KR20130024974A - 니코틴성 아세틸콜린 알파 ７ 수용체 아고니스트의 조합물 - Google Patents

니코틴성 아세틸콜린 알파 ７ 수용체 아고니스트의 조합물 Download PDF

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한스 오. 칼크만
요아힘 노줄락
아닉 바소우트
콘스탄체 후르트
도미니크 포이어바흐
콘라트 겐트쉬
그라엠 빌베
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 및 (a) 통상적인 항정신병제, (b) 비정형 항정신병제, (c) 인지력, 주의력 및/또는 기억력 증강제 및 (d) 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물, 및 정신 장애의 치료에 있어서의 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴성 아세틸콜린 알파 ７ 수용체 아고니스트의 조합물 {COMBINATIONS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE ALPHA 7 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 정신 장애의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트, 및 (a) 통상적인 항정신병제, (b) 비정형 항정신병제, (c) 인지력, 주의력 및/또는 기억력 증강제 및 (d) 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 정신 장애의 치료에 있어서의 효과가 조합된 약물의 상가적인 효과보다 크다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 활성 성분이 각각의 경우에 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는, 1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트, 및 (a) 통상적인 항정신병제, (b) 비정형 항정신병제 및 (c) 인지력, 주의력 및/또는 기억력 증강제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 "정신 장애"라는 용어는 정신분열증, 불안 장애, 우울증 및 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 본원에 개시된 조합물로 치료되는 정신 장애는 정신분열증, 보다 바람직하게는 조합물 구성원 중 하나를 단독으로 사용한 단일요법에 불응성인 정신분열증이다.
본원에 사용된 "니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트"라는 용어는 WO01/085727, WO2004/022556, WO01/060821 , WO01/29034, WO2004/016608에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 도입된다.
바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물 (WO01/085727에 기재된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<화학식 Ia>
Figure pat00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
A는 화학식
Figure pat00002
(여기서, m은 1 , 2 또는 3이고, X는 O, S, NH 또는 CH2이고, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬아미노, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐임)의 기이다.
또한, 바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 Ib의 화합물 (WO04/022556에 기재된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<화학식 Ib>
Figure pat00003
상기 식에서,
X는 CH2 또는 단일 결합이고;
Y는 화학식
Figure pat00004
의 기이고;
R은 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴, N(R1)(R4) 또는 N(R2)(CHR3R4)이고;
각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 CF3이고;
R4는 치환되거나 비치환된 C5-C10아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로-C5-C10아릴이다.
또한, 바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 하기 화학식 Ic의 화합물 (WO01/60821에 기재된 바와 같음) 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<화학식 Ic>
Figure pat00005
상기 식에서,
A는
Figure pat00006
를 나타내고;
D는 산소 또는 황을 나타내고;
E는 단일 결합, 산소, 황 또는 NR10을 나타내고;
R은 수소 또는 메틸을 나타내고;
Ar1은 0 내지 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 나타내고;
Ar2는 0 내지 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; 또는
0 내지 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 8원, 9원 또는 10원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고;
여기서, Ar2가 비치환된 페닐일 경우, Ar1은 피라졸릴이 아니고;
방향족 고리 Ar1 및 Ar2는 할로겐, C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C2 - 4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1'R2, OR3, CH2, OR3, CO2R4 및 CF3로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되지만; Ar1이 페닐이고 Ar2가 퀴놀리닐일 경우, Ar2는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, C1 - 4알키닐, CN, NO2, NR1R2, CH2NR1'R2, OR3, CH2OR3 및 CO2R4로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 C1 - 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(0)R5, C(O)NHR6, C(O)R7, SO2R8이거나, R1 및 R2는 함께 (CH2)jG(CH2)k (여기서, G는 산소, 황, NR9 또는 결합이고; j는 2 내지 4이고; k는 0 내지 2임)일 수 있고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 C1 - 4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 단,
D가 산소를 나타내고, E가 단일 결합을 나타내고, A가
Figure pat00007
를 나타내고, Ar1 또는 Ar2가 피라졸 고리를 나타낼 경우, 피라졸 고리 상의 모든 임의의 치환기는 수소이고;
Ar1이 피리딘 고리를 나타내고, Ar2가 아릴 고리를 나타내고, A가
Figure pat00008
를 나타낼 경우, 피리딘 고리 상의 모든 임의의 치환기는 수소일 것이고, 화학식 I은
Figure pat00009
을 나타내지 않는다.
