KR20140003521A

KR20140003521A - 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제

Info

Publication number: KR20140003521A
Application number: KR1020137020148A
Authority: KR
Inventors: 키이스 에프. 맥다니엘; 후이-쥐 천; 제이슨 피. 샌리; 데이비드 제이. 그램포브니크; 브라이언 그린; 티모시 미들턴; 토드 홉킨스; 얏 선 오르
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드; 애브비 인코포레이티드
Priority date: 2010-12-30
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2014-01-09
Also published as: SG191759A1; CO6771427A2; MX2013007698A; ZA201304579B; CN103380132A; EA201390988A1; US20120295842A1; WO2012092411A2; EP2658858A2; WO2012092411A3; AU2011352145A1; US8951964B2; CR20130341A; PE20140039A1; BR112013016480A2; GT201300172A; JP2014506255A; EP2658858A4; CA2821340A1; ECSP13012791A

Abstract

본 발명은 신규한 매크로사이클릭 화합물, 및 상기 매크로사이클릭 화합물을 사용하여 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

페난트리딘 매크로사이클릭 Ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제{PHENANTHRIDINE MACROCYCLIC HEPATITIS C SERINE PROTEASE INHIBITORS}

관련 출원

본 출원은 2010년 12월 30일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/428,488호 및 2011년 3월 4일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/449,331호의 이익을 주장한다. 상기 특허 출원의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

공동 연구 계약

본원에 기술된 발명들은, 이 발명들이 완성된 날에 또는 그 전에 유효한 공동 연구 계약에 대한 당사자인 애보트 라보러토리즈 및 에난타 파마슈티컬즈, 인코포레이티드에 의해 또는 이들을 대신하여 완성되었으며, 이러한 발명들은 공동 연구 계약 범위 내에서 착수된 활동의 결과로서 완성되었다.

기술분야

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 활성을 갖고 HCV 감염의 치료에 유용한 신규한 매크로사이클에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 매크로사이클릭 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

HCV는 비-A형 간염, 비-B형 간염의 주요 원인이고, 선진국 및 개발도상국 둘 다에서 점점 심각해지는 공중 보건 문제이다. 상기 바이러스는 전세계적으로 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 감염된 개체수의 거의 5배가 넘는 200,000,000명을 감염시키는 것으로 추정된다. HCV 감염 환자는, 만성 감염에 걸린 개체의 높은 비율로 인해, 간경변, 후속 간세포 암종 및 말기 간질환으로 발병될 위험이 높다. HCV는 서구에서 간세포암의 가장 우세한 원인이고, 간 이식이 필요한 환자를 발생시킨다.

항-HCV 치료제의 개발에 대한 주요 장벽은, 이로써 제한되지는 않지만, 바이러스의 지속성, 숙주에서 복제하는 동안 바이러스의 유전적 다양성, 내약성 변종을 발생시키는 바이러스의 높은 발생률 및 HCV 복제 및 병인에 대한 재현성 있는 감염 배양 시스템 및 작은 동물 모델의 부족을 포함한다. 대다수의 경우에, 간의 감염의 온건한 진행 및 복잡한 생물학이 있으면, 상당한 부작용을 가질 것으로 생각되는 항바이러스 약물에 대해 주의 깊게 검토되어야만 한다.

본 발명은 신규한 매크로사이클릭 화합물 및 C형 간염 감염의 치료가 필요한 환자에서 상기 매크로사이클릭 화합물을 사용한 C형 간염 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스의 수명 주기를 방해하고 항바이러스제로 유용하다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R₃)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(O)-, -S(O₂)- 또는 -N(R₃)-이고;

A는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;

각각의 R₁은 독립적으로

(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -OR₄, -SR₄, -SOR₄, -SO₂R₄, -N(R₃)S(O)₂-R₄, -N(R₃)(SO₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)-O-R₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄;

(ii) 임의로 치환된 아릴;

(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;

(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;

(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는

(vi) 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐

로부터 선택되고; 여기서,

R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄이고;

G는 -E-R₅이고; 여기서,

E는 존재하지 않거나; 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R₃)-, -N(R₃)S(O_p)-, -N(R₃)C(O)-, -N(R₃)C(O)S(O_p)-, -OS(O_p)-, -C(O)S(O_p)- 또는 -C(O)N(R₃)S(O_p)-이고;

p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

R₅는 H; 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소로부터 선택되고;

L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 또는 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 또는 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;

j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(

) 또는 탄소-탄소 이중 결합(

)이다.

본 발명의 각종 화합물들은, 치환되지 않은 페난트리딘 화합물들과 비교하여, HCV 유전자형 3a 감염에 대한 상당히 개선된 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명의 각종 화합물들은 또한, 임상학적으로 관련된 내성 변종, 특히 유전자형 1a R155K 및 D169V에 대한 상당히 개선된 항바이러스 활성을 나타낸다. 이러한 화합물들은 또한, 래트 또는 개와 같은 동물에서 전임상적으로(preclinically) 측정하면, 개선된 약동학적 특성들을 나타낸다.

바람직한 각종 선택들에 대해 하기 논의된 본 발명의 양태들은, 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 기타 양태들 또는 바람직한 각종 선택들과 조합(각각의 조합은 본원 명세서에 명시적으로 거론되는 바와 같다)하여 취할 수 있다는 것이 이해된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

각각 R₁은 독립적으로

(ii) 임의로 치환된 아릴;

(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;

(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;

(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는

로부터 선택되고; 여기서,

R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄이고;

G는 -E-R₅이고; 여기서,

E는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R₃)-, -N(R₃)S(O_p)-, -N(R₃)C(O)-, -N(R₃)C(O)S(O_p)-, -OS(O_p)-, -C(O)S(O_p)- 또는 -C(O)N(R₃)S(O_p)-이고;

p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;

j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(

) 또는 탄소-탄소 이중 결합 (

)이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.

화학식 I'

상기 화학식 I'에서,

J, A, R₁, G, R₅, L, j, k, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.

다른 양태에서, E는 -NHS(O)- 또는 -NHS(0₂)-이고, R₅는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다.

각종 양태에서, J는 -C(O)-이고, A는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클로알킬이다.

특정 양태에서, k는 3이고, j는 1이고, L는 존재하지 않는다.

각종 양태에서, 각각의 R₁은 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -N0₂, -OR₄, -SR₄, -SO₄, -S0₂R₄, -N(R₃)S(0₂)-R₄, -N(R₃)S(0₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(0)OR₄, -C(0)R₄, -C(0)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(0)R₄; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고; 여기서, 적어도 하나의 R₁은 할로겐 또는 -OR₄이다.

추가의 양태에서, 각각의 R₁은 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -N0₂, -OR₄, -SR₄, -SOR₄, -S0₂R₄, -N(R₃)S(0₂)-R₄, -N(R₃)S(0₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(0)OR₄, -C(0)R₄, -C(0)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(0)R₄이다.

대안적으로 또는 추가로, R₁은 할로겐 또는 -OR₄이고, n은 1, 2 또는 3이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.

화학식 II

상기 화학식 II에서,

J는 존재하지 않거나, -C(O)-, -N(R₃)-C(0)-, -C(S)- 또는 -C(=NR₄)-이고;

A는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐;임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;

각각의 R₁은 독립적으로

(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -OR4, -N(R₃)S(O)₂-R₄, -N(R₃)(SO₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)-O-R₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄;

(ii) 임의로 치환된 아릴;

(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;

(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;

(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는

로부터 선택되고; 여기서,

R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄이고;

R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소로부터 선택되고;

n은 1, 2, 3 또는 4이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(

) 또는 탄소-탄소 이중 결합(

)이다.

특정 양태에서, R₅는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다.

또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고, A는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클로알킬이다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서,

는

이다.

는 하기 표 1로부터 선택된다. [표 1]

대안적으로 또는 추가로, E는 -NH-, -NHS(0)_P- 또는 -NH(C0)S(0)_P-이고, p는 2이다.

대안적으로 또는 추가로, E는 -NHS(0)_P-이고, p는 2이다.

대안적으로 또는 추가로, R₅는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴이고, 각각은 임의로 치환된다. 추가의 양태에서, R₅는 임의로 치환된 사이클로프로필이다.

대안적으로 또는 추가로, J는 -C(O)- 또는 -C(=NR₄)-이다. 바람직하게는, J는 -C(O)-이다.

대안적으로 또는 추가로, m은 1이다.

대안적으로 또는 추가로, A는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이다.

본 발명의 임의의 측면의 특정 양태에서, A는 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, s-Bu, t-Bu,

로부터 선택된다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서,

J'는 -NHC(O)-, -NHC(0)0-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0₂)-이고;

A'는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;

R'는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;

R"는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;

t는 0 또는 1이다.

추가의 양태에서,

J'는 -NHC(O)- 또는 -NHC(0)0-이고;

A'는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R'는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬이고,

R"는 H이고,

t는 0 또는 1이다.

추가의 양태에서, A'는 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, s-Bu, t-Bu, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴,

이고, 각각은 임의로 치환된다.

추가의 양태에서, R'는 Et, Pr, i-Pr, t-Bu, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피란, CH₂-i-Pr, CH₂-t-Bu, CH₂-사이클로프로필, CH₂-사이클로부틸, CH₂-사이클로펜틸, CH₂-사이클로헥실 또는 CH₂-테트라하이드로피란이다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서,

J"는 -NC(O)-, -NC(0)0-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(O)-, -S(0₂)-이고; A"는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이다.

