CN104822653B - N‑丙‑2‑炔基甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用途 - Google Patents

N‑丙‑2‑炔基甲酰胺衍生物及其作为trpa1拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

其中A、B、X、Y、Z和R1‑R6如权利要求书中所定义的式I化合物表现出TRPA1活性，并且因此可用作TRPA1调节剂。

Description

N-丙-2-炔基甲酰胺衍生物及其作为TRPA1拮抗剂的用途
技术领域
本公开涉及药学活性的芳基酰胺衍生物或其可药用的盐和酯，以及包含它们的药物组合物和其在治疗与TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)受体的活化有关的疾病中的用途。
发明背景
人TRPA1最初是由肺成纤维细胞克隆的。TRPA1在功能上被划分为钙渗透性非选择性阳离子通道，其选择性定位于共同表达TRPV1、P物质和CGRP的无髓鞘的痛感肽能感觉神经元。TRPA1同时存在于外周和中枢感觉神经元末梢。氨基酸序列比较显示TRPA1是瞬时受体电位离子通道总科的一员。一项最近的研究发现了TRPA1在一定程度上的更为广泛的表达，甚至在有髓鞘的纤维中也有表达。
用健康动物进行的研究表明，TRPA1在生理条件下不会被激活。给皮肤急性施用TRPA1激动剂如芥子油和肉桂醛会引起健康动物和人的急性疼痛和疼痛反应行为行为。已知一些病理生理性条件如急性和慢性神经痛、糖尿病、癌症、炎症、哮喘、关节炎、偏头疼、骨关节炎、睡眠剥夺和膀胱机能障碍会引起已知起TRPA1激动剂作用的内源性反应性化合物如4-羟基壬烯醛、乙醛、过氧化氢、***素J2、***素A2、甲基乙二醛的产生增加。有趣的是，一些TRPA1激动剂也可以通过与氧化性应激有关的非酶途径产生。
TRPA1是一种具有明显的钙渗透性的非选择性阳离子通道。TRPA1通过一种罕见的机理被激活，在该机理中，反应性化合物与通道蛋白N-末端中的半胱氨酸和赖氨酸氨基酸残基共价结合。反应性激动剂在感觉神经元中病理生理性的持续TRPA1活化可导致轴质钙失调，其造成外周轴突病。轴突病是一种在慢性疼痛患者和因工作原因而接触神经毒性化合物的患者中常见的诊断结果。在糖尿病患者中常常会诊断出感觉神经元轴突病，这些患者患有慢性疼痛、机械超敏性、***机能障碍、伤口愈合受损、麻痹以及较为晚期的小腿截肢术。
突触前TRPA1的活化促进了脊髓中感觉神经元轴突末端的谷氨酸盐释放。已证实谷氨酸盐释放的增加造成了中枢性疼痛和继发的机械超敏性。自发性疼痛、继发性机械超敏性和机械痛觉过敏是神经性疼痛患者的常见症状。最近，发现了人TRPA1功能获得性(gain-of-function)突变载体并且表明其对外周TRPA1刺激具有增强的继发性痛觉过敏，其证实了脊柱TRPA1在处理继发性痛觉过敏中的作用。一项最新的研究表明，脊柱TRPA1在神经原性炎症反射(由外周损伤引起的)中起着关键性作用。神经原性炎症在一些疾病如纤维肌痛、偏头疼、复合性区域性疼痛综合征、眼和眼周疼痛以及荨麻疹中被加强。
已经表明胃肠道中的TRPA1活化会引起肠嗜铬细胞释放血清素。血清素释放增加诱导了肠运动过度。用反应性化合物对癌症进行的治疗增加了血浆的血清素水平，众所周知，其会诱导恶心和呕吐。已经表明气道中的TRPA1活化有助于一些气道疾病如慢性咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病中的感觉神经元超敏性。已经表明TRPA1活化会引起颈上神经节交感神经元释放去甲肾上腺素。众所周知，一些心血管病症如心律失常和高血压是由血浆去甲肾上腺素水平增加造成的。已经表明TRPA1在非组胺依赖性瘙痒传导中起关键作用。已经表明TRPA1活化导致冷超敏性。冷痛是一些疾病情况如牙痛、纤维肌痛、复合性区域性疼痛综合征、癌症痛和神经性疼痛中存在的常见症状。可以用选择性TRPA1调节剂来治疗许多依赖于TRPA1活化的急性和慢性疾病及症状。
早前已经对各种TRPA1调节剂进行了描述，例如，国际公布WO 2009/118596、WO2009/144548、WO 2009/147079、WO 2010/004390、WO 2010/075353、WO 2010/109287、WO2010/109329、WO 2010/109328、WO 2010/109334、WO 2010/125469、WO 2010/132838、WO2010/138879、WO 2010/141805、WO 2011/043954、WO2011/132017、WO2011/114184和WO2012/085662。WO2004/060286公开了一些用于治疗疼痛和创伤性损伤的苯甲酰胺衍生物。
发明概述
本公开的目的是提供可用于治疗由TRPA1活性介导的病症、情况或疾病的新的TRPA1调节剂。因此，本公开的一个目的是提供另外的用作对哺乳动物进行治疗的TRPA1调节剂的化合物。此外，还提供了包含本发明公开的化合物的药物组合物。
本公开的TRPA1调节剂具有增强的功效和/或改善的代谢稳定性和/或改善的溶解性。
发明详述
本公开涉及具有通式I的新的TRPA1调节剂或其可药用的盐或酯,
其中
A和B和它们与之相连的原子一起形成
其中用*和*’标记的原子与母体分子部分键合；
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N，条件是当Y或X是N时，Z不是N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、环(C3-C6)烷基、CN、卤代(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基-S-、(C1-C5)烷基-(S＝O)-、(C1-C5)烷基-(O＝S＝O)-、(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基(C＝O)、CN或杂环基；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)或CN；并且
R6是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与其相连的氮原子外还包含0或1个选自N、O和S的另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被1或2个各自独立地是(C1-C2)烷基或卤素的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种稠合的5、6或7元饱和或不饱和碳环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5、6或7元饱和或不饱和杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或者被1或2个各自独立地是(C1-C2)烷基或卤素的取代基取代；
条件是该化合物不是2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺或N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺。
在至少一个实施方案中，
A和B和它们与之相连的原子一起形成,
其中,
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或CN的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、CN或杂环基；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；并且
R6是H或卤素；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与之相连的氮原子外，不包含另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被2个各自独立地是(C1-C2)烷基的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种包含1或2个O杂原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其中所述杂环未被取代。
在另一个实施方案中，A和B和它们与之相连的原子一起形成,
其中,
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或环(C3-C6)烷基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、CN或杂环基；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；并且
R6是H或卤素；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与之相连的氮原子外，不包含另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被2个各自独立地是(C1-C2)烷基的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种包含1或2个O杂原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其中所述杂环未被取代。
在另一个实施方案中，
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
在另一个实施方案中，
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
在另一个实施方案中，
X是CR5；
Y是CR6；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
在另一个实施方案中，
X是CR5；
Y是N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；并且
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
在另一个实施方案中，
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是苯基，其中所述苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
在另一个实施方案中，
X是CR5；
Y是N；
Z是CR4；
R1是苯基，其中所述苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；并且
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
在另一个实施方案中，X是CR5，Y是N并且Z是CR4。
在另一个实施方案中，X是CR5，Y是CR6并且Z是CR4。
在另一个实施方案中，式I的化合物是5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺、6-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺、8-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酰胺、7-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(环丁基氨基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)烟酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯甲酰胺、2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺、2-(丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(异戊基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)-苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺、3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(乙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲酰胺、4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺、2-(环丙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(环丙基-氨基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(环丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(异丙基氨基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺、2-(3-甲氧基苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲酰胺、2-(乙基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、4-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟-甲基)嘧啶-5-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、6-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、6-氯-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-吗啉代烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、2-(环丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酰胺、2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)-烟酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲酰胺、2-(4-氟苯基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、3-((4-氯苯基)氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)异烟酰胺、2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、3-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基-氨基)烟酰胺、5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-溴-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酰胺、4-(4-氯苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基苯基-氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(2-氟-5-甲氧基苯基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(2-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、or 2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺。
本文所用的术语具有下面所示的含义。在下面含义中所用的术语“至少一种”是指一个或一些，如一个。例如，术语“至少一个氟”是指一个或一些氟，例如三、二或一个氟，如三个氟。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C2)烷基”是指具有直链或分支部分的包含1或2个碳原子的饱和烃基。(C1-C2)烷基的典型实例包括甲基和乙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C3)烷基”是指具有直链或分支部分的包含1、2或3个碳原子的饱和烃基。(C1-C3)烷基的典型实例包括甲基、乙基、正-丙基和异丙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C4)烷基”是指具有直链或分支部分的包含1、2、3或4个碳原子的饱和烃基。(C1-C4)烷基的典型实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C5)烷基”是指具有直链或分支部分的包含1、2、3、4或5个碳原子的饱和烃基。(C1-C5)烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基和新戊基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基”是指具有直链或分支部分的包含1、2、3、4、5或6个碳原子的饱和烃基。(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基和正-己基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“环(C3-C6)烷基”是指具有包含3、4、5或6个碳原子的环状部分的饱和烃基。环(C3-C6)烷基的典型实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C2)烷氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的(C1-C2)烷基。(C1-C2)烷氧基的典型实例包括甲氧基和乙氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C3)烷氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的(C1-C3)烷基。(C1-C3)烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基和正-丙氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C4)烷氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C5)烷氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的(C1-C5)烷基。(C1-C5)烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、2,2-二甲基丙氧基和3-甲基丁氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基和正-己氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C2)烷基-S-”、(C1-C4)烷基-S-”、“(C1-C5)烷基-S-”或“(C1-C6)烷基-S-”是指与硫原子结合的如本文所定义的(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C2)烷基-S-、(C1-C4)烷基-S-、(C1-C5)烷基-S-或(C1-C6)烷基-S-的典型实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基(C＝O)”是指与羰基结合的如本文所定义的(C1-C6)烷基。典型实例包括但不限于乙酰基、乙基羰基、丙基羰基和异丙基羰基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C6)烷基结合的如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。当有一些(C1-C6)烷氧基时，该(C1-C6)烷氧基可以相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基和4-甲氧基丁基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C6)烷基相连的至少一种如本文所定义的(C1-C6)烷基-S-基团。(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、2,2-二甲硫基乙基、1-甲基-2-丙硫基乙基、1-甲硫基-1-甲基乙基和4-甲硫基丁基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C5)烷基-(S＝O)-”或“(C1-C6)烷基-(S＝O)-”是指与亚砜基相连的如本文所定义的(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C5)烷基-(S＝O)-或(C1-C6)烷基-(S＝O)-的典型实例包括但不限于甲基亚砜、乙基亚砜、丙基亚砜和异丙基亚砜。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C5)烷基-(O＝S＝O)-”或“(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-”是指与砜基结合的如本文所定义的(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基。(C1-C5)烷基-(O＝S＝O)-或(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-的典型实例包括但不限于甲基砜、乙基砜、丙基砜和异丙基砜。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代(C1-C2)烷基”、“卤代(C1-C3)烷基”、“卤代(C1-C4)烷基”、“卤代(C1-C5)烷基”或“卤代(C1-C6)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C2)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷基或(C1-C6)烷基结合的至少一个卤素。当有数个卤素时，该卤素可以连接在相同或不同的碳原子上，并且该卤素可以相同或不同。卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C3)烷基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C5)烷基或卤代(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、1,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷基和1,1,1-三氟丙烷-2-基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代(C1-C6)烷基-S-”是指与硫原子结合的如本文所定义的卤代(C1-C6)烷基。卤代(C1-C6)烷基-S-的典型实例包括但不限于氟代甲硫醇、1-氟乙硫醇、2-氟乙硫醇和1-氟丙烷-2-硫醇。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代(C1-C2)烷氧基”、“卤代(C1-C4)烷氧基”、“卤代(C1-C5)烷氧基”或“卤代(C1-C6)烷氧基”是指与如本文所定义的(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基或(C1-C6)烷氧基结合的至少一个卤素。当有数个卤素是，该卤素可以连接在相同或不同的碳原子上，并且该卤素可以相同或不同。卤代(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C5)烷氧基或卤代(C1-C6)烷氧基的典型实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基和4-氟丁氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C6)烷基相连的至少一个如本文所定义的卤代(C1-C6)烷氧基。当有数个卤代(C1-C6)烷氧基时，该卤代(C1-C6)烷氧基可以连接在相同或不同的碳原子上并且该卤代(C1-C6)烷氧基可以相同或不同。卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和2-三氟甲氧基乙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基”是指与如本文所定义的(C1-C6)烷氧基结合的至少一个如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。当有数个(C1-C6)烷氧基时，该(C1-C6)烷氧基可以连接在相同或不同的碳原子上并且该(C1-C6)烷氧基可以相同或不同。(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2,2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基和4-甲氧基丁氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“(C1-C6)烷基氨基”是指与氨基结合的一个或两个如本文所定义的(C1-C6)烷基。当有两个(C1-C6)烷基时，该(C1-C6)烷基可以相同或不同。(C1-C6)烷基氨基的典型实例包括但不限于N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丁基氨基、N,N-二甲基氨基和N,N-二乙基氨基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“卤代(C1-C6)烷基氨基”是指与氨基结合的一个或两个如本文所定义的卤代(C1-C6)烷基。当有两个卤代(C1-C6)烷基时，该卤代(C1-C6)烷基可以相同或不同。当有一个卤代(C1-C6)烷基时，另一个与氨基结合的基团可以是H或(C1-C6)烷基。卤代(C1-C6)烷基氨基的典型实例包括但不限于3,3,3-三氟丙基氨基和2,2-二氟乙基(甲基)氨基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“杂环基”或“杂环”是指包含1或2个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的5、6或7元饱和或不饱和单环基团或包含1或2个各自独立地选自N、O和S的环杂原子的8、9或10元饱和或不饱和二环基团。杂环基的典型实例包括但不限于吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉代、吡啶-3-基和2,3-二氢苯并呋喃-5-基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“杂环基(C1-C3)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C3)烷基结合的如本文所定义的杂环基。杂环基(C1-C3)烷基的典型实例包括但不限于(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、吗啉代甲基和3-(吡咯烷-1-基)丙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“苯基(C1-C3)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C3)烷基结合的苯基。苯基(C1-C3)烷基的典型实例包括但不限于苄基和苯乙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“苯基(C1-C3)烷氧基”是指与如本文所定义的(C1-C3)烷氧基结合的苯基。苯基(C1-C3)烷氧基的典型实例包括但不限于苯氧基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C6)烷基结合的至少一个如本文所定义的苯基(C1-C6)烷氧基。苯基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的典型实例包括但不限于苯基甲氧基甲基、苯基甲氧基乙基、苯基乙氧基乙基、苯基甲氧基丙基和苯基乙氧基乙基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“苯氧基”是指与氧原子结合的如本文所定义的苯基。
本文直接使用或者用作其它基团一部分的术语“苯氧基(C1-C3)烷基”是指与如本文所定义的(C1-C3)烷基结合的苯氧基。苯氧基(C1-C3)烷基的典型实例包括但不限于苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧基丙基。
本文所用的表述“本发明化合物”是指式I的化合物。
根据本公开物，“可药用的盐”包括式I化合物能与有机和无机碱和酸形成的治疗活性的无毒的碱和酸盐形式。可药用碱加成盐形式的典型实例，例如金属或胺盐包括但不限于铵盐、锂、钠、钾、钙、镁、铝和锌盐、与有机碱如N-甲基-D-葡萄糖胺形成的盐、哈胺盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。可药用酸加成盐的典型实例包括但不限于氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐和草酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
当适用时，可以用已知的方法，用药学领域常见的并且保留游离形式的药理学性质的可药用酸制备可药用的酯。这些酯的非限制性实例包括脂族或芳族醇的酯。可药用酯的典型实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基和苄基酯。
本发明包括所述化合物所有可能的几何异构体，例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)以及所述化合物所有可能的旋光异构体，如非对映异构体和对映异构体。此外，本公开物还包括单个异构体以及其混合物如外消旋混合物。单个异构体可以用起始材料的相应的异构体形式获得，或者可以在根据常规制备方法制得最终的化合物后进行分离。对于从其混合物中分离旋光异构体，如对映异构体而言，可以使用常规的拆分方法，例如分级结晶或制备型手性色谱。
式I化合物可以用适宜的起始材料，通过各种文献中已知的或者与其相似的合成途径来进行制备。参考流程1，式I化合物可以由被适宜取代的芳族1-氨基-2-甲酸酯(1)或芳族1-卤代-2-甲酸酯(2)来进行制备。参考流程2，相同的化合物可以由相应的羧酸来进行制备。例如，可以用方法A-F将胺的取代基R1连接到芳核上。
A.用适宜的醛和还原剂，如三(乙酰氧基)硼氢化钠或氰基硼氢化钠进行还原胺化。
B.采用两步操作，其中用适宜的酰化方法对胺进行酰化，随后用适宜的还原剂如硼烷二甲硫醚复合物进行还原。
C.当起始材料是酯时：用适宜的烷化剂，如卤代烷或烷基磺酸酯进行烷基化。
D.使用适宜的胺和适宜的Pd-催化剂***的Buchwald-Hartwig反应条件。
E.使用适宜的胺的芳族取代，尤其是当Y是N且W是F或Cl时。
F.当W是Cl、Br、I或其它适宜的离去基团时，使用适宜的胺和Cu(I)源的铜介导的Ullman条件。
G.在使用酯的那些情况中，对酯进行水解，从而得到相应的酸。
H.可以用适宜的胺和一些已知的酰胺偶联方法将羧酸转化成酰胺，或者可以通过将羧酸转化成相应的酰氯来进行转化，从而形成式I的酰胺。
流程1.
流程2.
或者，可以在构建芳族环取代模式和连接适宜的胺取代基之前进行酰胺偶联反应。
当芳香核是一种五元杂环，例如噻吩、吡咯、噻唑、唑或吡唑时，可以以类似的方式实施上述策略。
式1和2的上述起始材料可以商业获得或者可以通过文献已知的合成途径来进行制备。在α-位分支的所需的式4的胺可商业获得或者可以用流程3中所述的方法来进行制备。(Kopka等,Journal of Organic Chemistry,1980,第45卷,4616–4622)。
流程3.
本领域技术人员会意识到，如果需要，可以以现有技术中已知的方式对上述反应中的任何起始材料或中间体进行保护。随后，可以用现有技术中已知的方式将任何被保护的官能团去保护。
上述合成途径是用于对式I化合物的制备进行说明，不是要对其制备进行限制，即，还有其它可能的合成方法，这些合成方法均在本领域技术人员的常识范围内。
如果需要，可以用现有技术中已知的方法将式I的化合物转化成其可药用的盐或酯形式。
将用下面的实施例对本公开进行更详细的解释。这些实施例仅用于说明目的，不是要对权利要求中所定义的本发明的范围进行限制。
进行正相和反相快速柱色谱，使用CombiFlash仪器和一次性Redisep柱(TeledyneISCO)。用配有XBridge Prep C18(5μm,30x 150mm)柱的Waters制备型HPLC/MS自动纯化***来进行制备型HPLC纯化。通常用含有0.1％甲酸的水/乙腈的梯度作为洗脱剂。微波加热是用得自Biotage的微波反应器进行的。用1H NMR来验证产物结构。质谱是用BrukerAvance 400仪器来进行测量的。LC-MS分析是用具有SQD或TQ探测器的Waters AcquityUPLC/MS、Waters 2690Micromass ZQ4000或Agilent1100Series LC/MS仪器来进行的。
使用下面的通用缩写:EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,DIPEA＝N,N-二异丙基乙基胺,HOBt＝1-羟基苯并***,DCM＝二氯甲烷,EtOAc＝乙酸乙酯,DMF＝N,N-二甲基甲酰胺,DCE＝1,2-二氯乙烷,NMP＝N-甲基吡咯烷酮,MeOD-d＝氘代甲醇,CDCl3-d＝氘代氯仿,HATU＝(1-[二(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐),ACN＝乙腈,LiHMDS＝六甲基-二硅基氨基锂,THF＝四氢呋喃,BH3-DMS＝硼烷二甲硫醚。
本公开化合物的制备
实施例1:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.800g,4.56mmol)、3,3,3-三氟丙基胺盐酸盐(1.022g,6.84mmol)、碳酸钾(1.071g,7.75mmol)、溴化亚铜(I)(0.033g,0.228mmol)、铜(0.017g,0.273mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(13ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在高吸光度下在150℃下照射60分钟。向该反应混合物中加入DCM和水并将该混合物用HCl进行酸化。进行层分离并将有机相用水洗涤两次。将有机相蒸发至干燥，从而得到1.054g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 2.36-2.61(m,2H)3.77(t,2H)7.92-8.12(m,2H)8.17-8.30(m,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸(1000mg,3.97mmol)、二氯甲烷(30ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(912mg,4.76mmol)、1-羟基苯并***(536mg,3.97mmol)、N,N-二异丙基乙基胺；DIPEA(0.424ml,2.432mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(1.381ml,7.93mmol)在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用1M NaOH、1M HCl和水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到673mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.67-1.80(s,6H)2.34-2.57(m,2H)2.41(s,1H)3.62-3.76(m,2H)5.97(br.s.,1H)7.32(dd,1H)8.00(br.s.,1H)8.13(d,1H)。
实施例2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺
步骤1:5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.32g,1.42mmol)、3,3,3-三氟丙基胺盐酸盐(0.36g,2.41mmol)、铜(5.4mg,0.085mmol)、溴化亚铜(I)(10.2mg,0.071mmol)和碳酸钾(0.33g,2.41mmol)在DMF(2ml)中的混合物在一个微波小瓶中在150℃下加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:0.102g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.57(qt,2H),3.86(t,2H),8.36(d,1H),8.53(d,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-烟酰胺
将5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸(102mg,0.34mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.039ml,0.37mmol)、EDCI(78mg,0.405)、DIPEA(0.12ml,0.68mmol)和HOBt(23mg,0.17mmol)在DMF(2ml)中的混合物搅拌一夜。将该混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干燥并用制备型HPLC进行纯化。收率:61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H),2.40-2.54(m,2H),2.42(s,1H),3.72-3.81(m,2H),6.19(bs,1H),7.68(d,1H),8.43(dd,1H),8.62(t,1H)。
实施例3:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-5-氯苯甲酸(1.166mmol,0.2g)溶解于无水DCE中，在0℃下加入丙醛(1.224mmol,0.089ml)和冰醋酸(2.91mmol,0.167ml)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.331mmol,0.494g)并将该反应混合物搅拌一夜。将该反应混合物用水萃取并将水相用EtOAc洗涤。将所合并的有机相用含水Na2CO3和NaCl萃取并最后用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到71mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,3H)1.71(tq,2H)3.17(t,2H)6.64(d,1H)7.32(dd,1H)7.93(d,1H)。
步骤2:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸(0.332mmol,71mg)、DIPEA(0.399mmol,0.069ml)、HOBT(0.432mmol,58.4mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.399mmol,0.042ml)和EDCI(0.432mmol,83mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜并用1M NaOH萃取三次。将有机相蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化，从而得到35mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(t,3H)1.66(tq,2H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.07(t,2H)6.03(br.s.,1H)6.59(d,1H)7.20(dd,1H)7.24(d,1H)7.45(d,1H)。
实施例4:5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(异丙基氨基)苯甲酸
用微波反应器将2,5-二氯苯甲酸(1.309mmol,250mg)、丙烷-2-胺(2.62mmol,0.223ml)、醋酸钾(2.62mmol,257mg)、醋酸铜(II)单水合物(0.131mmol,26.1mg)和三乙胺(1.571mmol,0.219ml)在3ml DMF中加热至180℃达50分钟。向该反应混合物中加入水，将该溶液用HCl调成酸性并将其用EtOAc萃取两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发，并将其在不进行任何进一步纯化的情况下直接使用。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.25(d,6H)3.73(spt,1H)6.75(d,1H)7.29(dd,1H)7.81(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将405mg 5-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸反应混合物、DIPEA(0.682mmol,0.119ml)、HOBT(0.739mmol,100mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.682mmol,0.072ml)和EDCI(0.739mmol,142mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜，用DCM稀释并用1M NaOH萃取三次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化，从而得到4mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23(d,6H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.61(spt,1H)6.00(br.s.,1H)6.62(d,1H)7.20(dd,1H)7.24(d,1H)。
实施例5:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)苯甲酸
将2,5-二氯苯甲酸甲酯(0.975mmol,0.2g)、2,2-二氟乙基胺(1.951mmol,0.138ml)、醋酸钾(1.951mmol,191mg)、醋酸铜(II)单水合物(0.098mmol,0.019g)和三乙胺(1.171mmol,0.163ml)在4ml DMF中用微波反应器加热至180℃达45分钟。将该反应混合物用制备型HPLC进行纯化，从而得到84.1mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.67(td,2H)6.01(tt,1H)6.86(d,1H)7.34(dd,1H)7.85(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)苯甲酸(0.357mmol,84.1mg)、DIPEA(0.428mmol,0.075ml)、HOBT(0.464mmol,62.7mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.428mmol,0.045ml)和EDCI(0.464mmol,89mg)溶解于5ml DCM中。将该反应混合物搅拌一夜，用DCM稀释并用1M NaOH萃取两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发至干并用柱色谱进行纯化，从而得到95mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.68(s,6H)2.67(s,1H)3.61(td,2H)6.00(tt,1H)6.83(d,1H)7.28(dd,1H)7.48(d,1H)。
实施例6:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺
步骤1:7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸
将7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸(0.512mmol,100mg)溶解于7ml无水DCE中。在0℃下，加入3,3,3-三氟丙醛(0.666mmol,0.057ml)和冰醋酸(1.281mmol,0.073ml)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.025mmol,0.217g)并将该反应混合物搅拌一夜。将该反应混合物用酸性水和盐水萃取，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发至干。将该产物在不进行任何进一步纯化的情况下直接使用。以定量的收率得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.50(qt,2H)3.44(t,2H)4.17-4.20(m,2H)4.27-4.31(m,2H)6.19(s,1H)7.41(s,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺
将7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸(0.512mmol,149mg)、DIPEA(0.614mmol,0.107ml)、HOBT(0.665mmol,90mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.614mmol,0.065ml)和EDCI(0.665mmol,128mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜并用1M NaOH萃取两次。将有机相用分相器分离，蒸发至干并用柱色谱进行纯化，从而得到126mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.66(s,6H)2.49(qt,2H)2.64(s,1H)3.37(t,2H)4.15-4.21(m,2H)4.23-4.32(m,2H)6.21(s,1H)7.07(s,1H)。
实施例7:6-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
步骤1:6-(异丁基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸
将6-氨基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.828mmol,150mg)溶解于7ml无水DCE中。在0℃下，加入异丁醛(0.994mmol,0.091ml)和冰醋酸(2.07mmol,0.119ml)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.656mmol,351mg)并将该反应混合物搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释，用酸性水和盐水萃取，最后用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到143mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.03(d,6H)1.93(spt,1H)2.99(d,2H)5.89(s,2H)6.30(s,1H)7.28(s,1H)。
步骤2:6-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将6-(异丁基氨基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.603mmol,143mg)、DIPEA(0.723mmol,0.126ml)、HOBT(0.784mmol,106mg)、1,1-二甲基-炔丙胺(0.723mmol,0.076ml)和EDCI(0.784mmol,150mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜并用1M NaOH萃取两次。将有机相用分相器分离，蒸发至干并用柱色谱进行纯化，从而以58％的收率得到106mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.02(d,6H)1.66(s,6H)1.91(tspt,1H)2.63(s,1H)2.93(d,2H)5.87(s,2H)6.31(s,1H)7.02(s,1H)。
实施例8:8-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酰胺
步骤1:8-(异丁基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酸
将8-氨基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酸(0.717mmol,150mg)溶解于7ml无水DCE中。在0℃下加入异丁醛(0.860mmol,0.079ml)和冰醋酸(1.793mmol,0.103ml)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.434mmol,304mg)并将该反应混合物搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释，用酸性水和盐水萃取，最后用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该产物在不进行任何进一步纯化的情况下直接使用。以定量的收率得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.02(d,6H)1.92(tspt,1H)2.00(s,1H)2.14(m,2H)2.95(d,2H)4.06(m,2H)4.21(m,2H)6.26(s,1H)7.51(s,1H)。
步骤2:8-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酰胺
将8-(异丁基氨基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酸(0.716mmol,190mg)、DIPEA(0.859mmol,0.150ml)、HOBT(0.931mmol,126mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.859mmol,0.090ml)和EDCI(0.931mmol,178mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜并用1M NaOH萃取两次。将有机相用分相器分离，蒸发至干并用柱色谱和制备型HPLC进行纯化，从而得到129.2mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97(d,6H)1.71(s,6H)1.92(tspt,1H)2.11-2.23(m,2H)2.36(s,1H)2.88(dd,2H)4.04-4.14(m,2H)4.16-4.25(m,2H)5.92(s,1H)6.26(s,1H)6.99(s,1H)7.49(br.t.,1H)。
实施例9:7-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺
步骤1:7-(异丁基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸
将7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸(0.769mmol,150mg)溶解于7ml无水DCE中。在0℃下，加入异丁醛(0.922mmol,0.084ml)和冰醋酸(1.921mmol,0.110ml)。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.537mmol,326mg)并将该反应混合物搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释，用酸性水和盐水萃取，最后用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该产物在不进行任何进一步纯化的情况下直接使用。以定量的收率得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.02(d,6H)1.92(tspt,1H)2.93(d,2H)4.12-4.20(m,2H)4.23-4.31(m,2H)6.15(s,1H)7.38(s,1H)。
步骤2:7-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺
将7-(异丁基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酸(0.768mmol,193mg)、DIPEA(0.922mmol,0.161ml)、HOBT(0.998mmol,135mg)、1,1-二甲基炔丙胺(0.922mmol,0.097ml)和EDCI(0.998mmol,191mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜并用1M NaOH萃取两次。将有机相用分相器分离，蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到178mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.01(d,6H)1.66(s,6H)1.90(tspt,1H)2.63(s,1H)2.87(d,2H)4.14-4.20(m,2H)4.22-4.27(m,2H)6.16(s,1H)7.03(s,1H)。
实施例10:2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.781mmol,0.40g)、2,2-二氟-乙胺(3.56mmol,0.251ml)、醋酸钾(3.56mmol,0.350g)、醋酸铜(II)单水合物(0.178mmol,36mg)、三乙胺(1.781mmol,0.248ml)在6ml DMF中用微波反应器加热至180℃达25分钟。向该反应混合物中加入水，将该溶液用EtOAc萃取两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发并用快速柱色谱进行纯化，从而以50％的收率得到238mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3and CD3OD)δppm 3.68(td,2H)5.94(tt,1H)6.81(d,1H)7.58(dd,1H)8.25(d,1H)。
步骤2:2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.884mmol,238mg)、DIPEA(1.061mmol,0.185ml)、HOBt(1.149mmol,155mg)、1,1-二甲基-炔丙胺(1.061mmol,0.112ml)和EDCI(1.149mmol,220mg)溶解于5mlDCM中。将该反应搅拌一夜并用DCM稀释，用1M NaOH萃取三次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化，从而以35％的收率得到104.5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H)2.41(s,1H)3.62(tdd,2H)5.89(tt,1H)6.16(br.s.,1H)6.79(d,1H)7.47-7.57(m,2H)8.32(br.t.,1H)。
实施例11:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.178mmol,0.3g)、3,3,3-三氟丙基胺盐酸盐(2.357mmol,0.352g)和三乙胺(2.357mmol,0.328ml)在2mlEtOH中用微波反应器加热至160℃达30分钟。减压除去溶剂并将水相用EtOAc萃取四次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发至干，从而得到349mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(t,3H)2.55-2.74(m,2H)3.80(td,2H)4.36(q,2H)8.77(t,1H)8.89(d,1H)。
步骤2:2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸
将2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.054mmol,349mg)溶解于10ml THF和1ml 5M NaOH水溶液中。将该反应混合物回流2小时。减压除去THF，使该溶液成酸性并用DCM萃取三次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发至干，从而得到287mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55-2.73(m,2H)3.79(td,2H)8.86(s,1H)8.90(t,1H)13.99(br.s.,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
将2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸(0.947mmol,287mg)、DIPEA(1.893mmol,0.33ml)、HOBt(1.041mmol,141mg)、1,1-二甲基炔丙胺(1.893mmol,0.110ml)和EDCI(1.041mmol,220mg)溶解于5ml DCM中。将该反应搅拌一夜，然后将其加热至50℃达2小时。将该反应混合物用DCM稀释，用1M NaOH萃取两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到179.1mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H)2.43(s,1H)2.44-2.56(m,2H)3.82(dt,1H)6.14(br.s.,1H)8.43(s,1H)8.98(br.t,1H)。
实施例12:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.25g,1.22mmol)、EDCI(0.28g,1.46mmol)、DIPEA(0.425ml,2.44mmol)和HOBt(82mg,0.609mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌30分钟。加入1,1-二甲基炔丙胺(0.141ml,1.34mmol)。将该混合物搅拌一天，用2M Na2CO3洗涤，干燥，蒸发并用快速柱色谱进行纯化，从而得到0.25g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H),2.41(s,1H),5.94(bs,2H),6.05(bs,1H),6.67-6.73(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.47-7.51(m,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
在N2气氛下，向进行着搅拌的2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.25g,0.92mmol)、3,3,3-三氟丙醛(0.15ml,1.8mmol)和冰醋酸(0.318ml,5.55mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g,2.6mmol)。将所得混合物搅拌一夜并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将其中和至pH 7。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗品用制备型HPLC进行纯化，从而得到88mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H),2.41(s,1H),2.41-2.52(m,2H),3.46-3.53(m,2H),6.01-6.12(m,1H),6.69(d,1H),7.52(d,1H),8.15(t,1H)。
实施例13:4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:4-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(0.5g,2.7mmol)、丙醛(0.373ml,5.1mmol)和乙酸(0.925ml,16mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(15ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.599g,7.54)并将该混合物搅拌一夜。将该反应用饱和NaHCO3溶液淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并蒸发，从而得到0.621g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.02(t,3H),1.70(m,2H),3.11(td,2H),3.83(s,3H),6.50(dd,1H),6.63(d,1H),7.78(d,2H)。
步骤2:4-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸
将NaOH(0.1g,2.6mmol)在水(0.5ml)中的溶液加入到4-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸甲酯(0.3g,1.3mmol)在THF(3ml)中的溶液中并加热至50℃达4小时。减压蒸发掉溶剂。将该粗品用水稀释并用Et2O进行萃取。将水层用稀HCl溶液酸化并搅拌20分钟。将固体沉淀滤出，干燥。收率:0.28g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,3H),1.72(m,2H),3.15(td,2H),6.55(dd,1H),6.67(d,1H),7.88(d,1H)。
步骤3:4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将4-氯-2-(丙基氨基)苯甲酸(70mg,0.33mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.36mmol)、EDCI(75mg,0.39mmol)、DIPEA(0.114ml,0.66mmol)和HOBt(22mg,1.64mmol)在5ml DCM中混合一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。收率为29mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00(t,3H),1.62-1.70(m,2H),1.72(s,6H),2.38(s,1H),3.06(td,2H),6.02(bs,1H),6.48(dd,1H),6.62(d,1H),7.20(d,1H),7.71(bs,1H)。
实施例14:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸甲酯
将三氟乙酸(1.3ml,17.5mmol)加入到2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(0.25g,1.35mmol)和氰基硼氢化钠(0.18g,2.8mmol)在DCM(4ml)中的***液中。保持其温度低于5℃。向其中滴加三氟乙醛水合物(0.27ml,3.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌2天。将混合物缓慢倾倒到冷的饱和碳酸氢钠溶液上。通过分批加入固体碳酸氢钠将其pH调至7。将所得混合物搅拌30分钟并用DCM进行萃取，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，从而得到0.102g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.80-3.88(m,2H),3.88(s,3H),6.73(d,1H),7.34(ddd,1H),7.91(dd,1H),8.15(t,1H)。
步骤2:5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸
将5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.1g,0.38mmol)在含有1M NaOH(2ml)的THF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌3小时。再加入2ml 1M NaOH。将该混合物搅拌一夜。减压蒸发掉溶剂。将该粗品用叔-丁基甲基醚稀释并用稀HCl溶液酸化。然后，将该溶液用DCM萃取(2x 10ml)，用水洗涤，干燥并蒸发。收率:91mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.88(q,2H),6.76(d,1H),7.39(dd,1H),7.98(d,1H),8.03(t,1H)。
步骤3:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸(90mg,0.36mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml,0.40mmol)、EDCI(83mg,0.43mmol)、DIPEA(0.12ml,0.72mmol)和HOBt(24mg,0.18mmol)在DCM(5ml)中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发并用制备型HPLC进行纯化。收率:47mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.41(s,1H),3.79(qd,2H),6.05(bs,1H),6.74(d,1H),7.27(dd,1H),7.29-7.30(m,2H),8.04(t,1H)。
实施例15:3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将1,1-二甲基炔丙胺(0.3ml,2.84mmol)、2-氨基-3-氟苯甲酸(0.4g,2.58mmol)、EDCI(0.6g,3.09mmol)、DIPEA(1.35ml,7.74mmol)和HOBt(174mg,1.29mmol)在DCM(10ml)中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化。收率:0.38g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H),2.40(s,1H),5.64(bs,2H),6.08(bs,1H),6.56(td,1H),7.01-7.10(m,2H)。
步骤2:3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将2-氨基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(0.15g,0.68mmol)、3,3,3-三氟丙醛(0.112ml,1.29mmol)和冰醋酸(0.23ml,4.1mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g,1.9mmol)。将该混合物搅拌6天。将该反应用饱和NaHCO3(aq)淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并将其蒸发至干。经制备型HPLC得到6mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.32-2.45(m,3H),3.57(qd,2H),6.50(bs,1H),6.61(bs,1H),6.74(td,1H),7.09(ddd,1H),7.23-7.25(m,1H)。
实施例16:3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将2-氨基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(0.15g,0.68mmol)、丙醛(0.09ml,1.3mmol)和冰醋酸(0.23ml,4.1mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g,1.0mmol)并将该混合物搅拌6天。加入NaHCO3(aq)。将该混合物用EtOAc萃取。将有机层蒸发至干。用快速柱色谱和制备型HPLC进行纯化，得到10mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.95(t,3H),1.57-1.64(m,2H),1.74(s,6H),2.38(s,1H),3.16(qd,2H),5.42(bs,1H),6.78(td,1H),7.08(ddd,1H),7.41(dt,1H),7.45(bs 1H)。
实施例17:2-(环丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(环丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯
将2-氨基-4,5-二氟苯甲酸甲酯(0.5g,2.7mmol)、环丁酮(0.383ml,5.1mmol)、乙酸(0.92ml,16.0mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的混合物进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g,7.5mmol)并将该混合物搅拌一夜。将该反应用饱和NaHCO3(aq)淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并将其蒸发至干。经快速柱色谱处理得到0.30g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74-1.99(m,4H),2.40-2.49(m,2H),3.78-3.90(m,1H),3.84(s,3H),6.27(dd,1H),7.64-7.72(m,1H),7.78(bs,1H)。
步骤2:2-(环丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸
将2-(环丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(0.3g,1.25mmol)在THF(5ml)和1M NaOH(15ml)中的溶液搅拌一天。减压蒸发掉溶剂。将该粗品用叔-丁基甲基醚稀释并并用稀HCl溶液酸化。然后，将该溶液用DCM萃取(2x 10ml)，用水洗涤，干燥并蒸发。收率:0.23g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77-2.03(m,4H),2.41-2.52(m,2H),3.82-3.94(m,1H),6.31(dd,1H),7.76(dd,1H)。
步骤3:2-(环丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(环丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(100mg,0.44mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.051ml,0.48mmol)、EDCI(101mg,0.53mmol)、DIPEA(0.15ml,0.88mmol)和HOBt(30mg,0.22mmol)在10ml DCM中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:78mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(m,6H),1.76-2.01(m,4H),2.36-2.46(m,2H),2.40(s,1H),3.74-3.85(m,1H),5.87(bs,1H),6.29(dd,1H),7.12(dd,1H),7.67(bs,1H)。
实施例18:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.3g,1.34mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.28ml,2.67mmol)、醋酸钾(0.26g,2.67mmol)、醋酸铜(II)单水合物(27mg,0.134mmol)和三乙胺(0.22ml,1.6mmol)在DMF(5ml)中用微波反应器在180℃下加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用稀HCl溶液进行中和。进行层分离并将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该物质用快速柱色谱进行纯化。收率:0.10g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.99(td,2H),6.87(d,1H),7.66(dd,1H),8.27-8.31(m,1H),8.39(t,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(70mg,1eq)、1,1-二甲基炔丙胺(0.024ml,1.1eq)、EDCI(48mg,1.2eq)、DIPEA(0.07ml,2eq)和HOBt(14mg,0.5eq)在10ml DCM中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:39mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H),2.42(s,1H),3.90(td,2H),6.13(bs,1H),6.82(d,1H),7.50-7.59(m,2H),8.43(t,1H)。
实施例19:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸
将2-溴苯甲酸(0.5g,2.49mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.53ml,5.0mmol)、醋酸钾(5.0mmol)、醋酸铜(II)单水合物(50mg,0.25mmol)和三乙胺(0.42ml,3.0mmol)在DMF(5ml)中用微波反应器在180℃下加热30分钟。将该混合物用稀HCl中和并用EtOAc进行萃取。将有机相干燥，蒸发并用快速柱色谱进行纯化，从而得到72mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(td,2H),6.73-6.82(m,2H),7.46(ddd,1H),7.98-8.07(m,2H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺
将2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸(70mg,1eq)、1,1-二甲基炔丙胺(0.03ml,1.1eq)、EDCI(60mg,1.2eq)、DIPEA(0.09ml,2eq)和HOBt(18mg,0.5eq)在10ml DCM中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.39(s,1H),3.86(td,2H),6.12(bs,1H),6.70(ddd,1H),6.78(d,1H),7.29-7.37(m,2H),8.06(t,1H)。
实施例20:2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
步骤1:2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.199ml,1.709mmol)、2,2-二氟乙基胺(0.205ml,2.91mmol)、铜粉(6.5mg,0.103mmol)、溴化亚铜(I)(12.0mg,0.085mmol)、碳酸钾(0.283g,2.051mmol)和无水DMF(2ml)用微波照射在150℃下加热1小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.335g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.88(td,2H)5.81-6.13(m,1H)7.95(dd,1H)7.99(br.s,1H)8.16(d,1H)
步骤2:2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟烟酸(0.100g,0.454mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.061g,0.454mmol)、1-羟基苯并***(0.068g,0.500mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.096g,0.500mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.166ml,0.954mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.024g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.06(t,3H)1.72(s,3H)1.90(dq,1H)2.16(dq,1H)2.44(s,1H)3.82(tdd,2H)5.79-6.13(m,2H)7.32-7.39(m,1H)8.04(t,1H)8.10(d,1H)
实施例21:2-(环丁基氨基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(75mg,0.34mmol)、环丁酮(0.05ml,0.7mmol)、冰醋酸(0.117ml,2.0mmol)在1,2-二氯乙烷(4ml)中的混合物进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.20g,0.95mmol)并将该混合物搅拌两天。将该反应用饱和NaHCO3(aq)淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并将其蒸发至干。经制备型HPLC处理得到1.5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.55-1.71(m,2H),1.73(s,6H),1.84-1.97(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.38(s,1H),3.87-3.97(m,1H),5.46(d,1H),6.80(td,1H),7.07(ddd,1H),7.42-7.45(m,1H),7.55(bs,1H)。
实施例22:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.5g,2.96mmol)、氰基硼氢化钠(0.39g,6.2mmol)和DCM(8ml)的混合物在0℃下进行搅拌。加入三氟乙酸(2.85ml,38.4mmol)。向其中滴加三氟乙醛水合物(0.59ml,2.5当量)。将该混合物搅拌7天。将该混合物过滤，将滤液用快速柱色谱进行纯化。收率:18mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.82-3.87(m,2H),3.89(s,3H),6.74(dd,1H),7.16(dddd,1H),7.61-7.66(m,1H),7.99(t,1H)。
步骤2:5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸
将5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸甲酯(18mg,0.07mmol)在含有1M NaOH(2ml)的THF(3ml)中的溶液在室温下搅拌3小时。蒸发掉溶剂。将粗品用稀HCl处理并将分离出来的固体真空干燥。将该包含盐的粗品直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,D2O)δppm 3.86(q,2H),6.87(dd,1H),7.09(td,1H),7.43(dd,1H)。
步骤3:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺
将5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸(30mg,1eq)、1,1-二甲基炔丙胺(0.015ml,1.1eq)、EDCI(29mg,1.2eq)、DIPEA(0.066ml,3eq)和HOBt(8.55mg,0.5eq)在5mlDCM中的混合物搅拌一夜。将该混合物用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:2.3mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.41(s,1H),3.78(qd,2H),6.04(bs,1H),6.75(dd,1H),7.04-7.08(m,2H),7.80(t,1H)。
实施例23:2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(150mg,0.55mmol)、环丁酮(0.079ml,1.055mmol))、冰醋酸(0.191ml,3.33mmol)和1,2-二氯乙烷(4ml)加入到烧瓶中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g,2.81.6mmol)并将该混合物搅拌一夜。将该反应用饱和NaHCO3(aq)淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并将其蒸发至干。经制备型HPLC进行纯化得到66mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H),1.78-2.03(m,4H),2.37-2.49(m,2H),2.41(s,1H),3.86-3.99(m,1H),6.09(bs,1H),6.55(d,1H),7.40-7.46(m,1H),7.47-7.50(m,1H),8.08(d,1H)。
实施例24:2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(环丁基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.5g,3.0mmol)、环丁酮(0.42ml,5.6mmol)、冰醋酸(1.0ml,17.7mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)加入到烧瓶中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.75g,8.3mmol)并将该混合物搅拌一夜。将该反应用饱和NaHCO3(aq)淬熄并用EtOAc进行萃取。将所合并的有机层干燥并将其蒸发至干。将该粗品用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75-1.99(m,4H),2.40-2.48(m,2H),3.85(s,3H),3.88-3.97(m,1H),6.49(dd,1H),7.08(ddd,1H),7.54-7.64(m,2H)。
步骤2:2-(环丁基氨基)-5-氟苯甲酸
将2-(环丁基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.7g,3.13mmol)在含有1M NaOH(14ml)的THF(3ml)中的溶液在60℃下搅拌4小时。蒸发掉溶剂并将残余物用叔-丁基甲基醚稀释。通过加入2M HCl将该混合物酸化。蒸发掉溶剂并将残余物用庚烷-DCM洗涤，从而得到1.33g粗品。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78-2.12(m,2H),2.27-2.41(m,2H),2.56-2.71(m,2H),4.04(quin,1H),7.44(ddd,1H),7.67(dd,1H),7.90(dd,1H),11.24(bs,2H)。
步骤3:2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(环丁基氨基)-5-氟苯甲酸(100mg,0.48mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.055ml,0.53mmol)、EDCI(110mg,0.57mmol)、DIPEA(0.17ml,0.96mmol)和HOBt(32mg,0.24mmol)在DMF(3ml)中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:40mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H),1.75-1.98(m,4H),2.35-2.44(m,2H),2.40(s,1H),3.79-3.90(m,1H),6.09(bs,1H),6.48(dd,1H),6.95-7.06(m,2H),7.29(bs,1H)。
实施例25:2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(环丁基氨基)-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.13ml,1.14mmol)、环丁基胺(0.14g,1.94mmol)、铜粉(4.34mg,0.068mmol)、溴化亚铜(I)(8.17mg,0.057mmol)、碳酸钾(0.19g,1.37mmol)在DMF(1ml)中的混合物用微波反应器在150℃下加热4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品用反相柱色谱进行纯化。收率:0.171g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73-1.83(m,2H),1.88-2.00(m,2H),2.39-2.50(m,2H),4.54-4.59(m,1H),7.89(dd,1H),8.23(d,1H)。
步骤2:2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(环丁基氨基)-5-氟烟酸(170mg,0.81mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.094ml,0.90mmol)、EDCI(187mg,0.98mmol)、DIPEA(0.28ml,1.6mmol)和HOBt(0.41mmol)在3ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:139mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.66-1.79(m,2H),1.73(s,6H),1.83-1.96(m,2H),2.33-2.42(m,2H),2.42(s,1H),4.39-4.50(m,1H),6.26(s,1H),7.34(dd,1H),7.90(d,1H),8.06(d,1H)。
实施例26:5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(异丙基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.2g,1.04mmol)、异丙基胺(0.1g,1.77mmol)、铜粉(3.97mg,0.063mmol)、溴化亚铜(I)(7.47mg,0.052mmol)、碳酸钾(0.17g,1.25mmol)在DMF(1ml)中用微波在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:133mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27(d,6H),4.28-4.37(m,1H),7.68(bs,1H),8.12(d,1H),8.26(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(异丙基氨基)烟酸(133mg,0.62mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.072ml,0.68mmol)、EDCI(143mg,0.74mmol)、DIPEA(0.22ml,1.24mmol)和HOBt(42mg,0.31mmol)在3ml DMF中振摇一夜。加入水(10ml)。将该含水混合物用EtOAc(15ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3进行洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:98mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.02(d,6H),2.81(s,1H),4.42-4.54(m,1H),8.11(d,1H),8.38(d,1H)。
实施例27:5-氯-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(环丁基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.2g,1.04mmol)、环丁基胺(0.13g,1.77mmol)、铜粉(3.97mg,0.063mmol)、溴化亚铜(I)(7.47mg,0.052mmol)、碳酸钾(0.17g,1.25mmol)和DMF(1ml)放在一个微波反应小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗品用反相快速柱色谱进行纯化。收率:0.11g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73-1.82(m,2H),1.87-1.99(m,2H),2.39-2.48(m,2H),4.51-4.62(m,1H),8.09(d,1H),8.24(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(环丁基氨基)烟酸(110mg,0.48mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.056ml,0.53mmol)、EDCI(112mg,0.58mmol)、DIPEA(0.17ml,0.97mmol)和HOBt(33mg,0.24mmol)在DMF(3ml)中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:79mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.69-1.78(m,2H),1.74(s,6H),1.86-1.99(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.42(s,1H),4.40-4.55(m,1H),6.16(bs,1H),7.48(d,1H),8.09(d,1H),8.12(d,1H)。
实施例28:2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.2g,0.89mmol)、异丙基胺(89mg,1.5mmol)、铜粉(3.38mg,0.053mmol)、溴化亚铜(I)(6.36mg,0.044mmol)、碳酸钾(0.15g,1.06mmol)和DMF(1ml)放在一个微波反应小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗品用反相快速柱色谱进行纯化。收率:98mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.29(d,6H),4.39(spt,1H),8.33(dd,1H),8.45-8.49(m,1H)。
步骤2:2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(异丙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(98mg,0.40mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.046ml,0.43mmol)、EDCI(91mg,0.47mmol)、DIPEA(0.14ml,0.79mmol)和HOBt(27mg,0.20mmol)在3ml DMF中的混合物搅拌一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.25(d,6H),1.75(s,6H),2.42(s,1H),4.27-4.41(m,1H),6.15(bs,1H),7.65(d,1H),8.32(d,1H),8.41(dd,1H)。
实施例29:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基-氨基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.2ml,1.71mmol)、2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.43g,2.91mmol)、铜粉(6.52mg,0.1mmol)、溴化亚铜(I)(12mg,0.085mmol)、碳酸钾(0.28g,2.05mmol)和DMF(2ml)放在一个微波反应小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将粗品用反相快速柱色谱进行纯化。收率:80mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.38-4.47(td,2H),8.01(dd,1H),8.23(d,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)烟酸(80mg,0.28mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml,0.30mmol)、EDCI(64mg,0.33mmol)、DIPEA(0.097ml,0.56mmol)和HOBt(19mg,0.14mmol)在3ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(5ml)。将该含水混合物用EtOAc(10ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.42(s,1H),4.28(tdd,2H),6.07(bs,1H),7.36(dd,1H),8.12(d,1H),8.17(t,1H)。
实施例30:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基-氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸
将2-溴-5-甲基苯甲酸(0.5g)、2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.49ml)、醋酸钾(0.46g)、醋酸铜(II)单水合物(46mg)和三乙胺(0.39ml)的DMF(2ml)溶液放在一个微波小瓶中并将其在180℃下照射2小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用稀HCl溶液进行中和。进行层分离并将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该物质用快速柱色谱进行纯化。收率:46mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.26(s,3H),3.91(t,2H),6.70(d,1H),7.26-7.29(m,1H),7.83(m,2H)。
步骤2:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基-氨基)苯甲酰胺
将5-甲基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸(42mg,0.15mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.02ml,0.16mmol)、EDCI(34mg,0.18mmol)、DIPEA(0.05ml,0.30mmol)和HOBt(10mg,0.07mmol)在2ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:16mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.26(s,3H),2.39(s,1H),3.77-3.90(m,2H),6.11(bs,1H),6.69(d,1H),7.10-7.18(m,2H),7.81(t,1H)。
实施例31:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸
将2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(0.32ml)、2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.46ml)、醋酸钾(0.42g)、醋酸铜(II)单水合物(43mg)、三乙胺(0.36ml)和DMF(2ml)放在一个微波小瓶中并将其在180℃下照射2小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用稀HCl溶液进行中和。进行层分离并将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该产物用反相快速柱色谱进行纯化。收率:69mg。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.06(t,2H),6.89(dd,1H),7.19(ddd,1H),7.61(dd,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-苯甲酰胺
将5-氟-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酸(69mg,0.24mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.028ml,0.26mmol)、EDCI(55mg,0.29mmol)、DIPEA(0.084ml,0.48mmol)和HOBt(16mg,0.12mmol)在DMF(2ml)中的混合物振摇一夜。加入水(5ml)。将该含水混合物用EtOAc(5ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:27mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.40(s,1H),3.83(td,2H),6.08(bs,1H),6.72(dd,1H),7.03-7.11(m,2H),7.72(t,1H)。
实施例32:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.3g,1eq)、2,2-二氟乙基胺(0.19ml,1.7eq)、铜粉(5.96mg,0.06eq)、溴化亚铜(I)(11mg,0.05eq)、碳酸钾(0.26g,1.2eq)和DMF(1ml)放在一个微波反应小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品用反相柱色谱进行纯化。收率:0.176g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 3.91(td,2H),6.03(tt,1H),8.15(d,1H),8.24(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)烟酸(176mg,0.74mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.086ml,0.82mmol)、EDCI(171mg,0.89mmol)、DIPEA(0.26ml,1.49mmol)和HOBt(50mg,0.37mmol)在2ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:33mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.42(s,1H),3.83(tdd,2H),5.96(tt,1H),6.06(bs,1H),7.52(dd,1H),8.14(d,1H),8.28(t,1H)。
实施例33:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.2ml,1eq)、2,2,2-三氟乙基胺(0.23ml,1.7eq)、铜(6.52mg,0.06eq)、溴化亚铜(I)(12mg,0.05eq)、碳酸钾(0.28g,1.2eq)和DMF(1ml)放在一个微波反应小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:0.41g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.32(q,2H),7.99(dd,1H),8.22(d,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸(100mg,0.42mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.05ml,0.46mmol)、EDCI(97mg,0.50mmol)、DIPEA(0.15ml,0.84mmol)和HOBt(28mg,0.21mmol)在2ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(5ml)。将该含水混合物用EtOAc(5ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化。收率:60mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H),2.42(s,1H),4.21(qd,2H),6.05(bs,1H),7.36(dd,1H),8.13(d,1H),8.22(t,1H)。
实施例34:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-烟酰胺
步骤1:2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸乙酯
将2-氯烟酸乙酯(0.803ml,5.39mmol)和2,2,2-三氟乙基胺(1.291ml,16.16mmol)加入到微波小瓶中。将该反应混合物在高吸光度下在150℃下照射3小时。将该反应混合物用DCM稀释并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到1.275g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,3H)4.23-4.43(m,4H)6.66(dd,1H)8.17(dd,1H)8.29(m,2H)
步骤2:5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸乙酯
将2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸乙酯(3.45g,13.90mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(2.227g,16.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15ml)在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入水并将该混合物用1M HCl溶液酸化。将该酸性水相用乙酸乙酯萃取三次并用DCM萃取一次。将有机相蒸发至干并加入DCM。将有机相用水洗涤三次，干燥并将其蒸发至干，从而得到4.0g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CCDl3-d)δppm 1.34-1.47(t,3H)4.19-4.45(m,4H)8.08-8.18(m,1H)8.20-8.35(m,2H)。
