CZ20024153A3 - Léčivo pro prevenci a léčení neurogenerativních nemocí - Google Patents
Léčivo pro prevenci a léčení neurogenerativních nemocí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20024153A3 CZ20024153A3 CZ20024153A CZ20024153A CZ20024153A3 CZ 20024153 A3 CZ20024153 A3 CZ 20024153A3 CZ 20024153 A CZ20024153 A CZ 20024153A CZ 20024153 A CZ20024153 A CZ 20024153A CZ 20024153 A3 CZ20024153 A3 CZ 20024153A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naphthyridin
- substituted
- oxadiazol
- neurodegenerative diseases
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. oxadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění obsahujícího derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl vzniklou adicí kyseliny jako účinnou součást a použití této látky k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V souvislosti s postupným stárnutím společnosti vzrůstá počet pacientů trpících neurodegenerativními onemocněními jako je Alzheimerova choroba. Alzheimerova choroba je progresivní neurodegenerativní porucha centrálního nervového systému, jejíž příznaky jsou zvláště slábnutí a ubývání paměti a neurochemické studie naznačují, že její hlavní příčinou je dysfunkce néurotransmise v plurálních neurotransmiterových systémech jako je acetylcholin, γ-aminomáselná kyselina (GABA), glutamová kyselina a dopamin. Na základě zjištění, že se neuronální dysfunkce objevuje mezi těmito systémy nápadně často v systémech cholinergních, bylo vyvinuto léčivo za účelem zlepšení kognitivního deficitu pomocí aktivace cholinergního systému.
Dále také existují pokusy vyvinout nepřímého agonistu .benzodiazepi nového (BZP) receptoru jako terapeutické činidlo pro léčbu demence. Výzkumem vztahu mezi způsobem vazby na BZP receptor a farmakologickou aktivitou se doposud zabývalo mnoho studií a na základě této farmakologické aktivity byli BZP agonisté užiti jako ataraktika (např. diazepam), jako hypnotika (např. triazolam) nebo jako antiepileptika (např. clonazepam). Je však také dobře známo, že podávání BZP agonistů způsobuje amnézii (amnesický účinek) jako vedlejší efekt. Protože je na druhou stranu známo, že nepřímí BZP agonisté vykazují účinek opačný BZP agonistům a zvyšují cholinergickou aktivitu, která je významně spjata s kognitivní funkcí, je očekáváno, že budou mít antidysmnetický účinek a budou aktivovat cerebrální funkce.
Příkladem takové látky jsou ve WO 99/03 857 zveřejněné deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I,
kde Het je oxadiazolylová skupina;
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkoxylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina atd.; a
R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina atd., u kterých je popsána selektivní a vysoká afinita k benzodiazepinovému receptorů a jsou využitelné jako ligandy benzodiazepinových receptorů, zvláště pak jako nepřímí agonisté, u nichž je očekáváno, že se budou chovat jako cerebrální aktivátory nebo terapeutická činidla pro léčbu senilní demence a Alzheimerovy choroby.
Nedávno bylo ukázáno, že schizofrenie a Alzheimerova choroba jsou ve vztahu s hypofunkcí receptorů N-methyl-D-asparagové kyseliny (dále jako „NMDA“) typu iontového kanálu, který je poddruhem receptorů glutamové kyseliny. Fencyklidin, nekompetitivní antagonista NMDA receptorů, vykazuje výborné farmakologické účinky, jako je anestetická ..aktivita a neuroprotektivní aktivita pn akutní encefalopatii, ale byLzároveňu odedávna rozsáhle zneužíván jako droga. Od doby, kdy E. D. Luby et al. publikovali, že fencyklidin způsobuje u člověka halucinace podobné schizofrenii a mentální aberaci [Archives Neurology and Psychiatry, 81, str. 363 až 369 (1959)], bylo o této problematice vytvořeno mnoho studií. Bylo prokázáno, že fencyklidin způsobuje u lidí halucinace podobné schizofrenii a mentální aberaci silněji než amfetamin nebo LSD (9,10-didehydro-N,N-diethyl-6-methylergolin-8p-karboxamid). Dále je známo, že v případě zvířat antagonisté NMDA receptorů jako fencyklidin, MK-801 (dizocilpin maleát: (+)-10,1 l-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5,10-imin maleát) a ketamin způsobují zvýšení spontánní motorické aktivity a aberantní chování, blízké symptomům mentální aberace, jako jsou halucinace nebo ataxie (poruchy koordinace), a takové změny chování jsou potlačeny léčivy pro léčbu schizofrenie (např. haloperidol, risperidon a olanzapin), ataraktiky (např. diazepam) a antagonisty glycinového vazebného místa NMDA receptorů (např. HA-966: R(+)-3-amino-l-hydroxy-2-pyrrolidon). Dále je známo, že antagonisté NMDA
receptorů (MK-801, fencyklidin a ketamin) způsobují u zvířat poruchy učení a paměti. Lze tedy očekávat, že léčivo potlačující hypofunkci NMDA receptoru bude užitečné pro léčbu dysmnézie a schizofrenie.
