CN108164476A - 间苯二腈类化合物、其应用以及包含该化合物的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体公开一种间苯二腈类化合物及其应用，以及以间苯二腈类化合物作为活性成分的药物。本发明的间苯二腈类化合物为通式I的化合物，或者通式I的化合物对应的盐：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种间苯二腈类化合物及其应用，以及以间苯二腈类化合物作为活性成分的药物。
背景技术
现有技术中公开了一些主要作为农用杀菌剂使用的间苯二腈类化合物。例如：专利CN104945352中公开了如下所示的化合物：
专利WO2012171484公开了如下通式所示的化合物：
专利CN104945352和专利WO2012171484中也公开了一些间苯二腈类化合物的结构及其用途，主要用于农用杀菌剂。
发明内容
本发明旨在提供一种新型结构的间苯二腈类化合物，以及将这类化合物应用于制备抗肿瘤药物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种间苯二腈类化合物，该间苯二腈类化合物为通式I的化合物，或者通式I的化合物对应的盐：
式中：
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基或苯基。
优选的，所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C8烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
优选的，所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
优选的，所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，选自氢、氯或氟；
当X选自氮时，
R3选自C2-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：苯基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、苯基或嘧啶基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：噻唑基或吡咯基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、卤素、甲基、甲氧基或苯基。
优选的，所述通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自C2-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被R4取代的下述基团：苯甲基、呋喃甲基、苯基或嘧啶基；
R4选自硝基、氰基、氯、氟、甲基或甲氧基；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C3烷基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
优选的，所述通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、CH(C2H5)2、烯丙基、苯甲基、对硝基苯甲基、间硝基苯甲基、间氰基苄基、2-呋喃甲基、苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或2-嘧啶基；
当X选自碳时，
R3选自羟甲基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
优选的，通式I的化合物对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
本发明还提供一种间苯二腈类化合物的应用，其中，所述间苯二腈类化合物用于制备预防或缓解或治疗结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌的药物。所述间苯二腈类化合物为通式I的化合物，或者通式I的化合物对应的盐：
式中：
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基或苯基。
优选的，所述应用，通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
优选的，所述应用，通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
优选的，所述应用，通式I中，
R1、R2可相同或不同，选自氢、氯或氟；
当X选自氮时，
R3选自C1-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：苯基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、苯基或嘧啶基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：噻唑基或吡咯基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、卤素、甲基、甲氧基或苯基。
优选的，所述应用，通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自C1-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被R4取代的下述基团：苯甲基、呋喃甲基、苯基或嘧啶基；
R4选自硝基、氰基、氯、氟、甲基或甲氧基；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C3烷基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
优选的，所述应用，通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、CH(C2H5)2、烯丙基、苯甲基、对硝基苯甲基、间硝基苯甲基、间氰基苄基、2-呋喃甲基、苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或2-嘧啶基；
当X选自碳时，
R3选自羟甲基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
优选的，所述应用，通式I的化合物对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。另一方面，本发明还提供一种用于预防或缓解或治疗癌症的药物，其中，所述药物的活性成分包括上述任意一项所述的间苯二腈类化合物中的至少一种。
优选的，所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液或冻干粉针剂型。
本发明的有益效果在于：本发明提供的间苯二腈类化合物能够用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。其中，癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，而不构成对本发明的限制。
本发明的具体实施例中，通式I对应的化合物通过表1中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
本发明具体实施例中的间苯二腈类化合物还可以为通式I对应化合物相应的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐等等。
表1
本发明具体实施例中，通式I的化合物可以按照以下方法制备。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
其中，优选的实施方式中，碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
反应在溶剂中进行，优选的实施方式中，溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
上述反应中的反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，优选的实施方式中，范围为20-100℃。反应时间为30分钟至20小时，优选的实施方式中，反应时间为1-10小时。
上述反应中的中间体II、III和V为市售商品，中间体IV可以市购或通过以下已知方法制备，具体合成可参见CN104945352。
通式I化合物的盐可以由通式I化合物与对应的酸按常规方法制得。优选的实施方式中，对应的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等；进一步优选的，选自盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明还提供包括以上通式I所包含的化合物或化合物的盐为活性成分，配制成的制剂以及其制剂的制备方法。制剂的制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水或1-20％的碳水化合物。其中，有机溶剂包括聚乙二醇(PEG)，乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明通式I中所涵盖的化合物及其盐，用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的化合物或其盐。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可作为抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
