KR20120020099A

KR20120020099A - Ｃ-피라진-메틸아민의 제조

Info

Publication number: KR20120020099A
Application number: KR1020117020844A
Authority: KR
Inventors: 윤유 마오; 크리스틴 미첼 멀비힐; 조세프 에이. 레히카; 파울라 에이. 타바레스-그레코
Original assignee: 오에스아이 파마슈티컬스, 엘엘씨
Priority date: 2009-04-20
Filing date: 2010-04-19
Publication date: 2012-03-07
Also published as: US8513415B2; CA2752826A1; JP2012524119A; BRPI1016245A2; CN102405214A; US20130261306A1; EP2421837A1; WO2010123792A1; US20120041202A1; MX2011011025A

Abstract

하기 구조식 (I)의 화합물 또는 그 염을 제조하기 위한 공정:

[구조식 I]
여기서 R1은 H, CN, 카르복실레이트, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; 2,3-디클로로피라진을 적절한 디아릴 이민과 반응시킨 후에 가수분해하는 단계를 포함한다.

Description

Ｃ-피라진-메틸아민의 제조{PREPARATION OF C-PYRAZINE-METHYLAMINES}

본 발명은 C-피라진-메틸아민(C-pyrazine-methylamine) 화합물의 제조 공정에 관한 것이다. 몇몇 측면에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)의 C-피라진-2-일메틸아민(C-pyrazin-2-ylmethylamine) 화합물 또는 그 염을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.

[구조식 I]

여기서 R1은 H 또는 CN, 카르복실레이트 등의 치환체, 또는 선택적으로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 본 공정은 적정 아릴이민(arylimine)을 디할로피라진(dihalopyrazine)과 반응시킨 후에 가수분해하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 또 다른 측면은 구조식 I의 화합물로부터 1,3-치환-이미다조[1,5-a]피라진(1,3-substituted imidazo[1,5-a]pyrazine) 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.

본 출원은 2009년 4월 20일에 출원된 미국출원 번호 61/170911의 우선권 주장을 통해서 청구하고, 본 발명의 내용은 전체적으로 상기 문헌의 내용으로 통합된다.

본 발명은 C-피라진-메틸아민 화합물을 제조하는 공정, 및 그들을 1,3-치환-이미다조[1,5-a]피라진으로 전환하기 위한 공정에 관한 것이다.

US 2006/0235031에서는 본 발명에 따른 제조 공정과는 다른 C-피라진-메틸아민 화합물 제조에 대해 개시하고 있다. 상기 미국출원에서 설명한 공정은 소량 합성에는 적합하지만 대규모 제조에는 이상적이지 않다. 또한, 상기 미국 출원공개에서의 공정 중간 생성물의 안정성이 개선될 필요도 있다. 또한 US 7232911을 참조하도록 한다.

C-피라진-메틸아민 화합물의 제조에 대한 대안으로서 개선된 공정과, 그것을 개선된 규모성, 선택성, 효율성, 안전성, 감소된 오염, 및 원가로 1,3-치환-이미다조[1,5-a]피라진으로 전환시키는 공정에 대한 염원이 있다.

본 발명은 C-피라진-메틸아민 화합물의 제조방법에 대한 대안으로서 개선된 공정과 그들을 1,3-치환-이미다조[1,5-a]피라진으로 전환하기 위한 공정을 제공하는데 있다.

본 발명의 몇몇 측면에서는 하기 구조식 (I)의 화합물 또는 그 염을 제조하기 위한 공정이 제공된다:

[구조식 I]

여기서 R1은 H, CN, 카르복실레이트, 또는 선택적으로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; 본 공정은 2,3-디클로로피라진 등의 2,3-디할로피라진(2,3-dihalopyrazine)을 적정 디아릴 이민(diaryl imine)과 반응시킨 후에 가수분해하는 단계를 제공한다.

본 발명은 C-피라진-메틸아민 화합물의 제조방법에 관한 것으로서 C-피라진-메틸아민 화합물의 보다 개선된 공정과 그것을 보다 개선된 규모성과 선택성을 가지며 보다 개선된 효율성, 안전성, 감소된 오염 및 원가 등을 충족시키는 1,3-치환-이미다조[1,5-a]피라진으로 전환시키는 공정을 제공하는 효과가 있다.

[구조식 I]

여기서 R1은 H, CN, 카르복실레이트, 또는 선택적으로는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; 본 공정은 2,3-디클로로피라진 등의 2,3-디할로피라진(2,3-dihalopyrazine)을 적정 디아릴 이민(diaryl imine)과 반응시킨 후에 가수분해하는 단계를 포함한다.

본 발명의 몇몇 측면에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 것은 선택적으로 예를 들면 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₁₀알킬, C₀-C₁₀알콕시, 할로, 또는 시아노에 의해서 치환되어 있다.

