KR20130013264A - 이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ 저해제용 약학 조성물 및 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ과 연관된 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents

이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ 저해제용 약학 조성물 및 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ과 연관된 질환 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 유도체 및 이들의 약학적으로 수용 가능한 염에 관한 것으로서, 이를 포함하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물 및 PI3K 및/또는 mTOR와 관련된 질환을 치료하기 위한 조성물은 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질병 및 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사질환, 내분비 질환 및 신경성 질환과 관련된 PI3K 및/또는 mTOR의 저해제와 상기 질환의 치료제로 사용 가능하다.
[화학식 1]
Figure pat00040

여기에서, X는 탄소 또는 질소이고, R1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 알킬기, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 옥사디아졸기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택되며, R2는 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.

Description

이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ 저해제용 약학 조성물 및 ＰＩ3Ｋ 및/또는 ｍＴＯＲ과 연관된 질환 치료용 약학 조성물{Imidazopyridine derivatives, PI3K and/or mTOR inhibiting composition and composition used in diseases linked to PI3K and/or mTOR comprising the same}
본 발명은 이미다조피리딘 유도체, 이를 포함하는 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 3-키나제 및/또는 세린 및 트레오닌 키나아제 저해제용 약학 조성물 및 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 3-키나제 및/또는 세린 및 트레오닌 키나아제와 연관된 질환의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(본원에서는 "PI"로 축약)은 세포막에서 발견되는 수 많은 인지질 중 하나이다. 최근에는 PI가 세포 내 신호 형질도입에서 중요한 역할을 하는 것이 분명해졌다. 1980년대 후반, 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 3-키나제(이하, 'PI3K'로 칭하기로 함)는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3번 위치를 인산화하는 효소인 것으로 밝혀졌다(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664).
PI3K는 본래 단일 효소인 것으로 간주되었으나, 현재는 PI3K에 수 많은 아형이 존재하는 것이 명백해졌다. 각각의 아형은 활성도를 조절하기 위한 독자적인 메커니즘을 보유한다. PI3Ks의 세 가지 주요 클래스는 이들의 생체 내 기질 특이성을 기준으로 분류되었다. (B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267) 클래스 ⅠPI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다. 클래스 Ⅰ PI3Ks는 이들의 활성 메커니즘 측면에서 추가로 두 그룹, 클래스 Ⅰa 및 클래스 Ⅰb으로 분리된다. 클래스 Ⅰa PI3K는 티로신 키나제 커플된 수용체로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스 ⅠbPI3K는 G 단백질 커플된 수용체로 활성화된 p110r 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스 Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려져 있다. 클래스 Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2r아형을 포함한다. 클래스 Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 단독 PI이다. PI3K 아형에서, 클래스 Ⅰa 아형은 가장 광범위하게 사용되어 온 것으로 조사되었다.
클래스 Ⅰa의 세가지 아형은 촉매 110 kDa 서브유닛(subunit)의 헤테로다이머(heterodimer) 및 85 kDa 또는 55 kDa의 제어 서브유닛이다. 제어 서브유닛은 SH2 도메인을 포함하고, 티로신 키나제 활성을 가진 성장 인자 수용체 또는 발암유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유닛의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 아형은 세포 증식 및 발암현상과 관련이 있는 것으로 파악된다.
Class II의 효소는 PI, PI(4)P를 기질로 하고, PI3K C2α, C2β, C2γ 서브 타입을 포함한다. C 말단에 C2 도메인을 갖고, Class I의 효소로 인정되는 조절 서브유닛은 지금까지 발견되지 않았다.
Class III의 효소는 PI만을 기질로서 하고, 효모로부터 단리된 Vps34의 인간 호모로그인 인간 Vps34와 p150이 상호 작용하여, 막 수송의 제어에 관여하고 있다는 보고가 있다.
이들 PI3K의 녹아웃 마우스를 이용한 해석에 의해, Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다. (Phosphoinositide 3-kinase signaling-which way to target Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003))
이들 결과에 기초하여 class I의 p110δ, p110γ를 표적으로 함으로써, 자기 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환 등에 대한 유용성이 기대되고 있다.
최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유방암 등)에 있어서, p110α를 코딩하는 유전자 PIK3CA의 증폭, 변이에 의한 항상적 활성화, 그에 따라 단백 수준에 있어서의 p110α의 고발현이 보고되고 있고, 이들에 의해 서바이벌 시그널의 항상적 활성화에 의한 아포토시스(apoptosis)의 억제가 암화의 메카니즘의 일부분을 담당한다고 알려져 있다. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004))
또한, PI3K의 산물 중 하나인 PI(3,4,5)P3을 기질로 하는 인지질 포스파타아제인 PTEN의 결실, 변이도 암에 있어서 수많이 보고되고 있다. PTEN은 PI(3,4,5)P3을 기질로서 이용함으로써, PI3K의 억제 인자(suppressor)로서 기능하기 때문에, PTEN의 결실, 변이는 PI3K 시그널에 있어서의 PI3K의 활성화로 연결된다고 알려져 있다.
이러한 이유로, PI3K 활성이 향상된 암에 있어서, 특히 p110α의 활성을 억제함으로써, 유용한 항암 작용이 얻어질 것으로 기대되고 있다.
이와 같이 면역 질환 영역, 항염증제 영역, 항암제 영역 등에서 높은 유용성이 기대되는 PI3K 저해제로는 특이적 저해제로서 하기의 구조식을 가지는 LY294002(H Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993), 워트만닌(WO 9105784) 등이 알려져 있다.
Figure pat00001
Figure pat00002
[LY294002] [워트만닌]
최근, 그 밖에도 다수의 PI3K 저해 작용을 갖는 화합물이 보고되고 있지만, 지금까지는 의약품으로서 항암제 등의 임상 시험에 제공되는 것은 존재하지 않고, PI3K 저해 작용에 기초하는 항암 작용 등에 대해서는 실험적인 것에 그치고 있어, 임상적으로 사용할 수 있는 PI3K 저해 작용을 갖는 항암제 등의 조기 개발이 요망되고 있는 실정이다.