本发明还提供一种用于预防或缓解或治疗癌症的药物，药物的活性成分上述的间苯二腈类化合物中的至少一种。以上述通式I中化合物或其盐为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指灌注、皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
以下结合具体实施例予以详细说明。
除另有注明外，以下所用原料均有市售。
实施例1
表1中化合物11的制备
将2,4,5,6-四氯-1,3-苯二甲腈(5.0mmol,1.3g)溶于20mL N,N-二甲酰胺中，依次加入碳酸钠(10.0mmol,1.8g)和N-丙基哌嗪(5.5mmol,0.7g)，50℃下加热2h，停止反应，加100mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并乙酸乙酯相，饱和NaCl洗，无水NaSO4干燥，过滤，浓缩，得1.8g黄色固体。熔点204-205℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.47(d,J＝4.3Hz,2H),3.39(s,2H),3.19–3.05(m,2H),2.53(s,2H),2.36–2.25(m,2H),1.48(dd,J＝14.4,7.1Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例2
表1中化合物14的制备
制备方法同实施例1，淡黄色固体，熔点172-173℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.46(s,4H),2.67(s,4H),1.06(s,9H)。
实施例3
表1中化合物17的制备
制备方法同实施例1，得到淡黄色固体，熔点151-152℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ5.26–5.11(m,2H),3.52–3.43(m,4H),3.02(d,J＝6.2Hz,2H),2.55(s,4H)。
实施例4
表1中化合物32的制备
制备方法同实施例1，得到淡黄色固体，熔点173-174℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.02(d,J＝10.5Hz,4H),3.62(s,4H),1.23(s,4H)。
实施例5
表1中化合物42的制备
(1)4-(2,3,5-三氯-4,,6-二腈基苯基)哌嗪甲酸叔丁酯的制备
向10.0g(0.054mol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的60mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾11.0g(0.081mol)，搅拌下缓缓加入2,4,5,6-四氯-1,3-苯二甲腈14.4g(0.054mol)，加完后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完毕后，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相合并，水洗，饱和盐水洗，干燥，过滤，脱干溶剂得20.0g淡黄色固体。熔点185-187℃。
(2)2,4,5-三氯-6-(哌嗪-1-基)间苯二腈盐酸盐的制备
将5.0g(0.012mol)4-(2,3,5-三氯-4,6-二氰基苯基)哌嗪甲酸叔丁酯放入反应瓶中，向其中加入50mL四氢呋喃，再加入3.7g(0.036mol)浓盐酸，室温反应4h。TLC监测反应完毕后，减压除去溶剂，得白色固体3.5g。
(3)化合物42的制备
合成方法同实施例1，土黄色固体，熔点173-175℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,2H),3.51(s,4H),2.60(s,4H)。
实施例6
表1中化合物13的制备
合成方法同实施例1，得到淡黄色固体，熔点210-211℃。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ3.47(s,4H),2.54(s,4H),2.35(s,2H),1.50–1.21(m,8H)。
本发明的表1中其他化合物可以参照以上实施例制备。
部分化合物的物性数据及核磁数据(1HNMR，300MHz，内标TMS，ppm)如下：
化合物10：熔点208-209℃。δ(CDCl3):3.53–3.43(m,4H),2.58(d,J＝16.9Hz,4H),2.42(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
化合物15：熔点211-214℃。δ(CDCl3):3.48(d,J＝4.4Hz,4H),2.54(s,4H),2.33(s,2H),1.46(s,3H),1.35–1.21(m,6H)。
化合物25：熔点171-173℃。δ(CDCl3):7.23(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(t,J＝7.0Hz,1H),3.59(d,J＝23.4Hz,2H),2.91(s,2H),2.74(s,2H)。
化合物26：熔点205-206℃。δ(CDCl3):7.39(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.34–7.26(m,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.05(td,J＝7.8,1.5Hz,1H),3.73–3.58(m,4H),3.20–3.12(m,4H)。
化合物34：熔点175-177℃。δ(CDCl3):7.27–6.87(m,4H),3.61(d,J＝17.7Hz,4H),3.03(s,4H),2.32(s,3H)。
化合物36：熔点178-179℃。δ(CDCl3):8.05(s,2H),7.07(s,2H),3.60(d,J＝23.2Hz,4H),3.13–2.84(m,4H)。
化合物37：熔点169-170℃。δ(CDCl3):6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(d,J＝9.1Hz,2H),3.70(s,3H),3.64–3.58(m,4H),3.20(s,4H)。
化合物39：熔点165-166℃。δ(CDCl3):7.29(dd,J＝18.7,4.5Hz,4H),3.55(s,2H),3.47(d,J＝4.6Hz,4H),2.57(s,4H)。
化合物56：熔点163-164℃。δ(CDCl3):3.79–3.56(m,2H),3.46(t,J＝4.7Hz,4H),2.76–2.55(m,4H),2.47–2.36(m,2H),2.02–1.87(m,2H),1.79(dt,J＝22.0,9.5Hz,2H)。
化合物66：熔点180-182℃。δ(CDCl3):8.36(s,2H),6.65(s,1H),3.90(d,J＝18.7Hz,2H),3.49(d,J＝22.5Hz,2H),3.24(s,2H),3.15(d,J＝13.1Hz,2H)。
化合物273：熔点151-152℃。δ(CDCl3):4.53–4.42(m,2H),3.60(d,J＝12.9Hz,5H),2.83(d,J＝48.9Hz,2H),1.80(d,J＝11.3Hz,2H)。
化合物320：熔点160-161℃。δ(CDCl3):3.86(s,1H),3.61(d,J＝12.9Hz,2H),3.43–3.23(m,2H),2.51(dd,J＝9.7,7.9Hz,2H),2.29(s,2H),2.04–1.90(m,2H),1.78–1.59(m,3H)。
化合物321：熔点175-176℃。δ(CDCl3):7.94(d,J＝6.9Hz,5H),7.42(s,1H),3.70(s,2H),2.90(s,8H),2.74(s,7H)。
化合物322：熔点145-146℃。δ(CDCl3):3.75(t,J＝5.9Hz,4H),2.57(t,J＝5.9Hz,4H)。
抗肿瘤活性测定
体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A549、人结肠癌HT29、人膀胱癌T24、人皮肤黑色素瘤A375等。
