KR20110132575A - Ｔｒｐａ1 조절자로서 융합된 피리미딘디온 유도체 - Google Patents

Ｔｒｐａ1 조절자로서 융합된 피리미딘디온 유도체 Download PDF

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KR20110132575A
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사친 순다르랄 샤우다리
수케에르티 쿠마르
아브라함 토마스
니샤 파락 파틸
아쇼크 바우사헤브 카담
비샤알 고빈드라오 데쉬무크
사친 바산트라오 돈
라젠드라 프라카쉬 치칼레
네엘리마 카이라트카르-조쉬
인드라닐 무코파디아이
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그렌마크 파머수티칼스 에스. 아.
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Abstract

본 명세서에 기재된 발명은 TRPA(일과성 수용체 잠재 아군 A) 조절자인 화학식(I)의 신규한 융합된 피리미딘디온 유도체에 대한 것이다. 특히, 본 명세서에 기재된 화합물은 TRPA1 (일과성 수용체 잠재 아군 A, 구성원 1)에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 본 명세서는 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 제조 공정, 이들의 합성에 사용되는 중간물, 이의 약제학적 조성물, 및 TRPA1에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
Figure pct00177

화학식(I)

Description

ＴＲＰＡ1 조절자로서 융합된 피리미딘디온 유도체 {FUSED PYRIMIDINEDIONE DERIVATIVES AS TRPA1 MODULATORS}
관련 출원
본 출원은 2009년 3월 23일자로 출원된 인도 특허출원 제665/MUM/2009호; 2009년 9월 23일자로 출원된 제2211/MUM/2009호; 2009년 9월 23일자로 출원된 제2212/MUM/2009호; 2009년 12월 15일자로 출원된 제2891/MUM/2009호; 2009년 12월 15일자로 출원된 제2892/MUM/2009호 및 2009년 4월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/171,355호; 2009년 10월 15일자로 출원된 제61/251,944호; 2009년 10월 20일자로 출원된 제61/253,263호; 2010년 1월 12일자로 출원된 제61/294,463호 및 2010년 2월 1일자로 출원된 제61/300,241호에 대해 이익을 주장하며, 상기 모든 명세서가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
본 특허 출원은 일과성 수용체 잠재 안키린1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1) 활성을 갖는 융합된 피리미딘디온 유도체에 대한 것이다.
본 발명의 배경
일과성 수용체 잠재(transient receptor potential, TRP) 채널 또는 수용체는 통증 수용체이다. 이들은 일곱 가지 아군(subfamily)으로 분류된다: TRPC(정규, canonical), TRPV(바닐로이드, vanilloid), TRPM(멜라스타틴, melastatin), TRPP(폴리시스틴, polycystin), TRPML(뮤코리핀, mucolipin), TRPA(안키린, ANKTM1) 및 TRPN(NOMPC)군(family)이다. TRPC군은 서열의 기능적 유사성에 따라 4가지 아군 (i) TRPC1 (ii) TRPC2 (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 및 (iv) TRPC4, TRPC5로 나눠질 수 있다. 현재 TRPV군은 6가지 구성원을 갖는다. TRPV5 및 TRPV6는 TRPV1, TRPV2, TRPV3 또는TRPV4보다 서로 더 가깝게 연관되어 있다. TRPA1는 TRPV3와 가장 가깝게 연관되어 있고, 또한 TRPV5 및 TRPV6보다는 TRPV1 및 TRPV2와 더 가깝게 연관되어 있다. TRPM군은 8가지 구성원을 갖는다. 구성원은 다음을 포함한다: 초기 구성원 TPRM1(멜라스타틴 또는 LTRPC1), TRPM3(KIAA1616 또는 LTRPC3), TRPM7(TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6(ChaK2), TRPM2(TRPC7 또는LTRPC2), TRPM8(TRP-p8 또는 CMR1), TRPM5(MTR1 또는 LTRPC5) 그리고 TRPM4(FLJ20041 또는 LTRPC4). TRPML군은 TRPML1(뮤코리핀 1), TRPML2(뮤코리핀 2) 및 TRPML3(뮤코리핀 3)을 비롯한 뮤코리핀으로 구성된다. TRPP군은 두 그룹의 채널로 구성된다: 6개 막관통 도메인을 가질 것으로 예상되는 그룹 및 11개 막관통 도메인을 가질 것으로 예상되는 그룹. TRPP2(PKD2), TRPP3(PKD2L1), TRPP5(PKD2L2) 는 모두 6개의 막관통 도메인을 가질 것으로 예상된다. TRPP1(PKD1, PC1), PKD-REJ 및 PKD-1L1는 모두 11개의 막관통 도메인을 가질 것으로 생각된다. TRPA군의 유일한 포유류 구성원은 ANKTM1이다.
TRPA1는 침해수용성(nociceptive) 뉴런에서 발현하는 것으로 여겨진다. 신경계의 침해수용성 뉴런은 말초의 손상을 감지하고 통증 신호를 전달한다. TRPA1는 막에 결합되어 있으며 이형이량체(heterodimeric) 전압개폐 채널과 매우 유사하게 작동한다. TRPA1는 특정한 2차 구조를 갖는 것으로 여겨지는데, TRPA1의 N말단이 스프링 모양의 구조를 형성하는 것으로 여겨지는 다수의 안키린 반복체와 연결된다. TRPA1는 저온(17℃에서 활성화됨), 자극적인 천연 화합물(예를 들어, 겨자, 계피 및 마늘) 및 환경 자극제를 비롯한 다양한 유해 자극에 의해 활성화된다(MacPherson LJ et al, Nature , 2007, 445; 541-545). 유해 화합물은 시스테인의 공유결합성 변이를 통해 TRPA1 이온 채널을 활성화하여 공유결합적으로 연결된 부가물을 형성한다. 조직의 염증/손상 과정에서 생성되는 다양한 내생적인 분자가 TRPA1 수용체의 병리적 활성자임이 확인되었다. 이들은 염증 과정에서 발생하는 산화 스트레스로 인해 생성되는 과산화 수소, 세포내 지질 과산화 생성물인 알케닐 알데히드 4-HNE 및 염증/알러지 반응 과정에서 PGD2로부터 생산되는 사이클로펜테논 프로스타글란딘 15dPGJ2을 포함한다. TRPA1는 또한 말초 종말(peripheral terminal)의 조직 손상 과정에서 분비되는 브래디키닌(Bradykinin, BK)에 의해 수용체 의존적 방식으로 활성화된다
TRPA1와 다른 TRP 수용체간의 차이점은 TRPA1 리간드 결합이 몇 시간 동안 지속되는 것으로 인해 생리적인 반응(가령, 통증)이 크게 연장된다는 점이다. 따라서, 친전자체(electrophile)를 분리하기 위해서 효과적인 길항제가 요구된다.
WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 및 WO 2005/089206에서 통증 및 관련 증상의 치료를 위한 표적으로 TRP 채널이 기재된다.
급성 및 만성 통증 모두의 치료를 위한 더 나은 진통제의 발견 및 다양한 신경병증성 및 침해수용성 통증 상태의 치료제 개발을 위한 노력으로, TRPA1에 의해 조절되는 질병, 증상 및/또는 장애의 더 효과적이고 안전한 치료제에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 화학식 (I)를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련된다:
Figure pct00001
(I)
여기서,
Z1은 NRa 또는 CRa이고;
Z2는 NRb 또는 CRb이고;
Z3은 N 또는 C이며;
단, Z2가 CRb일 경우에는 Z1 및 Z3는 동시에 질소가 아니며;
각 경우에, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)nNHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx 및 (CH2)nNHSO2Rx중에서 독립적으로 선택되고;
대안적으로 Ra 또는 Rb 중 하나는 부재하며;
R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소,하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy 및 (CH2)nNHCORx 중에서 독립적으로 선택되고;
R3 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 중에서 선택되고;
L 는 -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- 및 -S(O)mNRx(CRxRy)n 중에서 선택되는 링커이고;
U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클; 그리고 피리미딘, 피리딘 및 피리다진으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리(ring) 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V 는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각 경우에 'm' 과 'n'은 0 내지 2에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00002
(Ia)
여기서,
R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy 및 (CH2)nNHCORx 중에서 독립적으로 선택되고;
U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸, 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클; 그리고 피리미딘, 피리딘 및 피리다진로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V 는 함께 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
각 경우에, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)nNHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx 및 (CH2)nNHSO2Rx 중에서 독립적으로 선택되며;
각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
각 경우에 'm' 과 'n'은 두 가지 모두 0 내지 2에서 독립적으로 선택된다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
또 다른 구체예에 따르면, Ra는 수소, 할로겐(예를 들면, 브롬), 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 알킬아미노알킬(예를 들면, 디메틸아미노메틸 또는 디에틸아미노메틸)인, 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
한 구체예에 따르면, Rb가 수소 또는 알킬, 가령 메틸인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬, 가령 메틸인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, U가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸 또는 이속사졸인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, V가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(Ia)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐 상의 치환기는 하나 이상일 수 있으며 할로겐(예를 들면, F, Cl 또는 Br), 할로알킬(예를 들면, CF3), 알콜시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3 또는 OCH2CH2CH(CH3)2), 할로알콕시(예를 들면, OCHF2, OCF3, OCH2CF3 , OCH2CH2CF3 또는 OCH2CH2CF2CF3), 사이클로알킬알콕시(예를 들면, 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시 또는 사이클로펜틸메톡시) 및, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알콕시(예를 들면, 트리플루오로메틸벤질옥시) 중에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00003
(Ib)
여기서,
U, V, R1, R2, Ra 및 Rb는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ic)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00004
(Ic)
여기서,
U, V, R1, R2, Ra 및 Rb는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
또 다른 구체예에 따르면, Ra이 수소 또는 알킬(예를 들면, 메틸)인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
한 구체예에 따르면, Rb는 수소인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, R1 및 R2이 독립적으로 수소 또는 알킬(예를 들면, 메틸)인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, U가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, V가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(Ic)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐 상의 치환기는 하나 이상일 수 있으며 그리고 할로겐(예를 들면, F, Cl 또는 Br), 할로알킬(예를 들면, CF3),알콕시(예를 들면, OCH2C(CH3)3) 또는 할로알콕시(예를 들면, OCH2CF3) 중에서 독립적으로 선택된다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Id)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00005
(Id)
여기서,
R1, R2, Rb, U 및 V는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같다.
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, R1 및 R2 이 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'U'가 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸 또는 이속사졸인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'V'가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐상의 치환기는 하나 이상일 수 있으며 할로겐(예를 들면, F, Cl 또는 Br), 시아노, 알킬(예를 들면, t-부틸 또는 이소-부틸), 할로알킬(예를 들면 CF3) 및 할로알콕시(예를 들면, OCHF2, OCF3 또는 OCH2CF3) 중에서 독립적으로 선택된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, U 및 V가 선택적으로 치환된 융합된 고리 시스템을 함께 형성하는 화학식(Id)의 화합물이 특히 제공되며, 이 고리 시스템은 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 이 구체예에서 융합된 고리 시스템은 벤조티아졸이며 선택적인 치환기는 할로알콕시(예를 들면 OCF3)이다.
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(Ie)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00006
(Ie)
여기서,
R1, R2, Ra, U 및 V는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같고;
한 구체예에 따르면, 다음의 화학식(If)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00007
(If)
여기서,
R1, R2, Ra, U 및 V는 본 명세서에서 상기 규정된 것과 같고;
하기의 구체예들은 본 발명을 예시하는 것으로, 예시된 특정 구체예에 청구항을 제한하려 의도된 것이 아니다.
한 구체예에 따르면, R1 및 R2이 메틸인 화학식(If)의 화합물이 특히 제공된다.
또 다른 구체예에 따르면, Ra는 수소 또는 (C1-C4)알킬인 화학식(If)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'U'가 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클, 바람직하게는 티아졸 또는 옥사졸인 화학식(If)의 화합물이 특히 제공된다.
그리고 또 다른 구체예에 따르면, 'V'가 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 바람직하게는 페닐인 화학식(If)의 화합물이 특히 제공된다. 이 구체예에서 페닐상의 하나 이상의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며 할로겐(예를 들면, F, Cl 또는 Br), 시아노, 알킬, 할로알킬(예를 들면 CF3), 알콕시[예를 들면, OCH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH(CH3)2 또는 OCH2C(CH3)3], 사이클로알킬알콕시(예를 들면, 사이클로부틸메톡시) 및 할로알콕시(예를 들면, OCHF2, OCF3, OCH2CF3 또는 OCH2CH2CF3) 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물이 본 특허 출원에 기재된 것과 같은 방법으로 측정했을 때, TRPA1 활성과 관련하여 250nM 미만의, 바람직하게는, 100 nM 미만의, 더욱 바람직하게는, 50 nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 특히 생각된다.