步骤3:5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸
将5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸乙酯(5.25g,18.68mmol)、氢氧化钾(3.14g,56.0mmol)、甲醇(25ml)和水(5ml)的混合物在室温下搅拌一夜。蒸发掉溶剂，向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用5M HCl溶液进行酸化。将形成的沉淀滤出并用水洗涤一次。将该沉淀在真空烘箱中在40℃下干燥一夜，从而得到4.4g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 4.34(q,2H)8.18(d,1H)8.26(d,1H)
步骤4:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺
将5-氯-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酸(2.2g,8.66mmol)、DCM(15ml)、EDCI(1.992g,10.39mmol)、HOBt(1.17g,8.66mmol)、DIPEA(3.02ml,17.32mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(1.185ml,11.26mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH溶液洗涤一次，用1M HCl溶液洗涤一次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到1.6g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.75(s,6H)2.42(s,1H)4.22(m,2H)6.04(br.s.,1H)7.54(d,1H)8.18(d,1H)8.42(br.s.,1H)
实施例35:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.3g,1eq)、2,2,2-三氟乙基-胺(0.18ml,1.7eq)、铜(5.07mg,0.06eq)、溴化亚铜(I)(9.5mg,0.05eq)、碳酸钾(0.22g,1.2eq)和DMF(1ml)放在一个微波小瓶中并将其在150℃下照射4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品用反相柱色谱进行纯化。收率:42mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.47(q,2H),8.31(d,1H),8.67(d,1H),8.90(bs,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(42mg,0.146mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.017ml,0.16mmol)、EDCI(33mg,0.18mmol)、DIPEA(0.05ml,0.29mmol)和HOBt(9.85mg,0.07mmol)在1ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(5ml)。将该含水混合物用EtOAc(5ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:21mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H),2.44(s,1H),4.29(qd,2H),6.14(bs,1H),7.73(d,1H),8.47(dd,1H),8.87(t,1H)。
实施例36:5-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:5-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-氰基苯甲酸乙酯(0.3g,1.7mmol)、环丁酮(0.24ml,3.2mmol)和冰醋酸(0.58ml,10.2mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中在N2下进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.011g,4.77mmol)并将该混合物搅拌一夜。加入NaHCO3(aq)。将该混合物用EtOAc进行萃取，将有机层干燥并蒸发。经快速柱色谱处理得到0.114g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.80-2.05(m,4H),2.43-2.53(m,2H),3.88(s,3H),3.95–4.03(m,1H),6.55(d,1H),7.49ddd,1H),8.19(dd,1H),8.39(d,1H)。
步骤2:5-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸
将5-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯(0.114g,0.50mmol)在THF(3ml)和1M NaOH(3ml)中的溶液搅拌一夜。减压蒸发掉溶剂。将粗品用叔-丁基甲基醚稀释并用稀HCl溶液酸化。蒸发掉溶剂。将该粗品直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.95(m,4H),2.39-2.47(m,2H),4.03-4.10(m,1H),6.73(d,1H),7.68(dd,1H),8.09(d,1H),8.55(bs,1H),13.30(bs,1H)。
步骤3:5-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将5-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸(100mg,0.46mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.054ml,0.51mmol)、EDCI(106mg,0.56mmol)、DIPEA(0.24ml,1.39mmol)和HOBt(31mg,0.23mmol)在2ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:61mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(d,6H),1.77-2.06(m,4H),2.41(s,1H),2.36-2.49(m,2H),3.92(sxt,1H),6.50(dd,1H),6.55(bs,1H),7.42(d,1H),7.76(d,1H),8.49(d,1H)。
实施例37:4-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:4-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-氰基苯甲酸甲酯(0.3g,1.70mmol)、环丁酮(0.24ml,3.24mmol)和冰醋酸(0.585ml,10.22mmol)在1,2-二氯乙烷(5ml)中在N2下进行搅拌。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.011g,4.77mmol)并将该混合物搅拌两天。加入NaHCO3(aq)。将该混合物用EtOAc进行萃取，将有机层干燥并蒸发。经快速柱色谱处理得到0.152g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.80-2.02(m,4H),2.44-2.53(m,2H),3.88(s,3H),3.90-3.96(m,1H),6.77-6.81(m,2H),7.93(dd,1H),7.97(bs,1H)。
步骤2:4-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸
将4-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯(0.152g,0.66mmol)在THF(3ml)和1M NaOH(4ml)中的溶液搅拌一夜。减压蒸发掉溶剂。将粗品用叔-丁基甲基醚稀释并用稀HCl溶液酸化。对该溶液进行蒸发。将该粗品直接使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.69-1.90(m,4H),2.39-2.48(m,2H),3.99-4.09(m,1H),6.93(dd,1H),7.02(d,1H),7.90(d,1H),8.09(bs,1H)13.33(bs,1H)。
步骤3:4-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将4-氰基-2-(环丁基氨基)苯甲酸(150mg,0.69mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.080ml,0.76mmol)、EDCI(160mg,0.83mmol)、DIPEA(0.36ml,2.08mmol)和HOBt(47mg,0.35mmol)在2ml DMF中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:68mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),1.77-1.99(m,4H),2.41(s,1H),2.38-2.50(m,2H),3.79-3.91(m,1H),6.27(bs,1H),6.71(d,1H),6.73-6.78(m,1H),7.37(d,1H),7.75(d,1H)。
实施例38:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:4,5-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸
将2-溴-4,5-二氟苯甲酸(2g,8.4mmol)、2,2,2-三氟乙基胺(1.15ml,14.3mmol)、铜(32mg,0.51mmol)、溴化亚铜(I)(61mg,0.42mmol)、碳酸钾(1.4g,10.1mmol)在DMF(5ml)中的混合物在一个微波小瓶中在150℃下加热2.5小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:0.60g。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 4.03(q,2H),6.86(dd,1H),7.79(dd,1H)。
步骤2:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸(1.2g,4.70mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.54ml,5.2mmol)、EDCI(1.08g,5.64mmol)、DIPEA(1.64ml,9.4mmol)和HOBt(0.32g,2.35mmol)在DCM(20ml)和DMF(2ml)中的混合物搅拌一天。将该混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备快速柱色谱进行纯化。收率:1.27g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H),2.41(s,1H),3.74(qd,2H),5.93(bs,1H),6.56(dd,1H),7.18(dd,1H),8.16(t,1H)。
实施例39:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.4g,1.78mmol)、2,2,2-三氟乙基胺(0.24ml,3.03mmol)、铜(6.8mg,0.11mmol)、溴化亚铜(I)(13mg,0.089mmol)、碳酸钾(0.29g,2.1mmol)和DMF(1ml)的混合物在微波小瓶中在150℃下加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.28-4.39(m,2H),7.21(d,1H),7.71(dd,1H),8.08(d,1H),8.65(bs,1H),13.49(s,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(30mg,0.10mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml,0.12mmol)、EDCI(24mg,0.12mmol)、DIPEA(0.04ml,0.21mmol)和HOBt(7mg,0.05mmol)在2ml中的混合物振摇一夜。加入水(3ml)。将该含水混合物用EtOAc(3ml)进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:17mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H),2.42(s,1H),3.85(qd,2H),6.15(bs,1H),6.84(d,1H),7.50-7.58(m,2H),8.48(t,1H)。
实施例40:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸
将2-溴-5-甲基苯甲酸(0.4g,1.86mmol)、2,2,2-三氟乙基胺(0.25ml,3.16mmol)、铜(7.1mg,0.11mmol)、溴化亚铜(I)(13mg,0.09mmol)、碳酸钾(0.3g,2.23mmol)和DMF(1ml)的混合物在一个微波小瓶中在150℃下加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:135mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.11-4.22(m,2H),6.91(d,1H),7.23(dd,1H),7.63(d,1H),8.02(t,1H),12.82(bs,1H)。
步骤2:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺
将5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酸(135mg,0.58mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.07ml,0.64mmol)、EDCI(133mg,0.70mmol)、DIPEA(0.2ml,1.16mmol)和HOBt(39mg,0.29mmol)在DMF(2ml)中的混合物搅拌一夜。将该混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:83mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H),2.23(s,3H),2.39(s,1H),3.75(qd,2H),6.18(bs,1H),6.68(d,1H),7.07-7.16(m,2H),7.85(t,1H)。
实施例41:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.25g,1.30mmol)、3,3,3-三氟丙基胺盐酸盐(0.33g,2.21mmol)、铜(4.96mg,0.078mmol)、溴化亚铜(I)(9.3mg,0.065mmol)、碳酸钾(0.3g,2.21mmol)和DMF(2ml)的混合物在微波小瓶中在150℃下加热2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.5M柠檬酸溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。用反相柱色谱对粗品进行纯化。收率:58mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53-2.65(m,2H),3.70(q,2H),8.04(d,1H),8.30(bs,1H),8.32(d,1H),13.52(bs,1H)。
步骤2:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-烟酰胺
将5-氯-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酸(58mg,0.22mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.025ml,0.24mmol)、EDCI(50mg,0.26mmol)、DIPEA(0.075ml,0.43mmol)和HOBt(15mg,0.11mmol)在2ml DMF中的混合物搅拌一夜。将该混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机层用2M Na2CO3洗涤，蒸发至干并用制备型HPLC进行纯化。收率:57mg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H),2.41(s,1H),2.42-2.51(m,2H),3.66-3.73(m,2H),6.08(bs,1H),7.50(d,1H),8.14(d,1H),8.17(t,1H)。
实施例42:2-(丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸
在0℃下，将丁醛(0.164ml,1.820mmol)和冰醋酸(0.248ml,4.33mmol)加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.3g,1.733mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.735g,3.47mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用10ml水淬熄并将形成的各层进行分离。将有机相用1M Na2CO3和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.374g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98(t,3H)1.46(dq,2H)1.67(quin,2H)3.14(t,2H)6.42(dd,1H)7.30-7.83(m,2H)。
步骤2:2-(丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(0.100g,0.436mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.043ml,0.436mmol)、HOBt(0.065g,0.480mmol)、EDCI(0.092g,0.480mmol)和DIPEA(0.084ml,0.480mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌2小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.029g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.95(t,3H)1.37-1.50(m,2H)1.58-1.68(m,2H)1.72(s,6H)2.40(s,1H)3.05(t,2H)5.90(br.s.,1H)6.40(dd,1H)7.13(dd,1H)7.50(br.s,1H)。
实施例43:5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-溴-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml,2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml,2.69mmol)和水(0.2ml)在50℃下加热10分钟。在0℃下，将该冷却的混合物与冰醋酸(0.298ml,5.20mmol)一起缓慢加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-5-溴苯甲酸(0.450g,2.081mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.882g,4.16mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应用10ml水淬熄。进行层分离并将有机相用1M Na2CO3进行萃取。将所得水相用2M HCl进行酸化并用DCM萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用反相色谱进行纯化。得到0.180g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.39(t,2H)3.43(s,3H)3.64(t,2H)6.62(d,1H)7.44(dd,1H)8.06(d,1H)。
步骤2:5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺
将5-溴-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(0.100g,0.365mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(0.078g,0.474mmol)、HOBt(0.054g,0.401mmol)、EDCI(0.077g,0.401mmol)和DIPEA(0.070ml,0.401mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.044g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.04(t,6H)1.84-1.96(m,2H)2.26(dq,2H)2.41(s,1H)3.31(q,2H)3.39(s,3H)3.58(t,2H)5.91(br.s.,1H)6.60(d,1H)7.30-7.37(m,2H)7.39(d,1H)。
实施例44:5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-氯-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml,2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml,2.69mmol)和水(0.2ml)在50℃下加热10分钟。在0℃下，将该冷却的混合物与冰醋酸(0.298ml,5.20mmol)一起缓慢加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-5-氯苯甲酸(0.357g,2.081mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.323g,6.24mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用10ml水淬熄。进行层分离并将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用反相色谱进行纯化。得到0.044g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.41(t,2H)3.44(s,3H)3.66(t,2H)6.68(d,1H)7.34(dd,1H)7.93(d,1H)。
步骤2:5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺
将5-氯-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(0.044g,0.192mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(0.041g,0.249mmol)、HOBt(0.028g,0.211mmol)、EDCI(0.040g,0.211mmol)和DIPEA(0.037ml,0.211mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.012g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.04(t,6H)1.85-1.96(m,2H)2.21-2.31(m,2H)2.42(s,1H)3.31(q,2H)3.38(s,3H)3.59(t,2H)5.93(br.s.,1H)6.64(d,1H)7.22(dd,1H)7.25-7.33(m,2H)。
实施例45:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml,2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml,2.69mmol)和水(0.2ml)在50℃下加热10分钟。在0℃下，将该冷却的混合物与冰醋酸(0.298ml,5.20mmol)一起缓慢加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.360g,2.081mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.323g,6.24mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用10ml水淬熄。进行层分离并将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用反相色谱进行纯化。得到0.188g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.36(t,2H)3.43(s,3H)3.65(t,2H)6.48(dd,1H)7.54-8.00(m,2H)。
步骤2:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(0.100g,0.433mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(0.092g,0.562mmol)、HOBt(0.064g,0.476mmol)、EDCI(0.091g,0.476mmol)和DIPEA(0.083ml,0.476mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.079g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,6H)1.84-1.95(m,2H)2.24(dq,2H)2.42(s,1H)3.26(q,2H)3.39(s,3H)3.59(t,2H)5.86(br.s.,1H)6.47(dd,1H)7.16(dd,1H)7.35(br.s.,1H)。
实施例46:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟-甲基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml,2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml,2.69mmol)和水(0.2ml)在50℃下加热10分钟。在0℃下，将该冷却了的混合物与冰醋酸(0.298ml,5.20mmol)一起缓慢加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.427g,2.081mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.323g,6.24mmol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用10ml水淬熄并蒸发掉溶剂。将该粗品用反相色谱进行纯化。得到0.253g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(s,3H)3.39-3.46(m,2H)3.51-3.62(m,2H)6.93(d,1H)7.63(dd,1H)8.03(dd,1H)8.38(br.s.,1H)13.22(br.s,1H)。
步骤2:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.100g,0.380mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(0.081g,0.494mmol)、HOBt(0.056g,0.418mmol)、EDCI(0.080g,0.418mmol)和DIPEA(0.139ml,0.798mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.069g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.05(t,6H)1.86-1.98(m,2H)2.21-2.32(m,2H)2.44(s,1H)3.34-3.43(m,5H)3.61(t,2H)6.01(br.s,1H)6.73(d,1H)7.44-7.55(m,2H)7.81(t,1H)。
实施例47:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.268ml,2.081mmol)、三氟乙酸(0.2ml,2.69mmol)和水(0.2ml)在50℃下加热10分钟。在0℃下，将该冷却的混合物与冰醋酸(0.298ml,5.20mmol)一起缓慢加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-5-碘苯甲酸(0.547g,2.081mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.323g,6.24mmol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应用10ml水淬熄并蒸发掉溶剂。将该粗品用反相色谱进行纯化。得到0.206g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(s,3H)3.30-3.37(m,2H)3.49-3.59(m,2H)6.64(d,1H)7.59(dd,1H)7.69-8.29(m,2H)12.84(br.s,1H)。
步骤2:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺
将5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(0.100g,0.311mmol)、3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(0.066g,0.405mmol)、HOBt(0.046g,0.343mmol)、EDCI(0.066g,0.343mmol)和DIPEA(0.114ml,0.654mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.076g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,6H)1.85-1.96(m,2H)2.25(dq,2H)2.42(s,1H)3.27-3.34(m,2H)3.38(s,3H)3.58(t,2H)5.90(br.s,1H)6.49(d,1H)7.36(br.s.,1H)7.50(dd,1H)7.53(d,1H)。
实施例48:2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.100g,0.380mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.044ml,0.418mmol)、HOBt(0.056g,0.418mmol)、EDCI(0.080g,0.418mmol)和DIPEA(0.073ml,0.418mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.080g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H)2.40(s,1H)3.34-3.42(m,5H)3.59-3.64(m,2H)6.10(br.s.,1H)6.73(d,1H)7.44-7.52(m,2H)8.02(t,1H)。
实施例49:2-(丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸
在0℃下，将丁醛(0.168ml,1.862mmol)和冰醋酸(0.254ml,4.43mmol)加入到位于1,2-二氯乙烷(10ml)中的2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(0.3g,1.774mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.752g,3.55mmol)并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应用10ml水淬熄并将形成的各层进行分离。将有机相用1M Na2CO3和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品化合物用快速柱色谱进行纯化。得到0.289g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97(t,3H)1.41-1.52(m,2H)1.62-1.71(m,2H)3.16(q,2H)3.85(s,3H)6.58-6.64(m,1H)7.10(dddd,1H)7.47(br.s.,1H)7.55-7.60(dd,1H)。
步骤2:2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.061g,2.57mmol)加入到位于THF(8ml)和水(2ml)中的2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.289g,1.283mmol)中。将该反应混合物回流8小时。蒸发掉THF，将残余物溶解于水中并用DCM洗涤一次。其后，将水相用5M HCl酸化并用EtOAc萃取3次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.253g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92(t,3H)1.32-1.45(m,2H)1.51-1.62(m,2H)3.15(t,2H)6.74(dd,1H)7.27(ddd,1H)7.48(dd,1H)10.20(br.s,1H)。
步骤3:2-(丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸(0.100g,0.473mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.055ml,0.521mmol)、HOBt(0.070g,0.521mmol)、EDCI(0.100g,0.521mmol)和DIPEA(0.091ml,0.521mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.037g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.95(t,3H)1.37-1.50(m,2H)1.56-1.69(m,2H)1.74(s,6H)2.39(s,1H)3.10(t,2H)6.05(br.s.,1H)6.58-6.65(m,1H)7.00-7.07(m,2H)7.12(br.s.,1H)。
实施例50:5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(0.100g,0.311mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.036ml,0.343mmol)、HOBt(0.046g,0.343mmol)、EDCI(0.066g,0.343mmol)和DIPEA(0.060ml,0.343mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.071g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72(s,6H)2.38(s,1H)3.26-3.33(m,2H)3.37(s,3H)3.57(t,2H)6.08(br.s,1H)6.47(d,1H)7.47(dd,1H)7.50-7.62(m,2H)。
实施例51:5-氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(异丁基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟烟酸甲酯(0.4g,2.11mmol)、异丁基胺(1.258ml,12.66mmol)和乙醇(4ml)在160℃下用微波照射加热30分钟。在浓缩至干燥后，将该粗品混合物用快速柱色谱进行纯化，从而得到甲基和乙基酯的混合物。将这种混合物溶解于THF(3ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(1.0ml,2.0mmol)并将其在50℃下加热5小时。蒸发掉THF并将残余物用1M HCl酸化。将固体滤出并将其减压干燥。得到0.072g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.91(d,6H)1.80-1.93(m,1H)3.26(d,2H)7.89(dd,1H)8.07(br.s.,1H)8.29(d,1H)13.35(br.s,1H)。
步骤2:5-氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(异丁基氨基)烟酸(0.072g,0.339mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.037ml,0.373mmol)、HOBt(0.050g,0.373mmol)、EDCI(0.072g,0.373mmol)和DIPEA(0.065ml,0.373mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.080g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.98(d,6H)1.75(s,6H)1.92(dquin,1H)2.41(s,1H)3.26(dd,2H)5.95(br.s.,1H)7.28-7.32(m,1H)7.87(br.s.,1H)8.11(d,1H)。
实施例52:5-氟-2-(异戊基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(异戊基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟烟酸甲酯(0.266g,1.403mmol)、异戊胺(0.980ml,8.42mmol)和乙醇(2ml)在160℃下用微波照射加热30分钟。蒸发掉溶剂，将残余物溶解于THF(5ml)中。加入2M氢氧化钠水溶液(2.105ml,4.21mmol)并将该混合物在50℃下加热2.5小时。在将其在室温下搅拌一夜后，蒸发掉THF并将残余物用1M HCl酸化。将固体滤出并将其减压干燥。得到0.152g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.93(d,6H)1.48-1.58(m,2H)1.70(m,1H)3.44-3.52(m,2H)7.81-7.99(m,2H)8.16(d,1H)。
步骤2:5-氟-2-(异戊基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(异戊基氨基)烟酸(0.100g,0.442mmol)、1,1-二甲基炔丙基-胺(0.048ml,0.486mmol)、HOBt(0.066g,0.486mmol)、EDCI(0.093g,0.486mmol)和DIPEA(0.085ml,0.486mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.081g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.94(d,6H)1.48-1.58(m,2H)1.65-1.76(m,7H)2.41(s,1H)3.39-3.46(m,2H)5.94(br.s.,1H)7.29(dd,1H)7.73(br.s.,1H)8.12(d,1H)。
实施例53:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)-乙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:S,S'-二甲基O,O'-2,2'-氧化二(乙烷-2,1-二基)二硫代二碳酸酯(dicarbonodithioate)
将氢氧化钠水溶液(50％,97.0ml,1844mmol)缓慢加入到二甘醇(7.0ml,73.7mmol)和硫酸叔丁基铵(50％,5.30ml,4.61mmol)中。在将其在室温下搅拌10分钟后，缓慢加入二硫化碳(97ml,1605ml)。最后，加入碘甲烷(10.10ml,162mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌4.5小时。小心加入20ml水并将该混合物充分搅拌。进行相分离并将水相用DCM萃取三次。将所合并的有机相用盐水洗涤2次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到15.07g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.58(s,6H)3.86-3.90(m,4H)4.74-4.78(m,4H)。
步骤2:1-(三氟甲氧基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)乙烷
在-78℃下，在N2气氛下，将HF-吡啶复合物(70％,45.5ml,1750mmol)加入到位于无水DCM(170ml)中的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(55.4g,194mmol)中。向其中滴加位于无水DCM(60ml)中的S,S'-二甲基O,O'-2,2'-氧化二(乙烷-2,1-二基)二硫代二碳酸酯(9.1g,31.8mmol)并使该反应混合物缓慢加温至室温。将该混合物倾倒到碎冰中并用NaCl饱和。加入饱和NaHSO3水溶液直至其颜色变成淡黄色，然后进行相分离。将水相进一步用DCM萃取两次。将所合并的有机相用冷的饱和NaHSO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏来对残余物进行纯化。得到3.874g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.73-3.78(m,4H)4.09-4.13(m,4H)。
步骤3:2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲磺酸酯
将1-(三氟甲氧基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)乙烷(3.874g,16.00mmol)、三氟甲磺酸酐(10.50ml,62.4mmol)和三氟甲磺酸(0.382ml,4.32mmol)在60℃下、在N2气氛下加热2天。减压除去挥发物，将残余物溶解于DCM中并用水进行洗涤。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。通过蒸馏来对残余物进行纯化。得到4.222g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.25-4.31(m,2H)4.67-4.72(m,2H)。
步骤4:5-氟-2-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)苯甲酸
在N2气氛下，将2-氨基-5-氟苯甲酸(0.100g,0.645mmol)和三乙胺(0.180ml,1.289mmol)加入到位于THF(10ml)中的2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲磺酸酯(0.376g,1.289mmol)中。将该混合物在室温下搅拌度过周末，其后，加入0.100g(0.343mmol)2-(三氟甲氧基)乙基三氟甲磺酸酯并将该反应混合物在40℃下加热4小时。加入5ml水并将其pH调至4。将该混合物用EtOAc萃取3次，将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将残余物用快速柱色谱进行纯化，从而以中间体形式得到2-(三氟甲氧基)乙基-5-氟-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸酯。向位于THF(5ml)中的2-(三氟甲氧基)乙基5-氟-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯甲酸酯中加入2M氢氧化钠水溶液(0.645ml,1.289mmol)并将所得混合物在50℃下加热5小时。蒸发掉THF并将残余物用1M HCl酸化。将固体滤出并将其减压干燥。得到0.073g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.58(t,2H)4.22(t,2H)6.81(dd,1H)7.19(ddd,1H)7.60(dd,1H)。
步骤5:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)-苯甲酰胺
将5-氟-2-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)苯甲酸(0.075g,0.281mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml,0.309mmol)、HOBt(0.042g,0.309mmol)、EDCI(0.059g,0.309mmol)和DIPEA(0.054ml,0.486mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.045g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.39(s,1H)3.49(q,2H)4.10(t,2H)6.07(br.s.,1H)6.65(dd,1H)7.02-7.12(m,2H)7.32-7.42(m,1H)。
实施例54:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-氟-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸
在0℃下，将4,4,4-三氟丁醛(0.305ml,2.90mmol)和三氟乙酸(0.215ml,2.90mmol)加入到无水DCM(5ml)中的2-氨基-5-氟苯甲酸(0.3g,1.934mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.615g,2.90mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用10ml水淬熄并对所形成的层进行分离。将有机相用1M Na2CO3和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.299g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.91-2.01(m,2H)2.16-2.31(m,2H)3.31(t,2H)6.64(dd,1H)7.19(ddd,1H)7.68(dd,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺
将5-氟-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸(0.100g,0.377mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.044ml,0.415mmol)、HOBt(0.056g,0.415mmol)、EDCI(0.080g,0.415mmol)和DIPEA(0.072ml,0.415mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.078g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H)1.84-1.96(m,2H)2.12-2.28(m,2H)2.40(s,1H)3.21(t,2H)6.03(br.s.,1H)6.56-6.65(m,1H)7.00-7.09(m,2H)7.12-7.47(m,1H)。
实施例55:3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:3,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
在0℃下，将3,3,3-三氟丙醛(0.224ml,2.60mmol)和三氟乙酸(0.193ml,2.60mmol)加入到位于无水DCM(5ml)中的2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(0.3g,1.733mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.551g,2.60mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用10ml水淬熄并对所形成的层进行分离。将有机相用1M Na2CO3和盐水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.414g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.36-2.50(m,2H)3.67(td,2H)7.04(ddd,1H)7.55(ddd,1H)。
步骤2:3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
将3,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(0.100g,0.372mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.043ml,0.409mmol)、HOBt(0.055g,0.409mmol)、EDCI(0.078g,0.409mmol)和DIPEA(0.071ml,0.409mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.084g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.31-2.46(m,3H)3.41(td,2H)5.29(br.s.,1H)6.93(ddd,1H)7.22(ddd,1H)7.52(br.s.,1H)。
实施例56:2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.3g,1.330mmol)、2,2-二氟乙基胺(0.159ml,2.261mmol)、铜粉(5.1mg,0.080mmol)、溴化亚铜(I)(9.5mg,0.067mmol)、碳酸钾(0.221g,1.596mmol)和无水DMF(1ml)用微波照射在150℃下加热1小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤2次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.164g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.99(td,2H)5.88-6.23(m,1H)8.37(dd,1H)8.50-8.55(m,1H)。