몇몇 측면에서, 본 공정은 구조식 I의 화합물을 제공하는데, 여기서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다;

몇몇 실시예에서는, (a) 단계에서, 디아릴 이민이 하기 반응식 A:

또는 하기 반응식 B에 의해 제조된다:

몇몇 실시예에서, (b) 단계에서, 단계 (a)의 상기 디아릴 이민 생성물과 2,3-디클로로피라진이 염기 존재 상태에서 함께 반응되며; 그리고 몇몇 실시예에서는 (c) 단계에서, 단계 (b)의 생성물이 가수분해되어 구조식 I의 화합물을 수득하게 된다. 몇몇 실시예에서는, 반응식 B가 상기 디아릴 이민을 제조하는 데에 사용된다.

몇몇 실시예에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메티페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는, 2-아이오도-4-메틸페닐로부터 선택된 아릴 그룹이고; 상기 아릴 그룹은 선택적으로 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 치환된다.

몇몇 실시예에서, R1은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고; 상기 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 치환되어 있다.

몇몇 실시예에서, R1은 2-페닐퀴놀린이다.

몇몇 실시예에서, 구조식 I 의 최소한 약 0.5 몰은 적어도 약 50%의 공정 총 수율로 얻어진다.

몇몇 실시예에서, 단계 (a)에서의 반응 용매로서 THF 또는 1,4-디옥산을 포함한다.

(a) 단계에서 반응식 B에 따르는 몇몇 실시예에서는, 디페닐메틸아민과 아릴알데히드가 적정 반응 온도에서 적정 용매에 의해 처리될 수 있다. 적정 용매에는 THF, 글라임(glyme), 기타 등등과 같은 에테르, CH₃CN, CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 및 EtOAc 기타 등등과 같은 에스테르, 및 이들의 혼합물이 해당된다. 바람직한 용매로는 THF 및 EtOAc이 포함된다. 반응은 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는, 약 25 ℃ 내지 약 80 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 반응식 A는 유기 염기 및 루이스 산의 존재 하에서 수행된다. 몇몇 실시예에서, 반응식 A에서의 유기 염기로는 Et₃N 또는 NMM을 포함한다. 몇몇 실시예에서, 상기 루이스 산으로는 TiCl₄를 포함한다. 적정 용매로는 THF, 글라임(glyme), 기타 등등과 같은 에테르, CH₃CN; 및 CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 및 이들의 혼합물이 해당된다. 바람직한 용매로는 THF 및 1,4-디옥산이 포함된다. 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는, 약 -78 ℃ 내지 약 20 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 상기 디아릴 이민과 2,3-디클로로피라진의 반응 (b)는 메탈 헥사메틸 디실라자이드, 메탈 아미드, 메탈 하이드라이드, tert-부톡시드 또는 tert-펜톡시드 등의 입체장애 알콕시드, 메탈 카보네이트 또는 DBU 등의 유기 염기의 존재 하에서 수행된다.

(b) 반응단계에 대한 몇몇 실시예에서, 2,3-디클로로피라진과 (디페닐메틸리덴)메탄아민 화합물을 적절한 반응온도에서 적정 용매에서 염기 처리할 수 있다. 상기 반응에서 사용하기 위한 적정 용매에는 THF, 글라임, 1,4-디옥산 및 기타 등등과 같은 에테르 및 그의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매에는 THF가 해당된다. 적정 염기로는 HMDS 나트륨 염 또는 칼륨 tert-부톡사이드를 포함한다. 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는, 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

(c) 단계에 따른 일반적인 제조예에서는, 1-(3-클로로피라진-2-일)-N-(디페닐메틸리덴)메탄아민 화합물을 적절한 반응온도에서 적정 용매에서 산 처리시킨다. 적절한 산에는 HCl, 황산, 또는 TFA이 포함된다. 상기 반응에서 사용하기 위한 적정 용매에는 THF, 글라임, 및 기타 등등과 같은 에테르, EtOAc 기타 등등과 같은 에스테르, CH₃CN, CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 톨루엔, 또는 MeOH 내의 HCl가 포함된다. 원한다면, 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직한 용매에는 CH₂Cl₂, EtOAc, THF 및 톨루엔이 포함된다. 반응은 약 -40 ℃내지 약 60 ℃, 바람직하게는, 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서는, (a) 단계에서 상기 디아릴 이민은 하기 반응식 C에 의해 제조된다:

여기서 R₂는 C₁-C₁₀알킬이며; (b) (a) 단계의 디아릴 이민 생성물과 상기 2,3-디클로로피라진을 염기 존재 하에서 반응시키고; 그리고 (c) (b) 단계의 생성물을 가수분해해서 구조식 I의 화합물을 수득하는데, 여기서 R1은 H이다.

몇몇 실시예에서, R₂는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실로부터 선택되고, 이들 중 어느 것은 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체에 의해서 치환될 수 있다. 몇몇 실시예에서, R₂는 메틸이다.

몇몇 실시예에서, 구조식 I 중에서 적어도 약 0.5 몰은 적어도 약 50%의 공정 총 수율로 얻어진다.

몇몇 실시예에서, 반응식 C는 DIEA 또는 Et₃N 존재 하에서 수행된다.

몇몇 실시예에서, (b) 단계에서 염기는 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함한다.

몇몇 실시예에서, (c) 단계는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬의 존재 하에서 수행된다. 몇몇 실시예에서, (c) 단계는 HCl, TFA, 아세트산, 또는 황산의 존재 하에서 수행된다.