추가의 양태에서, J"는 -NC(O)- 또는 -NC(0)0-이고; A"는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

추가의 양태에서, A"는 t-Bu, 임의로 치환된 피라진 또는 임의로 치환된 이속사졸이다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, A는 -CHR_Z(OH)-이고, 여기서, R_Z는 사이클로헥실, i-Pr, i-Bu, t-Bu 또는 CF₃이다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, A는 CHF₂-R_Y이고, 여기서, R_Y는Ph 또는 Et이다.

본 발명의 임의의 측면의 특정 양태에서, E는 -N(R₃)S(0)_P-; -N(R₃)C(0)-, -OS(0)_P- 또는 -C(0)S(0)_P-이고; p는 2이다.

본 발명의 임의의 측면의 추가의 양태에서, R₅는 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, R₅는 사이클릭이다. 추가의 양태에서, R₅는 사이클로프로필이고, 이는 임의로 치환된다.

본 발명의 임의의 측면의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이다.

본 발명의 임의의 측면의 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 임의의 측면의 특정 양태에서, A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸,

이다.

본 발명의 임의의 측면의 특정 양태에서, 각각의 R₁은 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -N0₂, -OR₄, -SR₄, -NR₃R₄, 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 임의로 치환된 할로알킬 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고; 여기서, 적어도 하나의 R₁은 할로겐 또는 -OR₄-이다.

본 발명의 임의의 측면의 각종 양태에서, R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 하기로부터 선택된다: 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소.

본 발명의 임의의 측면의 특정 양태에서, G는 E-R₅이고, 여기서, E는 -NHS(0)₂-이고, R₅는 사이클로프로필이고, 이는 임의로 치환된다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는

이다.

이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 CHR_Z(OH)-이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, A는 CHF₂-R_Y이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는

이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 C(O)-이고; A는

이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 C(O)-이고; A는 -CHR_Z(OH)-이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, J는 -C(O)-이고; A는 CHF₂-R_Y이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 임의로 치환된 알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는

이다.

이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 -CHR_Z(OH)-이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; A는 CHF₂-R_Y이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 알킬이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는

이다.

이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 -CHR_Z(OH)-이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서, E는 -NHS(0)₂이고; R₅는 사이클로프로필 또는 메틸-치환된 사이클로프로필이고; J는 -C(O)-이고; A는 CHF₂-R_Y이다.

본 발명의 상기 기재된 측면들 각각의 또 다른 양태에서,

는 하기 표 1로부터 선택된다.

[표 1]

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공한다.

화학식 III

상기 화학식 III에서,

A는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

각각의 R₁은 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, -OR₄, -C(0)-0-R₄, -C(0)R₄ 및 -C(0)NR₃R₄로부터 선택되고, 여기서,

R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄이고;

R_X는 H 또는 임의로 치환된 알킬이고;

n은 1, 2 또는 3이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 기재한 바와 같은 화합물을 제공하고, 여기서,

는

이다.

는 하기 표 1로부터 선택된다.

[표 1]

각종 양태에서, A는 0, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 하이드록시알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이다.

추가의 양태에서, A는 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, s-Bu, t-Bu,

로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서,

J'는 -NHC(O)- 또는 -NHC(0)0-이고;

A'는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R'는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬이고;

R"는 H이고;

t는 0 또는 1이다.

이고, 각각은 임의로 치환된다.

또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서, J"는 -NC(0)- 또는 -NC(0)0-이고; A"는 0, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

또 다른 양태에서, A는 -CHR_Z(OH)-이고, 여기서, R_Z는 사이클로헥실, i-Pr, i-Bu, t-Bu 또는 CF₃이다.

또 다른 양태에서, A는 CHF₂-R_Y이고, 여기서, R_Y는 Ph 또는 Et이다.

또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 사이클로알킬이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 알킬이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

하나의 양태에서, A는

로부터 선택되고,

는 표 1로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서, A', J', R' R" 및 t는 이전에 정의된 바와 같고,

는 표 1로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, A는

이고, 여기서, J" 및 A"는 이전에 정의된 바와 같고,

는 표 1로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, A는 -CHR_Z(OH)-이고, 여기서, R_Z는 사이클로헥실, i-Pr, i-Bu, t-Bu 또는 CF₃이고,

는 표 1로부터 선택된다.

대표적인 화합물들로 하기 화합물들을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다.

각 화합물의 항-HCV 활성은 5% FBS의 존재하에 레플리콘에서 루시퍼라제 리포터 유전자의 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다. 루시퍼라제 리포터 유전자 및 세포주에 안전하게 유지된 레플리콘용 선별 마커 유전자가 HCV IRES 대신 폴리오바이러스 IRES의 해독 조절하에 위치하고, HuH-7 세포는 레플리콘의 복제를 지지하는데 사용된다.

본 발명의 화합물의 억제 활성은 당해 기술분야에 공지된 다양한 검정을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 안정한 서브게놈 레플리콘 세포주는 세포 배양에서 화합물 특성확인에 사용될 수 있으며, 이에는 유전자형 1a-H77, 1b-N 및 1b-Conl로부터 유도된 것들을 포함되며, 유니버시티 오브 텍사스 메디칼 브랜치(University of Texas Medical Branch, Galveston, TX)(1a-H77 및 1b-N) 또는 아파쓰, 엘엘씨(Apath, LLC, St. Louis, MO)(1b-Conl)로부터 구입하였다. 유전자형 1a 또는 1b로 감염된 사람으로부터의 분리물로부터의 NS3 유전자가 삽입된 유전자형 1a 또는 1b 레플리콘을 사용하는 키메라 레플리콘은, 천연 분리물로부터 표적 단백질의 패널에 대한 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 유전자형 3a, 4 또는 6으로 감염된 사람으로부터의 분리물로부터의 NS3 유전자가 삽입된 유전자형 1a 또는 1b 레플리콘을 사용하는 키메라 레플리콘은, 이들 유전자형의 대표에 대한 억제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 유전자형 1a 레플리콘 구조는 HCV (1a-H77)의 H77 균주로부터 유도된 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유한다. 레플리콘은 또한 반딧불이 루시퍼라제 리포터 및 네오마이신 포스포트랜스퍼라제(Neo) 선별 마커를 갖는다. FMDV 2a 프로테아제에 의해 분리되는 이들 2개의 암호화 영역들은, 적응 변이 E1202G, K1691R, K2040R 및 S2204I를 추가한 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유하는 제2 시스트론과 함께 비시스트론형 레플리콘 구조의 제1 시스트론을 포함한다. HCV 5' UTR, 3' UTR 및 NS3-NS5B 암호화 영역이 1b-Conl 또는 1b-N 균주로부터 유도되고, 적응 변이가 1b-Conl에 대해 K1609E, K1846T 및 Y3005C이거나 1b-N에 대해 A1098T, E1202G 및 S2204I인 것을 제외하고는, 1b-Conl 및 1b-N 레플리콘 구조는 1a-H77 레플리콘과 동일하다. 또한, 1b-Conl 레플리콘 구조는 HCV IRES와 루시퍼라제 유전자 사이에 폴리오바이러스 IRES를 함유한다. 레플리콘 세포주는 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS), 100IU/㎖ 페니실린, 100mg/㎖ 스트렙토마이신 (Invitrogen), 및 200mg/㎖ G418(Invitrogen)을 함유하는 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM: Dulbecco's modified Eagles medium)에서 유지시킬 수 있다.

