KR20120083372A - 황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물과 이의 제조 방법 - Google Patents
황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물과 이의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
크산토필/크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지(oleoresin)로부터 유도된, 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴을 포함하는 황반 색소를 함유하는, 인간이 소비하기에 안전하고 영양 및 건강관리에 유용한 크산토필 조성물. 상기 조성물은 총 크산토필이 적어도 80중량%이고, 이 중 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율은 약 4:1 내지 약 6:1이며 제아크산틴의 상기 이성질체들의 비율은 80 내지 20 : 20 내지 80의 범위이다.
Description
본 발명은 황반 색소(macular pigmemts)를 포함한 크산토필 조성물(xanthophyll composition)과 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 트랜스-루테인(trans-lutein)과 제아크산틴 이성질체(zeaxanthin isomers)로 구성된 황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물과 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 크산토필(xanthophyll)/크산토필 에스테르(xanthophylls ester)를 포함하는 식물 추출물/함유수지(oleoresin)로부터 유도된 제아크산틴 이성질체, 다시 말해 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴, 트랜스-루테인으로 구성된 황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물에 관한 것인데, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강에의 적용에 유용하다. 상술하자면, 본 발명은 적어도 80 중량%의 총 크산토필을 함유하는 크산토필 조성물에 관한 것이며, 이 중 트렌스-루테인은 적어도 80중량%이고 나머지는 크산토필/크산토필 에스테르를 포함한 식물 추출물/함유수지에서 유도된 제아크산틴 이성질체, 다시 말해 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴이고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강 적용에 유용하다.
본 발명의 상기 크산토필 조성물은 첨가제(additive) 및/또는 식용 색소 및 음식물 적용처럼 영양과 건강상 용도에 있어서 하나의 성분으로 유용하다.
황반(macula)은 망막의 중심이며 눈의 수정체(lens) 바로 뒤에 있다. 이는 루테인과 같은 크산토필, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴으로 구성된 황색의 작은 구역이며 그러므로 황반 크산토필(macular xanthophylls)이라고 불린다. 이들은 산화 열화(oxidative degradation)로부터 망막을 보호하는 항산화제 역할을 하며 읽기, 쓰기, 운전하기 및 사물을 정확하게 보기 위해 필요한 선명한 시야를 돕는다. 평생에 걸쳐 서서히 그리고 꾸준히 일어나는 황반의 손상은 노인황반변성(AMD) 및 백내장(cataract)으로 이어질 수 있다. 식습관 혹은 보충제에서 황반 크산토필은 건강한 눈을 유지하는데 도움이 될 수 있다. 루테인 및 (R,R)-제아크산틴은 과일 및 채소로부터 얻을 수 있고 (R,S)-제아크산틴은 해산물 혹은 영양제 혹은 체내에서 일어나는 루테인의 생물학적 변화로부터 얻을 수 있다. 색소들의 다양한 종류들 중, 카로티노이드는 광 수확(light harvesting) 및 육상식물의 파괴적 광산화를 보호하는 다양한 기능들을 갖는 적색, 황색 및 오렌지 색을 가진 자연에 가장 광범위하게 분포되어있다.
비록 특정 카로티노이드는 다양한 과일 및 채소, 새의 깃털, 달걀 노른자, 가금류의 껍질, 갑각류 동물 및 황반 안부에서 발견되지만, 마리골드 잎, 옥수수 및 잎줄기채소에 특히 풍부하다. 음식물의 카로티노이드와 인간 혈청(serum) 및 혈장(plasma)에서 발견되는 카로티노이드 간의 상관관계는 선택된 그룹의 카로티노이드만이 스스로 영향력을 행사하기 위해 인간의 혈류(blood stream) 내로 들어간다는 것을 보여준다. 각 카로티노이드들은 흡수, 혈장 수송(plasma transport) 및 물질대사(metabolism)의 개별 패턴을 보인다.
카로티노이드는 가시스펙트럼(visible spectrum)의 400 내지 500nm 범위 내의 빛을 흡수한다. 이 물리적인 특성이 특유의 황/적색을 상기 색소에 부여한다. 카로티노이드는 이소프렌 단위(isoprene units)로 구성된 컨주게이트된 백본(conjugated backbone)을 포함하는데 이것은 보통 분자의 중심에서 전화(invert)되고 대칭을 준다. 이중결합에 대한 기하학적 형성의 변화들은 다수의 시스-트랜스 이성질체(cis-trans isomers)의 존재를 야기한다. 포유류는 카로티노이드를 합성하지 않으므로, 이들은 과일, 야채 및 달걀 노른자와 같은 식이 공급원으로부터 얻어져야만 한다. 최근 몇 년간, 카로티노이드는 심각한 질병의 예방과 보호를 포함한 다양한 건강상의 이점을 가진 것으로 보고되고 있다.
카로티노이드는 크산토필 또는 옥시카로티노이드(oxy-carotenoids)로 불리는 극성 화합물(polar compounds)과 베타카로틴(beta-carotene), 리코펜(lycopene) 등 과 같은 비극성 하이드로카본 카로틴(non-polar hydrocarbon carotenes) 두 개의 하위 계급으로 구분되는 비극성 화합물(non-polar compounds)이다. 양 하위계급은 적어도 9개의 컨주게이트된 이중 결합(double bonds)을 가지며 이 결합은 카로티노이드 특유의 색상의 원인이 된다. 크산토필은 수산기(hydroxyl group) 혹은 케톤기(keto group)와 같은 극성 기능과 컨주게이트된 이중 결합 체인의 끝에 고리 구조를 갖는다. 크산토필의 예로 루테인, 제아크산틴, 캡산틴(capsanthin), 칸타크산틴(canthaxanthin), 베타-크립토잔틴(beta-cryptoxanthin), 아스타잔틴(astaxanthin) 등을 들 수 있다. 천연 색소로서 그리고 인체 건강상의 역할 때문에 최근 루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴과 같은 크산토필은 생체의학, 화학 및 영양학계 과학자들과 연구원들에게 새삼 주목받고 있다.
루테인과 제아크산틴은 각각 황색과 오렌지빛 황색에 기여한다. 루테인과 제아크산틴은 유리 형태(free form) 및 에스테르 형태(ester form)로 식물 재료에서 존재할 수 있다. 루테인은 시금치, 케일 및 브로콜리 같은 녹색 잎줄기채소에 유리 형태로 존재하며; 망고, 오렌지 및 파파야 같은 과일; 적파프리카, 해조, 노란 옥수수는 에스테르 형태로 루테인을 포함한다. 이는 또한 혈류 및 인체 다양한 조직 그리고 특히 눈의 황반, 수정체(lens) 및 망막(retina)에도 존재한다.
루테인은 화학적으로 베타-ε-카로틴 3,3'-디올로 표기된다. 제아크산틴은 두 개의 수산기를 베타 카로틴에 추가함에 의해 형성된다. 하이드록시 위치가 3 및 3'- 이기 때문에, 제아크산틴의 화학적 명칭은 베타, 베타 카로틴-3,3'-디올이다. 제아크산틴의 일반적인 명칭은 옥수수(zea mays)에서 유래되는데 이 카로티노이드가 옥수수(zea mays)에서 최초로 확인되었기 때문이다.
좌측 고리(left ring)의 이중 결합 위치가 우측 고리(right ring)의 이중결합 위치와 일치하지 않기 때문에 루테인은 대칭적이지 않다는 것은 아래에서 확인할 수 있다. 루테인에 비해, 제아크산틴은 추가로 컨주게이트된 이중 결합으로 인하여 좌측 및 우측 고리에 대하여 완전한 대칭을 이룬다.
