MX2007008323A - Composicion farmaceutica que comprende la combinacion de un agente derivado benzisoxazolico y un agente benzodiazepinico. - Google Patents

Abstract

La presente invención esta relacionada con una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxasólico, como lo es el principio activo: Risperidona y un agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas, misma que está indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos psicóticos y patologías relacionadas.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LA COMBINACIÓN DE UN AGENTE DERIVADO BENZISOXAZOLICO Y UN AGENTE BENZODIAZEPÍNICO .

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es aplicada en la industria farmacéutica y describe una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico, tal como lo es el principio activo: Risperidona y un agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación, misma que está indicada para el control y tratamiento de trastornos psicóticos que se acompañan de ansiedad. La combinación de los principios activos antes mencionados produce un mayor efecto sinérgico cuando son administrados en conjunto en una sola unidad de dosis a diferencia de cuando éstos se administran de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, el control satisfactorio de los síntomas manifestados por los pacientes que padecen trastornos psicóticos, menores riesgos de interacciones entre los fármacos a nivel hepático y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las causas de los trastornos psicóticos son variadas, de ahí que es necesario el profundo entendimiento de éstos para realizar un diagnóstico correcto y ofrecer el tratamiento indicado. Las psicosis son un grupo de enfermedades mentales que se caracterizan por la pérdida del contacto con la realidad. El trastorno psicótico mas conocido y estudiado hasta la fecha es la esquizofrenia, pero cabe aclarar que no todos los trastornos psicóticos son debidos o están relacionados con esta enfermedad. El término esquizofrenia se traduce directamente del griego esquizo= división, frenos= mente, es decir, la división de los pensamientos de la mente . La esquizofrenia es un trastorno mental que se encuentra en diversos grados, pero tiene un curso crónico a lo largo de toda la vida. A diferencia de ésta, otros trastornos psicóticos son de curso agudo o sub-agudo y suelen presentar grados variables en recuperación de la función mental.

La esquizofrenia típicamente inicia en una etapa tardía de la adolescencia o en una etapa temprana de la edad adulta y se caracteriza por cambios específicos en la forma de pensar del paciente y en su percepción del mundo exterior. Otras psicosis pueden presentarse en cualquier otra etapa de la vida. Se han considerado dos tipos de esquizofrenia: 1) esquizofrenia con signos positivos o tipo 1: delirio, alucinaciones, agitación, descontrol emocional. Se le ha asociado a hiperactividad del sistema dopaminérgico ; y 2) esquizofrenia con signos negativos o tipo 2 : falta de reacciones emocionales (el llamado aplanamiento afectivo) , desprendimiento del sujeto de su ambiente, anhedonia (incapacidad para experimentar placer) , falta de energía, retardo psicomotor, etc., pero sin alucinaciones o delirios graves. El síndrome tipo 2 tiende a aparecer a edades tempranas y de manera insidiosa. La esquizofrenia es una alteración neurodegenerativa, pues se han encontrado en estos pacientes menor tamaño cerebral, mayor volumen ventricular, alteraciones anatómicas en los lóbulos frontal y temporal, particularmente del hemisferio cerebral izquierdo, así como disminución de marcadores a diversos neurotransmisores . Los trastornos psicóticos, sean o no esquizofrenia, se caracterizan por periodos cortos o prolongados durante los cuales el paciente sufre de alucinaciones y delirios, el pensamiento y la conducta se desorganizan. La diferencia notoria entre esquizofrenia y otras psicosis sin relación con ésta, viene después de éstos episodios agudos; en la primera, existe una tendencia progresiva al aislamiento, al desaliño, a hablar muy poco a no expresar emociones; en cambio, en otras psicosis que no tienen relación con la esquizofrenia, estos últimos síntomas no se observan. Se desconocen a ciencia cierta las causas de la esquizofrenia y otras psicosis, pero es probable que haya componentes genéticos y ambientales involucrados . Los trastornos psicóticos no solo incluyen a la esquizofrenia en todas sus formas clínicas, también engloba a las: psicosis afectivas, depresiones psicóticas; psicosis esquizoafectivas ; psicosis delirantes agudas o crónicas, paranoias; reacciones paranoides; psicosis puerperales; psicosis epilépticas; psicosis tóxicas (anfetaminas , cocaína, alcohol); Síndrome de Gilíes de la Tourette; Delirium tremens; descompensaciones en psicópatas; agitación-confusión senil y arterioesclerótica; síndromes psico-orgánicos y demencias (Corea de Huntington) . Los esquemas de tratamiento incluyen el uso de un antipsicótico típico muchas veces asociado con antiparkinsonianos anticolinérgicos como el trihexifenidilo . Generalmente deben asociarse con fármacos ansiolíticos e hipnóticos, estos pueden ser benzodiazepínicos como: Clonazepam. Un esquema clásico que ha tenido excelentes resultados por vía oral, ha sido la administración del antipsicótico Haloperidol (típico) que tiene un excelente perfil antipsicótico agudo, pero es poco sedativo, por tal razón se emplean ansiolíticos en forma concomitante como la clorpromazina y la levomepromazina (neurolépticos) . Sin embargo, al ser estos bloqueadores dopaminérgicos se sumarán los efectos extrapiramidales . El esquema actual y moderno de tratamiento es el uso de antipsicóticos atípicos como la Risperidona y en forma concomitante el uso de fármacos ansiolíticos e hipnóticos; sin embargo, las interacciones de estos pueden provocar alteraciones hepáticas, debido a la administración de dosis frecuentes y en forma prolongada. Con el objeto de ofrecer una alternativa farmacéutica que logre una mejor calidad de vida en los pacientes que padecen enfermedades tales como: trastornos psicóticos y patologías relacionadas, se llevó a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica descrita a continuación. En la actualidad, la mayoría de los medicamentos encontrados en el mercado para el tratamiento de los trastornos psicóticos están compuestos por principios activos que se encuentran formulados de forma independiente, mismos que cumplen con una actividad terapéutica especifica; sin embargo, cuando estos medicamentos se administran en forma concomitante y en las dosis que usualmente se utilizan, se producen efectos de interacción entre los fármacos que provocan alteraciones a nivel hepático con elevación de las transaminasas , por sus altas dosis, la frecuencia de las dosis y su uso a largo plazo .