본 발명의 화합물의 HCV 복제에 대한 억제 효과는 또한 Neo 선별 마커를 함유하지 않는 서브게놈 레플리콘에 의해 암호화된 루시퍼라제 리포터 유전자의 활성을 측정함으로써 결정할 수 있으며, 이는 일시적으로 세포에서 발현된다. 1a-H77, 1b-N 및 1b-Con-1 레플리콘에 의해 암호화된 적응 변이는 상기 기재된 바와 같다. 이들 일시적 검정에 사용된 1b-Conl 레플리콘은 NS3-5B 암호화 영역보다는 NS2-NS5B 암호화 영역을 함유한다. 이들 레플리콘은 안정한 서브게놈 레플리콘에 대해 기재된 바와 같이 표적 NS3 유전자를 암호화할 수 있거나, 이들은 가변적인 약물 민감도를 부여하는 아미노산 변형체를 암호화할 수 있다. 예를 들어, 변형체는 유전자형 1a NS3 유전자에서 R155K, D168E 또는 D168V; 유전자형 1b NS3 유전자에서 R155K, A156T 또는 D168V; 유전자형 3a NS3 유전자에서 S138T, A166T 또는 Q168R을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포들을 전기천공법에 의해 레플리콘으로 형질감염시킨 다음, 5% FBS를 함유하는 100 ㎕ DMEM에서 웰당 5000개 세포의 밀도로 96 웰 플레이트에 접종시킬 수 있다. 이어서, 화합물들을 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하여 일련의 8개의 반-로그 희석물 중에 200x 스톡을 제조하고, 5% FBS를 함유하는 배지에서 100배 추가로 희석시킬 수 있고, 5% FBS를 갖는 100㎕의 DMEM을 이미 함유하는 세포 배양 플레이트에 첨가할 수 있다. 3 또는 4일의 배양 기간 후에, 각각의 웰에 30㎕의 패시브 라이시스 완충액(Passive Lysis buffer)(Promega)을 가하고, 세포 용해를 차단하고 15분 동안 배양할 수 있다. 루시페린 용액(100㎕, Promega)을 각 웰에 첨가할 수 있고, 루시퍼라제 활성은 광도계로 측정할 수 있다. HCV RNA 복제의 억제 %는 각 화합물 농도에 대해 계산할 수 있으며, EC₅₀ 값은 4-파라미터 로지스틱 방정식 및 그래패드 프리즘 4 소프트웨어(GraphPad Prism 4 software)에 맞는 비선형 회귀 곡선을 사용하여 계산할 수 있다. 상기 기재한 검정 또는 유사한 세포-기재 레플리콘 검정 사용시, 대표적인 본 발명의 화합물은 HCV 복제에 대한 상당한 억제 활성을 보여주었다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 제공된 화합물(예: 화학식 I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항-HCV 제제를 추가로 함유할 수 있다. 항-HCV 제제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, α-인터페론; β-인터페론; 페길화된 인터페론-α; 페길화된 인터페론-람다; 리바비린; 비라미딘; R-5158; 니타족사니드; 아만타딘; Debio-025, NIM-811; HCV 폴리머라제 억제제, 예를 들어, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 또는 GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; HCV 엔트리, 헬리카제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트 억제제; 또는 다른 HCV 복제 억제제, 예를 들어, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689 또는 AZD2836을 포함한다. 추가의 설명은 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev . Drug Discov ., 1, 867-881(2002)]; WO 00/59929(2000); WO 99/07733(1999); WO 00/09543(2000); WO 99/50230(1999); US 5861297(1999) 및 US 2002/0037998(2002)를 참조한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 또 다른 HCV 프로테아제 억제제, 예를 들어, 텔라프레비르, 보세프레비르, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136 또는 IDX316을 추가로 함유할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 페길화된 인터페론, 또 다른 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제 또는 항암제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하고/하거나, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 양태에서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 리토나비르이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 바이러스 감염의 예방용 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 C형 간염 감염 예방용 또는 치료용 제제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 C형 간염 감염 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하는 본 발명의 화합물의 용매화물(예: 수화물)의 용도를 고려한다. 본원에 사용된 "용매화물"은 하나 이상의 유기 또는 무기 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 분리가 가능하고, 예를 들어, 하나 이상의 용매화물 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 도입되는 경우 분리가 가능하다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 리토나비르와 함께 투여되며, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 리토나비르와 동일한 조성물로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 리토나비르와 상이한 조성물로 투여된다.

또한 또 다른 양태에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이로써 제한되지는 않지만, 헬리카제, 폴리머라제, 메탈로프로테아제, CD81, NS5A, 사이클로필린 및 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES)를 포함하는, HCV 수명 주기에서의 다른 표적들의 억제제(들)를 추가로 포함할 수 있다.

하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료학적 유효량의 본원에 기재된 본 발명의 화합물(예: 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에게 항-HCV 바이러스 유효량 또는 억제량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 포함한다.

또 다른 양태에 따라, 본 발명은 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 C형 간염 감염 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 상기 기재된 바와 같은 또 다른 항바이러스제 또는 항-HCV 제제를 포함하는 추가의 치료제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 제제가, 본 발명의 화합물(이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭) 또는 약제학적 조성물과 공동-투여될 수 있다(예를 들어, 동시에 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있다). 추가의 제제(들) 및 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭)은 동일한 조성물로 또는 동시에 또는 순차적으로 공동-투여되는 상이한 조성물로 제형화될 수 있다. 본원의 방법은 C형 간염 감염의 치료가 필요한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 확인은 주관적(예: 건강 관리 제공자 결정) 또는 객관적(예: 진단 시험) 수단에 의할 수 있다.

하나의 측면에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법을 제공하고, 당해 방법은 C형 간염 바이러스를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 추가의 항-C형 간염 바이러스제를 투여함을 추가로 포함하는, 상기 기재된 방법을 제공한다. 항-C형 간염 바이러스제의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, α-인터페론; β-인터페론; 페길화된 인터페론-α; 페길화된 인터페론-람다; 리바비린; 비라미딘; R-5158; 니타족사니드; 아만타딘; Debio-025, NIM-811; HCV 폴러머라제 억제제, 예를 들어, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 또는 GL60667; BMS-790052; BMS-791325; BMS-650032; HCV 엔트리, 헬리카제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트 억제제; 또는 다른 HCV 복제 억제제, 예를 들어, GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689 또는 AZD2836을 포함한다. 추가의 설명은 문헌[참조: S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev . Drug Discov ., 1, 867-881(2002)]; WO 00/59929(2000); WO 99/07733(1999); WO 00/09543(2000); WO 99/50230(1999); US 5861297(1999) 및 US 2002/0037998(2002)를 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 페길화된 인터페론(예: 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 2b) 및 리바비린과 함께 공동-투여하거나 이들과 병용하여 사용한다. 또한 리토나비르 또는 또 다른 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 본 발명의 화합물의 약동학을 증강시키기 위해 사용될 수 있다. 치료되는 환자는 바람직하게는 HCV 유전자형-1(예: 유전자형 1a 또는 1b)로 감염된다. 다른 HCV 유전자형, 예를 들어, 유전자형 2, 3, 4, 5 또는 6으로 감염된 환자를 또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료할 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 또 다른 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리케이스 억제제 또는 내부 리보솜 엔트리 사이트(IRES) 억제제, 예를 들어, 텔라프레비르, 보세프레비르, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, 페길화된 인터페론, 또 다른 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제 또는 항암제 또는 면역 조절제를 추가로 포함하고/하거나 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함하는, 상기 기재된 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제는 리토나비르이다.

본 발명의 추가의 양태는 생물학적 샘플과 본 발명의 화합물을 접촉시켜 생물학적 샘플을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또한 또 다른 측면은 본원에 기재된 임의의 합성 수단을 사용하는 본원에 기재된 임의의 화합물들의 제조방법이다.

정의

본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의들은 특정한 예로 제한되지 않는 한, 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 부분으로서 본 명세서 및 특허청구범위를 통해 사용된 용어들에 적용한다. 하이드로카빌 치환체에서 탄소원자의 수는 접두사 "C_x-C_y"로 지시될 수 있고, 여기서, x는 치환체에서 탄소원자의 최소 수이고, y는 치환체에서 탄소원자의 최대 수이다.

접두사 "할로"는 당해 접두사가 부착된 치환체가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 라디칼로 치환됨을 지시한다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 수소 라디칼이 할로겐 라디칼로 대체된 알킬 치환체를 의미한다.

묘사된 구조에서 연결 요소(linking element)가 "존재하지 않는" 경우, 묘사된 구조의 왼쪽 요소가 묘사된 구조의 오른쪽 요소에 직접 연결된다. 예를 들어, 화학 구조가 X-L-Y로서 묘사되고, L이 존재하지 않는 경우, 화학 구조는 X-Y이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자를 전형적으로 함유하는 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C₁-C₈ 알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 함유한다. 알킬 라디칼의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸, 옥틸 라디칼 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C₂-C₈ 알케닐"은 2 내지 8개의 탄소원자를 함유한다. 알케닐 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합 및 전형적으로 2 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, "C₂-C₈ 알키닐"은 2 내지 8개의 탄소원자를 함유한다. 대표적인 알키닐 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.

용어 "알킬렌"은 전형적으로 1 내지 20개의 탄소원자, 보다 전형적으로 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 포화 하이드로카빌 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-를 포함한다.

용어 "알케닐렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2가 불포화 하이드로카빌 그룹을 나타낸다. 알케닐렌 그룹은 전형적으로 2 내지 20개의 탄소원자, 보다 전형적으로 2 내지 8개의 탄소원자를 함유한다. 알케닐렌 그룹의 비제한적 예는 -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH₂-, -C(H)=C(H)-CH₂-CH₂-, -CH₂-C(H)=C(H)-CH₂-, -C(H)=C(H)-CH(CH₃)- 및 -CH₂-C(H)=C(H)-CH(CH₂CH₃)-을 포함한다.

용어 "알키닐렌"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2가 불포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 대표적인 알키닐렌 그룹은, 예를 들어, -C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH₂-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -C≡C-CH(CH₃)- 및 -CH₂-C≡C-CH(CH₂CH₃)-을 포함한다.

용어 "사이클로알킬," "카보사이클," "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"은 a) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 유도된 1가 그룹; 또는 b) 0개의 헤테로원자 환 원자 및 전형적으로 3 내지 18개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 환 시스템을 나타낸다. 카보사이클릴은, 제한 없이, 단일 환 또는 2개 이상의 융합된 환 또는 브릿지 또는 스피로 환일 수 있다. 카보사이클릴은, 예를 들어, 3 내지 14개의 환 원, 3 내지 10개의 환 원, 3 내지 8개의 환 원 또는 3 내지 6개의 환 원을 함유할 수 있다. 치환된 카보사이클릴은 시스 또는 트랜스 기하학을 가질 수 있다. 카보사이클릴 그룹의 대표적인 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2] 옥틸 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 아다만틸, 데카하이드로-나프탈레닐, 옥타하이드로-인데닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 이소인데닐, 바이사이클로데카닐, 안트라세닐, 페난트렌, 벤조나프테닐("페날레닐"로도 공지되어 있음), 데칼리닐, 노르피나닐 등을 포함한다. 카보사이클릴 그룹은 그룹의 임의의 치환가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다.

