 세포 화학감각 수용체, 예컨대 T1R 발현; 화학감각 수용체의 전사 활성화, 예컨대 T1R 유전자; 리간드 결합 분석; 전압, 막 포텐셜 및 전도도 변화; 이온 유동 분석; cAMP, cGMP, 및 이노시톨 트리포스페이트 (IP3)와 같은 세포내 이차 전달자의 변화; 세포내 칼슘 수준의 변화; 신경전달물질 방출 등에 의해 측정될 수 있다. 또한 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 증가 또는 감소를 결정하기 위한 분석이 포함된다. 호르몬 또는 신경전달물질 분비 및/또는 활성의 변화는 또한 호르몬 또는 신경전달물질의 분비의 변화에 의해 야기된 생리 효과에 의해 간접적으로 결정될 수 있다. 기능 효과 또는 수용체 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있는 기능적 및 물리적 매개변수는 식욕 억제 및 체중 손실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학감각 수용체 리간드는 에너지원, 예컨대 음식 또는 대사산물로서 대사될 수 있는 대사된 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 에너지원, 예컨대 미각자극물질(tastant)로서 대사되지 않는 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 용어 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는, 본원에서 사용된 바와 같이, 적은 정도까지는 대사되지만 실질적으로 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드를 포함한다. 즉, 대사되지 않은 화학감각 수용체 리간드는 유의하지 않은 칼로리값을 갖는 리간드를 포함한다. 화학감각 수용체 리간드는 작용제, 길항제, 변형제, 및 증강제 뿐만 아니라 화학감각 수용체를 조절하는 기타 화합물들을 포함한다. 많은 화학감각 수용체 리간드들이 본 기술분야에 공지되어 있으며 문헌에 보고되어 왔다.
본원에서 사용된 "미각자극물질"은 대상에서 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미 등을 포함하는 풍미 또는 미각을 유도하는 임의의 리간드를 지칭한다. 미각자극물질은 또한 유의미한 칼로리값을 갖지 않는 관점에서 일반적으로 대사되지 않는다.
본원에서 사용된 "대사산물"은, 예컨대 글루코오스, 글루타메이트 염, 지방산 및 담즙산과 같은 대사된 화학감각 수용체 리간드이다. 특정 측면에서, 대사산물은 식품 공급원으로 유래될 수 있다. 대사산물은 화학감각 수용체 리간드 조성물의 일부로서 또는 별도로 투여될 수 있다.
길항제/억제제는, 예컨대 자극에 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 막거나, 지연시키거나, 화학감각 수용체 및/또는 미각 전달을 불활성화하거나, 탈감각시키거나 또는 하향-조절하는 화합물이다. 작용제/활성제는, 예컨대 화학감각 수용체 신호 전달변환에 결합하거나, 자극하거나, 증가시키거나, 열거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 활성화를 향상시키거나, 감작시키거나, 상향조절하는 화합물이다.
변형제(modifier)는, 예컨대 직접적으로 또는 간접적으로, 수용체의 활성 또는 그의 리간드, 예컨대 수용체 리간드와 수용체의 상호작용을 변화시키고, 활성제 또는 억제제에 선택적으로 결합하거나 상호작용하는 화합물; G 단백질; 키나아제(예컨대, 로돕신 키나아제의 동족체 및 수용체의 불활성화 및 탈감작과 관련된 베타 아드레날린 수용체 키나아제); 및 또한 수용체를 불활성화시키고 탈감각시키는 정지를 포함한다.
변형제는 유전적으로 변형된 형태의 화학감각 수용체, 예컨대 변형된 활성을 갖는 T1R 패밀리 멤버 뿐만 아니라 자연적으로 발생하는 리간드 및 합성 리간드, 길항제, 작용제, 작은 화학적 분자 등을 포함한다. 본 발명에서, 이는 단맛 수용체 리간드, 우마미 수용체 리간드, 쓴맛 수용체 리간드, 지방산 리간드, 담즙 수용체 리간드(작용제 또는 길항제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 변형제는 또한 다른자리입체적으로 수용체에 결합하고 수용체 활성을 변화시키는 화합물을 포함한다. 변형제는 또한 증강제를 포함한다. 구조, 기능 및 활성 특성에 따라, 변형제는 다른 화학감각 수용체 리간드의 생리 활성을 향상시키고, 강화시키고, 유도시키고/거나 차단할 수 있다.
본원에서 사용된 증강제는 한 가지 유형의 변형제이며 또다른 화학감각 수용체 리간드의 효과를 향상시키거나, 강화시키거나 증대시키는 화학감각 수용체 리간드를 지칭한다. 예를 들면, 단맛 수용체 증강제는 단맛 수용체 리간드(예컨대, 수크로오스, 프럭토오스, 글루코오스, 사카린, 아스파탐, 수크랄로스 등과 같은 감미제)와 조합되어 사용될 때, 화학감각 수용체 리간드 조성물의 단맛을 증가시키거나 증대시킬 수 있다. 단맛 수용체 증강제가 단맛 수용체 리간드의 부재 하에 사용될 때 일부 조합에서 단맛 특성을 갖거나 갖지 않을 수 있지만, 대상에서 인식되는 결과적인 단맛이 단맛 수용체 증강제 자체의 단맛 특성(존재하는 경우)에서 비롯되는 부가적 효과, 및 단맛 수용체 리간드의 존재에서 비롯되는 단맛보다 더 크다는 결과로 단맛 수용체 증강이 또다른 단맛 수용체 리간드와 조합되어 사용될 때 발생한다.
임의의 상태, 질환 또는 장애를 "치료하는" 또는 "치료"는, 일부 구현예에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 다른 구현예에서 "치료하는" 또는 "치료"는 적어도 하나의 물리적 매개변수를 개선하는 것을 지칭하며, 이는 환자에 의해 인식될 수 없다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로(예컨대, 인식될 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대, 물리적 매개변수의 안정화) 또는 이들 모두에 의해 질환 또는 장애를 억제하는 것을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 장애 또는 질환을 치료하기 위해 개체에게 투여될 때 장애 또는 질환을 위한 상기 치료를 달성하는데 충분한 조성물, 화합물, 요법, 또는 치료 과정의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 치료될 개인의 조성물, 화합물, 요법, 치료 과정, 장애 또는 질환 및 그의 중증도 및 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 식 I 내지 XXVII의 화합물 뿐만 아니라 기재된 화학 구조의 다른 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 포함할 때, 그와 같은 키랄 중심의 입체화학은 R 또는 S 배치, 또는 이 둘의 혼합물에서 독립적으로 존재할 수 있다. 키랄 중심은 R 또는 S 또는 R,S 또는 d,D, l,L 또는 d,l, D,L로서 추가로 지정될 수 있다. 부응하여, 본 발명의 아마이드 화합물은, 광학 활성 형태로 존재할 수 있다면, 거울상이성질체들의 라세미 혼합물의 형태로, 또는 별개의 거울상이성질체들의 형태로 실질적으로 단리하고 정제된 형태로, 또는 거울상이성질체들의 임의의 상대적인 비를 포함하는 혼합물로서 실제로 존재할 수 있다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함함), 등을 의미한다. "Me"는 메틸을, "Et"는 에틸을, 및 "iPr"는 이소프로필을 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"알킬아릴"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에 기재된 아릴이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 사이클릭 포화된 또는 부분적으로 포화된 1가 탄화수소 라디칼 (또는 지환족 라디칼)을 의미하고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 옥소 그룹, 예를 들면, 아드만타닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 인다닐 등에 의해 치환될 수 있다.
"알킬사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에 기재된 바와 같이 사이클로알킬이고; 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 또는 사이클로헥실메틸, 등.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화된 1가 모노사이클릭 그룹을 의미하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n로부터 선택된 헤테로 원자이고, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이고, 잔여 고리 원자는 C이다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 (1개) 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되고, 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로사이클릴 고리는 또한 "바이사이클릭 헤테로사이클릴" 고리로서 본원에서 의미한다. 또한, 헤테로사이클릴 고리 중 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -CO- 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 더 구체적으로 용어 헤테로사이클릴은, 비제한적으로, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리노, 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화될 때, 1 또는 2개의 고리 이중결합을 함유할 수 있고, 단, 상기 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 그룹가 적어도 1개의 질소 원자를 함유할 때, 또한 헤테로사이클로아미노를 의미하고 헤테로사이클릴 그룹의 서브셋이다. 헤테로사이클릴 그룹은 포화된 고리이고 상기에 언급된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않을 때, 또한 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클릴을 의미한다.
"알킬헤테로사이클로알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼을 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리이고, 그 예는 테트라하이드로 푸라닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐에틸, 등이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 1 이상의, 바람직하게는 1, 2, 또는 3, 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 잔여 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 그 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 등.
"헤테로알킬"은 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서, 알킬 사슬 중 1, 2 또는 3개의 탄소는 -O-, N(H, 알킬, 또는 치환된 알킬), S, SO, SO2, Si 또는 CO에 의해 치환된다.
"옥소" 또는 "카보닐"은 =(O) 그룹 또는 C=O 그룹, 각각을 의미한다.
용어 "치환된"는, 참조되는 그룹이 1 이상의 부가적 그룹(들)으로 별도로 치환되고 본원에 기재된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, 알킬 (직쇄, 분지형 및/또는 불포화된 알킬을 포함함), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬,-S(=O)2알킬, -C(=O)NH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -C(=O)N(H 또는 알킬)2, -OC(=O)N(치환된 또는 비치환된 알킬)2, -NHC(=O)NH((치환된 또는 비치환된 알킬) 또는 (치환된 또는 비치환된 페닐)), -NHC(=O)알킬, -N(치환된 또는 비치환된 알킬)C(=O)(치환된 또는 비치환된 알킬), -NHC(=O)O(치환된 또는 비치환된 알킬), -C(OH)(치환된 또는 비치환된 알킬)2, 및 -C(NH2)(치환된 또는 비치환된 알킬)2. 일부 구현예에서, 예로써, 임의의 치환체는 하기로부터 선택된다: 옥소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, - OCH2CF3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHCH3, -NHC(=O)NHCH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OH 등. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1, 2 또는 3개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1 또는 2개로 치환된다. 일부 구현예에서, 치환된 그룹은 이전 그룹 중 1개로 치환된다.
더욱이, 달리 반대로 언급되지 않으면, 단지 실선으로서 그리고 ?지 또는 파선으로서는 아닌 화학 결합을 갖는 식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들면, 각각의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 또는 스칼믹 혼합물을 고려한다.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 화합물 (예를 들면, 식 I 내지 XXVII의 화합물뿐만 아니라 기재된 화학 구조의 다른 화합물)은 염으로서 조성물에 존재한다. 일부 구현예에서, 염은 화학감각 수용체 리간드 화합물을 산과 반응시켜서 얻는다. 일부 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 화학감각 수용체 리간드 화합물을 염기와 반응시켜서 얻는다. 다른 구현예에서, 치료제는 본원에 개시된 조성물의 제조에서 유리 산 또는 유리 염기 형태로서 사용된다. 염의 유형은 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 유리 염기성 형태의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메타인산, 등과; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산, 등과 반응시켜서 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온 (예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토 이온 (예를 들면 마그네슘, 또는 칼슘), 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 때 형성된 염. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 유기 염기, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민과 반응된다. 다른 경우에, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 아미노산 예컨대, 비제한적으로, 아르기닌, 라이신, 등을 갖는 염을 형성한다. 산성 양성자를 포함하는 화합물을 갖는 염을 형성하기 위해 사용된 허용가능한 무기 염기는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 등.
용어 "아미노산"는 20개의 천연 생성 아미노산 중 어느 하나 또는 천연 생성 아미노산 중 어느 하나의 D-형을 포함한다. 또한, 용어 "아미노산"은 또한, 천연 생성 아미노산의 기능성 동등물인 D-아미노산 외의 다른 비-천연 생성 아미노산을 포함한다. 그와 같은 비-천연 생성 아미노산은 예를 들면 하기를 포함한다: 노르류신 ("Nle"), 노르발린 ("Nva"), L- 또는 D-나프트알라닌, 오르니틴 ("Orn"), 호모아르기닌 (homoArg) 및 펩타이드 기술에서 공지된 다른 것들, 예컨대 하기에 기재된 것들: M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd Revised Ed., Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 and 1993, and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984, 이둘 모두는 참고로 본원에 포함되어 있다. 아미노산 및 아미노산 유사체는 상업적으로 구매하거나 (Sigma Chemical Co.; Advanced ChemTech), 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
구현예의 범위에서, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, 식 I-XIV 등의 화합물)은 하기를 포함한다: 화합물의 추가 형태 예컨대 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 (히드레이트를 포함함), 비결정성 상, 부분적으로 결정성 및 결정성 형태 (모든 다형체를 포함함), 전구약물, 대사물, N-산화물, 동위원소로 표지된, 에피머, 순수한 에피머, 에피머 혼합물, 단일 거울상이성질체들 및 거울상이성질체 부분입체이성질체를 비제한적으로 포함하는 거울상이성질체, 메조 화합물, 입체이성질체, 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물. 1 이상의 이중결합을 갖는 본원에 기재된 화합물은 시스/트랜스 이성질체, E/Z 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 유기 염기와 배위될 때 형성된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 염 형태는 개시 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 용매화물은 용매의 화학양론 또는 비-화학양론 양을 함유하고, 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등에 의한 결정화 공정 동안에 형성될 수 있다. 히드레이트는, 용매가 물일 때 형성하거나 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 1 이상의 입체중심을 가지며 각 중심은 R 또는 S 배치에서 독립적으로 존재한다. 본원에 존재하는 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 적절한 그의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학감각 수용체 리간드 본원에 개시된 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대해 민감성이다. 따라서 대사 반응의 위치에서 적절한 치환체의 통합은 대사 경로를 감소, 최소화 또는 제거할 것이다. 특이한 구현예에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 제거하기 위한 적절한 치환체는, 단지 예로써, 할로겐, 중수소 또는 알킬 그룹이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학감각 수용체 리간드 화합물은 동위원소로 표지되고, 상기 화합물은, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견된 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실이 아니라면, 본원에서 제공된 다양한 식 및 구조에서 인용된 것과 동일하다. 일부 구현예에서, 1 이상의 수소 원자는 중수소로 치환된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 구현예에서, 중수소에 의한 치환은 어떤 치료 이점을 부여하고, 이로써 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 귀결된다.