SUMARIO DE LA INVENCION Por tal motivo y con el fin de suprimir todos los inconvenientes que se presentan cuando se administran los principios activos de forma independiente, es que se llevo a cabo el desarrollo de la composición farmacéutica objeto de la presente invención, la cual esta compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico y un agente benzodiazepínico; los cuales producen un efecto terapéutico satisfactorio al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación por vía oral a diferencia de cuando estos son administrados de forma independiente, generando beneficios como lo son: menores concentraciones de los principios activos formulados, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, el control satisfactorio de los síntomas manifestados por los pacientes que padecen trastornos psicóticos, menores riesgos de interacciones entre los fármacos a nivel hepático y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra la escala de agitación aguda basal y final en los dos grupos de estudio a los cuales se administró la combinación risperidona / clonazepam. La figura 2 muestra la evaluación de la severidad de la enfermedad en la escala PANSS (Escala de Síndrome Positivo y Negativo) después de la administración de la de la combinación risperidona / clonazepam que fue similarmente distribuida entre dos grupos de estudio. La figura 3 muestra la evaluación de la severidad de la enfermedad en la escala CGI-S (Escala de Impresión Clínica Global de la Severidad de la Enfermedad) después de la administración de la de la combinación risperidona / clonazepam que fue similarmente distribuida entre dos grupos de estudio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los agentes derivados benzisoxazolicos reciben también la denominación de nuevos antipsicóticos o antipsicóticos atípicos por diferir sus perfiles farmacodinámicos de los antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos de Ia generación o clásicos actúan bloqueando los receptores de dopamina D2 en el sistema límbico y estriado. Se considera que el bloqueo sobre el sistema límbico es la base de su acción antipsicótica, la acción sobre el estriado contribuye a la aparición de los síntomas extrapiramidales (incluido la discinesia tardía) y el bloqueo de los receptores D2 en el eje hipotálamo-hipófisis a su acción sobre la prolactina. La mayor parte de los nuevos antipsicóticos se diferencian por su baja afinidad sobre los receptores D2 y su mayor selectividad sobre otros neurorreceptores para la serotonina y noradrenalina, así como por su acción moduladora de las funciones mediadas por el receptor de glutamato. La relación entre la actividad sobre los receptores D2 y 5HT2 es típicamente baja en los nuevos antipsicóticos. Aún así, para tener actividad antipsicótica debe tener algún grado de afinidad sobre los receptores D2. Los nuevos antipsicóticos son farmacológicamente diversos y con diferentes mecanismos de acción en algún caso.