몇몇 실시예에서, 이 공정의 이점은 눈물을 흘리게 하고 선택적으로 형성하는 것이 곤란한 할로메틸 피라진 형성에 의존하지 않고 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민이 만들어질 수 있다는 점에 있다.

반응식 C에 대한 몇몇 실시예에서는, 벤조페논(benzophenone)을 염기 존재 하에서 적절한 반응온도에서 적정 용매에서 글리신 알킬에스테르(glycine alkyl ester)와 반응시킬 수 있다. 상기 반응에서 사용하기 위한 적정 용매에는 THF, 글라임, 기타 등등, 프로피오니트릴, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 무극성 용매, 및 CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 또는 용매 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는, 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃에서 수행될 수 있다. DIEA 또는 Et₃N 등의 염기가 사용 가능하다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 결과물인 글리신 벤조페논 이민(glycine benzophenone imine) 화합물을 2,3-디클로로피라진과 적절한 온도에서 적정 용매에서 반응시킬 수 있다. 본 공정에서 사용하기 위한 적정 용매에는 THF, 글라임, 기타 등등, DMF, DMSO, 프로피오니트릴, Et₃N, 톨루엔 등의 무극성 용매, 및 CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 또는 용매 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 DMF이다. 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 130 ℃, 바람직하게는, 약 20 ℃ 내지 약 130 ℃에서 수행될 수 있다. 탄산칼륨, 탄산세슘, DBU 등의 염기, 또는 기타 염기가 사용 가능하다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 결과물인 알킬 2-(3-클로로피라진-2-일)-2-(디페닐메틸리덴아미노)아세테이트(alkyl 2-(3-chloropyrazin-2-yl)-2-(diphenylmethylidene-amino)acetate) 화합물을 적절한 반응온도에서 적정 산 및/또는 적정 염기에서 가수분해할 수 있다. 상기 공정에 사용하기 위한 적정 산에는 HCl, TFA, 아세트산, 및 황산이 포함된다. 바람직한 산은 HCl이다. 적정 염기에는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 및 수산화 리튬이 포함된다. 바람직한 염기는 수산화 나트륨이다. 적정 용매에는 물; 톨루엔 등의 무극성 용매, 알코올, THF 등의 에테르, 및 CH₂C1₂ 또는 CHCl₃와 같은 염소화된 용매, 또는 용매 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는, 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 본 공정은 하기 반응들에 따라서 구조식 I의 화합물을 반응시키는 것을 추가적으로 포함한다:

[구조식 I]

여기서 R₃는 C₁-C₁₀알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 것이 할로, 옥소, 시아노, 하이드록시, 및 C₁-C₁₀알킬로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 선택적으로 치환된다; 그리고 R₄는 하이드록시, 알콕시, 클로로, 또는 이미다졸이다.

몇몇 실시예에서, 본 공정은 하기 반응들을 추가로 포함한다:

구조식 (IV)의 화합물 제조에 대한 몇몇 실시예에서, 구조식 (I)의 화합물과 구조식 (III)의 화합물이 적절한 아미드(amide) 결합 조건들 하에서 반응한다. 적절한 조건들에는 구조식 (I) 및 (III)의 화합물 (R₄ =OH인 경우)을 DMAP, HOBt, HOAt 기타 등등과 함께 DCC 또는 EDC 등의 커플링제로 처리하는 것을 포함한다. 적정 용매에는 테트라하이드로퓨란 THF, 글라임, 기타 등등과 같은 에테르, DMF, DMSO, CH₃CN, EtOAc, 또는 CHCl₃ 또는 CH₂Cl₂ 등의 할로겐화 용매, 및 용매 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매에는 CH₂Cl₂ 및 DMF이 포함된다. 본 공정은 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 대략 실온 (rt)에서 수행 가능하다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

몇몇 실시예에서, 구조식 (I) 및 (III)의 화합물 (R₄ = Cl, Br, I인 경우)을 선택적으로 DMAP 기타 등등과 함께, Et₃N 또는 DIEA 기타 등등과 같은 염기와 반응시킬 수 있다. 적정 용매에는 THF, 글라임, 기타 등등과 같은 에테르, DMF, CH₃CN, EtOAc, CHCl₃ 또는 CH₂Cl₂ 등의 할로겐화 용매, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 CH₂Cl₂이다. 본 공정은 약 -20 ℃ 내지 약 40 ℃, 바람직하게는, 약 0 ℃ 내지 약 25 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰 량의 반응물들이 사용될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 실질적으로 같은 몰 량의 구조식 (I) 및 (III)의 화합물 (R₄ = Cl, Br, I인 경우)과 염기와 아화학량론적 양의 DMAP를 사용할 수 있다. 구조식 (I)의 화합물을 구조식 (IV)의 화합물로 전환시키는 데에 적당한 기타 반응 조건들은 라록크(Larock) R. C. Comprehensive Organic Transformations , 2^nd ed.; Wiley and Sons: New York, 1999, pp 1941-1949에서 찾을 수 있다.