크산토필은 광학적(R- 및 S-스테레오 이성질체) 및 기하학적 이성질체 (트랜스, E- 및 시스, Z-) 모두 나타날 수 있다. R- 및 S- 스테레오 이성질체의 형태는 CD 스펙트럼 및 키랄 칼럼 HPLC 연구에 기초하고, 반면에 cis- 및 trans- 이성질체의 형태는 전자, 적외선, NMR, HPLC-MS 및 HPLC-NMR 온라인 분광학 연구에 기초한다. 하나의 유기 분자가 그것에 부착된 4가지의 서로 다른 종류의 원자들 혹은 그룹을 갖는 탄소원자를 가질 때, 그 탄소 원자가 키랄 탄소원자로 표기된다는 것은 잘 알려져 있다. 키랄 탄소원자는 광학적 이성질체 형성으로 이어지는 각기 다른 두 공간배열의 원인이 되는 반면에 폴리엔 사슬의 이중 결합 수, 메틸기의 존재 및 입체 장해의 부재는 트랜스 및 시스 이성질체의 개수를 결정한다. 트랜스 제아크산틴의 경우, 두 말단 고리의 3 및 3' 위치의 탄소 원자는 양쪽 다 키랄 원자이다.
이와 같이, 트랜스-제아크산틴은 그것들에 부착된 2차 수산기(secondary hydroxyl group) 위치에 기초한 탄소 원자 C3 및 C3' 두 개의 키랄 중심(chiral centers)을 가진다. 그러므로, 트랜스-제아크산틴의 4개의 가능한 스테레오 이성질체, 즉 (3R-3'R)-이성질체, (3S-3'S)-이성질체 및 (3R-3'S)- 또는 (3S-3'R)-이성질체가 있다. 이 이성질체들 (3R-3'S)- 및 (3S-3'R)은 동일하다. 따라서, 트랜스 제아크산틴의 키랄 이성질체(chiral isomers)는 세 가지이다. 오른손잡이 방식(right-handed manner)으로 편광된 광(polarized light)의 회전을 유발하는 이성질체는 R-스테레오 이성질체라 불리며, 왼손잡이 회전을 유발하는 이성질체는 S-스테레오 이성질체 그리고 이중역효과를 갖는 세 번째 이성질체는 제아크산틴의 메조형이라 불린다. 루테인, (R,R)-제아크산틴 및 메조 제아크산틴의 구조식은 아래에 주어진다.
황반 크산토필의 화학 구조
루테인과 제아크산틴의 컨주게이트된 이중 결합은 각 색소의 독특한 색상의 원인이 되며 또한 일중항산소(singlet oxygen)를 없애기 위한 이들의 능력에도 영향을 미친다. 추가 컨주게이트된 이중 결합으로 인해, 제아크산틴은 루테인에 비해 더 강력한 항산화제라고 여겨진다.
눈의 황반 색소는 주로, 망막의 총 카로티노이드 함량의 대략 36, 18, 그리고 18%인 (3R,3'R,6'R)-루테인, (3R,3'R)-제아크산틴 및 (3R, 3'S)-제아크산틴으로 구성된 세 가지 크산토필 색소로 구성되어 이고, 나머지 20%는 옥소 루테인, 에피 루테인 및 ε-, -ε- 카로틴 3,3'-디온과 같은 마이너 카로티노이드이다(J. T. Landrum and R. A. Bone, Lutein, Zeaxanthin and the Macular pigment, Arch. Biochem. Biophys., 385, 28-40, 2001).
비록 이 크산토필 색소들은 눈 조직 광범위한 부분에서 발견되지만, 가장 집중되어 분포한 곳은 중심와(fovea)라 불리는 망막의 가운데 오목한 부분을 포함한 망막의 황반 부위이다. 크산토필 색소의 농도는 황반의 중심으로 갈수록 그리고 중심와에 가까워질수록 계속 증가하며, 이 크산토필 색소의 농도는 다른 인체 조직보다 대략적으로 천 배 높다 (Landrum 등, Analysis of Zeaxanthin Distribution within Individual Human Retinas, Methods in Enzymology, L. Packer (editor) 213A, 457-467, Academic Press 1992). 상기 중심와는 황반 내의 비교적 작은 부위지만 여기서 원뿔형 광수용기 (cone photoreceptors)는 이것의 최대 농도에 도달한다. 상기 크산토필 총량의 약 50%는 황반에 집중되어 있는데 여기서 제아크산틴은 2:1의 비율로 루테인보다 더 많다 (Handelman 등, Measurements of Carotenoids in human and Monkey Retinas, in Methods in Enzymolozy, L. Packer (editor) 213A, 220-230, Academic Press, NY, 1992; Billsten 등, Photophysical Properties of Xanthophylls in Carotene Proteins form Human Retina, Photochemistry and Photobiology, 78, 138-145, 2003). 상기 망막 중심와 중앙에서, 제아크산틴은 (트랜스-3R,3'R)-제아크산틴과 소량의 (3S,3'S-제아크산틴을 동반한 (트랜스-3R,3'S)-제아크산틴의 50:50 혼합물이다(J. T. Landrum and R. A. Bone, Lutein, Zeaxanthin and The Macular Pigment, Arch. Biochem., Biophy., 385, 28-40, 2001).
중심와는 특히 적절한 시기능(visual function)에 중요하다. 이 부위의 질병 및 손상은 법적시각상실(legal blindness)을 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 노인황반변성(AMD)은 망막의 시야이상, 망막색소상피에 및/또는 맥락막에 의해 특징지어지며 우선적으로 망막의 황반 부위에 영향을 미친다. 이는 미국 내 65세 이상 인구의 시신경 손상의 주된 원인이며, 환자들이 이용 가능한 확실한 치료법은 없다. 중심 시력(central loss)의 상실은 얼굴 인지하기, 읽기나 쓰기 혹은 차를 운전하기 위한 능력의 부재를 야기하여 독립적으로 살아가기 위한 개인의 능력에 상당한 영향력을 갖는다. 퇴행성 백내장(age-related cataract) 및 시력 감퇴(macular degeneration)에 대한 보호에 있어서 다른 이성질체 형태인 루테인 및 제아크산틴의 식이섭취를 위한 역할을 뒷받침하는 충분한 역학적 증거가 있다. 인간 망막 내 루테인 및 제아크산틴 산화물의 발견은 식이 루테인 및 제아크산틴이 황반 부위 내에서 항산화제의 역할을 할 수 있다는 가설을 뒷받침한다(Khachik 등, Identifiaction of Lutein and Zeaxanthin Oxidation Products in Human and Monkey Retinas, invest. Opthalmol. And Vis. Sci., 38, 1802-1811, 1997).
사람들의 식단에서 전형적으로 소비되는 40 내지 50종의 카로티노이드 중, 루테인 및 제아크산틴은 망막 주변(peripheral retina)에 비교했을 때, 망막의 황반 부위에서 5배 더 높은 함량이 쌓여있다. 제아크산틴은 우선 중심와(foveal) 부위에 축적되며, 반면에 루테인은 중심와 주변부위(perifoveal)에 풍부하다.
세포 단계에서 크산토필의 위치에 관하여, 이들은 크산토필 결합 단백질(XBP)이라 불리는 특정 단백질에 연결되어 있다고 보고된다. 상기 XBP는 혈류 및 망막의 혈류의 안정으로부터 루테인 및 제아크산틴의 흡수에 연관된 것으로 시사된다. 펨토초 흡수분광기(femto-second transient absorption spectroscopy)에 의한 크산토필과 XBP에 대한 연구는 (3R,3'R)-제아크산틴에 비해 (3R, 3'S)-제아크산틴이 풍부한 XBP가 더 나은 안정성을 가진다는 것을 보여준다. 반면 크산토필의 광물리학적 특성들: (3R,3'R)-제아크산틴 및 (3R,3'S)-제아크산틴은 일반적으로 동일하다. 메조 제아크산틴은 XBP에 더 잘 수용할 것으로 보이고 여기서 단백질은 유리기(free radicals)로 인한 분해(degradation)로부터 크산토필을 보호한다. 즉, 상기 복합체는 유리 크산토필보다 더 나은 항산화제가 될 수 있으며, 이는 안구 조직 산화 손상의 개선된 보호를 용이하게 한다(Billsten 등, Photophysical Properties of Xanthophylls in Caroteno proteins from Human Retina, Photochemistry and Photobiology, 78, 138-145, 2003).
몇몇 기능은, 눈에 흡수된 청색광으로부터 나온 광산화(photo-oxidation)의 유해한 효과의 감소와 시성능상 광산란 및 색수차(chromatic aberration) 효과의 감소 그리고 카로티노이드의 항산화적 특성으로 인한 광화학반응(photochemical reaction)의 역효과에 대한 보호를 포함한 황반 색소에서 기인한다.