Existen dos grupos de antipsicóticos claramente diferenciados : - ATÍPICOS: Tienen acción antipsicótica sin producir reacciones extrapiramidales (trastornos motores) , además bloquean simultáneamente los receptores dopaminérgicos D2 y los receptores serotoninérgicos 5HT2 y de éstos se puede esperar: a) Efectos extrapiramidales mínimos o nulos, b) Acción sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (además de sobre los positivos) , c) Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicóticos típicos . TÍPICOS: Tienen principalmente dos efectos, reacciones extrapiramidales y sedación. Todos los agentes antipsicóticos son igualmente eficaces para reducir los síntomas. De acuerdo con su estructura química se les ha agrupado en familias: las fenotiazinas , con los tioxantenos, las dibenzodiazepinas (como la clozapina) y las dibenzoxazepinas (como la loxapina) como agentes relacionados; las butirofenonas (como el haloperidol) , las difenilbutilpiperidinas ; las indolonas (como la molindona) y otros agentes llamados heterocíclicos , y finalmente, los alcaloides de la rauwolfia . Los principales retos en la investigación sobre los antipsicóticos han sido para definir su mecanismo de acción, aumentar la eficacia en los pacientes con esquizofrenia resistente (alrededor de un tercio de los pacientes no responden a los antipsicóticos clásicos) y en los llamados síntomas negativos de la enfermedad (embotamiento afectivo, apatía, anhedonia, aislamiento, déficit de atención y alogia) , así como incrementar el índice terapéutico respecto a los síntomas extrapiramidales (SEP) . Los efectos antipsicóticos van apareciendo lentamente a medida que el tratamiento avanza: la agitación y la inquietud van disminuyendo, la comunicación con los demás y con el medio se va incrementando, las conductas impulsivas o agresivas van desapareciendo; la misma tendencia se observa en el caso de las alucinaciones, delirios y desorganización del pensamiento. Como se puede apreciar, los síntomas positivos responden mejor a la terapia farmacológica que los síntomas negativos. Una gran variedad de técnicas electrofisiológicas y neuroquímicas han mostrado que los antipsicóticos son bloqueadores de los receptores dopaminérgicos ; dada la amplia distribución de estos receptores en el sistema nervioso central y periférico; estas sustancias muestran efectos a diversos niveles : actúan sobre el grupo de neuronas responsables del reflejo del vómito, los antipsicóticos ejercen potentes acciones antieméticas (contra el vómito) ; por sus efectos en el sistema endocrino, estas sustancias aumentan la secreción de prolactina, la cual puede producir galactorrea (secreción de leche por las glándulas mamarias) , ginecomastia (exageración de las características sexuales secundarias, como crecimiento de las mamas) , amenorrea (interrupción de los ciclos menstruales) , agravación de tumores sensibles a las hormonas (como el cáncer de mama), etc. En lo que se refiere a la farmacocinética y el metabolismo de los antipsicóticos , a pesar de que existen diferencias entre ellos, se pueden hacer algunas generalizaciones: dada su alta solubilidad en grasas, atraviesan fácilmente todo tipo de barreras biológicas (incluyendo la placentaria) , y su distribución está determinada en gran parte por el flujo sanguíneo, por lo que los órganos ricamente irrigados, como el cerebro, reciben gran cantidad del fármaco. Por otra parte, la administración parenteral es mucho más eficaz que la oral para producir concentraciones sanguíneas mayores y más estables: el efecto tranquilizante aparece aproximadamente a los 60 minutos de la ingestión y 10 minutos después de la inyección intramuscular. El efecto antipsicótico, sin embargo, requiere de varias semanas o meses para manifestarse .