步骤2:2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(0.164g,0.607mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.070ml,0.668mmol)、HOBt(0.090g,0.668mmol)、EDCI(0.128g,0.668mmol)和DIPEA(0.116ml,0.668mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌2.5小时。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.059g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H)2.43(s,1H)3.91(tdd,2H)5.78-6.22(m,2H)7.70(d,1H)8.44(dd,1H)8.75(br.s.,1H)。
实施例57:2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.3g,1.709mmol)、2,2-二氟丙基胺盐酸盐(0.225g,1.709mmol)、铜粉(6.5mg,0.103mmol)、溴化亚铜(I)(12.0mg,0.085mmol)、碳酸钾(0.638g,4.61mmol)和无水DMF(2ml)用微波照射在14℃下加热30分钟。加入0.225g(1.709mmol)2,2-二氟丙基胺盐酸盐并将其在140℃下继续微波照射30分钟。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤2次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.076g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.62(t,3H)3.99(t,2H)7.98(dd,1H)8.19(d,1H)。
步骤2:2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟烟酸(0.076g,0.325mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.357mmol)、HOBt(0.048g,0.357mmol)、EDCI(0.068g,0.357mmol)和DIPEA(0.062ml,0.357mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌2.5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.061g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.62(t,3H)1.75(s,6H)2.42(s,1H)3.94(td,2H)5.99(br.s.,1H)7.34(dd,1H)8.07-8.15(m,2H)。
实施例58:2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.12g,0.532mmol)、3,3-二氟丙烷-1-胺盐酸盐(0.117g,0.532mmol)、铜粉(2.0mg,0.032mmol)、溴化亚铜(I)(3.8mg,0.027mmol)、碳酸钾(0.162g,1.170mmol)和无水DMF(1ml)用微波照射在150℃下加热1小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤2次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.043g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.16-2.26(m,2H)3.73(t,2H)5.76-6.11(m,1H)8.34(dd,1H)8.45-8.49(m,1H)。
步骤2:2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺
将2-(3,3-二氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(0.043g,0.151mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml,0.166mmol)、HOBt(0.022g,0.166mmol)、EDCI(0.032g,0.166mmol)和DIPEA(0.029ml,0.166mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.030g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H)2.13-2.28(m,2H)2.43(s,1H)3.70(q,2H)5.76-6.18(m,2H)7.67(d,1H)8.44(dd,1H)8.53-8.68(m,1H)。
实施例59:5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.3g,1.564mmol)、2,2-二氟丙基胺盐酸盐(0.121g,0.920mmol)、铜粉(3.5mg,0.055mmol)、溴化亚铜(I)(6.6mg,0.046mmol)、碳酸钾(0.343g,2.483mmol)和无水DMF(2ml)用微波照射在14℃下加热30分钟。加入0.10g(0.760mmol)2,2-二氟丙基胺盐酸盐和1ml DMF并将其在170℃下继续微波照射1小时和在180℃下微波照射2小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤2次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.061g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.62(t,3H)3.99(t,2H)8.15(d,1H)8.21(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)烟酸(0.061g,0.243mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.028ml,0.268mmol)、HOBt(0.036g,0.268mmol)、EDCI(0.051g,0.268mmol)和DIPEA(0.047ml,0.268mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.015g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.61(t,3H)1.74(s,6H)2.42(s,1H)3.94(td,2H)6.06(br.s.,1H)7.52(d,1H)8.14(d,1H)8.30(t,1H)。
实施例60:5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸(0.166g,0.867mmol)、3,3-二氟丙烷-1-胺盐酸盐(0.190g,0.867mmol)、铜粉(3.3mg,0.052mmol)、溴化亚铜(I)(6.2mg,0.043mmol)、碳酸钾(0.263g,1.906mmol)和无水DMF(2ml)用微波照射在170℃下加热2小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.029g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.20(ttd,2H)3.68(t,2H)5.75-6.17(m,1H)8.13(d,1H)8.21(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)烟酸(0.029g,0.116mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.013ml,0.127mmol)、HOBt(0.017g,0.127mmol)、EDCI(0.024g,0.127mmol)和DIPEA(0.022ml,0.127mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.015g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.18(ttd,2H)2.42(s,1H)3.63(td,2H)5.75-6.13(m,2H)7.49(dd,1H)8.08-8.24(m,2H)。
实施例61:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺
步骤1:4,5-二氟-2-(新戊基氨基)苯甲酸
将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(0.5g,2.89mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)冷却至0℃。缓慢加入三甲基乙醛(0.329ml,3.03mmol)和冰醋酸(0.413ml,7.22mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.224g,5.78mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水进行洗涤。将有机相用1M Na2CO3和盐水进行萃取。将该碱性水相合并并用HCl进行酸化。将该酸性水相用DCM萃取两次，将所合并的DCM相干燥并将其蒸发至干，从而得到0.556g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.04(s,9H)2.92(s,2H)6.32-6.53(m,1H)7.77(m,2H)。
步骤2:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(新戊基氨基)苯甲酸(100mg,0.411mmol)、DCM(3ml)、EDCI(95mg,0.493mmol)、HOBt(27.8mg,0.206mmol)、DIPEA(0.143ml,0.822mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml,0.452mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.93-1.06(m,9H)1.73(s,6H)2.38(s,1H)2.84(d,2H)5.74-5.99(m,1H)6.42(dd,1H)7.04-7.18(m,1H)7.56(br.s.,1H)。
实施例62:4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酸
将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(0.5g,2.89mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)冷却至0℃。缓慢加入异丁醛(0.277ml,3.03mmol)和冰醋酸(0.413ml,7.22mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.224g,5.78mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水进行洗涤。将有机相用1M Na2CO3和盐水进行萃取。将该碱性水相合并并用HCl进行酸化。将该酸性水相用DCM萃取两次并将所合并的DCM相干燥并将其蒸发至干，从而得到0.593g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.97-1.08(s,6H)1.97(dt,1H)2.97(d,2H)6.42(dd,1H)7.77(dd,2H)。
步骤2:4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酸(100mg,0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg,0.523mmol)、HOBt(29.5mg,0.218mmol)、DIPEA(0.152ml,0.873mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.050ml,0.480mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到87mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.93-1.05(s,6H)1.73(s,6H)1.92(dt,1H)2.39(s,1H)2.87(dd,2H)5.88(br.s.,1H)6.28-6.48(m,1H)7.03-7.20(m,1H)7.60(br.s.,1H)。
实施例63:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(100mg,0.578mmol)、DCM(3ml)、EDCI(133mg,0.693mmol)、HOBt(39.0mg,0.289mmol)、DIPEA(0.201ml,1.155mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.067ml,0.635mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到64mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.40(s,1H)5.52(br.s.,2H)5.91(br.s.,1H)6.44(dd,1H)7.11(dd,1H)。
步骤2:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(64mg,0.269mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入丙醛(0.021ml,0.282mmol)和冰醋酸(0.038ml,0.672mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(114mg,0.537mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃并将该混合物用水、1M Na2CO3和盐水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到44mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.00(t,3H)1.61-1.70(m,2H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.03(td,2H)5.87(br.s.,1H)6.40(dd,1H)7.12(dd,1H)7.53(d,1H)。
实施例64:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将邻氨基苯甲酸(100mg,0.729mmol)、DCM(3ml)、EDCI(168mg,0.875mmol)、HOBt(49.3mg,0.365mmol)、DIPEA(0.254ml,1.458mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.084ml,0.802mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到69mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.69-1.82(s,6H)2.38(s,1H)5.53(br.s.,2H)6.08(br.s.,1H)6.57-6.72(m,2H)7.16-7.30(m,2H)。
步骤2:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(69mg,0.341mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入丁醛(0.032ml,0.358mmol)和冰醋酸(0.049ml,0.853mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(145mg,0.682mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃并将该混合物用水、1M Na2CO3和盐水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到58mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.95(t,3H)1.44(dq,2H)1.59-1.69(m,2H)1.73(s,6H)2.38(s,1H)3.13(td,2H)6.06(br.s.,1H)6.54(td,1H)6.67(d,1H)7.27-7.31(m,2H)7.42-7.58(m,1H)。
实施例65:2-(乙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(100mg,0.420mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入乙醛(0.026ml,0.462mmol)和冰醋酸(0.060ml,1.049mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(178mg,0.840mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃并将该混合物用水、1M Na2CO3和盐水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到69mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.28(t,3H)1.65-1.80(s,6H)2.40(s,1H)3.10(qd,2H)5.89(br.s.,1H)6.40(dd,1H)7.13(dd,1H)7.47(br.s.,1H)。
实施例66:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(5g,28.9mmol)和二氯甲烷(75ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(3.73ml,43.3mmol)和冰醋酸(4.13ml,72.2mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.24g,57.8mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌四小时。将该反应混合物用水洗涤三次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到7.64g标题化合物。
LC/MS[M+1]270.1
步骤2:4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(7.64g,28.4mmol)、二氯甲烷(100ml)、EDCI(6.53g,34.1mmol)、HOBt(3.84g,28.4mmol)、DIPEA(12.36ml,71.0mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(3.88ml,36.9mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH和1MHCl洗涤两次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。产物由异丙醇/庚烷混合物结晶，从而得到5.58g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.68-1.78(m,6H)2.35-2.52(m,2H)2.40(s,1H)3.39(td,2H)5.90(br.s.,1H)6.41(dd,1H)7.16(dd,1H)7.75(br.s.,1H)。
实施例67:4,5-二氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(100mg,0.420mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入丙酮(0.037ml,0.504mmol)和冰醋酸(0.072ml,1.259mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(356mg,1.679mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌四夜。将该反应混合物冷却至0℃并将该混合物用水和盐水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到15mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.23(d,6H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.51(dq,1H)5.89(br.s.,1H)6.42(dd,1H)7.12(dd,1H)7.40(d,1H)。
实施例68:N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-苯甲酰胺步骤1:3-氯-3,5-二甲基己-1-炔
将氯化亚铜(I)(3.14g,31.7mmol、无水氯化钙(4.40g,39.6mmol)和铜-锡合金(40mg,79mmol)冷却至0℃并加入冷的浓盐酸(33.4ml,396mmol)。缓慢加入3,5-二甲基-1-己炔-3-醇(11.64ml,79mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌两小时。进行层分离并将产物相用5M HCl洗涤两次并用水洗涤一次。将该产物真空蒸馏，从而得到7.72g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.04(dd,6H)1.77-1.96(m,5H)1.97-2.11(m,1H)2.65(s,1H)。
步骤2:3,5-二甲基己-1-炔-3-胺盐酸盐
将氯化铁(III)(0.086g,0.532mmol)加入到冷的(-78℃)液氨(约25ml)中。再加入一些氨(约60ml)并以小片形式小心地加入钠(1.285g,55.9mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟并缓慢加入位于***(20ml)中的3-氯-3,5-二甲基己-1-炔(7.7g,53.2mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌3小时，用***(75ml)稀释并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，小心地向其中滴加冷水(70ml)并将其搅拌20分钟。进行层分离并将水相用***进行萃取。将有机相合并，用水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥并将其蒸发至干。向该蒸发残余物中加入10％HCl/EtOAc(32.3ml,80mmol)，将该混合物搅拌一会儿并将其蒸发至干。将该蒸发残余物用***研磨，将固体滤出并将其在真空烘箱中在40℃下干燥一夜，从而得到6.15g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.05(t,6H)1.71(s,3H)1.72-2.03(m,3H)2.64(s,1H)。
步骤3:N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酸(100mg,0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg,0.523mmol)、HOBt(29.5mg,0.218mmol)、DIPEA(0.228ml,1.309mmol)和3,5-二甲基己-1-炔-3-胺盐酸盐(92mg,0.567mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到81mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.93-1.07(m,12H)1.68-1.81(m,4H)1.93(tt,2H)2.10(dd,1H)2.43(s,1H)2.87(dd,2H)5.88(s,1H)6.39(dd,1H)7.09(dd,1H)7.43-7.57(m,1H)。
实施例69:N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:3-氯-3,4-二甲基戊-1-炔
将氯化亚铜(I)(3.32g,33.5mmol)、无水氯化钙(4.65g,41.9mmol)和铜-锡合金(40mg,84mmol)冷却至0℃并加入冷的浓盐酸(35.4ml,419mmol)。缓慢加入3,5-二甲基-1-戊炔-3-醇(11.49ml,84mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌两小时。进行层分离并将产物相用5M HCl洗涤两次并用水洗涤一次。将该产物真空蒸馏，从而得到7.25g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.13(dd,6H)1.81(s,3H)2.06(dt,1H)2.64(s,1H)。
步骤2:3,4-二甲基戊-1-炔-3-胺盐酸盐
将氯化铁(III)(0.089g,0.551mmol)加入到冷的(-78℃)液氨(约25ml)中。再加入一些氨(约60ml)并以小片形式小心地加入钠(1.331g,57.9mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟并缓慢加入位于***(20ml)中的3-氯-3,4-二甲基戊-1-炔(7.2g,55.1mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌3小时，用***(75ml)稀释并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，小心地向其中滴加冷水(70ml)并将其搅拌20分钟。进行层分离并将水相用***进行萃取。将有机相合并，用水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥并将其蒸发至干。向该蒸发残余物中加入10％HCl/EtOAc(32.3ml,80mmol)，将该混合物搅拌一会儿并将其蒸发至干。将该蒸发残余物用***研磨，将固体滤出并将其在真空烘箱中在40℃下干燥一夜，从而得到6.15g标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.13(dd,6H)1.61(s,3H)2.05(m,1H)3.31(s,1H)。
步骤3:N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酸(100mg,0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg,0.524mmol)、HOBt(29.5mg,0.218mmol)、DIPEA(0.228ml,1.309mmol)和3,4-二甲基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(84mg,0.567mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到86mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.92-1.14(m,12H)1.71(d,3H)1.85-2.02(m,1H)2.41(s,1H)2.54(m,1H)2.81-2.94(m,2H)5.87(br.s.,1H)6.31-6.49(m,1H)7.02-7.20(m,1H)7.48(br.s.,1H)。
实施例70:4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲酰胺
步骤1:3-氯-3-甲基己-1-炔
将氯化亚铜(I)(3.53g,35.7mmol)、无水氯化钙(4.95g,44.6mmol)和铜-锡合金(40mg,89mmol)冷却至0℃并加入冷的浓盐酸(37.6ml,446mmol)。缓慢加入3-甲基-1-己炔-3-醇(11.19ml,89mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌两小时。进行层分离并将产物相用5M HCl洗涤两次并用水洗涤一次。将该产物真空蒸馏，从而得到7.24g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.98(t,3H)1.58-1.72(m,2H)1.81-1.85(s,3H)1.86-1.96(m,2H)2.63(s,1H)。
步骤2:3-甲基己-1-炔-3-胺盐酸盐
将氯化铁(III)(0.089g,0.551mmol)加入到冷的(-78℃)液氨(约25ml)中。再加入一些氨(约60ml)并以小片形式小心地加入钠(1.331g,57.9mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟并缓慢加入位于***(20ml)中的3-氯-3-甲基己-1-炔(7.2g,55.1mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌4小时，用***(75ml)稀释并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，小心地向其中滴加冷水(70ml)并将其搅拌20分钟。进行层分离并将水相用***进行萃取。将有机相合并，用水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥并将其蒸发至干。向该蒸发残余物中加入10％HCl/EtOAc(33.5ml,83mmol)，将该混合物搅拌一会儿并将其蒸发至干。将该蒸发残余物用***研磨，将固体滤出并将其在真空烘箱中在40℃下干燥一夜，从而得到6.32g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.04(t,3H)1.52-1.65(m,5H)1.71-1.93(m,2H)3.30(s,1H)。
步骤3:4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲酰胺
将4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酸(100mg,0.436mmol)、DCM(3ml)、EDCI(100mg,0.524mmol)、HOBt(29.5mg,0.218mmol)、DIPEA(0.228ml,1.309mmol)和3-甲基己-1-炔-3-胺盐酸盐(84mg,0.567mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤两次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到90mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.94-1.03(m,9H)1.45-1.59(m,2H)1.72(s,3H)1.76-1.98(m,2H)2.10(m,1H)2.40(s,1H)2.87(dd,2H)5.83(s,1H)6.39(dd,1H)7.11(dd,1H)7.51(d,1H)。
实施例71:4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-4-氟苯甲酸(200mg,1.289mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.144ml,1.676mmol)和冰醋酸(0.148ml,2.58mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(683mg,3.22mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到172mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.39-2.55(m,2H)3.50(m,2H)6.24-6.45(m,2H)7.88-8.06(m,2H)。
步骤2:4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(170mg,0.677mmol)、DCM(3ml)、EDCI(156mg,0.812mmol)、HOBt(91mg,0.677mmol)、DIPEA(0.236ml,1.354mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.093ml,0.880mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1MHCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到59mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.39(s,1H)2.40-2.54(m,2H)3.34-3.50(m,2H)5.98(br.s.,1H)6.23-6.39(m,2H)7.28-7.34(m,1H)8.05(br.s.,1H)。
实施例72:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1g,4.87mmol)、DCM(30ml)、EDCI(1.121g,5.85mmol)、HOBt(0.659g,4.87mmol)、DIPEA(1.698ml,9.75mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.667ml,6.34mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到1.519g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.40(s,1H)5.72(br.s.,2H)6.27(s,1H)6.74-6.83(m,1H)6.87(m,1H)7.37(d,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100mg,0.370mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.041ml,0.481mmol)和冰醋酸(0.042ml,0.740mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(196mg,0.925mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。加入3,3,3-三氟丙醛(0.041ml)并将该反应混合物搅拌4小时。加入3,3,3-三氟丙醛(0.041ml)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将该混合物用水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用制备型HPLC进行纯化，最后用快速柱色谱进行纯化，从而得到36mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.40(s,1H)2.42-2.53(m,2H)3.48(td,2H)6.09(br.s.,1H)6.78-6.93(m,2H)7.41(d,1H)7.75-7.91(m,1H)。
实施例73:4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:4-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(200mg,1.196mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.134ml,1.555mmol)和冰醋酸(0.137ml,2.393mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(634mg,2.99mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到154mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.40-2.55(m,2H)3.51(t,2H)3.85(s,3H)6.09(m,1H)6.26(m,1H)7.80-7.95(m,2H)。
步骤2:4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将4-甲氧基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(150mg,0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg,0.684mmol)、HOBt(77mg,0.570mmol)、DIPEA(0.199ml,1.140mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.078ml,0.741mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到63mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.72(s,6H)2.38(s,1H)2.39-2.53(m,2H)3.35-3.51(m,2H)3.82(s,3H)5.95(br.s.,1H)6.12(d,1H)6.17(dd,1H)8.09(t,1H)。
实施例74:4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:4-甲氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(200mg,1.196mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入丙醛(0.113ml,1.555mmol)和冰醋酸(0.137ml,2.393mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(634mg,2.99mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到116mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm1.03(t,3H)1.72(m,2H)3.15(m,2H)3.84(s,3H)6.10(d,1H)6.19(dd,1H)7.92(m,2H)。
步骤2:4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将4-甲氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸(116mg,0.554mmol)、DCM(3ml)、EDCI(128mg,0.665mmol)、HOBt(74.9mg,0.554mmol)、DIPEA(0.193ml,1.109mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.076ml,0.721mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到43mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.00(t,3H)1.62-1.80(m,8H)2.37(s,1H)3.02-3.17(m,2H)3.81(s,3H)5.92(br.s.,1H)6.04-6.17(m,2H)7.18-7.31(m,1H)7.88(br.s.,1H)。
实施例75:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
将2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(500mg,2.261mmol)、DCM(15ml)、EDCI(520mg,2.71mmol)、HOBt(306mg,2.261mmol)、DIPEA(0.788ml,4.52mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.309ml,2.94mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到563mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.74(s,6H)2.24(br.s 2H)2.41(s,1H)5.56(d,1H)6.65(d,1H)7.03-7.12(m,1H)7.17(d,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(100mg,0.349mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.039ml,0.454mmol)和冰醋酸(0.040ml,0.699mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(185mg,0.873mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。加入3,3,3-三氟丙醛(0.039ml)并将该反应混合物搅拌四小时。加入3,3,3-三氟丙醛(0.039ml)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将该混合物用水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将产物通过快速柱色谱纯化并通过制备型HPLC纯化两次，从而得到15mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.41-2.51(m,2H)3.37-3.52(m,2H)5.99(br.s.,1H)6.55-6.71(m,1H)7.11-7.24(m,2H)7.70(br.s.,1H)。
实施例76:5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(500mg,2.99mmol)、DCM(15ml)、EDCI(688mg,3.59mmol)、HOBt(404mg,2.99mmol)、DIPEA(1.042ml,5.98mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.409ml,3.89mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到165mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.39(s,1H)3.76(s,3H)5.12(br.s.,2H)6.22(br.s.,1H)6.63-6.68(m,1H)6.84-6.90(m,2H)。
步骤2:5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
将2-氨基-5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(80mg,0.344mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.039ml,0.448mmol)和冰醋酸(0.039ml,0.689mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(182mg,0.861mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到61mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.38-2.50(m,3H)3.42(t,2H)3.78(s,3H)6.19(br.s.,1H)6.65(d,1H)6.88-7.03(m,3H)。
实施例77:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(200mg,1.196mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.148ml,1.720mmol)和冰醋酸(0.151ml,2.65mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(701mg,3.31mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到308mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.26(s,3H)2.37-2.57(m,2H)3.46-3.59(m,2H)6.61(d,1H)7.25-7.29(m,1H)7.77-7.86(m,1H)。
步骤2:5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将5-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(308mg,1.246mmol)、DCM(3ml)、EDCI(287mg,1.495mmol)、HOBt(168mg,1.246mmol)、DIPEA(0.434ml,2.492mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.170ml,1.620mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到195mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.68-1.80(m,6H)2.25(s,3H)2.32-2.54(m,3H)3.35-3.51(m,2H)6.08(br.s.,1H)6.59(d,1H)7.07-7.19(m,2H)7.42-7.52(m,1H)。
实施例78:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-5-甲硫基苯甲酸(146mg,0.797mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.089ml,1.036mmol)和冰醋酸(0.091ml,1.594mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(422mg,1.992mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到186mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.37-2.60(m,2H)2.44(s,3H)3.55(t,2H)6.66(d,1H)7.48(dd,1H)7.60-7.89(m,1H)8.04(d,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
将4-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(186mg,0.666mmol)、DCM(3ml)、EDCI(153mg,0.799mmol)、HOBt(90mg,0.666mmol)、DIPEA(0.232ml,1.332mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.091ml,0.866mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到123mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ1.73(s,6H)2.35-2.52(m,6H)3.45(t,2H)6.08(br.s.,1H)6.58-6.69(m,1H)7.35-7.43(m,2H)7.68-7.84(m,1H)。
实施例79:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将邻氨基苯甲酸(250mg,1.823mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.204ml,2.370mmol)和冰醋酸(0.261ml,4.56mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(773mg,3.65mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤三次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到410mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 2.39-2.56(m,2H)3.55(t,2H)6.64-6.76(m,2H)7.44(m,1H)7.55-7.90(m,1H)8.02(dd,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(410mg,1.758mmol)、DCM(3ml)、EDCI(404mg,2.110mmol)、HOBt(238mg,1.758mmol)、DIPEA(0.613ml,3.52mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.241ml,2.286mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到221mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.39(s,1H)2.40-2.51(m,2H)3.36-3.55(m,2H)6.08(br.s.,1H)6.57-6.74(m,2H)7.28-7.36(m,2H)7.74(t,1H)。
实施例80:2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(异丁基氨基)苯甲酸
将邻氨基苯甲酸(250mg,1.823mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)冷却至0℃。缓慢加入异丁醛(0.216ml,2.370mmol)和冰醋酸(0.313ml,5.47mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1545mg,7.29mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤三次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到439mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.98-1.09(m,6H)1.98(dt,1H)3.03(d,2H)6.51-6.71(m,2H)7.37(m,1H)7.92-8.06(m,1H)。
步骤2:2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(异丁基氨基)苯甲酸(352mg,1.822mmol)、DCM(3ml)、EDCI(419mg,2.186mmol)、HOBt(246mg,1.822mmol)、DIPEA(0.635ml,3.64mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.249ml,2.368mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到244mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.99(d,6H)1.73(s,6H)1.86-2.03(m,1H)2.38(s,1H)2.95(dd,2H)6.05(br.s.,1H)6.47-6.58(m,1H)6.66(dd,1H)7.24-7.31(m,2H)7.60(br.s.,1H)。