명세서를 통해, 그의 그룹 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당해분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기재된 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나 또는 본원에 기재된 방법과 조합한 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당해분야의 숙련가의 실시 및 지식에 따라 변할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용된 개시 물질은 상업적 공급원, 예컨대 Aldrich Chemical Co. (밀워키, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)으로부터 얻을 수 있거나 개시 물질은 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 기술 물질, 예컨대 하기에 기재된 것을 사용하여 합성될 수 있다: March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 그 전체가 참고로 포함되어 있다). 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조 방법은 당해분야에서의 공지된 반응으로부터 유래될 수 있고, 반응은 본원에서 제공된 식에서 발견된 다양한 모이어티의 도입에 대해 숙련가에 의해 인정된 바와 같이 적절한 시약 및 조건의 사용으로 변형될 수 있다.
본원에 기재된 화합물에 대한 부가적 합성 방법 및 도식은 하기에서 발견될 수 있다: 미국 출원 시리즈 번호 12/593,479 (공개 미국 2010/0130498); 미국 출원 시리즈 번호 12/593,398 (공개 미국 2010/0184796); 미국 특허 번호 7,829,299; 미국 출원 시리즈 번호 11/578,013 (공개 미국 2010/0056621); 미국 특허 번호 7,416,867; 미국 출원 시리즈 번호 11/455,693 (공개 미국 2007/0037212); 미국 출원 시리즈 번호 13/059,730 (공개 미국 2011/0143376), 미국 출원 시리즈 번호 12/996,670 (공개 미국 2011/0311991), 미국 특허 번호 7,811,788; 미국 출원 시리즈 번호 11/182,942 (공개 미국 2006/0019346); 미국 출원 시리즈 번호 12/993,542 (공개 미국 2011/0086138), 미국 출원 시리즈 번호 12/373,235 (공개 미국 2010/0055209); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/IL2007/000454 (공개 WO 2007/116404); 미국 출원 시리즈 번호 10/472,056 (공개 미국 2004/0138189); 미국 특허 번호 5,891,919; 미국 특허 번호 6,376,657; 미국 출원 시리즈 번호 11/554,982 (공개 미국 2007/0104805); 미국 출원 시리즈 번호 11/926,745 (공개 미국 2008/0108604); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2009/001688 (공개 WO 2010/060198); 미국 출원 시리즈 번호 12/735,557 (공개 미국 2010/0330205); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/CA2007/001066 (공개 WO 2008/000063); 미국 출원 시리즈 번호 11/438,204 (공개 미국 2006/0269617); 미국 출원 시리즈 번호 10/563,713 (공개 미국 2006/0172020); 미국 출원 시리즈 번호 10/902,352 (공개 미국 2006/0024335); 미국 출원 시리즈 번호 10/538,038 (공개 미국 2006/0275765), 미국 출원 시리즈 번호 11/555,617 (공개 미국 2008/0187936); 미국 출원 시리즈 번호 12/739,264 (공개 미국 2010/0316736); 미국 출원 시리즈 번호 12/215,609 (공개 미국 2009/0042813); 미국 출원 시리즈 번호 11/893,088 (공개 미국 2008/0050499); 미국 특허 번호 7,807,204; 미국 출원 시리즈 번호 11/811,166 (공개 미국 2008/0003268); 미국 특허 번호 6,376,657; 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2011/041183 (공개 WO 2011/163183); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/059814 (공개 WO 2011/157692); 미국 출원 시리즈 번호 12/790,292 (공개 미국 2011/0293753); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/JP2009/071700 (공개 WO 2010/076879); 미국 출원 시리즈 번호 13/032,530 (공개 미국 2011/0217394); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2011/000110 (공개 WO 2011/085979); 국제 출원 시리즈 번호 PCT/US2010/058467 (공개 WO 2011/068814); 미국 출원 시리즈 번호 13/060,996 (공개 미국 2011/0152361); 미국 출원 시리즈 번호 12/09,253 (공개 미국 2011/0124609); 미국 출원 시리즈 번호 12/687,962 (공개 미국 2011/0119499); 및 국제 출원 시리즈 번호 PCT/EP2010/004623 (공개 WO 2011/012298); 이들 각각은 그 전체가 참고로 포함되어 있다.
실시예
실시예 1
실시예 1a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 1b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 1c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 2
실시예 2a: 당뇨병 랫트에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린, 아밀린 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 2b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 2c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 3
실시예 3a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료 및 적절한 대조군 작은 변화 (하나의 리간드 단독, 식염수 단독)에 대한 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다 (또 하나의 리간드의 고정 용량을 갖는 하나의 리간드의 증가하는 용량). 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 3b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 3c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 4
실시예 4a: 당뇨병 랫트에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 2개의 화학감각 수용체 리간드하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검점될 수 있다.
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 2개의 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 4b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 4c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 5
실시예 5a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®))가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 5b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 5c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 6
실시예 6a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 지방산 에멀젼. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 6b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 6c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 7
실시예 7a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 7b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 7c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 8
실시예 8a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 8b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 8c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 9
실시예 9a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 퀴닌 및 지방 또는 지방산 리간드는 동족 대사물을 필요로 하지 않는다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 9b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 9c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 10
실시예 10a: 당뇨병 랫트에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 10b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 10c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 11
실시예 11a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 11b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 11c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 12
실시예 12a: 당뇨병 랫트에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 12b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 12c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 13
실시예 13a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료용 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 입을 통해 십이지장에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경과하여 동물에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 13b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 13c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 14
실시예 14a: 당뇨병 랫트에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
수많은 확립되고 허용된 당뇨병 랫트 모델은 당뇨병의 치료에 대한 요법의 평가를 위해 존재한다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)은 하기의 실시예에서 상술된 이러한 확립된 당뇨병 랫트 모델에서 당뇨병의 치료를 위해 검정될 수 있다 (단일 화학감각 수용체 리간드에 대한 상승된 효능, 상승 효과, 등).
당뇨병 랫트 및 위스타 랫트는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 모노나트륨 글루타메이트 (MSG), 지방산 에멀젼, 퀴닌 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 동물은 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®); 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 약간 마취된 동물의 직장을 통해 하행 결장의 중간 위쪽에 삽입된 실래스틱 튜우빙을 경유하여 동물에 삽입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드의 점적 적어도 1 시간에 전에 시타글립틴 (10 mg/kg)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 꼬리 정맥의 캐뉼라삽입을 통해 수집되고, 샘플들은 기준선, 15, 30, 60 및 120 분 후-점적에서 철수된다. 혈액 샘플들은 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집되고, 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병 랫트의 치료에 대한 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능을 위해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 14b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 14c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 산업 표준 다이어트 유도 비만 랫트 및 적용가능 대조군 (건강한 랫트)로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 15
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 당뇨병이 없는 인간 대상체는 대조군에 포함된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 15b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 15c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 16
실시예 15a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 하나의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 단일 화학감각 수용체 리간드 (예, 단맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 당뇨병이 없는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 (예, 수크랄로스)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 5개의 화학감각 수용체 리간드 유형 (단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 16b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 16c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 17
실시예 17a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량이 이용된다. 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물은 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 17b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 17c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 18
실시예 18a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 2개의 화학감각 수용체 리간드의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 2개의 화학감각 수용체 리간드는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (예, 범위 0.01 -100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실험 프로토콜은 상기 프로토콜에 따라 화학감각 수용체 리간드 유형 단맛, 감칠맛, 지방, 쓴맛, 및 담즙산을 포함하는 2개의 화학감각 수용체 리간드의 조합에 대해 수행된다. 예시적인 리간드 및 각각 복용 범위는 하기와 같다:
수크랄로스: 0.01 - 100 mg/kg
MSG: 0.01 - 100 mg/kg
지방산 에멀젼: 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액.
퀴닌: 0.01 - 100 mg/kg
케노데옥시콜산 (CDC): 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액
실시예 18b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 18c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 19
실시예 19b: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 19b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 19c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 20
실시예 20a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 지방)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 지방산 에멀젼의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®))가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하도록 지정 그룹, 또는 모든 시험 동물에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 20b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 20c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 21
실시예 21a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 21b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 21c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 22
실시예 22a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 감칠맛, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/.kg; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 22b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 22c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 23
실시예 23a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 23b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 23c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 24
실시예 24a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 3개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 24b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 24c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 25
실시예 25a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료를 위해 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 25b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 25c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 26
실시예 26a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 4개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 및 쓴맛)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 지방산 에멀젼, 및 퀴닌의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 26b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 26c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 27
실시예 27a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 상부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 십이지장/공장 면에 삽입된 전문적인 튜우빙 (예, 라일 관)을 통해 대상체에 도입된다. 관은 경비위로 도입되고 연동운동에 의해 최종 위치로의 진행이 허용된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 27b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 27c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 28
실시예 28a: 당뇨병이 있는 인간 대상체에서 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)의 하부 GI 투여.
당뇨병이 있는 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 요법의 효능을 위해 평가될 수 있다. 5개의 화학감각 수용체 리간드 (단맛, MSG, 지방, 쓴맛, 및 담즙산)는 하기 실시예에서 상술된 바와 같이 당뇨병 치료에 대해 검정된다.
당뇨병 및 비당뇨병 인간 대상체는 당뇨병의 치료용 화학감각 수용체 리간드 수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산 (CDC)의 투여를 위해 선택된다. 대상체는 투여량에 따라 그룹지어지고, 증가 투여량 (수크랄로스 범위 0.01 -100 mg/kg; MSG 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 0.5-10 ml/분에서 10% 용액의 지방산 에멀젼 (예, Intralipid®).; 퀴닌 범위 0.01 - 100 mg/kg; 범위 10 초 - 5 분에 걸쳐 1-10 ml/분에서 1-50 mMol 용액에서의 CDC 범위)가 이용된다. 화학감각 수용체 리간드는 인간 대상체의 직장을 통해 하행 결장 중간 위쪽에 삽입된 경비위관을 경유하여 대상체에 주입된다.
임의로, 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP IV)는 내인성 펩티다아제에 의한 표적 호르몬의 분해를 방지하기 위해 지정 그룹, 또는 모든 시험 대상체에서 억제된다. DPP IV 억제는 화학감각 수용체 리간드 점적 적어도 1 시간 전에 시타글립틴 (100 mg/대상체)의 공-투여를 통해 달성된다.
혈액 샘플들은 기준선에서, 첫 번째 후-점적 시간 동안에 15 분 간격으로, 및 2-4 후-점적 시간 동안에 30 분 간격으로 수집된다. 혈액 샘플들은 프로테아제 억제제 (예, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집된다. 샘플들은 검정때까지 -25 ℃에서 보관된다. 혈액 샘플들은 하기를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재에 대해 검정된다: CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 그렐린, 및 GLP-2. 호르몬의 검정은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 그 결과는 당뇨병의 치료가 있는 인간용 화학감각 수용체 리간드 투여의 효능에 대해 분석된다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사물 및 다른 분석대상물 농도,이 또한 평가된다. 측정된 GLP-1 (총), GLP-1 (활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, CCK, 아밀린 중 적어도 1의 순환 농도 및 인슐린생성 지수는 증가할 것으로 예상된다.
실시예 28b: 대안적으로, 화학감각 수용체 리간드는, 대사되지 않으면, 상기 실험 프로토콜에서 동족 대사물과 함께 투여된다. 예를 들면 대안적인 프로토콜에서, 수크랄로스는 글루코오스와 함께 투여된다. 리간드는 동족 대사물 및 그 반대의 고정 용량에 대해 증가하는 용량으로 투여될 수 있다.
실시예 28c: 대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 비만 인간 대상체 또는 과체중 인간 대상체 및 적용가능 대조군 (건강한 인간 대상체)으로 수행된다. 비만 시스템 특유의 파라미터는 공지된 표준 검정 조건을 기초로 수정된다. 샘플들은 수집되고 호르몬 검정이 상기에서 기재된 바와 같이 수행된다. 추가 호르몬, 예컨대 글리센틴 및 유로구아닐린이 측정될 수 있다.
