CN103214424B - 吡嗪甲胺衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法。该方法包括如下步骤:在溶剂中,温度为20-40℃下,用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物,得到醛基吡嗪衍生物;在有机碱的作用下,醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应,反应中间物再经还原剂还原,分离得到吡嗪甲胺衍生物。与现有的合成方法相比,本发明的合成方法步骤少,产物得率高,两步的得率均可达46%以上,反应物更容易从反应液中纯化得到,反应温度可在40℃以下完成,对设备没有特殊要求,操作更简单,中间体稳定,适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成,具体涉及一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法。
背景技术
吡嗪甲胺衍生物是一类重要的医药中间体,尤其在抗癌类药物中有重要的应用,随着治疗癌症药物的需求量增加,其研发工艺正在被各大药企和研发机构所重视。
现有文献报道的吡嗪甲胺衍生物的合成方法有以下两种:
方法1、
利用甲基吡嗪,经过卤化,Gabriel(盖布瑞尔)合成法三步生成,此法虽然原料便宜,步骤较短,但卤化步骤的反应收率很低,且难以选择性合成,纯化繁琐,生成的苄氯中间体具有强刺激性和不稳定性,且对环境污染严重。
方法2、(WO2010/123792)
利用卤代吡嗪,与合适的二芳基亚胺类化合物对接后,水解,脱羧得到。这是一条比较好的合成路线,共有4步,总收率在15.3%。虽然起始原料易得,但是步骤多收率也不高,各步原料和辅料较多,导致其成本升高,并且有高温反应,工艺要求较苛刻,操作较为复杂,从而削弱了本合成线路的优势。
综上所述,已经报道的合成线路存在一些实际问题,如反应纯化和选择性问题,或者反应步骤长,收率太低,或者反应需要高温特殊装置,都不利于生产成本的降低,也存在生产过程中的环境问题,因此发明一种简单的2-氯-3-甲胺吡嗪的制备方法非常有益。
发明内容
本发明目的是克服现有合成方法步骤繁琐、成本高、收率低的问题,提供一种新的合成吡嗪甲胺衍生物的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下:
一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法,包括如下步骤:
(1)在溶剂中,温度为20-40℃下,用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物,得到醛基吡嗪衍生物;
(2)在有机碱的作用下,醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应,反应中间物再经还原剂还原,分离得到吡嗪甲胺衍生物。
所述甲基吡嗪衍生物具有如下结构式:
,
其中,R1为氢、卤素、羧基或甲基,R2为氢、卤素、羧基或甲基,R3为氢、卤素、羧基或甲基。
所述卤素为氯、溴或碘。
所述硝酸铈铵与甲基吡嗪衍生物的摩尔比为(1~3):1,优选2:1。
所述有机碱与醛基吡嗪衍生物的摩尔比为(1~2):1。
进一步,步骤(1)所述溶剂为水、乙腈或乙酸。
进一步,步骤(2)所述有机碱为乙酸钠或吡啶。
进一步,步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠或连二亚硫酸钠。
本发明的反应路线如下:
。
从步骤(1)的反应液中分离出醛基吡嗪衍生物的方法是:向反应液中加水淬灭反应,再用二氯甲烷萃取,有机相经干燥、浓缩、精馏得到醛基吡嗪衍生物。
步骤(1)将反应温度限定在20~40℃是有利的,氧化温度再升高会使吡嗪环发生开环,产生开环副产物,降低得率。
进一步,醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺的反应液用二氯甲烷萃取,再将还原剂加入到二氯甲烷的萃取液中,将转移到二氯甲烷的反应中间物还原。
分离吡嗪甲胺衍生物的方法:步骤(2)经还原反应后的反应液经浓缩或水洗,除去盐,再加入饱和的氯化氢乙醇溶液,过滤,即得吡嗪甲胺衍生物。