实施例81:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-(新戊基氨基)苯甲酸
将邻氨基苯甲酸(250mg,1.823mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入三甲基乙醛(0.257ml,2.370mmol)和冰醋酸(0.261ml,4.56mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(773mg,3.65mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤三次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到387mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.05(s,9H)2.99(s,2H)6.57(m,1H)6.70(dd,1H)7.37(m,1H)7.93-8.02(m,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺
将2-(新戊基氨基)苯甲酸(378mg,1.824mmol)、DCM(3ml)、EDCI(420mg,2.188mmol)、HOBt(246mg,1.824mmol)、DIPEA(0.635ml,3.65mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.249ml,2.371mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用1M HCl洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到272mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.96-1.07(m,9H)1.68-1.80(m,6H)2.37(s,1H)2.92(d,2H)6.04(br.s.,1H)6.46-6.58(m,1H)6.69(dd,1H)7.18-7.38(m,2H)7.52(d,1H)。
实施例82:2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸
将2-溴-4,5-二氟苯甲酸(250mg,1.055mmol)、叔-丁基胺(0.222ml,2.110mmol)、醋酸钾(207mg,2.110mmol)、醋酸铜(II)单水合物(21.06mg,0.105mmol)、三乙胺(0.176ml,1.266mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在180℃下在高吸光度下照射10分钟。向该反应混合物中加入DCM并将该产物用水萃取两次。将水相用1M HCl酸化并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到223mg标题化合物。
LC/MS[M-1]228.0
步骤2:2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(223mg,0.973mmol)、DCM(3ml)、EDCI(224mg,1.167mmol)、HOBt(131mg,0.973mmol)、DIPEA(0.424ml,2.432mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.133ml,1.265mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到6mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.35(s,9H)1.73(s,6H)2.38(s,1H)6.46(br.s.,1H)6.69(dd,1H)6.88(s,1H)7.21-7.27(m,1H)。
实施例83:4-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4-氟苯甲酸(300mg,1.934mmol)、DCM(3ml)、EDCI(445mg,2.321mmol)、HOBt(261mg,1.934mmol)、DIPEA(0.674ml,3.87mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.265ml,2.51mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到325mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.39(s,1H)5.75(br.s.,2H)5.97(br.s.,1H)6.27-6.43(m,2H)7.22-7.30(m,1H)。
步骤2:4-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(325mg,1.476mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入丙酮(0.434ml,5.90mmol)和冰醋酸(0.422ml,7.38mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(938mg,4.43mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱和制备型HPLC对产物进行纯化，从而得到205mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.25(d,6H)1.67-1.80(m,6H)2.39(s,1H)3.56(m,1H)5.94(br.s.,1H)6.15-6.26(m,1H)6.33(dd,1H)7.24-7.29(m,1H)7.73(d,1H)。
实施例84:2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(250mg,0.925mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入多聚甲醛(55.6mg,1.850mmol)和冰醋酸(0.212ml,3.70mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(882mg,4.16mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到34mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.40(s,1H)2.88(d,3H)6.08(br.s.,1H)6.72-6.89(m,2H)7.37(d,1H)7.69(br.s.,1H)。
实施例85:2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺
将2-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(150mg,0.524mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入多聚甲醛(31.5mg,1.048mmol)和冰醋酸(0.120ml,2.096mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg,2.358mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用快速柱色谱和制备型HPLC进行纯化，从而得到10mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.40(s,1H)2.85(d,3H)5.97(br.s.,1H)6.61(d,1H)7.09-7.23(m,2H)7.46-7.63(m,1H)。
实施例86:2-(环丙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(环丙基氨基)-4,5-二氟苯甲酸
将2-溴-4,5-二氟苯甲酸(250mg,1.055mmol)、环丙基胺(0.147ml,2.110mmol)、醋酸钾(207mg,2.110mmol)、醋酸铜(II)单水合物(21.06mg,0.105mmol)、三乙胺(0.176ml,1.266mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在180℃下照射10分钟。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到223mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.53-0.64(m,2H)0.78-0.89(m,2H)2.44(dt,1H)6.91(dd,1H)7.62-7.80(m,2H)。
步骤2:2-(环丙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(环丙基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(223mg,1.046mmol)、DCM(3ml)、EDCI(241mg,1.255mmol)、HOBt(141mg,1.046mmol)、DIPEA(0.456ml,2.62mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.143ml,1.360mmol)在室温下搅拌三天。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到58mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.50-0.56(m,2H)0.72-0.81(m,2H)1.72(s,6H)2.31-2.38(m,1H)2.39(s,1H)5.86(br.s.,1H)6.90(dd,1H)7.11(dd,1H)7.77(br.s.,1H)。
实施例87:N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酰胺
步骤1:2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酸
将4,5-二氟邻氨基苯甲酸(500mg,2.89mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入乙醛(0.221ml,3.75mmol)和冰醋酸(0.331ml,5.78mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1530mg,7.22mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到550mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.21-1.36(m,3H)3.08-3.24(m,2H)6.40(dd,1H)7.64-7.82(m,1H)。
步骤2:N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酰胺
将2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酸(100mg,0.497mmol)、DCM(3ml)、EDCI(114mg,0.597mmol)、HOBt(67.2mg,0.497mmol)、DIPEA(0.216ml,1.243mmol)和3,4-二甲基戊-1-炔-2-胺盐酸盐(71.8mg,0.486mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到100mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.07(dd,6H)1.28(t,3H)1.70(s,3H)2.42(s,1H)2.51(m,1H)3.10(m,2H)5.88(br.s.,1H)6.40(dd,1H)7.11(dd,1H)7.35(br.s.,1H)。
实施例88:2-(异丁基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-甲氧基苯甲酸(300mg,1.521mmol)、DCM(3ml)、EDCI(350mg,1.826mmol)、HOBt(206mg,1.521mmol)、DIPEA(0.530ml,3.04mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.208ml,1.978mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到265mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.39(s,1H)3.82(s,3H)3.85(s,3H)5.40(br.s.,2H)6.00(br.s.,1H)6.18(s,1H)6.80(s,1H)。
步骤2:2-(异丁基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(130mg,0.496mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)冷却至0℃。缓慢加入异丁醛(0.059ml,0.664mmol)和冰醋酸(0.057ml,0.991mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(263mg,1.239mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水洗涤两次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到40mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.01(d,6H)1.73(s,6H)1.95(dt,1H)2.38(s,1H)2.94(d,2H)3.81(s,3H)3.89(s,3H)5.95(s,1H)6.18(s,1H)6.85(s,1H)7.52(br.s.,1H)。
实施例89:2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟-甲基)苯甲酰胺
步骤1:2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
将1,1,2-三甲氧基乙烷(0.408ml,3.17mmol)、三氟乙酸(0.290ml,3.90mmol)和水(0.4ml)的混合物在50℃下搅拌10分钟。将该反应混合物冷却至0℃并加入2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,2.437mmol)、1,2-二氯乙烷(10ml)、冰醋酸(0.419ml,7.31mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2066mg,9.75mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入DCM和乙酸乙酯并将该混合物用酸水洗涤一次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到665mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 3.38-3.45(m,5H)3.67(t,2H)6.81(dd,1H)6.90(m,1H)8.04(dd,1H)。
步骤2:2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(150mg,0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg,0.684mmol)、HOBt(77mg,0.570mmol)、DIPEA(0.248ml,1.425mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.060ml,0.570mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到42mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.69-1.79(m,6H)2.40(s,1H)3.31-3.45(m,5H)3.62(t,2H)6.09(br.s.,1H)6.74-6.85(m,1H)6.90(s,1H)7.38(d,1H)7.68(br.s.,1H)。
实施例90:2-(环丙基氨基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(环丙基氨基)-4-氟苯甲酸
将2-溴-4-氟苯甲酸(150mg,0.685mmol)、环丙基胺(0.095ml,1.370mmol)、醋酸钾(134mg,1.370mmol)、醋酸铜(II)单水合物(13.67mg,0.068mmol)、三乙胺(0.115ml,0.822mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在180℃下在高吸光度下照射10分钟。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到555mg包含DMF的标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.51-0.62(m,2H)0.74-0.88(m,2H)2.35-2.50(m,1H)6.26-6.39(m,1H)6.71-6.83(m,1H)7.92(m,1H)。
步骤2:2-(环丙基氨基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(环丙基氨基)-4-氟苯甲酸(134mg,0.687mmol)、DCM(3ml)、EDCI(158mg,0.824mmol)、HOBt(93mg,0.687mmol)、DIPEA(0.239ml,1.373mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.094ml,0.892mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.49-0.61(m,2H)0.71-0.82(m,2H)1.66-1.77(s,6H)2.31-2.45(m,2H)5.95(br.s.,1H)6.22-6.35(m,1H)6.79(dd,1H)7.22-7.29(m,2H)8.02(br.s.,1H)。
实施例91:2-(环丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(环丙基氨基)-5-氟苯甲酸
将2-溴-5-氟苯甲酸(150mg,0.685mmol)、环丙基胺(0.095ml,1.370mmol)、醋酸钾(134mg,1.370mmol)、醋酸铜(II)单水合物(13.67mg,0.068mmol)、三乙胺(0.115ml,0.822mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在180℃下在高吸光度下照射10分钟。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到109mg标题化合物。
LC/MS[M+1]196.0
步骤2:2-(环丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(环丙基氨基)-5-氟苯甲酸(109mg,0.558mmol)、DCM(3ml)、EDCI(128mg,0.670mmol)、HOBt(75mg,0.558mmol)、DIPEA(0.195ml,1.117mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.076ml,0.726mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到9mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.47-0.58(m,2H)0.67-0.80(m,2H)1.72(s,6H)2.31-2.42(m,2H)5.98(br.s.,1H)6.93-7.14(m,3H)7.48(br.s.,1H)。
实施例92:5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酸
将2-溴-5-氟苯甲酸(150mg,0.685mmol)、异丙基胺(0.117ml,1.370mmol)、醋酸钾(134mg,1.370mmol)、醋酸铜(II)单水合物(13.67mg,0.068mmol)、三乙胺(0.115ml,0.822mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在180℃下在高吸光度下照射10分钟。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到108mg标题化合物。
LC/MS[M+1]198.0
步骤2:5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酸(108mg,0.548mmol)、DCM(3ml)、EDCI(126mg,0.657mmol)、HOBt(74mg,0.548mmol)、DIPEA(0.191ml,1.095mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.075ml,0.712mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH洗涤一次并用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到12mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.22(d,6H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.58(dt,1H)6.15(br.s.,1H)6.56-6.69(m,1H)6.90(br.s.,1H)6.97-7.09(m,2H)。
实施例93:2-(异丙基氨基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(异丙基氨基)-5-甲基苯甲酸
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(250mg,1.654mmol)和DCM(2ml)冷却至0℃。缓慢加入丙酮(0.304ml,4.13mmol)和冰醋酸(0.284ml,4.96mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1402mg,6.62mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到273mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.24(d,6H)2.17-2.26(m,3H)3.63-3.82(m,1H)6.60-6.78(m,1H)7.20(m,1H)7.65-7.77(m,1H)。
步骤2:2-(异丙基氨基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(异丙基氨基)-5-甲基苯甲酸(273mg,1.413mmol)、DCM(3ml)、EDCI(325mg,1.695mmol)、HOBt(191mg,1.413mmol)、DIPEA(0.615ml,3.53mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.193ml,1.837mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.22(d,6H)1.73(s,6H)2.22(s,3H)2.38(s,1H)3.61(m,1H)6.14(br.s.,1H)6.62(d,1H)6.96-7.15(m,3H)。
实施例94:4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将2-氨基-4-甲基苯甲酸(150mg,0.992mmol)和DCM(3ml)冷却至0℃。缓慢加入3,3,3-三氟丙醛(0.111ml,1.29mmol)和冰醋酸(0.114ml,1.985mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(526mg,2.481mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到233mg标题化合物。
LC/MS[M+1]248.1
步骤2:4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将4-甲基-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(233mg,0.943mmol)、DCM(5ml)、EDCI(217mg,1.131mmol)、HOBt(127mg,0.943mmol)、DIPEA(0.328ml,1.885mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.129ml,1.225mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物首先用快速柱色谱纯化，然后用制备型HPLC进行纯化，从而得到103mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.72(s,6H)2.31(s,3H)2.38(s,1H)2.40-2.57(m,2H)3.39-3.51(m,2H)6.04(br.s.,1H)6.40-6.51(m,2H)7.21(d,1H)7.82(t,1H)。
实施例95:5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸
将2-氨基-3-氟苯甲酸(100mg,0.645mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(103mg,0.774mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3ml)在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1MHCl酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到220mg包含琥珀酰亚胺的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 3.36-3.41(m,1H)7.13(m,1H)7.66-7.71(m,1H)。
步骤2:2-氨基-5-氯-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-氨基-5-氯-3-氟苯甲酸(108mg,0.570mmol)、DCM(3ml)、EDCI(131mg,0.684mmol)、HOBt(77mg,0.570mmol)、DIPEA(0.198ml,1.139mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.078ml,0.741mmol)在室温下搅拌三夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到123mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.74(s,6H)2.41(s,1H)5.61(br.s.,2H)6.02(br.s.,1H)7.02-7.12(m,2H)。
步骤3:5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
装入2-氨基-5-氯-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺(60mg,0.236mmol)和DCM(3ml)并缓慢加入丙酮(0.069ml,0.942mmol)和三氟乙酸(0.026ml,0.353mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(74.9mg,0.353mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌两小时。再加入一些三氟乙酸(0.05ml)并将该混合物搅拌90分钟。再次加入一些三氟乙酸(0.05ml)并将该混合物搅拌45分钟。将该反应混合物用DCM稀释并将该混合物用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到33mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.16(dd,6H)1.74(s,6H)2.39(s,1H)3.41-3.57(m,1H)4.36(br.s.,1H)7.12(dd,1H)7.56(dd,1H)8.09(br.s.,1H)。
实施例96:5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)-苯甲酰胺
步骤1:5-甲氧基-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(250mg,1.496mmol)和DCM(3ml)冷却至0℃。缓慢加入4,4,4-三氟丁醛(0.204ml,1.944mmol)和冰醋酸(0.171ml,2.99mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(792mg,3.74mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌两小时。向该反应混合物中加入DCM并将该混合物用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到441mg标题化合物。
LC/MS[M+1]278.1
步骤2:5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺
将5-甲氧基-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酸(415mg,1.497mmol)、DCM(3ml)、EDCI(344mg,1.796mmol)、HOBt(202mg,1.497mmol)、DIPEA(0.521ml,2.99mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.205ml,1.946mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用快速柱色谱纯化两次，从而得到134mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.69(s,6H)1.80-1.95(m,2H)2.20-2.40(m,2H)2.67(s,1H)3.22(t,2H)3.78(s,3H)6.76(d,1H)6.98(dd,1H)7.07(d,1H)。
实施例97:2-(3-甲氧基苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-甲氧基苄基氨基)烟酸乙酯
将3-甲氧基苯甲醛(311mg,2.287mmol)、2-氨基吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,1.204mmol)、冰醋酸(0.413ml,7.922mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(714mg,3.737mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。向该反应混合物中加入甲醇并将该混合物用NaHCO3溶液洗涤一次。将水相用DCM萃取一次，将有机相合并并用盐水和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到51mg标题化合物。
LC/MS[M+1]287.1
步骤2:2-(3-甲氧基苄基氨基)烟酸
将2-(3-甲氧基苄基氨基)烟酸乙酯(51mg,0.178mmol)、四氢呋喃(5ml)和2M NaOH溶液(0.267ml,0.534mol)的混合物在室温下搅拌一夜。蒸发掉溶剂，向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用DCM进行洗涤。用1M HCl溶液将其水相的pH调至2并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到20mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 3.82(s,3H)4.88(s,2H)6.84-6.96(m,2H)6.97-7.03(m,2H)7.30(t,1H)8.29(dd,1H)8.60(dd,1H)。
步骤3:2-(3-甲氧基苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-甲氧基苄基氨基)烟酸(20mg,0.077mmol)、DCM(4ml)、EDCI(16mg,0.085mmol)、HOBt(12mg,0.085mmol)、DIPEA(0.007ml,0.039mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.009ml,0.085mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1MHCl和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到18mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.38(s,1H)3.78(s,3H)4.70(d,2H)6.14(br.s.,1H)6.50(dd,1H)6.74-6.82(m,1H)6.90-7.00(m,2H)7.22(t,1H)7.57(dd,1H)8.20(dd,1H)8.53(br.s.,1H)。
实施例98:2-(3-氟苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氟苄基氨基)烟酸乙酯
将3-氟苄基胺(0.371ml,3.23mmol)、2-氯烟酸乙酯(0.161ml,1.078mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在高吸光度下在160℃下照射30分钟。向该反应混合物中加入水并将该混合物用DCM进行萃取。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到196mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.37(t,3H)4.32(q,2H)4.76(d,2H)6.55(m,1H)6.84-6.98(m,1H)7.00-7.18(m,2H)7.20-7.32(m,1H)8.14(dd,1H)8.27(dd,1H)8.37(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3-氟苄基氨基)烟酸
将2-(3-氟苄基氨基)烟酸乙酯(197mg,0.718mmol)、四氢呋喃(10ml)和2M NaOH溶液(1.077ml,2.155mol)的混合物在50℃下搅拌至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该蒸发残余物中加入水并将水相用1M HCl溶液酸化至2。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并，将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到121mg标题化合物。
LC/MS[M+1]247.1
步骤3:2-(3-氟苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氟苄基氨基)烟酸(50mg,0.203mmol)、DCM(5ml)、EDCI(39mg,0.203mmol)、HOBt(27mg,0.203mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.026ml,0.244mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用酸性水、NaOH溶液和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到19mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.73(s,6H)2.40(s,1H)4.71(d,2H)6.13(br.s.,1H)6.51(dd,1H)6.86-6.94(m,1H)7.03-7.09(m,1H)7.10-7.16(m,1H)7.24(dd,1H)7.53-7.59(m,1H)8.20(dd,1H)8.53(t,1H)。
实施例99:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
将丙醛(0.121ml,1.665mmol)、2-氨基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(300mg,1.281mmol)、冰醋酸(0.440ml,7.69mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(760mg,3.59mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物加温并在60℃下搅拌3小时以使其反应完全。向该反应混合物中加入甲醇并将该混合物用NaHCO3溶液洗涤一次。将水相用DCM萃取一次，将有机相合并并用盐水和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到200mg标题化合物。
LC/MS[M+1]277.1
步骤2:2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(200mg,0.724mmol)、四氢呋喃(5ml)和2M NaOH溶液(1.068ml,2.172mol)的混合物在50℃下搅拌至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该蒸发残余物中加入水并将水相用1M HCl溶液进行酸化。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并并将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到160mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.01(t,3H)1.69(m,2H)3.42-3.59(m,2H)6.77-6.95(m,1H)7.71-8.03(m,1H)8.32(d,1H)11.49(br.s.,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-丙基氨基-6-(三氟甲基)烟酸(50mg,0.201mmol)、DCM(4ml)、EDCI(42mg,0.222mmol)、HOBt(30mg,0.222mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.023ml,0.222mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1MHCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到19mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.97(t,3H)1.65(m,2H)1.74(s,6H)2.41(s,1H)3.45(m,2H)6.07(br.s.,1H)6.76(d,1H)7.61(d,1H)8.11(br.s.,1H)。
实施例100:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(丁基氨基)烟酸乙酯
将丁基胺(0.802ml,8.08mmol)、2-氯烟酸乙酯(0.5g,2.69mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下照射30分钟。向该反应混合物中加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干，从而得到569mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.96(t,3H)1.38(t,3H)1.41-1.51(m,2H)1.57-1.71(m,2H)3.51(td,2H)4.32(q,2H)6.49(m,1H)7.97(br.s.,1H)8.11(dd,1H)8.24-8.33(m,1H)。
步骤2:2-(丁基氨基)烟酸
将2-(丁基氨基)烟酸乙酯(599mg,2.69mmol)、四氢呋喃(10ml)和2M NaOH溶液(4.04ml,8.08mol)的混合物在50℃下搅拌4.5小时，然后在室温下搅拌一夜。加入2M NaOH(4.04ml)，将该混合物回流10小时，然后在室温下搅拌三夜。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到115mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.84-0.99(m,3H)1.30-1.42(m,2H)1.46-1.61(m,2H)3.43(m,2H)6.56(dd,1H)8.04(dd,1H)8.24(dd,1H)。
步骤3:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(丁基氨基)烟酸(50mg,0.257mmol)、DCM(4ml)、EDCI(54mg,0.283mmol)、HOBt(38mg,0.283mmol)、DIPEA(0.045ml,0.257mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.030ml,0.283mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到5mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.94(t,3H)1.37-1.49(m,2H)1.57-1.68(m,2H)1.73(s,6H)2.40(s,1H)3.45(m,2H)6.02(br.s.,1H)6.44(m,1H)7.43-7.56(dd,1H)7.98-8.13(m,1H)8.22(dd,1H)。
实施例101:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(叔-丁基氨基)烟酸乙酯
将叔-丁基胺(0.510ml,4.85mmol)、2-氯烟酸乙酯(0.3g,1.616mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下在高吸光度下照射60分钟。加入叔-丁基胺(0.510ml)并将该混合物在160℃下在高吸光度下照射90分钟。加入叔-丁基胺(0.510ml)并将该混合物在160℃下在高吸光度下照射四小时。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到173mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.30(t,3H)1.45(s,9H)4.27(q,2H)6.58(dd,1H)8.01-8.13(m,2H)8.27(dd,1H)。
步骤2:2-(叔-丁基氨基)烟酸
将2-(叔-丁基氨基)烟酸乙酯(173mg,0.778mmol)、四氢呋喃(4.8ml)、水(4.8ml)和氢氧化锂(56mg,2.335mmol)的混合物回流10小时。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将水相蒸发至干，从而得到457mg包含盐的标题化合物。
LC/MS[M+1]195.1
步骤3:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(叔-丁基氨基)烟酸(100mg,0.257mmol)、DCM(4ml)、EDCI(54mg,0.283mmol)、HOBt(38mg,0.283mmol)、DIPEA(0.045ml,0.257mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.030ml,0.283mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到3mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.48(s,9H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)5.99(br.s.,1H)6.40(dd,1H)7.41-7.54(m,1H)8.01(br.s.,1H)8.17(dd,1H)。
实施例102:2-(丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲酰胺
步骤1:3-氯-3-甲基戊-1-炔
将氯化亚铜(I)(4.03g,40.8mmol)、无水氯化钙(5.65g,50.9mmol)和铜-锡合金(40mg,102mmol)冷却至0℃并向其中加入冷的浓盐酸(43.0ml,509mmol)。缓慢加入3-甲基-1-戊炔-3-醇(11.51ml,102mmol)并将该反应混合物在0℃下搅拌两小时。进行层分离并将产物相用5M HCl洗涤两次并用水洗涤一次。将该产物真空蒸馏，从而得到8.68g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.15(t,3H)1.83(s,3H)1.89-2.06(m,2H)2.63(s,1H)。
步骤2:3-甲基戊-1-炔-3-胺盐酸盐
将氯化铁(III)(0.120g,0.738mmol)加入到冷的(-78℃)液氨(约25ml)中。再加入一些氨(约60ml)并以小片形式小心地加入一些钠(1.781g,77.0mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟并缓慢加入位于***(20ml)中的3-氯-3-甲基戊-1-炔(8.6g,73.8mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌3小时，用***(75ml)稀释并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物冷却至0℃，小心地向其中滴加冷水(70ml)并将其搅拌20分钟。进行层分离并将水相用***进行萃取。将有机相合并，用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发至干。向该蒸发残余物中加入10％HCl/EtOAc(59.7ml,148mmol)，将该混合物搅拌一会儿并将其蒸发至干。将该蒸发残余物用***研磨，将固体滤出并将其在真空烘箱中在40℃下干燥一夜，从而得到4.25g标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.16(t,3H)1.73(s,3H)1.85-1.98(m,1H)2.02-2.16(m,1H)2.57(s,1H)8.90(br.s.,3H)。
步骤3:2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
将丁醛(0.168ml,1.862mmol)、2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(300mg,1.774mmol)、冰醋酸(0.254ml,4.43mmol)和1,2-二氯乙烷(10ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(752mg,3.55mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物冷却至0℃，加入DCM并将有机相用水、1M Na2CO3和盐水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到289mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.97(t,3H)1.34-1.55(m,2H)1.58-1.74(m,2H)3.16(td,2H)3.85(s,3H)6.54-6.67(m,1H)7.10(m,1H)7.47(br.s.,1H)7.54-7.63(m,1H)。
步骤4:2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸
将2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(289mg,1.283mmol)、四氢呋喃(8ml)、水(2ml)和氢氧化锂(61mg,2.57mmol)的混合物回流7小时。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用DCM洗涤一次。将水相用1M HCl进行酸化并用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到253mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.84-0.97(m,3H)1.30-1.46(m,2H)1.49-1.63(m,2H)3.15(t,2H)6.74(dd,1H)7.27(m,1H)7.48(dd,1H)
步骤5:2-(丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲酰胺
将2-(丁基氨基)-5-氟苯甲酸(60mg,0.284mmol)、DCM(4ml)、EDCI(60mg,0.312mmol)、HOBt(42mg,0.312mmol)、DIPEA(0.054ml,0.312mmol)和3-甲基戊-1-炔-2-胺盐酸盐(30mg,0.225mmol)在室温下搅拌两小时。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到17mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.94(t,3H)1.06(t,3H)1.36-1.49(m,2H)1.57-1.68(m,2H)1.71(s,3H)1.90(m,1H)2.16(m,1H)2.41(s,1H)3.09(t,2H)5.99(br.s.,1H)6.53-6.68(m,1H)6.95-7.11(m,2H)。
实施例103:2-(乙基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲酰胺
步骤1:2-(乙基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯
将乙醛(0.129ml,2.306mmol)、2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(300mg,1.774mmol)、冰醋酸(0.609ml,10.64mmol)和1,2-二氯乙烷(7.5ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1052mg,4.97mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌三夜。向该反应混合物中加入甲醇并将该混合物用NaHCO3溶液洗涤一次。将水相用DCM萃取一次，将有机相合并并用盐水和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到328mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.31(t,3H)3.20(m,2H)3.85(s,3H)6.52-6.68(m,1H)7.04-7.18(m,1H)7.39(br.s.,1H)7.53-7.62(m,1H)。
步骤2:2-(乙基氨基)-5-氟苯甲酸