실시예 29
화학감각 수용체 리간드 각각 및 조합에 대한 용량-반응 연구.
각 화학감각 수용체 리간드 뿐만 아니라 임의의 동족 대사물(예컨대, 글루코오스)의 최적 용량을 결정하기 위해, 각각의 화학감각 수용체에 해당하는 화학감각 수용체 리간드(수크랄로스, MSG, 퀴닌, 지방산 에멀젼, 및 케노데옥시콜산) 및 임의의 동족 대사산물들을 당뇨병 랫트 상부 GI 및 하부 GI 시스템 뿐만 아니라 당뇨병 인간 상부 GI 및 하부 GI 시스템에 개별적으로 투여한다(상부 GI 및 하부 GI 모두에서 랫트 및 인간 시스템용 투여 프로토콜을 위한 이전 실시예 참고). 대상들에게 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 주입 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에서 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 투여한다.
화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사산물은 증가하는 양(mg/kg/분)으로 각각 투여되고, 여기서 각각의 대상은 설정된 mg/kg/분 용량으로 투여되고 상기 용량은 30분 기간 동안 이 설정된 수준으로 유지된다. 혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 호르몬 수준을 분석한다. 분석된 호르몬은 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함한다. 호르몬 분석은 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행된다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 임의의 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 글리센틴, 유로구아닐린, 아밀린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환하는 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
각각의 화학감각 수용체 리간드에 대해 50%의 최대 반응 용량 및 50%의 최대 내성 용량을 결정한다. 선택적으로, 동족 대사산물에 대해 25%의 최대 반응 용량을 결정한다.
대안적으로, 상기 실험 프로토콜은 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들을 수집하고 상기 실시예 1-28에서 기술된 바와 같이 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 30
실시예 29에 기술된 인간 및 랫트 시스템을 이용하여 화학감각 수용체 리간드와 임의의 동족 대사산물 공동-투여의 효과를 결정하는 실험을 수행한다.
화학감각 수용체 리간드 및 글루코오스 공동-주입의 적어도 60분 전에 랫트 및 인간에 각각 10mg/kg 또는 100 mg/대상의 시타글립틴(DPP IV 억제제)을 대상(랫트 및 인간, 상부 GI 및 하부 GI 모두에서)에 투여한다. 화학감각 수용체 리간드들을 25%의 최대 반응 용량의 글루코오스와 함께 50%의 최대 반응 용량으로 각각 공동-투여한다.
혈액 샘플들을 30분 기간 내내 빈번한 간격(예컨대, 1, 2, 또는 5분)으로 수집하고 CCK, GIP, GLP-1(총), GLP-1(활성), 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2을 포함하는 표준 ELISA 방법론을 통해 호르몬 수준을 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬에 대한 분석을 수행한다. 결과들에 대해 당뇨병 랫트 및 인간의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사산물 투여의 효능을 위해 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도가 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
따라서, 각각의 화학감각 수용체 리간드와 동족 대사산물(글루코오스)의 공동-투여의 효과 뿐만 아니라 50%의 최대 용량 및 50%의 최대 내성 용량이 결정된다.
대안적으로, 식이 유도 비만 랫트, 비만 인간 대상 또는 과체중 인간 대상, 및 적용가능한 대조군(건강한 랫트 또는 인간 대상)를 이용하여 상기 실험 프로토콜을 수행한다. 비만 시스템 특유의 매개변수들을 공지된 표준 분석 조건을 기초로 수정한다. 샘플들은 수집하고 상기 실시예 1-28에 기술된 대로 호르몬 분석을 수행한다.
실시예 31
화학감각 수용체 리간드들의 조합의 투여의 효과를 결정하는 실험을 실시예 1-28에 기술된 바와 같이 랫트 및 인간 시스템에서 수행한다.
실시예 1-28에서 확인된 조합 중 각각의 화학감각 수용체 리간드를 50%의 최대 반응 용량(실시예 28 및 29에 기술된 대로 결정됨)으로 투여한다. 임의의 동족 대사산물(예컨대, 글루코오스)이 25%의 최대 반응(실시예 29 및 30에 기술된 대로 결정됨)으로 공동 투여한 중복 실험을 수행한다.
랫트 혈액 샘플 수집
꼬리 정맥의 캐뉼라 삽입을 통해 혈액 샘플을 수집하고, 주입 후 기준선, 15, 30, 60 및 120분에 샘플을 뽑아낸다. 혈액 샘플들을 펩티다아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절과 관련된 호르몬의 존재를 분석한다. 표준 ELISA 방법을 사용하여 호르몬 분석을 수행한다. 결과들에 대하여 당뇨병 랫트의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
인간 혈액 샘플 수집
혈액 샘플들을 기준선에서, 주입후 1시간 동안 15분 간격으로, 그리고 주입 후 2-4시간 동안 30분 간격으로 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제(예컨대, Sigma P8340 - 1/100 희석 및 발린 피롤리딘 --100 μM 최종 농도) 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25 ℃에서 보관한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1 (총), GLP-1 (활성), 옥신토모둘린, PYY (총), PYY 3-36, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린, 그렐린, 및 GLP-2를 포함하는 인슐린 조절 관련 호르몬의 존재를 분석한다. 호르몬의 분석을 표준 ELISA 방법을 사용하여 수행한다. 결과에 대하여 당뇨 환자의 치료를 위한 화학감각 수용체 리간드 및 동족 대사물 투여의 효능을 분석한다. 글루코오스, 유리 지방산, 트리글리세라이드, 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘, 포스페이트를 포함하는 대사산물 및 다른 분석물 농도를 또한 평가한다. 측정된 GLP-1(총), GLP-1(활성), GLP-2, GIP, 옥신토모둘린, PYY(총), PYY 3-36, CCK, 아밀린, 글리센틴, 유로구아닐린 및 인슐린생성 지수 중 적어도 하나의 순환 농도는 주어진 투여량에 따라 증가 및 변화하는 것으로 예상된다.
실시예 32
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0, pH 6.5, 및 pH 7.0에서 화학감각 수용체 리간드 성분의 80%를 방출하도록 제형화된다. 화학감각 수용체 리간드 성분 중 20%는 즉시 방출된다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 점심 또는 하루 중 2번째 식사의 30분 내지 1시간 전에 일어난다. 대안적으로, 다른 투여는, 식품 섭취가 감소되기를 원하는 하루 중의 시간에 좌우되어 일어나며, 예를 들어, 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 그리고 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 b.i.d. 투여가 일어나거나, 하루 중 각각의 식사의 30분 내지 1시간 전에 t.i.d. 투여가 일어난다.
실시예 33
단맛 수용체 리간드가 강화된 예시적인 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 제형(예, 정제, 알약, 캡슐, 등)은 열거된 화학감각 수용체 리간드 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 4개 단위의 경구 고형 제형(예컨대, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)의 하나의 세트이다. 상기 4개의 단위 각각은 동일한 화학감각 수용체 리간드 성분을 함유하나, 각각의 개별적인 단위는 상이한 pH: pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5에서 방출되도록 제형화된다. 한가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 이내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 세번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 이내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 4시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. 네번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH를 접한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 약 20%를 방출하고, 약 7시간 내에 남아있는 80%의 성분을 방출한다. B.i.d. 투여는 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전 및 점심식사 또는 하루 중 두 번째 식사의 30분 내지 1시간 이전에 일어난다.
실시예 34
조성물 B의 제형
조성물 B의 화학감각 수용체 리간드(레바우디오사이드 A, 스테비오사이드, 수크랄로스, 퀴닌 및 L-글루타민)를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 상기 이중층 질량의 20%가 약 15 내지 60분 이내에 그 내용물을 방출한다는 것을 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 남아있는 80%의 성분이 대략 2, 4 또는 7시간에 걸쳐 방출된다는 것을 지칭한다. 이중층 코어는 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 스테비오사이드는 제외하고(>90 순도), 모든 성분의 순도는 >99.8%이며 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게도 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 이하이다.
이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서 방출하도록 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 35
비만 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 바와 같은 조성물 B의 효능을 평가함.
이 연구의 목적은 비만 인간 대상에서 체중 손실 및 혈당 조절에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효능을 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 3개의 시험 센터에서의 위약-제어된, 무작위의, 이중 맹검 시험이며 16주의 지속시간이다.
총 대상 집단: N=300. 환자를 30 이상의 체질량 지수에 기초하여 선별한다. 대상 집단 중 20%는 당뇨병일 수 있다(D&E, 또는 안정한 메트포르민).
식이 지도를 단지 무작위로 제공하며 저칼로리 식이를 제외한다. 환자들을 대상으로 매월 대상 설문지와 함께 체중 측정 및 혈액 샘플링을 평가한다. 혈액 샘플들에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다.
실시예 36
건강한 인간 대상에서 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 평가함.
이 연구의 목적은 건강한 인간 대상에서 두 번의 식사 후 호르몬 유람(excursion)에 대한 실시예 34 및 34에 기술된 조성물 및 투여의 효과를 평가하는 것이다. 상기 연구 설계는 8일 위약-제어된, 교차 시험이다. 건강한 대상들을 두 그룹으로 나누고, 아침 및 점심 30분 내지 1시간 전에 1-3일 하루에 2회 실시예 33에 기술된 위약 또는 조성물을 투여한다. 4일째에, 조성물의 투여 전 그리고 2시간 동안 식사 후 15분 간격으로 혈액 샘플들을 수집한다. 혈액 샘플들을 프로테아제 억제제 및 보존제의 표준 칵테일을 함유하는 수집관에서 수집하고, 샘플들을 분석할 때까지 -25℃에서 보관한다. 상기 과정을 조성물을 받는 위약 그룹 및 현재 위약을 받는 조성물 그룹을 이용하여 5-8일간 반복한다.
혈액 샘플에 대하여 CCK, GIP, GLP-1, 옥신토모둘린, 펩타이드 YY, 인슐린, 글루카곤, C-펩타이드, 그렐린 및 GLP-2 뿐만 아니라 A1C(당화 헤모글로빈) 농도를 통한 혈장 글루코오스를 포함하는 대사 호르몬의 존재를 분석한다. 연구에 대한 양성 대상 결과 및 반응은 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 GLP-1, GIP, 펩타이드 YY, 또는 옥신토모둘린 혈장 AUC의 증가 및/또는 위약 대비 실시예 33에 기술된 조성물을 이용한 글루코오스 AUC의 감소로 정의된다. 호르몬의 20% 증가, 또는 글루코오스의 20% 감소가 매우 유의한 것으로 정의된다.
실시예 37
비만 지원자의 순환에서의 식사-주도 호르몬 수준에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효능을 평가하는 8일, 무작위, 교차, 맹검, 위약-제어, 단일 센터 연구.
과체중 지원자에서 식사-주도의, 장관 호르몬 프로파일에 대한 실시예 33 및 34에 기술된 조성물 B의 효과를 조사하기 위해 8일 임상 연구를 설계하였다.
설명
장관 호르몬 바출에 대한 조성물 B 대 위약의 효과를 비교하였다.
이유
연구: 비만의 치료에 있어서 장관 호르몬 방출 및 치료 가능성에 대한 조성물 B의 효과를 조사하기 위함.
시타글립틴 ( 자누비아 ): 장관 호르몬 GLP-1 및 PYY 뿐만 아니라 다른 것들은 펩티다아제 DPP-IV에 의해 빠르게 분해되기 때문에, 대상들에게 각 식사 시험일(4일 및 8)의 아침에 당뇨병 치료용으로 승인된 약물인 DPP-IV 억제제 시타글립틴(자누비아) 100 mg을 섭취하게 하였다.
목적
1차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안에 혈류 내 GLP-1, PYY 및 다른 장관 호르몬 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
2차: 조성물 B 또는 위약의 투여 후 B 표준 아침식사 및 점심식사 이전 및 동안 혈장 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 혈청 농도에 대한 조성물 B의 효과를 평가하는 것.
시험 설계
상기 시험은 교차 설계를 이용한 이중맹검, 무작위, 단일 센터 연구였다. 비만 남성 및 여성 대상을 이 연구에 포함시켰다. 참가 동의를 받은 대략 10명의 적격한 대상을 하기 처리 중 하나로 무작위로 분류하였다:
ㆍ조성물 B
ㆍ위약
각 그룹(각각 N=5) 내의 대상을 두 가지 치료 순서 중 하나(기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약)로 무작위 분류하였다. 대상에게 3일간 하루 중 아침식사 및 점심식사 또는 첫 번째 및 두 번째 식사 30-60분 이전에 입으로 이들의 할당된 시험 제품(조성물 B 또는 위약)을 섭취하게 하였다. 상기 시험 제품은 밀봉된 파우치 내에 함께 포장된 4개의 정제로 구성되었다. 시험 제품을 이용한 요법 3일 후, 대상들은 4일째(방문 3) 아침에 일찍 병원에 되돌아와 시험 제품을 섭취하고 표준화된 아침식사 60분 전에 100 mg의 시타글립틴(자누비아)을 섭취하였다. 할당된 치료 제품의 두 번째 용량을 첫 번째 용량 후 185분에 투여하였고, 표준화된 점심식사를 60분 후에 소비시켰다. 다양한 호르몬 및 분석물 측정을 위해 하루 내내 다양한 시점에 유치 카테터로부터 혈액을 채혈하였다. 4일 후, 위약 및 조성물 B에 대한 대상을 다른 요법으로 교차시키고 5-7일에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 시험 제품을 섭취하게 하였다. 8일째(방문 4)에, 대상들은 8일째 아침에 일찍 병원으로 되돌아와 시험 제품 및 100 mg의 시타글립틴을 섭취하고, 이어서 표준 아침식사 및 점심식사를 하고, 4일째와 유사하게 채혈하였다.
