CN108164525A - 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 - Google Patents

一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一类新化合物6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、M、n如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作***的治疗剂，同时也是PI3K抑制剂。

Description

一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途，具体涉及一种6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
PI3K(phosphatidylinositol 3-kinases，磷脂酰肌醇3-激酶)为类脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，激活后的Akt将信号传递给数种下游底物，从而控制诸如转录、翻译、细胞周期、凋亡等生物学效应。PI3K根据结构和磷酸化底物的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。人们通常把I型PI3K称为PI3K。I型PI3K根据它们的催化亚单位等的不同又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。
PI3K位于几个重要信号转导通路的中心位置，在肿瘤中PI3K通路的许多成员发生突变，表明PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，它已成为当前最具潜力的肿瘤治疗靶点之一。正是由于PI3K与癌症等疾病的密切关系，以PI3K为靶标的研究已经引起了国内外药学工作者的高度重视，已有近20种新型PI3K抑制剂因具有较好的抗肿瘤效果被批准进入临床试验，其中，研究进展最快的是Idelalisib(CAL-101)，2014年7月23日，美国FDA批准了Idelalisib三个适应症：与利妥昔单抗(Rituxan)联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病、治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。但是很多抑制剂由于毒副作用大、引起肿瘤耐药而不能成为药物，因此研发新型毒副作用小，效果好的抗肿瘤药物非常关键和必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。该抗肿瘤化合物是6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者***及其肿瘤并发症。
本发明所提供的6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氟，氯，溴；
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
M为O、NH。
n取值为0-3。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴；
R2为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基；
R3为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基；
M为O、NH。
n取值为0或2。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
R3为乙基、吗啉基、二甲基胺基；
M为NH、O。
n取值为0或2。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
当M为O时，n为0，R3为乙基。
本发明优选式I所述的衍生物及其盐：
其中，
R1为甲氧基、氯；
R2为甲基、氟取代苯基；
当M为NH时，n为2，R3为吗啉基、二甲基胺基。
本发明提供了6-(6取代基-5-磺酰胺基-3-吡啶)咪唑[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备式I所述化合物的方法，包括如下步骤：
4)使式III化合物与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯发生偶联反应，得到式IV所示化合物。
其中，式III、IV中R1的定义同式I中R1。
5)使式IV所示化合物将硝基还原后得到式II化合物。
6)式II化合物与不同的磺酰氯反应得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物；
其中，式V、VI中R1、R2的定义同式I中R1、R2。
7)使式VI所述化合物与不同的胺类化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1 6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(化合物1)
步骤1)6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
于100mL圆底烧瓶中，5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶0.46g(2mmol)溶于20mL无水DMF，加入双联频哪醇硼酸酯0.51g(2mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol)，N2保护下，100℃搅拌6小时，然后加入6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.53g(2mmol)，补加双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol)，90℃搅拌4小时。之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取100ml×3，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***柱层析，得到目标化合物0.48g，收率70.6％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).MS:m/z 343.2[M+H]+
步骤2)6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入6-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.34g(1mmol)，乙醇30ml，锌粉1.3g(20mmol)，氯化铵0.1g(2mmol)，90℃下回流3小时。将反应液浓缩，加入冰水，调pH＝8，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，乙酸乙酯萃取100ml×3，旋蒸浓缩得到固体，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用石油醚和乙酸乙酯***柱层析，共得到0.23g，收率74％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(dd,J＝9.3,1.6Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),5.25(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS:m/z313.3[M+H]+
步骤3)6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成(化合物1)