구조식 (V)의 화합물 제조에 대한 몇몇 실시예에서, 구조식 (IV)의 중간 생성물을 적절한 반응온도에서 적정 용매가 있거나 없는 상태에서 POCl₃로 처리할 수 있다. 적정 용매에는 THF, 글라임, DMF, EtOAc, 기타 등등과 같은 에테르, CH₃CN, 및 CHCl₃ 또는 CH₂Cl₂ 등의 염소화된 용매, 또는 용매 혼합물이 포함된다. 바람직한 용매는 CH₃CN, DMF, 및 CH₂C1₂을 포함한다. 상기 공정은 약 0 ℃ 내지 약 120 ℃, 바람직하게는, 약 20 ℃ 내지 약 95 ℃에서 수행될 수 있다. 비록 더 높거나 더 낮은 압력이 적용될 수 있더라도 반응은 대략 대기압 즈음에서 수행될 수 있다. 몇몇 실시예에서, 비록 더 높거나 더 낮은 양이 사용될 수 있더라도 대량 같은 몰의 반응물들이 사용될 수 있다.

상술한 바와 같이 모든 제조 공정은 유기화학 분야에서 알려진 합성법들, 또는 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자들에게 친숙한 변형예들 및 유도예들에 의해서 보충된다. 여기에 사용된 출발물질들은 상업적으로 입수 가능하거나 당해 기술분야에서 알려진 규준화된 방법들에 의해 제조될 수도 있다.

실시예

실시예 1: N-[비스(4-메톡시페닐)메틸리덴]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)메탄아민 (N-[bis(4-methoxyphenyl)methylidene]-1-(2-phenylquinolin-7-yl)methanamine)

C-(2-페닐퀴놀린-7-일)메틸아민 (170mg, 0.73 mmol)과 4,4'-디메톡시벤조페논 (176 mg, 0.73 mmol)을 질소 하에서 플라스크에 첨가하였다. 그런 다음 THF (4 mL)와 트리에틸아민 (0.30 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 사염화 티타늄 (0.080 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 본 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 했다. 30 분간 교반시킨 후 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (2 mL)을 첨가하고 나서 물 (3 mL)을 가했다. 이 혼합물을 실온으로 데우고, DCM을 첨가하였다. 이 유기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용해서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 결과물인 노란색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/ 헵탄 2:1로 용출시킴). 연노란색 고체 (0.247 g, 수득율 74%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.07-8.23 (m, 4H). 참조문헌: N. 소토마이어(N. Sotomayor) Tetrahedron, 1994 , 50, 2207

실시예 2: C-(3-클로로피라진-2-일)-C-(2-페닐퀴놀린-7-일)메틸아민 (C-(3-chloropyrazin-2-yl)-C-(2-phenylquinolin-7-yl)methylamine)

N-[비스(4-메톡시페닐)메틸리덴]-1-(2-페닐퀴놀린-7-일)메탄아민 (100 mg, 0.22 mmol)을 플라스크에 첨가하고 질소로 보호하였다. THF (2 mL)를 첨가하고 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 -0.5 ℃로 냉각시키고 나서, 1.0 M 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, THF (0.26 mL, 0.26 mol) 내 나트륨 염을 첨가하였다. 20 분 후, THF (1.0 mL) 내의 2,3-디클로로피라진 (36 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 추가 20 분 후, 2M HCl (2 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 이 수용성 혼합물을 DCM (3x)으로 세척하고 나서, 탄산칼륨으로 pH 10까지 염기성화시켰다. 상기 수용성 용액으로부터 침전된 흰색 고체와, 결과 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 이 유기 용액을 물로 세척하고, 황산나트륨을 이용해서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 연노란색 오일을 얻어냈다 (67 mg). 상기 노란색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 더욱 정제해서 (에틸 아세테이트/ 메탄올/ 트리에틸아민, 10:0.5:1로 용출시킴) 무색 오일을 얻었다 (63 mg, 83% 수득율).

실시예 3: 1,1-디페닐-N-((2-페닐퀴놀린-7-일)메틸렌)메탄아민 (1,1-diphenyl-N-((2-phenylquinolin-7-yl)methylene)methanamine)