포함 기준
ㆍ남성/여성
ㆍ모든 인종
ㆍ손상된 공복 글루코오스/전당뇨병(공복 혈당 100-125 mg/dl)
ㆍ현재 당뇨병 치료를 받지 않을 때 공복 혈당이 140 mg/dl 이하인 경우 당뇨병(공복 혈당 > 126mg/dl)
ㆍ흡연자 허용됨(하지만 연구 기간 중에 흡연은 허용되지 않음)
ㆍBMI 27-40 포함됨
ㆍ약물처치를 요하는 건강문제가 없는 건강한 사람
ㆍ하루에 2회 4개의 알약을 섭취할 의향
ㆍ프로토콜을 따를 의향
배제 기준
ㆍ연령 18세 미만 및 65세 초과
ㆍ27 미만의 BMI
ㆍ40 초과 BMI
ㆍ임의의 현 약물 치료(Rolaids 또는 Pepsid와 같은 임의의 제산제를 포함하는, 처방 또는 일반 약물처치). 대상은 필요한 경우 급성 간헐적 일반 약물처치(예컨대 Tylenol)를 받을 수 있다.
ㆍ체중 손실을 위한 임의의 영양 보충물
ㆍ약물처치를 요하는 임의의 만성 질환
ㆍ임의의 종류의 6 개월 이전의 수술
ㆍ위장 수술 내력
ㆍ검진 3개월 이내 체중 손실의 내력
ㆍ주된 체중 손실(>20% 체중)의 내력
ㆍ현재 감염
ㆍ하루에 8개의 알약을 삼킬 수 없음
ㆍ약물 요법을 요하는 당뇨병 내력
ㆍ혈압 >160mmHg 심수축 또는 95 mmHg 심확장
ㆍ휴면 심박수 >90 BPM
ㆍ연구 중 임신 또는 임신될 의향
ㆍ과도한 알코올 섭취(1주일에 14잔 초과)
시험 치료
대상을 1:1의 비율로 하기 치료 순서 중 하나로 무작위 분류하였다: 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약.
검진(방문 1)시, 포함/배제를 평가하였다.
무작위분류(방문 2)시, 대상을 두 가지 치료 순서, 기간 1: 위약, 기간 2: 조성물 B 또는 기간 1: 조성물 B, 기간 2: 위약 중 하나에 할당하였다. 순서 계획 당 4일간 각 치료를 받았다. 방문 3에서, 위약으로 할당된 대상을 조성물 B로 변경하였고, 조성물 B로 할당된 대상을 위약으로 변경하였으며 대상들은 추가 4일간 새롭게 할당된 치료를 받았다.
활동 계획
지원자 지시
연구 기간 동안, 지원자들에게 계속 그들의 일상 생활을 하도록 지시하였다. 그들에게 격렬한 운동을 하지 말도록 또는 그들의 일상 생활스타일을 바꾸지 말도록 하였다. 지원자들에게 연구 기간 동안 흡연이나 커피를 마시지 말도록 지시하였다. 그들에게 어떠한 부작용이나 그들이 느끼는 것의 변화를 보고하게 하였다. 만약 그들이 아스피린, 아세트아미노펜, 또는 알레르기 약물 처치와 같은 시험 중 급성 약물 처치를 받을 필요가 있다면, 이를 보고하도록 지시하였지만, 이것으로 인해 그들을 연구 자격을 박탈하지 않을 것임을 알려주었다.
연구 절차
검진(방문 1)은 포함/배제에 대해 대상을 평가하였다.
무작위분류-1일 (방문 2)
ㆍ8:00 AM 이전에 공복임을 병원에 보고한 지원자.
ㆍ활력 징후, 키, 체중, 기준선 혈액(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)을 취하였다.
ㆍ할당된 치료 부문 (무작위분류)
ㆍ조성물 B 또는 위약 정제를 치료 4일간 제공하였다(8 통, 각각 4개의 정제를 함유).
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)을 섭취하였다.
ㆍ첫 번째 용량(4개의 정제)을 방문 1에 섭취하였다.
ㆍ지원자들에게 공복 혈액을 채혈한 후 그리고 그들의 첫 번째 용량(4개의 정제)을 섭취한 후 아침식사를 하게 하였다.
ㆍ지원자들을 병원에서 내보내고 1, 2 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 전에 매일 그들의 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 4일 공복째에 병원에 되돌아올 것을 지시하였다.
2일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
3일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루 중 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
4일(방문 3) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선1 혈액을 채혈하고 각 분석물(공복 및 식사후 인슐린, 글루코오스, 트리글리세라이드, GLP-1(활성 및 총), PYY(활성 및 총), GIP, 그렐린(활성 및 총), 아밀린(활성 및 총), C-펩타이드, CCK 및 옥신토모둘린)에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt-120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt= 240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다.
ㆍ점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채혈 후, 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
ㆍ나갈때, 지원자들에게 4일의 교차 치료(8통)를 제공하였다.
ㆍ지원자들을 병원으로부터 내보내고 1, 2, 및 3일째에 아침식사 및 점심식사 30-60분 이전에 매일 정제를 섭취하도록 지시하였다.
ㆍ지원자들에게 8일째에 공복으로 병원에 되돌아오도록 지시하였다.
5일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
6일
ㆍ지원자는 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
7일
ㆍ지원자들은 아침식사 및 점심식사 또는 하루의 첫 번째 및 두 번째 식사의 대략 30-60분 이전에 4개의 정제(1통)를 섭취하였다.
8일(방문 4) - 식사 프로파일
ㆍ지원자들은 8:00 AM 이전에 공복으로 병원에 왔다.
ㆍ유치 카테터를 통해 혈액 채혈 접근을 확립하였다.
ㆍ활력 징후, 키, 체중을 취하였다.
ㆍt=-90분에, 기준선 1 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=-60분에 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz 잔의 물로 자누비아 100 mg(시타글립틴 100mg)의 정제 1개와 함께 입으로 투여하였다.
ㆍt=-5분에 기준선2 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=0에 아침식사를 제공하고 많아야 20분 동안 섭취하게 하였다. 아침식사는 600 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=30분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=60분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=90분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=120분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=180분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=185분에, 한 개의 용량(4개의 정제)의 조성물 B 또는 위약을 4 oz의 물로 입으로 투여하였다.
ㆍt=235분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=240분에 점심식사를 제공하고 많아야 20분 동안 소비하게 하였다. 점심식사는 1000 Kcal였고, 60% 탄수화물, 15% 단백질 및 25% 지방의 칼로리 분포로 구성되었다.
ㆍt=270분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=300분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=330분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=360분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=420분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍt=480분에 혈액을 채혈하고 각 분석물에 적절하게 처리하였다.
ㆍ480분 혈액 채취 후 지원자들은 나갈 자격이 있었다.
결과
적어도 GLP(총), GLP(활성), 인슐린, PYY(총) 및 PYY 3-36의 순환 호르몬 농도가 위약 조성물을 이용한 순환 호르몬 농도와 비교하여 조성물 B를 이용하여 증가한 것으로 관찰되었다.
실시예 38
포만 연구
포만 및 포식 연구에 적절한 제어된 설정으로 관심 집단(예컨대, 건강한 마름, 과체중, 비만, 병적 비만, 제2형 당뇨병 환자)에서 포만 및 포식 연구를 수행한다. 조성물 B를 포함하는 본원에 제공된 조성물 및/또는 조성물 B의 효과를 평가하기 위해 무작위, 이중맹검, 위약 제어 방식으로 연구를 수행한다. 음식 섭취 전 배고픔 및 음식 섭취 후 포식의 수준을 결정하기 위해, 환자들에게 포만 설문지 및 시각 유사 척도(VAS)를 완료하도록 요청한다. 또한, 환자들에게 음식 선호도 및 갈망과 관련하여 조사한다. 지원자들은 뷔페에 접근하고 원하는 만큼의 음식에 자유로이 접근한다. 섭취된 음식의 총 칼로리 값을 결정하기 위해 음식의 무게를 제거나 정량화한다. 포만감(satiety quotient)을 계산한다(즉, 포만을 위한 VAS를 섭취된 칼로리 양으로 나눔). 연구의 활성 부문에 있는 대상들은 포만 지수의 증가를 보고하며, 즉 위약과 비교하여 더 낮은 칼로리 섭취에서 더 큰 포만을 일으킨다.
실시예 39
예시적인 메트포르민 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 정제, 알약, 캡슐 등)는 열거된 성분(들)을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 한 세트의 4개 단위의 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)이다. 4개의 단위 각각은 동일한 활성 성분(들)을 함유하나, 각 개별 단위는 상이한 pH(pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5)에서의 방출을 위해 제형화된다. 한 가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 세 번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 네 번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 7시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 1일 2회(B.i.d.) 투여는 식사시간에, 전형적으로 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사 및 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사에 일어난다.
조성물 C의 이중층
조성물 C(메트포르민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물을 방출하는 이중층의 질량의 20%를 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 대략 2, 4 또는 7시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 성분을 지칭한다. 이중층 코어는 하나의 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
상기 이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 40
부가적인 화학감각 수용체 리간드과 병용된 예시적인 메트포르민 조성물 및 그의 투여.
단일 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 정제, 알약, 캡슐 등)는 열거된 성분을 포함한다. 투여를 위한 단일 용량은 한 세트의 4개 단위의 경구 고형 투여 형태(예를 들어, 4개의 정제 또는 4개의 캡슐)이다. 4개의 단위 각각은 동일한 활성 성분(들)을 함유하나, 각 개별 단위는 상이한 pH(pH 5.5, pH 6.0 또는 pH 6.5)에서의 방출을 위해 제형화된다. 한 가지 단위는 대략 5.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 2시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 또 하나의 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 세 번째 단위는 대략 6.5의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 4시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 네 번째 단위는 대략 6.0의 장내 pH에 접촉한 후 약 15 내지 약 60분 내에 그 성분 중 대략 20%를 방출하며, 약 7시간 내에 그 성분 중 나머지 80%를 방출한다. 1일 2회(B.i.d.) 투여는 식사시간에, 전형적으로 아침식사 또는 하루 중 첫 번째 식사 및 저녁식사 또는 하루 중 세 번째 식사에 일어난다.
조성물 D의 이중층
조성물 D(레바우디오사이드 A, 스테비오사이드, 수크랄로스, 메트포르민 HCl 및 L-글루타민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물을 방출하는 이중층의 질량의 20%를 지칭한다. CR2, CR4, 및 CR7은 대략 2, 4 또는 7시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 성분을 지칭한다. 이중층 코어는 하나의 IR 화합물 및 CR, CR4 또는 CR7 성분 중 하나를 갖는다. 스테비오사이드(>90 순도)를 제외하고, 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
상기 이중층 코어를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물로 코팅한다.
실시예 41
예시적인 메트포르민 이중층 조성물 및 그의 투여.
조성물 E(메트포르민)의 화학감각 수용체 리간드를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 나타낸 바와 같이 부형제를 이용하여 이중층 코어로 제형화한다.
상기 표의 IR 컬럼은 약 15분 내지 약 60분 내에 그 내용물(20% 메트포르민)을 방출하는 이중층의 즉시 방출성 성분을 지칭한다. CR4는 대략 4시간이 지나 방출되는 나머지 80%의 메트포르민을 지칭한다. 모든 성분의 순도는 >99.8%이고 모든 성분에 대한 모든 불순물의 농도는 유의하게 국제조화회의(International Conference on Harmonisation, ICH) 지침 하에 설정된 한계치 미만이다.
이중층의 즉시 방출성 및 연장 방출성 정제 코어 모두를 하기 표(비율 단위로 표시됨)에 표시된 pH에서의 방출을 위해 하기 코팅 조성물 중 하나로 코팅한다.
실시예 42
과체중 및 비만 대상에서의 순환하는 소화관 포만 호르몬에 대한 쓴맛 조성물의 효과를 평가하는, 무작위배정, 단일 맹검 대조, 교차 연구
목적
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 펩타이드 YY(PYY)의 순환 농도에 대한 쓴맛 조합 조성물의 효과를 평가하기 위함.