루테인을 가진 식이 보충제에 의한 황반 색소 총량을 증가시키는 능력은 입증되었다(Landrum 등, Dietary Lutein Supplementation Increases Macular Pigment, FASEB. J, 10, A242, 1996). 백내장으로 인한 감소된 시 기능 및 노인황반변성 (AMD)로 인한 성인 실명은 주로 과일과 야채 및 채식주의 개체군을 부정하는 해산물로부터 이용 가능한 루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴을 포함한 식이 보충제를 소비함으로써 통제될 수 있다. 비록 눈에 존재하는 (R,S)-제아크산틴은 루테인에서 생겨난 대사 산물(metabolic product)로 여겨지지만, 현재 황반 색소 농도를 향상시키기 위한 (R,S)-제아크산틴의 식이섭취에 대한 필요성은 인정받고 있다 (Landrum and Bone, Functional Foods and Nutraceuticals, 1 Sep. 2001). 마찬가지로, 상기 연구는 (R,R)-제아크산틴이 혈액에 들어가 최종적으로 황반에 도달한다는 것을 보여준다 (Breithaupt 등, Comparison of Plasma Responses in Human subjects after the Ingestion of (3R,3'R)-zeaxanthin using chiral HPLC, Brit. J. nutr. 91, 707-713, 2004). 인체 실험에서 루테인 및 제아크산틴 식이 보충제는 황반 색소 농도 및 카로티노이드의 혈청 농도를 증가시키는 것을 보여준다(Bone 등, Lutein and Zeaxanthin Dietary Supplements Raise Macular Pigment Density and Serum Concentrations of These Carotenoids in humands, J. Nutr., 133, 992-998, 2003).
*루테인과
제아크산틴의
식이공급원
루테인은 대부분의 과일과 채소에서 발견되는 일반적인 카로티노이드이며, 반면에 (R,R)-이성질체 형태의 제아크산틴은 대부분의 과일과 채소에서 극소량으로 존재한다. 제아크산틴의 식이공급원은 옥수수, 복숭아, 오렌지, 파파야, 감 및 호박과 같은 녹색과 일부 황색/오렌지색 과일 및 야채에 국한되어 있다. 고추(capsicum annum)는 제아크산틴의 훌륭한 공급원으로 가장 일반적으로 쓰이는 또 다른 향신료이다. 구기자 나무(wolfberry, lyceum barbarum), 구기자(fructus lycii) 혹은 구기자 식물(Gou Qi Zi plant)은 중국 가정요리에 흔히 사용되는 작고 붉은 열매를 가지며 높은 제아크산틴 함량을 가진 것으로 나타났으나 (주로 제아크산틴 디팔미테이트) 루테인 함량은 소량에 불과하다는 것이 증명되었다. 중국 약초상들은 구기자 나무의 건 과일을 다양한 안과 질환의 치료제로 처방한다. 프랑스에서, 헬레니움(helenium autumnale)의 꽃잎으로부터 분리된 루테인 디팔머테이트(헬레닌)은 시각이상 치료를 위해 쓰이는 것으로 보고된다(Wolfgang Gau, hans Jurgen Ploschke and Christian Wunsche, Mass Spectrometric Identification of Xanthophylls Fatty Acid Esters From Marigold Flowers(Tagetes erecta) Obtained by HPLC and Craig Counter Current Distribution, J. Chrom. 262, 277-284, 1983).
상기 언급된 대로, 메조 제아크산틴의 식이 공급원은 주로 새우, 생선, 거북이 등과 같은 해산물이며, 그로 인해 채식주의 개체군은 메조 제아크산틴이 결핍되어 있다. 그러나, 사람의 눈의 황반 색소의 축적을 증가시키는 망막 장애의 치료 및 노인홍반변성의 치료 처리 혹은 예방을 위한 메조 제아크산틴을 포함한 약학 조성물은 환자들이 이용 가능하다(Howard 등, Meso- zeaxanthin formulations for Treatment of Retinal disorders, U.S. Pat. No. 6,329,432,2001).
루테인 및 제아크산틴은 과일, 채소 및 꽃들(마리골드)에서 트랜스 이성질체 형태로 자연적으로 발생한다. 열기와 광으로 인한 처리 조건(processing condition) 때문에, 적은 비율의 트랜스-는 시스-이성질체 형태로 전환된다. 그러므로, 선호되는 생물학적 이용 가능한 형태는 인간 혈장의 기하학적 이성질체 조성 분석 자료의 증거로서 트랜스 이성질체적이다(Khachik 등, Isolation and Structure Elucidation of Geometric isomers of Lutein, Zeaxanthin in Extracts of human Plasma, J. Chrom. 582, 153-156, 1992). 이것에 비추어, 루테인 및 제아크산틴을 (R,R)-, (R,S)-의 트랜스-이성질체 형태로 식이 보충제를 통해 이용하는 것이 바람직하다.
지금까지, 눈 망막의 메조 제아크산틴 형성, 흡수 및 축적 구조에 대한 메커니즘은 거의 알려지지 않았다. Khachik 외는 일반인 혈장 샘플 20개에서 발견된 2 내지 3% (3R,3'S, 메조)-제아크산틴의 존재를 보고했으며 식이 루테인 및 제아크산틴으로부터 그것의 형성의 대사경로를 제시했다. 그것이 혈청을 통한 망막 경로 내에서의 메조 제아크산틴의 축적인지 아니면 망막 내에서 루테인/제아크산틴으로부터 생산되었는지는 명확하지 않다(Khachik 등, in a chapter on Dietary carotenoids and their metabolites as potentially useful chemo protective agents against cancer, in “Antioxidant food supplement in human health, Eds. Packer 등, Academic Press London, page 203-29, 1999). Breithaupt 등은 각각 6명의 자원봉사자들로 구성된 두 집단을 이용한 단순맹검교차연구(single blind cross over study)에서 (3R,3'R)-제아크산틴(에스테르 혹은 유리 형태) 섭취 24시간 이후 얻어낸 인간 혈장 내의 메조 제아크산틴의 존재를 발견하지 못했다. 상기 키랄 LC-Apcl-MS는 상기의 인간 혈장 샘플 발견을 위해 사용되었다(Breithaupt 등, Comparison of plasma responses in human subjects after the ingestion of 3R,3'R-zeaxanthin Dipalmitate from Wolfberry9Lycium barbarum) and non-esterified 3R,3'R-zeaxanthin using Chiral HPLC, Brit. J. Nutr. 91, 707-713, 2004).
카로티노이드 루테인, 제아크산틴 및 메조 제아크산틴은 쉽게 생물학적으로 이용 가능하며, 결과적으로 황반 색소 레벨을 상승시킨다는 가설을 뒷받침하는 증거와 이유가 있다(Landrum and Bone, Meso-zeaxanthin-A Cutting Edge Carotenoid, Functional Foods and Nutraceuticals, 10 Sep. 2001; Bone 등, Macular Pigment Response to a Supplement Containing Meso-zeaxanthin, Nutr. Metabol. 11. 1-8(2007); Bone 등, Macular Pigment Reponse to a Xanthophyll Supplement of Lutein, Zeaxanthin and Meso-zeaxanthin. Proc. Nutr. Soc., 105A, (2006); Thurnham 등, Macular Xaeaxanthin and Lutein - a Review of Dietary Sources and Dio-availability and Some Relationship with Macular Pigment Optical Density and Age-related Mcular Disease, Nutr. Res. Reviews 20, 163-176 (2007); Thurnham 등, A Supplementation Study in human Subjects with a Combination of meso-zeaxanthin, (3R,3'R)-Zeaxanthin and (3R,3'R,6'R)-Lutein, Brit. J. Nutr. 99, 1-8, 2008); E.E. Connolly 등, Augmentation of macular pigment following supplementation with all three carotenoids: AN exploratory study" Corren Eye Res., 35, 335-351(2010)).