용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릴을 나타낸다. 아릴의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 등을 포함한다. 아릴 그룹은 당해 그룹의 임의의 치환가능한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 환에 부착된 알킬 잔기를 나타낸다. 아르알킬의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 5 내지 18개의 환 원자를 전형적으로 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환 또는 2개 이상의 융합된 환일 수 있다. 5원 헤테로아릴의 비제한적인 예는 이미다졸릴; 푸라닐; 티오페닐(또는 티에닐 또는 티오푸라닐); 피라졸릴; 옥사졸릴; 이속사졸릴; 티아졸릴; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 및 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예는 피리디닐; 피라지닐; 피리미디닐; 피리다지닐 및 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐을 포함한다. 6/5원 융합된 환 헤테로아릴의 비제한적인 예는 벤조티오푸라닐, 이소벤조티오푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 푸리닐 및 안트라닐릴을 포함한다. 6/6원 융합된 환 헤테로아릴의 비제한적인 예는 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐 및 벤족사지닐(신놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함함)을 포함한다.

용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 환에 부착된 알킬 잔기를 나타낸다. 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 (i) 각각의 환이 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (ii) 각각의 5원 환이 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6원 환이 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자가 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자가 임의로 4급화될 수 있고, (iv) 임의의 상기 환이 벤젠 환에 융합될 수 있는, 비-방향족 3, 4, 5, 6 또는 7원 환 또는 바이- 또는 트리-사이클릭 그룹 융합된 시스템을 나타낸다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴 등을 포함한다.

용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클릴"은 전형적으로 3 내지 18개의 환 원자를 함유하는 포화된(예: "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 불포화된(예: "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알키닐") 또는 완전하게 불포화된(예: "헤테로아릴") 환 시스템을 나타내고, 여기서, 하나 이상의 환 원자가 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴 그룹은 안정한 분자를 형성하는 한, 그룹에서 임의의 치환가능한 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴은, 제한 없이, 전형적으로 3 내지 14개의 환 원자, 3 내지 8개의 환 원자, 3 내지 6개의 환 원자 또는 5 내지 6개의 환 원자를 함유하는 단일 환일 수 있다. 단일 환 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 이속사지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 또는 디아제피닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 또한, 제한 없이, 함께 융합된 2개 이상의 환, 예를 들어, 나프티리디닐, 티아졸피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리미도피리미디닐 또는 피리도피리미디닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 환 원으로서 하나 이상의 황 원자를 포함할 수 있고, 일부 경우에, 황 원자(들)는 SO 또는 SO₂로 산화된다. 헤테로사이클릴의 질소 헤테로원자(들)는 4급화되거나 4급화되지 않을 수 있고, N-옥사이드로 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 헤테로원자(들)는 N-보호되거나 N-보호되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 카보사이클릭", "임의로 치환된 아릴", "임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로사이클릭" 및 임의의 다른 임의로 치환된 그룹은, 하기를 포함하나 이로써 제한되지는 않는 치환체들:

-F, -Cl, -Br, -I,

-OH, 보호된 하이드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,

-NO₂, -CN, CF₃, N₃,

-NH₂, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,

-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클릭,

-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬,

-CONH₂, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,

-OCO₂-알킬, -OCO₂-알케닐, -OCO₂-알키닐, -OCO₂-사이클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로사이클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬,

-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO₂-알킬, -NHCO₂-알케닐, -NHCO₂-알키닐, -NHCO₂-사이클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬,

-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬,

-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬-SO₂NH₂, -SO₂NH-알킬, -SO₂NH-알케닐, -SO₂NH-알키닐, -SO₂NH-사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬,

-NHSO₂-알킬, -NHSO₂-알케닐, -NHSO₂-알키닐, -NHSO₂-사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃,

-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -사이클로알킬, -카보사이클릭, -헤테로사이클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬 또는 메틸티오메틸

에 의한 1, 2 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 대체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 그룹을 나타낸다.

상기 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 알킬 등이 추가로 치환될 수 있음이 이해된다.

본원에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 의미한다. 따라서, 대상체는, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그 등을 나타낸다. 바람직하게는 대상체는 사람이다. 대상체가 사람인 경우, 상기 대상체는 환자 또는 건강한 사람일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "하이드록시 활성화 그룹"은 하이드록시 그룹을 활성화시켜 합성 과정 동안, 예를 들어, 치환 또는 제거 반응 동안 하이드록시 그룹이 떠나게 하는 당해 기술분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 하이드록시 활성화 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 그룹 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "이탈 그룹" 또는 "LG"는 그룹과 관련된 화학 반응의 과정 동안 이탈하는 임의의 그룹을 나타내고, 이로써 제한되지는 않지만, 예를 들어, 할로겐, 브로실레이트, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트 및 포스포네이트 그룹을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호된 하이드록시"는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타내고, 예를 들어, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 메톡시메틸 그룹을 포함한다.

본원에 사용되는 용어 "하이드록시 보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 하이드록시 그룹을 보호하는 당해 기술분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹은 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 하이드록시 보호 그룹은 일반적으로 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질디페닐메틸, 트리페닐메틸(트리틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에서 바람직한 하이드록시 보호 그룹은 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH₃), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C₆H₅), 및 트리메틸실릴(TMS 또는 -Si(CH₃)₃)이다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노 보호 그룹"은 합성 과정 동안 목적하지 않는 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하는 당해 기술분야에 공지된 불안정한 화학 잔기를 나타낸다. 상기 합성 과정(들) 후, 본원에 기재된 바와 같은 아미노 보호 그룹은 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 아미노 보호 그룹은 일반적으로 문헌[참조: T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York(1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호 그룹의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 아미노 보호 그룹으로 보호된 아미노 그룹을 나타낸다.

용어 "알킬아미노"는 구조식 -N(R_aR_b)를 갖는 그룹을 나타내고, 여기서, R_a 및 R_b는 독립적으로 H 또는 알킬이다.

용어 "아실"은, 이로써 제한되지는 않지만, 카복실산, 카밤산, 카본산, 설폰산 및 인산을 포함하는 산으로부터 유도된 잔기를 포함한다. 예는 지방족 카보닐, 방향족 카보닐, 지방족 설포닐, 방향족 설피닐, 지방족 설피닐, 방향족 포스페이트 및 지방족 포스페이트를 포함한다. 지방족 카보닐의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 아세틸, 프로피오닐, 2-플루오로아세틸, 부티릴, 2-하이드록시 아세틸 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당한, 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 이들 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은 문헌[참조: S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19(1977)]에 상세히 기재되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조할 수 있거나 유리 염기 관능기와 적합한 유기 산을 반응시켜 개별적으로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 비독성 산 부가 염, 또는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 형성된 아미노 그룹의 염을 포함하거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법들, 예를 들어, 이온 교환을 사용할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은, 이로써 제한되지는 않지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온(counterion), 예를 들어, 할라이드, 하이드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체 내에서 가수분해하는 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 에스테르를 나타내고, 사람 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 생성하는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알켄디오산으로부터 유도된 것들을 포함하고, 여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율이 적당하고, 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 방법에 의해 형성된 화합물의 이들 프로드럭 뿐만 아니라, 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"은 대사작용 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체 내에서 전환될 수 있어 본 발명의 화학식으로 묘사된 임의의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭은, 예를 들어, 문헌[참조: Bundgaard,(ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 바와 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 투여하여 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예: 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실릭산 그룹에 공유 결합하는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는, 이로써 제한되지는 않지만, 통상적으로 3개의 문자 기호로 설계된 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 프로드럭의 추가의 유형이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 그룹은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도될 수 있다. 유리 하이드록시 그룹은, 이로써 제한되지는 않지만, 문헌[참조: Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15]에 개략된 바와 같이, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시 카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유도될 수 있다. 또한 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 프로드럭이 포함되고, 하이드록시 그룹의 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르가 포함된다. 아실 그룹이, 이로써 제한되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하는 그룹으로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 그룹이 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도가 또한 포함된다. 당해 유형의 프로드럭은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로부터 유도될 수 있다. 모든 이들 프로드럭 잔기는, 이로써 제한되지는 않지만, 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하는 그룹을 도입할 수 있다.

본 발명에 의해 나타낸 치환체 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 제조를 허용하는데 충분한 안정성을 갖고, 본원에 설명된 목적(예: 대상체에게 치료학적 또는 예방학적 투여)을 위해 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 본래 형태를 유지하는 화합물을 나타낸다.

약제학적 조성물

본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 다른 동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복막내로, 국소적으로(분말, 연고 또는 드롭제로), 구강내로, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.

경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물, 알코올 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 모노- 또는 디-글리세리드, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 현탁제, 산화방지제, 감미제, 향미제 및 향료제를 포함할 수 있다. 액체 용량형은 또한 본 발명의 화합물이, 예를 들어, 하나 이상의 가용화제(예: 폴리소르베이트 80, 모노글리세리드 및 디글리세리드) 및 기타 적합한 부형제(예: 산화방지제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 감미제 또는 향미제)를 함유하는 약제학적으로 허용되는 담체에 용해될 수 있는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.