연구 설계
11명의 과체중 또는 비만 인간 대상(BMI 25.0 내지 35.0 kg/m2 포함함)이 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 펩타이드 YY(PYY)의 영양소 자극된 순환하는 농도에 대한 쓴맛 수용체 리간드의 효과를 평가하는 무작위배정, 단일 맹검, 대조, 교차 연구에 참여하였다. 무작위배정된 교차 설계에서 대상들은 45 mL의 병에 든 식수 내로 혼합된 2.5 g 겐티안 뿌리(겐티아나 스카브라) 추출물 및 2.5 g 비터 멜론(모모르디카 차란티아, 고과(bitter gourd)로도 알려짐) 추출물의 조합 또는 물 대조군을 섭취하였다.
t=0분에 시작하여 1분 동안 22.5 mL의 볼루스(bolus) 주입으로서 경비위관(nasogastric tube)을 통해 위 안으로 연구 시험 품목(쓴맛 조합 또는 물 대조군)을 투여한 다음, t=1분부터 t=151분까지 0.15 mL/분을 일정하게 주입하였다. 대상들은 두 가지 연구 일자(쓴맛 및 물 시험 품목 일자)의 t=30분과 t=35분 사이에 780 kcal의 액체 혼합 식사를 경구섭취하였다. 150분 시험 기간 동안 혈액 샘플을 수집하였다. 밀리포어사(St Charles, MO)에 의해 총 PYY 및 활성 GLP-1을 측정하였다.
결과
도 1에 나타난 바와 같이, 위장으로의 쓴맛 미각자극물질(tastant)의 주입은 물 대조군과 비교하여 영양소 PYY 곡선하면적(AUC)을 27%까지 향상시켰고 영양소 자극된 GLP-1 AUC를 89%까지 향상시켰다. 11명의 대상에 대해, 짝을 이룬 t-검정(paired t-test)은 PYY 및 GLP-1 모두에 대해 통계학적 추세를 나타내었다(PYY 및 GLP-1의 경우 각각 p=0.14 및 p=0.07).
PYY 및 GLP-1 AUC를 pmol/L*분의 단위로 합하여 L-세포 지수를 계산하였다. 쓴맛 미각자극물질 주입은 물 대조군과 비교하여 L-세포 지수를 28% 증가시켰으며(도 2), 차이는 통계적으로 유의하였다(p= 0.05).
실시예 43
건강한 대상에서 단식 및 식후의 순환하는 위장관 호르몬 농도의 약동학 및 변화에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용 코팅정의 효과를 평가하는 무작위배정, 이중 맹검, 교차 연구
목적
일차: 단식 및 식후의 순환하는 위장관 호르몬(PYY, GLP-1) 농도에서의 기준선으로부터 변화에 대한 메트포르민(메트포르민 염산염)의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함.
2차: (1) 약동학에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함. (2) 단식 및 식후의 순환하는 글루코오스 및 인슐린에서 기준선으로부터 변화에 대한 메트포르민의 pH 6.5 장용코팅 대 비코팅의 효과를 비교하기 위함.
연구 설계
연구는 무작위, 이중맹검, 2-기간 교차 연구이다. 상기 연구는 7-14일의 세척에 의해 분리된 2번의 5일 치료 기간을 포함한다. 하기 5번의 연구 방문이 있다: 적격성을 평가하는 한 번의 스크리닝 방문(방문 1) 후, 치료 기간당 2번의 치료 방문(기간 1에서 방문 2 및 3, 및 기간 2에서 방문 4 및 5). 대략 18명의 개체가 연구를 완료하도록 충분한 수의 개체를 스크리닝한다. 적격성 확인 후 방문 2에, 대상을 등록하고 하기 2가지 치료 순서 중 하나로 무작위 배정한다: AB 또는 BA.
· 치료 A = 즉시 방출 메트포르민 정제
· 치료 B = pH 6.5 장용코팅 메트포르민 정제
순서 AB의 경우, 기간 1은 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 A; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 A; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 A이다. 치료 기간 2는 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 B; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 B; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 B이다. 방문 3과 4 사이의 간격(치료 기간 사이에 세척)은 적어도 7일이어야 하나, 14일을 초과하지 않는다.
순서 BA의 경우, 기간 1은 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 B; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 B; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 B이다. 치료 기간 2는 첫째 날 및 둘째 날 동안 500 mg BID 치료 A; 셋째 날 및 넷째 날 동안 1000 mg BID 치료 A; 및 다섯째 날 동안 1000 mg 치료 A이다.
각 치료 기간은 기준선(방문 2, 4) 및 치료 기간 말기(방문 3, 5) 표준화된 아침식사 혼합 식사 유발(challenge)(~1000 kcal, 55% 탄수화물, 20% 단백질, 및 25% 지방의 대략적인 칼로리 분포를 가짐)을 포함한다. 각 치료 기간 동안, 무작위 배정된 연구 약물의 1개의 정제(예를 들어, 치료 A 또는 B)를 2일간 하루에 2회(BID), 아침에 한번 및 저녁에 한번 투여한 다음, 2일간 하루에 2회(BID) 2개의 정제(1000 mg 치료 A 또는 B)로 용량을 증가시키고, 치료 기간 방문의 말기(치료 기간 1의 경우 방문 3 및 치료 기간 2의 경우 방문 5) 동안 최종 용량인 2개의 정제를 투여한다.
총 연구 지속시간은 치료의 횟수 및 세척일에 좌우되어 대략 18 내지 39일이다.
방문 2 및 4에, 대상이 표준화된 식사 유발에 앞서 저녁에 병원에 도착하여 적어도 8시간 동안 밤새 단식한다. 방문 2 및 방문 4 식사 유발은 치료 기간 동안 지정된 연구 약물의 최초 투여에 앞서 일어난다. t=0분에, 대상이 ~1000 kcal의 표준화된 아침식사를 소비하기 시작하여 20분 내에 완전히 소비한다. 표준화된 아침식사의 시작 시간과 관련하여 각각의 하기 시점(t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 및 330분)에 혈장 PYY, GLP-1, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 14개의 6-mL 혈액 샘플을 수집한다. 방문 2 및 방문 4에 기준선 식사 유발을 완료한 후, 현장 담당자가 무작위 배정된 연구 약물의 첫번째 용량(치료 A 또는 B의 1개의 정제)을 투여한다. 대상은 하기와 같이 이들이 치료 기간의 말기 동안 병원에 되돌아올 때까지 지정된 연구 약물을 자가-투여한다: 치료 기간의 첫째 날의 취침전 저녁에 1개의 정제, 치료 기간 둘째 날 동안 하루에 2회(BID)(아침에 1개의 정제 및 저녁에 1개의 정제) 1개의 정제(500mg 치료 A 또는 B), 치료 기간의 셋째 날 동안 하루에 2회(BID) 2개의 정제(1000 mg 치료 A 또는 B), 및 치료 기간의 넷째 날 아침에 2개의 정제. 조사자는 내약성 또는 안전성 우려에 기초하여 개별 대상에 대해 용량을 증가시키지 않거나, 용량 증가 후 초기 용량으로 복귀하는 것을 결정할 수 있다.
방문 3 및 5에, 대상이 상기 치료 기간의 넷째 날의 저녁 용량 전에 병원에 도착하여 적어도 8시간 동안 밤새 단식한다. 대상에게 연구 현장에서 저녁식사 후 연구 약물의 넷째 날에 저녁 용량을 투여한다. 각 치료 기간 동안 연구 약물의 최종 용량은 치료 기간의 다섯째 날에 표준화된 아침식사의 시작에 앞서 4시간 전에 현장 담당자에 의해 투여된다. t=0분에, 대상이 ~1000 kcal의 표준화된 아침식사를 소비하기 시작하여 20분 내에 완전히 소비한다. 표준화된 아침식사의 시작 시간과 관련하여 각각의 하기 시점(t=-15, -5, 45, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 및 330분)에 혈장 PYY, GLP-1, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 측정을 위해 14개의 6-mL 혈액 샘플을 수집한다. 표준화된 아침식사 시작 시간과 관련하여 하기 시점(t=-245, -120, -5, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 420, 및 480분)에 혈장 메트로포민 측정을 위해 18개의 2-mL 혈액 샘플을 수집한다.
연구 모집단
스크리닝에서 25.0 내지 35.0 kg/m2 (포함함)의 체질량 지수(BMI)를 갖는 일반적으로 건강한 18 내지 65세의 남성 및 여성
연구 방법
표준화된 아침식사를 방문 2, 3, 4, 및 5에 t=0분에 투여한다. 표준화된 아침식사의 투여와 관련하여 방문 2 및 4에 t=-15분과 330분 사이, 및 방문 3 및 5에 t=-245분과 480분 사이에 혈액을 샘플링한다. 순환하는 혈장 GLP-1, PYY, 글루코오스, 인슐린, 트리글리세라이드, 및 메트포르민 농도를 분석 방법에 의해 결정한다.
연구 측정
4번의 방문에서 대략 5.75시간에 걸쳐 순환하는 GLP-1, PYY, 글루코오스, 인슐린, 및 트리글리세라이드 농도를 측정한다. 2번의 방문에서 대략 12시간에 걸쳐 순환하는 메트포르민 농도를 측정한다.
본 발명의 특정 구현예가 본원에 나타나고 기술되었지만, 그러한 구현예들은 단지 예시로써 제공된다는 것이 본 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 본 발명을 벗어남이 없이 본 기술분야의 숙련자에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 발명의 구현예에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 하기 청구항들은 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 의도되며, 이들 청구항의 범위 내에 있는 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 상기 청구항에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (201)
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 I의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- 알킬;
R1 및 R2는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 고리, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 지환 치환된 또는 비치환된 아릴 고리, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 이상의 헤테로 원자를 함유함); 및
R3은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
여기서 R3에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 II의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 O 또는 S이고;
Y는 하기로부터 선택된다:
O-, S-, NH-, 및 N- 알킬;
Z는 각 경우에 CR4R5이고, 여기서 (Z)n에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임);
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, 지환족 시스템, C2 내지 C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
R3은 각 경우에 하기로부터 독립적으로 선택된다:
할로겐, NO2, CN, OR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, NR4COR5, NR4CONR6R7, NR5SO2A, COR6, SO2NR6R7, OOCR4, CR4R5OH, R4OH 및 A;
R4, R5, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, 지환족 시스템, C2 내지 C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S,및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
또는 R6 및 R7는 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 시스템을 형성하고;
A는 하기로부터 선택된다:
O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C8 사이클로알킬, C2 - C7 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 5의 정수이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 III의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬, 및 M (여기서 M은 Li+, Na+, K+, NH4 +, Ba2 +, Ca2 +, Mg2 +, 및 Al3 +로부터 선택된 양이온임);
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
또는
R2 및 R3, 및/또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 3-10 원 사이클릭 고리, 치환된 또는 비치환된 5-6 원 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 IV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R은 하기로부터 선택된다:
아실 에스테르, 아실 티오에스테르, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 지환족 시스템, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 8에 있어서, 구조 식 IV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 V의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, S-알킬, S-사이클로알킬, S-알킬사이클로알킬, S-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 VI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 VII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 12에 있어서, 식 VII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 VIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H, 베타-Glc, 베타-Glc-베타-Glc(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-베타-Glc(2->1), 베타-Glc-알파-Rha(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Rha(2->1), 베타-Glc[베타-Glc(3->1)]-알파-Xyl(2->1) (여기서 Glc는 글루코오스이고, Rha는 람노오스이고 Xyl은 자일로스임);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3, 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, 아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
또는 R2 및 R3 또는 R3 및 R4는 함께 결합하여 하기를 형성한다:
치환된 또는 비치환된 3-10 원 사이클릭 고리, 치환된 또는 비치환된 5-6 원 아릴 고리, 치환된 또는 비치환된 3-10 원 헤테로사이클릭 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 5-6 원 헤테로아릴 고리 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 16에 있어서, 식 IX의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 X의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬 및 C4 - C8 알킬사이클로알킬; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 27에 있어서, 식 X의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3, R4, 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬임); 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 21에 있어서, 식 XI의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아실, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로사이클릭 고리 중 NH의 존재의 경우에, 상기 질소 원자는 아마이드, 카바메이트 또는 우레아의 형태임), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴;
단,
R1 또는 R2 중 하나가 치환될 때, R1 및 R2 중 다른 것은 수소이어야 하고,
또는
R1 및 R2는 결합하여 카보닐 (C=O) 그룹, 티오카보닐 (C=S) 그룹, 이미노 (C=NH) 그룹 또는 치환된 이미노 C=NR) 그룹을 나타내고;
여기서 R7에 인접한 상기 결합은 단일 CC 결합 또는 이중 CC 결합일 수 있고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 24에 있어서, 식 XII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XIII의 양이온 및 음이온로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, 및 C4 - C8 알킬사이클로알킬;