En el sistema nervioso central, las reacciones adversas de los antipsicóticos incluyen: akatisia, es la más frecuente; se puede definir como la imposibilidad de permanecer tranquilo; distonías, son contracciones musculares involuntarias que pueden manifestarse como gesticulación, muecas, tortícolis o movimientos oculares exagerados; síndrome parkinsoniano, estos fármacos producen frecuentemente lentificación de los movimientos (bradicinesia) , cierta rigidez muscular (hipertonía) que incluye los músculos de la cara produciendo una faz inexpresiva ("cara de palo") y temblor; disguinesia tardía, es un síndrome grave que puede presentarse después de la administración prolongada (meses o años) de éstos fármacos y se traduce en movimientos involuntarios, estereotipados y repetitivos de la boca, los labios y la lengua, de las extremidades y la adopción de posiciones extrañas, con contracturas musculares prolongadas; síndrome neuroléptico maligno, esta es una alteración rara con crisis graves de parkinsonismo, catatonía, temblor, alteraciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, aumento de la temperatura corporal; y crisis convulsivas . A nivel del sistema nervioso periférico, los antipsicóticos pueden producir constipación, sequedad de la boca, congestión nasal, visión borrosa, dilatación pupilar, fotofobia (temor a la luz) , taquicardia, retención urinaria, aumento del peso corporal y alteraciones sanguíneas . La Risperidona es un agente antipsicótico perteneciente a una nueva clase de antipsicóticos , los derivados benzisoxazólicos . Es un antagonista monoaminérgico selectivo que posee una gran afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2 ; se une también a los receptores adrenérgicos alfa!, y con menor afinidad, a los receptores histaminérgicos Hl y adrenérgicos alfa2. No tiene afinidad por los receptores colinérgicos . A pesar de que la Risperidona es un potente antagonista D2 , lo cual se considera que mejora los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menor depresión de la actividad motora e inducción de catalepsia que los neurolépticos clásicos. El balanceado antagonismo central serotoninérgico y dopaminérgico logra reducir la labilidad de efectos colaterales extrapiramidales y extender la actividad terapéutica hacia los síntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia. La Risperidona se absorbe completamente después de su administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas después de ser administrada. Su absorción no se ve afectada por las comidas, por lo tanto, puede administrarse con o sin presencia de alimentos.