주사 제형, 예를 들어, 살균 주사 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 비자극 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들어, 올레산을 주사제 제조에 사용한다.

약물 효과를 연장하기 위하여, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성의 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 그 다음, 약물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 좌우되고, 차례로, 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해하거나 현탁함으로써 달성된다. 즉시 방출 형태 또한 본 발명에 의해 달성된다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 상온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.

유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기 기재된 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.

정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 코팅 및 쉘, 예를 들어, 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형 분야에 익히 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 상기 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 슈크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 현재 일반 관행으로는 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피 투여용 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용액제, 스프레이제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 살균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 필요할 수 있는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 귀 드롭제, 눈 연고, 산제 및 용액제가 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.

연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예를 들어, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 스프레이제는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이제는 추가로 통상적인 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

경피 패치는 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 용량형은 적절한 매질 중에 화합물을 용해하거나 분산함으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산함으로써 조절될 수 있다.

본 발명의 치료 방법에 따라, 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭)을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써, 바이러스 감염은 대상체, 예를 들어, 사람 또는 또 다른 동물에서 치료되거나 예방된다. 본원에서 사용되는 용어, 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 대상체의 바이러스 로드를 감소시키고/시키거나 대상체의 HCV 증상을 감소시키기 위한 화합물의 충분량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임이 의료 분야에서 잘 이해된다.

항바이러스 활성

본 발명의 화합물의 억제량 또는 억제 용량은 약 0.1mg/Kg 내지 약 500mg/Kg, 또는 약 1 내지 약 50mg/Kg의 범위일 수 있다. 억제량 및 억제 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 제제와 공동 사용의 가능성에 따라 다양할 것이다.

본 발명의 치료 방법에 따라, 대상체에게 항-C형 간염 바이러스 유효량 또는 억제량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써, 바이러스 감염은 대상체, 예를 들어, 사람 또는 하등 동물에서 치료되거나 예방된다. 본 발명의 추가의 방법은 억제량의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양 및 시간으로 생물학적 샘플을 치료하는 것이다.

본원에 사용되는 용어, 본 발명의 화합물의 "항-C형 간염 바이러스 유효량"은 생물학적 샘플 또는 대상체의 바이러스 로드를 감소시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 항-C형 간염 바이러스 유효량은 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임이 의료 분야에서 이해된다.

용어, 본 발명의 화합물의 "억제량"은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 C형 간염 바이러스의 로드를 감소시키는데 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 상기 억제량이 대상체에게 투여되는 경우, 전문의에 의해 결정된 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율일 것임의 의료 분야에서 이해된다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플(들)"은 대상체에게 투여됨이 의도되는 생물학적 기원의 물질을 의미한다. 생물학적 샘플의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 혈액 및 이의 구성분, 예를 들어, 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 모집단 등; 기관, 예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐 등; 정자 및 난자; 골수 및 이의 구성분; 또는 줄기 세포를 포함한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 상기 생물학적 샘플을 억제량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써 생물학적 샘플을 치료하는 방법이다.

대상체의 상태를 개선하기 위하여, 필요한 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 병용물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 후속적으로, 투여 용량 및 빈도 또는 이들 둘 다를, 증상의 함수로서, 증상이 목적하는 수준으로 완화되어 치료를 중단하여야 하는 경우, 개선된 상태를 유지하는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 대상체는 질병 증상의 임의의 재발시 장기간 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의료 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자를 위한 특정한 억제 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정한 화합물의 활성; 사용되는 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정한 화합물의 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정한 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물; 및 의료 분야에 익히 공지된 이와 같은 인자들을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.

대상체에게 단일 용량들로 또는 분할된 용량들로 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 억제량은, 예를 들어, 0.01 내지 50mg/체중kg, 보다 일반적으로는 0.1 내지 25mg/체중kg의 양일 수 있다. 단일 용량 조성물은 이러한 양 또는 일일 용량을 구성하는 이의 약수를 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 치료 계획은 단일 용량 또는 다중 용량으로 1일당 본 발명의 화합물(들) 약 10mg 내지 약 1000mg을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 치료 계획은 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 예를 들어, 리토나비르와 함께 또는 이들 없이 단일 또는 다중 용량으로 1일 당 본 발명의 화합물(들) 약 25mg 내지 약 6000mg으로 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다. 공동-투여된 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제(예: 리토나비르)에 대한 적합한 일일 용량은, 제한 없이, 10 내지 200mg의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(들) 또는 본 발명의 화합물(들) 및 리토나비르의 병용물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되어 목적되는 일일 용량에 달성한다. 예를 들어, 리토나비르 없이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 또는 5000mg의 총 일일 용량으로 1일 2회 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 예를 들어, 리토나비르와 병용되어 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 200, 400, 600 또는 800mg의 총 일일 용량으로 1일 1 또는 2회 환자에게 투여될 수 있고, 이때 리토나비르의 양은 투여 당 25, 50 또는 100mg일 수 있다.

합성 방법

본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 설명하는 다음 합성 반응식과 연관되어 보다 잘 이해될 것이다.

본원의 반응식에서 구조의 변수의 정의는 본원에 기재된 화학식에서 상응하는 위치의 정의와 동일하다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제조하는 방법은 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.

화학식 X

상기 화학식 X에서,

J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R₃)-C(0)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(0)-, -S(0₂)- 또는 -N(R₃)-이고;

G는 -E-R₅; 여기서,

E는 존재하지 않거나; 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -0-, -S-, -N(R₃)-, -N(R₃)S(O_P)-, -N(R₃)C(0)-, -N(R₃)C(0)S(O_P)-, -OS(O_P)-, -C(0)S(O_P)- 또는 -C(0)N(R₃)S(O_P)-이고;

p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

k는 0, 1, 2 또는 3이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(

) 또는 탄소-탄소 이중 결합(

)이고;

LG는 이탈 그룹이다.

화학식 XI

상기 화학식 XI에서,

각각의 R₁은 독립적으로

(ii) 임의로 치환된 아릴;

(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;

(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;

(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는

로부터 선택되고; 여기서,

R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄-이고;

n은 1, 2, 3 또는 4이다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 에난티오머, 디아스테레오머 및 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는 (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학적 용어로 정의될 수 있는 기타 입체이성체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 이성체 뿐만 아니라 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함함을 의미한다. 광학 이성체는 상기 기재된 과정 또는 라세미체 혼합물의 분할(resolution)에 의해 이의 각각의 광학적으로 활성인 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에 크로마토그래피, 반복된 결정화, 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분할에 대한 추가의 설명은 문헌[참조: Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하고, 달리 기재되지 않는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하학 이성체를 둘 다 포함함이 의도된다. 또한, 모든 토오토머 형태가 또한 포함됨이 의도된다. 본원에 나타낸 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 오직 편의를 위해 선택되며, 내용이 그렇게 기재되지 않는 한, 특정 배열을 지정하는 것으로 의도되지 않고, 따라서 본원에 임의로 트랜스로 기재된 탄소-탄소 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 이들 둘 다의 임의의 비율의 혼합물일 수 있다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법으로 추가로 정제될 수 있다. 당업자에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계들은 목적하는 화합물을 제공하기 위해 교호 서열 또는 순서로 수행될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 용매, 온도, 반응 기간 등은 설명의 목적이고, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 목적하는 브릿징된 매크로사이클릭 생성물을 제조할 수 있는 반응 조건의 변화를 인식할 것이다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형 및 보호 그룹 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons(1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속판에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 임의의 합성 수단을 통해 선택적인 생물학적 특성을 증강시키는 다양한 관능기를 부착함으로써 개질될 수 있다. 이러한 개질은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 제공된 생물학적 시스템(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)으로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용률을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해도를 증가시키고, 대사작용을 변경하고, 배설율을 변경시키는 것들을 포함한다.

본원의 변수의 임의의 정의에서 화학 그룹의 목록의 상술은 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합에서 이러한 변수의 정의를 포함한다. 본원의 변수에 대한 양태의 상술은 임의의 단일 양태 또는 임의의 다른 양태 또는 이의 부분과의 조합으로서의 양태를 포함한다.

실시예

본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 보다 잘 이해될 것이고, 이는 오직 설명하기 위해 의도되며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예는 상기 기재된 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 기재된 양태에 대한 다양한 변화 및 개질이 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 제한 없이, 화학적 구조에 관한 것들, 치환체, 유도체, 제형 및/또는 본 발명의 방법에 관한 이러한 변화 및 개질은 본 발명의 취지 및 첨부된 특허청구범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다.

실시예 1.

N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-14a-(1- 메틸사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드

반응식 1

실시예 1a. 3-플루오로페난트리딘-6-올

18㎖의 에탄올 중의 2-(에톡시카보닐)페닐보론산(7.0g, 39mmol), 2-브로모-5-플루오로아닐린(7.4g, 39mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(S-Phos, 0.32g, 0.78mmol), 아세트산나트륨(4.1g, 39mmol) 및 아세트산팔라듐(0.087g, 0.39mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하면서 가열하였다. 추가의 2-(에톡시카보닐)페닐보론산(2.0g), S-Phos(0.095g), 아세트산팔라듐(0.020g) 및 탄산나트륨(1.2g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 분리시키고, 상기 잔류 고체를 물에 이어, 헥산으로 세척하였다. 상기 잔류 고체를 진공에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물(4.39g, 53% 수율)를 제공하고, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.