X 및 Y는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
O 및 S;
R3, R4 및 R5 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C8 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C8 알킬사이클로알킬 및 치환된 또는 비치환된 아릴;
R6은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-알킬, O-사이클로알킬 및 O-알킬사이클로알킬;
R7은 하기로부터 선택된다:
C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, 및 C7 내지 C12 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 26에 있어서, 식 XIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XIV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1은 하기로부터 선택된다:
H, 6-데옥시 탄수화물 잔기, 2-20개의 6-데옥시 탄수화물 잔기의 폴리머, 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 2-20개의 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기의 폴리머, 글루코오스 잔기, 2-20개의 글루코오스 잔기의 폴리머 및 6-데옥시 탄수화물 잔기, 2,6-디데옥시 탄수화물 잔기, 및 글루코오스 잔기의 조합으로 이루어진 2-20 서브유닛 폴리머;
R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, 티글로일, 치환된 또는 비치환된 아로일 및 알코일; 및
R3은 하기로부터 선택된다:
C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 점선은 C4-C5 이중결합 또는 C5-C6 이중결합의 임의의 존재를 나타내고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 28에 있어서, 식 XIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 피놀렌산을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 30에 있어서, 상기 피놀렌산은 하기인 조성물:
- 구조 식 XV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 32에 있어서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 청구항 32에 있어서, 식 XV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XVI의 화합물로부터 선택되는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬,C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬임);
R1 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XVII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 하기로부터 선택된다:
O, S, NH, 및 NR (여기서 R은 C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C4 - C10 알킬사이클로알킬, 또는 CO-알킬임);
Y는 하기로부터 선택된다:
CHO, COOH 및 COOZ (여기서 Z는 C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 내지 C7 사이클로알킬, C4 내지 C10 알킬사이클로알킬 또는 CO-알킬임),
R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 헤테로사이클릭 고리에 인접한 결합은 단일 또는 이중결합이고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 35 또는 청구항 36에 있어서, 식 XVI 또는 XVII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XVIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 유기 또는 무기 음이온이고;
또는
X는, R1가 H일 때 내부 쯔비터이온이고;
R1은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴; CO-알킬, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 CO-아릴, 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴, 및 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴;
R2는 하기로부터 선택된다:
C1 - C20 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함);
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 38에 있어서, 식 XVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XIX의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R4, R5 및 R6 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 40에 있어서, 식 XIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XX의 화합물로부터 선택된 쓴만 수용체 리간드를 포함하는 조성물,
여기서
R1, R2 및 R3은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R4, R5 및 R6은 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 42에 있어서, 식 XX의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XXI의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1 및 R2는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C3 - C7 사이클로알킬, C2 - C6 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), C4 - C10 알킬사이클로알킬, C3 - C9 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 알킬 헤테로아릴, CO-알킬, CO-알케닐, CO-사이클로알킬, CO-알킬사이클로알킬,
CO-페닐, CO-치환된 페닐, CO-나프틸, 치환된 CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-아릴,
CO-알킬페닐, CO-알킬치환된 페닐, CO-알킬나프틸, CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알킬아릴,
CO-알케닐 페닐, CO-알케닐 치환된 페닐, CO-알케닐 나프틸, CO-알케닐 치환된 나프틸, CO-신나모일, CO-코마로일, CO-카페오일, 및 CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 CO-알케닐아릴; 및
R3, R4 및 R5는 하기로부터 선택된다:
H, OH, O-(C1 - C10) 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, O-(C3 - C7) 사이클로알킬, O-(C2 - C6) 헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-(C4 - C10) 알킬사이클로알킬, O-(C3 - C9) 알킬헤테로사이클로알킬 (여기서 상기 헤테로사이클은 O, S, 및 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유함), O-CO-알킬, O-CO-알케닐, O-CO-사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬, O-CO-알킬사이클로알킬,
O-CO-페닐, O-CO-치환된 페닐, O-CO-나프틸, 치환된 O-CO-나프틸로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-아릴,
O-CO-알킬페닐, O-CO-알킬치환된 페닐, O-CO-알킬나프틸, O-CO-알킬치환된 나프틸로부터 선택된 비환된 또는 비치환된 O-CO-알킬아릴,
O-CO-알케닐 페닐, O-CO-알케닐 치환된 페닐, O-CO-알케닐 나프틸, O-CO-알케닐 치환된 나프틸, O-CO-신나모일, O-CO-코마로일, O-CO-카페오일, 및 O-CO-페룰로일로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 O-CO-알케닐아릴; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 44에 있어서, 식 XXI의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XXII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 - C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐], 치환된 또는 비치환된 O-[C1 내지 C10 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐]; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 47에 있어서, 식 XXII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XXIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, 및 R2 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, 알파 또는 베타 글루코실, 알파 또는 베타 프록토실, 알파 또는 베타 만노실, 알파 또는 베타 갈락토실, 알파 또는 베타 푸코실; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 49에 있어서, 식 XXIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XXIV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
X는 C=O 또는 CHOH이고;
R1, R2 및 R3 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 51에 있어서, 식 XXIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XXV의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 53에 있어서, 식 XXIV의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 청구항 53에 있어서, 상기 조성물은 투메릭 추출물 화합물, 베타-카로텐, 톱 팔메토 추출물 화합물, 발효된 노니 주스 화합물., L-아스코르브산, 알로에 베라 화합물, 솔라늄 둘까마라 추출물 화합물, 셀라스트롤, 카르시니아 망고스타나 L (구티테라에) 과피 추출물 화합물, 루틴, 쿠에르세틴, 징코 빌보아 추출물 화합물, 오키뭄 산크툼 추출물 화합물, 로즈마리 추출물 화합물, 블루베리 추출물 화합물, 위타니아 솜니페라 듀날 추출물 화합물, 로디올라 추출물 화합물, 쉬잔드라 베리 추출물 화합물, 아스트랄라거스 뿌리, 코엔자임 Q1O, 신나몬 오일 (풍미제), 식물 유래된 글리세린 (가용화제), 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 조성물.
- 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XXVI 또는 XXVII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3 및 R4 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬), -C(O)- (치환된 또는 비치환된 아릴), 특히 선호되는 것은 갈산의 에스테르임; 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 하기 구조로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 구조 식 XXVIII의 화합물로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R6 및 R7 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R3, R4, R5, R8, R9, 및 R10 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R11은 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 63에 있어서, 식 XXVIII의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 구조 식 XXIX의 화합물로부터 선택되는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물:
여기서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, CN, F, Cl, Br, I, OH, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, -O-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, COOH, COO알킬, COO(치환된 또는 비치환된 아릴);
R9는 하기로부터 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐, ---C-(O)-(C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, -C-(O)-(치환된 또는 비치환된 아릴); 및
R10 및 R11 각각은 하기로부터 독립적으로 선택된다:
H, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알킬, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알케닐, C1 - C10 치환된 또는 비치환된 직쇄 또는 분지형 사슬 알키닐;
또는 R10 및 R11은, 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택된 추가 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 8 원 포화된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다. - 청구항 65에 있어서, 식 XXIX의 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 조성물:
- 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쓴맛 수용체 리간드는 비대칭 중심 또는 중심을 갖는 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 부분입체이성질체, 메조 화합물, 순수한 에피머, 또는 그의 에피머 혼합물인 조성물.
- 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, 상기 쓴맛 수용체 리간드는 1 이상의 이중결합을 갖는 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 시스/트랜스, E/Z 또는 그의 기하 이성질체인 조성물.
- 겐티안 (겐티아나 루테아), 비터루트 (루위시아 레디비바), 샤프론 꽃 (크로쿠스 사티버스), 센나 잎 (카시아 센나), 만나 (프락시너스 오르너스), 몰약 (콤미포라 몰몰), 안제리카 뿌리 (안젤리카 아카넬리카), 드워프 엘더 뿌리 (삼버쿠스 에불러스), 캄포르 (신나모멈 캄포라), 재패니즈 겐티움 (겐티아나 스카브라), 차이니즈 루바르브 뿌리 (레움 팔마툼), 버넷-삭시프라지 뿌리 (테리악 베네지암), 제도아리 뿌리 (쿠르쿠마 제도아리아), 카를린 티슬 뿌리 (카를리나 아카울리스) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식물 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 69에 있어서, 상기 식물 추출물은 뿌리 추출물인 조성물.
- 펜넬 프룻, 대황, 라이코라이스, 황벽, 제도아리, 재패니즈 소태나무, 챠모마일, 크라네스빌, 당근, 건조된 오렌지 껍질, 스쿠텔라리아 뿌리, 마그놀리아 나무껍질, 보레이, 향부자 근경, 길경, 차이나베리 나무껍질, 및 천궁을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 신나몬 (신나모넘 베럼) 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아)을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 72에 있어서, 말티톨, 코코아 버터, 코코아 분말, 유지방, 초콜릿 리커, 대두 레시틴, 바닐라 추출물, 칼슘 카보네이트 및/또는 오메가-3-지방산을 추가로 포함하는 조성물.
- 티아민, 크로뮴, 바나듐, 알파 리포산, L-카르노실, 신나몬 나무껍질 추출물, 바나나 잎 추출물, 보스웰릭산, 미라클 프룻 (짐네마 실베스터) 잎 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
- 지아오굴란 (자이노스템마 펜타필럼) 추출물, 녹차 (카멜리나 시넨시스) 추출물, 차이니즈 호손 (크라타에거스 핀나티피다) 추출물, 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물, 뽕 (뽕나무 종) 추출물 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 덱스트로모르판, 클로르헥시딘, 구아니페네신, 슈도에페드린, 카페인, 퍼옥사이드, 아토르바스타틴, 아스피린, 아세트아미노펜, 디펜히드라민, 독실아민, 실데나필 시트레이트, 로페르아마이드 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물: 악테오사이드, 아드후멀론, 아드루펄론, 아에스컬레틴, 아에스컬린, L-알라닌, L-알라닐-L-알라닐-L-알라닌, L-알라닐-L-이소류실-알라닌 L-, L-발릴-L-발릴-아마로젠틴, 아마로파닌 아마로스웨린, 아미그달린, 안구스티폴린, 안티아세틸휴멀론, 안티이소휴멀론, 아르기닌, L-아르기닐 류신, 아르기닐 류시 류신, 아르기닐 프롤린, 아사론알데하이드, 아스파르틸 아스파르트산, 아스파라사포닌 I, 아트로핀, 벤질 베타-D-아라바이노사이드, 벤질 베타-L-아라바이노사이드, 벤질 베타-D-프룩토사이드, 벤질 베타-D-갈락토사이드, 벤질 알파-D-글루코사이드, 벤질 베타-D-글루코사이드, 벤질 알파-D-만노사이드, 쓴맛 펩타이드, 콩 단백질로부터의 쓴맛 펩타이드, 부틸 알파-D-글루코사이드, 부틸 베타-D-글루코사이드, 카페인, 카르노시플로사이드 II, 카모시플로사이드 III, 카모시플로사이드 IV, 카테킨, 에피카테킨, 에피카테킨 갈레이트, Chaco9, 알파-Chaco9, 베타2-클로르암페니콜, 콜산, 시코리인, 코휴멀론, 콜루풀론, 크립토클로로제닉산, 감마-락톤, 쿠쿠르비타신 B, 쿠쿠르비타신 D, 사이클로 알라닌-글리신, 사이클로 알라닌-페닐아날린, 사이클로 알라닌-발린, 사이클로(L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-L-발리- l), 사이클로 아스파라긴-페닐알라닌, 사이클로 글리신-페닐알라닌, 사이클로헥시마이드 사이클로 류신-트립토판, 사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 7-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-사이클로펜트(b)아제핀-8(1H)-온, 2,3,6,7-테트라하이드로-7-하이드록시-7-메틸-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피페리디닐)-사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,5-디하이드록시-5-메틸-3-(1-피롤리디닐) 사이클로펜트-2-엔-1-온, 2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피페리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-하이드록시-5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 5-메틸렌-2,3-디-1-피롤리디닐-사이클로펜트-2-엔-1-온, 3-메틸-2-(1-피롤리디닐)-사이클로 페니알라닌-아스파르트산, 사이클로 프롤린-알라닌, 사이클로 프롤린-아스파라긴, 사이클로 프롤린-글리신, 사이클로 프롤린-이소류신, 사이클로 프롤린-류신, 사이클로 프롤린-메티오닌, 사이클로 프롤린-페닐알라닌, 사이클로 프롤린-프롤린, 사이클로 프롤린-발린, 사이클로 발린-페닐알라닌, 사이나라트리올, 사이나로피크린, 사이나로피크린, 다이드제인, 다이드진, 듀린, 디하이드록시벤조산, 2,3-디하이드록시벤조산, 2,4-에틸 b-L-아라바이노사이드, 에틸 알파-D-글루코사이드, 에틸 베타-D-글루코사이드, 유스토모로사이드, 유스토모사이드, 갈산, 가우디차우디오사이드 F, 젤리도사이드, 게니스테인, 제니스틴, 젠티오피크로사이드, 젠티스틱산, 젠토모사이드, 제쇼이딘, 6'-O-베타-D-글루코실젠티오피크로사이드, 우코잘루자닌 C, 글루타밀 아스파르트산, 글루타밀 글루탐산, 글라이실 류신, 고이트린, 그라민, 그로스헤민, 하에마톡실린 테트라메틸 에테르 헬리신, 헵타데카-16-엔, 1-아세톡시-2,4-디하이드록시-헵타데카-16-엔, 1,2,4-트리하이드록시-히스티딘, L-훌루폰, 휴멀리논, 휴멀론, 하이드록시벤조산, 4-하이메노사이드 A, 하이메노사이드 B, 하이메노사이드 C, 하이메노사이드 D, 하이메노사이드 E, 하이르네노사이드 F, 이소휴물론, 시스-이소휴물론, 트랜스-이소류신, L-lsolupa9, 이소파르테인, 베타-이소파르테인, 10,17-디옥소-베타-이소파르테인, 10-옥소-베타-락투신, L-류신, L-알라닐-L-알라닐-L-류신,N-[(2R)-6-아미노-2-[(4S)-2,5-디옥소-4-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]-1-옥소헥실]-L-류실-L-메티오닐-N-메틸-L-페닐- 알라닐-, (4-1)-락탐, L-류신, 글라이실-L-알라닐-류신, L-L-류신, N-(N-2-L-류실-L-글루타미닐)-L-류신, N-(N-L-류실-L-a-글루타밀)-L-류신, N-[N2-[N2-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-아스파르기닐]-L-글루타미닐]-L-류신, N-[N2-[N-[N-(1-L-류실-L-프롤릴)-L-페닐알라닐]-L-세릴]-L-글루타미닐]-- L-류신, L-류실-L-발릴-류시 류신, 류실 페닐알라닌, 라이모닌, 라이모닌모노락톤, 우나마린, 로타우스트랄린, 류핀, Lupa9, 13-하이드록시-Lupa9, 7-하이드록시-Lupi9, 에필루피닌 루폭세스 B, 루폭세스 C, 루풀론, 루푸트리온, 멜레인, 6-메톡시-메티오닌, L-메틸 알파-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-L-아라바이노사이드, 메틸 베타-D-글루코사이드, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-이소류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-류신, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-L-페닐알라닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-트레오닌, 메틸 알파-D-글루코사이드 2,3-디-티로신, 메틸 a-D-만노사이드, 메틸 베타-L-자일로피라노사이드, 메틸 알파-D-자일로사이드, 나린진, 네오클로로제닉산, 감마-락톤, 네오헤스페리딘, 누에제나이드, 올레오누에제나이드, 올레우로페인, 올리비에로사이드 A, 올리비에로사이드 B, 올리비에로사이드 C, 페롯테틴 H, 페닐알라닌, L-페닐 알파-D-갈락토사이드, 페닐 알파-D-글루코사이드, 페닐 베타-D-글루코사이드, 페닐티오우레아, 플로미소사이드 II, 피페리딘-2-카복실산, 4-[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-피페리딘카복실산-2, 4[(2-카복시-2-하이드록시에틸)티오]-프레휴멀론, 프레루풀론, 프로필 베타-D-프룩토사이드, 프로필 알파-D-글루코사이드, 프로필 베타-D-글루코사이드, 프로토카테쿠인산, 프루나신, 풀케리민, 퀴니딘, 퀴닌, 퀴놀리지늄-7-올레이트, 라니티딘, 레바우디오사이드 C, 살리신, 살리드로사이드, 스카브라사이드, 스칸데노사이드 R5, 스클라레올라이드, 스코폴린, 셉템피도사이드, 세릴 라이실 글라이실 류신, 시나핀, Sola9, 알파-스파르테인, 스파르테인, 17-옥소-스테비살리오사이드 A, Strych9, 수아비오사이드 C1, 수아비오사이드 D2, 수아비오사이드 F, 수크로오스 옥타아세테이트, 스웨로사이드, 스웨르티아마린, 스웨르티아푸니마린, 탁시필린, TFI (푸로스탄, 베타-D-갈락토피라노사이드), 테아플라빈, 테아플라빈 갈레이트 A, 테아플라빈 갈레이트 B, 토마티딘, 토마틴, 알파-트리사이클로데하이드로이소휴멀론, 트리플로로사이드, 트리하이드록시벤조산, 2,4,6-트립토판, L-우라실, 6-프로필-2-티오-L-발린, L-아르기닐글라이실-L-프롤릴-L-프롤릴-L-페닐알라닐-L-이소류실-(BPla)발린-, L-요힘빈 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
- 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물: 아세설팜 K, 아세트아미노펜, 2'아세틸피라진, 알로인, 아미노-2-노르보르난-카복실산, 아미가달린, 안드로그라폴라이드, p-아르부틴, 아리스토로크산, 아트로핀, 브루신, 4-벤질피페리딘, 카페인, 클로르암페니콜, 클로로퀸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 사이클로헥시마이드, 사이클로옥타논, 덱스메타손, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 디이소부틸아민, 디메틸바이구아나이드, 2,6-디메틸피페리딘, 독세핀, 에날라프릴 말레에이트, 에드로포늄, 에녹사신, (-) 에피카테킨, (-) 에리트로마이신, 에틸피라진, 파모티딘, 가바펜틴, 징코라이드 A, 고이트린, 구아이아콜 글리세릴 에테르, 라베탈롤 HCl, 리나마린, 로메플록사신, (-) lupi9, N-메틸티오우레아, l-메틸-2-퀴놀리논, 메틸프레드니손, 니트로프탈렌, 니트로사린, 오플록사신, 올레우로페인, 오메프라졸, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시페노뮴 HBr, 펩타이드-LPFSQL, 펩타이드-YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV, 펩타이드-PVLGPVRGFPIIV, 펩타이드-PVRGPFPHV, 펩타이드-RGPFPIIV, N'-에틸-N'5-페닐우레아, 2-피콜린, 피크르산, 피렌제핀 디하이드로클로라이드, 프레드니손, 프로카인아마이드-HCl, 쿠아스신, 퀴나크린, 퀴닌, 라니티딘, 사카린, 살리신, 스파르테인 설페이트 펜타히드레이트, 수크로오스 옥타아세테이트, strych9, 설파메톡사졸, 테오브롬, 티오아세트아닐리드, 티오카바닐라이드, 톨라졸린 톨릴우레아, 트라피딜, 트리메토프림, L-트립토판 및 이들의 조합, 여기서 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
- 알로모 쓴맛, 아펜젤러 알펜 쓴맛, 아마르고 발렛, 아마로 코라, 아마로 에르베스, 아마로 잔나마이코, 아마로 루카노, 아마로 몬테네그로, 아메르 피콘, 아마로 퀸테센티아, 아페롤, 아라우카노, 아른비터, 아베르나, 베케로브카, 비렌버그, 올드 멘 쓴맛, 부네캄프스, 보르스치 산 마르자노, 카펠라노 차이네이토, 캄파리, 카르파노 안티카, 치오 치아라, 코취 차이네이토, 칵 드롭스, 콜린스 오렌이지, 사이나르, 데마노브카, 디미트리, 차이나 마티니, 에취트 스톤스도르페르, 페르넷 브란카, 페르넷 쇼크, 페르넷 1882, 감멜 단스크, 그랜 클래시코 쓴맛, 호페 오렌지, 킬렙피취, 쿠엠메를링, 라우테르박처 트로펜, 리코르 베이라오, 룩사르도 아마로, 룩사르도 쓴맛, 룩사르도 페르네트, 마르카리니 치나토, 멜렛티, 나르디니 아마로, 니지메그스 뉴체, 파르-디-샤츠, 펠린코박, 핌스 넘버 1, 퀸퀴나, 마라좃티, 라체푸츠, 리엔메르쉬미드 앙고스투라, 리가 블랙 발삼, 산타 마리아 알 몬테 아마로, 쉬롭벨러, 쉬바르츠호그, 세인트 비투스, 사이롭 데 피콘, 삼머, 수즈, 스웨디쉬 쓴맛, 틸러스, 토라니, 언더버그, 유니컴, 베르신테 라 블랑크, 버젤페터, 버젤페터 쓴맛 오렌지, 웨이스플로그 쓴맛, 주카, 아마르고 준초, 앙고스투라 쓴맛, 앙고스투라 오렌지 쓴맛, 비터멘스 (작소콜라틀 몰 쓴맛, 자몽 쓴맛, '엘레마컬 티키 쓴맛, 보스턴 "비타스"를 포함함), 비터 트루스 쓴맛 (방향족 쓴맛, 오렌지 쓴맛, 레몬 쓴맛, 셀레리 쓴맛, 크레올 쓴맛, 자몽 쓴맛, 초콜릿 쓴맛, 및 제리 토마스 쓴맛을 포함함), 피 브라더스 쓴맛 (방향족, 오렌지, 박하, 레몬 및 복숭아), 앙고스투라 나무껍질을 함유하고/하거나 글리세린을 함유하는 방향족 쓴맛; 닥터 아담 엘메지랍스 보커스 쓴맛, 댄델리온 앤 버독 쓴맛, 리미티드 에디션 스패니쉬 쓴맛, 헤르메스 오렌지, 헤르메스 레귤라, 레이챠우드 쓴맛, 리간스 오렌지 쓴맛 번호6, 어반 문샤인 (사이트루스 및 단풍나무 쓴맛), 아펜젤러, 보커스, 칼리사야 쓴맛, 고든 앤드 코. 페일 오렌지 쓴맛, 하르트위그-칸토로윅즈, 호스텟터스, 말로르트, 카바네스, 키나 라일렛, 마라쉬노 쓴맛, 메인하드 쓴맛, 닥터 테오도로 메인하드 앙고스투라 쓴맛, 메이어 쓴맛, 플림스, 라이치스-포스트 쓴맛, 웨스트 인디스 쓴맛, 뉴욕 쓴맛, 보스턴 쓴맛, 세인트 루이스 쓴맛, 프리스코 쓴맛, 루펄린스 쓴맛, 닥터 그랜트 쓴맛, 필라델피아 쓴맛, 켄트 쓴맛, 딕슨 쓴맛, 밀워키 쓴맛, 집스랜드 쓴맛, 우티카 쓴맛, 스테아네스 쓴맛, 랄레이스, 바이른스달레, 맥도날드, 웨이스플로그 쓴맛, 브래들리 쓴맛, 쓴맛 KAs, 차이노, 크로디노, 판타 치놋토, 지오이아, 상비테르 및 스터링스 블러드 오렌지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 안토시아닌, 안트로퀴논, 칼콘, 리그난, 나프토퀴논, 네오리그난, 파이로안토시아닌, 색소가 있는 탄닌, 탄닌, 크산톤, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 폴리페놀을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 쓴맛을 제공하는 허브, 식물, 꽃, 과일, 식물성, 뿌리 또는 조류 추출물 또는 이들의 조합을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 81에 있어서, 상기 리간드의 양은 적어도 NOAEL 양보다 100 배 적은 조성물.
- 페닐티오카바마이드를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 겐티안 뿌리 (겐티아나 스카브라) 추출물 및 비터 멜론 (모모르디카 차란티아) 추출물의 혼합물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 살라시아 오블롱가로부터의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- (+)-테트라하이드로-α-산, (+)-트랜스-테트라하이드로-이소-α-산, (-)-시스-테트라하이드로-이소-α-산, (+)-트랜스헥사하이드로-이소-α-산, (-)-시스-헥사하이드로이소-α-산, 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 호프산을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 3-에피-11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 수벡스핀나틴, 11,13-디하이드로데아실사이나로피크린, 11 베타, 13-디하이드로사이나로피크린, 이소암베르보인, 3,11,13-트리하이드록시-10{14)-구아이엔-12,6-올라이드, 데하이드로사이나로피크린, 시브토르핀, 8-데옥시-11,13-디하이드록시그로쉐이민, 이소리피디올, 8-하이드록시-3-옥소-4{15), 10{14)구아이아디엔-12,6-올라이드, 3,8-디하이드록시-1 0{14), 11 (13)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 그로스헤이민, 인테그리폴린, 8베타-하이드록시데하이드로잘루자닌 C, 무리카틴, 사이나로피크린, 13-클로로-3, 11-디하이드록시-4(15), 10{14)-구아이아디엔-12,6-올라이드, 3-아세틸-13-클로로-13-데옥시솔스티티알린, 사이나로사이드 A 8-데옥시-11-하이드록시-13-클로로그로쉐이민, 사이나라스콜로사이드 A 사이나라스콜로사이드 8, 사이나라스콜로사이드 C, 사이나리닌 A, 및 사이나리닌 8로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 데나토늄 벤조에이트, 데나토늄 사카라이드, 글리시진산 암모늄 염, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 하이퍼포린, 콥티신 클로라이드, 알릴 메틸 설파이드, 롯테를린, 쿠르쿠민, 엘라직산 및 엠벨린으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 쿠에르세틴-풍부 사과 껍질 추출물 (QAE) 또는 트리테르펜-풍부 사과 껍질 추출물 (TAE)를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 아르테미시아 압신티움, 아세르 테그멘토섬 막심, 크리넘 아시아티쿰 및 가노데르마 루시덤으로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 비티스 비니페라의 과일, 엠블리카 오피시날리스의 과일, 피릭스 닥틸리페라의 과일, 시코륨 인타이버스의 임의의 부분, 안드로그라피스 파니컬라타의 줄기 및 필란투스 아마루스의 줄기로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 안드로그라피스 파니컬라타, 쿠르쿠마 롱가, 글라이시르히자 글라브라 및 테르미날리아 헤불라로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 올리브 잎의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 카르시니아 망고스타나 L, 마이리스티카 프라그란스, 지자이퍼스 야제이로 및 이들의 조합으로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 94에 있어서, 상기 조성물은 하기의 추출물을 추가로 포함하는 조성물: 오레가노, 마그놀리아, 크랜베리, 로즈마리, 카말리아, 모린, 진기베르 오피시날레, 이리스티카 프라그란스, 푸니카 그라나툼, 지자이퍼스 요아제이로, 야바라, 아자디라크타 인디카, 아카시아, 우롱차, 주글란스 레지아, 잔톡시럼 알란툼, 미머솝스 엘렌기, 히비스커스 아벨모스처스, 유르베딕, 카라파 프로세라, 카야 세네갈렌시스, 살바도라 페르시카, 쿠쿠르비타케아에 (시트룰루스 올로사인티스), 아카시아 카테추, 아카시아 닐로티카, 아키라테스 아스페라, 아자디라크타 인디카, 리스톨로치아 브락테올레이트, 신나모멈 캄포라, 신나모멈 베럼, 커르쿠마 잔가, 유칼립투스 글로벌러스, 피커스 벤갈렌시스, 주글란스 레지아, 마드휴카 롱기폴리아, 미머솝스 엘렌기, 사이멈 상크툼, 우롱차, 피페르 베텔 잎, 피페르 론검, 피페르 니그럼, 포텐틸라 울겐스, 사이자이지움 아로마티쿰, 스필란테스 칼바, 백시윰 마크로카르폰, 잔톡시럼 아르마툼, 및 그의 혼합물.