于50mL圆底烧瓶中，加入6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.15g(0.5mmol)，加入吡啶10ml，滴加甲磺酰氯0.06g(0.5mmol)，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取50ml×3，旋蒸浓缩得到固体，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***柱层析，共得到0.16g，收率79％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.12(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.3,156.9,147.5,142.0,141.1,130.6,128.3,126.5,125.0,124.7,122.2,118.2,116.2,60.8,54.4,41.2,14.7.MS:m/z390.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(丁基磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物2)
于50mL圆底烧瓶中，加入6-(6-甲氧基-5-氨基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯0.15g(0.5mmol)，加入吡啶10ml，滴加丁基磺酰氯0.11g(0.5mmol)，室温搅拌过夜，将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取50ml×3，旋蒸浓缩得到固体，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***柱层析，共得到0.18g，收率83％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),9.36(s,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.88(q,J＝9.5Hz,2H),4.39(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.25–3.11(m,2H),1.83–1.68(m,2H),1.46–1.36(m,5H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.28,156.89,147.44,141.89,141.05,130.92,128.08,126.43,124.86,124.53,122.13,118.18,116.15,60.77,54.31,52.50,25.64,21.26,14.71,13.95.MS:m/z 433.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(4-氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物3)
采用4-氟苯磺酰氯，合成步骤同上。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.34(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.93–7.83(m,5H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ164.9(d,J＝250.1Hz),160.4,157.1,147.5,141.9,141.7,136.9,131.2,130.3(d,J＝9.6Hz),128.0,126.3,124.7,124.6,121.3,118.3,116.8(d,J＝22.7Hz),116.2,60.80,54.04,14.75.MS:m/z 471.1[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的制备(化合物4)
采用2,4-二氟苯磺酰氯，合成步骤同上。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),9.35(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.97–7.74(m,4H),7.65–7.54(m,1H),7.24(td,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J＝12,252Hz),159.8(dd,J＝13,256Hz),160.3,158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.3(d,J＝10.6Hz),128.0,126.4,125.4(dd,J＝14.2,3.5Hz),124.6,124.5,120.5,118.2,116.2,112.4(dd,J＝22.4,3.5Hz),106.3(t,J＝26.1Hz),60.8,54.0,14.7.MS:m/z 489.1[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的制备(化合物5)
于50mL圆底烧瓶中，加入6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯2.44g(5mmol)，加入乙醇：水：氢氧化钠(7:3:1.5mol)溶液50ml，80℃下反应0.5h，浓缩，反应液用1M盐酸调节pH 5-6，大量白色固体析出，抽滤，得白色固体，干燥得产品1.9g，收率83％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),10.42(s,1H),9.42(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.91-7.69(m,4H),7.59(t,J＝9.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.4,165.6(dd,J＝11.6,252.5Hz),159.9(dd,J＝13.4,270.9Hz),158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.4(d,J＝10.8Hz),127.8,126.6,125.4(dd,J＝14.2,3.5Hz),124.7,124.3,120.5,118.2,116.9,112.4(dd,J＝22.4,3.5Hz),106.3(t,J＝25.8Hz),54.0.MS:m/z 461.0[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(2-(二甲氨基乙基))咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物6)
在50ml的圆底烧瓶中加入0.5mmol的N,N-二甲基乙二胺，DIPEA0.26ml(1.5mmol)以及THF 5ml，搅拌下加入0.23g(0.5mmol)的6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸，HOBt 0.08g(0.5mmol)，0.11g EDCI(1mmol)，反应24小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取100ml×3，浓缩，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***。得产品0.17g，收率64％。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.60(t,J＝5.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.86(dd,J＝15.1,8.3Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.52(dd,J＝11.9,5.9Hz,2H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.44(s,6H).MS:m/z 531.2[M+H]+.