有益效果:与现有的合成方法相比,本发明的合成方法步骤少,产物得率高,步骤(1)和步骤(2)两步的得率均可达46%以上,总得率在23~75%,反应物更容从反应液中纯化得到,反应温度可在40℃以下完成,对设备没有特殊要求,操作更简单,中间体稳定,适合放大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1:2-氯-3-甲胺吡嗪的合成
将2-氯-3-甲基吡嗪(75g,0.583mol)和乙腈(1050mL)加入到圆底烧瓶中,在25℃的油浴中保温,分批加入硝酸铈铵(639g,1.166mol),约50分钟加完,反应液为橙黄色澄清液,反应液升温至40℃,反应1小时,此时反应液变为深红色,反应液降温到10℃,加入水(1.2L)淬灭反应,再用二氯甲烷(650mL×3)萃取反应液,有机相用无水硫酸钠干燥,真空浓缩,精馏(70-75℃,4mmHg)得到62.3g淡黄固体(收率75%),2-氯-3-醛基吡嗪 1HNMR(CDCl3)δH = 8.62(d,1H), 8.77 (d,1H), 10.34 (brs,1H)。
将2-氯-3-醛基吡嗪(62.3g,0.437mol)和10%乙酸钠水溶液(500mL,0.609mol)加入到圆底烧瓶中,在5℃的水浴中保温,分批加入盐酸羟胺(31.66g,0.458mol),约30分钟加完,加完后,反应液升温至25℃,搅拌30分钟后,加入二氯甲烷(400mL)萃取,有机相加入硼氢化钠(16.6g,0.436mol),反应液冒泡明显,室温下反应3小时后,反应液浓缩至50ml,过滤除去盐,再加入饱和氯化氢乙醇溶液(150mL),析出白色沉淀,过滤得到2-氯-3-甲胺吡嗪固体(54.6g,收率87.5%,纯度98.1%),产物1HNMR(CD3OD) δH=4.47(s,2H), 8.38(d,1H), 8.56(d,1H)。
实施例2:2-甲胺吡嗪的合成
将2-甲基吡嗪(27.9g,0.297mol)和乙酸(450mL)加入圆底烧瓶中, 在25℃的油浴中保温,分批加入硝酸铈铵(325.5g,0.594mol),约15分钟加完,反应液为橙黄色澄清液,反应液升温至40℃,反应1小时,此时反应液变为深红色,TLC检测反应完毕,反应液降温到10℃,加入水(650mL)萃灭,再用二氯甲烷(350mL×3)萃取反应液,有机相用无水硫酸钠干燥,真空浓缩,精馏(52-56℃,15mmHg)得到26g无色透明液体(收率81%),2-醛基吡嗪1HNMR(CDCl3)δH= 8.42-8.76(m,1H),9.20(s,1H), 10.17(brs,1H)。
将2-醛基吡嗪(26g,0.240mol)和10%乙酸钠水溶液(300mL,0.365mol)加入到圆底烧瓶中,在5℃的水浴中保温,分批加入盐酸羟胺(16.56g,0.245mol),约30分钟加完,加完后,反应液升温至25℃,搅拌30分钟后,加入二氯甲烷(200mL)萃取,有机相加入连二亚硫酸钠(83.5g,0.482mol),室温下反应3小时后,反应液用水洗(100mL),除去盐,有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液(150mL),析出白色沉淀,过滤得到2-甲胺吡嗪白色固体(23.5g,得率91%,纯度97.0%),1HNMR(DMSO) δH = 4.22-4.26 (m,2H), 6.80 (brs,2H), 8.65-8.72 (m,2H), 8.82 (d,1H)。
实施例3
将2-甲基-6-羧酸吡嗪(5g,36.2mmol,CAS NO.5521-61-9)和水(45mL),乙酸(15ml)加入圆底烧瓶中, 在25℃的油浴中保温,分批加入硝酸铈铵(39.7g,72.4mmol),约10分钟加完,反应液为橙黄色澄清液,反应液升温至40℃,反应12小时,此时反应液变为深红色,TLC检测反应完毕,反应液降温到10℃,二氯甲烷(35mL×3)萃取反应液,有机相用无水硫酸钠干燥,真空浓缩,柱层析(***:乙酸乙酯=3:1)得到白色固体2-醛基-6-羧酸吡嗪(2.8g,收率51%)[1HNMR(CDCl3) δH = 8.88 (s,1H), 9.36 (s,H), 10.43 (s,1H), 12.11(brs, 1H)].