관심을 받는 또 다른 분야는 세린 및 트레오닌 키나아제이며 특히 큰 관심을 받는 하나의 세린 및 트레오닌 키나아제는 mTOR이다.
세린 및 트레오닌 키나아제(이하, mTOR로 칭하기로 함)는 289 kDa의 세린 및 트레오닌 키나아제이고, 미토겐 자극 및 영양 상태를 세포 성장 및 분할과 연관시키는 PI3K 유사 키나아제이다. mTOR은 라파마이신(rapamycin)의 활동에 대한 메커니즘을 이해하기 위하여 수행된 연구 과정에서 발견되었다. 세포에 도입되는 과정에서, 라파마이신은 이의 세포내 타겟 FKBP12에 결합되고, 이러한 복합체는 그 후 mTOR과 결합되어 이를 저해한다. 따라서, mTOR은 또한 FKBP-RAP 관련 단백질(FRAP), RAPFKBP12 타겟(RAFT1) 및 RAP 타겟(RAPT1)이라고도 한다. 장기 거부에 관련된 세포는 mTOR에 의하여 조절되는 동화 작용의 신호를 억제하는 라파마이신의 작용에 의하여 성장이 멈춘다. 세포 성장의 저해는 암을 치료하기 위한 유효한 방법이므로, mTOR을 억제하는 신약을 디자인하는 것은 치료학적으로 가치가 있을 것이다.
인간에 있어서, mTOR은 세포로 도입되는 영양분 및 활성화된 성장 인자 수용체와 같은 2 가지 원으로부터 동화작용의 신호를 조절한다. 이는 적어도 2 가지의 서로 구분되는 복합체로서 존재한다: mTOR 복합체 1(mTORC1)이라고 명명되며, 보조 단백질 랩터(raptor)(mTOR의 조절 관련 단백질)와의 상호작용에 의하여 정의되는 라파마이신민감성 복합체. mTORC1이 번역 조절자 진핵 초기화 인자인 4-E 결합 단백질 1 및 리보솜 p70 S6 키나아제를 인산화시키고, 할성화시키므로, mTOR의 정상적인 활성화는 단백질의 번역을 증가시키는 결과를 초래한다. 따라서, mTOR을 억제함에 의하여, 라파마이신은 이와 같은 효과기의 인산화의 감소를 초래하고, 단백질의 합성을 감소시켜, 효과적으로 mTOR의 후성장 활동을 차단한다.
제2 복합체, mTOR 복합체 2(mTORC2)는 라파마이신 비민감성이고, 릭터(rictor)(mTOR의 라파마이신 비민감성 유사체)와 상호반응함에 의하여 정의된다. mTORC2는 후생존 키나아제 Akt 및/또는 PKB를 S473 상에서 인산화시킴에 의하여 이를 조절하는데 관여한다. PDK1에 의한 T308의 인산화와 함께, S473 인산화가 Akt의 완전한 활성을 위하여 필요하다. 최근의 문헌은 특정 세포에 대한 라파마이신을 이용한 장기간의 치료 또한 TORC2의 조합 및 기능을 억제하여 Akt를 저해하고, 이와 같은 라파마이신의 특성은 약의 항사멸 효과에 영향을 준다는 점을 기술하고 있다. mTOR은 또한 포스파티딜리노시톨 3-키나아제 (PI3K) 및/또는 Akt에서 주된 하류 효과기들 중 하나이고, 따라서, mTOR의 저해는 적어도 부분적으로는 PI3K 및/또는 Akt 경로를 억제하는 기회를 제공한다.
신장 세포암에서 특히 중요한 것으로 알려진 mTOR에 의하여 영향을 받는 부가적인 경로는 저산소증을 유발하는 인자(HIF)를 포함한다. 세포 신장 세포암에서 일반적으로 보여지는 Von Hippel-Lindau(VHL) 유전자 기능의 상실과 함께, 산소 민감성 전사 인자 HIF-1 및 HIF-2의 축적이 존재한다. 이와 같은 인자들의 축적은 혈관 내피성장 인자(VEGF) 혈소판에서 유도된 성장 인자, 및 전환 성장 인자에 대한 자극의 증가를 초래한다. 이와 같은 효과는 mTOR의 자극에 의하여 증가되며, 이는 단백질 안정화 기능 및 단백질 번역 기능을 모두 자극하고, HIF-1 활성을 증가시킨다.
또한, 결절 경화증 복합체 유전자, TSC1 및 TSC2가 mTOR에 의하여 조절되는 하류 신호 전달을 억제하는데 함께 작용하는 것으로 알려졌다. 이와 같은 유전자들의 변이는 결절 결절 경화증에서 발생하고, 이들의 기능 상실은 mTOR 활성의 증가 및 VEGF 생상의 유도를 초래하는 또 다른 경로를 유발시킨다. 또한, TSC2는 HIF를 조절한다. 따라서, TSC1 및 TSC2 변이의 영향을 평가하는 연구는 증가된 VEGF 및 활성화된 mTOR과 혈관형성과의 상관관계를 보여준다. 현재까지, 4 가지의 mTOR 저해제가 임상실험에서 실험되었다: 프로토타입 [0021] 라파마이신 및 3 종류의 라파마이신 유도체, CCI-779(temsirolimus), RAD001(everolimus) 및 AP23573. 시롤리머스(Sirolimus)로도 명명되는 라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에서 생산된 천연 항생제이다. 이는 초기에 칸디다 알비칸(Candida albicans), 크립토코커스 네오포만(Cryptococcus neoformans), 및 아스페길러스 푸미가터스(Aspergillus fumigatus)에 적용되는 항진균제로서 개발되었다. 이후, 라파마이신이 면역저해제로서 개발되었으며, 이와 같은 연구는 이러한 저해제의 활동에 대한 메커니즘을 이해하는데 이바지하였다. 항암제로서, 라파마이신은 조직 배양 및 이종이식 모델 모두에서 농도 의존성의 방법으로 생쥐 및 인간의 암 세포 라인의 성장을 억제하는 효과를 보여주었다. 미국 국립 암센터에서 조사된 60 개의 종양 세포에서, 라파마이신에 대한 일반적인 민감도는 2000 ng/ml 미만의 도스에서 보여졌으며, 백혈병, 난소암, 유방암, 중추신경계통 암 및 소세포 폐암 세포 라인에서 보다 분명하였다. 더욱이, 라파마이신은 PI3K 또는 Akt에 의하여 유도되는 인간 세포의 종양 전환을 저해하고, 생체 내 마우스 모델에서 전이 종양의 성장 저해 및 혈관신생억제 효과를 보여주었다.
이와 같은 전임상시험의 결과에 기초하여, 항암제로서 라파마이신의 임상실험이 수행되었으며, 보다 바람직한약학적 특성을 갖는 라파마이신 유사체가 개발되었다. 보다 가용성인 라파마이신의 에스터 유도체인 CCI-779가종양 세포 증식을 지연시키는 세포 비독성 약제로서 Wyeth Ayerst에 있는 조사자에 의하여 확인되었다. 수회의 비독성 도스에 있어서, CCI-779는 신경교종, 횡문근육종, 수모세포종과 같은 원시 신경외배엽 종양, 뇌, 목, 전립샘, 췌장 및 유방암 세포와 같은 다양한 종류의 인간 암 모델에서 단독으로 또는 독성 약제와의 조합으로 항종양 활성을 보여주었다. CCI-779를 이용한 마우스의 치료는 p70S6K의 활성을 저해하고, 종양의 증식을 감소시킨다. 라파마이신에서와 같이, PTEN-결핍 인간 종양은 PTEN발현 세포보다 CCI-779 조절 성장 저해에 더욱 민감하다. 구체적으로, 8 개의 인간 유방암 세포 라인에 대한 생체 외 연구에 따르면, 연구된 8 개의 암 세포 라인 중 6 개는 낮은 농도(nanomolar) 범위의 IC50를 갖는 CCI-779에 의하여 억제되었다. 그러나, 2 개의 라인은 IC50>1μM에서 억제되지 않았다. 민감한 세포 라인은 에스트로겐 수용제 양성 또는 과발현 HER-2 및/또는 Neu였고, 또는 종양 억제자 유전자 산물 PTEN을 상실하였다. CCI-779의 주된 독성은 피부에 대한 독성 및 약한 골수억제(주로 고혈소판혈증)를 포함하였다.
4O-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신인 RADOO1는 경구투여가 가능한 또 다른 라파마이신의 유사체이다. 이의 항 종양 활성(anti-neoplastic activity)은 상이한 생체 외 인간 암 세포주와 생체 내 이종 이식 모델(xenograftmodels)에서 5-1800 nM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 평가되었다. p70S6K 저해 및 항종양(anti-neoplastic)효과는 흑색종(melanoma), 폐암(lung carcinoma), 췌장암(pancreas carcinoma) 및 대장암(colon carcinoma)에 서 2.5 mg/kg/day으로 달성되는 최적의 효과를 갖는 이들 모델에서 나타났다. 유사하게, RAD001은 간헐적 투여 스케줄에 따른 동계 쥐 췌장암 모델(syngenic rat pancreas carcinoma model)에서 농도 의존적 항암 활성이 증명되었다. 또한, RAD001은 항신생혈관 활성을 나타내고, 인간 혈관 내피 세포(HUVEC) 증식을 저해한다. RAD001에 대해 보고된 독성은 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 과트리글리세라이드혈증(hypertriglyceridemia), 양성의 백혈구 감소증(mild leukocytopenia) 및 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 포함한다. 진행된 암 환자에게 수행된 임상 I 시험에서, RAD001은 매주 30 mg 정도까지의 경증-중등도(mild to moderate)의 피부 및 점막 독성을 갖는 우수한 안정성 프로파일을 나타내었다. 예비적 효능 결과는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 환자에 있어서, 객관적 반응(objective response)를 나타내었다.
AP23573은 임상 개발에 있어서 가장 최근에 보고된 라파마이신 유사체이다. 상기 화합물은 컴퓨터 모델링 연구의 도움으로 합성된 인 함유(phosphorus-containing) 화합물이다. AP23537은 단독으로 또는 세포독성 또는 타겟 물질과 결합하여, 생체 외 및 생체 내 모두 다양한 pH를 갖는 유기 용매, 수성용매, 및 혈장(plasma) 및 전혈 (whole blood)에서 안정한 것으로 밝혀졌고, 누드 마우스에 이식된 이종 이식으로서, 그리고 생체 외에서 다양한 인간 암 세포주의 잠재적 저해를 나타내었다. 그러므로, mTOR 저해제는 암 환자 생존을 향상시킬 수 있음을 증명하는 많은 연구가 있다. 그러나, 라파마이신 및 이의 유사체는 초기 임상 시험에서 보편적인 항암 활성을 나타내지는 않았다. 반응율(response rate)은 교아 세포종(glioblastomas) 및 진행된 신장세포 암(renal-cell cancer) 환자에서 10% 이하부터 덮개 세포 림프종(mantle cell lymphoma) 환자에서 약 40%의 높은 반응율까지 다양하다. PTEN 및 PI3K 및/또는 Akt 및/또는 mTOR 연결 경로의 상태에 관한 지식은 mTOR 저해제에 반응하는 종양 유형의 선택에 도움이 될 것이다. 나아가, 많은 종양 유형은 라파마이신 유도체의 단일 약물 치료법에는 여전히 반응하지 않기 때문에, mTOR 저해제에 저항 또는 민감한 것으로 예측되는 인자의 조사를 지속하는 것이 중요하다. mTOR 키나아제 활성을 직접적으로 저해하는 분자들은 특별한 관심의 대상이고, 그러한 분자들은 mTORC1 및 mTORC2 모두를 저해할 것이다. 그러한 저해제는 향상된 Akt인산화로 종양을 치료하는데 유용할 수 있을 것이고, Akt 활성화와 관련된 성장, 증식 및 생존 효과를 저하시킬 수 있다. 만약, mTOR-릭터(mTOR-rictor)가 Akt 의존성 생존 과정의 중요한 활성화제라면, 그러한 약물은 Akt 의 존성 조절 메카니즘에 순응하는 종양세포의 세포사멸을 촉진시킬 것이다.
나아가 mTOR 저해제는 암뿐만 아니라 자가면역질환 및 염증성 질환의 치료가 가능함을 증명하는, 면역반응에 대한 효과를 통해서 이식 후 조직 거부를 예방하는데 매우 효과적인 것으로 나타났다.
혈관신생 사이토카인뿐만 아니라, VEGF, FGF 및 PDGF와 같은 혈관신생 성장 인자의 하류 신호전달 경로의 주요 구성요소로서 PI3K 이성구조(isoform)의 역할을 통해서 그리고 혈관내피성장인자(VEGF)의 조절에 있어서 mTOR의 역할로 인하여, PI3K 및 mTOR 저해제는 또한 병적 신혈관형성(pathological neovascularization)에 의해 지지되는 질환을 치료하는 가능성을 갖는다. 이는 종양형성(tumorigenesis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은 염증성 질환(inflammatory diseases), 및 안구 혈관신생 질환(ocular neovascular diseases), 예를 들면 노화관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 망막혈관질환(retinal vascular diseases) (정맥 패쇄(vein occlusion) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy))) 및 다른 가능한 증식성 혈관 질환 중에 발생한다.
mTOR 와 PI3K는 수많은 장애들에 포함되는 단백질 키나아제, 및 이와 같은 키나아제들 하나 이상의 타겟이 유용한 생물학적 활성을 보이는 화합물로 확인되었다. 따라서, mTOR 및/또는 PI3K-mTOR 및/또는 PI3K를 저해하는 화합물들은 과도한 신혈관형성 및 장기 이식 거부에 의하여 발생하는 질환, 암, 면역 및 염증성 질환과 같은 확산성 장애들의 치료에서 유용하고, 향상된 약학적 특성을 가질 것으로 기대되는 보다 생물학적으로 활성을 갖는 화합물을 제공할 것으로 기대된다.
mTOR와 PI3K 모두를 동시에 억제하는 화합물은 PI3K 및/또는 Akt 및/또는 mTOR 경로에서 복수의 지점에서 작용을 하기 때문에, 이와 같은 화합물들은 강력한 확산 억제, 혈관신생 억제의 역할을 수행할 것으로 기대된다. 이와 같은 종류의 수많은 저해제들은 현재 처음으로 임상현장에서 조사되고 있다(예를 들어, BEZ235, XL765, GDC0941, PX866, SF1126).
상기에서 설명한 바와 같이, PI3K와 mTOR을 동시에 저해할 수 있는 약물의 연구가 시급하다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는 상기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물과 PI3K 및/또는 mTOR와 관련된 질환 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 첫 번째 과제를 달성하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
여기에서, X는 탄소 또는 질소이고, R1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 알킬기, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 옥사디아졸기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택되며, R2는 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 수소, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 또는 옥사디아졸기일 수 있다. R1이 옥사디아졸기일 경우에는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 알킬기일 수 있다. 또한, R1이 아릴기 또는 헤테로아릴기일 경우에는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 시아노기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R2의 아릴기 또는 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 아민기, 아릴술폰아미드기 및 몰포리노술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 아릴술폰아미드기에서 아릴은 바람직하게는 치환 또는 비치환된 벤젠일 수 있으며, 여기서 치환체는 할로겐 또는 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00004
[구조식 2]
Figure pat00005
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.
N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(몰포리노술포닐)피리딘-2-아민
3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민
N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
6-(6-아미노-5-(몰포리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴
N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트
본 발명에 따른 이미다조피리딘 화합물은 또한 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 말레산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함될 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염을 포함할 수 있다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명은 상기 두 번째 과제를 달성하기 위하여, 상기 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물을 함유하는 PI3K 및/또는 mTOR 저해제용 약학 조성물과 PI3K 및/또는 mTOR 관련 질환 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 상기 [화학식 1]에 따르는 화합물을 함유하는 조성물은 PI3K 및/또는 mTOR 키나제와 관련이 있는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환, 물질대사 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암, 협심증, 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 면역질환은 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 심혈관 질환은 협심증, 고혈압 및 심근경색으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성대장증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 염증성 질환은 관절염으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 내분비 질환은 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 물질대사 질환은 비만, 유전성 대사질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 바이러스성 폐렴으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서, 용어‘알콕시’는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 말하고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알콕시기일 수 있다.
용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다. “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알킬기일 수 있다.
전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 ‘아릴(aryl)’은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.
용어 ‘헤테로아릴’은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함하는 헤테로 아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '아세틸기'는 -COCH3로 표시되는 원자단으로서, 카보닐기에　단일 결합으로 연결된 메틸기를 포함하며, 용어 '시아노기'는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.
용어 '술포닐'은 SO2-R 기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 몰포리노기 등일 수 있으며, 이에 따라서, '몰포리노술포닐기', '알킬술폰아미노기', '헤테로아릴술폰아미노기'일 수 있고 이에 한정되는 것은 아니다.
몰포리노기의 구체적인 예로서는 몰포리노기, 2-메틸몰포리노기, 3-메틸몰포리노기, 4-메틸몰포리노기, 2-에틸몰포리노기, 4-n-프로필몰포리노기, 3-n-부틸몰포리노기, 2,4-디메틸몰포리노기, 2,6-디메틸몰포리노기 및 4-페닐몰포리노기 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물에서, 용어'할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F)일 수 있다.
상기 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기“약학적 조성물”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기“담체(carrier)”라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기“희석제(diluent)”라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기“약학적으로 허용되는”이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 이미다조피리딘 화합물 및 이의 약학적 수용 가능한 염은 PI3K 및/또는 mTOR 키나제에 대한 저해제로서 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질환, 특히, 암, 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스감염 질환, 염증성 질환, 내분비 질환, 물질대사 질환 및 신경성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
도 1은 mTOR의 활성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
PI3K Class Ia의 p110δ는 T-cell, B-cell의 분화나 기능 등에 관여하고, Class Ib의 p110γ는 호중구 유주, 비만 세포(mast cell), 혈소판, 심근세포의 이상에 관여하는 것으로 알려져 있다. 또한, p110δ, p110γ는 면역 질환, 염증, 천식, 심장 질환에 관여하고, 특히 최근 많은 암종(특히, 난소암, 대장암, 유암 등)에 있어서, p110α의 발현이 관여하는 것으로 알려져 있다. mTOR은 289 kDa의 세린 및 트레오닌 키나아제이고, 미토겐 자극 및 영양 상태를 세포 성장 및 분할과 연관시키는 PI3K 유사 키나아제이다.
이에 따라 PI3K 특이적 저해제로서 다양한 피리딘 유도체 화합물과 LY294002, 워트만닌 등의 화합물이 알려져 있으나, PI3K의 활성 저해를 위하여는 많은 양의 투여가 필요한 문제점이 있었다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 하기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 적은 양의 투여로도 생물학적 검사에서 PI3K와 mTOR 키나제의 동시 저해 활성효과가 우수하고, 팬(pan) 억제제로서 α, β, γ 및 δ를 비롯한 p110 이소형을 억제할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00006
여기에서, X는 탄소 또는 질소이고, R1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 알킬기, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 옥사디아졸기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택되며, R2는 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R1은 수소, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 또는 옥사디아졸기일 수 있다. R1이 옥사디아졸기일 경우에는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 알킬기일 수 있다. 또한, R1이 아릴기 또는 헤테로아릴기일 경우에는 임의로 치환될 수 있으며, 치환체는 시아노기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 R2가 아릴기 또는 헤테로아릴기일 경우에 아민기, 아릴술폰아미드기 및 몰포리노술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상으로 치환될 수 있다.
상기 아릴술폰아미드기에서 아릴은 치환 또는 비치환된 그룹일 수 있으며, 상기 그룹은 바람직하게는 벤젠일 수 있고, 여기서 치환체는 할로겐 또는 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있고, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00007

[구조식 2]
Figure pat00008
본 발명이 이에 의해서 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이나, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]의 화합물은 구체적으로 하기 화합물들 중 어느 하나일 수 있다.
N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 1]
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 2]
N-(5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 3]
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 4]
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 5]
5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(몰포리노술포닐)피리딘-2-아민 [화합물 6]
3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 7]
2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 8]
N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 9]
N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 10]
N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 11]
N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 12]
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린 [화합물 13]
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민 [화합물 14]
N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 15]
에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 [화합물 16]
6-(6-아미노-5-(몰포리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 [화합물 17]
N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 18]
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 [화합물 19]
N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 [화합물 20]
N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 21]
N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 22]
에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 [화합물 23]
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염은 p110 이소형 중 하나의 선택적 억제에 의하여 p110 이소형 선택적 억제제가 될 수 있고, 상기 화합물은 Ib형보다 Ia형 PI3 키나제에 대해 선택적이고, 바람직하게는 상기 화합물은 p110δ 이소폼, 예컨대 p110γ보다 p110δ에 대해 선택적일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염의 PI3K 키나제의 저해활성효과는 종래 PI3K 키나제의 저해 화합물인 LY294002와 비교하여 실험하고, PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 측정할 수 있다. 이에 대해서는 후술하기로 한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 약학적으로 수용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어,황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산,락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일수 있으며, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨,칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신,아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민,트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다
이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 이미다조피리딘 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 이미다조피리딘 화합물은 PI3K 및/또는 mTOR 키나제의 동시 저해제로서, PI3K 및/또는 mTOR 키나제와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환, 물질대사 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암 및 췌장암일 수 있고, 상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈, I형 당뇨병일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증일 수 있고, 상기 신경성 질환은 신경성 위염, 과민성 대장 증후군일 수 있으며, 상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염, 부비동염일 수 있고, 내분비 질환은 당뇨병일 수 있으며, 물질대사 질환은 비만 또는 유전성 대사질환일 수 있고, 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감, 신종플루일 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 [화학식 1] 화합물의 제조방법을 설명한다.
하기 2-아미노-5-브로모피리딘을 출발물질로 사용하여 축합반응을 통해 C3 자리에 R1기가 도입된 다양한 이미다조피리딘 중간체를 얻는다. 이러한 중간체는 여분의 다른 축합반응을 통해 또 다른 이미다조피리딘 중간체로 변형될 수 있다. 또한, R1자리에 아릴기가 도입된 이미다조피리딘 중간체의 합성은, R1이 수소인 화합물을 N-아이오도숙신이미드를 이용하여 요오드로 치환한 후, 연이은 스즈키 커플링을 통해 이루어질 수 있다.
이미다조피리딘 중간체로부터 C6 자리에는 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링을 통해서 R2 아릴기를 도입하여, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물을 제조한다.
Figure pat00009
[출발물질] [이미다조피리딘 중간체] [화학식 1]
구체적으로, C3가 치환된 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 합성은, 2-아미노-5-브로모피리딘으로부터 여러 번의 축합반응을 통해 이루어질 수 있다.
구체적으로, C3 자리의 유도체 합성은, 2-아미노-5-브로모피리딘과 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민과의 축합반응과, 연이은 R1기가 달린 알킬 할라이드와 탄산수소나트륨 염기를 사용하는 축합반응을 통해 이루어질 수 있다.
C3 자리에 메틸옥사디아졸기가 도입된 유도체 합성은, C3 자리에 시안기가 달린 유도체에 히드록실아민 염산과 트리에틸아민을 넣고 축합반응 시킨 후, 여기에 무수아세트산을 넣은 축합반응을 통해 이루어질 수 있다.
C3 자리에 몰포린기가 도입된 유도체 합성은, 벤조트리아졸과 글리옥살, 몰포린을 축합시켜 생성된 고체와 2-아미노-5-브로모피리딘을 반응시켜 이루어진다.
C3 자리에 에틸 에스테르기가 도입된 유도체 합성은, 포름산에틸과 클로로아세트산에틸, t-부톡시포타슘을 축합시켜 생성된 고체와 2-아미노-5-브로모피리딘을 반응시켜 이루어진다.
C3 자리에 수소가 도입된 유도체 합성은, 2-아미노-5-브로모피리딘과 클로로아세트알데히드, 탄산수소나트륨을 이용하여 이소프로판올 용매 하에서 100 ℃에서 가열하고 교반하여 이루어질 수 있다. 이것을 N-아이오도숙신이미드와 반응시켜 C3 자리에 요오드를 도입하고, 다양한 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(II), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 통해 R1자리에 아릴기를 도입한다.
C6 자리에 R2 아릴을 도입하는 반응에는 아릴붕소에스테르 또는 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(II), 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 C6 자리를 R2 아릴기로 치환시킨다. 추가적으로 R2 아릴기에 있는 아민기에 술포닐기를 도입할 경우, 벤젠술포닐클로라이드 또는 3,5-디플루오로벤젠술포닐클로라이드와 피리딘을 디클로로메탄을 용매로 하는 조건으로 실온에서 교반하여 원하는 아릴술폰아미드기를 도입한다.
R1은 수소, 알킬기, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 옥사디아졸기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
R2는 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
바람직하게 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기일 수 있다.
그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1]의 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하 나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여용량은 예를 들면 1일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 PI3K저해 활성효과를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<제조예>
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 하기의 일반적 제조절차에 따라 제조하였다.
<일반적 제조절차 1>
얻어진 이미다조피리딘 유도체(1당량), 아릴보론산(1.2당량), 탄산칼륨(4당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)(0.5당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용매 하에 혼합물을 70-120 ℃에서 2 내지 36 시간 동안 가열하였다. 반응종료 후 디클로로메탄과 메탄올로 혼합물을 녹인 뒤, 실리카와 셀라이트하에 필터하였다. 그리고 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통해 원하는 물질을 얻었다.
<일반적 제조절차 2>
일반적 제조절차 1에 의해 얻어진 이미다조피리딘 유도체(1당량)에 아릴술포닐클로라이드(0.3당량)와 피리딘을 반응시켰다. 상온에서 12 시간 교반시킨 뒤, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 원하는 물질을 얻었다.
<실시예> 상기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물의 합성
<실시예 1> 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민의 제조[화합물 14]
[반응식 1]
Figure pat00010
상기 [반응식 1]에 따라, 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (160 mg, 0.83 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘-3-아민 (180 mg, 0.83 mmol), 탄산칼륨 (460 mg, 3.3 mmol) 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II) (34 mg, 0.041 mmol)을 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용매 하에서 <일반적 제조절차 1>에 따라 12 시간 동안 반응시켰다. 저압 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개액 : 메탄올/디클로로메탄=1/20)로 분리하여 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민(33 mg, 19% 수율)을 얻은 후, NMR로 측정하였고, 그 측정결과는 하기 NMR 데이타에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.45 (s, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.63 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). HRMS calcd for C12H10N4 [M + H] 211.0984, obsd 211.0994.
<실시예 2> N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드의 제조 [화합물 15]
[반응식 2]
Figure pat00011
5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민(20 mg, 0.10 mmol), 피리딘 (12 mL, 0.14 mmol), 벤젠술포닐 클로라이드 (15 mL, 0.16 mmol)를 <일반적 제조절차 2>에 따라 24 시간 동안 실온에서 반응시키고 용매를 저압 하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개액 : 메탄올/디클로로메탄=1/20)로 분리하여 N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(10 mg, 30% 수율)를 얻은 후, NMR로 측정하였고, 그 측정결과는 하기 NMR 데이타에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.57-7.64 (m, 5H), 7.66-7.83 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.92 (s, 1H), 10.75 (br, 1H). HRMS calcd for C18H14N4O2S [M + H] 351.0916.
<실시예 3> N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드의 제조 [화합물 10]
[반응식 3]
Figure pat00012
N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드와 소듐아자이드 (15 mg, 0.22 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹이고, 여기에 카드뮴 클로라이드 (4.0 mg, 0.023 mmol)를 넣고 80 ℃ 에서 12 시간 동안 반응시켰다. 저압 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개액 : 메탄올/디클로로메탄=1/3)로 분리하여 N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (19 mg, 40% 수율)를 얻은 후, NMR로 측정하였고, 그 측정결과는 하기 NMR 데이타에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.78(s, 1H), 10.1 (s, 1H). C19H14N8O2S [M + Na] 441.0858, obsd 441.0834.
<실시예 4> N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 [화합물 18]
[반응식 4]
Figure pat00013

N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 (59 mg, 0.15 mmol)에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3 mL, 23 mmol)에 넣고, 100 ℃ 에서 16 시간 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 저압 하에서 용매를 날린 후 남은 잔여물을 에탄올 (10 mL)에 녹여 여기에 히드라진 수화물 (17 mL, 0.33 mmol)을 넣고 80 ℃에서 7 시간 동안 반응시켰다. 저압 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개액 : 메탄올/디클로로메탄=1/20)로 분리하여 N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드(12 mg, 19 % 수율)를 얻은 후, NMR로 측정하였고, 그 측정결과는 하기 NMR 데이타에 나타내었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 6.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.78(s, 1H), 10.1 (s, 1H). HRMS calcd for C21H16N6O2S [M + H] 417.1134, obsd 417.1122.
<비교예 1>
LY294002 화합물을 준비하였다.
상기 제조예 및 실시예 1 내지 4로부터 얻은 본 발명의 구체적인 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.
화합물번호 구조 이름 NMR; MS
1
Figure pat00014
 N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)δ2.73 (s, 3H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). HRMS calcd for C21H16N6O3S [M + H] 433.1084, obsd 433.1078.
2
Figure pat00015
 N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)δ7.56-7.65 (m, 3H), 7.79-7.85 (m, 4H), 7.95 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.74 (s, 1H). HRMS calcd for C19H13N5O2S [M + H] 376.0869, obsd 376.0862
3
Figure pat00016
 N-(5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ3.01 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.80 (t, 4H, J = 4.4 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.57-7.72 (m, 4H), 7.80 (t, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 8.29 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 11.75 (br, 1H). HRMS calcd for C22H21N5O3S [M + H] 436.1444, obsd 436.1450.
4
Figure pat00017
 N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ2.60 (s, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.84-7.97 (m, 4H), 8.34 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.0 Hz ), 8.68 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). HRMS calcd for C20H16N4O3S [M + Na] 415.0841, obsd 415.0842.
5
Figure pat00018
 N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ2.61 (s, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.82-7.87 (m, 3H), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz ), 8.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz ), 8.83 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz ), 9.85 (d, 1H, J = 2.6 Hz ), 10.84 (s, 1H). HRMS calcd for C19H15N5O3S [M + H] 394.0975, obsd 394.1016.
6
Figure pat00019
 5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(몰포리노술포닐)피리딘-2-아민 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.05-3.08 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 5.90 (br, 2H), 7.24 (dd, 1H, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J = 0.7, 8.9 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.04 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.3 Hz). HRMS calcd for C20H24N6O4S [M + H] 445.1659, obsd 445.1667
7
Figure pat00020
 3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ2.71 (s, 3H), 7.53(m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.70 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 9.22 (s, 1H), HRMS calcd for C21H14F2N6O3S [M + H] 469.0895
HRMS calcd for C21H14F2N6O3S [M + H] 469.0895, obsd 469.1.
8
Figure pat00021
 2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ2.73 (s, 3H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). HRMS calcd for C21H16N6O3S [M + H] 433.1084, obsd 433.1078.
9
Figure pat00022
 N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)
δ7.44-7.53 (m, 5H), 7.70-7.78 (m, 7H), 7.95 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.55 (s, 1H). HRMS calcd for C25H17N5O2S [M + H] 452.1182, obsd 452.1203.
10
Figure pat00023
 N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ6.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.78(s, 1H), 10.1 (s, 1H). C19H14N8O2S [M + Na] 441.0858, obsd 441.0834.
11
Figure pat00024
 N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)δ6.86-6.91 (m, 5H), 7.18-7.25 (m, 5H), 7.45 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.83-7.84 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.10 (m, 1H), 8.25 (s, 1H). HRMS calcd for C23H17N5O2S [M + Na] 450.1001, obsd 450.1011.
12
Figure pat00025
 N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz)δ7.54-7.61 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.81 (d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.69 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 8.80 (s, 1H).
13
Figure pat00026
 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.81 (br, 2H), 6.73 (dd, 1H, J = 2.2, 6.8 Hz), 6.87 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 6.95 (dt, 1H, J = 0.7, 0.9, 7.7 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.66 (m, 3H), 8.29 (t, 1H, J = 1.0 Hz). HRMS calcd for C13H11N3 [M + Na] 232.0851, obsd 232.0853.
14
Figure pat00027
 5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ5.45 (s, 2H), 7.15 (t, 1H, J = 2.2 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.63 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). HRMS calcd for C12H10N4 [M + H] 211.0984, obsd 211.0994.
15
Figure pat00028
 N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ7.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.57-7.64 (m, 5H), 7.66-7.83 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.92 (s, 1H), 10.75 (br, 1H). HRMS calcd for C18H14N4O2S [M + H] 351.0916, obsd 351.0913.
16
Figure pat00029
 에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ1.36 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.76-7.63 (m, 3H), 7.79-7.86 (m, 4H), 7.92 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 9.38 (s, 1H), 10.81 (br, 1H). HRMS calcd for C21H18N4O4S [M + H] 423.1128, obsd 423.1123.
17
Figure pat00030
 6-(6-아미노-5-(몰포리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ3.07 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 6.90 (br, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.66 (s, 1H).
18
Figure pat00031
 N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ6.85 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.78(s, 1H), 10.1 (s, 1H).
19
Figure pat00032
 N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ7.24-7.29 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.94-8.05 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 11.15 (br, 1H). HRMS calcd for C19H11F2N5O2S [M + H] 412.0681, obsd 412.0679. HPLC purity 97.33%.
20
Figure pat00033
 N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.07 (br, 1H),
21
Figure pat00034
 N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ2.61 (s, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.82-7.87 (m, 3H), 8.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz ), 8.68 (d, 1H, J = 2.0 Hz ), 8.83 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 9.85 (d, 1H, J = 2.6 Hz ), 10.84 (s, 1H). HRMS (EI+) m/z calcd. for C19H15N5O3S [M + H] + : 394.0975, found: 394.1016
22
Figure pat00035
 N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ7.78-7.57 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.65 (s , 1H), 8.76(d, 1H, J = 8.5 Hz), 9.31 (s, 1H)
23
Figure pat00036
 에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.43 (t,3H, J = 23.7 Hz), 4.44 (dd, 2H, J = 23.5 Hz), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H, J= 31Hz), 7.83(s, 1H), 7.87(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.34 (s, 1H) , 8.41 (d, 1H, J = 8.1Hz) , 8.65 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 9.49 ( s, 1H)
< 실험예 1> PI3K 저해 활성효과 측정
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구체적인 화합물에 대한 PI3K 저해활성효과에 대한 측정은 하기와 같이 실시하였다.
본 발명에 따른 PI3K 및/또는 mTOR 동시 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 PI3Ka 활성은 PI3-키나제 ELISA 키트(Echelon Bioscience Inc., Salt Lake City, UT, USA)를 사용하여 측정하였고, mTOR는 KINOMEscan (San Diego, CA, USA)에 의뢰하여 측정하였다.
PI3K는 Signachem사(Richmond, BC, CANADA)의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지를 사용하였고, 상기 배지에 반응완충액(reaction buffer)을 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물과 함께 3 시간 동안 배양시키고, PI3Ka 활성은PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3으로 바뀌는 과정을 통해 측정하였다. 측정된 결과는 하기 표 2에 IC50로 나타내었다.
IC50는 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
화합물 번호 PI3K
IC50 (μM)		 mTOR
Kd (μM)		 화합물 번호 PI3K
IC50 (μM)		 mTOR
Kd (μM)
1 >0.1 >1 16 >0.1 >1
2 >0.1 >1 19 >0.1 >1
8 >0.1 >1 20 >0.1 >1
10 >0.1 >1 23 >0.1 >1
상기 실험예 1 및 표 2에서, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물은 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3으로 변형되는 정도를 50% 억제함에 있어서 종래의 PI3-키나제 저해제와 비교하여 0.1 ㎛ 이하의 적은 양으로도 PI3-키나제 저해효과가 있음을 확인하였고, 또한, mTOR 저해효과도 있음을 확인하였다.
< 비교예 1>인 LY294002 와 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피 리딘 화합물의 PI3K 저해효과 측정
상기 실험예 1에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스인산(PI(4,5)P2) 배지에 상기 실시예에 의해서 합성된 화합물 대신에 LY294002 화합물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.
LY294002 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛, 10㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3으로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였으며, 상기 실시예 2에 의해서 합성된 본 발명에 따른 이미다조피리딘 화합물의 양을 각각 0.1㎛, 1㎛ 투입하여 PI(4,5)P2가 PI(3,4,5)P3으로 변형되는 정도를 측정하여 PI3K 저해효과를 측정하였다. 이에 대한 측정 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
비교예 1(LY294002)의 첨가량 PI(3,4,5)P3으로의
변형율		 실시예 2의 첨가량 PI(3,4,5)P3으로의
변형율
0.1 ㎛ 79% 0.1 ㎛ 56%
1 ㎛ 42% 1 ㎛ 24%
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, LY294002 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 79%로서, PI3K 저해 정도가 21%에 불과하나, 본 발명에 따른 실시예 2에 의해서 합성된 이미다조피리딘 화합물은 0.1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 56%로서, PI3K 저해효과가 44%를 보여 PI3K 저해효과가 우수함을 알 수 있다.
또한, 비교예 1을 1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 42%로서, PI3K 저해 정도가 58%로 정도이나, 본 발명에 따른 실시예 2에 의해서 합성된 이미다조피리딘 화합물은 1㎛ 투입시 PI(3,4,5)P3 변형정도가 24%로서, PI3K 저해효과가 76%를 보여 PI3K 저해효과가 매우 우수함을 알 수 있다.
또한, 도 1을 참고하면, mTOR의 활성 측정을 KINOMEscan(San Diego, CA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성 측정을 하였는데 실시예 2에 따른 이미다조피리딘 화합물을 농도에 따라 그 Kd 값을 측정한 결과, Kd값이 58 nM로 우수한 활성 결과를 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00037

    여기에서, X는 탄소 또는 질소이고, R1은 수소, 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 알킬기, 아세틸기, 피라졸기, 몰포린기, 에스테르기, 시아노기, 테트라졸기, 옥사디아졸기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택되며, R2는 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 12의 아릴기 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 24의 헤테로아릴기 인 것을 특징으로 하는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1에 있어서, 상기 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기는 시아노기로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기이고,
    상기 R2에 있어서, 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기는 아민기, 아릴술폰아미드기, 및 몰포리노술포닐기 중에서 선택되는 1종 이상으로 치환되는 것을 특징으로 하는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R2는 하기 [구조식 2]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
    [구조식 1]
    Figure pat00038

    [구조식 2]
    Figure pat00039
  5. 제1항에 있어서,
    N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    5-(3-몰포리노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(몰포리노술포닐)피리딘-2-아민;
    3,5-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    2,4-디플루오로-N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아닐린;
    5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-아민;
    N-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    에틸 6-(5-(페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트;
    6-(6-아미노-5-(몰포리노술포닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴;
    N-(5-(3-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)-2,4-디플루오로벤젠술폰아미드;
    N-(5-(3-아세틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    N-(5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드;
    에틸 6-(5-(2,4-디플루오로페닐술폰아미도)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트;로 구성된 군으로부터 선택된 어느 화합물인 것을 특징으로 하는 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 수용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산, 글루콘산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 구연산, 프로피온산, P-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 이미다조피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용 가능한 염.
  7. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 PI3K 및/또는 mTOR 키나제를 저해하는 조성물.
  8. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 증식성 질환, 면역 질환, 심혈관 질환, 신경성 질환, 염증성 질환, 내분비 질환, 물질대사 질환 및 바이러스 감염 질환을 치료하기 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 간암, 대장암, 복막암, 복막전이암, 협심증, 심근경색 및 췌장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 면역 질환은 류마티스 관절염, 자가면역성 악성 빈혈 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이고,
    상기 심혈관 질환은 심근경색, 고혈압 및 협심증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이며,
    상기 신경성 질환은 신경성 위염 또는 과민성 대장 증후군이고,
    상기 염증성 질환은 퇴행성 관절염 또는 부비동염이며,
    상기 내분비 질환은 당뇨병이고,
    상기 물질대사 질환은 비만 또는 유전성 대사질환이며,
    상기 바이러스 감염 질환은 에이즈, 조류독감 및 신종플루로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위한 조성물.
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