7-브로모-2-페닐-퀴놀린 (40.0 g, 0.141 mol)을 1000 mL 3구 환저 플라스크 (rbf)에 첨가했다. 플라스크를 탈가스화하고 N₂를 채웠다. THF (400 mL)를 가하였다. 고체가 녹았다. 이 플라스크를 냉각조(cooling bath) (-62 ℃)에 보관하였다. 회색이 도는 흰색 고체가 저온에서 떨어져 나왔다. 사이클로헥산 (125.7 mL, 0.176 mol) 내의 sec-부틸리튬 1.4 M을 15분 이내에 가하고, 내부 온도를 약 -50 ℃에 유지시켰다. 첨가가 끝난 후에, 반응을 -50 ℃ (내부온도)에서 5 분간 교반하였다. DMF (13.6 mL, 0.176 mol)를 10 분 이내에 가하고 내부온도를 항상 약 -50 ℃로 유지시키고 냉각조를 약 -62 ℃로 유지시켰다. 35 분 후, NH₄Cl/물 (200 mL)로 반응을 끄고, EtOAc (200 mL)을 가했다. 유기층을 물 (300 mL x 2)과 염수 (150 mL)로 세척하고, MgSO₄를 이용해서 건조시키고, 여과시키고 진공 상태에서 농축시켰다. 거의 건조상태로 증발시킨 후, EtOAc (200 mL)를 가하고 70 ℃ 오일욕조에서 가열해서 고체를 용해시켰다. 아미노디페닐메탄 (26.2 mL, 0.148 mol) 중에서 절반을 첨가하고 반응을 58 ℃ (내부온도)에서 5 분간 교반하였다. 반응을 씨드처리(seed)하고 고체가 천천히 용액으로부터 나왔다. 5 분 후, 남은 아미노디페닐메탄을 3 분 내에 가했다. 상기 오일욕조 온도를 70 ℃로 유지하고, 상기 내부온도를 67 ℃까지 승온시켰다. 10 분 후, 반응 혼합물을 얼음욕조에서 냉각시켰다. 회색이 도는 흰색 고체를 진공 여과에 의해 포집하고 40-60 ℃에서 2 시간 동안 진공 상태에서 건조시켰다. 제목의 화합물을 회색이 도는 흰색 고체로 분리시켰다 (37.42 g, 67% 수득율).

실시예 4: 실시예 3에서와 다른 출발물질을 통한 (E)-1,1-디페닐-N-((2-페닐퀴놀린-7-일)메틸렌)메탄아민 ((E)-1,1-diphenyl-N-((2-phenylquinolin-7-yl)meth-ylene)methanamine )의 합성

2-페닐퀴놀린-7-카바알데히드 (85.00 g, 0.364 mol) 및 EtOAc (255 mL)을 rbf 에 첨가하고 70 ℃ 오일욕조에서 가열하였다. 아미노디페닐메탄 (70.11 g, 0.38261 mol) 중에서 반을 신속하게 첨가하였다. 2 분 후, 연갈색 고체가 침전하였다. 반응은 발열반응이며, 반응온도는 73 ℃까지 올라갔다. 그런 다음 3 분 이내에 남은 아미노디페닐메탄을 가하였다. 반응온도가 천천히 67 ℃까지 내려갔다. 30 분 후, 가열이 중단되었고 반응을 얼음욕조에서 약 15 ℃로 냉각시켰다. 노란색 고체가 진공 여과에 의해서 포집되었고 진공 상태에서 밤새 45 ℃에서 건조시켰다. 제목의 화합물을 노란색 고체로 분리시켰다 (115.77 g, 80% 수득율).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 5.69 (s, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.43 - 7.50 (m, 5 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 2 H), 8.22 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H).

실시예 5: (3-클로로피라진-2-일)(2-페닐퀴놀린-7-일)메탄아민 (3-chloropyrazin-2-yl)(2-phenylquinolin-7-yl)methanamine )의 합성

벤즈하이드릴-[1-(2-페닐-퀴놀린-7-일)-meth-(E)-일리덴]-아민 (12.50 g, 31.4 mmol)을 열전대(thermocouple)가 부착된 500 mL rbf에 첨가하였다. 플라스크를 탈가스화하고 질소를 채웠다. THF (150 mL)를 가하고 고체가 녹았다. 혼합물을 -5 ℃까지 냉각시키고 THF (39.2 mL) 내의 1.0 M의 HMDS 나트륨 염을 5 분 이내에 가하였다. 온도가 서서히 -3 ℃까지 올라갔다. 파란색 용액을 20 분간 0 ℃에서 교반시키고 나서, THF (10 ml) 내의 2,3-디클로로피라진 (5.61 g, 37.6 mmol)을 3 분 이내에 가하였다. 혼합물을 30 분간 교반시키고 나서 포화 NH₄Cl /물 (200 mL)로 반응을 껐다. EtOAc (200 mL)를 가하고 수용성 상을 제거했다. 톨루엔 역시 사용 가능하다. 유기층을 물 (200 mL x 2)과 염수 (200 mL)로 세척하였다. 농축된 HCl (10 mL)과 물 (200 mL)을 가하였다. 상을 분리하고 상기 유기층을 0.1 M HCl (30 mL)로 추출하였다. 상기 수용액을 EtOAc (2x)로 세척하고 나서, 포화 K₂CO₃를 사용해서 pH 10으로 조정했다. 상기 수용액을 EtOAc (2x)으로 추출하고 혼합된 유기물들을 Na₂SO₄를 이용해서 건조시키고, 여과시키고, 대기 상태일 때 굳어지는 갈색 오일로 진공 농축시켜서, 제목의 화합물을 갈색 고체로 얻었다 (9.94 g,81% 수득율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δppm 2.30 (br s, 2 H), 5.79 (s, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.62 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 2 H), 8.19 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H). MS (ES+): m/z= 347.01/349.03 (100/68) [MH⁺].