将2-(乙基氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(350mg,1.775mmol)、四氢呋喃(5ml)和2M NaOH溶液(2.66ml,5.32mmol)的混合物在50℃下搅拌至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将乙酸乙酯层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到256mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.33(t,3H)3.26(q,2H)6.75(m,1H)7.18(m,1H)7.68(m,1H)8.68(br.s.,2H)。
步骤3:2-(乙基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲酰胺
将2-(乙基氨基)-5-氟苯甲酸(60mg,0.328mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg,0.360mmol)、HOBt(49mg,0.360mmol)、DIPEA(0.063ml,0.360mmol)和3-乙基戊-1-炔-2-胺盐酸盐(48mg,0.328mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到19mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.91-1.12(m,6H)1.26(t,3H)1.90(m,2H)2.24(m,2H)2.37-2.48(s,1H)3.13(m,2H)5.94(br.s.,1H)6.61(m,1H)6.87(br.s.,1H)6.97-7.10(m,2H)。
实施例104:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:甲基5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸酯
将3,3,3-三氟丙醛(1.77ml,20.4mmol)、2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(2.88g,17mmol)、冰醋酸(5.84ml,102mmol)和1,2-二氯乙烷(70ml)在室温下搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.1g,47.6mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。加入甲醇(50ml)。将该反应混合物用NaHCO3溶液洗涤一次。将水相用DCM萃取一次，将有机相合并并用盐水和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到1.6g标题化合物。
LC/MS[M+1]266.1
步骤2:5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸
将5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸甲酯(2.16g,8.16mmol)、四氢呋喃(50ml)和5M NaOH溶液(16ml,80mmol)的混合物回流5小时。蒸发掉溶剂。向该混合物中加入水(10ml)并将该混合物用1M HCl进行酸化。将形成的沉淀滤出，用水洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥。收率：2.019g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 2.60(m,2H)3.47(t,2H)6.79(dd,1H)7.31(m,1H)7.52(dd,1H)。
步骤3:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺
将5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酸(2.0g,7.96mmol)、DCM(20ml)、EDCI(1.70g,8.76mmol)、HOBt(0.32g,2.39mmol)、DIPEA(2.77ml,15.9mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(1.68g,8.76mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用Na2CO3溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到1.46g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.68(s,6H)2.36-2.59(m,2H)2.67(s,1H)3.44(t,2H)6.71(dd,1H)7.10(m,1H)7.27(dd,1H)8.10(br.s.,1H)。
实施例105:2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(异丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
将异丁醛(0.072ml,0.790mmol)、2-氨基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(185mg,0.790mmol)、冰醋酸(0.271ml,4.74mmol)和1,2-二氯乙烷(5ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(469mg,2.212mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。加入异丁醛(0.072ml)并将该混合物加温一天。再次加入异丁醛并将该反应混合物加温至起始材料被消耗掉。向该反应混合物中加入甲醇并将该混合物用NaHCO3溶液洗涤一次。将水相用DCM萃取一次，将有机相合并并用盐水和水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到87mg标题化合物。LC/MS[M+1]291.1
步骤2:2-(异丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(异丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(87mg,0.300mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液的混合物回流四小时并将其在室温下搅拌一夜。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到58mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.00(d,6H)1.96(m,1H)3.42(t,2H)6.79-6.92(m,1H)7.98(br.s.,1H)8.33(d,1H)。
步骤3:2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(异丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(58mg,0.221mmol)、DCM(4ml)、EDCI(47mg,0.243mmol)、HOBt(33mg,0.243mmol)、DIPEA(0.077ml,0.442mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(20mg,0.243mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到26mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.97(d,6H)1.74(s,6H)1.93(m,1H)2.41(s,1H)3.32(dd,2H)6.05(br.s.,1H)6.76(d,1H)7.60(d,1H)8.17(br.s.,1H)。
实施例106:2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
将2,2-二甲氧基丙烷(0.630ml,5.12mmol)、2-氨基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(200mg,0.854mmol)、三氟乙酸(0.127ml,1.708mmol)和DCM(10ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg,1.366mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌三夜。加入2,2-二甲氧基丙烷(0.63ml)、三氟乙酸(0.127ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入2,2-二甲氧基丙烷(1.26ml)并将该混合物搅拌一夜。加入二甲氧基丙烷(1.26ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(54mg)并将该混合物回流。再次加入2,2-二甲氧基丙烷、三乙酰氧基硼氢化钠和三氟乙酸并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液和盐水洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。向该蒸发残余物中加入甲苯并再次蒸发掉溶剂。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到140mg标题化合物。
LC/MS[M+1]277.0
步骤2:2-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(140mg,0.507mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液(0.507ml,2.53mmol)的混合物回流至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到90mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.29(d,6H)4.32-4.51(m,1H)6.86(d,1H)7.73(br.s.,1H)8.27-8.37(m,1H)。
步骤3:2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(81mg,0.326mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg,0.359mmol)、HOBt(49mg,0.359mmol)、DIPEA(0.114ml,0.653mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.359mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1MHCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到47mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.25(d,6H)1.74(s,6H)2.41(s,1H)4.31(m,1H)6.08(br.s.,1H)6.74(d,1H)7.61(d,1H)7.94(d,1H)。
实施例107:2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯
将乙醛(0.308ml,5.52mmol)、2-氨基-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(323mg,1.379mmol)、三氟乙酸(0.205ml,2.76mmol)和DCM(5ml)在室温下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(819mg,3.86mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。加入乙醛(0.5ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg)并将该混合物在室温下搅拌一夜。再次加入乙醛(0.308ml)和三氟乙酸(0.205ml)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液进行洗涤。将水相用DCM进行萃取，将有机层合并，干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到54mg标题化合物。
LC/MS[M+1]263.0
步骤2:2-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(54mg,0.206mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液(0.206ml,1.030mmol)的混合物回流至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到36mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.29(t,3H)3.61(m,2H)6.88(d,1H)7.82(br.s.,1H)8.32(dd,1H)。
步骤3:2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(乙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(36mg,0.154mmol)、DCM(4ml)、EDCI(32mg,0.169mmol)、HOBt(23mg,0.169mmol)、DIPEA(0.054ml,0.307mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml,0.169mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1MHCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到32mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.24(t,3H)1.74(s,6H)2.41(s,1H)3.52(m,2H)6.06(br.s.,1H)6.77(d,1H)7.61(d,1H)8.08(br.s.,1H)。
实施例108:4-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:4-(叔-丁基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将叔-丁基胺(1.238ml,11.78mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.3g,1.178mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在高吸光度下在160℃下照射30分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干，从而得到307mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.41(t,3H)1.53(s,9H)4.39(q,2H)8.57(br.s.,1H)8.89(d,1H)。
步骤2:4-(叔-丁基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
将4-(叔-丁基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(307mg,1.054mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液(1.054ml,5.27mmol)的混合物回流至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干。将该产物用反相快速柱色谱进行纯化，从而得到239mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.54(s,9H)8.85(s,1H)。
步骤3:4-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(叔-丁基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg,0.190mmol)、DCM(4ml)、EDCI(40mg,0.209mmol)、HOBt(28mg,0.209mmol)、DIPEA(0.054ml,0.307mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.066ml,0.380mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到35mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.50(s,9H)1.74(s,6H)2.43(s,1H)6.13(br.s.,1H)8.36(s,1H)8.75(br.s.,1H)。
实施例109:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将叔-戊基胺(0.688ml,5.89mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.3g,1.178mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下在高吸光度下照射30分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干，从而得到292mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.91(t,3H)1.41(t,3H)1.49(s,6H)1.91(m,2H)4.39(m,2H)8.53(br.s.,1H)8.89(d,1H)。
步骤2:4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
将4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(292mg,0.956mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液(0.956ml,4.87mmol)的混合物回流至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干。将该产物用反相快速柱色谱进行纯化，从而得到189mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 0.92(t,3H)1.49(s,6H)1.94(q,2H)8.85(s,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg,0.180mmol)、DCM(4ml)、EDCI(38mg,0.198mmol)、HOBt(27mg,0.198mmol)、DIPEA(0.063ml,0.361mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.021ml,0.198mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到23mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.88(t,3H)1.45(s,6H)1.75(s,6H)1.88(q,2H)2.43(s,1H)6.09(br.s.,1H)8.35(s,1H)8.66(br.s.,1H)。
实施例110:4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:4-(异丙基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将异丙基胺(1.004ml,11.78mmol)、4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.3g,1.178mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下在高吸光度下照射30分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到174mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.29(d,6H)1.41(t,3H)4.31-4.53(m,3H)8.31(br.s.,1H)8.88(d,1H)。
步骤2:4-(异丙基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸
将4-(异丙基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯(174mg,0.628mmol)、四氢呋喃(10ml)和5M NaOH溶液(0.628ml,3.14mmol)的混合物回流至起始材料被消耗掉。蒸发掉溶剂，向该混合物中加入水并将该混合物用1M HCl进行酸化。将该混合物用DCM萃取三次。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干，从而得到154mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d)δppm 1.31(d,6H)4.33-4.51(m,1H)8.84(s,1H)。
步骤3:4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(异丙基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(50mg,0.201mmol)、DCM(4ml)、EDCI(42mg,0.221mmol)、HOBt(30mg,0.221mmol)、DIPEA(0.070ml,0.401mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.023ml,0.221mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到44mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.28(d,6H)1.75(s,6H)2.44(s,1H)4.29-4.51(m,1H)6.09(br.s.,1H)8.36(s,1H)8.61(d,1H)。
实施例111:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺步骤1:2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
将叔-丁基胺(1.562ml,14.86mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(307mg,1.486mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下照射30分钟。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到360mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.50(s,9H)5.25(br.s.,1H)6.90(d,1H)7.71-7.82(m,1H)。
步骤2:2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈(360mg,1.480mmol)、氢氧化钾45％水溶液(5ml)和1-丙醇(5ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在高吸光度下在150℃下照射45分钟。将该反应混合物用水稀释并蒸发掉溶剂。向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用浓HCl酸化。将形成的沉淀滤出并在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.51(s,9H)6.84(d,1H)7.99(br.s.,1H)8.30(dd,1H)。
步骤3:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
将2-(叔-丁基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(50mg,0.191mmol)、DCM(4ml)、EDCI(40mg,0.210mmol)、HOBt(28mg,0.210mmol)、DIPEA(0.066ml,0.381mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.022ml,0.210mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到22mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.48(s,9H)1.74(s,6H)2.41(s,1H)6.03(br.s.,1H)6.74(d,1H)7.59(d,1H)8.06(br.s.,1H)。
实施例112:6-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:6-氯-2-(异丙基氨基)烟酸
将异丙基胺(0.887ml,10.42mmol)、2,6-二氯烟酸(200mg,1.042mmol)和NMP(2ml)加入到一个微波反应小瓶中。将该反应混合物在200℃下在高吸光度下照射60分钟。将该反应混合物用水稀释并用1M HCl溶液进行酸化。将所形成的沉淀滤出并用水洗涤。将该沉淀在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到19mg标题化合物。
LC/MS[M+1]215.0
步骤2:6-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将6-氯-2-(异丙基氨基)烟酸(19mg,0.089mmol)、DCM(4ml)、EDCI(19mg,0.097mmol)、HOBt(13mg,0.097mmol)、DIPEA(0.031ml,0.177mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.014ml,0.133mmol)在室温下搅拌数小时。加入1,1-二甲基炔丙胺(0.014ml)并将该混合物再搅拌数小时。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到13mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.18(d,6H)1.57(s,6H)3.13(s,1H)4.11(m,1H)6.58(d,1H)7.98(d,1H)8.23(s,1H)8.43(d,1H)。
实施例113:6-氯-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:6-氯-2-(乙基氨基)烟酸
将乙基胺盐酸盐(0.849mg,10.42mmol)、2,6-二氯烟酸(200mg,1.042mmol)、三乙胺(1.452ml,10.42mmol)和NMP(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在200℃下在高吸光度下照射30分钟。将该反应混合物用水稀释并用1M HCl溶液进行酸化。将所形成的沉淀滤出并用水洗涤。将该沉淀在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到59mg标题化合物。LC/MS[M+1]201.0
步骤2:6-氯-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将6-氯-2-(乙基氨基)烟酸(50mg,0.249mmol)、DCM(4ml)、EDCI(53mg,0.274mmol)、HOBt(37mg,0.274mmol)、DIPEA(0.087ml,0.498mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.029ml,0.274mmol)在室温下搅拌数小时。加入1,1-二甲基炔丙胺(0.029ml)并将该混合物再搅拌数小时。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到17mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.15(t,3H)1.58(s,6H)3.12(s,1H)3.37(m,2H)6.58(d,1H)7.96(d,1H)8.24(s,1H)8.47(s,1H)。
实施例114:5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-吗啉代烟酰胺
步骤1:2-氯-5-氟-6-吗啉代烟腈
将2,6-二氯-3-氰基-5-氟吡啶(1.03g,5.39mmol)和乙腈(20ml)的混合物冷却至0℃并缓慢加入吗啉(1.411ml,16.18mmol)和三乙胺(2.255ml,16.18mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一小时。将该混合物蒸发至干，加入DCM并将有机相用水洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干，从而得到1.06g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 3.64-3.75(m,8H)8.14(d,1H)。
步骤2:5-氟-2-(异丙基氨基)-6-吗啉代烟腈
将异丙基胺(0.705ml,8.28mmol)、2-氯-5-氟吗啉代烟腈(200mg,0.828mmol)和NMP(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在200℃下在高吸光度下照射60分钟。将该反应混合物用DCM稀释并用水洗涤数次。将该产物蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到174mg标题化合物。
LC/MS[M+1]265.1
步骤3:5-氟-2-(异丙基氨基)-6-吗啉代烟酸
将5-氟-2-(异丙基氨基)-6-吗啉代烟腈(174mg,0.658mmol)、氢氧化钾45％水溶液(5ml)和1-丙醇(5ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在150℃下在高吸光度下照射3小时。将该反应混合物用水稀释并蒸发掉溶剂。向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用浓HCl酸化。将形成的沉淀滤出并在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到197mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.14-1.31(m,6H)3.69-3.87(m,8H)4.09-4.30(m,1H)7.57(br.s.,1H)7.66(d,1H)。
步骤4:5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-吗啉代-烟酰胺
将5-氟-2-(异丙基氨基)-6-吗啉代烟酸(50mg,0.141mmol)、DCM(4ml)、EDCI(30mg,0.155mmol)、HOBt(21mg,0.155mmol)、DIPEA(0.049ml,0.282mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.016ml,0.155mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到14mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.22(d,6H)1.71(s,6H)2.38(s,1H)3.56-3.68(m,4H)3.72-3.87(m,4H)4.14(dd,1H)5.65(s,1H)7.12(d,1H)8.08(d,1H)。
实施例115:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
将四氢-吡喃-4-基胺(0.301ml,2.90mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)-烟腈(300mg,1.452mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下照射30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次。将有机相蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到281mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.51-1.73(m,2H)1.99-2.14(m,2H)3.56(td,2H)3.97-4.10(m,2H)4.17-4.35(m,1H)5.44(d,1H)6.96(d,1H)7.78-7.88(m,1H)。
步骤2:2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈(141mg,0.520mmol)、氢氧化钾45％水溶液(5ml)和1-丙醇(5ml)回流数小时直至起始材料被消耗。将该反应混合物用水稀释并蒸发掉溶剂。向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用浓HCl酸化。将形成的沉淀滤出并在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到164mg标题化合物。
LC/MS[M+1]291.1
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(81mg,0.279mmol)、DCM(4ml)、EDCI(59mg,0.307mmol)、HOBt(41mg,0.307mmol)、DIPEA(0.097ml,0.558mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.032ml,0.307mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到43mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.51-1.68(m,2H)1.75(s,6H)2.04(m,2H)2.42(s,1H)3.56(td,2H)3.98(m,2H)4.13-4.30(m,1H)6.11(br.s.,1H)6.80(d,1H)7.64(d,1H)8.11(d,1H)。
实施例116:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基-氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
将4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐(440mg,2.90mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(200mg,0.968mmol)、三乙胺(0.405ml,2.90mmol)和NMP(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在200℃下在高吸光度下照射30分钟。将该反应混合物用DCM稀释并用水洗涤数次。将有机相蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到207mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.30-1.52(m,2H)1.62-1.76(m,2H)1.83-2.02(m,1H)3.31-3.52(m,4H)3.92-4.07(m,2H)5.63(t,1H)6.94(d,1H)7.75-7.86(m,1H)。
步骤2:2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈(207mg,0.726mmol)、氢氧化钾45％水溶液(5ml)和1-丙醇(5ml)回流数小时直至起始材料被消耗。将该反应混合物用水稀释并蒸发掉溶剂。向该蒸发残余物中加入水，将该混合物用浓HCl酸化并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到44mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.36-1.54(m,2H)1.70(m,2H)1.83-2.05(m,1H)3.35-3.56(m,4H)4.04(m,2H)6.88(d,1H)8.06(t,1H)8.26-8.39(m,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
将2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(44mg,0.145mmol)、DCM(4ml)、EDCI(30mg,0.159mmol)、HOBt(21mg,0.159mmol)、DIPEA(0.050ml,0.289mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.017ml,0.159mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用制备型HPLC进行纯化，从而得到36mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.26-1.49(m,2H)1.63-1.80(m,8H)1.82-1.96(m,1H)2.42(s,1H)3.29-3.49(m,4H)3.97(dd,2H)6.09(br.s.,1H)6.79(d,1H)7.62(d,1H)8.25(t,1H)。
实施例117:2-(环丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈
将环丙基胺(1.011ml,14.52mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(300mg,1.452mmol)和乙醇(2ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在160℃下在高吸光度下照射30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤数次。将有机相蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化，从而得到395mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.56-0.69(m,2H)0.85-0.96(m,2H)2.92(m,1H)5.58(br.s.,1H)6.99(d,1H)7.75-7.87(m,1H)。
步骤2:2-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸
将2-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟腈(295mg,1.298mmol)、氢氧化钾45％水溶液(10ml)和1-丙醇(10ml)加入到一个微波小瓶中。将该反应混合物在155℃下在高吸光度下照射30-45分钟。将该反应混合物用水稀释并蒸发掉溶剂。向该蒸发残余物中加入水并将该混合物用浓HCl酸化。将形成的沉淀滤出并在40℃下在真空烘箱中干燥一夜，从而得到315mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-)δppm 0.49-0.65(m,2H)0.79-0.94(m,2H)3.00(m,1H)6.94(d,1H)7.91(br.s.,1H)8.31(dd,1H)。
步骤3:2-(环丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺
将2-(环丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酸(80mg,0.325mmol)、DCM(4ml)、EDCI(69mg,0.357mmol)、HOBt(48mg,0.357mmol)、DIPEA(0.113ml,0.650mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.357mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1MHCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将产物先用快速柱色谱进行纯化，最后用制备型HPLC进行纯化，从而得到13mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.46-0.61(m,2H)0.73-0.87(m,2H)1.73(s,6H)2.41(s,1H)2.92(m,1H)6.06(br.s.,1H)6.84(d,1H)7.61(d,1H)8.16(br.s.,1H)。
实施例118:2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1:2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸
将2-丁酮(2.375ml,26.5mmol)缓慢加入到2-肼基苯甲酸盐酸盐(5g,26.5mmol)和乙酸(50ml)的混合物中。将该反应混合物回流3.5小时并将其冷却至室温。蒸发掉溶剂并向该混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)。进行层分离并将有机层蒸发至干。将该产物用乙醇结晶，从而得到1.762g标题产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 2.17(s,3H)2.37(s,3H)6.92-7.15(m,1H)7.63(d,2H)10.55(br.s.,1H)12.85(br.s.,1H)。
步骤2:2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将2,3-二甲基-1H-吲哚-7-甲酸(100mg,0.529mmol)、DCM(4ml)、EDCI(111mg,0.581mmol)、HOBt(79mg,1.057mmol)、DIPEA(0.184ml,1.057mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(48mg,0.581mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用DCM稀释并用Na2CO3溶液、1M HCl溶液和水进行洗涤。将有机相干燥并将其蒸发至干。将该产物用乙醇和水的混合物结晶，从而得到43mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.79(s,6H)2.23(d,3H)2.37(d,3H)2.41(s,1H)6.36(br.s.,1H)7.04(t,1H)7.21(dd,1H)7.61(d,1H)9.94(br.s.,1H)。
实施例119:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
步骤1:5-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
将1H-吲哚-7-甲酸(100mg,0.621mmol)、二氯甲烷(3ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(143mg,0.745mmol)、1-羟基苯并***(84mg,0.621mmol)、N,N-二异丙基乙基胺；DIPEA(0.324ml,1.862mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(119mg,0.807mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到139mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.07(t,6H)1.98(m,2H)2.31(m,2H)2.45(s,1H)6.29(br.s.,1H)6.56(dd,1H)7.11(t,1H)7.28-7.37(m,2H)7.80(dt,1H)10.30(br.s.,1H)。
实施例120:N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酰胺
将1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酸(100mg,0.564mmol)、二氯甲烷(3ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg,0.677mmol)、1-羟基苯并***(76mg,0.564mmol)、N,N-二异丙基乙基胺；DIPEA(0.295ml,1.693mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(108mg,0.764mmol)在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤一次。将有机相干燥并将其蒸发至干。用快速柱色谱对产物进行纯化，从而得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 1.03(t,6H)1.81-2.01(m,4H)2.24(m,2H)2.39(s,1H)2.76(t,2H)3.28-3.41(m,2H)5.93(br.s.,1H)6.38-6.48(m,1H)6.98(m,1H)7.13(dd,1H)7.45-7.74(m,1H)。
实施例121:2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(500mg,3.22mmol)和3-氟苯胺(716mg,6.45mmol)混合并将其在120℃下在微波烘箱中加热20分钟。然后，将该反应混合物溶解于DCM中并用水洗涤2次。将有机相干燥，浓缩。得到639mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 3.95(s,3H)6.71-6.77(m,1H)6.78(dd,1H)7.23-7.31(m,2H)7.81-7.87(m,1H)8.26(dd,1H)8.42(dd,1H)10.32(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3-氟苯基氨基)烟酸
将2-(3-氟苯基氨基)烟酸甲酯(639mg,2.60mmol)和氢氧化钾(437mg,7.79mmol)在甲醇(9ml)和水(2ml)中在室温下搅拌5小时。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至2。将该水溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相干燥，浓缩。得到538mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.77-6.86(m,1H)6.94(dd,1H)7.29-7.37(m,2H)7.91-7.97(m,1H)8.28(dd,1H)8.45(dd,1H)10.61(s,1H)13.70(br.s.,1H)。
步骤3:2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氟苯基氨基)烟酸(538mg,2.317mmol)、EDCI(533mg,2.78mmol)、HOBt(94mg,0.695mmol)、DIPEA(1.211ml,6.95mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.293ml,2.78mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到310mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)6.16(br.s.,1H)6.67-6.75(m,2H)7.20-7.28(m,2H)7.67(dd,1H)7.78(dt,1H)8.35(dd,1H)10.50(br.s.,1H)。
实施例122:2-(2-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(500mg,3.22mmol)和2-氟苯胺(716mg,6.45mmol)的混合物在一个微波烘箱中，在120℃下加热30分钟。然后，将该反应混合物溶解于DCM中并用水洗涤2次。将有机相干燥，浓缩。加入***并将沉淀滤出，得到502mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H)6.77(dd,1H)6.95-7.02(m,1H)7.10-7.17(m,2H)8.26(dd,1H)8.40(dd,1H)8.55(td,1H)10.37(br.s.,1H)。
步骤2:2-(2-氟苯基氨基)烟酸
将2-(2-氟苯基氨基)烟酸甲酯(502mg,2.039mmol)和氢氧化钾(343mg,6.12mmol)在甲醇(8ml)和水(2ml)中的混合物回流1小时。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至2。将该溶液用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相干燥，浓缩。得到419mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.94(dd,1H)7.00-7.07(m,1H)7.19(t,1H)7.27(ddd,1H)8.29(dd,1H)8.43(dd,1H)8.58(td,1H)10.65(d,1H)13.70(br.s.,1H)。
步骤3:2-(2-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2-氟苯基氨基)烟酸(0.419g,1.804mmol)、EDCI(415mg,2.165mmol)、HOBt(73mg,0.541mmol)、DIPEA(0.943ml,5.41mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.228ml,2.165mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，干燥并对其进行浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到201mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.42(s,1H)6.17(br.s.,1H)6.72(dd,1H)6.93-7.01(m,1H)7.07-7.15(m,2H)7.68(dd,1H)8.33(m,2H)10.33(br.s.,1H)
实施例123:2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(4,4-二氟环己基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.30g,1.934mmol)、4,4-二氟环己基胺盐酸盐(0.332g,1.934mmol)和三乙胺(0.539ml,3.87mmol)在ACN(3ml)中在微波烘箱中在120℃下加热3小时。将所形成的沉淀滤出并用ACN进行清洗。将滤液浓缩，加入一些***并将沉淀滤出。将滤液浓缩，得到404mg标题化合物。
步骤2:2-(4,4-二氟环己基氨基)烟酸