실시예 1c.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트

디메틸포름아미드(32㎖) 중의 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(1b, 2.3g, 3.2mmol), 3-플루오로페난트리딘-6-올(실시예 1a, 0.688g, 3.23mmol) 및 탄산세슘(1.2g, 3.6mmol)의 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 2N HCl 사이에 분배시켰다. 상기 유기 상을 물에 이어, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 상기 생성된 고체를, 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.3g, 60% 수율)을 수득하였다.

실시예 1d.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-아미노-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 하이드로클로라이드

1N HCl(4.7㎖, 19mmol) 중의 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(실시예 1c, 1.3g, 1.9mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름과 톨루엔으로 희석시키고, 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물(1.11g, 정량적 수율)을 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 사용되었다.

실시예 1e.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-6-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-아미노-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(실시예 1d, 1.11g, 1.89mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드(19㎖)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(0.73㎖, 6.6mmol)에 이어, 5-메틸이속사졸-3-카복실산(0.264g, 2.074mmol) 및 HATU(0.860g, 2.263mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 2N HCl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 상기 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔류물을, 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.94g, 72% 수율)을 수득하였다.

실시예 1f.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-6-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-6-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(846mg, 1.21mmol)를 테트라하이드로푸란(6㎖), 메탄올(3㎖) 및 물(3㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물(76mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 상기 유기 층을 감압하에 농축시킨 다음, 톨루엔과 클로로포름으로 공비혼합하여 표제 화합물(0.812g, 정량적 수율)을 추가의 정제없이 사용되는 무색 고체로서 수득하였다.

실시예 1.

N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-14a-(1-메틸사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드

실시예 1f의 생성물, (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-6-(5-메틸이속사졸-3-카복스아미도)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(0.812g, 1.21mmol)을 디클로로에탄(12㎖)에 용해시키고, 4A 체를 상기 플라스크에 첨가하였다. 이러한 홉합물에 카보닐디이미다졸(505mg, 3.11mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동알 가열하였다. 상기 반응 혼합물을을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸사이클로프로판-1-설폰아미드(426mg, 3.15mmol)에 이어, 1,8-디아자비사이클로운데센(0.548㎖, 3.64mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 디옥산(2.5㎖, 10mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 상기 생성된 고체를 엄청한 양으로 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 2N HCl에 이어, 물로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을, 아세톤/헥산에 이어, 아세톤/클로로포름으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.45g, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI): m/z = 787.2 [M+H]⁺.

실시예 1g.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14^a-카복실산

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(0.90g, 1.3mmol, 실시예 1c)와 수산화리튬 일수화물(0.384g, 9.15mmol)과의 혼합물을 테트라하이드로푸란(6.5㎖), 메탄올(3.3㎖) 및 물(3.3㎖)에 용해시키고, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 모든 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 상기 혼합물을 2N HCl로 희석시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물(0.73g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제없이 이후에 사용되었다.

실시예 1h.

3급-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-14a-(1-메틸사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트

실시예 1g의 생성물 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(3.0g, 4.5mmol))을 디클로로에탄(45㎖)에 용해시키고, 분쇄된 3A 분자체(3g)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 카보닐 디이미다졸(1.91g, 11.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1-메틸사이클로프로판-l-설폰아미드(1.60g, 11.8mmol)를 첨가하였다. 이어서, DBU(2.07g, 13.6mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹군 다음, 여액을 1N HCl으로 세척하였다. 상기 생성된 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을, 클로로포름/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0g, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 1i.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-N-(1-메틸사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드

실시예 1h의 생성물인, 디클로로메탄 (100㎖) 중의 (3급-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-14a-(1-메틸사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트, 16.0g, 20.6mmol) 및 디옥산(100㎖) 중의 4N HCl의 용액을 실온에서 90분 동안 교반시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 포화 중탄산나트륨 수용액(200㎖) 사이에 분배시키고, 생성된 고체를 중간 다공성의 소결 유리 깔때기를 통해 상기 혼합물을 여과하여 분리시켰다. 상기 분리된 고체를 물(2 x 150㎖)로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(12.2g, 88% 수율)을 수득하였다.

실시예 1 (경로 2).

N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-14a-(1-메틸사이클로프로필설포닐카바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드

실시예 1i의 생성물인, 디메틸포름아미드(30㎖) 중의 ((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-N-(1-메틸사이클로프로필설포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드, 2.0g, 3.0mmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산(0.38g, 3.0mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, N-메틸모르폴린(0.90g, 8.9mmol)에 이어, HATU(1.46g, 3.84mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에, 1N HCl(15㎖)에 이어, 에틸 아세테이트(250㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 물에 이어, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 분리시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을, 아세톤/헥산(1:3 → 1:2)의 구배로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.9g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): m/z = 787.0 [M+H]⁺.

실시예 1g, 경로 3(클로로페난트리딘을 하이드록시산으로 치환)

실시예 1j.

6-클로로-3-플루오로페난트리딘

옥시염화인(11.7g, 7.1㎖, 76mmol) 중의 3-플루오로페난트리딘-6-올(실시예 1a, 1.58g, 7.41mmol)의 혼합물에, 디메틸포름아미드(0.34g, 0.46mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃로 승온시키고, 질소하에 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 얼음을 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 가하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 생성된 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 표제 화합물(1.2g, 70% 수율)을 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

실시예 1g, (경로 3).

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-(3-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산

디메틸포름아미드(21㎖) 중의 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실산(1k, 3.00g, 6.44mmol), 6-클로로-3-플루오로페난트리딘(lj, 1.64g, 7.09mmol) 및 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트(2.84g, 25.8mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가 분취량의 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트(0.24g, 2.8mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N HCl로 세척하였다. 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 층을 물에 이어, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을, 먼저 클로로포름에 이어, 클로로포름/메탄올/아세트산 구배(98:2:0.2 → 95:5:0.2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3g, 78% 수율)을 수득하였다. 이 물질은 경로 2에 따라 제조된 실시예 1g의 생성물과 동일하였다.

실시예 2.

N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(8- 플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드.

경로 4

실시예 2a. 8-플루오로페난트리딘-6-올.

에탄올(5.4㎖) 중의 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(0.250g, 1.07mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보론란-2-일)아닐린(0.235g, 1.07mmol), 아세트산팔라듐(2.4mg, 0.01당량), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(8.81mg, 0.021mmol) 및 탄산나트륨(0.114g, 1.073mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다.

생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 진공 여과로 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(0.15g, 65% 수율)을 수득하였는데, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

실시예 2b. 6-클로로-8-플루오로페난트리딘

옥시염화인(1.06g, 0.65㎖, 6.9mmol) 중의 3-플루오로페난트리딘-6-올(실시예 2a, 0.15g, 0.69mmol)의 혼합물에 디메틸포름아미드(5mg, 5㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃로 승온시키고, 질소하에 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(0.15g, 95% 수율)을 수득하는데, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.

실시예 2d.

3급-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(8-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트

디메틸포름아미드(6.6㎖) 중의 3급-부틸 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일카바메이트(2c, 0.376g, 0.660mmol), 6-클로로-8-플루오로페난트리딘(2b, 0.153g, 0.660mmol) 및 나트륨 2-메틸부탄-2-올레이트(0.218g, 1.981mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 2N HCl(200㎖)에 적가하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 고체를, 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.355g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 2e.

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-(8-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 하이드로클로라이드

실시예 2.

N-((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-(8-플루오로페난트리딘-6-일옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-6-일)-5-메틸이속사졸-3-카복스아미드

표제 화합물은 실시예 1i의 생성물을 실시예 2e의 생성물로 대체시키는 실시예 1, 경로 2의 제조를 위해 사용된 과정에 따라 제조하였다. 생성물은 아세톤/헥산의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17.5mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS(ESI): m/z = 774.0 [M+H]⁺.

실시예 3

사이클릭 펩티드 전구체의 합성

DMF 15㎖ 중의 Boc-L-2-아미노-8-논엔산(42a)(1.36g, 5mol) 및 시판중인 시스-L-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(42b)(1.09g, 6mmol) 용액에 DIEA(4㎖, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 가하였다. 0℃에서 1시간 동안 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석시킨 다음, 각각 5% 시트르산 2x 20㎖, 물 2 x 20㎖, 1M NaHCO₃ 4 x 20㎖ 및 염수 2 x 10㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 디펩티드(42c)(1.91g, 95.8%)를 수득하고, 이를 HPLC(체류 시간 = 8.9분, 30-70%, 90%B) 및 MS(실측치 421.37, M+Na⁺)로 확인하였다.

디펩티드(42c)(1.91g)를 디옥산 15㎖ 및 1N LiOH 수용액 15㎖에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 가수분해 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc 100㎖로 추출한 다음, 각각 물 2 x 20㎖ 및 염수 2 x 20㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 제거하여 유리 카복실산 화합물(42d)(1.79g, 97%)을 수득하고, 이를 다음 단계 합성에서 추가의 정제가 필요없이 사용하였다.

DMF 5㎖ 중의 상기로부터 수득한 유리 산(1.77, 4.64mmol) 용액에 D-β-비닐 사이클로프로판 아미노산 에틸 에스테르(0.95g, 5mmol), DIEA(4㎖, 4당량) 및 HATU(4g, 2당량)를 가하였다. 0℃에서 5시간 동안 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 80㎖로 희석시킨 다음, 각각 5% 시트르산 2 x 20㎖, 물 2 x 20㎖, 1M NaHCO₃ 4 x 20㎖ 및 염수 2 x 10㎖로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에거 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔류물을 상이한 비율의 헥산:EtOAc를 용출 상(5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)으로 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 선형 트리펩티드(42e)를 용출 용매(1.59g, 65.4%) 제거 후 오일로서 분리하고, HPLC(체류 시간 = 11.43분) 및 MS(실측치 544.84, M+Na⁺)로 확인하였다.

무수 DCM 200㎖ 중의 선형 트리펩티드(42e)(1.51g, 2.89mmol) 용액을 발포 N₂로 탈산소화시켰다. 그 다음, 호베이다(Hoveyda)의 1세대 촉매(5mol% 당량)를 고체로서 가하였다. 반응을 N₂ 대기하에 12시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 상이한 비율의 헥산:EtOAc을 용출 상(9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5)으로 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 사이클릭 펩티드 전구체를 용출 용매(1.24g, 87%)의 제거 후 백색 고체로서 분리하고, HPLC(체류 시간 = 7.84분, 30-70%, 90%B) 및 MS(실측치 516.28, M+Na⁺)로 확인하였다.

(2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 2-(4-브로모페닐설포닐옥시)-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트

톨루엔(88㎖) 중의 (2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트(22.1g, 44.8mmol) 및 DABCO(8.5g, 76.7mmol) 용액을 실온에서 교반시켰다. 상기 용액에 톨루엔(44㎖) 중의 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(17.2g, 67.2mmol) 용액을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨(110㎖)으로 켄칭시키고, 상기 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로푸란(44㎖)을 가하고, 혼합물을 0.5M HCl, 물로 세척한 다음, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물(27.7g, 87% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 4

정제된 NS3 프로테아제 효소에 의한 억제 효력의 측정

유전자형 1, 2, 3 또는 4로 나타낸 분리물로부터 유도된 재조합 HCV NS3 프로테아제의 활성을 하기 펩티드 기질의 개열에 의해 측정하였다.

기질을 플루오르 및 형광 소광물질로 라벨링한다. 개열은 소광물질의 방출 및 형광성의 증가를 야기한다. NS3 프로테아제를 150mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT 중에서 0.01% 도데실 말토시드와 함께 또는 없이 30분 또는 300분 동안 일련의 억제제 희석물들로 배양한다. 기질을 5uM 농도로 가하여 반응을 개시하고, 형광성을 2분 간격으로 30분 동안 측정한다. 효소 농도는 세정제 없이 10 내지 100nM 범위이거나, 세정제의 존재하에 10배 낮다. 기질 펩티드를 EDANS 및 DABCYL(여기 355nm, 방출 485nm) 또는 TAMRA 및 QSY(여기 544nm, 방출 590nm)로 라벨링한다. 일반적인 IC50 측정에 있어서, 100μM, 200μM 또는 2mM의 개시 농도로 출발하는 3배 일련의 희석물들을 사용한다. 효소 농도와 비슷하거나 이보다 낮은 K_i 값을 갖는 화합물에 있어서, 0 내지 100nM 억제제 범위를 포함하는 억제제의 24개의 희석물로 밀접 결합(tight-binding) 계산 형식을 사용한다. K_i 값을 하기 수학식에 따라 밀접 결합 검정 형식을 사용하여 계산한다.

V = A{[(K + I - E)² + 4KE])^1/2 -(K + I - E)}

상기 수학식에서,

I는 총 억제제 농도이고,

E는 활성 효소 농도이고,

K는 겉보기 K_i 값이고,

A는 [k_cat)S/2][K_m =(S)]이다.

레플리콘 세포주

2개의 아게놈 레플리콘 세포주, 즉 유전자형 1a로부터 유도된 것 및 유전자형 1b로부터 유도된 것을 세포 배양에서 화합물 특성확인에 사용할 수 있다. 두 레플리콘 구조는 둘 다 바르텐슐라거(Bartenschlager)와 동료들에 의해 기재된 것[참조: Lohmann et al., Science(1999) 285(5424):110-113]과 필수적으로 유사한 비시스트론형 아게놈 레플리콘이었다. 유전자형 1a 레플리콘 구조는 HCV(1a-H77)의 H77 균주로부터 유도된 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유한다[참조: Blight et al., J Virol(2003) 77(5):3181-3190]. 구조의 제1 시스트론은 반딧불이 루시페라제 리포터 및 네오마이신 포스포트랜스페라제(Neo) 선택성 마커에 융합된 HCV 1a-H77 코어 유전자의 처음 36개의 뉴클레오티드로 이루어진다. 루시페라제 및 Neo 암호화 영역을 FMDV 2a 프로테아제로 분리된다. 제2 시스트론은 적응 변이 NS3에서 E1202G, NS4A에서 K1691R, 및 NS5A에서 K2040R 및 S2204I가 첨가된 1a-H77로부터 유도된 NS3-NS5B 암호화 영역을 함유한다. 1b-Con-1 레플리콘 구조는 5' 및 3' NTRs 및 NS3-NS5B 암호화 영역이 1b-Con-1 균주[참조: Blight et al., Science(2000) 290(5498):1972-1974]로부터 유도될 수 있고, 적응 변이가 NS3에서 E1202G 및 T1280I, 및 NS5A에서 S2204I인 것만 제외하고 1a-H77 레플리콘와 동일하다.

레플리콘 화합물 시험

레플리콘 세포주를 100IU/㎖ 페니실린, 100mg/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen), 200mg/㎖ G418(Invitrogen) 및 10%(v/v) 소태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코 개질 이글스 배지(DMEM)에서 유지할 수 있다. 레플리콘-함유 세포를 5% FBS를 함유하는 DMEM 100㎕에서 웰당 5000개 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 접종할 수 있다. 다음 날, 화합물을 먼저 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하여 일련의 8개의 반-로그 희석물 중에 억제제 200x 스톡을 제조하였다. 그 다음, 희석물을 5% FBS를 함유하는 배지에서 100배 희석시킬 수 있다. 억제제가 있는 배지 100㎕를 5% FBS를 갖는 DMEM 100㎕를 이미 함유하는 밤새 세포 배양 플레이트의 각각의 웰에 가할 수 있다. 억제제 효력에 대한 단백질 결합 효과가 평가된 검정에서, 밤새 세포 배양 플레이트로부터의 배지를 40% 사람 혈장(Innovative Research), 5% FBS 및 화합물을 함유하는 DMEM 200㎕로 교체할 수 있다. 세포를 조직 배양 배양기에서 4일 동안 성장시킬 수 있다. 레플리콘에 대한 화합물의 억제 효과를 루시페라제 또는 HCV RNA 수치를 측정하여 결정할 수 있다. 루시페라제 검정을 제조사의 지시에 따라 루시페라제 검정 시스템 키트(Promega)를 사용하여 수행할 수 있다. 간략하게, 세포 배양 배지를 제거하고, 웰을 포스페이트-완충 염수 200㎕로 세척하였다. 각각의 웰에 패시브 라이시스 완충액(Promega, WI)을 가하고, 플레이트를 세포 용해를 차단하고 30분 동안 배양한다. 루시페린 용액(50㎕, Promega)을 가하고, 루시페라제 활성을 빅터 II 루미노미터(Victor II luminometer)(Perkin-Elmer)로 측정한다. HCV RNA 수치를 측정하기 위하여, 셀스디렉트 키트(CellsDirect kit)(Invitrogen)를 사용하여 RNA 추출을 수행할 수 있고, HCV RNA 카피수를 수퍼스크립트 III 플래티늄 1-단계 qRT-PCR 시스템(SuperScript III Platinum One-Step qRT-PCR system)(Invitrogen) 및 HCV 5' 해독되지 않은 영역에 특이적인 프라이머를 사용하여 측정할 수 있다. 세포독성을 다음 3-[4,5-디메티티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT) 색도계 검정으로 측정할 수 있다. 레플리콘 세포를 96웰 플레이트(4000 세포/웰)에 넣고, 다음 날 화합물 회석물을 활성 검정으로서 가하고, 세포를 억제제의 존재하에 4일 동안 성장시킨다. MTT 용액을 5% FBS를 함유하는 DMEM 중에 희석하고, 용액 60㎕를 상기 세포에 가하였다. 4시간 후, 30㎕ SDS(0.02N HCl 중의 20%)를 가해 세포를 용해시킨다. 플레이트를 밤새 배양하고, 570nm에서 광학 밀도를 측정할 수 있다. 화합물의 EC₅₀ 및 TD₅₀를 측정하기 위하여, 루시페라제, RNA 억제 및 MTT 데이타를 그래패드 프리즘 4 소프트웨어(GraphPad Prism 4 software)(수학식: S자형 용량-반응 - 변수 기울기)를 사용하여 분석하였다.