采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定5个浓度供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入培养基终止消化，离心后用吸管吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入上述稀释成不同浓度梯度的待测药物，令其作用48h后，加入MTT，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium(四氮唑)成分还原产生formazan(甲臜)，之后加入DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量490nm,630nm的吸光值。用GraphPad Prism6软件采用非线性回归法计算IC50值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/对照组吸光值)×100％
部分测试结果如下：
表2.化合物对人肿瘤细胞的细胞毒活性
注：“/”表示未测试
从表2中数据可以看出，本发明的间苯二腈类化合物具有较好的抗肿瘤活性，特别对结肠癌HT29具有优异的抑制活性，优于目前现有的抗肿瘤药物顺铂。部分化合物对膀胱癌T24和黑色素瘤A375也具有很好的抑制效果。
另外，本发明的间苯二腈类化合物还具有较好的体内抗肿瘤活性，化合物11、14等对裸鼠结肠癌的抑瘤率达30％以上。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (16)
1.一种间苯二腈类化合物，其特征在于，所述间苯二腈类化合物为通式I的化合物，或者通式I的化合物对应的盐：
式中：
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基或苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C8烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；
X选自氮或碳；
当X选自氮时，
R3选自C2-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述通式I中，
R1、R2可相同或不同，选自氢、氯或氟；
当X选自氮时，
R3选自C2-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：苯基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、苯基或嘧啶基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：噻唑基或吡咯基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、卤素、甲基、甲氧基或苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自C2-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被R4取代的下述基团：苯甲基、呋喃甲基、苯基或嘧啶基；
R4选自硝基、氰基、氯、氟、甲基或甲氧基；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C3烷基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述通式I中，
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、CH(C2H5)2、烯丙基、苯甲基、对硝基苯甲基、间硝基苯甲基、间氰基苄基、2-呋喃甲基、苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或2-嘧啶基；
当X选自碳时，
R3选自羟甲基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I的化合物对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
8.一种用于预防或缓解或治疗癌症的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1-7任意一项所述的间苯二腈类化合物中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂或纳米制剂。
10.一种间苯二腈类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备预防或缓解或治疗结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经***肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、***、肾癌、白血病、***癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌的药物；所述间苯二腈类化合物为通式I的化合物，或者通式I的化合物对应的盐：
式中：
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、卤代C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、卤代C1-C8烷基氨基、C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、羟基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C8烷基、芳氧基C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基C1-C8烷基或杂芳氧基C1-C8烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基C1-C8烷基或苯基。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于：通式I中
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤代C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：芳基、芳基C1-C4烷基、芳氧基C1-C4烷基、杂芳基、杂芳基C1-C4烷基或杂芳氧基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于：通式I中
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基；
X选自氮或碳；
R3选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R4取代的下述基团：苯基、苯基C1-C4烷基、苯氧基C1-C4烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、***基、噻唑基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、吡唑基C1-C4烷基、咪唑基C1-C4烷基、***基C1-C4烷基、噻唑基C1-C4烷基、吡咯基C1-C4烷基、嘧啶基C1-C4烷基或吡啶基C1-C4烷基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基C1-C4烷基或苯基。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于：通式I中
R1、R2可相同或不同，选自氢、氯或氟；
当X选自氮时，
R3选自C1-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：苯基C1-C4烷基、呋喃基C1-C4烷基、苯基或嘧啶基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C4烷基、未取代的或被1-3个R4取代的下述基团：噻唑基或吡咯基，且当取代基的个数大于1时，R4可相同或不同；
或X-R3为羰基；
R4选自硝基、氰基、羟基、卤素、甲基、甲氧基或苯基。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：通式I中
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自C1-C5烷基、C2-C4烯基、未取代的或被R4取代的下述基团：苯甲基、呋喃甲基、苯基或嘧啶基；
R4选自硝基、氰基、氯、氟、甲基或甲氧基；
当X选自碳时，
R3选自羟基C1-C3烷基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：通式I中
R1选自氯；
R2选自氯；
当X选自氮时，
R3选自甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、CH(C2H5)2、烯丙基、苯甲基、对硝基苯甲基、间硝基苯甲基、间氰基苄基、2-呋喃甲基、苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基或2-嘧啶基；
当X选自碳时，
R3选自羟甲基、吡咯基或
或X-R3为羰基。
16.根据权利要求10-15所述的应用，其特征在于：通式I的化合物对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
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