Je známo, že MK-801 je nekompetitivní antagonista NMDA receptoru, který je poddruhem glutamátových receptorů a encefalická neuropatie (která vede k buněčné smrti vakuolizací buněk) je způsobena systematickým podáváním této látky zvířatům. V případě jednorázové aplikace MK-801 v mírných dávkách (0,3 až 1,0 mg/kg) je pozorována neuronální vakuolizace v posterior cingulátu (PC)/retrospleniálním kortexu (RS) (dále zkracováno jako PC/RS kortex) 4 až 5 hodin po podání a v případě vyšších dávek (3 až 10 mg/kg) je nekróza neuronů a hyperplasie gliálních buněk pozorována po několika dnech až týdnech po podání. V případě opakované aplikace se navíc poškození šíří do ventrálního dentátového gyru hypokampu a limbických oblastí, jako je entorhinální kortex a amygdala. Předpokládá se, že hypofunkce NMDA receptorů může způsobit neurodegeneraci v PC/RC kortexu komplikovaným polysynaptickým síťovým mechanizmem [kterého se účastní nejméně sedm receptorů, např. glutamové kyseliny (NMDA a non-MDMA), acetylcholin-M3, adrenalin-a2, GABA-A, sigma a serotonin 2A], z čehož vyplývá, že by takováto neurodegenerace byla způsobena jak nekompetitivními (fencyklidin a ketamin), tak kompetitivními antagonisty [např. D-2-amino-5-fosfonopentanová kyselina (D-AP5)]. Uvažuje se, že dysfunkce NMDA receptorů způsobená podáváním MK-801 může být úzce spjata s náporem neurodegenerativních onemocnění, a proto neuropatie vyvolaná MK-801 bude využitelná jako patologický model neurodegenerativních onemocnění [viz G. Ellison, Brain Research Reviews, 20, str. 250 až 267 (1995); D. F. Wozniak, ej aL^BraiiuResearch, 707, str. 165 až 178 (L996); J. -W. Olneyet aLy JrPsychiatrie Research, 33, str. 523 až 533 (1999); P. Andine et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 290, str. 1393 až 1408 (1999)].
Je známo, že léčiva inhibující MK-801-vyvolanou neuropatii obsahují anticholinergické látky (např. skopolamin a atropin), barbiturátová hypnotika (např. pentobarbital a thiopental) a benzodiazepinové deriváty (např. diazepam) [viz J. W. Olney et al., Science, 254, str. 1515 až 1518(1991)].
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné sole vykazují extrémně silný inhibiční účinek na MK-801 -vyvolanou neurodegeneraci v PC/RC kortexu, za použití výše popsaného patologického modelu.
Předmětem vynálezu je poskytnout léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění obsahující derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I,
kde:
Het je oxadiazolylová skupina,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina,.-nižší alkoxylová skupina, nižší alkoxy-nižší-alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstítuovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina a
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší alkoxylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo jejich fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny.