화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)가 본 명세서에 기재된 종류의 화학 구조로부터 생각될 수 있는 모든 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 그리고 약제학적으로 허용가능한 염들을 구조적으로 포함한다는 사실이 이해되어야 한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 특허 출원은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물을 치료적 유효량으로 포함한다. 본 특허 출원에 기재된 화합물은 허용가능한 부형제(가령, 담체 또는 희석액)와 결합되거나 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉해질 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1 수용체를 조절하는 데 유용하며, 여기서 조절은 다양한 질병 상태와 관련되는 것으로 여겨진다.
또 다른 양태에 따르면, 본 특허 출원은 또한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 이것을 필요로 하는 대상에 TRPA1 수용체의 억제를 불러올 수 있는 유효량으로 투여하여 대상에서 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 구체적인 설명
정의
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
용어 "알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 불포화를 포함하지 않는, 1 내지 8개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 가리키며, 이것은 분자의 나머지 부분과 단일 결합으로 연결되며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(터트-부틸)이다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬을 가리킨다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소기를 가리키며, 이것은 2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬일 수 있으며, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알케닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 약 12개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 하이드로카빌 라디칼(2 내지 약 10개 탄소 원자를 갖는 라디칼이 선호됨)을 가리키며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 핵심구조에 연결된 한 개의 산소 원자에 결합된, 선형 또는 분지형의, 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알콕시기의 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 터트-부톡시, 펜톡시, 3-메틸 부톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 알콕시기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라서, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 의미하며, 여기서 알킬기 및 알콕시기는 위에서 규정된 것과 같다. 용어 "할로"는 본 명세서에서 F, Cl, Br 또는 I를 의미하는 용어 "할로겐"과 호환되어 사용된다. "할로알킬"의 예로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 1-브로모에틸 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. "할로알콕시"의 예로 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 1-브로모에톡시 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 "할로알킬" 및 "할로알콕시" 기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12개 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 나타내며, 가령, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예로 퍼하이드로나프틸, 아다만틸기 및 노보닐기, 가교된(bridged) 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 가령, 스피로(4,4)논-2-일이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기에 직접 연결된 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리킨다. 사이클로알킬알킬기는 주구조에 알킬기의 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 이러한 기의 비제한적인 예로 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸 및 사이클로펜틸에틸이 포함된다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 사이클로알킬로 치환된 알콕시를 나타내기 위해 사용되며, 여기서, "알콕시" 및 "사이클로알킬"은 (넓은 범위의 양태 또는 적절한 양태에서) 위에서 규정된 것과 같다. 사이클로알킬알콕시기의 예로 사이클로프로필메톡시, 1- 또는 2-사이클로프로필에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로프로필프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-사이클로프로필-부톡시, 사이클로부틸메톡시, 1- 또는 2- 사이클로부틸에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로부틸프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4-사이클로부틸부톡시, 사이클로펜틸메톡시, 1- 또는 2-사이클로펜틸에톡시, 1-, 2- 또는 3- 사이클로펜틸프로폭시, 1-, 2-, 3- 또는 4- 사이클로펜틸부톡시, 사이클로헥실메톡시, 1- 또는 2-사이클로헥실에톡시 및 1-, 2- 또는 3- 사이클로헥실프로폭시가 포함된다. '사이클로알킬알콕시'는 바람직하게는 (C3 -6)사이클로알킬-(C1 -6)알콕시이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알킬알콕시기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 3 내지 약 8개 탄소 원자를 갖는 라디칼을 포함하는 사이클릭 고리를 가리키며, 가령, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐 및 사이클로펜테닐이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 사이클로알케닐기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 하나, 두 개 또는 세 개의 고리를 포함하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이들 고리는 융합될 수 있다. 고리들이 융합되면, 고리 중 하나는 완전히 불포화되어야 하며 융합된 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화될 수 있다. 용어 "융합된"은 두 개의 인접한 원자를 1차 고리와 공통으로 가져(즉, 공유됨) 2차 고리가 존재하는 것(즉, 연결되거나 형성됨)을 의미한다. 용어 "융합된"은 용어"응축된"과 등가이다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 위에서 규정한 것과 같은 알킬기에 직접 결합된, 위에서 규정한 것과 같은 아릴기, 가령, -CH2C6H5 또는 -C2H4C6H5이다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 아릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭 고리"는 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자로 구성되는 안정한 3- 내지 15-원 고리 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 목적을 위해, 이 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 모노사이클릭 고리, 바이사이클릭 고리 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있는데, 이들은 융합된, 가교된 또는 스피로고리 시스템을 포함할 수 있으며 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있고; 고리 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다(즉, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴). 이러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예로, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥소릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디옥졸라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 퀴노리닐, 이소퀴노리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사조리닐, 옥사조리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이소옥사조리디닐, 몰포리닐, 티아졸릴, 티아조리닐, 티아조리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아조리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 이소인도리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 데카하이드로이소퀴노릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아몰포리닐, 티아몰포리닐기 설폭사이드, 티아몰포리닐기 술폰, 디옥사포스폴아닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐 및 이소크로마닐가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릭 고리는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 위에서 규정된 것과 같은 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로사이클릴 고리 라디칼 주구조에 어떤 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로사이클릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴 고리 라디칼은 주구조에 어떤 헤테로원자 또는 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로아릴기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬기에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 가리킨다. 이 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기 주구조에 어떤 탄소 원자에서도 연결될 수 있고, 이를 통해 안정한 구조를 생성한다. 다르게 지시되거나 설명되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 모든 헤테로아릴알킬기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
다르게 설명되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 다음의 치환기 중 하나 이상 또는 임의의 조합으로 치환된 것을 가리킨다: 하이드록시, 할로겐, 카복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 할로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 할로알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리, 치환되거나 치환되지 않은 구아니딘, -COORx', -C(O)Rx', -C(S)Rx', -C(O)NRx'Ry', -C(O)ONRx'Ry', -NRx'CONRy'Rz', -N(Rx')SORy', -N(Rx')SO2Ry', -(=N-N(Rx')Ry'), -NRx'C(O)ORy', -NRx'Ry', -NRx'C(O)Ry', -NRx'C(S)Ry', -NRx'C(S)NRy'Rz', -SONRx'Ry', -SO2NRx'Ry', -ORx', -ORx'C(O)NRy'Rz', -ORx'C(O)ORy', -OC(O)Rx', -OC(O)NRx'Ry', -Rx'NRy'C(O)Rz', -Rx'ORy', -Rx'C(O)ORy', -Rx'C(O)NRy'Rz', -Rx'C(O)Ry', -Rx'OC(O)Ry', -SRx', -SORx', -SO2Rx' 및 -ONO2, 여기서 Rx' , Ry' 및 Rz' 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 헤테로사이클릴알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택된다.
용어 상태, 장애 또는 증상의 "치료(treating 또는 treatment)"는 다음을 포함한다; (a) 아직 상태, 장애 또는 증상의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않지만, 상태, 장애 또는 증상으로 고통받거나 상태, 장애 또는 증상을 겪을 수 있는 대상에서 진전되는 상태, 장애 또는 증상의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 것; (b) 상태, 장애 또는 증상을 억제하는 것, 즉, 질병 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 진전을 정지시키거나 감소시키는 것; 또는 (c) 질병을 완화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 증상 또는 이의 최소한 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 감소를 가져오는 것.
용어 "대상"은 포유류(특히 인간) 및 다른동물을 포함하며, 가령, 가축(예를 들면, 개와 고양이를 비롯한 애완 동물) 및 가축이 아닌 동물(예를 들면 야생동물)이다.
"치료적 유효량"은 상태, 장애 또는 증상을 치료하려는 대상에 투여할 경우, 그러한 치료 효과를 드러내는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 이 "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료받는 대상의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응도에 따라 달라진다.
본 특허 출원에 기재된 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 특허 출원의 부분을 형성하는 약제학적으로 허용가능한 염의 예로 유기 염기의 무기 염기염, 키랄염기의 염, 천연 아미노산의 염 및 비-천연 아미노산의 염으로부터 파생된 염이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물을 포함하는 본 발명의 특정 화합물은 입체이성질체 형태(가령, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 입체이성질체 형태(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다양한 입체이성질체 형태는 당해 분야의 공지된 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나 또는 소정의 이성질체가 입체 특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 호변이성체 형태 및 이의 혼합물이 또한 나타난다.
약제학적 조성물
본 특허 출원의 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 최소한 하나의 화합물 및 최소한 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액)를 포함한다. 바람직하게는, 이 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 화합물을 대상(가령, 인간)에서 TRPA1을 억제하기에 충분한 양으로 포함한다. 화학식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)에 해당되는 화합물의 억제 활성은 아래에 제공된 검사에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 부형제(가령, 담체 또는 희석액)와 결합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉해질 수 있다.
이 약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 소포, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉해질 수 있다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에, 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며 활성 화합물에 대해 매체(vehicle), 부형제 또는 매질로 이용된다. 활성 화합물은 과립고체용기, 예를 들면 소포(sachet)에 흡착될 수 있다.
이 약제학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들면, 캡슐, 타블렛, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국부도포제품의 형태일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1의 억제를 통해 치료가능한 임의의 장애, 증상 또는 질병의 치료를 위해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 TRPA1 수용체로 매개된 또는 이와 관련된 다음의 질병, 증상 및 장애를 치료 또는 예방하기에 적절하다: 통증, 만성적 통증, 복합부위통증증후군, 신경성 동통, 수술후 통증, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 허리 통증, 내장통, 암 통증, 통각과민, 신경통, 편두통, 신경병증, 약물치료-유발성 신경병증, 안점막-자극, 기관지-자극, 피부-자극(아토피 피부염), 동상(냉상), 경직증, 긴장증, 강직증, 파킨슨병, 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, HIV 관련 신경병증, 대상포진후신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증 질환, 역류성식도염, 위-식도 역류 질환(GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위 십이지장 궤양 및 소양증. TRPA1의 억제와 치료적 효과간의 관계는 가령, Story GM. et al. Cell , 2003, 112, 819-829; McMahon SB. and Wood JN. Cell , 2006, 124, 1123-1125; Voorhoeve PM. et al. Cell , 2006, 124, 1169-1181; Wissenbach U, Niemeyer BA. and Flockerzi V. Biology of the Cell , 2004, 96, 47-54; Dayne YO, Albert YH & Michael X, Expert Opinion on Therapeutic Targets , 2007, 11(3), 391-401 그리고 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 예시된다.
통증은 급성이거나 만성일 수 있다. 급성 통증이 일반적으로 자한성(self-limiting)인 반면, 만성적 통증은 3개월 또는 더 길게 지속되며 환자의 성격에 중대한 변화를 줄 수 있다; 삶의 방식, 기능적인 능력 및 전반적인 삶의 질(K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed., 1996, 100-107). 통증의 전달은 어떤 횟수의 물리적 또는 화학적 자극에 의해 촉발될 수 있으며 이 유해 자극에 대한 반응을 매개하는 감각 뉴런은 "침해수용기(nociceptor)"라 불린다. 침해수용기는 화학적, 기계적, 열 및 양성자(pH<6) 형식을 비롯한 많은 다양한 유해자극에 의해 활성화되는 1차 감각 구심성(primary sensory afferent)(C 및 Aδ섬유) 뉴런이다. 침해수용기는 손상으로 고통받는 몸의 부분을 감지하고 반응하는 신경이다. 이들은 조직 자극, 임박한 손상, 또는 실제 손상에 대한 신호를 보낸다. 활성화되면, 이들은 통증 신호를 뇌에(말초 신경 및 척수 신경을 통해) 전달한다.
만성적 통증은 침해수용성 또는 신경병성으로 분류될 수 있다. 침해수용성 통증은 조직 손상-유발 통증 및 관절염에 관련된 것과 같은 염증성 통증을 포함한다. 신경병성 통증은 말초 또는 중추 신경계의 감각 신경의 손상에 기인하며 이상 체감각 정보처리에 의해 지속된다. 이 통증은 전형적으로 한 부위에 국한되며, 지속적이고 때로는 쑤시거나 지끈거리는 성질을 갖는다. 내장 통증은 침해수용성 통증의 아형(subtype)으로 내부 장기와 연관된다. 이것은 대개 일시적이고 부위가 다발적이다. 침해수용성 통증은 보통 시한적이고, 이것은 조직 손상이 회복되면 통증이 전형적으로 사라짐을 의미한다(관절염은 독특한 예외로, 시한적이지 않다).