실시예 6: (3-클로로피라진-2-일)-메틸아민 ((3-chloropyrazin-2-yl)-methylamine)의 HCl 염 합성

자석 교반기가 결합된 500 mL, 1-구 rbf 와, 질소 유입구를 가진 딘스탁(Dean-Stark) 장치에 벤조페논 (58.0 g, 0.318 mol), 글리신 메틸 에스테르 염화수소 (20 g, 0.159 mol) 및 톨루엔 (100 mL)을 충전시켰다. 결과물인 흰색 현탁액을 가열해서 환류시키고, 주사기 펌프를 사용해서 DIEA (56 mL, 0.318 mol)를 3 시간에 걸쳐서 가했다. 결과물인 옅은 노란색 용액을 환류 하에 추가 1시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 시점에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 유기 용액을 물 (50 mL)로 씻어내고, 35-40 ℃에서 진공 농축시켜서 (벤즈하이드릴리덴아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (82.59g)를 얻었다. 유사한 방식으로, (벤즈하이드릴리덴아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 제조했다.

자석 교반기와 질소 유입구가 달린 100 mL rbf에 (벤즈하이드릴리덴아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (10 g, 36.6 mmol), Cs₂CO₃ (13.27 g, 40.3 mmol) 및 DMF (50 mL)를 충전시켰다. 현탁액에, 2,3-디클로로피라진 (6.13 g, 40.3 mmol)을 가하였다. 결과물인 옅은 노란색 혼합물을 교반하고 120-125 ℃로 가열하였다. 대안으로서, 반응을 약 40-60 ℃또는 약 50 ℃에서 수행할 수 있다. 결과물인 짙은 용액을 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 시점에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (50 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 바닥의 수용성 층을 톨루엔 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 섞인 유기 층들을 물 (2 x 50 mL)로 씻어냈다. 유기 층을 35-40 ℃에서 진공 농축시켜서 상기 톨루엔 부분을 제거하였다. 이 원액 물질을 하기와 같이 가수분해시켰다. 대안으로서 하기 실시예 7의 방법을 사용할 수 있다.

결과물인 톨루엔 속의 원액 중간 생성물을 자석 교반기와 질소 유입구가 달린 250 mL 환저 플라스크 속으로 옮겼다. 농축 HCl (37%, 4.0 g, 40.3 mmol)을 가하고 반응이 실온에서 3 시간 동안 교반되게 하였다. 이민 가수분해 완료 후에, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고 층들을 분리시켰다. 바닥의 수용성 층을 톨루엔 (2 x 20 mL)으로 세척하였다.

그런 다음 결과물인 수용성 용액을 자석 교반기와 질소 유입구가 달린 250 mL 환저 플라스크 속으로 옮겼다. 상기 용액을 얼음/물 욕조를 사용해서 5-10 ℃까지 냉각시키고 수산화 나트륨 (10 N, 7.8 mL, 76.9 mmol)을 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반되게 하였다. 에스테르 가수분해 완료 후에, 반응 혼합물을 5-10 ℃로 냉각시켰다.

농축 HCl (37%, 4.0 g, 40.3 mmol, 2.1 eq) 을 가하고 반응이 실온에서 12 시간 동안, 그리고 40-45 ℃ 에서 24 시간 동안 교반되게 하였다. 탈카르복실화 완료 후에, 반응 혼합물을 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석에 기반해서, 수득률은 58%이었다. 시료를 진공 하에서 증발시켜서 갈색 고체를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆/D₂O) δppm 4.33 (s, 2 H), 8.52 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H). MS (ES+): m/z= 143.98/146.02 (100/80) [MH⁺].

실시예 7

하나의 다른 가수분해 방법으로서 상술한 (~30 L, 29.9 mol) 톨루엔 내 실시예 6 제조와 같은 원액 피라진 이민 화합물 용액을, 기계 교반기, N₂ 유입구/유출구 및 온도계가 장착된 72 L 환저 플라스크에 충전시켰다. 물 (12 L,) 및 농축 HCl (3.2 L, 32.9 mol)을 가하고 반응이 주변 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다 (TLC로 모니터함). 층들을 분리시키고, 수용성 층을 톨루엔 (15 L)으로 추출하였다.

상기 수용성 용액을 동일한 반응기에 충전시키고 농축 HCl (3.2 L, 32.9 mol)을 가하였다. 반응을 60 ℃에서 가열시키고 TLC로 모니터하였다. 반응 종료 후에 (24-30 h) 상기 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각시키고 50% 수용성 NaOH (7 L)으로 pH를 10으로 조정하고, 10 ℃ 미만 온도를 유지시켰다.

상기 염기성 혼합물에 (10 내지 15 ℃), Boc₂O (7.2 Kg, 32.9 mol)를 가하고 반응 혼합물을 주변 온도까지 데우고 4 시간 (TLC로 모니터함) 동안 교반시켰다. 상기 욕조에 MTBE (24 L)를 가하고, 20 분 동안 교반하고 유기 층을 분리시켰다. 상기 수용성 층을 MTBE (2 × 12 L)로 추출하였다. 혼합된 유기성 상을 감압 하에서 농축시켜서 MTBE 중 대략 절반을 제거시키고 결과물인 유기 용액을 기계 교반기, N₂ 유입구/유출구 및 온도계가 장착된 50 L 재킷형(jacketed) 반응기로 옮겼다. 혼합물을 5와 10 ℃ 사이로 냉각시키고 1,4-디옥산 (20 L, 109.6 mol) 내의 20% HCl를 천천히 가하면서, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 데우고 4 시간 동안 교반시켰다. 고체를 걸러내고 MTBE (10 L)로 세척하고 40 ℃ 에서 6 시간 동안 진공 건조시켜서 원하는 짙은 갈색 고체 화합물을 얻어냈다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ8.82 (br s, 3H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H).