La Risperidona se metaboliza a 9-hidroxi-risperidona mediante el citocromo P450 2D6; dicho metabolito posee una acción farmacológica similar a la de Risperidona. La Risperidona y su metabolito 9-hidroxi-risperidona forman la fracción antipsicótica activa. Otro paso metabólico de Risperidona es la N-dealquilación. Después de su administración oral a pacientes psicóticos, la Risperidona se elimina con una vida media de aproximadamente 3 horas. La vida media de eliminación del metabolito 9-hidroxi-risperidona y de la fracción antipsicótica activa es de 24 horas. Los niveles estables de Risperidona se alcanzan en 1 día en la mayoría de los pacientes. Los niveles estables del metabolito 9-hidroxi-risperidona se alcanzan después de 4 a 5 días de la administración de Risperidona. Las concentraciones plasmáticas de Risperidona son proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis terapéuticas . La Risperidona se distribuye rápidamente. En plasma, se une a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfax. La unión de Risperidona a las proteínas plasmáticas es del 88%, la del metabolito 9-hidroxi-risperidona es del 77%. Una semana después de su administración, el 70% de la dosis se excreta por orina y un 14% por heces. En orina, Risperidona y su metabolito 9-hidroxi-risperidona representan entre el 35 y el 45% de la dosis total administrada, el resto son metabolitos inactivos. Un estudio con dosis única demostró concentraciones plasmáticas activas más elevadas y una eliminación más lenta de Risperidona en personas de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal. Las concentraciones plasmáticas de Risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática. La Risperidona puede alterar los valores de las transaminasas hepáticas . La Risperidona se recomienda para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, incluyendo primer episodio psicótico, exacerbaciones agudas, esquizofrenia crónica, y otras afecciones psicóticas, en las cuales los síntomas positivos (como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, hostilidad, recelo) y/o los síntomas negativos (como aplanamiento afectivo, repliegue emocional y social, pobreza de idioma) sean notorios. La Risperidona también alivia los síntomas afectivos (como depresión, sentimiento de culpa, ansiedad) asociados con la esquizofrenia. Además, la Risperidona se recomienda a largo plazo para la prevención de recaídas (exacerbaciones agudas) en pacientes esquizofrénicos crónicos. Asimismo, la Risperidona también esta indicada para el tratamiento de trastornos notables del comportamiento en pacientes con demencia en quienes los síntomas, tales como agresividad (explosión de ira verbal, violencia física) , disturbios en su actividad (agitación, merodeo) o síntomas psicóticos son notorios. La Risperidona es generalmente bien tolerada por los pacientes que padecen de dichas enfermedades o patologías. En muchas circunstancias ha sido difícil diferenciar los efectos colaterales de los síntomas de enfermedades subyacentes. Algunos efectos colaterales asociados con el uso de Risperidona son: insomnio, agitación, ansiedad, cefaleas. La Risperidona posee menor propensión a inducir síntomas extrapiramidales a diferencia de los provocados por los neurolépticos clásicos. Sin embargo, en algunos casos pueden producirse los siguientes síntomas extrapiramidales: temblor, rigidez, salivación excesiva, bradiquinesia, akatisia, distonía aguda. Estos son generalmente leves y reversibles con la reducción de la dosis y/o la administración de una medicación antiparkinsoniana, si fuera necesario. Las benzodiazepinas (BZD) son una clase de fármacos con efectos ansiolíticos , hipnóticos, anticonvulsivos, sedantes, amnésicos y miorrelaj antes (relajantes musculares) . Las BZD son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos, como son los barbitúricos . Actúan, en particular, sobre el sistema límbico, talámico e hipotalámico del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad. Las BZD comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos encontrados en el sistema nerviosos central. Estructuralmente , las BZD presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada BZD específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones. Los receptores específicos encontrados en el SNC a través de los cuales las BZD ejercen su efecto forman parte del complejo receptor benzodiazepínico-GABA. El ácido ?-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor con acción inhibitoria y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las BZD potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. El GABA actúa sobre varios subtipos de receptores denominados: GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario encontrado en el SNC a través del cual actúan los ansiolíticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos: los localizados en el cerebelo y corteza cerebral denominados BNZ1, los localizados en la corteza cerebral y la médula espinal denominados BNZ2 y los localizados en los tejidos periféricos (como glándulas adrenales, ríñones, glándula pineal y plaquetas) denominados BNZ3. La activación de los BNZl induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZl y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal de cloro (C1-), las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas. Las BZD pueden diferenciarse de acuerdo a su tiempo de acción, pudiendo ser: de acción corta (entre 2 y 10 horas) y de acción larga (de 12 a 100 horas) con relación a su efecto . Para llevar a cabo la administración de BZD, es importante conocer si el paciente padece o tiene síntomas relacionados con: enfermedades hepáticas, alcoholismo, enfermedades cerebrales, escasa salivación (en los niños) , glaucoma, hiperactividad, enfermedades renales o del pulmón, miastenia gravis, porfirías, embarazo o apnea del sueño . Durante el tratamiento pueden aparecer convulsiones, fiebre, temblores, debilidad muscular, perdida de reflejos, astenia intensa, movimientos involuntarios, respiración entrecortada, sequedad de mucosas (oral, conjuntival, nasal) , piel eritematosa, hipotensión arterial, pulso lento, alteraciones mentales leves o, incluso, confusión y coma. Las benzodiazepinas causan dependencia por lo que deben usarse en tratamientos cortos de tiempo. Al suspender un tratamiento con benzodiazepinas, llegan a transcurrir aproximadamente tres semanas para que el cuerpo se deshabitúe . El Clonazepam es un fármaco que pertenece al grupo de las benzodiazepinas (BZD) con acción depresora sobre el sistema nervioso central. Posee diversas propiedades farmacológicas comunes con el resto de las BZD, como son: ansiolíticas , sedativas, hipnóticas, miorrelaj antes , amnésicas y anticonvulsivantes ; siendo útiles en la medicación preanestésica y, en dosis mayores, como inductores de la anestesia general y el mantenimiento de la misma. Estos agentes benzodiazepínicos también pueden producir efecto orexígeno (incremento del apetito) , disartria (dificultad para hablar) y ataxia (dificultad para caminar) con la administración de dosis elevadas. El Clonazepam, como el resto de las BZD, es metabolizado primariamente por enzimas microsomales hepáticas, sufriendo oxidación microsomal (fase I) y luego glucuronoconjugación (fase II) . La mayoría de las BZD deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas (metabolitos inactivos, fase II) . La transformación metabólica de Clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7 -nitro, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es 7 -amino-clonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante . Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos, pero en menor proporción. El Clonazepam se absorbe de forma rápida y total en el tracto gastrointestinal después de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de Clonazepam se registran en la mayoría de los casos al cabo de 1 a 4 hrs . después de la administración del fármaco. La biodisponibilidad del Clonazepam por vía oral es del 90%. El efecto óptimo se obtiene con concentraciones plasmáticas de Clonazepam de 20-70 ng./mL. (promedio: 55 ng./mL., aproximadamente) . El Clonazepam es de vida media intermedia, fluctuando entre las 30 y las 40 hrs. Su grado de fijación a las proteínas plasmáticas es del 85%; se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal . El Clonazepam atraviesa la barrera placentaria y se ha detectado su presencia en la leche materna. La eliminación del Clonazepam es lenta ya que los metabolitos activos pueden permanecer en la sangre varios días e incluso semanas, con efectos persistentes. En un plazo de 4 a 10 días se elimina por la orina del 50 al 70% de una dosis oral de Clonazepam y por las heces, del 10 al 30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0.5 % se recupera en la orina en forma de Clonazepam inalterado. La vida media de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30 horas) . Debido a que el Clonazepam se metaboliza en el hígado, es posible que las enfermedades hepáticas perjudiquen su eliminación. Por lo tanto, se deberán tomar precauciones antes de administrar Clonazepam a estos grupos de pacientes . Se ha observado que la administración concomitante y en forma individual con dosis terapéuticas de un antipsicótico como Risperidona y de una benzodiazepina como Clonazepam, producen un aumento y prolongación de las concentraciones plasmáticas por inhibición competitiva del metabolismo de la Risperidona.