최근, 백내장 및 황반변성을 예방하는 항산화제, 폐암 예방 물질(lung cancer-preventive agent), 태양광에서 발생한 해로운 자외선을 흡수하는 물질 및 광감음성 자유 라디컬 및 활성산소종의 제거물질(quencher of photo-induced free radical and reactive oxygen species) 등으로 사용되는 트랜스-루테인 및/또는 제아크산틴의 높은 함량을 포함하는 크산토필 결정(xanthophylls crystals)에 대한 수요가 높다. 자연의 공급원에서 나온 다양한 제품들은 루테인 혹은 (R,R)-제아크산틴을 갖는 공산품 및 제품의 형성을 용이케 하는 것을 가능하게 한다. 그러나, 우리가 아는 한, 특히 적어도 85%의 트랜스-루테인의 높은 농도 및 상기 동일한 자연의 공급원(마리골드 꽃잎)으로부터 얻은 동일하거나 더 높은 비율의 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴을 나머지로 포함하는 모든 필수적 황반 크산토필을 함유하는 크산토필 조성물은, 판매중인 루테인 혹은 제아크산틴으로서 이용할 수 없다. 눈 건강 유지에 대한 트랜스-루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴의 보호 역할의 증거는 식이 보충제 대 혈청 레벨 및 황반 색소 농도 사이의 상관관계에 기초하여 발견되었다(Bone 등, Macular Pigment Response to a Supplement Containing Meso-zeaxanthin, Lutein and Zeaxanthin, Nutr. Metabol. 11. 1-8 (2007); Bone 등, Pigment Response to a Xanthophyll Supplement of Lutein, Zeaxanthin and Meso-xeaxanthin. Proc. Notr. Soc., 105A, (2006); Thurnham 등, A Supplementation Study in Human Subjects with a Combination of Meso-zeaxanthin, (3R,3'R)-zeaxanthin and (3R,3'R,6'R) Lutein, Brit. J. Nutr. 99, 1-8(2008)).
선행 기술:
눈의 황반 색소는 망막에서의 대략적인 비율이 2:1:1로 루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴으로 주로 구성되어 있다. 이 색소들은 눈의 총 카로티노이드의 72%이고 나머지가 기타 카로티노이드이다(landrum and Done, Lutein Zeaxanthin and the Macular Pigments, Arch. Biochem.. Biophys. 385, 28-40, 2001). 식단에서 두드러진 크산토필 색소는 루테인이며 이는 과일 및 야채로부터 나온다. 미국 내 평균 루테인 일일섭취량은 (R,R)-제아크산틴 약 10-20%을 포함해서 1 내지 3mg이다.(E.Y. Chew and San Gio Vanni, “Lutein” in Encyclopedia of Dietary Supplements, page 409-420, 2005 published by Marcel Dekker). (R,S)-제아크산틴은 일반적인 식단에서는 찾아볼 수 없으나 새우, 생선 및 거북이 같은 특정 해산물에서 찾아볼 수 있다(Maoka 등, The first isolation of Enantiomeric and Meso-zeaxanthin in Nature. Comp. Diochem. Physiol, 83B, 121-124, 1986). 최근 몇 년간, 제아크산틴의 상당량, 즉 (R,R) 및 (R,S)-제아크산틴은 양쪽을 다 포함하는 닭 모이에서 비롯된 멕시코의 달걀 노른자에 존재한 것으로 보고된다(Thurnham 등, A supplementation Study in Human Subjects with a Combination of Meso-zeaxanthin, (3R,3'R)-zeaxanthin and (3R,3'R, 6'R)-lutein, Brit. J. Nutr. 99, 18-(2008)). 지난 5년 동안, (R,S)-제아크산틴을 포함하는 식이 보충제는 미국에서는 “루테인 플러스” 및 “LMZ3”라는 상표명으로, 유럽에서는 “루테인 플러스” 및 “Macushield”라는 상표명으로 판매되어 이용 가능하였다.
덧붙여, 사람 눈의 황반 색소 농도를 증가시키고 황반의 질병 및 장애의 치료적 처치 및 예방을 위한 (R,S)-제아크산틴을 포함하는 약학 제형이 있다(Howard 등, Meso-zeaxanthin formulations for Treatment of Retinal Disorders, US Patent No. 6,379,432, 2001). 식이 루테인 보충제는 주로 80 내지 90%의 루테인과 적은 양의 제아크산틴을 포함하며 (R,S)-제아크산틴은 아예 포함되어 있지 않다. 혼합된 샘플의 상기 크산토필 조성물: 말하자면 루테인 플러스; 루테인 50%, (R,R)-제아크산틴 13% 및 (R,S)-제아크산틴 37%; 루테인 54%, (R,R)-제아크산틴 6% 및 (R,S)-제아크산틴 40%(Thurnham 등, A Supplementation Study in Human Subjects with a Combination of Meso-Zeaxanthin, (R,R)-zeaxanthin and Lutein, Brit. J. Nutr. 99, 1-8 (2008); Quantum Nutritionals, MI 48390, USA; Lutein 25%, (R,R)-zeaxanthin 6% and (R,S)-zeaxanthin 68%; Bone 등, Macular Pigment Response to a Supplement Containing Meso-zeaxanthin, Lutein and Zeaxanthin, nutria. Metabol 4, 12, 2007); 메조 제아크산틴 농축물; 루테인 5%, (R,R)-제아크산틴 5% 및 (R,S)-제아크산틴 85%; 닭의 알로부터 동결 건조한 노른자 루테인 34%, (R,R)-제아크산틴 12.80% 및 (R,S)-제아크산틴 7.20% 및 다른 카로티노이드 (Thurnham, Macular Zeaxanthin and Lutein- A Review of Dietary Sources and Bio-availability and some Relations with MPOD and ARMD, Nutri. Res. Reviews 20, 163-179, 2007). 순도 99%이상의 순수한 (R,S)-제아크산틴 (Schlatterer 등, Quantification of (3R,3'R)-zeaxanthin in Plant Derived Food by diastereoisomeric dilution assay applying Chiral HPLC, J. Chromatography A, 1137, 216-222, 2006); (R,S)-제아크산틴 (합성) 99% (Ernst 등, US. Patent NO. 6,743,954, 2004) 크산토필 조성물 루테인 3.53% (R,R)-제아크산틴 5.77% 및 (R,S)-제아크산틴 90.57% (Kumar 등, US Patent Application Publication NO. 2007/00265351). 최근, 루테인 2mg, 제아크산틴 0.5mg 및 (R,S)-제아크산틴 0.5mg으로 구성된 식이 보충제 코비들릿 제제(cobeadlet formulation)의 복합은 황반 변성의 진행을 막고 건강한 시야를 촉진한다고 보고되었다(Lang, Composition and methods for inhibiting the progression of macular degeneration and promoting healthy vision, US Patent No. 7,267,830, 2007).
일찍이 1946년에, Karrer 와 Jucker는 나트륨 에톡시드가 촉매하는 루테인의 제아크산틴으로의 이성질체화 반응을 보고했다(P. Karrer and E. Jucker, Helv. Chim. Acta, 30, 266, 1947). 이후 1971-1972년에, Buchecker 외 는 PMR 분석에 기초하여 루테인에 R-키랄성(R-chirality)을 부여하였고 루테인을 (R,R)-제아크산틴으로 이성질화하려 하였으나 실패했다 (Chima, 25, 192, 1971; ibid, 26, 134, 1972). Andrews 등은 CD 스펙트럼 연구에 기초하여 광학 불활성적이고 트랜스 이성질체적인 (3R,3'S)-제아크산틴을 야기하는 (3R,3'R,6R)-루테인(광학 활성적)의 이성질체화 반응의 입체화학적 양상을 보고했다 (Isomerization of Epsilon-carotene to Betapcarotene and Lutein to Zeaxanthin, Acta Chem. Scand., B28, 139, 1974). 상기 과정은 광학 불활성적인 (3R,3'S,메조)-제아크산틴 10 내지 15%의 낮은 수율(yield)을 야기하며 음식물에 이용하거나 건강 보조제에 사용하기에 부적절한 DMSO와 벤젠을 사용한다.
Rodriguez는 비수용성 매질(non-aqueous media)을 사용하고 알칼리 및 프로필렌 글리콜(alkali and propylene glycol)의 혼합물을 가열함으로써 제아크산틴 에피머(epimer)의 혼합물을 산출하기 위해 루테인을 이성질체화 하는 방법을 기재하였다. 비록 원형의 이색성 스펙트럼(circular dichroism spectrum)은 제아크산틴의 메조 이성질체의 형성을 보여주나, 메조 제아크산틴 함량의 수량화나 이성질체화된 산물의 조성의 제공은 아직 시도되지 않았다(U.S. Pat. No. 5,973,211, 1999). 우리의 지식으로는, 적어도 80중량%의 총 크산토필, 트랜스-루테인 함량의 고레벨(70 내지 80%) 그리고 (R,R)- 및 (R,S)-제아크산틴이 나머지 분량을 차지하는 식용 크산토필 조성물은 아직까지는 보고되지 않았다. 이 같은 조성물은 눈건강을 유지하는데 도움을 주는 이상적이며 필수적인 식이 보충제를 만들 것이다. 게다가, 상기 조성물은 상기 형성 과정에서 사용된 시약을 지원하는 인자들과 유사 개별 크산토필의 독성학적 안전성(toxicological safety)과 관련하여 이용 가능한 문헌 자료에 기초하여 안전하다고 여겨질 수 있다(Kruger 등, Food & Chem.. Toxicol., 40, 1535-1549 (2002); Chang, Thirteen week Toxicity of Meso-zeaxanthin in Han Wister rats with a Four Week Recovery Gene Logic No. 156704370 (2006)).
인간은 하루 1 내지 3mg의 루테인을 소비하며 식단에서 루테인과 제아크산틴의 비율은 약 5:1이다 (Petra A Thurmann, Wolfgang Schalch, Jean-Claude Aebischer, Ute Tenter and William Chon, Plasma kinetics of lutein, zeaxanthin, and 3-dehydro-lutein after multiple oral doses of a lutein supplement, American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 82, No. 1, 88-97, July 2005; Nebeling LC, Forman MR, Graubard BI, Snyder RA, Changes in carotenoid intake in the United States: the 1987 and 1992 National Health Interview Surveys. J Am Diet Assoc, 991-6. 1997; Le Marchand L, Hankin JH, Bach R 등 An ecological study of diet and lung cancer in the Couth Pacific. Int J Canver; 63:18-23, 1995. Mohamedshah F, Douglas JS, Amann MM, Heimbach JM. Dietary intakes of lutein + zeaxanthin and total carotenoids among Americans age 50 and above. FASED J, 13: A 554 (abstr)., 1999).
혈장 루테인:제아크산틴의 비율은 4 또는 5:1이다(Emily Chew and John Paul SanGiovanni, in Encyclopedia of Dietary Supplements, ed. Paul Coateds, Marcel Dekker,, Pages 409-421, 2005).
상기 언급된 상황에서, 상업적으로 규모의 과정 및 루테인과 (R,R)- 및 (R,S)-제아크산틴으로 시장에서 이미 받아들여진 것과 동일한 천연 원료 물질로부터 얻어진 모든 황반 크산토필로 구성된 크산토필 농축물을 갖는 것은 산업 및 영양제품 제조사들에게 바람직하고 유용한 것이다. 제조된 상기 물품은 일반식(regular diet) 및 혈장에서 발견된 것처럼 루테인과 제아크산틴 5:1 비율을 가져야 한다. 상기 제조된 물질은 또한 인간이 소비하기에 적합한 식용 보충제를 제조하기 위하여 안전한 용매(GRAS)로부터 제조되어야 하며, 시기능과 시장 요구를 염두에 둔 루테인과 제아크산틴 이성질체에 대한 명세서 및 최소 용매 잔류물을 가져야 한다.
그러므로, 본 발명의 주 목적은, 크산토필/크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지(oleoresin)에서 유도된 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴, 트랜스-루테인으로 구성된 황반 색소를 함유하는, 인간이 소비하기에 안전하고 영양 및 건강관리에 유용한 크산토필 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 크산토필/크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 적어도 80중량%의 트랜스-루테인과 나머지가 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴으로 구성된 적어도 80중량%의 총 크산토필을 함유하는 크산토필 조성물을 제공하는 것으로, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 포함하는 크산토필 조성물을 제공하는 것으로, 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 트랜스-루테인의 함량이 적어도 85중량%이고 나머지는 제아크산틴 이성질체 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴이고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 크산토필 조성물을 제공하기 위함이며, 여기서 상기 조성물은 적어도 총 크산토필 85중량%를 포함하며, 이중 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 트랜스-루테인은 적어도 80중량%이며, (R,R)-제아크산틴은 적어도 6중량%, (R,S)-제아크산틴은 적어도 6중량%이고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 크산토필 조성물을 제공하기 위함이며, 여기서 상기 조성물은 적어도 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 트랜스-루테인 85중량%, (R,R)-제아크산틴 적어도 4중량% 및 (R,S)-제아크산틴 적어도 5중량%를 포함하고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 크산토필 조성물을 제공하기 위함이며, 여기서 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 함유하고 이 중 적어도 80중량%가 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 트랜스-루테인이며 나머지 15중량%는 제아크산틴 이성질체 즉, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴이고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴, 트랜스-루테인으로 구성된 황반 색소를 포함하는 크산토필 조성물의 제조 방법을 제공하기 위한 것으로, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
상기 언급된 목적은 하기의 발견에 기반한 본 발명에 의해 달성되었다:
a) 식물 추출물/함유수지에 존재하는 크산토필 에스테르를 탈-에스테르형태(de-esterified form)로 전환하기 위한 비누화 단계가 루테인의 제한된 이성질체화와 결합되어, 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 많은 양의 트랜스-루테인, 나머지의 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-, (R,S)-제아크산틴 및 소량의 기타 카로티노이드를 함유하고 있는 크산토필 조성물을 제조할 수 있고, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하다.
b) 비누화 단계에서, 수산화칼륨 (potassium hydroxide) 또는 수산화나트륨 (sodium hydroxide)은 물을 가하지 않고 1-프로판올에 용해될 수 있다.
c) 비누화/이성질체화의 온도는 70 내지 100℃, 바람직하게는 약 95℃일 수 있으며, 비누화의 기간은 1 내지 2 시간일 수 있다.
d) 상기 프로세스에 사용된 에틸 아세테이트는 필요에 따라 회수되어 사용될 수 있으며, 이에 의해 프로세스를 경제적으로 만들 수 있다.
따라서, 본 발명은 황반 색소를 포함하는 크산토필 조성물을 제공하며 상기 황반 색소는 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴, 트랜스-루테인으로 구성되며, 이는 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용하고, 이는 적어도 80중량%의 총 크산토필로 구성되고, 이 중 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율은 4:1 내지 6:1이며 제아크산틴 이성질체들의 비율은 80 내지 20 : 20 내지 80이다. 일부 구체예에서, 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율은 약 5:1이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 함유하고 이 중 트랜스-루테인 함량은 적어도 85중량%이고 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율의 범위는 4:1 내지 6:1이며 제아크산틴의 이성질체들의 비율의 범위는 80 내지 20 : 20 내지 80이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 크산토필 조성물이 제공되며 여기서 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 함유하며 이 중 적어도 80중량%가 트랜스-루테인이고 적어도 6중량%가 (R,R)-제아크산틴이고 적어도 6중량%가 (R,S)-제아크산틴이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 크산토필 조성물이 제공되며 여기서 상기 조성물은 적어도 85중량%의 트랜스-루테인과 적어도 4중량%의 (R,R)-제아크산틴 및 5중량%의 (R,S)-제아크산틴을 함유한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 크산토필 조성물이 제공되며 여기서 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 포함하며 이 중 적어도 80중량%가 트랜스-루테인이고 나머지 15중량%는 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴이다.