将2-(4,4-二氟环己基氨基)烟酸甲酯(0.404g,1.495mmol)和氢氧化钾(0.252g,4.48mmol)在水(2ml)和甲醇(8ml)中在室温下搅拌一夜。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至2。将该溶液用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相干燥，浓缩。得到328mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.67(m,2H)1.89-2.13(m,6H)4.15(m,1H)6.63(dd,1H)8.10(dd,1H)8.14(m,1H)8.27(dd,1H)13.48(br.s.,1H)。
步骤3:2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(4,4-二氟环己基氨基)烟酸(0.328g,1.280mmol)、EDCI(0.294g,1.536mmol)、HOBt(0.052g,0.384mmol)、DIPEA(0.669ml,3.84mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.162ml,1.536mmol)在DCM(8ml)中在室温下搅拌度过周末。将该混合物用水洗涤两次，干燥并对其进行浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到288mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(m,8H)1.81-2.01(m,2H)2.02-2.22(m,4H)2.40(s,1H)4.03-4.25(m,1H)6.02(br.s.,1H)6.48(dd,1H)7.52(dd,1H)8.12(d,1H)8.20(dd,1H)。
实施例124:5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:5-溴-2-(丙基氨基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(0.5g,2.173mmol)溶解于二氯乙烷(15ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入乙酸(0.311ml,5.43mmol)、丙醛(0.166ml,2.282mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.921g,4.35mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将其冷却至0℃，然后加入水(15ml)。将有机相用1M Na2CO3和盐水进行洗涤，然后干燥，浓缩。得到527mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.97-1.05(m,3H)1.70(sxt,2H)3.13(td,2H)3.85(s,3H)6.56(d,1H)7.38(m,1H)7.69(br.s.,1H)7.98(d,1H)。
步骤2:5-溴-2-(丙基氨基)苯甲酸
将5-溴-2-(丙基氨基)苯甲酸甲酯(0.527g,1.937mmol)和氢氧化钾(0.326g,5.81mmol)在甲醇(8ml)和水(2ml)中回流8小时。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至2。将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相干燥，浓缩。得到454mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94(t,3H)1.59(sxt,2H)3.13(t,2H)6.72(d,1H)7.47(dd,1H)7.83(d,1H)。
步骤3:5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将5-溴-2-(丙基氨基)苯甲酸(450mg,1.743mmol)、EDCI(401mg,2.092mmol)、HOBt(70.7mg,0.523mmol)、DIPEA(1.215ml,6.97mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.220ml,2.092mmol)在DCM(8ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，干燥并对其进行浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到318mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.00(t,3H)1.68(sxt,2H)1.74(s,6H)2.40(s,1H)3.08(td,2H)5.99(br.s.,1H)6.56(d,1H)7.34(dd,1H)7.37(d,1H)7.50(br.s.,1H)。
实施例125:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酰胺
步骤1:2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.4g,2.58mmol)和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基胺(0.888ml,7.74mmol)的混合物在微波烘箱中在150℃下加热13小时。然后，将该反应混合物溶解于DCM中并用水洗涤两次。将有机相干燥，浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到89mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74-1.77(m,6H)3.88(s,3H)6.59(dd,1H)8.13(dd,1H)8.25(dd,1H)8.50(br.s.,1H)。
步骤2:2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酸
将2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酸甲酯(89mg,0.339mmol)和氢氧化钾(57.1mg,1.018mmol)在甲醇(2ml)和水(0.5ml)中在室温下搅拌一夜。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至2。将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相干燥，浓缩。得到77mg标题化合物。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)-烟酰胺
将2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基氨基)烟酸(77mg,0.310mmol)、EDCI(71mg,0.372mmol)、HOBt(13mg,0.093mmol)、DIPEA(0.162ml,0.931mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.039ml,0.372mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到41mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72(d,6H)1.74(s,6H)2.40(s,1H)6.07(br.s.,1H)6.55(dd,1H)7.54(dd,1H)8.18(dd,1H)8.38(s,1H)。
实施例126:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酰胺
步骤1:3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)丙酸甲酯
在0℃下，向2-巯基乙酸甲酯(50.0g,0.47mol)和丙烯酸甲酯(44.7mL,0.49mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入哌啶(3滴)并将其在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水淬熄并用DCM进行萃取。将有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物。收率:80.9g。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.26(s,2H),2.91(t,2H),2.66(t,2H)。
步骤2:4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯
向NaOMe(10.16g,187.5mmol)在THF(100mL)中的混悬液中加入3-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)丙酸甲酯(30.0g,156.3mmol)在THF(50ml)中的溶液并回流2小时。将该反应混合物倾倒到冰水中，用1N HCl酸化并用DCM进行萃取。将有机层用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并将其减压浓缩。将该粗品残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷-EtOAc(10％)作为洗脱剂，从而以无色油状物形式得到标题化合物。收率:10.2g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ4.03(bs,1H),3.68(s,3H),3.28-3.36(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.60-2.70(m,1H)。
步骤3:4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯
向4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(10g,63.29mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(8.73g,126.6mmol)并将其回流2小时。将沉淀出来的固体滤出并用Et2O进行洗涤。将该固体溶解于水中，用NaHCO3水溶液碱化并用DCM进行萃取。将有机层用水洗涤并将其减压浓缩，从而以油状物形式得到标题化合物。收率:7.6g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.92(d,1H),6.09(d,1H),4.68(bs,2H),3.86(s,3H)。
步骤4:4-丙酰氨基噻吩-3-甲酸甲酯
向4-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(5.7mL,71.7mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入EDCI(10.9g,57.3mmol)、HOBt(7.7g,57.3mmol)和DIPEA(25.6mL,143.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入丙酸(7.5g,47.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液并将其搅拌16小时。将该反应用水淬熄并用EtOAc进行萃取。将有机层用水洗涤并将其减压浓缩。将粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷-EtOAc(10％)作为洗脱剂，从而以浅绿色结晶固体形式得到标题化合物。收率:7.6g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ10.05(s,1H),8.04(bs,2H),3.93(s,3H),2.46(q,2H),1.27(t,3H)。
步骤5:4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下，向4-丙酰氨基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g,23.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入BH3-DMS(10.4mL,117.4mmol)并将其在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用MeOH淬熄并将其减压浓缩。将粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷-EtOAc(15％)作为洗脱剂，从而以浅黄色油状物形式得到标题化合物。收率:1.02g。
1H-NMR(400MHz；CDCl3):δ7.96(d,1H),5.94(bs,1H),5.79(d,1H),3.84(s,3H),3.06(t,2H),1.66-1.72(m,2H),1.01(t,3H)。
步骤6:4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酸
向4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.4g,2.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入10％NaOH水溶液(2ml)并将其在7℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃并用NaHSO3水溶液将其中和至pH～7。将该溶液用EtOAc进行萃取，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并将其减压浓缩，从而得到标题化合物。收率:0.33g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.45(d,1H),5.62(d,1H),2.91(t,2H),1.50-1.60(m,2H),0.95(t,3H)。
步骤7:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酰胺
向4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酸(0.33g,1.78mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入EDCI(0.513g,2.6mmol)、HOBt(0.361g,2.6mmol)和DIPEA(1.0mL,5.35mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.192g,2.3mmol)在DCM(2mL)中的溶液并将其搅拌8小时。将该反应用水淬熄并用EtOAc进行萃取。将有机层用水洗涤并将其减压浓缩。将粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷-EtOAc(30％)作为洗脱剂，从而以白色固体形式得到标题化合物。收率:0.25g(56％)；
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6):δ8.14(d,1H),7.99(bs,1H),6.42(bs,1H),5.95(d,1H),3.11(s,1H),2.93-3.01(m,2H),1.59(m,8H),0.94(t,3H)。
实施例127:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
步骤1:2-(苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.50g,3.22mmol)和苯胺(0.587ml,6.45mmol)在微波反应器中在120℃下加热20分钟。将该反应混合物溶解于DCM(30ml)中并用水洗涤2次。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到0.716g标题化合物。
步骤2:2-(苯基氨基)烟酸
将2-(苯基氨基)烟酸甲酯(0.716g,3.14mmol)和氢氧化钾(0.528g,9.41mmol)在甲醇(5ml)和水(2ml)中在室温下搅拌3小时。蒸发掉甲醇并将该反应混合物用水稀释。通过加入1M HCl将其pH调至2。将其用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥并对其进行浓缩。得到0.653g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.87(dd,1H)7.02(tt,1H)7.33(m,2H)7.72(m,2H)8.26(dd,1H)8.40(dd,1H)10.44(s,1H)13.58(br.s.,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
将2-(苯基氨基)烟酸(0.653g,3.05mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.353ml,3.35mmol)、三乙胺(1.275ml,9.14mmol)和50％1-丙烷磷酸环酐(3.63ml,6.10mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物溶解于DCM(10ml)中并用水洗涤2次。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到257mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.44(s,1H)6.15(br.s.,1H)6.69(dd,1H)7.03(m,1H)7.33(m,2H)7.64-7.70(m,3H)8.32(dd,1H)10.31(br.s.,1H)。
实施例128:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺
步骤1:2-(叔-丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(0.95g,4.21mmol)和叔-丁基胺(4.43ml,42.1mmol)在微波反应器中在120℃下加热40分钟。蒸发掉过量的叔-丁基胺并通过加入1MHCl使该反应混合物成酸性。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.91g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47(s,9H)8.23(dd,1H)8.57-8.60(m,1H)8.69(br.s.,1H)13.64(br.s.,1H)。
步骤2:2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(叔-丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(0.1g,0.381mmol)、EDCI(88mg,0.458mmol)、HOBt(15mg,0.114mmol)、DIPEA(0.166ml,0.953mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml,0.458mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水和1M NaOH洗涤。将该混合物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H)1.75(s,6H)2.42(s,1H)6.00(br.s.,1H)7.60(d,1H)8.41(dd,1H)8.43(br.s.,1H)。
实施例129:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(苯基氨基)烟酸
将2,5-二氯烟酸甲酯(0.309g,1.500mmol)和苯胺(0.140g,1.500mmol)在微波反应器中在150℃下加热1小时。然后，将该反应混合物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤2次。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到76mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07-7.12(m,1H)7.36(m,2H)7.58-7.70(m,2H)8.26(d,1H)8.35(d,1H)9.99(br.s.,1H)。
步骤2:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
将5-氯-2-(苯基氨基)烟酸(76mg,0.306mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.035ml,0.336mmol)、EDCI(70mg,0.367mmol)、HOBt(12mg,0.092mmol)和DIPEA(0.117ml,0.672mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物溶解于DCM(10ml)中并用水和1M NaOH洗涤。将该混合物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到31mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H)2.44(s,1H)6.13(br.s.,1H)7.03(t,1H)7.31(t,2H)7.58-7.63(m,3H)8.24(d,1H)10.20(br.s.,1H)。
实施例130:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲酰胺
步骤1:2-(丁基氨基)噻吩-3-甲酸甲酯
将2-氨基-3-噻吩甲酸甲酯(1g,6.36mmol)、冰醋酸(0.401ml,7.00mmol)、丁醛(0.631ml,7.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.348g,6.36mmol)在DCM(20ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaHCO3溶液(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到315mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96(t,3H)1.34-1.55(m,2H)1.63-1.72(m,2H)3.23(td,2H)3.79(s,3H)6.15(dd,1H)7.01(d,1H)7.40(br.s.,1H)。
步骤2:2-(丁基氨基)噻吩-3-甲酸
将2-(丁基氨基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.315g,1.477mmol)和氢氧化钾(0.166g,2.95mmol)在甲醇(5ml)和水(1ml)中回流9小时。蒸发掉甲醇，将该反应混合物用水稀释(25ml)并用乙酸乙酯洗涤。通过加入1M HCl将其pH调至1。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取(2x 50ml)。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到222mg标题化合物。
步骤3:2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲酰胺
将2-(丁基氨基)噻吩-3-甲酸(222mg,1.114mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.129ml,1.225mmol)、EDCI(256mg,1.337mmol)、HOBt(45.2mg,0.334mmol)和DIPEA(0.427ml,2.451mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物溶解于DCM(20ml)中，用1MNaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到26mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.94(t,3H)1.43(sxt,2H)1.62-1.68(m,2H)1.71(s,6H)2.37(s,1H)3.18(td,2H)5.55(br.s.,1H)6.16(dd,1H)6.71(d,1H)8.04(br.s.,1H)。
实施例131:2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(4-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.5g,3.22mmol)和4-氟苯胺(6,45mmol,0.62ml)的混合物混合并将其在微波反应器中在120℃下加热20分钟。将该粗品溶解于DCM中，用水洗涤，干燥并将其蒸发至干。得到554mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.93(s,3H)6.71(dd,1H)7.03(m,2H)7.59-7.65(m,2H)8.22(dd,1H)8.34(dd,1H)10.07(br.s.,1H)。
步骤2:2-(4-氟苯基氨基)烟酸
向2-(4-氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.554g,2.250mmol)在甲醇/水4:1(10ml)中的溶液中加入氢氧化钾(0.379g,6.75mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时然后回流1.5小时。蒸发掉甲醇。将剩余的水溶液酸化并用EtOAc萃取三次。将有机层合并，干燥并蒸发至干。收率:0.47g。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.86(dd,1H)7.15(m,2H)7.68-7.75(m,2H)8.24(dd,1H)8.36(dd,1H)10.38(s,1H)13.57(br.s.,1H)。
步骤3:2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(4-氟苯基氨基)烟酸(0.466g,2.007mmol)和DCM(6ml)混合。加入EDCI(0.462g,2.408mmol)、HOBt(0.081g,0.602mmol)和DIPEA(0.769ml,4.41mmol)。加入1,1-二甲基炔丙胺(0.211ml,2.007mmol)。将该混合物搅拌一夜并用水洗涤。将有机层蒸发至干。经制备型HPLC处理得到165mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.43(s,1H)6.15(br.s.,1H)6.67(dd,1H)7.01(m,2H)7.56-7.62(m,2H)7.64(dd,1H)8.28(dd,1H)10.28(s,1H)。
实施例132:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:2-(甲硫基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
将4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(0.6g,2.58mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙基胺(0.384g,2.58mmol)在乙醇(2ml)中在一个微波反应器中在140℃下加热30分钟。然后，将该反应混合物溶解于乙酸乙酯(20ml)中并用水洗涤4次。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到243mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(t,3H)2.53(s,3H)4.29-4.43(m,4H)8.59(br.s.,1H)8.71(s,1H)。
步骤2:4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
用H-Cube，用10％Pd/C 70mm CatCart,全H2,流速为1ml/min，在60℃下，将2-(甲硫基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.990g,2.87mmol)在乙醇(57ml)中氢化。将该混合物浓缩并将粗品用快速色谱进行纯化。得到187mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39(t,3H)4.32-4.46(m,4H)8.53(br.s.,1H)8.70(s,1H)8.91(s,1H)。
步骤3:4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸
将4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.187g,0.625mmol)和氢氧化钾(0.105g,1.875mmol)在甲醇(3ml)和水(1ml)中在室温下搅拌一夜。蒸发掉甲醇并将该反应混合物用水稀释。通过加入2M HCl将其pH调至2。将其用EtOAc萃取三次，用Na2SO4干燥并浓缩。得到103mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.50(td,2H)8.72(s,1H)8.81(s,1H)。
步骤4:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酸(0.04g,0.148mmol)、EDCI(34mg,0.177mmol)、HOBt(6mg,0.044mmol)、DIPEA(0.051ml,0.295mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml,0.192mmol)在DCM(3ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水和1M NaOH洗涤。将混合物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到14mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H)2.43(s,1H)4.33(m,2H)6.25(br.s.,1H)8.45(s,1H)8.64(s,1H)8.88-9.05(m,1H)。
实施例133:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸
向2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸甲酯(0.376g,1.552mmol)在甲醇(8ml)和水(2ml)中的溶液中加入氢氧化钾(0.087g,1.552mmol)。将该混合物回流四小时。蒸发掉甲醇并将剩余的水相用2M HCl进行酸化。用EtOAc进行萃取。将有机层合并，干燥并将其蒸发至干。得到245mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53-2.68(m,2H)2.96-3.07(m,2H)4.32-4.43(m,1H)6.69(dd,1H)8.10(d,1H)8.25(d,1H)8.28(dd,1H)13.16(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
向2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸(0.07g,0.307mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入EDCI(0.071g,0.368mmol)、HOBt(0.012g,0.092mmol)、DIPEA(0.107ml,0.614mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml,0.399mmol)。将该混合物搅拌一夜，用1M NaOH和水洗涤并将其蒸发至干。经制备型HPLC处理得到59mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.42(s,1H)2.47-2.60(m,2H)3.00-3.11(m,2H)4.33-4.45(m,1H)6.10(br.s.,1H)6.55(dd,1H)7.55(dd,1H)8.22(dd,1H)8.38(d,1H)。
实施例134:3-((4-氯苯基)氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)异烟酰胺
步骤1:3-((4-氯苯基)氨基)异烟酸
将3-氟异烟酸(500mg,3.54mmol)和4-氯苯胺(450mg,3.54mmol)在氩气下溶解于无水THF中并将该混合物冷却至-78℃。用注射器在-78℃下缓慢滴加LiHMDS溶液(1.0M,10.63mmol,10.63mL)并使该反应混合物加温至环境温度，将其在室温下搅拌16小时。在16小时后，将该反应用NH4Cl水溶液(10mL)淬熄，用10％MeOH:DCM进行萃取(15mL X 2)。将所合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下面的步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.18(m,2H),7.27(m,2H)7.70(m,1H)7.97(m,1H),8.52(s,1H),10.1(br,1H)。
步骤2:3-((4-氯苯基)氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)异烟酰胺
在0℃下，向进行着搅拌的3-((4-氯苯基)氨基)异烟酸(280mg,1.13mmol)在DCM中的混悬中加入DIPEA(0.4mL,2.251mmol)和HATU(428mg,1.13mmol)。通过注射器缓慢向该反应混合物中加入1,1-二甲基炔丙胺(0.11mL,1.13mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入冰冷的水(5.0mL)。将该混合物用EtOAc进行萃取(10mL x 2)。将所合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。用快速柱色谱进行纯化，得到100mg标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.86(s,1H),8.57(s 1H)8.54(s,1H)8.17(d,1H),7.51(d,1H),7.31(d,2H),7.12(d,2H),3.1(s,1H),1.52(s,6H)。
实施例135:2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟苯甲酸
将2-溴-3,5-二氟苯甲酸(0.2g,0.844mmol)、3,3-二氟丙烷-1-胺盐酸盐(0.222g,1.688mmol)、铜粉(3.2mg,0.051mmol)、溴化亚铜(I)(6.1mg,0.042mmol)、碳酸钾(0.257g,1.857mmol)和无水DMF(4ml)用微波照射在170℃下加热1小时。加入一些EtOAc并将有机相用0.5M柠檬酸洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.212g粗品化合物，将其直接用于下面的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06-2.22(m,2H)3.54-3.62(m,2H)5.77-6.15(m,1H)7.00(ddd,1H)7.54(ddd,1H)。
步骤2:2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺
将2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟苯甲酸(0.212g,0.591mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.068ml,0.650mmol)、HOBt(0.088g,0.650mmol)、EDCI(0.125g,0.650mmol)和DIPEA(0.113ml,0.650mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌4小时。加入0.05ml(0.475mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.018g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.06-2.20(m,2H)2.40(s,1H)3.31(td,2H)5.02(br.s,1H)5.74-6.17(m,1H)6.93(ddd,1H)7.24-7.28(m,1H)7.73(br.s.,1H)。
实施例136:3-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酸乙酯
在0℃下，将二碳酸二-叔-丁基酯(0.501g,2.294mmol)加入到进行着搅拌的3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯(0.357g,2.085mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.255g,2.085mmol)在无水吡啶(10ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌6天。在浓缩至干后，将残余物溶解于EtOAc中并用1M NaHCO3和盐水洗涤两次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.279g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(t,3H)1.52(s,9H)4.34(q,2H)7.42(d,1H)7.88(d,1H)9.38(br.s.,1H)。
步骤2:3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酸
向3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.279g,1.028mmol)在THF(4ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入溶解于H2O(1ml)中的氢氧化钠小球(0.123g,3.08mmol)。将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。在蒸发掉有机溶剂后，用2M HCl将其pH调至5并将该混合物用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.230g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.54(s,9H)7.53(d,1H)7.92(d,1H)9.19(s,1H)
步骤3:2-(2-甲基丁-3-炔-2-基氨基甲酰基)噻吩-3-基氨基甲酸叔-丁酯
将3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酸(0.230g,0.945mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.109ml,1.040mmol)、HOBt(0.141g,1.040mmol)、EDCI(0.199g,1.040mmol)和DIPEA(0.346ml,1.985mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.215g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52(s,9H)1.75(s,6H)2.45(s,1H)5.63(s,1H)7.28(d,1H)7.97(d,1H)10.04(s,1H)。
步骤4:3-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺
在0℃下，在N2气氛下，将亚硫酰氯(0.458ml,6.27ml)滴加到进行着搅拌的2-(2-甲基丁-3-炔-2-基氨基甲酰基)噻吩-3-基氨基甲酸叔-丁酯(0.215g,0.697mmol)在无水甲醇(10ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌一夜。在浓缩至干后，加入一些1M Na2CO3并将该混合物用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.040g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72(s,6H)2.39(s,1H)5.44(br.s.,1H)5.63(br.s.,2H)6.54(d,1H)7.10(d,1H)。
步骤5:3-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺
在0℃下，将异丁醛(0.023ml,0.250mmol)和冰醋酸(0.033ml,0.576mmol)加入到位于DCM(10ml)中的3-氨基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺(0.040g,0.192mmol)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.183g,0.864mmol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用10ml水淬熄并对所形成的层进行分离。将有机相用1M Na2CO3和盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将粗品化合物用制备型HPLC进行纯化。得到0.022g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96(d,6H)1.71(s,6H)1.79-1.90(m,1H)2.38(s,1H)3.03(d,2H)5.30(s,1H)6.65(d,1H)7.15(d,1H)7.43(br.s,1H)。
实施例137:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酸乙酯
在氩气气氛下，将水(0.022ml,1.228mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.056g,0.061mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(0.053g,0.092mmol)、5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(0.222g,1.473mmol)、碳酸钠(0.182g,1.719mmol)、叔-丁醇钠(0.118g,1.228mmol)、2-氯-5-氟烟酸乙酯(0.188ml,1.228mmol)和无水甲苯(7ml)的混合物中。将该混合物在100℃下加热一夜。向冷却了的反应混合物中加入一些THF。在过滤后，将滤液蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化。得到0.014g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(t,3H)2.42(s,3H)4.44(q,2H)6.64(s,1H)8.05(dd,1H)8.45(d,1H)10.88(s,1H)。
步骤2:5-氟-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(9.2mg,0.384mmol)加入到5-氟-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酸乙酯(0.054g,0.192mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用1M HCl酸化并用DCM进行萃取。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.033g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 2.30(s,3H)6.74(s,1H)8.10(dd,1H)8.40(d,1H)。
步骤3:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酸(0.033g,0.130mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.015ml,0.143mmol)、HOBt(0.019g,0.143mmol)、EDCI(0.027g,0.143mmol)和DIPEA(0.048ml,0.274mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到6.3mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79(s,6H)2.42(s,3H)2.46(s,1H)6.18(br.s.,1H)6.64(s,1H)7.50-7.54(m,1H)8.42(d,1H)11.29(s,1H)。
实施例138:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(吡啶-3-基氨基)烟酸甲酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.67mg,7.28μmol)、rac-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(4.99mg,8.01μmol)、3-氨基吡啶(0.137g,1.456mmol)、碳酸铯(0.664g,2.039mmol)、2,5-二氯烟酸甲酯(0.3g,1.456mmol)和1,4-二恶烷(3ml)在氩气气氛下、在100℃下加热一夜。向冷却了的反应混合物中加入一些THF并将该混合物过滤。将滤液蒸发至干并用快速柱色谱进行纯化。得到0.073g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.97(s,3H)7.25-7.30(m,1H)8.20-8.25(m,2H)8.30(dd,1H)8.33(d,1H)8.78(d,1H)10.18(br.s.,1H)。
步骤2:5-氯-2-(吡啶-3-基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.013g,0.554mmol)加入到5-氯-2-(吡啶-3-基氨基)烟酸甲酯(0.073g,0.277mmol)在THF(3ml)和H2O(1ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.025g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(dd,1H)8.18(d,1H)8.21-8.32(m,2H)8.44(d,1H)8.82(d,1H)10.43(br.s.,1H)。
步骤3:5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺
将5-氯-2-(吡啶-3-基氨基)烟酸(0.025g,0.100mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml,0.110mmol)、HOBt(0.015g,0.110mmol)、EDCI(0.021g,0.110mmol)和DIPEA(0.019ml,0.110mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到4.4mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79(s,6H)2.46(s,1H)6.26(br.s.,1H)7.19-7.28(m,1H)7.66(d,1H)8.14(ddd,1H)8.23-8.32(m,2H)8.81(d,1H)10.42(s,1H)。
实施例139:5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.278g,1.934mmol)、三乙胺(0.539ml,3.87mmol)和DMF(3ml)用微波照射在140℃下加热2小时。加入一些EtOAc并将有机相用H2O洗涤3次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.166g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.42-2.66(m,2H)2.98-3.22(m,2H)3.89(s,3H)4.34-4.61(m,1H)6.60(dd,1H)8.07-8.19(m,2H)8.29(dd,1H)。
步骤2:5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸甲酯
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸甲酯(0.166g,0.685mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.092g,0.685mmol)和DMF(5ml)在65℃下搅拌7小时。加入0.025g(0.187mmol)N-氯琥珀酰亚胺并将该反应混合物在65℃下再搅拌1小时。加入一些水并将该混合物用1M HCl酸化并用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.185g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 2.45-2.64(m,2H)2.94-3.11(m,2H)3.90(s,3H)4.32-4.42(m,1H)8.13(d,1H)8.23(d,1H)。
步骤3:5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.032g,1.337mmol)加入到5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸甲酯(0.185g,0.669mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.159g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55-2.73(m,2H)2.88-3.12(m,2H)4.33(m.,1H)8.06(d,1H)8.28(d,1H)8.32(d,1H)。
步骤4:5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸(0.159g,0.605mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.070ml,0.666mmol)、HOBt(0.090g,0.666mmol)、EDCI(0.128g,0.666mmol)和DIPEA(0.116ml,0.666mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.147g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.75(s,6H)2.43(s,1H)2.45-2.66(m,2H)2.92-3.16(m,2H)4.24-4.46(m,1H)6.03(br.s.,1H)7.51(d,1H)8.17(d,1H)8.30(d,1H)。