또한, 바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 하기 화학식 Id의 화합물 (WO01/29034에 기재된 바와 같음) 또는 그의 거울상 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<화학식 Id>
Figure pat00010
상기 식에서,
A는
Figure pat00011
를 나타내고;
R은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 SAr (단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 SAr을 나타냄)이고;
Ar은 0 내지 3개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 또는 0 내지 4개의 질소 원자, 0 또는 1개의 산소 원자, 및 0 또는 1개의 황 원자를 함유하며, 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알케닐, C2-C4알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CO2R5, -CN, -NO2, -NR6R7, -CF3, -OR8-로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 8원, 9원 또는 10원 융합된 방향족 또는 헤테로방향족 고리계를 나타내고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R9, -C(O)NHR'O, -C(O)R", -SO2R12이거나,
R6 및 R7은 함께 (CH2)jQ(CH2)k (여기서, Q는 O, S, NR13 또는 결합이고; j는 2 내지 7이고; k는 0 내지 2임)일 수 있고;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 C1-C4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 하기 화학식 Ie의 화합물 (WO04/016608에 기재된 바와 같음), 그의 거울상 이성질체 또는 그의 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 부가염, 또는 그의 오늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
<화학식 Ie>
Figure pat00012
상기 식에서,
-----는 임의의 이중 결합을 나타내고;
n은 1, 2 또는 3이고;
X는 -O-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-, -C(=CH2)-, -NH-, -N(알킬)-, -C(=O)-, -C(=S)-,
Figure pat00013
로부터 선택된 링커를 나타내고;
A는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시-알킬, 알콕시-알콕시, 시클로알콕시, 시클로알콕시-알킬, 시클로알콕시-알콕시, 할로, CF3, CN, NO2, NH2, 카르복시, 카르바모일, 아미도, 술파모일 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로, 또는 또다른 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 1회 이상 임의로 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고, 여기서 추가의 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환될 수 있되,
단, X가 O 또는 S를 나타낼 경우, A는 비페닐기이다.
특히 바람직한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1.1 (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르
1.2 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르
1.3 (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카르밤산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르
1.4 (R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.5 (R)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.6 (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.7 (R)-3-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.8 (R)-3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.9 (R)-3-[5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.10 (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.11 (2S,3R)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.12 3-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.13 3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄
1.14 4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난
1.15 4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난
1.16 5-벤조푸란-5-일에티닐-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온
1.17 1-메틸-5-페닐에티닐-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온
1.18 1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일에티닐)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온
1.19 5-(3-아미노-페닐에티닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온.
매우 특히 바람직한 니코틴성-알파 7 수용체 아고니스트는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pat00014
"통상적인 항정신병제"라는 용어는 주로 도파민 수용체 D2 길항작용을 통해 정신병을 치료하는데 유효한 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 "통상적인 항정신병제"로는 할로페리돌, 드로페리돌, 몰린돈, 플루페나진, 티오틱센, 플루펜틱솔, 프로마진, 피모지드, 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 피포티아진, 트리플루오페라진, 티오리다진, 아세토페나진, 클로르프로틱센 및 메소리다진을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"비정형 항정신병제"라는 용어는 도파민 수용체 2 길항작용보다 추가의 및/또는 상이한 메카니즘을 통해 정신병을 치료하는데 유효한 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 "비정형 항정신병제"로는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 세르틴돌, 페르페나진, 메소리다진, 프로클로르페라진, 나프록센 및 록사핀을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"인지력 증강제"라는 용어는 임의의 종류의 기억력 및 주의력 (단기, 장기, 학습 기억력, 내함적 및/또는 명시적 기억력, 삽화 일차 및 이차 기억력)을 개선하는 화합물을 나타낸다. 본원에 사용된 인지력 증강제로는 콜린성 화합물, 예를 들어 아세틸콜린에스테라제 억제제 및/또는 부투릴에스테라제 억제제 (리바스티그민, 도네제필, 갈란타민, 후페르진), 암파킨 (예를 들어 CX614, CX516), 무스카린 조절제 (예를 들어 무스카린성 수용체 아고니스트), NMDA-수용체의 조절제 (예를 들어 양성 조절제, 길항제, 메만틴), 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 아고니스트 및/또는 양성 조절제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 PDE4 억제제), 뇌보약 화합물, 예를 들어 히데르긴, 옥시라세탐, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 은행나무-유래 화합물, 게로비탈에 함유된 화합물, 예를 들어 p-아미노벤조산 및 디에틸아미노에탄올 및 그의 유도체, 및 주의력-조절 화합물, 예를 들어 메틸페니세이트, 토목세틴 및 모다피닐을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
"항우울제"라는 용어는 우울 증상을 개선하는 것으로 나타난 약물을 나타낸다. 본원에 사용된 "항우울제"로는 하기 군을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다: 1) 헤테로시클릭, 예를 들어 이미프라민, 데시프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 독세핀, 마프로틸린; 2) 가역성 MAO-억제제를 비롯한 모노아민-옥시다제 억제제, 예를 들어 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐시프로민, 모클로베미드; 3) 모노아민-흡수 억제제 (특이적, 이중 또는 삼중), 예를 들어 플루옥세틴 세르트랄린, 레복세틴, 둘록세틴, 파록세틴 및 부프로피온; 4) HPA-중추 조절 화합물, 예를 들어 CRF 조절제 (예를 들어 CRF 길항제), 글루코코르티코이드 수용체 조절제 (예를 들어 GR 길항제), 미네랄코르티코이드 조절제 (예를 들어 MR 길항제); 5) 신경펩티드 조절제, 예를 들어 갈라닌 수용체 조절제 (예를 들어 GalR3 길항제, GalR1 아고니스트, GalR2 아고니스트), 바소프레신 수용체 조절제 (예를 들어 V1a, V1b 길항제), 소마토스타틴 수용체 조절제 (예를 들어 SSTR1 및/또는 SSTR3 길항제), 타키킨성 조절제, 예를 들어 NK1 및/또는 NK2 수용체 조절제 (예를 들어 NK1 길항제), NPY 수용체 조절제; 6) 전압 개폐 칼슘 채널 조절제 (예를 들어 가바펜틴); 7) 시그마 부위 조절제; 8) 멜라토닌성 화합물 (예를 들어 멜라토닌, 아고멜라틴); 9) 향대사성 글루타메이트 수용체의 조절제 (예를 들어 mGluR5 길항제, mGluR7 길항제); 10) 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체의 조절제 (예를 들어 MDR의 아고니스트); 11) 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 조절제 (예를 들어 알파4베타2 및/또는 알파3베타4 아형 함유 길항제); 12) 리튬; 13) 항우울 치료, 예를 들어 수면 방해, 전기쇼크; 14) 천연 생성물, 예를 들어 히페리쿰 페르포라툼(hypericum perforatum)의 추출물 및 유도체.
"항불안제"라는 용어는 불안증 및/또는 감정적 긴장을 차단하거나 경감시키고, 임상적으로 불안한 개체가 그의 불안증의 수준을 보다 잘 견디도록 회복시키고/거나 불안증-삽화로의 진행을 예방하는 화합물을 나타낸다. "항우울제"로 언급된 대다수의 화합물 및 약물학적 성분은 또한 "항불안제"로 지시된다. 또한, 본원에 사용된 "항불안제"로는 벤조디아제핀, 아자피론, 메프로바메이트, 바르비투레이트 및 특정 안티스타민, 예를 들어 디페니드라민 및 히드록시진, 또한 클로르디아제폭시드, 데목세팜, 클로라제페이트, 메다제팜, 디아제팜, 테마제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 부스피론, 졸피뎀, 플루라제팜, 로라제팜, 트리아졸람, 쿠아제팜, 클로나제팜을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 1종의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 및 1종의 통상적인 항정신병제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 1종의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 및 1종의 비정형 항정신병제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 1종의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 및 1종의 인지력, 주의력 및/또는 기억력 증강제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 1종의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 및 1종의 항우울제를 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (A), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (B), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (C), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (D), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (E), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (F), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (G), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조합물은 화합물 (H), 및 아고멜라틴, 아자피론, 알프라졸람, 아미트리프틸린, 아니라세탐, 아세틸-L-카르니틴, 아리피프라졸, 아세토페나진, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 부스피론, 부프로피온; 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 클로나제팜, 클로르프로마진, 클로자릴, CX614, CX516, 클로르프로틱센, 디페니드라민 히드록시진, 데목세팜, 디아제팜, 드로페리돌, 둘록세틴, 도네제필, 독세핀, 데시프라민, 플루라제팜, 플루페나진, 플루옥세틴, 플루펜틱솔, 가바펜틴, 멜라토닌, 은행나무-유래 화합물, 갈란타민, 할로페리돌, 히데르긴, 후페르진, 이소카르복사지드, 이미프라민, 로라제팜, 록사핀, 메프로바메이트, 메다제팜, 모클로베미드; 몰린돈, 마프로틸린; 모다피닐, 메만틴, 메틸페니세이트, 메소리다진, 메소리다진, 메토트리메프라진, 노르트리프틸린, 나프록센, 옥사제팜, 옥시라세탐, 올란자핀, 프라제팜, 파록세틴, 페넬진, 피포티아진, 페르페나진, 프로마진, 피모지드, PDE4 억제제, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레복세틴, 리바스티그민, 로클로르페라진, 리스페리돈, 세르트랄린, 세르틴돌, 테마제팜, 트리아졸람, 트라닐시프로민, 토목세틴, 티오틱센, 트리플루오페라진, 티오리다진, 졸피뎀, 지프라시돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 화합물을 포함한다.
"정신 장애"라는 용어는 당업자에게 공지되어 있으며, 당업자가 고려할 모든 장애를 포함한다. 특히, 정신분열증, 불안 장애 및 양극성 장애가 포함된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 조합물 구성원 중 하나를 단독으로 사용한 단일요법에 불응성인 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 있다.
코드 번호에 의해 확인된 활성 성분의 구조, 일반명 또는 상표명은 표준 일람표 ["The Merck Index"]의 현행본으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 [Patents International (예를 들어 IMS World Publications)]로부터 취할 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 도입된다. 임의의 당업자는 충분히 활성 성분을 확인할 수 있고, 또한 상기 참고문헌을 기초로 제조할 수 있으며, 시험관내 및 생체내 둘다의 표준 시험 모델에서 제약 특징 및 특성을 시험할 수 있다.
할로페리돌은 예를 들어 상표명 할로페리돌 STADA(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 플루페나진은 예를 들어 상표명 프롤릭신(Prolixin)(상표명)으로 시판되는 바와 같은 그의 디히드로클로라이드의 형태로 투여될 수 있다. 티오틱센은 예를 들어 상표명 나반(Navane)(상표명)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 미국 특허 제3,310,553호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 플루펜틱솔은 예를 들어 그의 디히드로클로라이드의 형태로, 예를 들어 상표명 에메르길(Emergil)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로, 또는 그의 데카노에이트의 형태로, 예를 들어 상표명 데픽솔(Depixol)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 BP 925,538에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 클로자릴은 예를 들어 상표명 레포넥스(Leponex)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 미국 특허 제3,539,573호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 리스페리돈은 예를 들어 상표명 리스페르달(Risperdal)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 올란자핀은 예를 들어 상표명 지프렉사(Zyprexa)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 쿠에티아핀은 예를 들어 상표명 세로쿠엘(Seroquel)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 지프라시돈은 예를 들어 상표명 게오돈(Geodon)(상표명)으로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 GB 281,309에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 아리피프라졸은 예를 들어 상표명 아빌리피(Abilify)(상표명)로 시판되는 바와 같은 형태로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 미국 특허 제5,006,528호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 "조합 제제"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로, 또는 성분들의 양이 차별화된 상이한 고정 조합물을, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서 사용함으로써 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "구성요소들의 키트"로 정의된다. 그 후, 구성요소 키트의 구성요소는 예를 들어 동시에, 또는 시차를 두고, 즉 구성요소 키트의 임의의 구성요소에 대해 상이한 시점에서 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소의 조합 사용에 있어서 치료될 질환에 대한 효과가 활성 성분 중 임의의 하나만을 사용함으로써 수득될 효과보다 크도록 선택된다. 조합 제제에서 투여되는 활성 성분 1의 총량 대 활성 성분 2의 총량의 비율은, 치료될 환자 하위-집단의 필요, 또는 예를 들어 상이한 필요가 환자의 연령, 성별, 체중 등일 수 있는 단일 환자의 필요에 대처하도록 다양할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들어 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증진, 특히 상승작용, 예를 들어 상가 효과보다 큰 효과, 추가의 유리한 효과, 보다 적은 부작용, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비-유효 투여량으로 조합된 치료 효과, 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 의미함이 이해되어야 한다. 상기 활성 성분이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 가질 경우, 이는 산 부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가염은 또한 필요할 경우 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들어 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 결정화에 필요한 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 ("화합물 i)") 및 (a) 통상적인 항정신병제 및 (b) 비정형 항정신병제 ("화합물 ii)")로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하며, 활성 성분은 각각의 경우에 유리 염기 형태로 또는 제약상 허용되는 염 (하나 이상의 염-형성기가 존재할 경우)의 형태로 존재하는 조합물은 이하에서 본 발명의 조합물로 지칭될 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여가 본 발명의 조합물에 사용되는 제약 활성 성분 중 하나만을 적용한 단일요법에 비해 유익한, 특히 상승적인 치료 효과 또는 다른 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 보다 적은 부작용을 초래함이 밝혀졌다. 본 발명의 조합물의 치료 잠재성은 예를 들어 본원에 언급되거나 기재된 방법과 같은 공지된 전임상적 연구에서 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물의 항정신병 잠재성은 표준 시험, 예를 들어 케타민-유도성 과다운동 시험 또는 대상 인지력 시험 또는 임상적 연구에서 입증될 수 있다.
케타민 -유도성 과다운동
케타민-유도성 과다운동의 차단은 항정신분열 활성, 특히 정신분열증으로 관찰된 양성 증상에 대한 스크리닝 패러다임으로서 널리 공지되어 있다.
수컷 래트를 사용하였다. 원칙적으로, 8개의 처리군을 형성하였다.
1) 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 후 용매 2 및 용매 3, 운동 활성에 대한 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트의 효과를 연구하기 위함.
2) 용매 1, 조합물 구성원 및 용매 3, 운동 활성에 대한 조합물 구성원의 효과를 연구하기 위함.
3) 용매 1, 용매 2, 후 케타민 (1 mg/kg), 과다운동 활성의 유도를 연구하기 위함.
4) 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트 후 용매 2 및 케타민.
5) 용매 1 후 조합물 구성원 및 케타민 (1 mg/kg).
6) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분의 투여량은 역치에 가까운 투여량) 후 용매 3.
7) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분의 투여량은 역치에 가까운 투여량) 후 케타민 (1 mg/kg).
8) 용매 1 - 용매 2 - 용매 3.
래트를 상기 예비처치군 (n=10/투여량 군)으로 무작위로 할당하였다. 약물을 피하로 (s.c) 케타민 15분 전에 투여하였다. 동물에게 케타민을 투여한 직후, 이들을 60분의 기간 동안 활성 모니터 내에 놓았다. 운동 활성을 초기 30분에 걸쳐 분석하였다.
운동을 비디오추적 시스템으로 기록하였다. 동물은 06:00 H에서 불을 켜는 정상 12/12시간 낮-밤 사이클에 있었다. 실험을 07:00 H와 15:00 H 사이의 희미한 빛의 방에서 수행하였다. 동물을 회색 폴리비닐클로라이드 플라스틱으로 만든 둥근 아레나 (직경 42 cm, 높이 32 cm)에 두었다. 카메라를 4마리의 동물 (아레나 당 1마리)이 동시에 기록될 수 있도록 설치하였다.
케타민을 1 mg/ml로 생리 식염수에 용해시키고, 1 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다. 본 발명의 조합물을 필요에 따라 용해시켰다. 이를 1 ml/kg의 부피로 피하 투여하였다.
군 사이의 비교를 스튜던트 t-검정으로 수행하고, 본페로니(Bonferroni) 절차를 이용하여 다중 검정에 대해 교정하였다.
대상 인지력 시험
본 발명의 조합물의 항정신병 잠재성을 입증하는 또다른 적합한 전임상적 시험은 대상 인지력 시험, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 시험이다. 하기 기재된 시험에서, 양성 (예를 들어 먹이 보상) 또는 음성 (예를 들어 쇼크) 강화 둘다 적용되지 않은 대상 인지력 시험 (ORT)을 이용한 마우스에서의 주의력 및/또는 기억력에 대한 효과에 대한 본 발명의 조합물의 잠재성은, 조합물 구성원들의 잠재성과 비교될 수 있다.
방법. 새로운 대상을 살필 때, 설치류는 이들이 대상을 향하는 특징적인 태도인 표준 주목 태도 (SAP)를 반복적으로 채용하였다. 대상 인지력 시험은 3분 동안 3가지 연속적인 경우 (0분, 10분 및 24시간)에 대해 그의 집 우리에 놓인 PVC 디스크를 향한 단독-주거 마우스에 의해 나타난 SAP의 수를 기록하였다. 약물 처치 후 임의의 잠재적인 운동 혼란 또는 동기의 감소를 시험하기 위해, 또한 모든 마우스에게 24시간 10분에 새로운 PVC 콘을 제공하였다.
임상적 연구
또한, 본 발명의 조합물의 약물학적 활성은 예를 들어 임상적 연구에서 입증될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 이러한 임상적 연구는 바람직하게는 정신분열증을 갖는 환자에서의 무작위화된 이중-맹검 임상적 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 입증한다. 정신분열증에 대한 유익한 효과는 상기 연구의 결과를 통해 직접적으로, 또는 당업자에게 그자체로 공지된 연구 설계를 변화시켜 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 이용한 단일요법 및 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 특히 정신분열증 및/또는 정신병의 양성 증상, 음성 증상, 기분 증상 및/또는 인지 증상의 치료에 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 조합물의 일부는 정신분열증 환자의 충동성 및/또는 폭력성 행동의 제어에 유익한 효과를 나타낸다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 투여량이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어 투여량은 종종 보다 적게 사용될 뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용될 수 있거나, 또는 부작용의 발생을 줄이기 위해 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료될 환자의 소망 및 필요에 따른다.
본 발명의 한 가지 목적은 정신 장애에 대해 공동으로 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 함께, 하나 다음에 다른 하나를, 또는 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 2가지 별개의 단위 투여 형태로 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로, 또는 특히 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 인간에게 경구 또는 직장내와 같은 장관내로, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구이다.
신규한 제약 조성물은 예를 들어 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 장관내 또는 비경구 투여용의 조합 요법을 위한 제약 제제는 예를 들어 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 그리고 또한 앰풀과 같은 단위 투여 형태의 것이다. 달리 지시되지 않는다면, 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수의 투여 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 성분들의 단위 함량은 그 자체로서 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해되어야 한다.
경구 투여 형태용의 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상적인 제약 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 예를 들어 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우 담체, 예를 들어 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 고체 제약 담체가 명백히 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다.
또한, 본 발명은 정신분열증의 치료용 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 통상적인 항정신병제 또는 1종 이상의 비정형 항정신병제를, 1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트와 함께 포함하는 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물이 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있는 본 발명의 조합물을 정신 장애에 대해 공동으로 치료적으로 유효한 양으로 하나 이상의 정신 장애를 갖는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 치료 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 조합물을 정신 장애의 치료에 있어서의 그의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 지시서와 함께 포함하는 상업적 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 각각의 활성 성분의 치료 유효량은 동시에, 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있으며, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 정신분열증의 치료 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 조합물의 개별 활성 성분은 요법의 과정 동안 상이한 시점에서 개별적으로, 또는 분할된 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 또한, 투여라는 용어는 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 이러한 처방을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, "투여"라는 용어는 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법에 불응성인 정신분열증의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 상태의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여량 처방은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상적인 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 예방하거나, 역전시키거나 정지시키는데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성이 없는 효능을 얻는 범위 내의 활성 성분의 농도를 달성하는 최적 정도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용가능성의 동력학을 기초로 한 처방을 필요로 한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성원이 단일 약물로서 시판되는 바와 같은 형태로 적용될 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급되지 않는다면 본원에 기재된 유익한 효과를 초래하기 위한 각각의 시판되는 약물의 패킷 전단에 제공된 정보에 따라 실시될 수 있다.
특히, 클로자릴은 약 300 내지 약 900 mg의 총 일일 투여량으로 성인 환자에게 투여될 수 있다.
할로페리돌은 약 2.5 내지 약 30 mg의 총 일일 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
올란자핀은 약 2.5 내지 약 20 mg의 총 일일 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
쿠에티아핀은 약 500 내지 약 600 mg의 총 일일 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.
리스페리돈은 약 2 내지 약 6 mg의 총 일일 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다.

Claims (1)

  1. 정신 장애의 치료용 의약의 제조를 위한, i) 1종 이상의 니코틴성 아세틸콜린 알파 7 수용체 아고니스트, 및 ii) (a) 통상적인 항정신병제, (b) 비정형 항정신병제, (c) 인지력, 주의력 및/또는 기억력 증강제 및 (d) 항우울제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 용도.
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