El agente antipsicótico derivado benzisoxazólico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Risperidona, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 1.0 mg. a 2.0 mg., por unidad de dosis. El agente benzodiazep nico utilizado en la composición farmacéutica objeto de la presente invención es el principio activo: Clonazepam, el cual esta presente en la formulación en un rango de concentración de 0.5 mg. a 6.0 mg., siendo preferentemente utilizada una concentración de aproximadamente 0.5 mg. a 2.0 mg . , por unidad de dosis. La composición farmacéutica protegida mediante la presente invención esta formulada para ser administrada por vía oral en una sola unidad de dosificación en forma de cápsula o tableta, en las cuales se encuentra contenida la combinación sinérgica de los principios activos: Risperidona y Clonazepam, así como excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha composición farmacéutica ha sido desarrollada con la finalidad de brindar una alternativa farmacéutica para el control y tratamiento de enfermedades tales como: los trastornos psicóticos y patologías relacionadas, misma que ofrece significativas ventajas como lo son: menores concentraciones de los principios activos contenidos en la formulación, menores dosis administradas, mayor rapidez de acción, mayor eficacia del efecto terapéutico, el control satisfactorio de los síntomas padecidos por los pacientes con trastornos psicóticos, menor riesgo de interacción entre los fármacos a nivel hepático y menores riesgos de que se manifiesten efectos adversos. Para evaluar la eficacia y tolerancia de la composición farmacéutica motivo de la presente invención, así como el efecto sinérgico de los principios activos Risperidona y Clonazepam combinados en una sola unidad de dosificación, se realizó un estudio clínico comparativo en el cual se administraron los principios activos antes mencionados por separado, así como la combinación de los mismos. ESTUDIO CLINICO COMPARATIVO DE LA COMBINACION RISPERIDONA / CLONAZEPAM. Este estudio comparó la eficacia y seguridad de un tratamiento oral compuesto por la combinación de un agente antipsicótico atípico derivado benzisoxazólico, tal como lo es el principio activo: Risperidona y un agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, contra la administración de Risperidona y Clonazepam de forma independiente y con las dosis utilizadas comúnmente.

Se incluyeron pacientes con trastorno psicótico acompañado de ansiedad, el cual requería de tratamiento farmacológico. La duración del estudio fue de tres meses de seguimiento . Los criterios de inclusión fueron: Pacientes con diagnóstico de trastorno psicótico (desorden esquizoafectivo, manía con hallazgos psicóticos, reacción paranoide, desorden delirante) . - Hombres o mujeres. - Edades entre los 18 y 65 años. - Una calificación de > 14 en la escala PANSS (Escala de Síndrome Positivo y Negativo) . - Una calificación de > 3 en la escala CGI-S (Escala de Impresión Clínica Global de la Severidad de la Enfermedad) . - Se evaluó que las mujeres tuvieran un método seguro de anticoncepción. Los pacientes fueron asignados a dos grupos de tratamiento: El Grupo 1 recibió: Risperidona (1 mg.) y Clonazepam (2 mg . ) , tres veces al día. El Grupo 2 recibió: la combinación Risperidona 1 mg . / Clonazepam 2 mg., una vez al día. Se realizaron evaluaciones con historia clínica física y mental, se aplicó la escala PANSS, la cual evalúa: excitabilidad, hostilidad, no cooperación, alucinaciones y pobre control de impulsos; cada uno de ellos calificaba 7 puntos (1= ausente a 7= extremo) ; además el PANSS incluyó la evaluación de: síntomas positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, excitabilidad / hostilidad no controlada y ansiedad / depresión. La mejoría fue evaluada con la escala CGI-S (rango de 1= No síntomas a ?- Síntomas extremadamente severos) . Se aplicó la escala OAS (Escala de Agresión) con sus 16 puntos que se agrupan en 4 categorías: agresión verbal (calificado de 1 a 4) , agresión física contra objetos (calificado de 2 a 5) , agresión física contra si mismo (calificado de 3 a 6) y agresión física contra otros (calificado de 3 a 6) . La calificación de la agresión es la suma de todas las calificaciones para el comportamiento mas severo en cada una de las 4 categorías (calificación máxima de 21) . Se realizaron exámenes sanguíneos de pruebas funcionales hepáticas. Fueron evaluados y monitoreados los reportes espontáneos de eventos adversos y se evaluó la severidad y la relación con los medicamentos de estudio. Fueron realizados y evaluados exámenes físicos y neurológicos al inicio o tan pronto como fuera posible dentro de las primeras 24 horas . Se evaluaron los desórdenes del movimiento con la escala BAS (Escala de Acatisia de Barnes) y la escala SAS (Escala de Simpson - Angus) para pacientes con síntomas de Parkinson. Se evaluó la sedación por medio de una Escala de 4 puntos (0= No signos; 1= Discretamente sedado; 2= Moderadamente sedado y 3= Sin dormir) . No fueron permitidos los siguientes medicamentos para administración concomitante: otro antipsicótico, otra benzodiazepina (excepto para Clonazepam) , medicamentos psicoactivos y el uso de anticolinérgicos . Pudieron ser administrados medicamentos antiparkinsonianos a dosis efectivas si se presentaban desórdenes del movimiento o efectos extrapiramidales durante el estudio. RESULTADOS . Se incluyeron 80 pacientes que llenaron los criterios de inclusión y fueron asignados a uno de los dos grupos en forma aleatoria: Grupo 1= 40, Grupo 2= 40. La edad promedio fue de 39 años. El diagnóstico mas frecuente fue Esquizofrenia Paranoide en el 60% de los pacientes y Desorden Afectivo en el 40% de los pacientes. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos en sus características básales. Los 80 pacientes completaron el estudio (Tabla 1) . Los pacientes de estudio experimentaron emergencias del comportamiento al entrar al estudio, el cual esta reflejado en la calificación de Agitación Aguda (PA SS) de > 20; sesenta y seis pacientes mostraron una calificación de la escala CGI-S de > 5 (síntomas marcados) . El promedio basal para la escala OAS fue de > 19 y se observaron incidentes agresivos en el 100% de los pacientes el día de enrolamiento.

Tabla 1. Características básales de los pacientes. Variable Grupo 1 Grupo 2 Pacientes (n= 40) (n= 40) Edad promedio 39.0 39.7 Hombres / Mujeres 25 / 15 27 / 13 Diagnóstico (n= 80) . Esquizofrenia paranoide 18 30 Desorden esquizoafectivo 12 10 Desorden bipolar manía severa 3 2 Trastorno psicótico 3 2 Eficacia (n= 40) (n= 40) Calificación Agitación aguda PANSS 20 20 Calificación OAS Calificación de Agresión 19 20 CGI-S Severidad de la enfermedad (n= 80) Suave 1 1 Moderada 10 12 Marcada 23 20 Severa 7 6 Pruebas funcionales hepáticas S.A. S.A. S. A. (sin alteración) .