일반적인 제조 방법
일반식(I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물 및 특정 실시예를 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물은 예를 들면 도식 1-12에 도시된 반응 도식을 통하여 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 특정 산, 염기, 시약, 결합제, 용매 등이 언급된 하기의 도식에서, 다른 적절한 산, 염기, 시약, 결합제 등이 사용될 수 있으며 본 발명의 범위내에 포함됨이 주지된다. 반응 조건, 예를 들면, 반응 온도, 시간 또는 이의 조합의 변형은 본 발명의 일부로 간주된다. 일반 반응 도식을 이용하여 얻어진 화합물은 충분한 순도를 가지지 않을 수 있다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지된 임의의 유기 화합물의 정제 방법, 예를 들면, 결정화 또는 상이한 용매를 적절한 비율로 이용하는 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피 방법에 의해 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체가 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
일반식(Ia-1)의 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 합성을 위한 한 접근법은 도식 1에 도시되며 R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. R1 및 R2가 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸)인, 출발 화학식(1)의 치환된 우라실 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 당해분야에 공지된 방법에 따라 1,3-디알킬우레아와 아세틱 안하이드라이드의 반응에 의해 또는 모노치환된 우레아와 에틸 아세토아세테이트의 축합에 의해 제조될 수 있다(Egg, H. et al. Synthesis, 1982, 1071-1073; Senda S. et al. Chem . Pharm . Bull ., 1972, 6, 404-408). 일반식(2)의 니트로 유도체는 황산 및 발연질산(fuming nitric acid)의 혼합물을 이용하고, 이후 적절한 용매(예를 들면, DMF, THF)에서 DMF-디메틸아세탈과 축합되어 화학식(1)의 우라실 유도체를 니트로화하여 제조될 수 있다. 화학식(2)의 화합물은 적절한 용매(예를 들면, EtOH, MeOH)에서 수소 대기하에 10% Pd-C를 이용하여 환원적 고리화되어 일반식(3)의 화합물을 제공한다. 일반식(4)의 적절한 친전자체(electrophile)[Ohkubo M. et al., Chem . Pharm . Bull ., 1995, 43(9), 1497-1504에 기재된 것과 같이 할로아세틸 할라이드 및 적절한 치환된 아민으로부터 제조됨]를 이용한 화학식(3)의 화합물의 알킬화는 적절한 염기(예를 들면, NaH, K2CO3)의 존재에서 일반식(Ia-1)의 화합물을 제공한다.
도식 1
Figure pct00008
일반식(Ia-2)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법은 도식 2에 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 일반식(3)의 화합물은 Tsupak, E. B. 등이 Chemistry of Heterocyclic Compounds , 1994, 30(9), 1077-1082에 기재한 것과 같이 화학식(5)의 적절한 아민[여기서 R 및 R'는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸)]과 포름알데히드를 이용하여 화학식(6)의 화합물로 전환된다. 대안적으로, 중간물(6)은 포스포러스 옥시클로라이드 및 디메틸 포름아미드의 혼합물을 이용한 화학식(3)의 화합물의 포르밀화에 의해 화학식(7)의 화합물을 제공하고, 이후 화학식(5)의 적절한 아민을 이용하여 포르밀기를 환원적 아민화하여 제조될 수 있다. 적절한 염기(예를 들면, NaH, K2CO3)의 존재에서 일반식(4)의 적절한 친전자체를 이용한 화학식(6)의 화합물의 알킬화는 일반식(Ia-2)의 화합물을 제공한다.
도식 2
Figure pct00009
일반식(Ia-3)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 2에 또한 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 적절한 환원 시스템(예를 들면, 트리에틸실란/트리플루오로아세틱 애시드)을 이용한 화학식(7)의 포르밀 피롤의 탈산소화는 화학식(8)의 메틸 피롤을 제공한다. 적절한 염기(예를 들면, NaH, K2CO3)의 존재에서 일반식(4)의 적절한 친전자체를 이용한 화학식(8)의 화합물의 알킬화는 일반식(Ia-3)의 화합물을 제공한다.
일반식(Ia-4)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 3에 또한 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 화학식(3)의 화합물은 적절한 할로겐화제(예를 들면, N-브로모석신이미드, N-아이오도석신이미드, 브롬)으로 할로겐화되어 상응하는 화학식(9)의 할로겐화 화합물을 제공한다. 적절한 염기(예를 들면, NaH, K2CO3)의 존재에서 일반식(4)의 적절한 친전자체를 이용한 화학식(9)의 화합물의 알킬화는 일반식(Ia-4)의 화합물을 제공한다.
도식 3
Figure pct00010
일반식(Ia-5)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 4에 또한 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기 규정된 것과 같다. 화학식(12)의 1,3,6-트리메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온은 MeOH와 같은 적절한 용매에서 화학식(10)의 5-아미노-1,3-디메틸우라실과 프로파길 브로마이드의 반응 이후, 중간물(11)이 Townsend, L. B. et al., J. Heterocyclic Chem ., 1975, 12, 711-716 및 Kawahara, N. et al., Chem . Pharm . Bull ., 1985, 33(11), 4740-4748에 기재된 것과 같이 상승된 온도에서 고리화되어 제조될 수 있다. 화학식(12)의 화합물은 일반식(4)의 적절한 친전자체로 알킬화되어 일반식(Ia-5)의 화합물을 제공한다.
도식 4
Figure pct00011
일반식(Ib-1)의 2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 합성을 위한 일반적인 접근법이 도식 5에 도시되며, 여기서 R1, R2, Rb, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 화학식(13)의 포르밀 유도체는 화학식(1)의 우라실 유도체의 포르밀화[Senda, S. et al., Yakugaku Zasshi , 1971, 91, 1372], 이후 이렇게 형성된 포르밀 유도체가 브롬화되어 제조될 수 있다. 화학식(13)의 포르밀 유도체는 적절한 용매(예를 들면, EtOAc)에서 화학식(19)의 아민으로 고리화[Senda, S. et al., Synthesis , 1978, 463-465에 기재된 것과 같음]되고 이후 적절한 할로겐화 시약(예를 들면, 아세트산에서 N-브로모석신이미드, N-아이오도석신이미드, Br2)를 이용하여 할로겐화되어 일반식(14)의 할로피롤을 제공한다. 화학식(14)의 할로피롤은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재에서 화학식(15)의 알릴 보로닉 애시드 피나콜 에스테르와 반응하여 화학식(16)의 알릴 피롤을 제공한다[절차는 Kotha, et al., Synlett , 2005, 12, 1877-1890에 기재된 스즈키-미야우라 결합과 유사함]. 화학식(16)의 알릴 피롤의 상응하는 알데히드로의 변환은 당해분야에 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다[예를 들면, Postema, M. H. D. et al., in J. Org . Chem., 2003, 68, 4748-4754]. 또한 이렇게 형성된 알데히드의 산화는 문헌에 잘 공지된 산화 방법에 의해 수행될 수 있으며 상응하는 일반식(17)의 카복실산을 제공한다. 표준 아미드 결합 방법을 이용한 카복실산(17)과 화학식(18)의 적절한 아민의 결합은 일반식(Ib-1)의 화합물을 제공한다.
도식 5
Figure pct00012
일반식(Ic-1)의 2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드의 합성을 위한 일반적인 접근법이 도식 6에 도시되며, 여기서 Ra는 알킬기이고, R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 화학식(20)의 6-클로로우라실 유도체는 화학식(21)의 아미노 에스테르와 반응하고 이후 고리화에 의해 화학식(22)의 피롤리디논을 제공한다[유사한 절차가 Edstrom, E. D. et al., J. Org . Chem ., 1995, 60, 5069-5076에 기재됨]. 화학식(22)의 피롤리디논은 트리플릭 안하이드라이드를 이용하거나 하이드라진, 다음에 아이오다인을 이용하여 화학식(23)의 할로피롤(여기서 X는 할로겐)로 전환될 수 있다. 화학식(23)의 할로피롤은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재에서 화학식(15)의 알릴 보로닉 애시드 피나콜 에스테르와 반응하여 화학식(24)의 알릴 피롤을 제공한다. 화학식(24)의 알릴 피롤은 당해분야에 공지된 산화 방법에 의해 상응하는 알데히드로 변환될 수 있으며, 이후 이렇게 형성된 알데히드는 추가로 산화되어 일반식(25)의 상응하는 카복실산을 제공한다. 화학식(25)의 카복실산은 표준 아미드 결합 방법을 이용하여 화학식(18)의 적절한 아민과 결합되어 일반식(Ic-1)의 화합물을 제공한다.
도식 6
Figure pct00013
일반식(Ic-1)의 화합물의 합성을 위한 대안적인 접근법이 도식 7에 기재된다. 상업적으로 입수가능한 화학식(26)의 6-아미노우라실 유도체는 클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈과 반응하여 피롤 유도체를 제공하며(Noell, C. W. et al., J. Het . Chem ., 1964, 34-41에 기재된 것과 같음), 이 유도체는 적절한 알킬화제(RaX)로 알킬화되어 화학식(27)의 화합물을 제공한다. 화학식(27)의 화합물은 옥살릴 클로라이드를 이용하고, 이후 이렇게 형성된 애시드 클로라이드는 무수 프로톤성 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 터트-부탄올)과 반응하여 일반식(28)의 α-케토 에스테르로 전환될 수 있다. 일반식(28)의 α-케토 에스테르는 트리플루오로아세틱 애시드의 존재에서 트리에틸실란으로 탈산소화되어 일반식(29)의 에스테르를 제공한다[유사한 절차가 Han, Q. et al., J. Med . Chem ., 2000, 43, 4398-4415에 기재됨]. 화학식(29)의 에스테르는 산성 가수분해되어 상응하는 화학식(25)의 카복실산을 제공한다. 화학식(25)의 카복실산은 표준 아미드 결합 방법을 이용하여 화학식(18)의 적절한 아민과 결합되어 일반식(Ic-1)의 화합물을 제공한다.
도식 7
Figure pct00014
일반식(Id-1)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 8에 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기에 규정된 것과 같다. 합성은 공지된 6-하이드라지노-1,3-디메틸우라실(30)로부터 시작하며, 이것은 화학식(20)의 6-클로로-1,3-디알키우라실의 할로겐을 공지된 절차에 따라 하이드라진 하이드레이트로 전치(displacement)시켜 쉽게 제조된다. 화학식(30)의 화합물의 아세틱 안하이드라이드와의 고리화는 화학식(31)의 피라졸을 제공했다. 피라졸(31)은 탈아세틸화 이후 디메틸 설페이트로 선택적으로 N-알킬화되어 화학식(33)의 화합물을 제공했다(Pfleiderer, W. et al., Justus Liebigs Ann Chem. 1958, 615, 42-47). 화학식(33)의 화합물은 환류 조건하에 강 염기(예를 들면, NaH)의 존재에서 디메틸 카보네이트와 반응하여 화학식(34)의 에스테르를 제공한다. 수성산을 이용한 에스테르(34)의 가수분해는 원하는 화학식(35)의 피라졸로[3,4-d]피리미딘디온 아세틱 애시드을 제공한다. 화학식(35)의 화합물은 표준 아미드 결합 방법을 이용하여 화학식(18)의 개별적인 아민과 결합하여 일반식(Id-1)의 화합물을 제공한다.
도식 8
Figure pct00015
일반식(Ie)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 9에 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기 규정된 것과 같다. 합성은 쉽게 입수가능한 화학식(36)의 1,3-디알킬바르비투릭 애시드로부터 시작된다. R1 및 R2는 메틸인, 공지된 화학식(37)의 6-클로로-5-포르밀-1,3-디메틸우라실이 보고된 절차에 따라 제조된다(Singh, J. S. et al., Synthesis , 1988, 342-344). 6-클로로-5-포르밀-1,3-디메틸우라실(37)은 메탄올에 섞인 하이드록실아민과 반응된 후 포스포러스 옥시클로라이드로 탈수화되어 화학식(38)의 6-클로로-5-시아노-1,3-디메틸우라실을 제공한다. 화학식(38)의 화합물은 적절한 염기의 존재에서 화학식(39)의 알킬하이드라진과 고리화되어 화학식(40)의 아미노 피라졸을 제공했다. 아미노 피라졸(40)은 디아조화된 후 코퍼 할라이드(가령, 코퍼 브로마이드 또는 코퍼 아이오다이드)로 할라이드 치환되어 화학식(41)의 할라이드 유도체(여기서 X는 할로겐)를 제공한다. 화학식(41)의 아릴 할라이드는 Kotha et al., Synlett , 2005, 12, 1877-1890에 기재된 것과 같이 화학식(15)의 알릴 보로닉 애시드 피나콜 에스테르와 스즈키-미야우라 결합 반응하여 화학식(42)의 알릴 피라졸을 제공한다. 이것은 문헌에 공지된 산화분해법에 의해 화학식(43)의 피라졸로[3,4-d]피리미디닐아세틱 애시드로 전환될 수 있다. 화학식(43)의 카복실산은 표준 아미드 결합 방법을 이용하여 개별적인 화학식(18)의 아민과 결합하여 일반식(Ie)의 화합물을 제공할 수 있다.
도식 9
Figure pct00016
일반식(If-1)의 화합물의 합성을 위한 한 접근법이 도식 10에 도시되며, 여기서 R1, R2, U 및 V는 상기 규정된 것과 같다. 기재된 접근법은 Papesch, P. et al., J. Org . Chem., 1965, 30, 199-203에 기재된 것과 유사하다. 화학식(44)의 화합물은 화학식(I)의 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이 니트로화 된 뒤 환원되어 제조되었다(Egg, H. et al., Synthesis, 1982, 12, 1071-1073). 화학식(44)의 화합물은 디아조화에 의해 화학식(45)의 화합물로 변환되고, 이후 염기(가령, NaOH)로 인-시추(in situ ) 고리화되었다. 화학식(45)의 화합물은 적절한 염기(예를 들면, Cs2CO3, NaH 등) 및 적절한 용매(예를 들면, DMF, THF, DMSO 등)의 존재에서 적절한 일반식(4)의 2-할로-아세트아미드로 알킬화되어 일반식(If-1)의 화합물을 제공한다.