주위 온도에서 내부 기준으로서 TMS 또는 잔류용매 피크(residual solvent peak)로서 ¹H NMR (400 MHz 또는 300 MHz) 스펙트럼을 브루커(Bruker) 또는 베리안(Varian) 장치에 기록하였다. 선 위치(position)와 다중도(multiple)는 ppm (d)으로 주어지고 커플링 상수 (J)는 절대값으로서 헤르쯔 (Hz)로 주어진다. ¹H NMR 스펙트럼에서 다중도(multiplicity)는 다음과 같이 약칭된다: s (일중선(singlet)), d (이중선(doublet)), t (삼중선(triplet)), q (사중선(quartet)), quint (오중선(quintet)), m (다중선(multiplet)), m_c (중심 다중선(centered multiplet)), br 또는 broad (확대선(broadened)), AA'BB' 플래쉬 크로마토그래피를 실리카 겔 (400-230 mesh)로 수행하였다. 화합물의 질량-지향 HPLC 정제를 하기와 같이 구성된 워터스(Waters) 시스템 상에서 수행하였다: 2767 시료 관리자(Sample Manager), 2525 Binary Gradient Module, 600 컨트롤러, 2487 듀얼 λ흡광 검출기, 이온화용 마이크로매스(Micromass) ZQ2000, Phenomenex Luna 5μ C18(2) 100 Å 150 ×21.2mm 5μ 컬럼 (0.01% 포름산 아세토니트릴 (A) 및 HPLC 물 속 0.01% 포름산 (B)의 이동상, 유속 20 mL/min, 가동시간 13 분). LC-MS 데이터를 ZQ2, ZQ3, 또는 UPLC-ACQUITY에 수집하였다. ZQ2는 Agilent 1100 HPLC이다 (Gilson 215 리퀴드 핸들러, Gilson 819 인젝션 모듈, 및 이온화용 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장착). ZQ3는 Agilent 1100 HPLC이다 (HP 시리즈 1100 오토 인젝터 및 이온화용 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장착). 두 시스템은 모두 Xterra MS C18, 5 m 입자크기, 4.6 x 50 mm (아세토니트릴 (A) 및 HPLC 물 속 0.01% 포름산 (B)의 이동상). 모든 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장비들은 포지티브 (ES+) 또는 네가티브 (ES- 모드로 된 전기분무 이온화법을 이용하였다. ZQ2 및 ZQ3로부터의 상기 워터스 마이크로매스 ZQ2000 장비들은 포지티브 (AP+) 또는 네가티브 (AP- 모드로 된 대기압 화학 이온화법을 이용할 수도 있다. 상기 워터스 UPLC-ACQUITY 시스템은 ACQUITY SQ MS와 ACQUITY PDA 검출기들에 부착된 ACQUITY 시료 관리자로 구성된 것이다. 그것은 ACQUITY UPLC BEH^？C18 2.1×50mm 1.7㎛ 컬럼을 사용한다 (물 속 0.1 % 포름산 (A) 및 아세토니트릴 속 0.1% 포름산 (B)의 이동상). UV 검출은 254 nm에서 이고, 상기 MS는 포지티브 (ES+) 모드로 된 전기분무 이온화법을 이용한다. 모든 녹는점들은 Mel-Temp II 장치로 결정하였고 수정되지 않는다. 원소분석은 아틀란틱 마이크로랩 사(Atlantic Microlab, Inc., 조지아주 노크로스 소재)에 의해 얻어졌다.

정의 및 약어

여기에서 사용되는 것처럼, 용어 "아릴"은 6 내지 12개 탄소 원자로 되고 전부 탄소인 모노-사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 그룹으로서, 완전히 접합된 파이(pi)-전자 시스템을 갖는 것을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메티페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 및 2-아이오도-4-메틸페닐이 포함되지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다.

용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개 고리 원자로 된 모노-사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 그룹으로서, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자들이 C이고, 그리고, 여기에 추가적으로, 완전히 접합된 파이(pi)-전자 시스템을 갖는 것을 의미한다. 이런 헤테로아릴 고리의 예로는 푸릴(furyl), 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 및 트리아지닐이 포함되지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면 벤젠 고리 같이, 부분적으로나 완전하게 불포화되어 있는, 융합된 카보사이클릭 고리 시스템을 갖는 헤테로아릴 고리를 포함해서, 벤조융합된 헤테로아릴을 형성시킨다. 헤테로아릴. 예를 들면, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴노옥살린, 기타 등등. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"에는 융합된 5-6, 5-5, 6-6 고리 시스템이 포함되는데, 선택적으로 고리 연결부에 하나의 질소 원자를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예로는 피롤로피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[4,5-b]피리딘, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아지닐, 기타 등등이 포함되지만, 이들에만 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 그룹은 그들의 탄소 원자 또는 가능한 경우에는 헤테로원자(들)를 통해서 다른 그룹들에 결합될 수도 있다. 예를 들면, 피롤은 질소 원자 또는 탄소 원자들 중 어느 것에 연결될 수도 있다.