일시적 레플리콘에서의 변이

내성 선택 연구에서 검출된 변이를 유전자형 1a-H77 및 1b-N을 기반으로 하는 야생형 일시적 레플리콘 구조로 도입할 수 있다. 두 레플리콘은 둘 다 상기 기재된 것들과 유사한 반딧불이 루시페라제 리포터를 함유하는 비시스트론형 아게놈 구조이지만, 이들은 Neo 선택성 마커를 함유하지 않으며, 따라서 오직 일시적 레플리콘 검정에만 적합하다. 일시적 검정을 위한 1a-H77 레플리콘은 추가로 제2 시스트론에서 NS5B를 통해 NS2를 함유하는 안정한 세포주에서 레플리콘과 상이하다. 1b-N 균주 레플리콘은 적응 변이 NS3에서 E1202G 및 NS5A에서 S2204I와 함께 제2 시스트론에서 NS5B를 통해 NS3을 함유한다. 변이유발은 스트라타진 퀵체인지(Stratagene QuikChange) XL II 사이트-지시된 변이생성 키트를 사용하여 수행할 수 있다. 변이 서열을 확인할 수 있고, 플라스미드를 Xba I 제한 효소로 선형화시킬 수 있고, 시험관 내 전사 반응을 위한 주형으로 사용하여 일시적 형질감염을 위한 변이 레플리콘 RNA를 제조한다. 시험관 내 전사를 T7 메가스크립트(Megascript) 키트(Ambion)를 사용하여 수행할 수 있다.

일시적 레플리콘 형질감염을 문헌[참조: Mo et al. (Antimicrob Agents Chemother(2005) 49(10):4305-4314)]에 기재된 바를 살짝 변형하여 필수적으로 수행할 수 있다. 주형 RNA 15㎍을 0.2cm 큐벳에서 용적 200㎕로 3×10⁶ 세포를 전기천공하는데 사용할 수 있다. 일시적 형질감염을 위해 사용한 세포는 레플리콘-함유 세포를 IFN(Mo et al., 상기 문헌)로 경화함으로써 수득된 Huh7 세포일 수 있다. 전기천공은 2개의 수동 펄스를 사용하여 480V 및 25μF에서 진 펄서 II(Gene Pulser II)(Bio-Rad, CA)로 수행할 수 있다. 형질감염된 세포를 7.5×10⁴세포/㎖로 희석하고, 96 웰 플레이트에 5% FBS 및 100IU/㎖ 페니실린, 100mg/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen)을 함유하는 DMEM 중에 웰당 세포 7.5×10³로 놓을 수 있다. 형질감염 4시간 후, 하나의 플레이트를 루시페라제 측정을 위하여 수확하고, 당해 플레이트를 제공하여 해독될 수 있는 투입 RNA의 양을 측정하고, 이에 따라 형질감염 효율을 측정할 수 있다. 남아있는 플레이트에, DMSO 중의 시험 화합물의 일련의 희석물을 가할 수 있고(DMSO 최종 농도 0.5%), 플레이트를 4일 동안 배양한다.

본 발명의 예시적 화합물들을 이들의 항-HCV 활성에 대해 시험하였다. 시험된 화합물들 중 다수는 다양한 HCV 유전자형을 나타내는 HCV 프로테아제에 대한 생화학적 검정에서의 탁월한 활성, 40% 사람 혈장의 부재하에 또는 존재하에서의 1a-H77 및 1b-con1 HCV 균주에 대한 활성을 포함한 표준 HCV 레플리콘 검정에서의 뛰어난 활성, 및/또는 다수의 상이한 HCV 유전자 배경에서 내약성 변종에 대한 일시적 레플리콘 검정에서의 탁월한 활성을 포함하는 예기치 않은 항-HCV 활성을 나타내었다.

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Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R₃)-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(O)-, -S(O₂)- 또는 -N(R₃)-이고;
A는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
각각의 R₁은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -OR₄, -SR₄, -SOR₄, -SO₂R₄, -N(R₃)S(O)₂-R₄, -N(R₃)(SO₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)-O-R₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는
(vi) 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐
로부터 선택되고; 여기서,
R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄이고;
G는 -E-R₅이고; 여기서,
E는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -O-, -S-, -N(R₃)-, -N(R₃)S(O_p)-, -N(R₃)C(O)-, -N(R₃)C(O)S(O_p)-, -OS(O_p)-, -C(O)S(O_p)- 또는 -C(O)N(R₃)S(O_p)-이고;
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R₅는 H; 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 및 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(
) 또는 탄소-탄소 이중 결합(
)이다.
제1항에 있어서, E가 -NHS(O)- 또는 -NHS(O₂)-이고, R₅가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴(이들 각각은 임의로 치환됨)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, J가 -C(O)-이고, A가 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 각각의 R₁이 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -OR₄, -SR₄, -SOR₄, -SO₂R₄, -N(R₃)S(O₂)-R₄, -N(R₃)S(O₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)OR₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고; 여기서, 적어도 하나의 R₁은 할로겐 또는 -OR₄-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 각각의 R₁이 독립적으로 할로겐 또는 -OR₄인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서,
이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, k가 3이고, j가 1이며, L이 존재하지 않는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
화학식 II

상기 화학식 II에서,
J는 존재하지 않거나, -C(O)-, -N(R₃)-C(0)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(O)-, -S(0₂)- 또는 -N(R₃)-이고;
A는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐;임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
각각의 R₁은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -OR₄, -N(R₃)S(O)₂-R₄, -N(R₃)(SO₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)-O-R₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는
(vi) 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐
로부터 선택되고; 여기서,
R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄-이고;
R₅는 H; 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(
) 또는 탄소-탄소 이중 결합(
)이다.
제8항에 있어서, R₅가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 이미다졸릴(이들 각각은 임의로 치환됨)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서, J가 -C(O)-이고, A가 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서, A가 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, s-Bu, t-Bu,

로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서,
A가
이고, 여기서,
J'는 -NHC(O)-, -NHC(0)0-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)₂-이고;
A'는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;
R'는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;
R"는 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴이고;
t는 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제12항에 있어서, J'가 -NHC(O)- 또는 -NHC(0)0-이고; A'가 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R'가 H, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬이고; R"가 H이고, t가 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제13항에 있어서, A'가 Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, s-Bu, t-Bu, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴,

(이들 각각은 임의로 치환됨)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서, A가
이고; 여기서,
J"는 -NC(O)-, -NC(0)0-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(O)-, -S(0₂)-이고;
A"는 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알킬; 임의로 치환된 -C₁-C₈ 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 -C₁-C₈ 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 -C₃-C₁₂ 헤테로사이클릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서, A가 -CHR_Z(OH)-이고, 여기서, R_Z는 사이클로헥실, i-Pr, i-Bu, t-Bu 또는 CF₃인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
제8항에 있어서, A가 CHF₂-R_Y이고, R_Y가 Ph 또는 Et인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 포함하는, 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 대상체에게 투여함을 포함하는, 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭의 제조방법.
화학식 X

상기 화학식 X에서,
J는 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌, -C(O)-, -O-C(O)-, -N(R₃)-C(0)-, -C(S)-, -C(=NR₄)-, -S(0)-, -S(0₂)- 또는 -N(R₃)-이고;
A는, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 또는 임의로 치환된 카보사이클릭이고;
G는 -E-R₅; 여기서,
E는 존재하지 않거나; 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌, 임의로 치환된 알키닐렌; 또는 -0-, -S-, -N(R₃)-, -N(R₃)S(O_P)-, -N(R₃)C(0)-, -N(R₃)C(0)S(O_P)-, -OS(O_P)-, -C(0)S(O_P)- 또는 -C(0)N(R₃)S(O_P)-이고;
p는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R₅는 H; 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 카보사이클릭, 임의로 치환된 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R₃ 및 R₄는, 각각 독립적으로, 각각의 발생시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐; 임의로 치환된 아릴; 임의로 치환된 헤테로아릴; 임의로 치환된 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는 수소로부터 선택되고;
L은 존재하지 않거나, 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 또는 임의로 치환된 알키닐렌으로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬렌, 임의로 치환된 알케닐렌 또는 임의로 치환된 알키닐렌으로부터 선택되고;
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;

는 탄소-탄소 단일 결합(
) 또는 탄소-탄소 이중 결합()이고;
LG는 이탈 그룹이다.
화학식 XI

상기 화학식 XI에서,
각각의 R₁은 독립적으로
(i) 할로겐, 하이드록시, 아미노, -CN, -CF₃, -N₃, -NO₂, -OR₄, -SR₄, -SOR₄, -SO₂R₄, -N(R₃)S(O)₂-R₄, -N(R₃)(SO₂)NR₃R₄, -NR₃R₄, -C(O)-O-R₄, -C(O)R₄, -C(O)NR₃R₄ 또는 -N(R₃)C(O)R₄;
(ii) 임의로 치환된 아릴;
(iii) 임의로 치환된 헤테로아릴;
(iv) 임의로 치환된 헤테로사이클릭;
(v) 임의로 치환된 카보사이클릭; 또는
(vi) 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐로서, 이들 각각이 O, S 또는 N으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐
로부터 선택되고; 여기서,
R₁ 중의 적어도 하나는 할로겐 또는 -OR₄-이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다.