도식 10
Figure pct00017
본 발명의 화합물의 합성에 요구되는 화학식(53)의 2-할로아세트아미드(여기서 Rz는 알킬, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시 및 아릴알콕시 중에서 선택되고, 'p'는 0 내지 5 중에서 선택됨)는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(Carroll, L. et al., J. Am . Chem . Soc., 1950, 72, 3722-3725; Ohkubo, M. et al., Chem . Pharm . Bull ., 1995, 43(9), 1497-1504). 따라서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적절한 염기의 존재에서 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴 알킬 아민은 브로모아세틸 브로마이드로 아실화되어 일반식(53)의 N-치환된 브로모아세트아미드를 제공한다(도식 11).
몇 가지 아닐린 유도체, 아릴알킬아민 및 2-아미노-4-아릴티아졸(52)은 상업적으로 입수할 수 있었다. 많은 이치환 및 삼치환된 아릴아미노티아졸이 적절한 아릴 알킬 케톤으로부터 제조되었다. 상업적으로 입수불가능한 아릴 알킬 케톤은 도식 11에 나타난 것 같이 상응하는 벤조산으로부터 제조되었다. 화학식(46)의 치환된 벤조산은 도식 11에 나타난 것같이 세 단계에 걸쳐 상응하는 아세토페논으로 전환되었다. 따라서, 산(46)은 건조 디클로로메탄에서 촉매량의 DMF의 존재에서 옥살릴 클로라이드를 이용하여 상응하는 애시드 클로라이드(47)로 전환되었다. 대안적으로, 이 변환은 과량의 티오닐 클로라이드를 이용하여 수행될 수 있다. 애시드 클로라이드(47)는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재에서 N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리되어 상응하는 와인랩(Weinreb) 아미드(48)로 전환되었다. 메틸 마그네슘 아이오다이드를 와인랩 아미드(48)에 첨가하여 화학식(49)의 아세토페논 유도체를 제공한다. 이에 덧붙여, 상업적으로 입수불가능한 아릴 알킬 케톤은 도식 11에 도시된 것 같이 단일 또는 이치환된 페놀(50)로부터 제조되었다. 따라서, 페놀(50)은 아세틱 안하이드라이드로 아세틸화된 후 루이스산(Lewis acid)(예를 들면, AlCl3)의 존재에서 형성된 에스테르의 프리이스 전위(Fries rearrangement)에 의해 상응하는 일반식(51)의 하이드록시아세토페논을 제공한다. 일반식(51)의 하이드록시아세토페논은 적절한 염기(예를 들면, NaH, Cs2CO3) 및 적절한 용매(예를 들면, DMSO, THF, DMF)에서 적절한 알킬 할라이드로 알킬화되어 일반식(49)의 아세토페논 유도체를 제공한다.
화학식(49)의 아릴 알킬 케톤은 에탄올에 섞인 아이오다인의 존재에서 티오우레아와 반응하여 한 단계로 화학식(52)의 2-아미노티아졸로 전환된다. 이 전환은 Carroll, K. et al., J. Am . Chem . Soc. 1950, 3722; 및 Naik, S., J.; Halkar, U. P., ARKIVOC , 2005, xiii, 141-149에 기재된 것과 유사하다. 대안적으로, 화학식(52)의 2-아미노티아졸은 화학식(49)의 화합물과 아세트산에 섞인 브롬과의 반응에 의해 알파 할로 중간물을 제공하고, 이 중간물은 환류 조건에서 THF에 섞인 티오우레아와 반응하여 화학식(52)의 화합물을 제공하여제조될 수 있다. 화학식(52)의 화합물은 적절한 염기(예를 들면, 피리딘 또는 트리에틸아민) 및 적절한 용매(예를 들면, THF, DMF)의 존재에서 브로모아세틸 브로마이드로 아실화되어 화학식(53)의 2-브로모-N-티아졸릴 아세트아미드로 전환된다.
도식 11
Figure pct00018
화학식(55)의 5-아릴-1H-이미다졸-2-아민이 도식 12에 나타난 것같이 제조되었다. 화학식(49)의 아세토페논(여기서 Rz 및 'p'는 상기의 도식 11에 규정된 것과 같음)은 아세트산에 섞인 브롬과 반응하여 알파 브로모 중간물을 제공하며, 이 중간물은 환류조건에서 아세토니트릴에 섞인 아세틸 구아니딘과 반응하여 화학식(54)의 화합물을 제공한다. (54)는 촉매량의 농축된 황산의 존재에서 적절한 용매를 이용하여 탈아세틸화되어 원하는 화학식(55)의 5-아릴-1H-이미다졸-2-아민을 제공했다(이것은 Thomas, L. et al., J. Org . Chem ., 1994, 59, 7299-7305에 보고된 절차와 유사하다).
도식 12
Figure pct00019
본 발명에 기재된 중간물 및 실시예들은 하기에 서술된 절차를 이용하여 제조된다. 그러나, 이들 중간물 및 실시예가 본 발명의 범위 내에 있는 대안적 접근법에 의해 제조될 수 있다는 것이 주지된다.
실험
다르게 언급되지 않는 한, 워크업(work-up)은 괄호안에 나타낸 유기 및 수성 상 간의 반응 혼합물의 분배, 층의 분리 및 황산 나트륨을 이용한 유기층의 건조, 여과 및 용매의 증발을 포함한다. 정제(purification)는 다르게 언급되지 않는 한, 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제, 일반적으로 이동상으로서 적절한 극성을 갖는 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르 혼합물을 이용하는 정제를 포함한다. 상이한 용리 시스템의 사용은 괄호안에 나타내었다. 다음의 약어가 본문에서 사용된다: DMSO-d6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드, M.P.: 녹는점, J: Hz단위로 된 결합 상수; RT 또는 rt: 실온 (22-26℃). Aq.: 수성 AcOEt: 에틸 아세테이트; equiv. 또는 eq.: 당량.
중간물 1
1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온:
Figure pct00020
Figure pct00021
단계 1 1,3,6-트리메틸-5-니트로우라실: 농축된 H2SO4(7.0 mL)과 발연 HNO3(7.0 mL)의 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고 1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.5 g, 22.702 mmol)을 반응 혼합물에 점진적으로 첨가했다. 동일 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물이 에틸 아세테이트(200 mL)과 물(100 mL)사이로 나눠지게 했다. 유기층을 염수(brine)(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 감압하에 증발시켰다. 얻어진 미정제(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 생성물 1.30g을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.38 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H); APCI-MS (m/z) 198.30 (M-H).
단계 2 1,3-디메틸-6-[2-(디메틸아미노)비닐]-5-니트로우라실: 단계 1 중간물, 건조N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)에 섞인1,3,6-트리메틸-5-니트로우라실(0.60 g, 3.012 mmol)의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.53 g, 4.447 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 디메틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집한 뒤, 디에틸 에테르로 세척하여 갈색을 띠는 고형물인 생성물 0.45g을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.98 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.6 Hz, 1H) ; APCI-MS (m/z) 255.11 (M+H)+.
단계 3 1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온: MeOH(80 mL)에 섞인 단계 2 중간물(0.40 g, 1.573 mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 베드(celite bed)로 여과시키고 MeOH(50 mL)로 완전히 세척했다. 여과액을 수집하고 증발시켜 얻어진 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물인 원하는 화합물을 0.120g 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.23 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 12.09 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 180.28 (M+H)+.
중간물 2
1,3,6-트리메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00022
단계 1 5-아미노-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 메탄올(200 mL)에 섞인 1,3-디메틸-5-니트로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.0 g, 10.802 mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.500 g)를 수소대기하에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과시키고 메탄올로 세척했다. 여과액을 수집하고 감압하에 농축시켜 생성물 1.5g을 제공했다.
단계 2 1,3-디메틸-5-(프롭-2-인-1-일아미노)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 디클로로메탄 및 메탄올의 1:1 혼합물(28 mL)에 단계 1 중간물(1.4 g, 9.023 mmol)을 혼합한 용액에 프로파길 브로마이드(1.4 mL)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고 메탄올로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 생성물 500mg을 제공했다.
단계 3 1,3,6-트리메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온: 건조 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에서 단계 2 중간물(500 mg, 2.587 mmol)의 용액을 질소 대기하에 40시간 동안 환류시켰다. 과량의 용매를 증발시키고 수득된 잔여물을 클로로포름에 섞인 5% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 생성물 200mg을 얻었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.26 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 5.91 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 194.28 (M+H)+.
중간물 3
1,3,7-트리메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00023
단계 1 1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-카르발데히드: 5-10℃의 온도에서, 포스포러스 옥시클로라이드(1.84 ml, 20.087 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)와 혼합했다. 이후 N,N-디메틸포름아미드(3 mL)에 섞인 중간물 1(600 mg, 3.348 mmol)의 용액을 교반시키면서 첨가했다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 유지시킨 뒤, 냉각시키고 얼음(10g)에 부었다. 형성된 침전물을 여과해내고 물로 재결정화하여 회백색 고형물인 생성물 300mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.25 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 8.06 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 13.15 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 208.20 (M+H)+.
단계 2 1,3,7-트리메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온: 교반시키고 냉각시킨(-10℃) 트리플루오로아세틱 애시드(5 mL)의 용액에 트리에틸실란(294 mg, 2.528 mmol)을 첨가한 뒤 단계 1 중간물(150 mg, 0.723 mmol)을 조금씩 나누어 첨가했다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 이후 한 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)와 물(25 mL)로 희석시켰다. 두 개의 층이 분리되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 회백색 고형물인 생성물 110mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.27 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 11.75 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 194.28 (M+H)+.
중간물 4
7-브로모-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00024
아세트산(5 mL)에 섞인 중간물 1(500 mg, 2.800 mmol)의 용액에 아세트산(5 mL)에 섞인 브롬(430 mg, 2.700 mmol)의 용액을 교반시키면서 점적하여 첨가하고, 이후 물(1.2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 이후 20분간 교반시키고 2 부피의 찬물로 희석시켰다. 3 시간이 지난 후, 침전물을 여과해내고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고형물인 생성물 400mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.23 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 258.19 (M+H)+.
중간물 5
7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00025
50% 디메틸 아민(0.4 mL) 의 혼합물에 아세트산(0.4 mL) 및 38% 포름알데히드(0.4 mL)를 첨가하고, 이후 중간물 1(0.4 g, 2.232 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 10분간 환류시키고 이후 90℃에서 20분간 유지시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물(25 mL)로 희석시켰다. 두 개의 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고형물인 생성물 97mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.08 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 11.93 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 237.00 (M+H)+.
중간물 6
7-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온
Figure pct00026
디클로로메탄(5 mL)에 디에틸 아민(52 mg, 0.723 mmol)을 혼합한 용액에 중간물 3, 단계 1(150 mg, 0.723 mmol)을 조금씩 나누어 첨가하고 이후 상온에서 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(230 mg, 1.085 mmol)를 첨가했다. 24시간 동안 교반시킨 뒤, 과량의 용매를 증발시키고 수득된 미정제 생성물을 클로로포름에 섞인 1 % 메탄올을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 생성물 130mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.40-2.56 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 265.00 (M+H)+.
중간물 7
(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세틱 애시드
Figure pct00027
단계 1 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2,4(3H,7H)-디온: 물(60 mL)에 클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈(26.0 g, 208.717 mmol)을 혼합한 용액에 상온에서 농축된 염산(4 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 거의 비등점 가까이에서 균일한 용액이 얻어질 때가지 교반시켰다. 이후 소듐 아세테이트(8.0 g, 97.525 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득된 혼합물에 이후 90℃에서 물에 6-아미노-1,3-디메틸 우라실(20.0 g, 128.907 mmol) 및 소듐 아세테이트(16.0 g, 195.051)를 혼합한 용액을 첨가했다. 모든 고체 물질을 용해시키고, 10분 후에 침전물이 형성되기 시작했다. 동일 온도에서 반응 혼합물을 이후 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 얻어진 고형물을 여과하고, 물(2 x 250 mL)로 세척한 뒤 아세톤(2 x 150 mL)으로 세척했다. 얻어진 고형물을 오븐으로 65℃에서 건조시켜 회백색 고형물인 생성물 7.81g을 얻었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.20 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 11.71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 180.25 (M+H)+.
단계 2 7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온: 물(80 mL)에 소듐 하이드록사이드(3.4 g, 84.830 mmol)를 혼합한 용액에 상온에서 단계 1 중간물(7.6 g, 42.415 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물에 디메틸 설페이트(10.7 g, 84.830 mmol)를 점적하여 첨가하고 이후 4시간 동안 교반시켰다. 침전되어 나온 고형물을 여과로 수집하고, 물로 세척했다. 얻어진 미정제 고형물을 클로로포름에 섞인 3% 메탄올을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 생성물 5.4g을 얻었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.69 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 194.21 (M+H)+.