본 발명의 추가 구체예에 따르면, 인간이 소비하기에 안전하며 영양 및 건강관리에 유용한, 크산토필/크산토필 에스테르를 포함하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴, 트랜스-루테인으로 구성된 황반 색소를 포함하는 크산토필 조성물의 제조 방법이 제공되며 이는 하기 단계들을 포함한다:
(a) 크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지에 존재하는 크산토필 에스테르를 동시에 비누화하고 부분적으로 이성질체화하는 단계로서, 알칼리와 1-프로판올의 비율을 1:0.5 내지 1:1 (중량/부피)로 하여 상기 추출물/함유수지를 1-프로판올의 알칼리용액과 혼합하고, 생성된 물질을 70 내지 100℃, 바람직하게는 95℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 가열하여 비누화되고 이성질체화된 조 농축물을 얻는 것인 단계
(b) 단계 (a)에서 얻은 결과물인 비누화되고 이성질체화된 조 농축물을 물과 혼합하여 희석된 유성 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 농축물과 사용된 물의 비율이 1:2 내지 1:3 부피/부피의 범위인 단계
(c) 단계 (b)에서 얻은 희석된 유성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 크산토필 조성물을 함유하는 추출물을 얻는 단계로서, 희석된 유성 혼합물과 사용된 에틸 아세테이트의 비율이 1:1.5 내지 1:2 부피/부피의 범위인 단계
(d) 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 단계 (c)에서 얻은 상기 조성물을 증발시키는 단계
(e) 먼저 비극성 용매 이어서 극성 용매로 세척하고 여과함으로써 단계 (d) 에서 얻은 상기 조성물을 정제하는 단계
(f) 48 내지 72시간 동안 40 내지 45℃ 범위 온도에서 진공 하에 결과로 얻어진 조성물을 건조하는 단계
(g) 필요에 따라 종래의 방식에 의해 단계 (c)에서 사용된 에틸 아세테이트을 회수하고 필요할 경우 재사용하는 단계
(h) -20 ℃의 불활성 분위기에서 결과로 얻어진 조성물을 저장하는 단계.
단계 (a)의 온도, 기간, 알칼리의 양과 단계 (b)와 (c)의 비율을 조절함으로써, 본 발명에서 원하는 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명이 잎줄기 녹색 채소(leafy and green vegetables)와 옥수수, 과일 및 마리골드를 크산토필 함유수지를 위한 원료로서 사용하는 것을 고려한 것은 주목할 필요가 있다. 그러나 제아크산틴과 함께 루테인이 대부분의 과일에서 다량의 클로로필 및 기타 원하지않는 카로티노이드와 연관된 유리 형태로 존재한다는 점을 고려하면, 본 발명에 따르면, 잎줄기 녹색 채소, 옥수수, 과일의 사용이 가능하지만, 상기 물질들의 루테인 및 제아크산틴의 낮은 농도 및, 이에 더하여, 필요한 정교한 정제 과정이 경제적이지 않다는 것을 고려하였을 때, 마리골드는 본 발명의 조성물 제조를 위한 출발원료로서 선호되는 선택이다.
구체적으로는, 헥산 추출법(hexane extraction)에 의해 제조되어 시판중인 식용 마리골드 함유수지가, 트랜스-루테인 및 제아크산틴 이성질체를 포함하는 크산토필 조성물의 제조를 위한 출발 원료로서 이용될 수 있다(Kumar 등, Processfor the Preparation of Xanthophylls Crystals, US Patent No. 6,743,953, 2004; Kumar US Patent No. 6,737,535, 2004).
마리골드 꽃(타게테스 이렉타(Tagetes erecta))은 가장 가능한 상업적 원료로 여겨지는데, 이는 주요 카로티노이드 성분으로서 루테인 모노에스테르 및 디에스테르를 포함하고 있기 때문이다. 마른 꽃가루로부터 얻은 마리골드 추출물/함유수지는 품종과 추출 과정에 따라 루테인 에스테르 약 20 내지 40%를 포함한다. 루테인에 더하여, 마리골드는 5%의 (R,R)-제아크산틴과 미량의 알파 및 베타 크립토잔틴과 베타 카로틴을 포함한다(Khachik US Patent 5,382,714, 1995).
단계 (a)에서 사용된 알칼리는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로부터 선택될 수 있다.
단계 (d)에서 사용된 비극성 용매는 펜탄, 헥산 및 헵탄 등으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 헥산인 탄화수소계 용매일 수 있다. 단계 (e)에서 사용된 극성 용매는 저급 지방족 알콜로부터 선택될 수 있다.
결과로 얻어진 조성물을 저장하는데 사용되는 상기 불활성 분위기는 질소(nitrogen) 같은 불활성 가스로 유지될 수 있다.
프로세스의 상세한 설명
본 발명에서, 크산토필 에스테르를 포함하는 추출물은 알칼리가 이미 용해된 1-프로판올과 함께 혼합된다. 알칼리 대 1-프로판올 및 상기 식물 추출액의 비율은 각각 0.5 - 1 : 0.5 - 1.0 및 1.0이다. 상기 혼합물은 90℃로 가열되며 교반 하에서 1 내지 5시간 동안 유지된다. 반응 혼합물 내 총 크산토필은 분광분석(AOAC-16th Edition Method 970.64)에 의해 결정되고, 동일한 것의 HPLC 분석은 트랜스-루테인 및 제아크산틴의 백분율을 제공한다(Hadden 등, J. Agric. Food. Chem, 47, 4189-494, 1999).
상기 추출물/함유수지의 비누화는 지방산의 알칼리염을 동반한 유리 형태의 크산토필의 유리를 야기한다. 상기 이성질체화 반응은 마리골드로부터 루테인의 일부를 (R,S)-제아크산틴으로 전환한다. 루테인의 제아크산틴 이성질체로의 이성질체화는 알칼리와 용매의 비율, 온도, 지속 기간과 같은 프로세스 파라미터(process parameters)를 변경함으로써 달라질 수 있다. 상기 반응 혼합물의 크산토필 조성물은 헥산 및 10% 황산나트륨의 추가에 뒤이은 헥산:아세톤:에탄올:톨루엔 (10:7:6:7 부피/부피)으로 추출하고 HPLC에 의한 상부 층 분석에 의해 분석된다.
원하는 이성질체화 정도와 일반적으로 약 85%의 트랜스-루테인 함량을 갖는 상기 크산토필 조성물을 얻은 후, 지방산, 비누 및 불순물과 관련된 유리 형태의 크산토필을 포함하는 황색오일 층을 얻기 위해 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고 실내 온도에서 잘 교반된다.
분별 깔때기에 이 오일 층을 옮긴 후, 에틸 아세테이트가 추가되고 크산토필이 추출된다. 에틸 아세테이트 층은 동일한 양의 탈이온수로 두 번 세척된다. 상기 지방산과 비누물질들은 물속으로 제거되고 이 물은 이후 버려진다. 에틸 아세테이트 추출물은 에틸 아세테이트과 상기 조 크산토필 농축물을 회수하기 위해 감압하에 용매를 증류시킴으로써 농축된다.
상기 크산토필 농축 조성물은 1시간 동안 실온에서 헥산과 함께 교반함으로써 정제되고, 여과가 뒤따른다. 상기 크산토필 매쓰는 에탄올로 추가 세척되며 그 결과 생성된 오렌지색 결정은 72시간 동안 주변 온도에서 진공상태로 건조된다.
정제된 크산토필 제품의 조성은 분광 분석에 의해 대략 80 내지 90 중량%의 총 크산토필로 구성된 것으로 나타났고, 450nm로 세팅된 L-4250 UV-Vis 디텍터 및 Hitachi L 6200 펌프를 사용하여 1mL/분의 흐름 속도로 아세톤:n-헥산(1:9)으로, Cosmosil 5 SL-11-컬럼, 250 4.61 i.d. 5m(Nacali Tesque co.Ltd. Kyoto, Japan)으로의 HPLC 분석에 의해, 크산토필의 카로티노이드의 조성이 80 내지 85%의 트랜스-루테인 및 통상적으로 약 15 내지 20%의 제아크산틴 이성질체, 및 종종 약 11.5% 정도로 낮은 제아크산틴 이성질체로 구성된 것으로 나타났다. Sumichiral OA-2000을 사용하여, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴(본 명세서에서 합쳐서 제아크산틴 이성질체로 언급함)의 분리 및 정량을 위해 키랄 HPLC를 수행하였다.