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J＝12.0,252.8Hz),160.8,159.7(dd,J＝12.7,269.2Hz),158.2,145.2,142.8,135.8,133.7,132.3(d,J＝10.7Hz),128.4,126.3,125.4(dd,J＝13.5,4.4Hz),125.0,124.51,120.5,119.0,117.1,112.5(dd,J＝21.7,3.7Hz),106.4(t,J＝25.7Hz),56.4,54.0,43.0,34.4.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物7)
采用2-氨基乙基吗啉，合成步骤同化合物6。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),7.86(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.75(d,J＝9.3Hz,1H),7.57(t,J＝9.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.61(s,4H),3.48(d,J＝6.1Hz,2H),2.51(s,4H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.5(dd,J＝11.3,252Hz),159.8(dd,J＝13.3,255.6Hz),160.6,157.9,146.4,142.0,137.6,133.0,132.4(d,J＝10.6Hz),126.7,125.7(dd,J＝14.7,3.4Hz),124.8,123.7,121.1,119.1,117.9,112.4(dd,J＝22.0,3.3Hz),106.3(t,J＝26.1Hz),66.5,57.9,53.9,53.7,36.2.MS:m/z 573.2[M+H]+.
6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-吗啉基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物8)
采用3-氨基丙基吗啉，合成步骤同化合物6。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.58(t,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.88–7.79(m,2H),7.77–7.68(m,1H),7.62–7.52(m,1H),7.28–7.20(m,1H),3.69(s,3H),3.60(s,4H),3.35(dt,J＝15.4,6.5Hz,4H),2.44(d,J＝6.4Hz,4H),1.83–1.68(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.4(dd,J＝11.9,252.1Hz),160.6,159.8(dd,J＝12.9,255.3Hz),157.9,146.3,141.7,137.5,132.7,132.4(d,J＝10.6Hz),126.7(2C),126.6,125.8(dd,J＝15.1,4.1Hz),124.7,123.7,121.5,119.1,117.9,112.3(dd,J＝22.2,3.3Hz),106.3(t,J＝26.2Hz),66.4,56.2,53.9,53.6,37.3,26.4.MS:m/z 587.2[M+H]+.
活性测试实施例1体外抗肿瘤实验
取对数生长期的HCT116细胞，吸除旧培养基，PBS洗一遍吸除干净，1mL胰酶消化1min左右(根据细胞瓶大小适当调整)，加入到提前准备好的3-5mL的新鲜培养基中，吹打均匀后，取少量于血球计数板上计数，以1×104个/mL密度接种于96孔板中，5％CO2，37℃孵育过夜(12h-16h)。吸去旧培养基，每孔加入含有各浓度药物的新鲜培养基100μL，使作用终浓度为100、50、25、10、5、2.5、1nM，每种样品设五个复孔，同时设阴性对照和阳性对照，5％CO2，37℃孵育48小时。每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。终止培养，2000rpm，4℃，离心5分钟，小心吸去孔内培养液。每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。用酶标仪于495nm处测量OD值，按如下公式计算不同浓度下的细胞增殖抑制率(Inhibition Rate，IR％)：
IR％＝(对照OD－样品OD)/(对照OD-空白OD)×100％
通过计算获得化合物的IC50值，单位μM
化合物 IC50 化合物 IC50
化合物1 0.32 化合物6 0.14
化合物2 4.94 化合物7 0.011
化合物3 0.64 化合物8 0.10
化合物4 0.18 HS-173 0.54
化合物5 1.26
活性测试化合物2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性最好的代表性化合物7和8，测试了PI3K4种亚型的IC50值，单位nM
化合物 PI3Kα PI3Kβ PI3Kγ PI3Kδ
化合物7 0.5 89 45 93
化合物8 3.8 106 37 101
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是化合物7和化合物8具有很好的开发价值。

Claims (10)

1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R2为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代或未取代的6-10元芳基或5-10元杂环基，所述的杂环基含有1-3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；
R3为H、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
M为O、NH；
n取值为0-3，优选为0或2。
2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R2为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，优选为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基。
3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R3为H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基氨基，5-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子，优选为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基。
4.权利要求1-3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素；优选为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴。
5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：
6.如权利要求1-5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为通式I的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，
1)使式III化合物与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯发生偶联反应，得到式IV所示化合物；
2)使式IV所示化合物将硝基还原后得到式II化合物；
3)式II化合物与不同的磺酰氯反应得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物；
4)使式VI所述化合物与不同的胺类化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物；
其中，R1、R2如权利要求1所述。
9.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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