Jiný předmět předkládaného vynálezu je použití derivátu 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(ÍH)-onu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny k výrobě léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Další předmět předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu prevence a/nebo léčby neurodegenerativních onemocnění u savců (včetně člověka), která zahrnuje podávání účinného množství derivátu 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny savcům, kteří potřebují tuto prvenci a/nebo léčbu.
Bylo zjištěno, že derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny lze využít pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerativních onemocnění, způsobených hypofunkcí receptorů glutamové kyseliny, jako je Alzheimerova choroba nebo schizofrenie u savců (včetně člověka).
Sloučeniny z tohoto patentu použité pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění jsou popsány obecným vzorcem I, přičemž výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je C].3 alkylová skupina, C3.4 cykloalkylová skupina nebo C2-3 alkenylová skupina a R je vodíkový atom, Cm alkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je C1.3 alkylová skupina nebo C3.4 cykloalkylová skupina a R2 je vodíkový atom, C1.3 alkylová skupina, C3.4 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina.
Nejvýhodnější jsou pak následující sloučeniny;
3-(5-ethyl-h2;4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylčykiopfopýi)-r,6-náftýridin-2( 1 H)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metboxyfenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
3-(5-ethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,
-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-5 -(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
-(3 -ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorofenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,
3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
-(3 -methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5 -(3 -methoxyfenyl)-1,6-naťtyridin-2( 1 H)-on, • ·« · · · · · · · · · · • · « · · · 4 4 · · ······ · β 4 ·«·«·· · · · · · • · · w · * · · · · · ·· *· <'· «· 4*
-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5 -(4-methoxyfenyl)-1,6-nafityridin-2( 1 H)-on,
3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,
3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-thienyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on.
Vhodné příklady fyziologicky přijatelných solí vzniklých ze sloučenin obecného vzorce I adicí kyseliny jsou soli anorganických kyselin jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát nebo fosfát a soli organických kyselin jako oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartrát, benzoát, methansulfonát nebo tosylát.
„Nižší alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ v tomto popisu znamená alkylovou skupinu s přímým řetězec nebo větveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, řerc-butylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina.
„Nižší cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina a tyto kruhy jsou případně substituovány C1.3 alkylovou skupinou nebo halogenovým atomem.
„Nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkynylová skupina“ mají přímý nebo větvený řetězec o 2 až 6 uhlíkových atomech a zahrnují například allylovou skupinu, 1-propenylovou skupinu, propargylovou skupinu a 2-methyl-l-ethynylovou skupinu.
„Nižší cykloalkenylová skupina“ znamená cykloalkenylovou skupinu o 5 až 6 atomech uhlíku,_jako_jenapříkladcyklohexenyloyá skupina______________________________________ _____ — „Nižší alkoxylová skupina“ a „nižší alkoxyl“ znamená alkoxylovou skupinu s přímým řetězec nebo větveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropyloxyskupina, butyloxyskupina, isobutyloxyskupina, Zerc-butyloxyskupina, pentyloxylová skupina a hexyloxylová skupina.
„Arylová skupina“ a „aryl“ znamenají fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu a tento kruh případně nese 1 až 3 substituenty volené ze skupiny obsahující halogenový atom, C1.3 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1.3 alkoxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, kyanovou skupinu, aminovou skupinu a nitroskupinu.
„Heteroarylová skupina“ znamená pěti- až šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy, které jsou, ať shodné nebo rozdílné, voleny ze skupiny obsahující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a zahrnují například furyl, thienyl, pyrrolyl,
«10 oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl a pyrimidinyl a tato heterocyklická skupina případně nese 1 až 3 substituenty volené ze skupiny obsahující halogenový atom, C1.3 alkylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1.3 alkoxylovou skupinu a aminovou skupinu.
„Halogenový atom“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit způsobem zveřejněným v mezinárodní patentové přihlášce Č. WO99/03 857.
Příklady provedení vynálezu
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I jako léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění bude ilustrována následujícími farmakologickými testy za použití modelu pro MK-801 -vyvolanou neuropatii, jeichž výsledky jsou typické pro sloučeniny obecného vzorce I.