将2-醛基-6-羧酸吡嗪(2.8g,18.4mmol)和吡啶(20ml)加入到圆底烧瓶中,在5℃的水浴中保温,分批加入盐酸羟胺(1.28g,18.4mmol),约30分钟加完,加完后,反应液升温至25℃,搅拌30分钟后,加入水(50ml),二氯甲烷(20ml*2)萃取,有机相加入硼氢化钠(0.7g,18.4mmol),室温下反应3小时后,反应液用水洗(20mL),除去盐,有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液(20mL),析出白色沉淀,过滤得到2-甲胺-6-羧酸吡嗪白色固体(1.74g,收率62%,纯度97.0%)[1HNMR(CDCl3) δH = 4.22(s, 2H), 6.91(s, 2H), 8.92 (s,1H), 9.21 (s,H), 10.33 (s,1H), 12.1 (brs, 1H)].。
实施例4
将2,6-二甲基吡嗪(6g,56.2mmol)和水(45mL),乙酸(15ml)加入圆底烧瓶中, 在25℃的油浴中保温,分批加入硝酸铈铵(61.6g,112.4mmol),约10分钟加完,反应液为橙黄色澄清液,反应14小时,此时反应液变为深红色,TLC检测反应完毕,反应液降温到10℃,***(35mL×3)萃取反应液,有机相用无水硫酸钠干燥,真空浓缩,柱层析(体积 石油醚:乙酸乙酯=8:1 )得到2-醛基-6-甲基吡嗪(3.1g,收率46%)[1HNMR(CDCl3) δH = 2.70 (s,3H), 8.63 (s,1H), 9.06 (s,H), 10.13 (s,1H)]。
将2-醛基-6-甲基吡嗪(3g,24.6mmol)和吡啶(20ml)加入到圆底烧瓶中,在5℃的水浴中保温,分批加入盐酸羟胺(1.7g,24.6mmol),约30分钟加完,加完后,反应液升温至25℃,搅拌30分钟后,加入水(50ml),二氯甲烷(20ml*2)萃取,有机相加入硼氢化钠(0.93g,24.6mmol),室温下反应3小时后,反应液用水洗(20mL),除去盐,有机层再加入饱和氯化氢乙醇溶液(20mL),析出白色沉淀,过滤得到2-甲胺-6-甲基吡嗪白色固体(1.42g,收率47%,纯度95.0%)[1HNMR(CDCl3) δH = 2.45 (s,3H), 4.14 (s,2H), 6.88 (brs,2H), 8.52 (s,1H), 8.74 (s,1H) ],。
Claims (3)
1.一种吡嗪甲胺衍生物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)在溶剂中,温度为20-40℃下,用硝酸铈铵氧化甲基吡嗪衍生物,得到醛基吡嗪衍生物;
(2)在乙酸钠的作用下,醛基吡嗪衍生物与盐酸羟胺在室温下反应,反应中间物再经还原剂还原,分离得到吡嗪甲胺衍生物;
所述甲基吡嗪衍生物具有如下结构式:
,
所述醛基吡嗪衍生物具有如下结构式:
,
所述吡嗪甲胺衍生物具有如下结构:
,
其中,R1为氢、卤素、羧基或甲基,R2为氢、卤素、羧基或甲基,R3为氢、卤素、羧基或甲基;
步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠或连二亚硫酸钠。
2.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法,其特征在于:所述卤素为氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述吡嗪甲胺衍生物的合成方法,其特征在于:步骤(1)所述溶剂为水、乙腈或乙酸。
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