단계 3 메틸 옥소(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트: 디클로로메탄(10 mL)에 옥살릴 클로라이드(1.6 g, 12.939 mmol)를 잘 혼합한 용액에 -10℃에서 단계 2 중간물(1.0 g, 5.176 mmol)을 아주 조금씩 첨가하고 수득된 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 진공하에 과량의 용매를 제거하고 잔여물을 다시 디클로로메탄(10 mL)에 섞었다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 건조 메탄올 (10 mL)을 점적으로 10-15분에 걸쳐 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 과량의 용매를 진공하에 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 포화된 NaHCO3(25 mL)의 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 용매의 증발 후 얻어진 미정제 생성물을 클로로포름에 섞인 5% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 생성물 1.1g을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.20 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.83 (s, 2H), 6.29 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 266.23 (M+H)+.
단계 4 메틸 (1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세테이트: 트리플루오로아세틱 애시드(4.0 mL)에 트리에틸실란(364 mg, 3.133 mmol)을 혼합한 용액에 단계 3 중간물(250 mg, 0.892 mmol)을 -10℃에서 천천히 첨가했다. 수득된 혼합물을 천천히 상온으로 가온했다. 상온에서 밤새 교반시킨 후, 감압하에 과량의 용매를 제거하고 얻어진 잔여물을 포화된 NaHCO3(15 mL)의 용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가한 후 두 개의 층이 분리되었다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척했다. 얻어진 미정제 생성물을 페트롤륨 에테르에 섞인 20 % 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 생성물 147mg을 제공했다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.20 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 252.38 (M+H)+.
단계 5 (1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세틱 애시드: 단계 4 중간물(130 mg, 0.491 mmol)과 농축된 염산(4 mL)의 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가열했다. 과량의 염산을 감압하에 증발시키고 얻어진 잔여물을 클로로포름에 섞인 5% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 생성물 94mg을 얻었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.21 (s, 3H), 3.65-3.72 (m, 8H), 6.29 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 252.38 (M+H)+.
중간물 8
2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세틱 애시드
Figure pct00028
단계 1 6-클로로-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 물(10 ml)에 1,3-디메틸바르비투릭 애시드(20.0 g, 128.09 mmol)를 혼합한 용액에, 포스포러스 옥시클로라이드(80 ml)를 외부적 냉각 조건에서 천천히 첨가하고 이후 반응물을 천천히 상온으로 가온했다. 3시간 동안 환류시킨 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 차가운 얼음물(350 ml)로 퀀칭(quenching)시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름(2 x 200 ml)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물(2 x 100 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 클로로포름에 섞인 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고형물인 생성물 21g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz , CDCl3) δ 3.33 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.94 (s, 1H).
단계 2 6-하이드라지노-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 이소프로필 알코올(280 ml)에서 단계 1 중간물(17 g, 97.34 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(119 ml)의 혼합물을 한 시간 동안 환류시켰다. 과량의 용매를 감압하에 제거하고, 얻어진 고형물은 여과하고 메탄올(25 ml)로 세척한 뒤 건조시켜 백색 고형물인 생성물 8.1g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.09 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.37 (br s, 2H), 5.10 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H).
단계 3 1-아세틸-3,5,7-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온: 건조 피리딘(78 ml)에서 단계 2 중간물(8.0 g, 47.01 mmol) 및 아세틱 안하이드라이드(40 ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N HCl(200 ml)로 산성화했다. 얻어진 고형물은 여과로 수집되고, 1 N HCl(25 ml), 물(25 ml)로 세척하고 건조시켜 백색 고형물인 생성물 6.9g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.71 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).
단계 4 3,5,7-트리메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온: 상기 단계 3의 중간물(6.9 g, 29.211 mmol)을 1 N 소듐 하이드록사이드(69 ml)에서 10분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 얼음물에 부은 뒤 2시간 동안 교반시켰다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고 건조시켜 원하는 회백색 고형물인 생성물 5.1g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CF3CO2D): δ 3.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
단계 5 2,3,5,7-테트라메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온: 1 N 소듐 하이드록사이드(52 ml)에 섞인 단계 4 중간물(5.2 g, 26.77 mmol)의 용액에 디메틸설페이트(5.2 ml)를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 침전되어 나온 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 회백색 고형물인 생성물 3.85g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.59 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
단계 6 메틸 (2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-3-일)아세테이트: 디메틸카보네이트(91 ml)에 단계 5 중간물(3.8 g, 18.24 mmol)이 혼합된 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60 %로 분산됨, 4.5 g, 187.5 mmol)를 상온에서 첨가했다.반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1N HCl(200 ml)로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(2 x 250 ml)로 추출한 뒤, 조합된 유기층을 물(2 x 250 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 헥산에 트리터레이션(Trituration)시키고, 얻어진 고형물을 여과하여 백색 고형물인 생성물 5.5g을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.37 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.82 (s, 5H), 3.90 (s, 3H).
단계 7 (2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세틱 애시드: 디옥산(9.3 ml)에서 단계 6 중간물(1.0 g, 3.755 mmol) 및 6 N H2SO4(9.3 ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류 온도에서 교반시켜 균일한 담황색 용액을 제공했다. 이 용액을 냉각시키고 물로 희석시킨 뒤 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 디에틸 에테르로 트리터레이션시키고, 얻어진 고형물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 생성물 330mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, DMSO와 겹쳐짐, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 12.95 (br s, 1H) 및 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.39 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.10 (s, 2H).
중간물 9
4,6-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
Figure pct00029
단계 1 5-아미노-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온: 메탄올 및 톨루엔의 1:1 혼합물(200 ml)에 5-니트로-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.2 g, 20.084 mmol)을 혼합한 현탁액에 10% Pd-C(1.2 g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 수소대기하에 상온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 이후 셀라이트 베드로 여과하고 메탄올(200 ml)로 완전히 세척했다. 여과액을 수집하고 증발시켜 점성을 갖는 잔여물을 제공하고, 이 잔여물을 이후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물인 생성물 4.1g을 제공했다.
단계 2 4,6-디메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온: 얼음(24 g) 및 농축된 HCl(5 ml)의 혼합물에 단계 1 중간물(4.0 g, 23.634 mmol)을 혼합한 용액에 물(5 ml)에 섞인 소듐 니트라이트(1.42 g, 20.580 mmol)의 용액을 첨가했다. 수득된 현탁액을 10℃보다 낮은 온도에서 30분간 교반시켰다. 이 단계에서 형성된 고형물을 여과로 제거하고 온도를 10℃ 미만으로 유지한 상태에서 여과액을 꾸준하게 저으면서 천천히 20 % aq. NaOH(20 ml)에 첨가했다. 염기성 용액을 첨가한 후 여과하고 염산(5 N HCl)으로 중화시켰다. 분리된 침전물을 여과시키고 건조시켜서 어두운 주황색 고형물인 생성물 300mg을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.45 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.53 (s, 1H).
중간물 10
3,4,6-트리메틸-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
Figure pct00030
표제 화합물을 중간물 9에 기재된 것같이 6-에틸-1,3-디메틸-5-니트로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.5 g, 16.279 mmol)로부터 2단계로 제조하여 백색 고형물인 생성물 110mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.62 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 11.59 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 193.31 (M-H).
중간물 11
4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민
Figure pct00031
단계 1 N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}아세트아미드: 아세토니트릴(45 ml)에 2-브로모-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논(4.5 g, 15.73 mmol)를 혼합한 용액에 아세틸 구아니딘(2.38 g, 23.60 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 교반시키고 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(75 ml x 3)로 추출한 뒤, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고 용매를 증발시키고 얻어진 잔여물을 클로로포름에 섞인 2% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 생성물 1.15g을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 2.07 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H), 11.31 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H).
단계 2 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민: 메탄올(20 ml)과 물(20 ml)의 혼합물에 단계 1 중간물(1.1 g, 3.829 mmol)을 혼합한 용액에 농축된 H2SO4(2 ml)를 첨가하고 수득된 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포타슘 카노네이트의 포화 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발후에 얻어진 잔여물을 클로로포름에 섞인 5% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 생성물 290mg을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 5.55 (br s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H), 11.30 (br s, 1H).
2-할로 N - 티아졸릴 아세트아미드 유도체의 제조를 위한 일반 절차
디클로로메탄(5 부피)에 적절한 티아졸아민(1.0 equiv.) 및 피리딘(1.2 equiv.)을 혼합하고 냉각시킨(0℃) 용액에 브로모아세틸 브로마이드(1.2 eq.)를 5분간 첨가한 뒤 수득된 혼합물을 상온으로 가온하고, 이후 상온에서 2시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)과 물(50 mL)로 희석했다. 층이 분리되었다. 수성 층을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고 조합된 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척한 후 염수(50 mL)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 용매의 증발 후에 얻어진 잔여물을 페트롤륨 에테르에 섞인 5-10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 회백색 고형물인 생성물을 얻었다.
선택된 2-브로모-N-티아졸릴 아세트아미드 중간물에 대한 구조 정보 및 성질 데이터가 표 1에 제공된다.
선택된 2-브로모-N-티아졸릴 아세트아미드의 구조적 세부 사항 및 1H NMR 데이터
S 번호 구조 분자식
/분자량 (m/z)		 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz)
1.
Figure pct00032
 C11H7BrF2N2OS
333.98(M+H)+ 		4.19 (s, 2H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.00-8.08 (m, 1H), 12.75 (br s, 1H)
2.
Figure pct00033
 C12H7BrF4N2OS
382.35(M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H).
3.
Figure pct00034
 C12H7BrF4N2OS
382.99(M+H)+ 		4.20 (s, 2H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H).
4.
Figure pct00035
 C12H7BrClF3N2OS
401.00 (M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).
5.
Figure pct00036
 C11H6BrCl3N2OS
399.05(M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 7.74-7.80 (m, 3H), 12.78 (br s, 1H).
6.
Figure pct00037
 C15H15BrF2N2O2S
405.13 (M+H)+ 		0.98 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H)
7.
Figure pct00038
 C16H17BrF2N2O2S
420.63		 DMSO-d 6: 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 4H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H)
8.
Figure pct00039
 C16H17BrF2N2O2S
419.11(M+H)+ 		1.00 (s, 9H), 3.80 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
9.
Figure pct00040
 C12H6BrF5N2OS
400.02(M+H)+ 		4.20 (s, 2H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 12.79 (br s, 1H).
10.
Figure pct00041
 C12H7BrF4N2O2S
399.71 (M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 7.25 (t, J = 71.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
11.
Figure pct00042
 C13H8BrF5N2O2S
430.18 (M+H)+ 		2.50-2.80 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).
12.
Figure pct00043
 C14H10BrF5N2O2S
445.01 (M+H)+ 		2.50-2.80 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H)
13.
Figure pct00044
 C16H17BrCl2N2O2S
451.66 (M+H)+ 		1.07 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 12.72 (br s, 1H)
14.
Figure pct00045
 C14H10BrCl2F3N2O2S
477.54(M+H)+ 		2.79-2.89 (m, 2H), 4.16-4.22 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 12.70 (br s, 1H).
15.
Figure pct00046
 C15H10BrCl2F5N2O2S
527.07(M+H)+ 		2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 12.75 (br s, 1H).
16.
Figure pct00047
 C13H8BrClF4N2O2S
446.93(M+H)+ 		4.19 (s, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H)
17.
Figure pct00048
 C15H13BrF2N2O2S
403.24(M+H)+ 		0.23-0.30 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.17-1.22 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H)
18.
Figure pct00049
 C16H15BrF2N2O2S
417.05(M+H)+ 		1.82-1.90 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 1H), 4.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H)
19.
Figure pct00050
 C16H15BrCl2N2O2S
449.05 (M+H)+ 		1.85-1.95 (m, 4H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 12.73 (br s, 1H).
20.
Figure pct00051
 C19H12BrF5N2O2S
504.92(M-H)		 4.11 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.62 (br s, 1H)
21.
Figure pct00052
 C19H12BrF5N2O2S
507.16 (M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
22.
Figure pct00053
 C13H9Br2F3N2O2S
473.03 (M+H)+ 		4.18 (s, 2H), 4.86-4.96 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
23.
Figure pct00054
 C16H17BrClFN2O2S
435.17 (M+H)+ 		3.78 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
24.
Figure pct00055
 C16H18BrFN2O2S
401.29		 DMSO-d 6: 1.02 (s, 9H), 3.74 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 3H), 12.68 (br s, 1H)
25.
Figure pct00056
 C16H18BrClN2O2S 417.75 DMSO-d 6: 1.04 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H)
26.
Figure pct00057
 C11H8BrClN2OS
331.62		 CDCl3: 4.06 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
27.
Figure pct00058
 C15H15BrCl2N2O2S
438.17		 CDCl3: 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.10-2.24 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 9.56 (br s, 1H)
28
Figure pct00059
 C11H8Br2N2O2
360.00		 DMSO-d 6: 4.11 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 11.56 (br s, 1H)
2-아미노-4-아릴 티아졸의 제조를 위한 일반 절차:
방법 1
빙초산(5 부피)에 섞인 아세토페논 유도체(1.0 eq)의 용액에 액상 브롬(1.0 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 농축으로 얻어진 미정제 생성물을 건조 THF(10 부피)에 용해시키고 티오우레아(2.0 eq)를 첨가하고 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 소듐 티오설페이트 용액으로 세척한 뒤 유기층을 1N HCl로 처리하여 아민의 염을 생성시켰다. 침전된 염을 여과로 수집했다. 염을 이후 NaHCO3의 포화 용액으로 처리하여 아민을 재생성시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 50 ml)으로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척했다. 용매를 감압하에 증발시켜 2-아미노-4-아릴-티아졸 유도체를 제공했다.
방법 2
건조 에탄올(5 부피)에 아세토페논 유도체(1.0 equiv.), 티오우레아(2.0 equiv.) 및 아이오다인(1.0 equiv.)을 혼합한 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 뒤 층이 분리되었다. 유기층을 소듐 티오설페이트 용액을 세척하여 아이오다인을 제거했다. 에틸 아세테이트 용액을 1N HCl로 처리하고 침전된 염을 여과로 수집했다. 유리 아민을 상기에서 방법 1에 기재된 것과 같이 재생성시킨다.
모든 2-아미노-4-아릴-티아졸 유도체는 방법 1 또는 방법 2에 의해 적절한 아릴 알킬 케톤으로부터 제조되었다. 선택된 중간물의 구조 정보 및 성질 데이터가 표 2에 제공된다.
선택된 2-아미노티아졸 중간물의 구조적 세부 사항 및 1H NMR 데이터
S 번호 구조 분자식
(분자량)		 1H NMR (δ ppm, 300 MHz)
1.
Figure pct00060
 C9H7BrN2S
(255.14)		 DMSO-d6: 7.61 (d, J = 8.1, 2H); 7.46 (d, J = 7.8, 2H); 6.70 (s, 1H); 4.99 (br. s, 2H).
2.
Figure pct00061
 C9H7ClN2S
(210.68)
 DMSO-d6: 7.78 (d, J = 8.4, 2H); 7.39 (d, J = 7.8, 2H); 7.07 (br. s, 2H); 7.05 (s, 1H).
3.
Figure pct00062
 C 10 H 7 F 3 N 2 S
(244.24) 		DMSO - d 6 : 7.97 (d, J = 7.8, 2H); 7.69 (d, J = 8.1, 2H); 7.24 (s, 1H); 7.16 ( br . s, 2H).
4.
Figure pct00063
 C 10 H 7 F 3 N 2 S
(244.24) 		CDCl 3 : 8.12-8.06 (m, 1H); 7.91 (d, J = 6.9, 1H); 7.50-7.42 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 5.02 ( br . s, 2H).
5.
Figure pct00064
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
262.24 		CDCl 3 : 7.68-7.61 (m, 2H); 7.36 (t, J = 7.8, 1H); 7.10 (d, J = 7.8, 1H), 6.75 (s, 1H); 5.08 ( br s, 2H).
6.
Figure pct00065
 C 13 H 16 N 2 S
(232.25) 		DMSO - d 6 : 7.68 (d, J = 7.8, 2H); 7.13 (d, J = 8.1, 2H); 7.03 ( br . s, 2H); 6.92 (s, 1H); 2.43 (d, J = 6.9, 2H); 1.86-1.76 (m, 1H); 0.86 (d, J = 6.6, 6H)
7.
Figure pct00066
 C 9 H 6 F 2 N 2 S
(212.22)
CDCl 3 : 8.04-7.95 (m, 1H); 6.93-6.80 (m, 3H); 5.04 ( br . s, 2H).
8.
Figure pct00067
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
262.23 		DMSO - d 6 : 7.87-7.74 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.22 ( br . s, 2H).
9.
Figure pct00068
 C 10 H 6 F 4 N 2 OS
(278.23) 		DMSO - d 6 : 7.92-7.85 (m, 2H); 7.50 (t, J = 8.7, 1H); 7.18 ( br . s, 3H).
10.
Figure pct00069
 C 10 H 6 F 4 N 2 OS
(278.23) 		DMSO - d 6 : 7.87-7.80 (m, 1H); 7.73 (d, J = 8.7, 1H); 7.55 (d, J = 8.1, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.18 (br.s, 2H).
11.
Figure pct00070
 C 11 H 8 F 4 N 2 OS
(292.25) 		CDCl 3 : 7.57-7.46 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.4, 1H); 6.66 (s, 1H); 5.08 ( br .s, 2H); 4.43 (q, J = 8.4, 2H)
12.
Figure pct00071
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
(262.23) 		DMSO - d 6 : 8.14 (d, J = 6.6, 2H); 7.52 (t, J = 8.7, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.20 ( br . s, 2H).
13.
Figure pct00072
C 10 H 5 F 5 N 2 S
(280.22)
DMSO - d 6 : 8.35-8.21 (m, 1H); 7.48-7.35 (m, 1H); 7.21 ( br . s, 2H); 7.05 (s, 1H).
14
Figure pct00073
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
262.23 		CDCl 3 : 8.36-8.29 (m, 1H); 7.73-7.65 (m, 1H); 7.58-7.50 (m, 1H); 7.26 ( br .s, 2H); 7.13 (s, 1H)
15
Figure pct00074
 C 10 H 7 F 3 N 2 OS
260.24 		DMSO - d 6 : 7.75-7.62 (m, 2H); 7.33 (t, J = 8.1, 1H); 7.23 (t, J = 73.2, 1H); 7.12 ( br .s, 3H)
16
Figure pct00075
 C 9 H 6 F 2 N 2 S
212.22 		CDCl 3 : 7.30-7.20 (m, 2H); 6.80-6.74 (m, 1H); 6.68-6.60 (m, 1H), 5.06 ( br s, 2H)
17
Figure pct00076
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
262.23 		CDCl 3 : 8.28-8.21 (m, 1H); 7.51 (t, J = 6.9, 1H); 7.27 (t, J = 7.5, 1H); 7.10 (s, 1H), 5.04 ( br s, 2H)
18
Figure pct00077
 C 10 H 5 F 5 N 2 S
280.22 		CDCl 3 : 7.94-7.82 (m, 1H); 7.42-7.32 (m, 1H); 7.18-7.10 (m, 1H); 5.09 ( br s, 2H)
19
Figure pct00078
 C 11 H 7 F 5 N 2 OS
310.24 		DMSO - d 6 : 7.59 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.16 ( br . s, 2H); 4.82 (q, J = 9.0, 2H).
20
Figure pct00079
 C 10 H 6 F 4 N 2 OS
278.23 		DMSO - d 6 : 7.65 (d, J = 9.0, 2H); 7.48 (s, 1H); 7.24 (t, J = 72.3, 1H); 7.20 ( br . s, 2H).
21
Figure pct00080
 C 10 H 6 F 4 N 2 OS
262.23 		DMSO - d 6 : 7.97-7.87 (m, 1H); 7.62-7.52 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.23 ( br . s, 2H).
22
Figure pct00081
 C 14 H 16 F 2 N 2 OS
298.35 		DMSO - d 6 : 1.00 (s, 9H), 3.76 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H+2H), 7.48-7.58 (m, 2H)
23
Figure pct00082
 C 10 H 6 F 4 N 2 S
262.23 		CDCl 3 : 5.00 ( br s, 2H); 7.16 (s, 1H); 7.37 (d, J =　 11.7, 1H); 7.44 (d, J = 8.4, 1H); 8.18 (t, J = 7.8, 1H).
24
Figure pct00083
 C 9 H 6 F 2 N 2 S
(212.22)
CDCl3 : 7.60-7.53 (m, 1H); 7.48-7.43 (m, 1H); 7.18-7.07 (m, 1H); 6.66 (s, 1H); 4.98 ( br . s, 2H).
25
Figure pct00084
 C 14 H 16 F 2 N 2 OS
298.35 		DMSO - d 6 : 1.00 (s, 9H), 3.76 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H+2H), 7.48-7.58 (m, 2H)
실시예 33, 65 및 84의 제조를 위해 사용된 5-(4- 브로모페닐 ) 이속사졸 -3- 아민은 알드리치(Aldrich)에서 판매한다. 실시예 66의 제조를 위해 사용되는 5-( 트리플루오로메톡시 )-1,3- 벤조티아졸 -2-아민 역시 알드리치에서 판매한다
본 발명의 화합물의 제조 방법을 추가로 예시하기 위해, 다음의 실시예가 하기에 개시된다.
실시예
실시예의 제조를 위한 일반 절차
방법 A:
건조 DMF(10 ml/g)에 피롤로[3,2-d]피리미딘디온(중간물 1-6, 1.0 equiv.) 또는 피라졸로[4,3-d]피리미딘디온(중간물 9-10, 1.0 equiv.) 및 NaH(1.5 equiv.)가 섞인 혼합물에 2-브로모-N-페닐-1,3-티아졸-2-일 아세트아미드(1.1 equiv.)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 가온한 뒤 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열했다. 그 이후 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물을 클로로포름에 섞인 2% 메탄올을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공했다.
방법 B:
1,2-디클로로에탄에 (1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세틱 애시드(중간물 7, 1.0 equiv.) 또는 2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세틱 애시드(중간물 8, 1.0 equiv.)을 혼합한 용액에 EDCI(1.2 equiv.), HOBt(0.3 equiv.) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1 equiv.)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 10-15분간 교반시켰다. 이후 적절한 아민(1.0 equiv.)을 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 얻어진 잔여물을 메탄올로 희석시킨 뒤 상온에서 30분간 교반시켰다. 분리되어 나온 고형물을 여과로 수집했다. 고형 생성물을 이소프로판올 또는 메탄올로부터 더욱 재결정화하여 원하는 생성물을 제공했다.
실시예 1
N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00085
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(111 mg, 0.330 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 60mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 432.20 (M+H)+.
실시예 2
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00086
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-[4-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(128 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.24-8.32 (m, 2H), 12.74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 480.16 (M-H).
실시예 3
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00087
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.418 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(128 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90-8.01 (m, 3H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 482.07 (M+H)+.
실시예 4
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00088
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.416 mmol)의 존재하에 중간물 1(30 mg, 0.167 mmol)과 2-브로모-N-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(80 mg, 0.200 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 38mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, CDCl3, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 498.14 (M+H)+.
실시예 5
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(2,3,4-트리클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드
Figure pct00089
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.416 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-[4-(2,3,4-트리클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(134 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 37mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 12.74 (br s, 1H). APCI-MS (m/z) 498.14 (M+H)+.
실시예 6
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(2-메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00090
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.416 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(2-메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(135 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.96-2.04 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 504.11 (M+H)+.
실시예 7
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00091
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(140 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.15 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 516.41 [M-H].
실시예 8
N-{[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00092
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(8 mg, 0.333 mmol)의 존재하에 중간물 1(25 mg, 0.139 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(70 mg, 0.167 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 29mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.01 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 518.10 [M+H]+.
실시예 9
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2,4-디플루오로페닐-3-트리플루오로메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00093
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[2,4-디플루오로페닐-3-트리플루오로메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(134 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 60mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.28-8.38 (m, 1H), 12.75 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 500.02 (M+H)+.
실시예 10
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00094
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(45 mg, 0.251 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(125 mg, 0.313 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 20mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.28 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 498.08 (M+H)+.
실시예 11
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00095
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(5.0 mg, 0.208 mmol)의 존재하에 중간물 1(29 mg, 0.166 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(60 mg, 0.139 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 20mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.86 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 530.11 (M+H)+.
실시예 12
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00096
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.416 mmol)의 존재하에 중간물 1(30 mg, 0.167 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(89 mg, 0.200 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 18mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz): 2.73-2.84 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.32-4.38 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 542.20 [M-H].
실시예 13
N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00097
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(7 mg, 0.291 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.110 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(23 mg, 0.128 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 30 mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.08 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 550.20 [M+H]+.
실시예 14
N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00098
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(160 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 30mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.85-2.92 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.18-4.23 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H), 12.71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 576.23 (M+H)+.
실시예 15
N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00099
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(176 mg, 0.332 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 58mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.80-2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 12.70 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 626.18 (M+H)+.
실시예 16
N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00100
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(11 mg, 0.458 mmol)의 존재하에 중간물 1(33 mg, 0.184 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(70 mg, 0.156 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 11mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.82-7.91 (m, 3H), 12.71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 546.03 (M+H)+.
실시예 17
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00101
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(135 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 39mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 0.24-0.30 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 2H), 1.15-1.21 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 502.13 (M+H)+.
실시예 18
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00102
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(139 mg, 0.334 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 44mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm,300 MHz, DMSO-d 6) 1.82-1.90 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.20-6.26 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 516.11 (M+H)+.
실시예 19
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디클로로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00103
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 1(45 mg, 0.251 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디클로로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(135 mg, 0.301 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 65mg이 제공되었다; 1H NMR ((δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 1.90-1.99 (m, 4H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 12.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 548.15 (M+H)+.
실시예 20
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-[2-(트리플루오로메틸)벤질옥시]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00104
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(17 mg, 0.419 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-3,5-디플루오로-[4-[2-(트리플루오로메틸)벤질옥시]페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(170 mg, 0.335 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.65-7.68 (m, 3H), 7.84-7.80 (m, 4H), 12.69 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 606.35 (M+H)+.
실시예 21
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질옥시]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00105
표제 화합물이 건조 DMF(3.0 mL)에서 NaH(11 mg, 0.276 mmol)의 존재하에 중간물 1(33 mg, 0.184 mmol)과 -브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(112 mg, 0.221 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 25mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 5.32 (br s, 4H), 6.22 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.70-7.72 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 3H), 12.68 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 606.15 (M+H)+.
실시예 22
N-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00106
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(13 mg, 0.555 mmol)의 존재하에 중간물 2(45 mg, 0.232 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(107 mg, 0.279 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.94-8.05 (m, 3H), 12.82 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 496.23 (M+H)+.
실시예 23
N-{4-[3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00107
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.416 mmol)의 존재하에 중간물 1(50 mg, 0.279 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(158 mg, 0.333 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 30mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 4.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 572.27 (M+H)+.
실시예 24
N1-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00108
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.625 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)과 2-브로모-N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(130 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 55mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 1.01 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 532.24 (M+H)+.
실시예 25
N-{4-[2,4-디플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00109
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.625 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[2,4-디플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(124 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.28-8.38 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 514.08 (M+H)+.
실시예 26
N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00110
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-(3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(133 mg, 0.308 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 60mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm, 300 MHz, DMSO-d 6) 2.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.80-4.90 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 544.55 (M+H)+.
실시예 27
N-[4-(4-사이클로부틸메톡시-3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00111
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(16 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[4-사이클로부틸메톡시-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(129 mg, 0.308 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 65mg이 제공되었다; 1H NMR (δ ppm,300 MHz, DMSO-d 6) 1.82-1.88 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 530.16 (M+H)+.
실시예 28
N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00112
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(135 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.04 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.70-7.86 (m, 3H), 12.74 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 548.12 (M+H)+.
실시예 29
N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00113
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(140 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 70mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.08 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 12.73 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 564.22 (M+H)+.
실시예 30
N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00114
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(139 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 65mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H), 12.75 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 560.10 (M+H)+.
실시예 31
N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00115
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(124 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 55mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.06 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 12.77 (br s, 1H, D2O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 514.16 (M+H)+.
실시예 32
N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00116
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(129 mg, 0.308 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 85mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz): 1.04 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H, D2O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 530.26 (M+H)+.
실시예 33
N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00117
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 2(50 mg, 0.258 mmol)와 2-브로모-N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]아세트아미드(111 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.26 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.56 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 472.08 (M+H)+.
실시예 34
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00118
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 3(50 mg, 0.258 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(130 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.01 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 12.63 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 532.18 (M+H)+.
실시예 35
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00119
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 3(50 mg, 0.258 mmol )과 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(119 mg, 0.310 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 90mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.29 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.82-8.00 (m, 4H), 12.71 (br s, 1H, D2O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 494.30 (M-H)-.
실시예 36
2-(7-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00120
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(11 mg, 0.289 mmol)의 존재하에 중간물 4(50 mg, 0.193 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(97 mg, 0.232 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.01 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 594.17 (M-H)-.
실시예 37
2-(7-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00121
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(11 mg, 0.289 mmol)의 존재하에 중간물 4(50 mg, 0.193 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(89 mg, 0.232 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 50mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.17 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-8.02 (m, 3H), 12.79 (br s, 1H, D2O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 560.12 (M+H)+.
실시예 38
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드
Figure pct00122
표제 화합물이 건조 DMF(4.0 mL)에서 NaH(10 mg, 0.250 mmol)의 존재하에 중간물 5(40 mg, 0.169 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(77 mg, 0.203 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 2.15 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H, 잔여 DMSO 피크와 겹쳐짐), 3.71 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.86-8.01 (m, 4H), 12.84 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 539.12 (M+H)+.
실시예 39
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드
Figure pct00123
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.375 mmol)의 존재하에 중간물 5(50 mg, 0.211 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(106 mg, 0.253 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 30mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.01 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 2H, 잔여 DMSO 피크와 겹쳐짐), 3.71 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 12.66 (br s, 1H, D2O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 575.02 (M+H)+.
실시예 40
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드
Figure pct00124
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(11 mg, 0.250 mmol)의 존재하에 중간물 6(50 mg, 0.189 mmol)과 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(86 mg, 0.224 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 50mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 2.47-2.53 (m, 4H, 잔여 DMSO 피크와 겹쳐짐), 3.17 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.83-8.02 (m, 4H), 12.76 (br s, 1H, D2O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 567.00 (M+H)+.
실시예 41
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00125
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(4 mL)에서 EDCI 하이드로클로라이드(74 mg, 0.381 mmol), HOBt(13 mg, 0.096 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.032 mmol)의 존재하에 중간물 7(80 mg, 0.318 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (84 mg, 0.318 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 52mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.82-8.02 (m, 4H), 12.62 (br s, 1H, D 2 O와 교환가능); APCI-MS (m/z) 496.26 (M+H)+.
실시예 42
N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00126
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(5 mL)에서 EDCI 하이드로클로라이드(91 mg, 0.475 mmol), HOBt(16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.032 mmol)의 존재하에 중간물 7(100 mg, 0.398 mmol)과 4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민(118 mg, 0.398 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 1.01 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 5H), 3.93 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H, D 2 O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 532.24 (M+H)+.
실시예 43
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00127
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(5 mL)에서 EDCI 하이드로클로라이드(91 mg, 0.475 mmol), HOBt(16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.032 mmol)의 존재하에 중간물 7(100 mg, 0.398 mmol)과 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(111 mg, 0.398 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 12.61 (br s, 1H, D 2 O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 514.09 (M+H)+.
실시예 44
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드
Figure pct00128
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(5 mL)에서 EDCI 하이드로클로라이드(91 mg, 0.475 mmol), HOBt(16 mg, 0.118 mmol) 및 DMAP(4 mg, 0.032 mmol)의 존재하에 중간물 7(100 mg, 0.398 mmol)과 4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(123 mg, 0.398 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 70mg이 제공되었다; 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d 6, 300 MHz) 3.21 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 5H), 3.94 (s, 2H), 4.85 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H, D 2 O와 교환가능); ESI-MS (m/z) 544.11 (M+H)+.
실시예 45
N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00129
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(181 mg, 0.952 mmol), HOBt(32 mg, 0.238 mmol) 및 DMAP(9.6 mg, 0.079 mmol)의 존재하에 중간물 8(200 mg, 0.793 mmol)과 4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민(183 mg, 0.793 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 32mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4, 2H), 11.11 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 513.03 (M+H)+.
실시예 46
N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00130
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-아민(208 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.16 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 445.08 (M+H)+.
실시예 47
N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00131
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(7.9 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(182 mg, 0.951 mmol), HOBt(32 mg, 0.237 mmol) 및 DMAP(9.6 mg, 0.079 mmol)의 존재하에 중간물 8(200 mg, 0.793 mmol)과 4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(193 mg, 0.793 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 13.4mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.48 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8, 2H), 7.95 (d, J = 7.8, 2H), 11.21 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 479.08 (M+H)+.
실시예 48
N-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00132
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(243 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 75mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 479.09 (M+H)+.
실시예 49
N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00133
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(181 mg, 0.952 mmol), HOBt(32 mg, 0.238 mmol) 및 DMAP(9.6 mg, 0.079 mmol)의 존재하에 중간물 8(200 mg, 0.793 mmol)과 4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(206 mg, 0.793 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 14mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.48 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 11.24 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 495.06 (M+H)+.
실시예 50
N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00134
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-아민(210 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 60mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.06 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447.08 (M+H) +.
실시예 51
N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00135
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-아민(210 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 26mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447.00 (M+H) +.
실시예 52
N-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00136
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-아민(210 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 36mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447.00 (M+H) +.
실시예 53
N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00137
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(260 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.24-8.30 (m, 2H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.05 (M+H) +.
실시예 54
N-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00138
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(9.9 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-아민(259 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 80mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.86-8.05 (m, 4H), 12.84 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 497.09 (M+H)+.
실시예 55
N-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00139
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(260 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.00 (M+H) +.
실시예 56
N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00140
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(9.9 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(260 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 32mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.70-7.86 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 12.85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.09 (M+H)+.
실시예 57
N-{4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00141
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(260 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 80mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.38-8.44 (m, 1H), 12.84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497.10 (M+H) +.
실시예 58
N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00142
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.19 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(275 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 12mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.61 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 12.78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.11 (M+H)+.
실시예 59
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00143
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(181 mg, 0.952 mmol), HOBt(32 mg, 0.238 mmol) 및 DMAP(9.6 mg, 0.079 mmol)의 존재하에 중간물 8(200 mg, 0.793 mmol)과 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(220 mg, 0.793 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 16mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.49, 3.50 (2s, 6H), 4.01 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 11.18 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 495.06 (M+H)+.
실시예 60
N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00144
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(275 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 90mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 12.78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.11 (M+H)+.
실시예 61
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00145
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민(258 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.29 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.86-7.92 (m, 1H), 12.77 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 495.08 (M+H) +.
실시예 62
N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00146
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(277 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 53mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 515.10 (M+H) +.
실시예 63
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00147
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(8 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(9.69 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민(279 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 122mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMF-d 7): δ3.22 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.43 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515.07 (M+H)+.
실시예 64
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00148
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(9.9 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-아민(273 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.17 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.28 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513.00 (M+H)+.
실시예 65
N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00149
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(228 mg, 1.190 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-아민(237 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 30mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.18 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.58 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 473.05 (M+H) +.
실시예 66
N-[5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00150
표제 화합물이 1,2-디클로로에탄(10 ml)에서 EDCI 하이드로클로라이드(458 mg, 2.389 mmol), HOBt(40 mg, 0.297 mmol) 및 DMAP(12.12 mg, 0.099 mmol)의 존재하에 중간물 8(250 mg, 0.992 mmol)과 5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-아민(234 mg, 0.992 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법B)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 200mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.17 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.94 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469.10 (M+H) +.
실시예 67
N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00151
표제 화합물이 건조 DMF(3.0 mL)에서 NaH(50 mg, 1.235 mmol)의 존재하에 중간물 9(150 mg, 0.823 mmol)와 2-브로모-N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(328 mg, 0.988 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 30mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 431.09 (M+H)+.
실시예 68
2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
Figure pct00152
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(17 mg, 0.430 mmol)의 존재하에 중간물 9(62 mg, 0.344 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(110 mg, 0.287 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.84-8.02 (m, 5H), 12.85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481.22 (M-H)-.
실시예 69
N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00153
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(17 mg, 0.415 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(107 mg, 0.277 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 50mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.02 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 501.45 (M+H) +.
실시예 70
N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00154
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(20 mg, 0.499 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(167 mg, 0.399 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.04 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.17 (M+H) +.
실시예 71
N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
표제 화합물이 건조 DMF(3.0 mL)에서 NaH(36 mg, 0.900 mmol)의 존재하에 중간물 9(100 mg, 0.600 mmol)와 2-브로모-N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(289 mg, 0.720 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 38mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.53 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.30-8.38 (m, 1H), 12.84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 501.24 (M+H)+ .
실시예 72
N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00156
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(17 mg, 0.414 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.331 mmol)와 2-브로모-N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(110 mg, 0.276 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.28 (t, J = 72.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499.20 (M+H) +.
실시예 73
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00157
표제 화합물이 건조 DMF(3.0 mL)에서 NaH(42 mg, 1.050 mmol)의 존재하에 중간물 9(130 mg, 0.700 mmol)와 2-브로모-N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(302 mg, 0.700 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 백색 고형물인 생성물 73mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.21 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.86 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.71 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 531.11 (M+H)+.
추가적인 용리로 30 mg의 N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-2-일)아세트아미드가 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.26 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.86 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529.10 (M-H) -.
실시예 74
N-[4-(3,5-디플루오로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00158
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(20 mg, 0.499 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-{4-(3,5-디플루오로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(162 mg, 0.399 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 25mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.98-2.04 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 505.13 (M+H) +.
실시예 75
N-[4-(3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00159
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(20 mg, 0.499 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-{4-(3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(175 mg, 0.399 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 12.84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 505.13 (M+H) +.
실시예 76
N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00160
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(14 mg, 0.357 mmol)의 존재하에 중간물 9(50 mg, 0.286 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(100 mg, 0.238 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 35mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 519.18 (M+H) +.
실시예 77
N-{4-[3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00161
표제 화합물이 건조DMF(5.0 mL)에서 NaH(20 mg, 0.499 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-[4-(3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(180 mg, 0.399 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 45mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 12.84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 551.24 (M+H) +.