- 아스파라거스, 고십피움 , 포에니컬럼 , 레피듐 , 클로로파이튬 , 이포모에아 , 위타니아 및 렙타데니아로부터 선택된 허브, 일부 구현예에서, 아스파라거스 라세모서스 , 고십피움 아르보레튬 ( 헤르바세움 ), 포에니컬럼 불가레 , 레피듐 사티범 , 클로로파이튬 보리빌리아넘 , 이포모에아 디지타타 , 위타니아 솜니페라 및 렙타데니아 레티컬레이트로부터 선택된 허브를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 엠블리카 오피시날리스, 티노스포라 코르디폴리아, 엠벨리아 바살, 사이퍼러스 로툰던스, 아스파라거스 라세모서스 및 레피듐 사티범으로부터의 추출물의 혼합울을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 아칸토파낙스 세스실리플로럼, 세르비 코르누, 마늘, 카시아 토라 엘., 레만니아 글루티노사, 코너스 오피시날리스, 가노데르마 루시덤, 쉬잔드라 키넨시스 바일, 지자이퍼스 쥬쥬바 바르 및 차이니즈 얌으로부터의 추출물의 혼합울을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 주스, 오일, 퓌레, 또는 모린다 시트리폴리아의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 이속사안토휴몰, 잔토휴몰, 클로르페니라민, 다프손, 디페니돌, 팔카린디올, 헬리콘, 사카린, 크로몰린, 크니신, 크리스폴라이드, 하이드로코르티손 및 오르페나드린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 콥티디스 라이조마, 파르비티디스 세멘 또는 그의 혼합물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 무스카리 코모섬, 알로에 베라 바바덴시스, 또는 그의 혼합물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 건조된 두-종 잎 (유콤미아 울모이데스)의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 아루클란디아 (코스터스 루트)의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 헤메로칼리스 속의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 휴멀러스 속의 호프 식물의 구과로부터의 호프 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 데옥시노지리마이신, 파고민 또는 이들의 조합을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 프테로스틸벤을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 블랙 페퍼, 쿠민, 생강, 투메릭, 신나몬, 장미 열매 및 샤프론의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 자이노스템마 속의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 콜로카시아 안티쿠오럼 바르 줄기의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 스코풀라리아세아에 패밀리의 식물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 쓴맛 메밀 분말을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 크리산테멈 자와드스키이, 아르테미시아 카필라리스, 및 마이타케 버섯로부터 선택된 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 막걸리를 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 모모르디카 차란티아 또는 소포라에 통키네시스 라딕스의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 과라나, 파라과이, 콜라, 부쿠나무, 베르바인, 다미아나 및 인삼의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
- 비터 멜론, 참께씨 리그난 및 그의 혼합물의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 호로파씨의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 휴멀론을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출한다.
- 아유르베르딕 약물에 사용된 식물로부터의 추출물을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 아그마틴을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 메트포르민 또는 그의 염을 포함하는 쓴맛 수용체 리간드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 리간드를 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 메트포르민 염은 메트포르민 하이드로클로라이드인 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 1 mg 내지 약 2000 mg인 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 1500 mg인 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 50 mg 내지 약 1000 mg인 조성물.
- 청구항 123에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 100 mg 내지 약 500 mg인 조성물.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 위에서 쓴맛 수용체 리간드의 적어도 일부를 추가로 방출하는 조성물.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 창자의 1 이상의 영역은 십이지장, 공장, 회장 및/또는 대장인 조성물.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 창자의 1 이상의 영역은 공장, 회장 및/또는 대장인 조성물.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하는 방법.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 조성물.
- 청구항 1 내지 128 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 신맛 수용체 리간드 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감각 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 조성물은 단맛 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 조성물은 감칠맛 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 조성물은 단맛 수용체 리간드 및 감칠맛 수용체 리간드를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 단맛 수용체 리간드는 수크랄로스, 아스파르탐, 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 네오탐, 아세설팜-K 및 사카린로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신 및 아스파르탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 지방 수용체 리간드는 리놀레산, 올레산, 오메가-3 지방산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 혼합 지방산 에멀젼 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 신맛 수용체 리간드는 시트르산 및 하이드록시시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 청구항 134에 있어서, 상기 담즙산 수용체 리간드는 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 청구항 1 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 단맛 수용체 인핸서, 쓴맛 수용체 인핸서, 감칠맛 수용체 인핸서, 지방 수용체 인핸서, 신맛 수용체 인핸서 및 담즙산 수용체 인핸서로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감각 수용체 인핸서를 추가로 포함하는 조성물.
- 메트포르민 또는 그의 염을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 적응되어 치료적 유효량의 메트포르민 또는 그의 염을 대상체의 창자의 1 이상의 영역에 방출하는 조성물.
- 청구항 144에 있어서, 상기 메트포르민 염은 메트포르민 하이드로클로라이드인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 1 mg 내지 약 2000 mg인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 10 mg 내지 약 1500 mg인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 50 mg 내지 약 1000 mg인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 치료적으로 유효량의 메트포르민 또는 그의 염은 약 100 mg 내지 약 500 mg인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 조성물은 DPP-IV 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 창자의 1 이상의 영역은 십이지장, 공장, 회장 및/또는 대장인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 창자의 1 이상의 영역은 공장, 회장 및/또는 대장인 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 방출하는 조성물.
- 청구항 145에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시에서 방출하는 조성물.
- 청구항 1 내지 154 중 어느 한 항에 따른 조성물에서 투여를 포함하는, 대상체에서 화학감각 수용체와 연관된 상태를 치료하는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 5 내지 약 45 분, 약 105 내지 약 135 분, 약 165 내지 약 195 분, 약 225 내지 약 255 분 또는 그 시간의 조합의 개시에서 쓴맛 수용체 리간드를 방출하는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 조성물은 대상체에의 투여 다음에 약 pH 5.0, 약 pH 5.5, 약 pH 6.0, 약 pH 6.5, 약 pH 7.0, 또는 이들의 조합의 개시를 방출하는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 조성물은 단맛 수용체 리간드, 감칠맛 수용체 리간드, 지방 수용체 리간드, 신맛 수용체 리간드 및 담즙산 수용체 리간드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학감각 수용체 리간드를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 단맛 수용체 리간드는 수크랄로스, 아스파르탐, 스테비오사이드, 레바우디오사이드 A, 레바우디오사이드 B, 레바우디오사이드 C, 레바우디오사이드 D, 레바우디오사이드 E, 레바우디오사이드 F, 네오탐, 아세설팜-K 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 감칠맛 수용체 리간드는 글루타메이트 염, 글루타민, 아세틸 글리신 및 아스파르탐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 지방 수용체 리간드는 리놀레산, 올레산, 오메가-3 지방산, 팔미테이트, 올레오일에탄올아마이드, 혼합 지방산 에멀젼 및 N-아실포스파티딜에탄올아민 (NAPE)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 신맛 수용체 리간드는 시트르산 및 하이드록시시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 158에 있어서, 상기 담즙산 수용체 리간드는 데옥시콜산, 타우로콜산 및 케노데옥시콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 조성물은 대상체에 의해 음식의 섭취 전에 투여되는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 화학감각 수용체와 연관된 상태는 하기로부터 선택되는 방법:
대사 증후군, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 비만, 폭식, 원하지 않는 음식 갈망, 음식 중독, 음식 섭취를 감소시키거나 체중을 잃거나 체중 감소를 유지하려는 욕구, 건강한 체중을 유지하려는 욕구, 정상 혈당 대사를 유지하려는 욕구, 식욕부진, 준당뇨병, 포도당 과민증, 임신성 진성 당뇨병 (GDM), 손상된 공복 혈당증 (IFG), 식사후 고혈당증, 가속 위배출, 덤핑증후군, 지연 위배출, 이상지질혈증, 식사후 이상지질혈증, 고지혈증, 하이퍼트리글리세라이드혈증, 식사후 하이퍼트리글리세라이드혈증, 인슐린 저항성, 골손실 장애, 골감소증, 골다공증, 근육 소모 질환, 근육 퇴화 장애, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFL), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 소화관의 면역장애, 소아지방변증, 창자 불규칙, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병, 단장 증후군, 말초 신경병증 및 당뇨병성 신경병증. - 청구항 155에 있어서, 상기 상태는 당뇨병인 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 상태는 비만인 방법.
- 청구항 155에 있어서, 상기 대상체는 비만대사 수술을 경험하는 방법.
- 청구항 155에 있어서, 당뇨병 또는 비만용 의약품의 투여를 추가로 포함하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 어너지 항상성의 결함을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 과체중을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 비만을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 읍식 섭취를 감소시키는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 제II형 당뇨병을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 건강한 체중을 유지하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 준당뇨병을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 순환 GLP-1 농도를 증가시키는 방법.
- 청구항 1 내지 155 중 어느 한 항의 조성물을 대상체에게 투여하여 대상체의 순환 PYY 농도를 증가시키는 방법.
- 하기를 포함하는 약제학적 투여 형태로서:
(a) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 즉시 방출 성분; 및
b) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 확장 방출 성분; 및
여기서 둘 성분으로부터의 메트포르민의 조합된 양은 400 mg 미만이고 여기서 메트포르민은 부분치료 혈장 AUC 및 부분치료 혈장 Cmax를 갖는 약제학적 투여 형태. - 청구항 179에 있어서, 상기 즉시 방출 성분 중 메트포르민 하이드로클로라이드 대 확장 방출 성분 중 메트포르민 하이드로클로라이드의 비는 약 20/80, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55 또는 50/50인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 경구 투여 후 약 30 내지 약 60 분 내 메트포르민 하이드로클로라이드의 20-50% 양 및 경구 투여 60분 후 메트포르민 하이드로클로라이드의 80-100% 양의 용해 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 복용 형태의 투여로부터 얻은 부분치료 혈장 AUC 및 부분치료 혈장 Cmax는 GLUMETZA 500 mg의 단일 용량의 투여로부터 얻은 혈장 AUC 및 Cmax보다 50 % 이하인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 (a), (b) 또는 둘 모두 중 DPP-IV 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 항당뇨병제 또는 항비만제를 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 (c) 메트포르민 하이드로클로라이드 약제학적 투여 형태를 포함하는 즉시 방출 성분을 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 185에 있어서, 상기 (c) 즉시 방출 성분은 pH 5.0 장용 코팅정을 갖는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 185에 있어서, 상기 성분 (a)-(c)로부터의 메트포르민의 조합된 양은 600 mg 미만인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 확장 방출 성분 중 부형제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 나트륨 알기네이트, 폴리소르베이트-80 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드의 조합된 양은 약 250 mg인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 이중층 정제인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 179에 있어서, 상기 투여 형태는 캡슐에 넣어진 미니-정제 약제학적 투여 형태로서 2개의 성분을 갖는 캡슐인 약제학적 투여 형태.
- 하기를 포함하는 약제학적 투여 형태로서:
(a) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 즉시 방출 성분; 및
b) 메트포르민 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 pH 6.5 장용 코팅 확장 방출 성분; 및
여기서 메트포르민 하이드로클로라이드는 감소된 평균 생체이용률을 갖는 약제학적 투여 형태. - 청구항 192에 있어서, 상기 평균 생체이용률은 동등량의 메트포르민 약제학적 투여 형태를 갖는 즉시 방출 메트포르민 제형의 평균 생체이용률의 미만인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 평균 생체이용률은 15% 미만인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 즉시 방출 성분 중 메트포르민 하이드로클로라이드 대 확장 방출 성분 중 메트포르민 하이드로클로라이드의 비는 약 20/80, 30/70, 35/65, 40/60, 45/55 또는 50/50인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 투여 형태는 (a), (b) 또는 둘 모두 중 DPP-IV 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 투여 형태는 (c) 메트포르민 하이드로클로라이드 약제학적 투여 형태를 포함하는 즉시 방출 성분을 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 197에 있어서, 상기 (c) 즉시 방출 성분은 pH 5.0 장용 코팅정을 갖는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 확장 방출 성분 중 부형제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 나트륨 알기네이트, 폴리소르베이트-80 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드의 조합된 양은 400 mg 미만인 약제학적 투여 형태.
- 청구항 192에 있어서, 상기 메트포르민 하이드로클로라이드의 조합된 양은 약 250 mg인 약제학적 투여 형태.
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