본 발명의 상기 조성물은 적어도 80중량%의 루테인을 포함하는데, 이는 크산토필과 크산토필 에스테르를 포함한 식물 추출물/함유수지로부터 얻은 것이며 그것의 안전성은 확립되어 있다(Kuzhuvelil Bhaskarannair Harikumar 등, Toxicity Profile of Lutein and Lutein Ester Idolated From Marigold Flowers (Tagetes erecta), International Journal of Toxicology, Vol. 27, No.1, 1-9 (2008)). 잔여 조성물은 루테인과 함께 추출된 (R,R)-제아크산틴으로 구성되며 이것의 안정성은 상기 연구에서 루테인과 함께 확립되었다. 상기 조성물의 나머지는 제아크산틴의 (R,S)-이성질체를 포함하며, 이는 또한 루테인으로부터 형성된다. 게다가, 본 발명의 상기 조성물을 제조하는 과정은 cGMP(current Good Manufacturing Practice)조건 하에 수행된다. 상기 과정은 ISO 22000 지침과 HACCUP(Hazard Analysis and Critical Control Points)에 기재된 사항을 통해 식품 안전이 감시되는 상태에서 수행된다.
그러므로, 본 발명은 모든 안전 요구조건을 충족시키며 사람이 소비하기에 안전한 것으로 간주될 수 있다. 앞 단락에서 설명된 대로, 제아크산틴의 (R,S)-이성질체는 황반에 존재하며 루테인에 대한 신체 내의 효소반응에 의해 형성된다.
그러므로, 트랜스-루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴을 포함하는 본 발명의 상기 조성물은 인간이 소비하기에 안전하다.
본 발명의 세부사항은 본 발명을 상세히 설명하기 위해 제공된 아래에 나오는 실시예에 주어지며 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실시예 1:
135.40 g/kg 크산토필 함량(분광법에 따라)을 포함한 마리골드 함유수지(100.3g)는 1-프로판올 50ml에 용해된 수산화칼륨 50g과 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 95 ℃로 가열되고 유지된다. 상기 반응단계 동안, HPLC를 이용하여 트랜스-루테인 및 제아크산틴 함량 분석을 위한 샘플이 채취된다. 상기 반응 결과물은 실온에서 정제수 50ml와 함께 교반된다. 상기 혼합물은 분별 깔때기로 옮겨지며 동량의 에틸 아세테이트로 추출된다. 이 동작은 5회 행해진다. 에틸 아세테이트 층은 수집되고, 과량의 알칼리, 비누 물질 및 기타 수용성 불순물을 제거하기 위해 증류수로 세척되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 감압하에 정제되어 비누화된 조 추출물 72.10g을 얻었다.
전술한 바와 같이 얻어진 이 조 추출물(72g)은 실온에서 1시간 동안 360ml의 헥산과 함께 교반함으로써 정제되고, 뒤어어 여과되었다. 침전물 26.20g wet이 얻어지고 이는 실온에서 1시간 동안 에탄올 262ml로 세척되고 뒤이어 여과되었다. 상기 과정에 의해 형성된 오렌지색 결정은 72시간 동안 주변온도에서 진공 건조되었고 질소 분위기 하에 보관되었다.
상기 크산토필 조성물의 산출량은 크산토필 함량 83.29 중량%를 갖는 10.40g이었다(UV/Vis 분광광도법에 의해 측정). 상기 생성물의 조성은 HPLC분석에 의해 측정된 트랜스-루테인 80.80% 그리고 제아크산틴 이성질체 19.2%이었다. 상기 키랄 HPLC 분석(Sumichiral OA-200 Coumn; solvent n-hexane:chloroform (48:8))은 (R,R)-제아크산틴 46.3% 와 (R,S)-제아크산틴 53.7%를 보였다.
실시예 2:
124.10 g/kg의 크산토필 함량(분광법에 따라)을 포함한 마리골드 함유수지(50g)는 1-프로판올 25ml에 희석된 수산화칼륨 25g에 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 95 ℃로 가열되고 유지된다. 상기 반응단계 동안, HPLC를 이용하여 트랜스-루테인 및 제아크산틴 함량의 분석을 위한 샘플 채취가 이뤄졌다. 얻어진 상기 반응 결과물은 실온에서 250ml의 정제수와 함께 교반되었다. 상기 혼합물은 분별 깔때기로 옮겨지며 동량의 에틸 아세테이트로 추출된다. 이 동작은 5회 반복된다. 에틸 아세테이트층은 수집되고 과량의 알칼리, 비누 물질 및 기타 수용성 불순물을 제거하기 위해 증류수로 세척되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 비누화된 조 추출물 30gm을 얻기 위해 감압하에 정제되었다.
이 조 추출물(30g)은 실온에서 1시간 동안 헥산 150ml과 함께 교반함으로써 정제되고, 뒤이어 여과되었다. 침전물 9g이 얻어지고 이는 여과에 이어 실온에서 1시간 동안 에탄올 90ml에서 세척되었다. 상기 과정의 결과로 만들어진 오렌지색 결정은 주변 온도에서 72시간 동안 진공 건조되었고 질소 분위기 하에 저장되었다.
상기 크산토필 조성물의 산출량은 중량으로 크산토필 82.59%를 갖는 4.30g이었다(UV/Vis 분광광도법에 의해 측정). 생성물의 조성은 HPLC분석에 의해 측정된 바에 의하면 트랜스-루테인 83.32% 그리고 제아크산틴 이성질체 15.32%이었다.
실시예 3:
160.07 g/kg의 크산토필 함량(분광법에 따른)을 포함하는 마리골드 함유수지(50g)는 1-프로판올 25ml에 희석된 수산화칼륨 25g에 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 95 ℃로 가열되고 유지된다. 상기 반응단계 동안, HPLC를 이용하여 트랜스-루테인 및 제아크산틴 함량의 분석을 위한 샘플 채취가 이뤄졌다. 상기 반응 결과물은 실온에서 250ml의 정제수와 함께 교반되었다. 상기 혼합물은 분별 깔때기로 옮겨지며 동량의 에틸 아세테이트로 추출된다. 이 동작은 5회 반복된다. 에틸 아세테이트층은 수집되고 과량의 알칼리, 비누 물질 및 기타 수용성 불순물을 제거하기 위해 증류수로 세척되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 비누화된 조 추출물 36g을 얻기 위해 감압하에 정제되었다.
이 조 추출물(36.90g)은 실온에서 1시간 동안 헥산 185ml과 함께 교반함으로써 정제되고, 뒤이어 여과되었다. 침전물 10.33g이 얻어지고 이는 여과에 이어 실온에서 1시간 동안 에탄올 103ml에서 세척되었다. 상기 과정의 결과로 만들어진 오렌지색 결정은 주변 온도에서 72시간 동안 진공 건조되었고 질소 분위기 하에 저장되었다.
상기 크산토필 조성물의 산출량은 중량으로 크산토필 85.59%를 갖는 7.02g이었다(UV/Vis 분광광도법에 의해 측정). 생성물의 조성은 HPLC분석에 의해 측정된 바에 의하면 트랜스-루테인 86.50% 그리고 제아크산틴 이성질체 13.2%이었다.
실시예 4:
132.2 g/kg의 크산토필 함량(분광법에 따른)을 포함하는 마리골드 함유수지(52g)는 1-프로판올 26ml에 희석된 수산화칼륨 26g에 혼합되었다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 95 ℃로 가열되고 유지된다. 상기 반응단계 동안, HPLC를 이용하여 트랜스-루테인 및 제아크산틴 함량의 분석을 위한 샘플 채취가 이뤄졌다. 상기 반응 결과물은 실온에서 250ml의 정제수와 함께 교반되었다. 상기 혼합물은 분별 깔때기로 옮겨지며 동량의 에틸 아세테이트로 추출된다. 이 동작은 5회 반복된다. 에틸 아세테이트층은 수집되고 과량의 알칼리, 비누 물질 및 기타 수용성 불순물을 제거하기 위해 증류수로 세척되었다. 상기 에틸 아세테이트 층은 감압하에 정제되어 비누화된 조 추출물 30.30g을 얻었다.
이 조 추출물(30.30g)은 실온에서 1시간 동안 헥산 150ml과 함께 교반함으로써 정제되었고 뒤이어 여과되었다. 얻어진 침전물(8.00g)은 실온에서 1시간 동안 에탄올 80ml에서 세척되었고, 뒤이어 여과되었다. 상기 과정의 결과로 만들어진 오렌지색 결정은 주변 온도에서 72시간 동안 진공 건조되었고 질소 분위기 하에 저장되었다.
상기 크산토필 조성물의 산출량은 중량으로 크산토필 81.50%를 갖는 4.40g이었다(UV/Vis 분광광도법에 의해 측정). 생성물의 조성은 HPLC분석에 의해 측정된 바에 의하면 트랜스-루테인 86.64% 그리고 제아크산틴 이성질체 11.49% 및 미량의 카로테노이드였다.
본 발명의 효과
1. 상기 크산토필 조성물은 다음을 포함한다:
(a) 특정 비율의, 트랜스-루테인, (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴과 같은 황반 색소,
(b) 최소 80%의 총 크산토필, 이 중 트랜스-루테인은 적어도 80%이며 나머지는 통상적으로 약 15 내지 20%의 제아크산틴 이성질체, 각각 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴이다.
2. 상기 크산토필 조성물은 안전 규제 고려사항을 충족시키는데 이는 GRAS 시약을 사용하였기 때문이고, 그러므로, 사람이 소비하기에 안전하며 영양과 건강관리에 유용하다.
3. 상기 크산토필 조성물은 눈 건강을 유지하는데 도움을 주는 모든 필수 황반 색소를 함유하는 식이 보충제의 한 공급원이다.
4. 최근 많은 제조사들은 활성 원료 형태들을 요구하며 여기서 루테인 대 제아크산틴 이성질체의 비율은 마리골드 추출물 제품에서 흔히 볼 수 있는 비율인 20 대 1보다 높다. 이들의 완제품에서 제아크산틴 비율을 높이기 위해서, 루테인 원료에 더해 제아크산틴 보충 원료가 결합되어야 한다. 본 발명에는, 세 가지 크산토필이 모두 존재하며 그러므로 추가 원료 보충의 필요가 없다.
5. 유사하게 일부 제조사들은 황반 카로티노이드의 세 가지 형태 모두(즉, 망막의 황반에서 보호적인 역할을 하는 것으로 밝혀진 세 가지 색소 모두)를 추구한다. (즉, 루테인, (R,R)-제아크산틴, (R,S)-제아크산틴). 현재, 세 가지 카로티노이드 모두를 한 공급원에서 얻는 것이 어렵고, 따라서 제조사들이 이 세 가지 황반 색소 모두의 균형잡힌 제형을 제조하기 위해 각기 다른 3가지 성분를 사용할 필요가 종종 있다. 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체 두 가지, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴을 포함하는 하나의 조성물을 갖는 것이 바람직하다. 그러나, 제조사들은 상기 희망 크산토필 세 가지를 얻기 위해 하나 이상의 공급원으로부터 복수의 성분을 사용할 필요가 있어왔다. 본 발명의 제형은 이 결점을 극복하였다.
6. 일부 제조사들은 루테인 대 제아크산틴 이성질체의 비율이 5:1(여기서 추가적으로, 황반 색소에서 루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율을 맞추기 위해 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴의 비율은 1 대 1)인 성분을 추구한다.
7. 고용량의 황반 크산토필(즉, 루테인 및 제아크산틴)의 구강 복용 효과를 평가한 피실험자 4000명과 함께 수행된 ARESD II (노화 관련 안 질환 연구) 연구는 보충제에서 루테인:제아크산틴의 용량을 5:1 (10mg 루테인:2mg 제아크산틴)으로 포함하였다. (참조: http://web.emmes.com/study/areds2/resources/areds2_mop.pdf ). 루테인과 제아크산틴을 5 대 1의 비율로 제공할 수 있는 단일 원료는, ARESD II 시험의 성과를 간절히 기다리고 있는 제조사들에게 상당한 이득이 될 수 있다. 현재, 이 목표는 가격과 노력을 배가시키는 복수의 성분들을 사용하고 복수의 품목을 처리함으로서 충족되고 있다.
8. 상기 크산토필 조성물은 단일 공급원으로부터 루테인 : 제아크산틴 혹은 루테인 : (R,R)-제아크산틴 : (R,S)-제아크산틴의 요구되는 비율을 가진 표준화된 조성물의 개발을 가능하게 한다.
Claims (8)
- 인간이 소비하기에 안전하고 영양 및 건강관리에 유용한, 크산토필/크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지(oleoresin)에서 유도된 트랜스-루테인, 및 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴으로 구성된 황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물로서,
총 크산토필이 적어도 80중량%이며, 이 중 트랜스-루테인과 제아크산틴 이성질체의 비율은 약 4:1 내지 약 6:1의 범위이며 제아크산틴의 상기 이성질체들의 비율은 80 내지 20 : 20 내지 80의 범위인 것인 크산토필 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 포함하며, 이 중 상기 트랜스-루테인 함량은 적어도 85%인 것인 크산토필 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 포함하며, 이 중 적어도 80중량%가 트랜스-루테인이며, 적어도 6중량%가 (R,R)-제아크산틴이고 적어도 6중량%가 (R,S)-제아크산틴인 것인 크산토필 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 85중량%의 트랜스-루테인과, 적어도 4중량%의 (R,R)-제아크산틴 및 적어도 5중량%의 (R,S)-제아크산틴을 함유하는 것인 크산토필 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 85중량%의 총 크산토필을 포함하며, 이 중 적어도 80중량%가 트랜스-루테인이고, 나머지 15중량%는 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴인 것인 크산토필 조성물.
- 인간이 소비하기에 안전하고 영양과 건강관리에 유용한, 크산토필/크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지에서 유도된 트랜스-루테인, 제아크산틴 이성질체, 즉 (R,R)-제아크산틴 및 (R,S)-제아크산틴으로 구성된 황반 색소를 함유하는 크산토필 조성물의 제조방법으로서,
(a) 크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지에 존재하는 크산토필 에스테르를 동시에 비누화하고 부분적으로 이성질체화하는 단계로서, 알칼리와 1-프로판올의 비율을 1:0.5 내지 1:1 (중량/부피)의 범위로 하여 상기 추출물/함유수지를 1-프로판올의 알칼리 용액과 혼합하고, 생성된 물질을 70 내지 100℃의 범위, 바람직하게는 95℃의 온도에서 1 내지 5 시간 범위의 기간 동안 가열하여 비누화되고 이성질체화된 조 농축물을 얻는 것인 단계
(b) 단계 (a)에서 얻은 결과물인 비누화되고 이성질체화된 조 농축물을 물과 혼합하여 희석된 유성 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 농축물과 사용된 물의 비율이 1:2 내지 1:3 부피/부피의 범위인 단계
(c) 단계 (b)에서 얻은 희석된 유성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 크산토필 조성물을 함유하는 추출물을 얻는 단계로서, 희석된 유성 혼합물과 사용된 에틸 아세테이트의 비율이 1:1.5 내지 1:2 부피/부피의 범위인 단계
(d) 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 단계 (c)에서 얻은 상기 조성물을 증발시키는 단계
(e) 먼저 비극성 용매 이어서 극성 용매로 세척하고 여과함으로써 단계 (d) 에서 얻은 상기 조성물을 정제하는 단계
(f) 48 내지 72시간 동안 40 내지 45℃ 범위의 온도에서 진공 하에 결과로 얻어진 조성물을 건조하는 단계
(g) 필요에 따라 종래의 방식에 의해 단계 (c)에서 사용된 에틸 아세테이트을 회수하고 필요할 경우 재사용하는 단계
(h) -20 ℃의 불활성 분위기에서 결과로 얻어진 조성물을 저장하는 단계
를 포함하는 제조방법. - 청구항 6에 있어서, 사용된 크산토필 에스테르를 함유하는 식물 추출물/함유수지는 마리골드(marigold) 꽃에서 얻어지는 것인 제조방법.
- 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 단계 (e)에서 사용된 비극성 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 및 이과 유사한 것들로부터 선택되는 탄화수소 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 헥산이며, 사용된 극성 용매는 저급 지방족 알코올로부터 선택되는 것인 제조방법.
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