실시예 78
N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00162
표제 화합물이 건조 DMF(3.0 mL)에서 NaH(48 mg, 1.20 mmol)의 존재하에 중간물 9(150 mg, 0.800 mmol)와 2-브로모-N-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드(400 mg, 0.96 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 52mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 519.14 (M+H)+.
실시예 79
N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00163
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(27 mg, 0.666 mmol)의 존재하에 중간물 9(80 mg, 0.444 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(219 mg, 0.488 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 65mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.08 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.00 (s, 2H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 551.16 (M+H)+.
실시예 80
N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00164
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(23 mg, 0.586 mmol)의 존재하에 중간물 9(70 mg, 0.389 mmol)와 2-브로모-N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(203 mg, 0.466 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.04 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.75-7.91 (m, 4H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 535.23 (M+H)+.
실시예 81
N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00165
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(33 mg, 0.832 mmol)의 존재하에 중간물 9(100 mg, 0.555 mmol)와 2-브로모-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(278 mg, 0.666 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 55mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.78-1.92 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517.15 (M+H)+.
실시예 82
N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(3,4,6-트리메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00166
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(12 mg, 0.308 mmol)의 존재하에 중간물 10(50 mg, 0.257 mmol)과 2-브로모-N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(118 mg, 0.283 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 19mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.01 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 533.16 (M+H) +.
실시예 83
N-[4-(3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(3,4,6-트리메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00167
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(15 mg, 0.385 mmol)의 존재하에 중간물 10(50 mg, 0.257 mmol)과 2-브로모-N-[4-(3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드(127 mg, 0.283 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 25mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.07 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 12.74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 565.32 (M+H) +.
실시예 84
N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7,-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00168
표제 화합물이 건조 DMF(5.0 mL)에서 NaH(20 mg, 0.499 mmol)의 존재하에 중간물 9(60 mg, 0.333 mmol)와 2-브로모-N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]아세트아미드(144 mg, 0.399 mmol)의 결합에 의한 일반 절차(방법A)에 따라 제조되어 회백색 고형물인 생성물 40mg이 제공되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.22 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.60 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 459.08 (M+H) +.
실시예 85
N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00169
건조 톨루엔(4 ml)에 4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-아민(중간물 11)(104 mg, 0.428 mmol)을 혼합한 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%로 분산됨, 12 mg, 1.401 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반시켰다. 단계 6의 중간물 8(100 mg, 0.356 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 48시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 넣어 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔여물을 클로로포름에 섞인 2% 메탄올을 이용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물인 생성물 23mg을 제공했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ3.18 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 11.76 (br s, 1H), 11.94 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 480.17 (M+H)+.
약리학적 활성
본 발명의 예시적 실시예는 TRPA1 활성에 대해 (a) Toth, A. et al. Life Sciences, 2003, 73, 487-498. (b) McNamara C, R. et al, Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A., 2007, 104, 13525-13530에 기재된 변형된 절차에 따라 선별된다. 화합물의 선별은 다른 방법 및 당업자에게 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다.
45 칼슘 흡수 검사를 이용한 TRPA1 길항제에 대한 선별:
TRPA1 수용체 활성화의 억제를 알릴 이소티오시아네이트 (AITC) 유발된 방사성 칼슘의 세포내 흡수의 억제로 측정하였다.
검사 화합물을 100% DMSO에 용해시켜 10 mM 저장용액(stock)을 제조하고 이후 0.1% BSA 및 1.8 mM CaCl2로 이루어진 단순 배지(plain medium)로 희석하여 원하는 농도를 얻었다. 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%(v/v)였다. 인간 TRPA1를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 및 400 ㎍/ml의 G-418로 이루어진 F-12 DMEM 배지에서 배양했다. 쥐 TRPA1를 발현하는 CHO 세포를 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 용액, 및 400 ㎍/ml의 지오신으로 이루어진 F-12 DMEM 배지에서 배양했다. 세포를 검사 24시간 전에 96 웰 플레이트에 분주하여 실험 당일에 웰당 ~ 50,000세포를 얻도록 했다. 세포를 검사 화합물로 10분간 처리한 뒤, 최종 농도 30 μM(인간 TRPA1에 대해) 및/또는 10 μM(쥐 TRPA1에 대해) 및 5 μCi/ml 45Ca+2로 이루어진 AITC를 3분 동안 첨가한다. 세포를 1% 트리톤 X-100, 0.1% 디옥시콜레이트 및 0.1% SDS를 함유하는 완충액을 이용하여 세척하고 용해시켰다. 용해물에 액체 섬광체(scintillant)를 첨가한 후 Packard TopCount에서 용해물의 방사능을 측정하였다. (Toth et al, Life Sciences (2003) 73, 487-498; McNamara CR et al, Proceedings of the National Academy of Sciences , (2007) 104, 13525-13530).
검사 길항제의 부재하에 얻어진 최대 반응의 %로 농도 반응 곡선을 도시하였다. 농도 반응 곡선으로부터 GraphPad PRISM software를 이용한 비선형 회귀 분석(nonlinear regression analysis)을 통해 IC50값을 계산할 수 있다.
제조된 화합물을 상기 검사 절차를 이용하여 검사한 후 얻어진 결과가 각각 인간 및 쥐에 대해 표 2 및 표 3에 제공된다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서 억제 백분율이 선택된 실시예에 대해 세부 IC50(nM) 항목과 함께 표에 제공된다. 화합물의 IC50(nM) 값은 표 2 및 표 3에 나타나며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50값을, "B"는 50.01 내지 500.0 nM의 범위내의 IC50값을 가리킨다.
본 발명의 화합물의 시험관 내(in-vitro)선별 결과
실시예 억제 백분율 인간
IC 50 값 (범위)
1.0 μM 10.0 μM
1 23.05 21.39 -
2 35.44 79.51 -
3 94.43 98.77 A
4 34.39 89.77 -
5 55.26 82.29 -
6 42.37 52.84 -
7 35.52 37.28 -
8 91.92 100.00 A
9 60.70 91.28 -
10 91.00 95.30 B
11 96.26 98.07 A
12 97.37 95.97 A
13 86.45 98.82 B
14 92.52 92.54 A
15 76.50 92.50 B
16 94.96 97.14 A
17 33.54 49.94 -
18 38.44 38.71 -
19 72.12 76.86 -
20 22.59 67.70 -
21 11.16 16.23 -
22 81.41 99.41 A
23 87.43 92.21 B
24 93.92 99.43 A
25 68.31 94.76 -
26 95.26 98.27 A
27 87.58 99.15 A
28 99.51 99.68 A
29 95.58 97.08 A
30 93.56 100.00 A
31 87.44 95.35 B
32 92.81 96.32 A
33 0.00 28.30 -
34 88.81 97.01 C
35 64.74 96.79 -
36 35.59 70.11 -
37 52.90 95.44 -
38 57.01 97.80 -
39 4.89 21.09 -
40 48.49 86.22 -
41 37.99 86.55 -
42 41.10 63.14 -
43 30.13 41.58 -
44 27.08 77.03 -
45 93.46 98.87 B
46 89.26 96.58 C
47 98.98 99.45 A
48 92.84 97.51 B
49 52.26 88.46 --
50 0.00 19.84 --
51 57.54 79.68 --
52 37.75 64.81 --
53 97.25 98.63 A
54 97.73 99.61 A
55 92.23 99.15 B
56 96.20 98.16 A
57 43.04 49.81 --
58 94.63 99.25 A
59 97.57 99.33 A
60 93.42 97.19 A
61 86.05 98.33 B
62 90.31 95.76 A
63 95.07 99.74 A
64 97.78 98.29 A
65 12.49 24.64 --
66 45.05 71.55 --
67 57.60 98.43 --
68 91.34 99.43 C
69 97.27 99.75 A
70 91.47 98.76 A
71 78.25 99.28 B
72 85.88 97.67 C
73 99.06 99.91 A
74 92.10 98.78 A
75 99.34 100 A
76 84.32 95.60 C
77 89.48 99.58 B
78 100 99.65 A
79 100 99.99 A
80 99.99 100 A
81 93.95 99.97 A
82 92.85 98.95 B
83 75.59 95.02 A
84 17.24 83.90 --
85 44.10 78.19 ---

Claims (72)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct00170

    (I)
    여기서,
    Z1은 NRa 또는 CRa이고;
    Z2는 NRb 또는 CRb이고;
    Z3은 N 또는 C이고;
    단, Z2가 CRb인 경우에는 Z1 및 Z3은 모두 동시에 질소가 아님;
    각 경우에, Ra 및 Rb는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy, -S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)nNHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx 및 (CH2)nNHSO2Rx 중에서 독립적으로 선택되고;
    대안적으로 Ra 또는 Rb 중 하나는 부재하며;
    R1 및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy 및 (CH2)nNHCORx중에서 독립적으로 선택되고;
    R3는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐 중에서 선택되고;
    L은 -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n- 및 -S(O)mNRx(CRxRy)n 중에서 선택되는 링커이고;
    U는 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1,2,3-트리아졸 및 1, 2, 4-트리아졸로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클; 그리고 피리미딘, 피리딘 및 피리다진으로 이루어진 군에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    V는 수소, 시아노, 니트로, -NRxRy, 할로겐, 하이드록실, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬알콕시, 아릴, 아릴알킬, 바이아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx, 및 -SO2NRxRy 중에서 선택되고; 또는 U 및 V는 선택적으로 치환된 3 내지 7원의 포화되거나 불포화된 사이클릭 고리를 함께 형성할 수 있으며, 이 고리는 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있고;
    각 경우에, Rx 및 Ry는 수소, 하이드록실, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
    각 경우에 'm' 과 'n'은 0 내지 2에서 독립적으로 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, Z1, Z2 또는 Z3 중에서 하나는 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z2 및 Z3은 모두 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2은 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 다음의 화학식(Ia)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00171

    (Ia)
  14. 제13항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소, (C1-C4)알킬, 할로겐 또는 알킬아미노알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 알킬아미노알킬은 디메틸아미노메틸 또는 디에틸아미노메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 다음의 화학식(Ib)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00172

    (Ib)
  26. 제25항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제26항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 다음의 화학식(Ic)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00173

    (Ic)
  34. 제33항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 다음의 화학식(Id)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00174

    (Id)
  42. 제41항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제42항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제45항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 다음의 화학식(Ie)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00175

    (Ie)
  50. 제49항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제53항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제55항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 다음의 화학식(If)을 가지는 제1항의 화합물:
    Figure pct00176

    (If)
  58. 제57항에 있어서, R1 및 R2는 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제58항에 있어서, (C1-C4)알킬은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, U는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 헤테로아릴은 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 티아디아졸 또는 피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, V는 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 아릴은 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-[4-(2,3,4-트리클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[2,4-디플루오로페닐-3-트리플루오로메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로프로필메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디클로로페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-[2-(트리플루오로메틸)벤질옥시]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-[4-(트리플루오로메틸)벤질옥시]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N1-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-사이클로부틸메톡시-3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-5-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일]}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    2-(7-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    2-(7-브로모-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-{7-[(디에틸아미노)메틸]-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일}아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드; 및
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(1,3,7-트리메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)아세트아미드.
  66. 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 화합물:
    N-[4-(4-이소부틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[5-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드;
    N-[4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)-N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드;
    N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[2,4-디플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(디플루오로메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디플루오로-4-(3-메틸부톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-이소부톡시페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(2,2-디메틸프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-{4-[4-(사이클로부틸메톡시)-3,5-디플루오로페닐]-1,3-티아졸-2-일}-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디플루오로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(3,4,6-트리메틸-5,7-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-[4-(3,5-디클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-(3,4,6-트리메틸-5,7-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드;
    N-[5-(4-브로모페닐)이속사졸-3-일]-2-(4,6-디메틸-5,7-디옥소-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-1-일)아세트아미드; 및
    N-{4-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일]-2-(2,5,7-트리메틸-4,6-디옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)아세트아미드.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물 중에서 선택된 하나 이상의 화합물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석액 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 TRPA1 기능과 연관된 질병 또는 증상을 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, TRPA1 기능과 연관된 질병 또는 증상의 징후는 통증, 만성적 통증, 복합부위 통증증후군, 신경성 동통, 수술후 통증, 류마티스 관절염 통증, 골관절염 통증, 허리 통증, 내장통, 암 통증, 통각과민, 신경통, 편두통, 신경병증, 당뇨성 신경병증, 좌골 신경통, HIV 관련 신경병증, 대상포진후신경통, 섬유근육통, 신경 손상, 국소빈혈, 신경퇴화, 뇌졸중, 뇌졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증, 호흡기 질환, 천식, 기침, COPD, 염증 질환, 역류성식도염, 위-식도 역류 질환(GERD), 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 골반 과민성, 요실금, 방광염, 화상, 건선, 습진, 구토, 위 십이지장 궤양 및 소양증 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제69항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 만성적 통증과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제69항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 신경성 동통과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제69항에 있어서, 질병 또는 증상의 징후는 류마티스 관절염 통증 또는 골관절염 통증과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
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