Veintitrés pacientes (57.5%) del Grupo 1 recibieron medicamento para el control de los síntomas extrapiramidales . Sesenta y ocho pacientes completaron el estudio, doce de ellos (15%) suspendieron el tratamiento, 11 del Grupo 1 y 1 del Grupo 2, las razones fueron los efectos extrapiramidales en 10 pacientes del Grupo 1; así como 1 paciente por incumplimiento del tratamiento; el paciente del Grupo 2 fue suspendido del estudio por incumplimiento (Tabla 2) .

Tabla 2. Pacientes que completaron el estudio y razones de la descontinuación, N (%) .

Grupo 1 Grupo 2 sposición del paciente (n= 40) (n= 40) Completaron el estudio 29 (72.5%) 39 (97.5%) Razón de la descontinuación Eventos adversos 11 (27.5%) 1 (2.5%) No cumplimiento 1 (2.5%) 1 (2.5%) Respuesta insuficiente Pérdida del seguimiento Alteraciones de P.F.H. 13 Las pruebas de funcionamiento hepático realizadas el último día del estudio mostraron alteración de las transaminasas en 13 pacientes del Grupo 1. Para el Grupo 1 hubo mejoría significativa en la Escala de Agitación Aguda 30 minutos después de la administración de la primera dosis y ésta continuó durante 120 minutos. Para el Grupo 2 hubo mejoría significativa en la Escala de Agitación Aguda 20 minutos después de la administración de la primera dosis y ésta continuó durante 120 minutos.

Los resultados mostraron un cambio significativo en la Escala de Agitación Aguda de la línea basal al final P = 0.001. Los resultados de la escala PANSS mostraron que ambos tratamientos fueron equivalentemente eficaces en reducir las calificaciones de agitación en los grupos con y menor severidad de agresión.

Ambos grupos demostraron reducir la agresión física y verbal (OAS) , sin diferencias entre los grupos. La evaluación de la severidad de la enfermedad CGI-S de la línea basal hasta 24 horas después de la administración de la primera dosis fue similarmente distribuida entre ambos grupos. Las proporciones de pacientes con severidad de la enfermedad fue promediada como marcada a severa disminuyendo a las 24, 36, 48 y 72 horas después de la administración de las dosis.

CONCLUSIONES . Como podemos observar, se presentó una mejoría en la sintomatología en los dos grupos de pacientes, a excepción de los eventos adversos mostrados; es de vital importancia, hacer notar a los médicos que el incremento en las concentraciones y dosificaciones eventualmente traerán como consecuencia eventos adversos como: efectos extrapiramidales y cuando se administran en forma concomitante, los medicamentos pueden traer efectos adversos como: alteraciones hepáticas en su caso, o elevación de transaminasas . Por esto, la importancia de realizar investigaciones que nos lleven a desarrollar medicamentos combinados con la utilización de menores concentraciones y menores dosis admin stradas para evitar o reducir el riesgo de eventos adversos .

Claims (5)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
3. REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente derivado benzisoxazólico y un agente benzodiazepínico, caracterizada porque el agente derivado benzisoxazólico es el principio activo: Risperidona y el agente benzodiazepínico es el principio activo: Clonazepam, además de excipientes farmacéuticamente aceptables; en donde dichos principios activos se encuentran presentes en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg. para la Risperidona y de 0.5 mg. a 6.0 mg. para el Clonazepam; los cuales están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral, misma que esta indicada para el control y tratamiento de los trastornos psicóticos y enfermedades relacionadas. 2. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente derivado benzisoxazólico, como lo es el principio activo: Risperidona, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 1.0 mg. a 10.0 mg., siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 1.0 mg. a 2.0 mg., por unidad de dosis. 3. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el agente benzodiazepínico, como lo es el principio activo: Clonazepam, se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.5 mg. a 6.0 mg. , siendo preferentemente utilizada en la formulación una concentración de 0.5 mg. a 2.0 mg. , por unidad de dosis.
4. 4. Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque esta formulada en una sola unidad de dosificación para ser administrada por vía oral en forma de cápsulas o tabletas .
5. 5. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque esta indicada para el control y tratamiento de enfermedades tales como: trastornos psicóticos y patologías relacionadas .