Jako pokusná sloučenina byl použit 3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,6-nafiyridin-2(lH)-on (v následujícím textu označovaný jako „sloučenina A“). Sloučeninu A lze připravit způsobem zveřejněným v PCT publikaci WO 99/03 857.
Dále je MK-801 (dizocilpin maleát) popsán například v Merck Index, 12. vydání, 3451 (1996), a je komerčně dostupný (například (+)MK-801, vyráběný Research Biochemical International).
Earmakologické experimenty- - ----------------Experiment 1
Inhibiční účinek na MK-801-vyvolanou neurodegeneraci:
Farmakologické testy byly prováděny postupem dle D. F. Wozniak, et al. [Brain Research, 707, str. 165 až 178 (1996)].
MK-801 byl rozpuštěn ve fyziologickém roztoku (koncentrace 0,1 mg/ml) a byl podkožně (s.c.) podán třem myším (Std-ddY samci myši: 39,9 až 45,8 g tělesná hmotnosti) v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti, což jest 1 mg/kg. Sloučenina A byla rozpuštěna v 0,5% roztoku tragantu v koncentraci 0,1 mg/ml a vzniklá suspenze byla orálně (p.o.) podána třem myším v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti, což jest 1 mg/kg, 30 minut před podáním MK-801. Pět hodin po podání MK-801 byly myši po etherizaci promyty fyziologickým roztokem a fixovány 10% roztokem neutrálního formalinového pufru. Mozek byl šikmo odříznut od předního zakončení, asi 4 mm před zadním zakončením a vložen do studené polymerizované ··♦· • ·· · β β · » « β e ® « ······ · ·· · « · » 9 · · · · · · * · ·· ·· ·· ·* ·'· pryskyřice (Technovit7100, výrobce Kulzer, Německo). Plátky obsahující PC/RS kortex byly získány ve čtyřech anterior-posterior úrovních v úsecích po 300 pm od exponované části bloku a na každé úrovni byly následně získány dva plátky (o tloušťce 3 pm). Histologická změna (u vzorků barvených Hematoxylinem a eosinem) a počet vakuolizovaných neuronů (u vzorků barvených Nisslovým barvivém) byly v optickém mikroskopu pozorovány u všech čtyř plátků. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1.
Tabulka 1 ukazuje počet vakuolizovaných neuronů v PC/RS kůře u neošetřené kontrolní skupiny, skupiny ošetřené pouze MK-801 a u skupiny ošetřené sloučeninou A před MK-801.
Jak je patrné z Tabulky 1, ve skupině, na kterou působil MK-801 po dobu pěti hodin, byla pozorována výrazná vakuolizace u neuronů vrstev III-íV a průměrný počet vakuolizovaných neuronů na jednu myš výrazně vzrostl z nuly (u neošetřené kontrolní skupiny) na 30,8 v jednom plátku. Ve skupině ošetřené před MK-801 sloučeninou A (1 mg/kg) oproti tomu počet výrazně klesnul na 4,3 a u některých dokonce nebyla vakuolizace pozorována vůbec.
Tabulka 1
| Pokusná skupina | Zvíře č. | Vakuolizace | |||||
| Plátek č. | Průměr(/plátek) | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | Individ. | Skupina | ||
| Neošetřená kontrolní skupina | 01M01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 |
| 01M02 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 01M03 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| MK-801 1 mg/kg s.c. 5 h skupina | 02M01 | 41 | 50 | 34 | 19 | 36,0 | 30,8 |
| 02M02 | 23 | 39 | 42 | 40 | 36,0 | ||
| 02M03 | 26 | 24 | 14 | 17 | 20,3 | ||
| Sloučenina A 1 mg/kg p.o. + MK-801 1 mg/kg s.c. 5 h skupina | 03M01 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0,0 | 4,3 |
| 03M02 | 20 | 12 | 10 | 5 | 11,8 | ||
| 03M03 | 0 | 0 | 2 | 2 | 1,0 |
-Jak- je -zřejmé z těchto- výsledků^ sloučenina A -vykázala- silné- zpomalení nebo inhibici neurodegradace PC/RC kortexu, vyvolané působením MK-801. Sloučeniny obecného vzorce I z předkládaného vynálezu jsou tedy využitelné pro léčbu Alzheimerovy choroby nebo schizofrenie, jako léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění na základě inhibičního efektu na neurodegeneraci za působení rozdílného mechanizmu, než jaký využívají současná léčiva pro zlepšení neurální hypofunkce pomocí aktivace cholinergních funkcí.
Využití sloučenin z vynálezu jako léčiva
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění. Jsou podávány buď orálně, parenterálně nebo intrarektálně; nejvýhodněji pak orálně. Dávkování se různí podle způsobu podání, druhu léčené nemoci, symptomů či věku pacienta, způsobu použití (prevence nebo léčba) atd., ale obvykle je v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg/den a lze ho podávat najednou nebo postupně po částech.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění samotné nebo ve formě farmaceutického přípravku, který se obecně připravuje smísením s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutický přípravek lze dávkovat v různých formách, jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, syrupy, suspenze, čípky, gely, přípravky s pozvolným uvolňováním a injekční přípravky. Tyto farmaceutické přípravky lze připravit obvyklým způsobem. Farmaceuticky přijatelné nosiče jsou kterékoliv obvyklé nosiče, které jsou běžně používány ve farmacii a nereagují se sloučeninami předkládaného vynálezu. Vhodné příklady jsou laktóza, glukóza, mannitol, dextrin, škrob, kukuřičný škrob, sukróza, polysacharid, etahlinitokřemičitan hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylovaný mntnmpnipnttp iVllVVZiiAVllAVV V lilVUljlVVtULULa, guina, hydroxypropylcelulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, lehká bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, mastek, karboxyvinylpolymer, oxid titaničitý, ester sorbitanu s mastnou kyselinou, laurylsulfát sodný, glycerol, ester glycerolu a mastné kyseliny, přečištěný lanolin, glycerogelatinum, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, tekutý parafín, bílá vazelína, neionogenní detergent, propylenglykol a voda.
Kapalné přípravky jsou ve formě, která je při použití rozpuštěná nebo suspendovaná ve vodě nebo jiném vhodném médiu. Tablety a granule lze potahovat obvyklým způsobem. V případě čípků základ obsahuje kakaové máslo, ester nasycené mastné kyseliny s glycerolem, glycerogelatinum, makrogol átd. a v přípravcích je případně přidán detergent nebo konzervační prostředek. Injekční přípravky se připraví rozpuštěním fyziologicky přijatelné soli vzniklé adicí kyseliny na sloučeninu obecného vzorce I v destilované vodě pro injekce nebo ve fyziologickém roztoku, k čemuž je případně přidáno činidlo zvyšující rozpustnost, isotonické činidlo, činidlo k úpravě pH, pufr, činidlo ke snížení bolesti nebo konzervační prostředek.
Farmaceutické přípravky obvykle obsahují sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku v množství nejméně 0,01 % hmotn., výhodně 0,05 až 70 % hmotn. Tyto farmaceutické přípravky případně obsahují další terapeuticky účinné sloučeniny.
Přípravek
Farmaceutické přípravky pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění dle předkládaného vynálezu jsou ilustrovány následujícími přípravky.
Přípravek 1: Kapsle:
«0 00 0000 00 000·
0 0 '0 0 0 '0 0
00 0 000 0 0 0 0 0 '0 0 '0 0 0
3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on 5 g
Kukuřičný škrob · 57 g
Laktóza 10 g
Krystalická celulóza 25 g
Hydroxypropylcelulóza 2 g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá 0,5 g
Stearát hořečnatý 0,5 g
Z výše uvedených složek jsou nejprve smíšeny aktivní složka, kukuřičný škrob, laktóza a krystalická celulóza a k této směsi je následně přidána hydroxypropylcelulóza rozpuštěná ve vodě, směs je hnětena, sušena a granulována. K těmto granulím jsou přidány stearát hořečnatý a lehká bezvodá kyselina křemičitá a vše je smíšeno. Granule jsou rozplněny do 1000 kapslí a připraví se tak kapslové přípravky o hmotnosti kapsle 100 mg.
Přípravek 2: Tablety
3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on 5 g
Kukuřičný škrob 20 g
Laktóza 19 g
Krystalická celulóza 10 g
Hydroxypropylcelulóza 5 g
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza 10 g
Stearát hořečnatý 0,5 g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá 0,5 g
Zvýše uvedených složek jsou nejprve smíšeny aktivní složka, kukuřičný škrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, laktóza a krystalická celulóza a ke směsi je následně přidána hydroxypropylcelulóza rozpuštěná ve vodě, směs je hnětena, sušena a granulována. K těmto granulím jsou přidány stearát hořečnatý a lehká bezvodá kyselina křemičitá a směs je slisována na tabletová jádra o obsahu aktivní složky 5 mg (případně označované jako tablety o hmotnosti 70 mg). Poté jsou tato tabletová jádra potažena obvyklým způsobem, aby vytvořila a· aaa· ·· ···· * * · · · ·
ě. e e · · · • a a a a · * filmem potažené tablety, za použití hydroxypropylmethylcelulózy, makrogolu, oxidu titaničitého, mastku a lehké bezvodé kyseliny křemičité.
Přípravek 3: Prášky:
3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3 -methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on 5 g
Kukuřičný škrob 150 g
Laktóza 250 g
Hydroxypropylcelulóza 20 g
Lehká bezvodá kyselina křemičitá 75 g
Výše uvedené složky jsou obvyklým způsobem smíšeny, granulovány a upraveny za použití high-shear granulátoru a poté je k vytvoření 1% prášku přidána lehká bezvodá kyselina křemičitá.
Průmyslová využitelnost
Jak bylo ukázáno výše, sloučeniny obecného vzorce I vykazují výrazné silné zpomalení nebo inhibici neurodegenerace způsobené hypofunkcí receptorů glutamové kyseliny a zároveň nízkou toxicitu, a proto je lze použít pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerativních onemocnění jako je Alzheimerova choroba nebo schizofrenie u savců (včetně člověka), jako léčivo pro prevenci a/nebo léčbu neurodegenerativních onemocnění.
| • 99 9 | 99 9 | 9 | 9* '9 | 9*99 9 | 9 | 99 9 | 9999 9 |
| 9 9 | 9 | '· 9 | 9 | 9 | '9 9 | 9 | 9 |
| 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9 | 9 9 |
| 999 | 99 | 9 9 | 9 9 | 9 9 | 99 |
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění vyznačující se tím, že obsahuje derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu obecného vzorce I, kde:Het je oxadiazolylová skupina;R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší alkoxylová skupina, nižší alkoxy-nižší-alkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina; aR je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina nebo jejich fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny.
- 2. Léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění podle nároku 1, vyznačující se tím, žeR1 je Ci_3 alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo C2-3 alkenylová skupina aR je vodíkový atom, Cm alkylová skupina, C3-6 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina.
- 3. Léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění podle nároku 2, vyznačující se tím, že
·· ·« ···« ·· · • · • • · • • • · ě ·. · • • >· · • • • · • · • • · · • • · ..· · · • · ·· ·· ·· • · R1 je Ci-3 alkylová skupina nebo C3.4 cykloalkylová skupina aR je vodíkový atom, C1-3 alkylová skupina, C3-4 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná heteroarylová skupina. - 4. Léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-l,6-naftyridin-2(lH)-onu volený ze skupiny látek3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyklopropyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on, 3 -(5 -methyl-1,2,4-oxadiazoI-3 -yl)-5-(2-meíhylfenyl)-1 ,ó-naftyridin-2( 1 H)-on, 3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,3-(5 -ethyl-1,2,4-oxadiazol-3 -yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naffyridin-2( 1 H)-on, 3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on, 3-(3 -ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorofenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,3-(3 -methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5 -(3 -methylfenyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(lH)-on, 3-(3-ethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-l ,6-naffyridin-2(l H)-on,3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on,3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-thienyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on. nebo jejich fyziologicky přijatelné sole vzniklé adicí kyseliny.
- 5. Léčivo pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění vyznačující se tím, že obsahuje 3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-l,6-naftyridin-2(lH)-on nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl vzniklou adicí kyseliny.
- 6. Použití derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění.
- 7. Použití derivátů obecného vzorce I podle nároku 5 pro výrobu léčiva pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění.
- 8. Použití derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde neurodegenerativní onemocnění je Alzheimerova choroba nebo schizofrenie.4 ti 44 ·4·4 44 444» '·· 4 4 4 · · · · ·4 4 4 4 4 4 4 4 · ····<·» ·(··· · • 44 44·· 4444 {•4 4 44 .· · · 4 4 ·· ··
- 9. Způsob prevence a/nebo léčby neurodegenerativních onemocnění u savců, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství této sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 savcům, kteří potřebují tuto prvenci a/nebo léčbu neurodegenerativních onemocnění.
- 10. Způsob prevence a/nebo léčby neurodegenerativních onemocnění u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství této sloučeniny podle nároku 5 savcům, kteří potřebují tuto prvenci a/nebo léčbu neurodegenerativních onemocnění.
- 11. Způsob prevence a/nebo léčby podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že jako neurodegenerativní onemocnění se použije Alzheimerova choroba nebo schizofrenie.
- 12. Způsob prevence a/nebo léčby podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11,vyznačující se tím, že jako savec se použije člověk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185814 | 2000-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20024153A3 true CZ20024153A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=18686074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20024153A CZ20024153A3 (cs) | 2000-06-21 | 2001-06-12 | Léčivo pro prevenci a léčení neurogenerativních nemocí |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743803B2 (cs) |
| EP (1) | EP1295883A4 (cs) |
| KR (1) | KR20030010740A (cs) |
| CN (1) | CN100354274C (cs) |
| AU (2) | AU6274101A (cs) |
| BR (1) | BR0111799A (cs) |
| CA (1) | CA2412199A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20024153A3 (cs) |
| EE (1) | EE04941B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301319A3 (cs) |
| IL (2) | IL153439A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012599A (cs) |
| NO (1) | NO20026148L (cs) |
| NZ (1) | NZ523189A (cs) |
| PL (1) | PL200537B1 (cs) |
| RU (1) | RU2258506C2 (cs) |
| SK (1) | SK17682002A3 (cs) |
| TW (1) | TWI298068B (cs) |
| WO (1) | WO2001098300A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6822097B1 (en) * | 2002-02-07 | 2004-11-23 | Amgen, Inc. | Compounds and methods of uses |
| TW200533371A (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative |
| EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
| WO2010002451A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Naphthyridin derivatives |
| JP6551671B2 (ja) * | 2015-08-11 | 2019-07-31 | 国立大学法人 熊本大学 | アルツハイマー治療薬 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683818B1 (fr) * | 1991-11-14 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives de 3-sulfonylamino-2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| TW486479B (en) * | 1997-07-15 | 2002-05-11 | Dainippon Pharmaceutical Co | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| IL146871A0 (en) | 1999-06-02 | 2002-08-14 | Nps Pharma Inc | Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases |
-
2001
- 2001-06-06 TW TW090113656A patent/TWI298068B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 IL IL15343901A patent/IL153439A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-12 NZ NZ523189A patent/NZ523189A/en unknown
- 2001-06-12 US US10/311,932 patent/US6743803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-12 PL PL363869A patent/PL200537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 BR BR0111799-8A patent/BR0111799A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-12 RU RU2003101405/04A patent/RU2258506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 CA CA002412199A patent/CA2412199A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-12 EP EP01936958A patent/EP1295883A4/en not_active Withdrawn
- 2001-06-12 CZ CZ20024153A patent/CZ20024153A3/cs unknown
- 2001-06-12 AU AU6274101A patent/AU6274101A/xx active Pending
- 2001-06-12 MX MXPA02012599A patent/MXPA02012599A/es active IP Right Grant
- 2001-06-12 SK SK1768-2002A patent/SK17682002A3/sk unknown
- 2001-06-12 HU HU0301319A patent/HUP0301319A3/hu unknown
- 2001-06-12 AU AU2001262741A patent/AU2001262741B2/en not_active Ceased
- 2001-06-12 CN CNB018142834A patent/CN100354274C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-12 WO PCT/JP2001/004934 patent/WO2001098300A1/ja active IP Right Grant
- 2001-06-12 EE EEP200200698A patent/EE04941B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-12 KR KR1020027017221A patent/KR20030010740A/ko not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-15 IL IL153439A patent/IL153439A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 NO NO20026148A patent/NO20026148L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20026148D0 (no) | 2002-12-20 |
| NO20026148L (no) | 2003-02-20 |
| NZ523189A (en) | 2004-08-27 |
| IL153439A0 (en) | 2003-07-06 |
| BR0111799A (pt) | 2003-05-27 |
| PL200537B1 (pl) | 2009-01-30 |
| AU2001262741B2 (en) | 2005-07-07 |
| SK17682002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| MXPA02012599A (es) | 2003-05-14 |
| TWI298068B (en) | 2008-06-21 |
| EP1295883A4 (en) | 2003-06-11 |
| EP1295883A1 (en) | 2003-03-26 |
| CN1447809A (zh) | 2003-10-08 |
| IL153439A (en) | 2007-07-24 |
| HUP0301319A2 (hu) | 2003-09-29 |
| KR20030010740A (ko) | 2003-02-05 |
| US20030166673A1 (en) | 2003-09-04 |
| AU6274101A (en) | 2002-01-02 |
| EE200200698A (et) | 2004-08-16 |
| CA2412199A1 (en) | 2001-12-27 |
| RU2258506C2 (ru) | 2005-08-20 |
| EE04941B1 (et) | 2007-12-17 |
| US6743803B2 (en) | 2004-06-01 |
| CN100354274C (zh) | 2007-12-12 |
| PL363869A1 (en) | 2004-11-29 |
| HUP0301319A3 (en) | 2008-06-30 |
| WO2001098300A1 (fr) | 2001-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6262081B1 (en) | Composition for and method of treating neurological disorders | |
| US20150352107A1 (en) | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions | |
| KR101302898B1 (ko) | 니코틴성 아세틸콜린 알파 ７ 수용체 아고니스트의 조합물 | |
| EP1063995B1 (en) | Combination for the treatment of alcohol dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator | |
| CN105377299B (zh) | 用于治疗***癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法 | |
| CN109475539B (zh) | 帕金森氏病的治疗 | |
| AU2005205882A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors antagonist | |
| JP2013523746A (ja) | Ｄｇａｔ１阻害剤の使用 | |
| JPH01100118A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びトロンボキサンａ↓２拮抗剤を含む新規な医薬組成物、その使用及びその製造法 | |
| CZ20024153A3 (cs) | Léčivo pro prevenci a léčení neurogenerativních nemocí | |
| US20220142975A1 (en) | Pharmaceutical Combination and Use Thereof | |
| US20080275075A1 (en) | Medicine Comprising a Combination of an Acetylcholinesterase Inhibitor and a 5-Substituted-3-Oxadiazolyl-1,6-Naphthyridin-2(1H)-One Derivative | |
| Hegde et al. | To market, to market—2009 | |
| JP2004508272A (ja) | アセチルコリンエンハンサー | |
| BRPI0908988A2 (pt) | formulação galênica oral incluindo cetorolaco e vitaminas do complexo b, em que a vitamina b6 está em uma camada externa separada do resto dos princípios ativos | |
| AU2004273605B2 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
| JP2005060370A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20220323435A1 (en) | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans | |
| WO2012055057A1 (en) | Therapeutic use of dimiracetam to prevent the hand & foot syndrome caused by sorafenib | |
| JP2002249432A (ja) | 併用剤 | |
| TW201919704A (zh) | 利用吡啶斯的明（pyridostigmine）及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法 | |
| WO2005094797A2 (en) | Use of ampa-receptor antagonists for treating dementia | |
| JPS61191615A (ja) | パーキンソン病またはパーキンソン症候群の治療用医薬組成物 | |
| CA2423364A1 (en) | Preventives/remedies for emotional disorders |