용어 "알킬"은 가지화되고 직쇄인 알킬 그룹을 의미한다. 전형적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실, 기타 등등이다.

용어 "알콕시"에는 가지화되고 직쇄이며, 가지화 중인 산소에 결합된 말단 알킬 그룹이 포함된다. 전형적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시 기타 등등을 포함한다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 의미한다.

달리 특정되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 카본 모노-사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 지방족 고리 구조로서, 선택적으로 예를 들면 알킬, 하이드록시, 옥소, 및 할로, 예를 들어 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-클로로사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 기타 등등으로 치환된 것을 의미한다.

표 1 - 약어

Claims

하기 구조식 (I)의 화합물 또는 그 염을 제조하기 위한 공정으로서:

[구조식 I]
여기서 R1은 H, CN, 카르복실레이트, 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
2,3-디클로로피라진을 적정 디아릴 이민과 반응시키고 나서 가수분해하는 단계를 포함하는, 공정.
제 1 항에 있어서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 하나는 선택적으로 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₁₀알킬, C₀-C₁₀알콕시, 할로, 또는 시아노에 의해서 치환되어 있으며;
(a) 디아릴 이민은 하기 반응식 A:

또는 하기 반응식 B에 의해 제조되며:

(b) 상기 (a) 단계의 상기 디아릴 이민 생성물과 2,3-디클로로피라진이 염기 존재 하에서 함께 반응되며; 그리고
(c) 상기 (b) 단계의 생성물이 가수분해되어 구조식 I의 화합물을 수득하는, 공정.
제 2 항에 있어서, 반응식 B가 상기 디아릴 이민을 제조하는 데에 사용되는, 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 3-니트로페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메티페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 2-메틸-3-메톡시페닐, 2,4-디브로모페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 4-메톡시페닐, 나프틸, 2-클로로나프틸, 2,4-디메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 또는, 2-아이오도-4-메틸페닐로부터 선택된 아릴 그룹이고; 상기 아릴 그룹은 선택적으로 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 치환된, 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 피라지닐, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸일, 벤조트리아졸일, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이고; 상기 헤테로아릴 그룹은 선택적으로 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 치환된, 공정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 2-페닐퀴놀린인, 공정.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 I 중의 적어도 약 0.5 몰은 적어도 약 50%의 상기 공정 총 수율로 얻어지는 것인, 공정.
제 2 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 단계에 대한 반응 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산을 포함하는, 공정.
제 2 항, 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응식 A는 상기 디아릴 이민을 제조하는 데에 사용되며, 유기 염기 및 루이스 산의 존재 하에서 수행되는, 공정.
제 9 항에 있어서, 반응식 A 내 상기 유기 염기는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린을 포함하는, 공정.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 루이스 산은 사염화 티타늄을 포함하는, 공정.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디아릴 이민과 2,3-디클로로피라진의 반응은 tert-부톡시드 또는 메탈 헥사메틸 디실라자이드의 존재 하에서 수행되는, 공정.
제 1 항에 있어서,
(a) 디아릴 이민은 하기 반응식 C에 의해 제조되며:

여기서 R₂는 C₁-C₁₀알킬이며;
(b) 상기 (a) 단계의 상기 디아릴 이민 생성물과 2,3-디클로로피라진을 염기 존재 하에서 함께 반응시키고; 그리고
(c) 상기 (b) 단계의 생성물을 가수분해해서 구조식 I의 화합물을 수득하되, 여기서 R1은 H인, 공정.
제 13 항에 있어서, R₂는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, 이소옥틸, 노닐, 데실로부터 선택되고, 이들 중 어느 것은 C₁-C₁₀알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 또는 페닐로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체에 의해서 치환되는 것인, 공정.
제 13 항에 있어서, R₂는 메틸인, 공정.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 I 중의 적어도 약 0.5 몰은 적어도 약 50%의 상기 공정 총 수율로 얻어지는 것인, 공정.
제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응식 C가 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민의 존재 하에서 수행되는, 공정.
제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 단계에서 염기는 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함하는, 공정.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, (b) 단계는 약 40-60 ℃ 에서 수행되는, 공정.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 단계는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬의 존재 하에서 수행되는, 공정.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, (c) 단계는 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 또는 황산의 존재 하에서 수행되는, 공정.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 반응들에 따라서 구조식 I의 화합물을 반응시키는 것을 더욱 포함하는 공정:

[구조식 I]
(여기서 R₃는 C₁-C₁₀알킬, C₃-C₁₂사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 중 어느 것이 할로, 옥소, 시아노, 하이드록시, 및 C₁-C₁₀알킬로부터 선택된 하나 이상의 독립된 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고 R₄는 하이드록시, 알콕시, 클로로, 또는 이미다졸이다).
제 1 항 내지 제 12 항, 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 반응들을 더욱 포함하는 공정: