CN102112442B - 制备大环的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及借助闭环复分解途径制备下式的大环HCV蛋白酶抑制剂化合物的新方法：其中R1为氨基保护基且X为卤素。
Description
本发明涉及制备下式的大环HCV蛋白酶抑制剂化合物的新方法：
其中R1为氨基保护基且X为卤素。
特别是下式的HCV蛋白酶抑制剂化合物：
其已经进行临床前开发。
式XXII大环化合物的合成中的关键步骤为在合适的闭环复分解催化剂存在下二烯化合物的闭环复分解(RCM)反应。
根据PCT公开号WO2005/037214或PCT公开号WO2007/015824，下式的二烯化合物：
在Nolan或Hoveyda催化剂存在下进行RCM，形成下式的大环酯：
根据现有技术在后续步骤中进行羟基官能的取代。
发现如本领域中公开的，由于一般的产率、低催化剂选择性和需要以极低基材浓度运行反应，RCM受到反应低性能的困扰，其意味着低效率和高成本。
因此本发明的目的为寻找改善的方法，该方法可以应用在工业规模上并且能够克服本领域已知的缺点。
发现该目的可以用如下描述的本发明方法实现。
制备下式大环化合物的方法：
其中R1为氨基保护基且X为卤素原子，包括以下一个或多个步骤：
a)在钌(II)卡宾配合物催化剂存在下，使下式的二烯化合物：
其中R1和PG为氨基保护基，R2为C1-4烷基且X为卤素，进行闭环复分解反应形成下式的大环酯：
其中R1和PG为氨基保护基，R2为C1-4烷基且X为卤素；
b)使式I的大环酯水解并且除去保护基PG形成下式的大环酸：
其中R1为氨基保护基且X为卤素；
c)通过使式XX的大环酸与环丙基磺酰胺偶合形成下式的大环磺酰胺：
其中R1为氨基保护基且X为卤素，和
d)用钠碱处理式XXI的大环磺酰胺形成式XXII的大环化合物。
以下定义用于说明并且定义用于描述本发明多种术语的含义和范围。
术语“氨基保护基”是指通常用于阻碍氨基反应性的任何取代基。合适的氨基保护基描述在Green T.,"Protectivegroups in Organic Synthesis",第7章,John Wiley and Sons,Inc.,1991,309-385中。对于R1合适的氨基保护基为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc。优选如对R1所定义的氨基保护基为Boc。对于PG合适的氨基保护基为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，但是优选苯甲酰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。一般优选的卤素为氯，而对于X优选的卤素为氟。
在优选的实施方案中，下式结构部分：
表示
术语“C1-6烷基”，单独或与其它基团结合，是指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的支化或直链一价饱和脂族烃基。这一术语进一步通过以下基团举例说明，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和戊基或己基及其异构体。
如在本文中对于R2所用的术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的支化或直链一价饱和脂族烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，优选乙基。
术语“C2-6烯基”，单独或与其它基团结合，是指具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的支化或直链一价不饱和脂肪烃基。这一术语进一步通过以下基团举例说明，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基及其异构体。优选烯基为乙烯基。
术语“C2-6炔基”，单独或与其它基团结合，是指具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子的支化或直链一价不饱和脂肪烃基。这一术语进一步通过以下基团举例说明，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基及其异构体。
术语“卤代C1-6烷基”是指卤素取代的C1-6烷基，其中卤素具有如上含义。优选的“卤代C1-6烷基”为氟化C1-6烷基如CF3、CH2CF3、CH(CF3)2、CH(CH3)(CF3)、C4F9。
术语“C1-6烷氧基”是指与氧原子连接的具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的支化或直链一价饱和脂族烃基。“烷氧基”的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和己氧基。优选为本文特别举例说明的烷氧基。
烷氧基的烷基链可任选被如上定义的烷氧基、优选甲氧基或乙氧基或被芳基、优选苯基取代，尤其是被单-、二-或三取代。优选取代的烷氧基为苄氧基。
术语“C1-6烷基羰基”是指C1-6烷基取代的羰基，优选C1-4烷基羰基。它例如包括乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。优选烷基羰基为乙酰基。
术语“C1-6烷硫基”是指基团C1-6-烷基-S-，优选C1-4烷基如甲硫基或乙硫基。优选为本文特别举例说明的烷硫基。
术语“芳硫基”是指基团芳基-S-，优选苯硫基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指C1-6烷基取代的磺酰基，优选甲基磺酰基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指C1-6烷基取代的亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基。
术语“SO2-芳基”是指磺酰基取代的芳基。优选的SO2-芳基为SO2-苯基。
术语“SO2-NR’R’’”是指被氨基NR’R’’取代的磺酰基，其中R’和R’’彼此独立地是指氢或C1-6烷基或R’和R’’与N原子一起形成碳环，例如–(CH2)4-或–(CH)4-。优选SO2-NR’R’’基为SO2-N(CH3)2。
术语“单-或二C1-6烷基氨基”是指用C1-6烷基，优选C1-4烷基单-或二取代的氨基。单C1-6烷基氨基例如包括甲氨基或乙氨基。术语“二C1-6烷基氨基”例如包括二甲基氨基、二乙基氨基或乙基甲基氨基。优选为本文特别举例说明的单-或二C1-4烷基氨基。本文理解为术语“二C1-6烷基氨基”包括其中两个烷基与它们所连接的氮原子一起形成4-7员杂环的环***，其还可携带一个选自氮、氧或硫的其它杂原子。
术语“环烷基”表示包含3-7个碳原子的“C3-7环烷基”，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及可任选被卤素、羟基、CN、卤代C1-6烷基、NO2、NH2、N(H,烷基)、N(烷基)2、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、SO2-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO2-NR’R’、芳基和/或芳氧基单-、二-、三-或多取代的苯基或萘基。优选的芳基通常为苯基，然而优选对于芳基可如在下文中显示的对某些取代基不同。
术语“芳氧基”涉及连接氧原子的芳基。术语“芳基”具有如上所定义的含义。优选芳氧基为苯基氧基。
术语“芳烷基”涉及连接烷基的芳基。术语“芳基”具有如上所定义的含义。优选芳烷基为苄基。
术语“芳基羰基”涉及连接羰基的芳基。术语“芳基”具有如上所定义的含义。优选芳基羰基为苯甲酰基。
术语“杂芳基”涉及在环中包含1-3个杂原子，其余为碳原子的杂环芳基。合适的杂原子包括但不限于氧、硫和氮。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯并基(N-alkyl pyrrolo)、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、苯并呋喃基、喹啉基和吲哚基。与芳基类似，杂芳基可任选为被卤素、羟基、CN,NO2,NH2,N(H,烷基)、N(烷基)2、羧基、氨基羰基、烷基、烷氧基、烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、SO2-芳基、SO3H、SO3-烷基、SO2-NR’R’’、芳基和/或芳氧基单-、二-、三-或多取代。
式XV的二烯起始化合物可按照以下反应路线1制备：
反应路线1：
例如，用硫酸处理乙烯基环丙烷羧酸酯X形成XI，然后与Boc-(2S,4R)-羟基脯氨酸偶合形成XII。用4-氟异吲哚啉(4-fluoroisoindoline)在游离OH基团生成氨基甲酸酯产生XIII且除去Boc-保护基，加上(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-8-壬烯酸侧链可提供二烯XV。
根据以下反应路线2可完成N-取代的引入和式II二烯的形成：
反应路线2：
例如在碱或碱土卤化物如氯化锂的存在下用羧酸酐处理二烯XV引入C1-6烷基羰基取代基如乙酰基或在碱存在下用二碳酸二烷基酯如用4-二甲基氨基吡啶处理二烯XV引入C1-6烷氧羰基取代基如Boc。
下式的二烯化合物：
其中R1和PG为氨基保护基，R2为C1-4烷基且X为卤素，为本领域未知的化合物并且因此表示本发明的其它实施方案。
优选为式II的二烯化合物，其中R1为Boc，R2为乙基；PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，下式的结构部分：
表示
甚至更优选为式II的二烯化合物，其中PG为苯甲酰基。
步骤a)
步骤a)需要通过RCM反应将式II的二烯化合物转化为式I的大环酯。
用选自下式化合物的钌(II)卡宾配合物催化剂进行如上所描述的RCM反应：
其中L、L1和L2为中性配位体；
X1和X2彼此独立地为阴离子配位体；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或芳基，或Y和R8一起形成(CH=CR)–或-(CH2)n-桥连基，n为2或3且R如R4所定义；
Y1和Y2彼此独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基，
或
Y1和Y2一起形成以下类型的环：
G为氢或芳基；
或
Y1和Y2一起形成以下类型的cumulenyl基：
Y3为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基；
Y4和Y5彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基；
Ra1、Ra2和Ra3彼此独立地为C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基，或Ra1与Ra2或Ra2与Ra3或Ra1与Ra3一起形成1,5-桥连的环辛基；
Rb为C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、单C1-6烷基或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基或芳烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6烷氧羰基、氨基、单C1-6烷基或二C1-6烷基氨基、卤素、硫基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6烷基或OSi(C1-6烷基)3和SO2-NR’R’’，其中R’和R’’彼此独立地为氢、芳基或C1-6烷基或R’和R’’与N原子一起形成碳环；
a、b、c和d彼此独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6烷氧羰基、氨基、单C1-6烷基-或二C1-6烷基氨基、卤素、硫基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6烷基或OSi(C1-6烷基)3和SO2-NR’R’’，其中R’和R’’彼此独立地为氢、芳基或C1-6烷基或R’和R’’与N原子一起形成碳环；
“Arene”表示任选被卤素、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、NO2、氨基、单C1-6烷基-或二C1-6烷基氨基、羧基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基,芳氧基SO2-芳基、SO3H、SO3-C1-6烷基、SO2-NR’R’’单-、二-、三-或多取代的苯基或萘基，其中R’和R’’彼此独立地为氢或C1-6烷基；
R1a为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、或–NR’R’’，其中R’和R’’彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基或其中R’和R’’与N原子一起形成5-8员碳环，其可包含氮、氧或硫作为其它杂原子；
R2a和R3a彼此独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C7-18-芳烷基，或
R1a与R2a或R3a一起形成5-12员碳环
配位体L为中性配位体，优选选自:
其中R10和R11彼此独立地为C1-6烷基、芳基、C2-6烯基或1-金刚烷基，且R9a-d彼此独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或芳基，或R9b与R9c或R9a与R9d一起形成-(CH2)4-桥连基;
或在式IX中，R9a和R9d二者均为卤素，优选氯；
Ra1-a3为如上所述，但是优选为环己基或苯基。
在优选的实施方案中，R10和R11为C1-6烷基或被C1-6烷基单-、二-或三取代的苯基。
R10和R11更优选为叔丁基、1-金刚烷基、异丙基、2-甲基苯基、2,6-二异丙基苯基或2,4,6-三甲基苯基，最优选2,4,6-三甲基苯基。
在优选的实施方案中，R9a和R9c为甲基或苯基且R9b和R9d为氢、或R9a与R9c或R9b与R9d一起形成-(CH2)n-桥连基，n为3或4。本文理解为如果存在手性碳原子，包括外消旋和对映体纯形式二者。
在另一优选实施方案中，R9a-d为氢。
在另一优选实施方案中，L为
其中R10和R11为如上所述。
阴离子配位体X1和X2优选选自卤化物(halogenide)或假性卤化物(pseudo halogenide)如可选择氰化物、硫氰化物、氰酸酯、异氰酸酯、乙酸酯或三氟乙酸酯。
对于X1和X2优选的阴离子配位体为卤化物，而氯为最优选的阴离子配位体。
Y优选为氢；
Y1和Y2为相同或不同且优选表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、苯基、苯硫基，或
Y1和Y2一起形成以下类型的环：
其中G为氢或苯基；
Y3优选为氢。
Y4和Y5为相同或不同且优选表示氢、C1-6烷基、芳基或芳硫基。
Rb如上所述，但优选表示C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
a、b和d优选为氢。
c优选为氢、卤素、硝基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO2-NR’R’’，其中R’和R’’彼此独立地为氢、C1-6烷基、芳基或R’和R’’与N原子一起形成碳环。
更优选c为氢、Cl、硝基、SO2-NR’R’’。
Arene优选指苯、对甲基异丙苯、均三甲苯或对二甲苯。
以下催化剂表示优选的钌(II)卡宾配合物催化剂
甚至更优选为：
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(亚苄基)]、
[RuCl2(=CH(2-iPrOPh))(ImH2Mes)]、
[RuCl2(PCy3)(ImH2Mes)(3-苯基-1-亚茚基)]、
[RuCl2(3-苯基-1-亚茚基)(ImMes)(PCy3)]、
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO2Me)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CONEt2)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-吗啉)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o-OCH(Me)CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH2Mes)]、
[RuCl2(=CH(o-OCMe2CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH2Mes)]和
[RuCl2(=CH(o-OCH2CO-N-吡咯烷)Ph)(ImH2Mes)]。
RCM反应通常在有机溶剂，优选在芳香有机溶剂如在苯、甲苯或均三甲苯或在卤代芳烃熔剂如在多氟化苯或甲苯像α,α,α-三氟甲苯、八氟甲苯、1,2-二氟苯或六氟苯中进行。卤代烃如二氯甲烷或二氯乙烷也为合适的溶剂。溶剂可作为单一溶剂或作为不同溶剂的混合物使用。另外同时可使用选自脂族烃如戊烷、己烷或庚烷的助溶剂。
反应温度通常为20℃-140℃，优选40℃-100℃，甚至更优选50℃-90℃。
基材对催化剂的摩尔比率S/C通常为20-10000，优选为150-4000。
精确的基材浓度不是关键的，它可在0.1-25%的非常宽范围内选择。从技术观点看，优选使用浓度为5-15%的基材浓度。
在通过反应混合物的惰性气体鼓泡下或在弱真空下方便运行反应。
可通过应用本领域技术人员已知的方法如通过柱色谱或通过结晶分离式I的大环酯。在简单的萃取后处理后，还可直接将复分解反应混合物引入下一步骤中。
为了从大环酯I的溶液中除去大部分催化剂，可用络合剂如乙二胺处理反应混合物以及将所得可溶性钌物质萃取进入酸性水。乙二胺的量不关键；它可以相对催化剂1:1-100:1的摩尔比率，优选以20:1-70:1的摩尔比率使用。
下式的大环酯：
其中R1和PG为氨基保护基，R2为C1-4烷基且X为卤素，为本领域中未知的化合物，并且因此代表本发明的另一实施方案。
在优选的式I大环酯中，R1为Boc，R2为乙基，PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧基羰基，下式的结构部分：
表示
在另一优选的式I大环酯中，PG为苯甲酰基。
步骤b)
步骤b)需要使酯水解并且除去式I大环酯的保护基PG，形成式XX的大环酸。
在优选的实施方案中，使用下式的大环酯：
其中R1为Boc，R2为乙基，PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，下式的结构部分：
表示
在甚至更优选的实施方案中，PG为苯甲酰基。
水解以及保护基PG的除去通常可通过在0℃-40℃的温度下，用碱氢氧化物水溶液如用氢氧化钠水溶液在溶剂像四氢呋喃、甲醇或乙醇或其混合物中处理完成。
在PG=C1-6烷氧羰基的情况下，其除去可通过用酸，例如用盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸处理完成。如酸处理可能除去Boc-基R1，同时再引入这一Boc基R1可能是完成后续合成步骤所必需的。
在用盐酸中和反应混合物后，通常可通过用合适溶剂如用二氯甲烷萃取分离式XX的大环酸。在合适溶剂，优选在四氢呋喃中的结晶产生纯度超过98%(HPLC，面积)的结晶产物。
在本发明另一优选实施方案中，可不用从式XIVa的中间体分离中间产物而直接获得式XX的大环酸。
反应路线3：
R1、R2和X具有如上所述含义。
步骤c)
步骤c)需要使式XX的大环酸与环丙基磺酰胺偶合形成式XXI的大环磺酰胺。
在优选的实施方案中，使用下式的大环酸:
在第一步中，在无机碱如碱金属碳酸盐像碳酸钠和合适的有机溶剂如四氢呋喃的存在下，使式XX的大环酸与乙酸酐反应反应形成下式的吖内酯中间体：
其中R1为氨基保护基且X为卤素。
反应有利地在10℃-50℃的温度下进行。
通常吖内酯中间体不分离而是在无机碱如碱金属碳酸盐像碳酸钾的存在下原位进一步与环丙基磺酰胺反应形成式XXI的大环磺酰胺。
在该第二步中反应有利地在50℃-70℃的温度下进行。
当反应完成时，可用水处理反应混合物。在分离和除去水相后，可用合适的溶剂如乙酸乙酯或甲苯进一步稀释有机相并且例如用含水硫酸和水洗涤。
可通过将溶剂换成乙醇，随后将乙醇溶液加入水中从而引起期望产物的沉淀以完成式XXI大环磺酰胺的分离。
然而，在优选的实施方案中，式XXI的大环磺酰胺将不分离，而是通过连续共沸蒸馏使已经如上述处理过的有机相无残留水。
混合物从而可直接用于后续步骤d)中。
步骤d)
步骤d)需要用钠碱处理式XXI的大环磺酰胺形成最终产物，即式XXII的大环化合物。
在优选的实施方案中，使用下式的大环磺酰胺：
通常在0℃和50℃的温度下，在甲醇的存在下用钠碱如氢氧化钠，优选其水溶液、甲醇钠或乙醇钠，优选用甲醇钠处理从步骤c)中获得的无水混合物。
当反应完成时，可用合适有机溶剂如乙酸乙酯和水的混合物处理反应混合物，其中在式XXII的钠化合物结晶后，优选可以良好纯度和产率收集式XXIIb的化合物。
实施例
缩写：
r.t.=室温
ImH2Mes=1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基(1,3-bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene)
ImMes=1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑亚基(1,3-bis-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-imidazolylidene)
ImH2Pr=1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)-2-咪唑烷亚基(1,3-bis-(2,6-diisopropylphenyl)-2-imidazolidinylidene)
RCM=闭环复分解
S/C=基材对催化剂的摩尔比率
Mes=2,4,6-三甲基苯基
a%=HPLC面积%
二烯XV：4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸，(3R,5S)-1-[(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯醇基]-5-[(1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯。
N-乙酰基二烯IIb：4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸(3R,5S)-5-[乙酰基-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基]-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯醇基)吡咯烷-3-基酯
N-丙酰基二烯IIc：4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸(3R,5S)-1-[((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯醇基)-5-[((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基)丙酰基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯
N-BOC-二烯IIa：4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸(3R,5S)-1-[((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯醇基)-5-[叔丁氧基羰基-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基)氨基羰基]吡咯烷-3-基酯
N-苯甲酰基二烯IId：4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸(3R,5S)-5-[苯甲酰基-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基]-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-壬-8-烯醇基)吡咯烷-3-基酯
N-乙酰基-RCM-酯Ib：(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-3-乙酰基-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯。
原子标号如下所示：
N-丙酰基-RCM-酯Ic：
(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3-丙酰基-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯。
N-BOC-RCM-酯-Ia：
(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-3,4-二羧酸3-叔丁基酯4-乙酯。
N-苯甲酰基-RCM-酯Id：
(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-3-苯甲酰基-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯。
RCM-羧酸XXb：
(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-4-羧酸。
RCM-酯XVI：
(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羰基氧基)-2,15-二氧代-3,16-二氮杂三环[14.3.0.04,6]-十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯。
测试催化剂的表：
a)可商购自Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Postfach,CH-9471Buchs,瑞士:
b)可商购自Zannan Pharma Ltd.4299Jindu Road,Bld.3,上海,201108,中国和StremChemicals Inc.,7Mulliken Way,Newburyport,MA01950-4098,美国。
c)可商购自Umicore&Co.,Rodenbacher Chaussee4,D-63403Hanau,德国和StremChemicals Inc.,7Mulliken Way,Newburyport,MA01950-4098,美国。
d)可商购自Degussa AG,Rodenbacher Chaussee4,D-63403Hanau,德国。
e)根据WO2008/000644A1制备。
f)根据2008年4月递交的EP Appl.No.08154367.0制备。
g)可商购自Strem Chemicals,Inc.,Postfach1215,KEHL,77672,德国。
化合物IIa-IId二烯化合物的制备：
实施例A
在氩气下，将22.70ml(163.5mmol)三乙胺、6.90g(161.6mmol)氯化锂和15.0ml(159mmol)乙酸酐加入二烯XV(40.0g,53.80mmol,92.1%含量)在330ml四氢呋喃的溶液中并且在60℃(内部温度)下搅拌混合物6h，在该时间后仅2面积%的二烯XV剩余未反应。使稍微浑浊的反应混合物冷却、过滤并且用四氢呋喃洗涤沉淀。将合并的滤液旋转蒸发至干燥(40℃/180毫巴)。将油性残留物溶于500ml乙酸乙酯中并且用300ml盐酸(0.5M)萃取。用总共1L乙酸乙酯反萃取水相。用300ml盐酸、300ml去离子水洗涤合并的有机相，然后用70g硫酸钠干燥并且过滤。用脱色炭处理滤液、过滤并且旋转蒸发。通过柱色谱(1kg硅胶0.040-0.063mm)提纯油性残留物并且使用9:1-3:2的梯度用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。收集包含可比较纯度的期望产物的部分并且蒸发干燥至恒重(40℃/16毫巴/3h)提供27.6g二烯乙酸酯IIb，为白色固体，根据HPLC为96面积%，以及根据NMR为85%。
HPLC方法：与实施例1相同。保留时间：二烯XV8.66min、二烯乙酸酯IIb10.1min。
MS[MH]+657.4u,727.4[MNH4]+。
NMR(选定的峰,δ,CDCl3):(CH 3C=O)2.26(s,3H),(CH 3-CH2)1.22(t,3H),(CH3-CH 2)4.13(m,2H),(t-Bu)1.33(s,9H).
IR:羰基信号在1710cm-1(强,宽),1632cm-1(中,宽)。
实施例B
在氩气下，将6.8g(67mmol)三乙胺、2.9g(67mmol)氯化锂和6.4g(49mmol)丙酸酐加入二烯XV(15.3g,22mmol)在120ml四氢呋喃的溶液中。将混合物加热至80℃达10h30min，然后冷却至室温并且在这一温度下搅拌另外11h。这段时间后，过程控制显示99.6%(HPLC)转化率。向混合物中加入100ml水和3.5ml HCl水溶液(37%)。用乙酸乙酯萃取两相混合物，分离水层并且用100ml盐水洗涤有机层。用200ml乙酸乙酯反萃取水层。在硫酸钠上干燥合并的有机层、过滤并且浓缩至干燥。获得26.8g油性褐色残留物。通过柱色谱(600g硅胶0.040-0.063mm)提纯油性残留物并且使用7:3-7:4的梯度用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。收集包含可比较纯度的期望产物的部分并且蒸发至干燥提供16.8g IIc，为无色固体，根据HPLC纯度为97.6面积%。
HRMS,[MH]+785.41315。
NMR(δ,DMSO-D6,150℃):1.09(t,3H),1.15(t,3H),1.30(s,9H),1.3-1.4(m,6H),1.52(m,1H),1.60-1.69(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.92-1.95(m,1H),1.99-2.04(m,2H),2.21-2.27(m,1H),2.41(m,1H),2.48-2.56(m,1H),2.61-2.71(m,1H),3.81(m,1H),3.89(d,br,1H),4.09(q,2H),4.17(q,br,1H),4.66(s,4H),4.90(m,1H),4.96(m,1H),5.14(m,1H),5.16-5.33(m,3H),5.74-5.85(m,2H),6.0(s,br,1H),7.01(dd,1H),7.11(d,1H),7.30(m,1H)。
IR(选定的峰,cm-1):3294,2980,2934,1705,1631,1596,1518,996,911,776。
实施例C
在氩气下，将0.82g(6.7mmol)4-二甲基氨基吡啶加入二烯XV(15.3g,22mmol)在90ml乙酸乙酯的溶液中。将混合物冷却至0℃并且在5min内加入6.9g(31mmol)二碳酸二叔丁基酯。将反应混合物加热至23℃并且在这一温度下搅拌225分钟。经过这一段时间后，仅3.8面积%二烯XV剩余未反应。将50ml0.1N HCl水溶液和50mL乙酸乙酯加入混合物中。分离水相并且用100mL乙酸乙酯萃取。用50ml水洗涤有机层、在硫酸钠上干燥、过滤并且浓缩。获得21.1g褐色油性残留物。通过柱色谱(硅胶0.040-0.063mm)提纯油性残留物并且使用8:2-7:3的梯度用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。收集包含可比较纯度的期望产物的部分并且蒸发至干燥提供17.3g N-BOC二烯IIa，为浅黄色固体，根据HPLC为98.5面积%。
HRMS,[MH]+785.41315。
NMR(δ,DMSO-D6,120℃):1.15(t,3H),1.28(s,9H),1.25-1.40(m,6H),1.47(s,9H),1.52(m,1H),1.62(m,1H),1.79(m,1H),2.01(m,2H),2.23(m,1H),2.29(m,1H),1.48-2.55(m,2H),3.82(m,1H),4.0(m,1H),4.06(m,2H),4.14(m,1H),4.66(s,4H),4.90(m,1H),5.30(m,6H),5.78(m,2H),6.25(s,br,1H),7.03(m,1H),7.12(d,1H),7.31(m,1H).IR(选定吸收,cm-1):3289,1719,1634,1523,1019,997,776。
实施例D
在氩气下，将7.20ml(79.2mmol)苯甲酰氯在冰浴中加入二烯XV(30.0g,41.67mmol)在200ml甲苯的溶液中。然后在5min内加入2M叔丁醇锂在四氢呋喃(38.5ml,77.0mmol)的溶液中并且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。这一时间后仅4.6面积%二烯XV剩余未反应。逐滴加入2M氢氧化钠溶液(50ml,100mmol)后，分离有机相，各用50mL水、1M盐酸和水萃取、用硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。通过柱色谱(硅胶0.040-0.063mm)提纯所得褐色油性残留物并且使用3:1-1:1的梯度用庚烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。收集包含可比较纯度的期望产物的部分并且蒸发至干燥提供26.8g(78.2%)N-苯甲酰基二烯IId，为浅黄色固体，根据HPLC为96.0面积%。
HRMS:[MH]+789.3858.
IR(nujol,cm-1,选定信号):1708,1640(C=O)
RCM实施例：
对比实施例A(无N-取代的RCM)
在70℃和真空下(压力=约0.26巴)，通过滴液漏斗将3.59mg(0.005mmol)催化剂5058在20ml甲苯中的溶液加入6.60g(5.00mmol)二烯XV(为51.4%在甲苯中的溶液)在390ml甲苯的溶液中。在约1h内加入催化剂。在这些条件下，在反应过程中蒸馏出少量甲苯(19ml)。在总反应时间的2h后，在环境压力下加入17μl(0.252mmol)乙二胺，在真空下浓缩反应混合物，用0.5M盐酸水溶液洗涤，用脱色炭处理并且蒸发至干燥。分离RCM酯XVI，为灰白色固体(3.58g)，纯度为84.2a%(75.7%含量，82.5%产率)。
实施例1(S/C20)
在手套箱(O2<2ppm)中，将60.0mg(0.070mmol，通过含量校正)N-乙酰基二烯IIb和2.32mg(0.0035mmol)催化剂5024在1.7ml甲苯(用盐酸水溶液洗涤并且在氩气下蒸馏)中的溶液在60℃下在15ml螺丝封口烧瓶中搅拌。1.5h后加入一滴乙二胺并且在手套箱外面搅拌混合物约30min。加入1ml的1M盐酸水溶液后，搅拌两相混合物约5min。除去0.5ml有机相并且蒸发至干燥；将油性残留物溶于1ml乙腈中并且通过HPLC分析。转化率为99.6面积%，期望产物(N-乙酰基-RCM-酯Ib)具有89面积%纯度。
用于测定转化率和选择性的HPLC方法：Waters XBridge C18柱，4.6×150mm，溶剂A：水/乙腈95/5，溶剂B：乙腈，溶剂C：缓冲Bu4N+HSO4 -pH3(1g在1l水/乙腈中9:1)，梯度为在6.5Min内A/B/C50/40/10-10/80/10，然后14min等度(isocratic)，40℃，210nm，1ml/min。保留时间：甲苯6.0min，二烯乙酸酯IIb10.0min,N-乙酰基-RCM-酯Ib8.65min(通过HPLC/MS确定，[MH]+699.4u)，二聚副产物在13.3，13.8和15.6min的峰(HPLC-MS:[MH]+1396和1423u)。在表和实验中仅给出二聚体峰的总数。
实施例2a-2o
使用如实施例1中相同方法和条件，但是在各种催化剂存在下，进行表1中的实施例。
表1
实施例3(S/C18)：
在手套箱(O2<2ppm)中，将60.0mg(0.070mmol，通过含量校正)N-丙酰基二烯IIc和2.49mg(0.0038mmol)催化剂5024在1.7ml甲苯(用盐酸水溶液洗涤并且在氩气下蒸馏)中的溶液在60℃下在15ml螺丝封口烧瓶中搅拌。1.5h后加入一滴乙二胺并且在手套箱外面搅拌混合物约30min。加入1ml的1M盐酸水溶液后，搅拌两相混合物约5min。除去0.5ml有机相并且蒸发至干燥；将油性残留物溶于1ml乙腈中并且通过HPLC分析。转化率>99.5面积%，期望产物(N-乙酰基-RCM-酯Ic)具有86面积%纯度。
用于测定转化率和选择性的HPLC方法：与实施例1相同。保留时间：甲苯6.0min，N-丙酰基二烯IIc10.7min,N-丙酰基-RCM-酯Ic9.2min(通过HPLC/MS确定，[MH]+713.3u)，二聚副产物在17.4min的峰。
(MS:[MH]+1426.6u)，未知副产物在12.3min(MS：768)、14.0和16.7的峰(复杂质谱)。
NMR:(δ,DMSO-D6,120℃):1.07(t,3H),1.14(t,3H),1.23(s,9H),1.26-1.48(m,6H),1.71-1.80(m,1H),1.84-1.90(m,2H),1.96-2.03(m,1H),2.11-2.23(m,2H),2.34-2.44(m,1H),2.61-2.68(m,2H),2.70-2.82(m,1H),3.86(m,1H),4.02-4.22(m,5H),4.66(s,4H),5.08(t,1H),5.30(m,2H),5.49(m,1H),6.22(s,br,1H),7.03(m,1H),7.12(m,1H),7.31(m,1H)。
IR(选定吸收,cm-1):3286,1711,1627,1523,1366,1249,778。
实施例4a-4o
使用如实施例3中相同的方法和条件，但是在各种催化剂存在下，进行表2中的实施例。
表2
实施例5：(S/C533，浓度约14%)
将15.7g(20mmol)N-BOC-二烯IIa在115ml甲苯中的溶液加热至60℃。在这一温度下将溶于5.9ml甲苯中的14.3mg催化剂5024在1h内投入反应混合物中；在完成投料后过程控制显示完全转化(IIa n.d.)。在反应中，用氮气(150ml/min)冲洗混合物。将118mg乙二胺加入反应混合物中。冷却至室温并且加入40ml0.5N HCl水溶液。分离相并且用100mL甲苯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥、过滤并且浓缩至干燥获得18.5g粗制产物。通过柱色谱(硅胶0.040-0.063mm)使用8:2然后7:3和6:4的梯度用己烷和乙酸乙酯的混合物完成提纯。收集包含可比较纯度的期望产物的部分、浓缩并且从乙酸乙酯重结晶。在减压下干燥提供11.6g无色晶体(98.6面积%HPLC)和2.9g来自浓缩母液的残留物(95.5面积%HPLC)，收率为93%。
HRMS,[MH]+757.38174
NMR(选定的峰,δ,DMS-D6,120℃):1.15(t,3H),1.24(s,9H),1.29-1.46(m,6H),1.49(s,9H),1.62(m,1H),1.73(m,2H),1.99-2.24(m,4H),2.50-2.60(m,2H),3.87(m,1H),4.06(q,2H),4.17(m,2H),4.67(s,4H),5.20(m,1H),5.30(m,1H),5.33(m,1H),5.46(m,1H),6.20(d,br,1H),7.03(m,1H),7.12(d,1H),7.31(m,1H)。
IR(选定吸收，cm-1):3361,1739,1692,1519,1370,1175,792。
实施例6(S/C1000，浓度=8%))
用15ml HCl0.5mol/l萃取5.00g(6.67mmol)N-乙酰基二烯IIb在70ml甲苯中的溶液两次并且旋转浓缩至总重量为40.2g(相当于8%重量/重量浓度)。在70℃和真空下(压力=约0.26巴)，通过滴液漏斗将4.75mg(0.0067mmol)催化剂5058在10ml甲苯中的溶液加入这一溶液中。在1h内加入催化剂。在这些条件下，在反应过程中蒸出少量甲苯(大约10ml)。在总反应时间的1.5h后，在环境压力下加入23μl(0.34mmol)乙二胺，在真空下浓缩反应混合物、用0.5M盐酸水溶液洗涤，用10ml乙酸乙酯和0.41g炭处理并且搅拌30min、过滤并且蒸发至干燥。分离N-乙酰基-RCM-酯Ib，为黄色泡沫(5.07g)。
HPLC分析显示Ib(89.2面积%)、0.2面积%IIb和7.7面积%二聚体(通过HPLC/MS确定)。通过内标HPLC测定含量为83.5%，对应于90.8%产率。
用于含量测定的HPLC方法：Gemini C6-Phenol柱，4.6×150mm，3.0μm，溶剂A：水/乙腈95/5，溶剂B：缓冲Bu4N+HSO4 -pH3(1g在1l水/乙腈中9:1)；溶剂C：乙腈，梯度为在1.0min内A/B/C25/570-15/5/80，然后4min等度，45℃，210nm，2.3ml/min。保留时间：N-乙酰基二烯IIb1.88min，N-乙酰基-RCM Ib2.18min，内标二硝基苯(1g/l乙腈)10.3min。
MS:[MH]+699.4；
NMR(选定的峰,δ,CDCl3):(CH 3C=O)2.27(s,3H),(CH 3-CH2)1.23(t,3H),(CH3-CH 2)4.14和4.22(m,各1H),(t-Bu)1.27(s,9H)。
IR:羰基吸收在1705cm-1(强,宽)。
实施例7(S/C600，浓度=1%)
在70℃和真空下(压力=约0.26巴)，通过滴液漏斗将1.63mg(0.0017mmol)催化剂5058在4ml甲苯中的溶液加入1.0g(1.35mmol)N-乙酰基二烯IIb在114ml甲苯的溶液中。在1h内加入催化剂。在这些条件下，在反应过程中蒸出少量甲苯(大约14ml)。在总反应时间的2h后，在环境压力下加入10μl(0.15mmol)乙二胺，在真空下浓缩反应混合物、用0.5M盐酸水溶液洗涤，用80mg炭搅拌30min、过滤并且蒸发至干燥。分离N-乙酰基-RCM-酯Ib，为白色泡沫(1.07g)。
HPLC分析显示2.2面积%甲苯、91.9面积%Ib、1.5面积%IIb和1.0面积%二聚体。通过内标HPLC测定纯度为89.0%含量，对应于98%产率。
实施例8a-8e
类似实施例7进行表4中的实验，催化剂编号、温度、反应时间、N-乙酰基-RCM酯Ib的产率和纯度在下表中给出。
表3
所有反应在7.0mmol规格上以S/C1000运行1.5h。通过内标HPLC测定浓度为8%。%y.=%产率；a%:hPLC面积%。$)12%浓度。
实施例9(S/C1000，浓度=8%))
在70℃和真空下(压力=约0.26巴)，通过滴液漏斗将5.26mg(0.0070mmol)催化剂5065在15ml甲苯中的溶液加入5.83g(7.00mmol)N-丙酰基二烯IIc在80ml甲苯的溶液中。在1h内加入催化剂，然后用15ml甲苯漂洗滴液漏斗。在这些条件下，在反应过程中蒸出少量甲苯(大约10ml)。在总反应时间的1.5h后，在环境压力下加入24μl(0.35mmol)乙二胺，在真空下浓缩反应混合物，用0.5M盐酸水溶液洗涤，用10ml二氯甲烷和0.50g炭处理并且搅拌30min、过滤并且蒸发至干燥。分离N-丙酰基-RCM-酯Ic，为灰白色泡沫(5.96g)。
HPLC分析显示Ic(80.4面积%)、IIc(2.4面积%)和二聚体(4.8面积%，通过HPLC/MS确定)。通过内标HPLC测定含量为74.5%，对应于产率为89%。如果期望，可以在硅胶上通过柱色谱提纯粗产物，洗脱剂为庚烷/乙酸乙酯。MS:[MH]+713.3。
用于含量测定的HPLC方法：Gemini C6-Phenol柱，4.6×150mm，3.0μm，溶剂A：水/乙腈95/5，溶剂B：缓冲Bu4N+HSO4 -pH3(1g在1l水/乙腈中9:1)；溶剂C：乙腈，梯度为在1.0min内A/B/C25/5/70-15/5/80，然后4min等度，50℃，210nm，2.3ml/min。保留时间：N-丙酰基二烯IIc1.93min，N-丙酰基-RCM-酯Ic2.07min，内标二硝基苯(1g/l乙腈)1.03min。
实施例10(S/C20)
在手套箱(O2<2ppm)中，将60.0mg(0.073mmol，通过含量校正)N-苯甲酰基二烯IId和2.40mg(0.0038mmol)催化剂5024在1.7ml甲苯(用盐酸水溶液洗涤并且在氩气下蒸馏)中的溶液在60℃下在15ml螺丝封口烧瓶中搅拌。1.5h后加入两滴乙基乙烯基醚并且在手套箱外面搅拌混合物约30min。加入1ml的1M盐酸水溶液后，搅拌两相混合物约5min。除去0.5ml有机相并且蒸发至干燥；将油性残留物溶于1ml乙腈中并且通过HPLC分析。转化率为99面积%，期望产物(N-苯甲酰基-RCM-酯Id)具有83面积%纯度。
用于测定转化率和选择性的HPLC方法：Gemini C6Phenyl(Phenomena，Torrance Ca，美国)，4.6×150mm，溶剂A：水/乙腈95/5，溶剂B：乙腈，溶剂C：缓冲Bu4N+HSO4 -pH3(1g在1L水/乙腈中9:1)，梯度为在7.0min内A/B/C45/50/5-10/85/5，然后5min等度，50℃,210nm,2ml/min。保留时间：甲苯2.5min，二烯苯甲酸酯IId6.62min,N-苯甲酰基-RCM-酯Id5.96min(通过HPLC/MS确定，[M-H]+761.2u)，二聚副产物在6.5-9.1min的峰(HPLC-MS:[M-H]+1520和1576u)。在表和实验中仅给出二聚体峰的总数。
MS:[MH]+761.2u
NMR:(δ,CDCl3,选定的峰):1.25(t.3H),1.34(d,9H)
实施例11
使用如实施例10中相同方法和条件，但是在各种催化剂的存在下，进行表4中的实施例。
表4
实施例12(S/C135)
在氩气鼓泡(33ml/min)下在60℃下，将21.3mg(0.03mmol)催化剂5065加入3.29g(4.00mmol)N-苯甲酰基二烯IId(96%纯度)在44ml甲苯的溶液中。在这一温度下搅拌4.5h后，加入97μl乙基乙烯基醚，随后加入67μl(1.0mmol)乙二胺并且在室温下搅拌混合物10min。在这一时间后，用1M盐酸水溶液和水萃取混合物。用脱色炭处理有机相、过滤并且蒸发至干燥提供3.2g N-苯甲酰基-RCM-酯Id，为浅褐色固体。从乙醇中结晶粗产物提供期望Id(2.46g,81%)，为93%纯度的灰白色结晶固体。
实施例13(S/C135)
使用如实施例12中相同方法和条件，但是在各种催化剂的存在下，进行表5中的实施例。
表5
a%：HPLC面积%。
实施例14(S/C2000，浓度=8%)
在70℃和真空下(压力=约0.26巴)，通过滴液漏斗将2.78mg(0.0039mmol)催化剂5065在10ml甲苯中的溶液加入6.57g(8.00mmol)N-苯甲酰基二烯IId在93ml甲苯的溶液中。在1h内加入催化剂。在这些条件下，在反应过程中蒸出少量甲苯(大约10ml)。在总反应时间的1.5h后，在环境压力下加入20μl(0.20mmol)乙基乙烯基醚，1h后加入14μl(0.20mmol)乙二胺并且在真空下浓缩反应混合物。在加入10ml二氯甲烷后，用0.5M盐酸水溶液洗涤溶液，用5ml二氯甲烷处理并且蒸发至干燥。分离N-苯甲酰基-RCM-酯Id，为浅棕褐色固体(7.05g)。HPLC分析显示84.3面积%Id、1.42面积%IId和10.3面积%二聚体。通过内标HPLC测定含量为70.3%，对应于81.5%产率。
实施例15(Id的皂化)
将6.52g(6.75mmol)N-苯甲酰基-RCM-酯Id在25mLTHF、25mL乙醇和5mL水中的悬浮液冷却至0℃。在0.7℃-4.0℃的内部温度下在22min内加入4.0g(98.01mmol)氢氧化钠在20ml水中的溶液。在0℃下搅拌混合物16.5h。在这一温度下加入12.9ml(98.96mmol)HCl水溶液25%。在45℃/45毫巴下将混合物浓缩至残留重量为约30g。将5ml水加入悬浮液中并且用30ml二氯甲烷萃取。用25ml水洗涤有机层并且用25ml二氯甲烷萃取合并的水层。在60℃/900毫巴下将合并的有机层浓缩至剩余体积为15ml。向浓缩物中缓慢加入50ml THF并且再次浓缩至在60℃/700毫巴下剩余重量为大约40g)。加入种子并且在室温下搅拌悬浮液1h和在0℃下搅拌1.5h至完全结晶化。在filter nutsche上收集晶体并且用12ml THF(预先冷却至-20℃)洗涤。在50℃/10毫巴下干燥晶体5h。获得3.55g纯度为97.2%(产率81.3%)的XXb。
实施例16
在氩气下，在约3℃(冰浴)下，将氢氧化钠(1.50g,36.7mmol)在水(6.5ml)中的溶液加入N-乙酰基-RCM-酯Ib(2.41g，2.88mmol，83.5%含量)在20ml乙醇的溶液中。在5-10℃下搅拌溶液6h，然后在大约3℃下用37%HCl(4.5ml)处理。浓缩所得悬浮液并且用二氯甲烷(15ml)和水(8ml)的混合物萃取。蒸发有机相，在THF(25ml)中收集油性残留物。将所得悬浮液浓缩至总重量为12.6g，在55℃下搅拌1h并且在冰浴中搅拌3h。滤出沉淀，用冷THF洗涤并且干燥至恒重(40℃/5mbar/3h)提供1.64g羧酸XXb，为白色固体，根据HPLC为97面积%和89.2%含量。二聚体的总含量为：0.9%。
MS:[MH]+627.3
IR:羰基吸收在1706cm-1(强，宽)和1680cm-1(中，尖)。
实施例17(用于制备XXb的简要方法)
将90.2g(191mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-8-壬烯酸二环己基铵盐(可商购自Synthetech Oregon，美国)在373g THF中的悬浮液冷却至-5℃并且在30min内加入22.7g(188mmol)新戊酰氯。在0℃下搅拌混合物1.5h。在5-10℃下，将75.0g(174mmol)4-氟-1,3-二氢异吲哚-2-羧酸(3R,5S)-5-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基酯(XIV)以5部分加入，随后加入18g THF。将悬浮液加热至20-25℃并且搅拌4h。完全转化后，加入225g水并且在50℃在减压下除去溶剂。将649g甲苯加入残留物中并且将内部温度降低至20-25℃。将80g水和8.57g(87mmol)37%盐酸水溶液加入悬浮液中。通过过滤除去沉淀的二环己基铵盐酸盐并且用114g甲苯洗涤滤饼。向滤液中加入26g甲苯并且分离相。在20-25℃下用267g水、43.0g(301mmol)28%氢氧化钠水溶液和2.11g(35mmol)乙二胺的混合物处理有机相30min。然后分离相并且用267g水和21.5g(151mmol)28%氢氧化钠水溶液的混合物洗涤有机相。在65℃和减压下将有机相浓缩为剩余体积为500mL。将溶液冷却至-3℃并且加入27.5g(196mmol)苯甲酰氯。然后再1h内投入在THF中的84.6mL(188mmol)叔丁醇锂。搅拌15min后，样品显示转化率通常为二烯烃XV的<3%。将混合物加热至20-25℃并且用337g甲苯稀释。首先用210g水和33.5g(235mmol)28%氢氧化钠水溶液的混合物，然后用210g水和16.8g(118mmol)28%氢氧化钠水溶液的混合物以及最后用210g水和11.6g(117mmol)37%盐酸水溶液洗涤溶液。然后在减压下在65℃通过浓缩将有机相干燥为剩余体积为650mL。向残留物中加入865g甲苯并且将溶液加热至75℃夹套温度。将压力降低至290-330毫巴并且在30min内加入167mg(0.235mmol)溶于35g甲苯和13g二氯甲烷的催化剂5065。在另外搅拌15min后，样品显示转化率通常为<3%N-苯甲酰基二烯IId。加入水并且搅拌混合物10min。在75℃和减压下，将混合物浓缩至剩余体积为200mL，加入415g THF和496g乙醇。将内部温度降低至20-25℃并且加入106g水。将悬浮液冷却至0-5℃并且加入340g(2.38mol)28%氢氧化钠水溶液。将内部温度升至7-10℃并且搅拌反应混合物9-11h。在这一时间后，转化率通常为<1%N-苯甲酰基-RCM-酯Id。在5-10℃的内部温度下，加入237g(2.40mol)37%盐酸水溶液。将内部温度升至40℃并且在减压下将悬浮液浓缩至700mL。在30-35℃的内部温度下，加入108g水和620g二氯甲烷。分离相并且用124g二氯甲烷萃取水相。用94g水洗涤合并的有机相并且用102g二氯甲烷反萃取水相。在夹套温度为80℃下，将合并的有机相浓缩至剩余体积为300mL。向残留物中投入899g THF，首先以得到反应器体积470mL的量，并且在加入种子后，以继续蒸馏时可保持剩余体积为470mL的速率。在所有THF已经加入后，在1.5h内将内部温度降低至0-3℃。在filter nutsche上收集晶体并且用115g THF洗涤。在30℃/15毫巴下干燥产物。获得79.2g无色晶体XXb，在分析中为89重量%，对应于产率64%。
实施例18
钠((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5,16二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,15,16a-六-十氢环丙烷吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环戊二烯-14a-羰基)(环丙基磺酰基)酰胺(sodium((2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(4-fluoroisoiindoline-2-carbonyloxy)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,15,16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazacyclopentadecine-14a-carbonyl)(cyclopropylsulfonyl)amide)(HCV蛋白酶抑制剂；化合物XXIIb)的制备。
在45℃下，将7.60g(0.074mol)乙酸酐在30分钟内加入30.0g(0.043mol)羧酸(实施例11的产物，分析为90.2%(m/m))和14.0g碳酸钠在225g四氢呋喃的悬浮液中并且在45℃下搅拌所得混合物8小时。然后将30.2g(0.17mol)碳酸钾和8.0g(0.065mol)环丙基磺酰胺加入所得悬浮液中。将混合物加热至62℃并且在这一温度下搅拌17小时。将混合物浓缩至剩余体积为200ml，然后用200g水处理。搅拌两相混合物15min，然后使得层分离。除去下部水相。用90g乙酸乙酯稀释有机相并且用3%硫酸(1×140g)和水(3×130g)洗涤。将有机层浓缩至干燥，然后用400ml乙酸乙酯稀释。通过连续共沸蒸馏用乙酸乙酯除去残余量的水。然后在10℃下用20ml甲醇、随后用10.0g甲醇钠(30%在甲醇中)处理混合物。然后从所得混合物中蒸馏出约300ml乙酸乙酯/甲醇。然后在34℃下在1h内用300ml乙酸乙酯和5g水处理混合物。将所得混合物在4h内冷却至室温。滤出晶体，用80ml乙酸乙酯洗涤并且在80℃/<30毫巴下干燥20小时提供30.4g(87%校正产率)标题化合物，为白色晶体，分析为92.7%(m/m)。
MS:732.28(M++h),676.23,632.25。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.89-7.80(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.21-7.06(m,2H),6.97-6.90(m,1H),5.49-4.41(m,1H),5.31-5.21(m,2H),4.66(s,br,4H),4.45-4.35(m,1H),4.19-4.08(m,2H),3.91-3.81(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.30-2.14(m,3H),2.0-1.2(m,12H),1.17and1.14(2s,9H),0.78-0.69(m,2H),0.62-0.53(m,2H)。
Claims (31)
1.制备下式大环化合物的方法：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素原子，包括以下步骤：
a)在钌(II)卡宾配合物催化剂存在下，使下式的二烯化合物：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，R2为C1-4烷基且X为卤素，进行闭环复分解反应形成下式的大环酯：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，R2为C1-4烷基且X为卤素；
b)使式I的大环酯水解并且除去保护基PG形成下式的大环酸：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素；
c)通过使式XX的大环酸与环丙基磺酰胺偶合形成下式的大环磺酰胺：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素，和
d)用钠碱处理式XXI的大环磺酰胺形成式XXII的大环化合物，
其中所述钌(II)卡宾配合物催化剂选自下式化合物：
其中L1和L2为中性配位体，
其中L为选自以下的中性配位体：
P(Ra1)(Ra2)(Ra3)
其中R10和R11彼此独立地为C1-6烷基、芳基、C2-6烯基或1-金刚烷基，且R9a-d彼此独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或芳基，或R9b与R9c或R9a与R9d一起形成-(CH2)4-桥连基；
或在式IX中，R9a和R9d二者均为卤素；
Ra1-a3彼此独立地为C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基，或Ra1与Ra2或Ra2与Ra3或Ra1与Ra3一起形成1,5-桥连的环辛基
X1和X2彼此独立地选自卤化物或假性卤化物；
Y为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或芳基，或Y和R8一起形成(CH＝CR)–或-(CH2)n-桥连基，n为2或3且R如R4所定义；
Y1和Y2彼此独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基，
或
Y1和Y2一起形成以下类型的环：
G为氢或芳基；
或
Y1和Y2一起形成以下类型的cumulenyl基：
Y3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基；
Y4和Y5彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、芳氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、芳基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基；
Rb为C1-6烷基、C2-6烯基、卤代C1-6烷基、C2-6炔基、芳基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、单C1-6烷基或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基或芳烷基；
R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6烷氧羰基、氨基、单C1-6烷基或二C1-6烷基氨基、卤素、硫基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6烷基或OSi(C1-6烷基)3和SO2-NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、芳基或C1-6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环；
a、b、c和d彼此独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C1-6烷基羰基、芳基、羟基、芳氧基、硝基、C1-6烷氧羰基、氨基、单C1-6烷基-或二C1-6烷基氨基、卤素、硫基、C1-6烷硫基、芳硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基磺酰基、SO3H、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO3-C1-6烷基或OSi(C1-6烷基)3和SO2-NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、芳基或C1-6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环；
“Arene”表示任选被卤素、羟基、氰基、卤代C1-6烷基、NO2、氨基、单C1-6烷基-或二C1-6烷基氨基、羧基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基,芳氧基SO2-芳基、SO3H、SO3-C1-6烷基、SO2-NR’R”单-、二-、三-或多取代的苯基或萘基，其中R’和R”彼此独立地为氢或C1-6烷基；
R1a为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-8环烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、C1-6烷硫基、芳硫基、或–NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基或其中R’和R”与N原子一起形成5-8员碳环，其可包含氮、氧或硫作为其它杂原子；
R2a和R3a彼此独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基、C7-18-芳烷基，或
R1a与R2a或R3a一起形成5-12员碳环，
其中术语“芳基”表示任选被卤素、羟基、CN、卤代C1-6烷基、NO2、NH2、N(H,C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、羧基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、SO2-苯基、SO2-萘基、SO3H、SO3-C1-6烷基、SO2-NR’R”取代的苯基或萘基，其中R’和R”彼此独立地为氢或C1-6烷基或R’和R”与N原子一起形成碳环。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于
Y为氢；
Y1和Y2为相同或不同且表示氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷硫基、苯基、苯硫基，或
Y1和Y2一起形成以下类型的环：
G为氢或芳基；
Y3为氢；
Y4和Y5彼此独立地为氢、C1-6烷基、芳基或芳硫基，
其中术语“芳基”表示任选被卤素、羟基、CN、卤代C1-6烷基、NO2、NH2、N(H,C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、羧基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、SO2-苯基、SO2-萘基、SO3H、SO3-C1-6烷基、SO2-NR”’R””取代的苯基或萘基，其中R”’和R””彼此独立地为氢或C1-6烷基或R”’和R””与N原子一起形成碳环。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于Rb为C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
a、b和d为氢，且
c为氢、卤素、硝基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、卤代C1-6烷基磺酰基氨基、SO2-NR’R”，其中R’和R”彼此独立地为氢、C1-6烷基、芳基或R’和R”与N原子一起形成碳环。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于Arene为苯、对甲基异丙苯、均三甲苯或对二甲苯。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于R2a为C1-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应在20℃-140℃下在有机溶剂中进行。
7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应以20-10000的基材对催化剂摩尔比率进行。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应以20-10000的基材对催化剂摩尔比率进行。
9.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应以0.1-25％的基材浓度进行。
10.根据权利要求6的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应以0.1-25％的基材浓度进行。
11.根据权利要求7的方法，其特征在于步骤a)中的闭环复分解反应以0.1-25％的基材浓度进行。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤b)中的水解在0℃-40℃的温度下用碱氢氧化物水溶液进行。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于通过用二氯甲烷萃取并且在四氢呋喃中的随后的结晶分离在步骤b)中获得的式XX大环酸。
14.根据权利要求1的方法，其特征在于不用分离式I的大环酯而获得式XX的大环酸。
15.根据权利要求1的方法，其特征在于步骤c)中式XXI的大环磺酰胺的形成为在第一步中，在无机碱和合适的有机溶剂存在下，使式XX的大环酸与乙酸酐形成下式的吖内酯中间体的反应：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且X为卤素，以及随后在无机碱存在下，吖内酯与环丙基磺酰胺形成式XXI的大环磺酰胺的反应。
16.根据权利要求1的方法，其特征在于用于处理步骤d)中式XXI大环磺酰胺的钠碱为氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于PG为苯甲酰基。
18.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
19.根据权利要求6的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
20.根据权利要求7的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
21.根据权利要求9的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
22.根据权利要求12的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
23.根据权利要求13的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
24.根据权利要求14的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
25.根据权利要求15的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
26.根据权利要求16的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
27.根据权利要求17的方法，其特征在于
R1为Boc；R2为乙基，下式的结构部分：
表示
28.下式的大环酯：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，R2为C1-4烷基且X为卤素。
29.根据权利要求28的大环酯，其中
R1为Boc；
R2为乙基；
PG为苯甲酰基，下式的结构部分：
表示
30.下式的二烯化合物：
其中R1为Fmoc、Cbz、Moz、Boc、Troc、Teoc或Voc且PG为C1-6烷基羰基、芳基羰基或C1-6烷氧羰基，R2为C1-4烷基且X为卤素。
31.根据权利要求30的二烯化合物，其中R1为Boc，R2为乙基；PG为苯甲酰基，下式的结构部分：
表示
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