实施例140:2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟烟酸乙酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.50mg,4.91μmol)、rac-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(3.36mg,5.40μmol)、6-环戊基吡啶-3-胺(0.159g,0.982mmol)、碳酸铯(0.448g,1.375mmol)、2-氯-5-氟烟酸乙酯(0.150ml,0.982mmol)和1,4-二恶烷(3ml)在氩气气氛下、在100℃下加热4小时。向冷却了的该反应混合物中加入一些THF并将该混合物用硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干。得到0.324g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(t,4H)1.68-1.87(m,6H)2.02-2.14(m,2H)3.17(quin,1H)4.42(q,2H)7.16(d,1H)8.01(dd,1H)8.05(dd,1H)8.25(d,1H)8.70(d,1H)9.99(s,1H)。
步骤2:2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.047g,1.967mmol)加入到2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟烟酸乙酯(0.324g,0.984mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发掉THF，加入一些水和DCM。将形成的沉淀滤出，用少量DCM洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.190g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.83(m,6H)1.87-2.07(m,2H)3.07(quin,1H)7.14(d,1H)7.94(dd,1H)8.07(d,1H)8.12(dd,1H)8.61(d,1H)12.98(s,1H)
步骤3:2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟烟酸(0.100g,0.332mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.365mmol)、HOBt(0.049g,0.365mmol)、EDCI(0.070g,0.365mmol)和DIPEA(0.064ml,0.365mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.092g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74-1.98(m,12H)2.32-2.43(m,2H)2.45(s,1H)3.75(quin,1H)7.55(d,1H)7.86(d,1H)7.95(dd,1H)8.24(dd,1H)8.47(br.s.,1H)9.35(br.s.,1H)11.39(br.s.,1H)。
实施例141:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯
将2-氯-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(0.156g,0.651mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.093g 0.651mmol)、三乙胺(0.182ml,1.302mmol)和DMF(3ml)用微波照射在140℃下加热2小时。加入一些EtOAc并将有机相用H2O洗涤3次，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.018g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.48-2.65(m,2H)3.05-3.19(m,2H)3.94(s,3H)4.44-4.57(m,1H)8.34(dd,1H)8.45-8.55(m,2H)。
步骤2:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(2.78mg,0.116mmol)加入到2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸甲酯(0.018g,0.058mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.013g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 2.49-2.68(m,2H)2.99-3.16(m,2H)4.39-4.55(m,1H)8.35(dd,1H)8.50(dd,1H)。
步骤3:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(三氟甲基)烟酸(0.013g,0.044mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(5.1μl,0.048mmol)、HOBt(6.52mg,0.048mmol)、EDCI(9.26mg,0.048mmol)和DIPEA(8.4μl,0.048mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到5.4mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.45(s,1H)2.48-2.67(m,2H)2.97-3.18(m,2H)4.35-4.51(m,1H)6.09(br.s.,1H)7.69(d,1H)8.46(dd,1H)8.77(d,1H)。
实施例142:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基氨基)烟酰胺
步骤1:2-(苯乙基氨基)烟酸乙酯
将2-氯烟酸乙酯(0.161ml,1.078mmol)、苯乙基胺(0.406ml,3.23mmol)和无水乙醇(2ml)用微波照射在160℃下加热1小时。加入一些H2O并将该混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.250g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.35(t,3H)2.96(t,2H)3.73-3.82(m,2H)4.30(q,2H)6.51(dd,1H)7.17-7.35(m,5H)8.01(br.s.,1H)8.11(dd,1H)8.29(dd,1H)。
步骤2:2-(苯乙基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.044g,1.850mmol)加入到2-(苯乙基氨基)烟酸乙酯(0.250g,0.925mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时并进一步回流2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用1M HCl将水相的pH调至3并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.173g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.87(t,2H)3.61-3.75(m,2H)6.59(dd,1H)7.14-7.35(m,5H)8.05(dd,1H)8.14(br.s.,1H)8.28(dd,1H)12.99(br.s.,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基氨基)烟酰胺
将2-(苯乙基氨基)烟酸(0.100g,0.413mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.048ml,0.454mmol)、HOBt(0.061g,0.454mmol)、EDCI(0.087g,0.454mmol)和DIPEA(0.079ml,0.454mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.025g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72(s,6H)2.39(s,1H)2.89-2.99(m,2H)3.67-3.78(m,2H)6.02(br.s.,1H)6.46(dd,1H)7.14-7.22(m,1H)7.22-7.34(m,4H)7.50(dd,1H)8.14(t,1H)8.22(dd,1H)。
实施例143:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基氨基)烟酰胺
步骤1:2-(3-苯基丙基氨基)烟酸乙酯
将2-氯烟酸乙酯(0.161ml,1.078mmol)、3-苯基丙基胺(0.460ml,3.23mmol)和无水乙醇(2ml)用微波照射在160℃下加热1小时。加入一些H2O并将该混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.285g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(t,3H)1.93-2.07(m,2H)2.68-2.80(m,2H)3.55(td,2H)4.32(q,2H)6.50(dd,1H)7.12-7.24(m,3H)7.24-7.32(m,2H)8.05(br.s.,1H)8.11(dd,1H)8.27(dd,1H)。
步骤2:2-(3-苯基丙基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.048g,2.005mmol)加入到2-(3-苯基丙基氨基)烟酸乙酯(0.285g,1.002mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌2小时并进一步回流2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用1M HCl将水相的pH调至3并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.236g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(dt,2H)2.60-2.71(m,2H)3.44(t,2H)6.57(dd,1H)7.11-7.24(m,3H)7.24-7.33(m,2H)8.05(dd,1H)8.15(br.s.,1H)8.24(dd,1H)13.01(br.s.,1H)。
步骤3:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基氨基)烟酰胺
将2-(3-苯基丙基氨基)烟酸(0.100g,0.390mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.045ml,0.429mmol)、HOBt(0.058g,0.429mmol)、EDCI(0.082g,0.429mmol)和DIPEA(0.075ml,0.429mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.063g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H)1.92-2.03(m,2H)2.39(s,1H)2.68-2.77(m,2H)3.50(td,2H)6.05(br.s.,1H)6.44(dd,1H)7.11-7.23(m,3H)7.23-7.31(m,2H)7.50(dd,1H)8.10-8.23(m,2H)。
实施例144:5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)烟酸乙酯
将2-氯-5-氟烟酸乙酯(0.150ml,0.982mmol)、3-(4-氟苯氧基)-丙烷-1-胺盐酸盐(0.606g,2.95mmol)、三乙胺(0.411ml,2.95mmol)和无水乙醇(2ml)用微波照射在160℃下加热1小时。加入一些H2O并将该混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.197g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(t,3H)2.12(quin,2H)3.68(td,2H)4.04(t,2H)4.33(q,2H)6.82-6.90(m,2H)6.91-7.01(m,2H)7.87(dd,1H)7.99(br.s.,1H)8.17(d,1H)。
步骤2:5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.028g,1.171mmol)加入到5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)烟酸乙酯(0.197g,0.586mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在60℃下搅拌1.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用1M HCl将水相的pH调至3并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.173g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.06(m,2H)3.59(t,2H)4.02(t,2H)6.90-7.01(m,2H)7.04-7.17(m,2H)7.89(dd,1H)8.12(br.s.,1H)8.30(d,1H)12.64-14.02(m,1H)。
步骤3:5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)烟酸(0.100g,0.324mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.357mmol)、HOBt(0.048g,0.357mmol)、EDCI(0.068g,0.357mmol)和DIPEA(0.062ml,0.357mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.025ml(0.238mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.073g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H)2.11(quin,2H)2.39(s,1H)3.58-3.68(m,2H)4.02(t,2H)5.96(br.s.,1H)6.82-6.90(m,2H)6.90-6.99(m,2H)7.30(dd,1H)7.97-8.05(m,1H)8.11(d,1H)。
实施例145:5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)烟酸乙酯
将2-氯-5-氟烟酸乙酯(0.150ml,0.982mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙胺(0.152g,0.982mmol)、三乙胺(0.411ml,2.95mmol)和无水乙醇(2ml)用微波照射在160℃下加热2小时。加入一些H2O并将该混合物用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用反相快速柱色谱进行纯化。得到0.056g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(t,3H)3.89(q,2H)4.09-4.15(m,2H)4.33(q,2H)6.83-6.91(m,2H)6.91-7.01(m,2H)7.88(dd,1H)8.06-8.15(m,1H)8.18(d,1H)。
步骤2:5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(8.32mg,0.347mmol)加入到5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)烟酸乙酯(0.056g,0.174mmol)在THF(3ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用1M HCl将水相的pH调至3并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.045g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.71-3.87(m,2H)4.12(t,2H)6.93-7.03(m,2H)7.06-7.18(m,2H)7.92(dd,1H)8.20(br.s.,1H)8.34(d,1H)13.42(br.s.,1H)。
步骤3:5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)烟酸(0.050g,0.170mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml,0.187mmol)、HOBt(0.025g,0.187mmol)、EDCI(0.036g,0.187mmol)和DIPEA(0.033ml,0.187mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌4.5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.046g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.73(s,6H)2.40(s,1H)3.83(q,2H)4.10(t,2H)6.01(br.s.,1H)6.81-6.90(m,2H)6.90-6.99(m,2H)7.32(dd,1H)7.99-8.19(m,2H)。
实施例146:5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)烟酸
将丙二醇单***(0.240ml,2.086mmol)、戴斯-马丁高碘烷(15％的DCM溶液,5.41ml,2.61mmol)和无水DCE(10ml)在室温下搅拌2小时。缓慢加入溶解于无水DCE(2ml)和冰醋酸(0.249ml,4.35mmol)中的2-氨基-5-氯烟酸(0.3g,1.738mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.737g,3.48mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应用10ml水淬熄。将形成的沉淀滤出，用少量DCE洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.171g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11(t,3H)1.78(quin,2H)3.37-3.45(m,4H)3.48(t,2H)8.00(d,1H)8.17-8.31(m,2H)13.22(br.s.,1H)。
步骤2:5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)烟酸(0.100g,0.387mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.045ml,0.425mmol)、HOBt(0.057g,0.425mmol)、EDCI(0.082g,0.425mmol)和DIPEA(0.074ml,0.425mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.061g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.20(t,3H)1.73(s,6H)1.90(quin,2H)2.41(s,1H)3.38-3.61(m,6H)6.06(s,1H)7.47(d,1H)8.06(t,1H)8.13(d,1H)。
实施例147:2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯烟酸
将2-(叔-丁氧基)乙醇(0.183ml,1.391mmol)、戴斯-马丁高碘烷(15％DCM溶液,3.62ml,1.738mmol)和无水DCE(10ml)在室温下搅拌2小时。缓慢加入溶解于DCE(2ml)和冰醋酸(0.166ml,2.90mmol)中的2-氨基-5-氯烟酸(0.2g,1.159mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.491g,2.318mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应用10ml水淬熄。用2MHCl将其pH调至5并将该混合物用DCM萃取2次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该不纯的产物混合物(0.42g,最大纯度50％)直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.24(s,9H)3.56-3.62(m,2H)3.63-3.70(m,2H)8.16(d,1H)8.27(d,1H)。
步骤2:2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯烟酸(0.100g,0.367mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.042ml,0.403mmol)、HOBt(0.054g,0.403mmol)、EDCI(0.077g,0.403mmol)和DIPEA(0.070ml,0.403mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌度过周末。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.043g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.20(s,9H)1.73(s,6H)2.39(s,1H)3.49-3.66(m,4H)5.96(br.s.,1H)7.46(d,1H)8.02(br.s.,1H)8.13(d,1H)。
实施例148:5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)烟酸
将2-乙氧基乙醇(0.137ml,1.391mmol)、戴斯-马丁高碘烷(15％DCM溶液,3.59ml,1.738mmol)和无水DCE(10ml)在室温下搅拌2小时。缓慢加入溶解于DCE(2ml)和冰醋酸(0.166ml,2.90mmol)中的2-氨基-5-氯烟酸(0.2g,1.159mmol)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.491g,2.318mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。将该反应用10ml水淬熄。用2M HCl将其pH调至5并将该混合物用DCM萃取2次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.039g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.24(t,3H)3.57(q,2H)3.62-3.69(m,2H)3.71(d,2H)8.02-8.14(m,2H)8.25(d,1H)。
步骤2:5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)烟酸(0.039g,0.159mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.018ml,0.175mmol)、HOBt(0.024g,0.175mmol)、EDCI(0.034g,0.175mmol)和DIPEA(0.031ml,0.175mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.025g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.21(t,3H)1.73(s,6H)2.40(s,1H)3.53(q,2H)3.58-3.69(m,4H)6.04(br.s.,1H)7.48(d,1H)8.07(br.s.,1H)8.12(d,1H)。
实施例149:2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和3-氟-4-甲基苯胺(0.217ml,1.934mmol)用微波照射在120℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.419g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.24(d,3H)3.93(s,3H)6.72(dd,1H)7.07-7.13(m,1H)7.14-7.18(m,1H)7.70(dd,1H)8.22(dd,1H)8.38(dd,1H)10.16(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.077g,3.22mmol)加入到2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸甲酯(0.419g,1.610mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用1M HCl将水相的pH调至3。将形成的沉淀滤出，用少量DCM洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.318g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(d,3H)6.89(dd,1H)7.13-7.25(m,2H)7.81-7.92(m,1H)8.25(dd,1H)8.41(dd,1H)10.60(br.s.,1H)。
步骤3:2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)烟酸(0.100g,0.406mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.047ml,0.447mmol)、HOBt(0.060g,0.447mmol)、EDCI(0.086g,0.447mmol)和DIPEA(0.078ml,0.447mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.060g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.22(d,3H)2.43(s,1H)6.15(br.s.,1H)6.69(dd,1H)7.04-7.11(m,1H)7.12-7.17(m,1H)7.58-7.73(m,2H)8.32(dd,1H)10.35(s,1H)。
实施例150:2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和3-氯-对-氨基苯甲醚(0.494ml,3.87mmol)用微波照射在120℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次并用2M HCl洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.150g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.89(s,3H)3.93(s,3H)6.71(dd,1H)6.91(d,1H)7.45(dd,1H)7.81(d,1H)8.22(dd,1H)8.35(dd,1H)10.00(s,1H)。
步骤2:2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.025g,1.025mmol)加入到2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.150g,0.512mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.092g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.83(s,3H)6.85(dd,1H)7.11(d,1H)7.46(dd,1H)7.98(d,1H)8.23(dd,1H)8.38(dd,1H)10.31(s,1H)13.61(br.s.,1H)。
步骤3:2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.092g,0.330mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.038ml,0.363mmol)、HOBt(0.049g,0.363mmol)、EDCI(0.070g,0.363mmol)和DIPEA(0.063ml,0.363mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.051g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.43(s,1H)3.88(s,3H)6.15(br.s.,1H)6.67(dd,1H)6.89(d,1H)7.42(dd,1H)7.64(dd,1H)7.81(d,1H)8.29(dd,1H)10.25(s,1H)。
实施例151:2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3,5-二氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和3,5-二氟苯胺(0.387ml,3.87mmol)用微波照射在120℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.450g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.94(s,3H)6.47(tt,1H)6.82(dd,1H)7.30-7.49(m,2H)8.27(dd,1H)8.43(dd,1H)10.40(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3,5-二氟苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.082g,3.41mmol)加入到2-(3,5-二氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.450g,1.703mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4。将形成的沉淀滤出，用少量DCM洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.399g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.80(tt,1H)6.99(dd,1H)7.43-7.63(m,2H)8.30(dd,1H)8.47(dd,1H)10.69(s,1H)。
步骤3:2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3,5-二氟苯基氨基)烟酸(0.100g,0.400mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.046ml,0.440mmol)、HOBt(0.059g,0.440mmol)、EDCI(0.084g,0.440mmol)和DIPEA(0.077ml,0.440mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.083g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)6.19(br.s.,1H)6.43(tt,1H)6.78(dd,1H)7.31-7.42(m,2H)7.69(dd,1H)8.37(dd,1H)10.65(s,1H)。
实施例152:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-氯-5-(二溴甲基)烟酸甲酯
将N-溴琥珀酰亚胺(0.449g,2.52mmol)和过氧化苯甲酰(0.027g,0.084mmol)加入到搅拌着的2-氯-5-甲基烟酸甲酯(0.156g,0.840mmol)在四氯化碳(5ml)中的溶液中。将该混合物回流10小时。将冷却了的该反应混合物过滤并将滤液蒸发至干。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.140g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.00(s,3H)6.65(d,1H)8.43(d,1H)8.63(d,1H)。
步骤2:2-氯-5-甲酰基烟酸甲酯
将位于H2O(1ml)中的硝酸银(0.139g,0.815mmol)加入到2-氯-5-(二溴甲基)烟酸甲酯(0.140g,0.408mmol)在2-丙醇(5ml)中的溶液中并将该混合物在N2气氛下在室温下搅拌一夜。将无机沉淀滤出并用少量DCM洗涤。对滤液的层进行分离并将水相用DCM洗涤一次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.076g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.01(s,3H)8.62(d,1H)8.97(d,1H)10.14(s,1H)。
步骤3:2-氯-5-(二氟甲基)烟酸甲酯
向进行着搅拌的2-氯-5-甲酰基烟酸甲酯(0.076g,0.381mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(0.200ml,1.523mmol)。将该反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时。在反应完全后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬熄。进行层分离并将水相用DCM洗涤3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.078g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.99(s,3H)6.76(t,1H)8.32(dt,1H)8.66(dt,1H)。
步骤4:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)烟酸
将2-氯-5-(二氟甲基)烟酸甲酯(0.105g,0.474mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.068g,0.474mmol)、三乙胺(0.132ml,0.948mmol)和ACN(0.5ml)用微波照射在140℃下加热70分钟。将形成的沉淀滤出并用少量ACN进行洗涤。将滤液蒸发并重新溶解于THF(4ml)和H2O(2ml)中。在0℃下，加入氢氧化锂(0.023g,0.948mmol)并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至3。将形成的沉淀滤出，用少量DCM洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.027g标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 2.48-2.66(m,2H)3.00-3.14(m,2H)4.38-4.49(m,1H)6.74(t,1H)8.29-8.33(m,1H)8.38(dt,1H)。
步骤5:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)烟酸(0.030g,0.108mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.012ml,0.119mmol)、HOBt(0.016g,0.119mmol)、EDCI(0.023g,0.119mmol)和DIPEA(0.021ml,0.119mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备色谱进行纯化。得到3.92mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.76(s,6H)2.43(s,1H)2.46-2.63(m,2H)2.98-3.17(m,2H)4.33-4.48(m,1H)6.13(br.s.,1H)6.60(t,1H)7.65-7.72(m,1H)8.29(q,1H)8.66(d,1H)。
实施例153:5-溴-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-溴-2-(乙基氨基)烟酸乙酯
将位于1,2-二氯乙烷(45ml)中的2-氨基-5-溴烟酸乙酯(1.5g,6.12mmol)、乙醛(0.359ml,6.43mmol)和冰醋酸(0.876ml,15.30mmol)冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.59g,12.24mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌一夜。将其冷却至0℃并向其中加入水(15ml)。将有机层分离出来，用1M Na2CO3和盐水进行洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到1.07g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.26(t,3H)1.38(t,3H)3.50(qd,2H)4.32(q,2H)7.91(br.s.,1H)8.18(d,1H)8.28(d,1H)。
步骤2:5-溴-2-(乙基氨基)烟酸
将5-溴-2-(乙基氨基)烟酸乙酯(1.07g,3.92mmol)和氢氧化钾(0.659g,11.75mmol)在甲醇(10ml)和水(2.5ml)中在室温下搅拌3小时。蒸发掉甲醇并将该反应混合物用水稀释。通过加入1M HCl将其pH调至2。标题化合物析出沉淀，将其滤出。得到0.81g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,3H)3.43(q,2H)8.02(br.s.,1H)8.10(d,1H)8.33(d,1H)。
步骤3:5-溴-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-溴-2-(乙基氨基)烟酸(0.81g,3.31mmol)、EDCI(0.760g,3.97mmol)、HOBt(0.134g,0.992mmol)、DIPEA(1.727ml,9.92mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.417ml,3.97mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.617g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23(t,3H)1.73(s,6H)2.41(s,1H)3.44(qd,2H)6.05(br.s.,1H)7.57(d,1H)7.98(br.s.,1H)8.20(d,1H)。
实施例154:5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
步骤1:2-氨基-5-羟基苯甲酸乙酯
将2-氨基-5-羟基苯甲酸,97％(1.0g,6.53mmol)和浓硫酸(1.6ml,11.60mmol)在乙醇(15ml)中在微波反应器中在100℃下加热13小时。蒸发掉溶剂，将该混合物用水稀释并通过加入1M NaOH对该混合物进行中和。将所形成的沉淀滤出，从而得到1.057g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(t,3H)4.22(q,2H)6.06(s,2H)6.63(d,1H)6.80(dd,1H)7.12(d,1H)8.65(s,1H)。
步骤2:2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸乙酯
将2-氨基-5-羟基苯甲酸乙酯(1.05g,5.80mmol)和醋酐(0.547ml,5.80mmol)在乙醇(10ml)中在50℃下搅拌2小时。加入水并将所形成的沉淀滤出，从而得到0.927g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(t,3H)2.23(s,3H)4.36(q,2H)6.28(br.s.,1H)7.09(dd,1H)7.52(d,1H)8.53(d,1H)10.85(br.s.,1H)。
步骤3:2-乙酰氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
将2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸乙酯(0.927g,4.15mmol)、碳酸钾(2.87g,20.76mmol)和碘乙烷(1.328ml,16.62mmol)在无水丙酮(10ml)中回流7小时。将该反应混合物蒸发，用DCM稀释，用水洗涤2次，用Na2SO4干燥并浓缩。得到0.973g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39-1.45(dt,6H)2.21(s,3H)4.04(q,2H)4.37(q,2H)7.10(dd,1H)7.53(d,1H)8.60(d,1H)10.80(br.s.,1H)。
步骤4:2-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
将2-乙酰氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(1.038g,4.13mmol)和10％HCl/EtOH(10ml)回流3小时。将该反应混合物蒸发，用EtOAc稀释，用2x饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到0.695g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.38(t,6H)3.98(q,2H)4.33(q,2H)6.63(d,1H)6.95(dd,1H)7.38(d,1H)。
步骤5:5-乙氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸乙酯
将2-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(0.695g,3.32mmol)、丙醛(0.254ml,3.49mmol)、冰醋酸(0.475ml,8.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.408g,6.64mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中在室温下搅拌一夜。将混合物溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中。加入水(10ml)。将有机相分离出来，用1M NaHCO3和水进行洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.369g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.02(t,3H)1.37(m,6H)1.62-1.77(m,2H)3.13(m,2H)3.97(q,2H)4.31(q,2H)6.64(d,1H)6.98-7.08(m,1H)7.26(s,1H)7.35(br.s.,1H)7.46(d,1H)。
步骤6:5-乙氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸
将5-乙氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸乙酯(0.369g,1.468mmol)和氢氧化钾(0.247g,4.40mmol)在甲醇(5ml)和水(3ml)中在室温下搅拌2天。蒸发掉甲醇并将该反应混合物溶解于水中。通过加入1M HCl将其pH调至2并将其用EtOAc萃取三次。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.191g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.03(t,3H)1.38(t,3H)1.70(sxt,2H)3.16(t,2H)3.99(q,2H)6.68(d,1H)7.09(dd,1H)7.49(d,1H)。
步骤7:5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺
将5-乙氧基-2-(丙基氨基)苯甲酸(0.191g,0.855mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.108ml,1.027mmol)、EDCI(0.197g,1.027mmol)、HOBt(35mg,0.257mmol)和DIPEA(0.447ml,2.57mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(t,3H)1.38(t,3H)1.67(q,2H)1.72(s,6H)2.38(s,1H)3.06(t,2H)3.98(q,2H)6.27(br.s.,1H)6.70(br.s.,1H)6.92-6.97(m,2H)。
实施例155:2-(叔-丁基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(叔-丁基氨基)-5-氯烟酸
将2,5-二氯烟酸(1.00g,5.21mmol)和叔-丁基胺(1.905g,26.0mmol)在微波反应器中在140℃下加热4小时。将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH调至4。将其用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.474g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)8.01(d,1H)8.25(br.s.,1H)8.28(d,1H)13.43(br.s.,1H)。
步骤2:2-(叔-丁基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(叔-丁基氨基)-5-氯烟酸(114mg,0.5mmol)、1,1-二甲基-炔丙胺(0.053ml,0.500mmol)、EDCI(0.115g,0.600mmol)、HOBt(20.27mg,0.150mmol)和DIPEA(0.175ml,1.000mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用1M NaOH溶液和水进行洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到77mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.73(s,6H)2.40(s,1H)5.95(br.s.,1H)7.43(d,1H)7.96(br.s.,1H)8.12(d,1H)。
实施例156:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.3g,1.709mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.245g,1.709mmol)、铜(10.86mg,0.171mmol)、溴化亚铜(I)(0.025g,0.171mmol)和碳酸钾(0.472g,3.42mmol)在DMF(3ml)中在一个微波反应器中在140℃下加热1小时。将该混合物用水稀释(5ml)并通过加入0.5M HCl将其pH调至3。将其用EtOAc萃取三次，用Na2SO4干燥并浓缩。得到0.320g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.82-2.94(m,2H)2.95-3.09(m,2H)3.99-4.17(m,1H)7.94(dd,1H)8.11(br.s.,1H)8.34(d,1H)13.53(br.s.,1H)。
步骤2:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟烟酸(0.320g,1.300mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.137ml,1.300mmol)、EDCI(0.299g,1.560mmol)、HOBt(53mg,0.390mmol)和DIPEA(0.679ml,3.90mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将反应混合物用1M NaOH和水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到44mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.74(s,6H)2.42(s,1H)2.44-2.62(m,2H)2.93-3.15(m,2H)4.21-4.44(m,1H)5.99(br.s.,1H)7.33(dd,1H)8.09(br.s.,1H)8.12(d,1H)。
实施例157:5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(4-氟苯基氨基)烟酸乙酯
将2-氯-5-氟烟酸乙酯(1.00g,4.91mmol)和4-氟苯胺(1.092g,9.82mmol)在微波反应器中在150℃下加热2小时。然后，将该反应混合物用DCM稀释，用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.589g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(t,3H)4.40(q,2H)6.98-7.08(m,2H)7.53-7.64(m,2H)7.98(dd,1H)8.24(d,1H)9.96(br.s.,1H)。
步骤2:5-氟-2-(4-氟苯基氨基)烟酸
将5-氟-2-(4-氟苯基氨基)烟酸乙酯(0.589g,2.117mmol)和氢氧化钾(375mg,6.69mmol)在甲醇(8ml)和水(2ml)中在室温下搅拌2小时。蒸发掉甲醇，将该混合物用水稀释并通过加入2M HCl将其pH值调至2。将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到523mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.10-7.21(m,2H)7.63-7.72(m,2H)8.08(dd,1H)8.42(d,1H)10.21(br.s.,1H)。
步骤3:5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(4-氟苯基氨基)烟酸(0.523g,2.090mmol)、EDCI(0.481g,2.508mmol)、HOBt(85mg,0.627mmol)、DIPEA(1.092ml,6.27mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.264ml,2.508mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.310g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)6.09(br.s.,1H)6.94-7.07(m,2H)7.42(dd,1H)7.50-7.60(m,2H)8.18(d,1H)10.03(br.s.,1H)。
实施例158:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.199ml,1.709mmol)、1,1,1-三氟-异丙基胺(0.193g,1.709mmol)、铜(10.86mg,0.171mmol)、溴化亚铜(I)(0.025g,0.171mmol)和碳酸钾(0.472g,3.42mmol)在DMF(2ml)中在一个微波反应器中在140℃下加热1小时。将该混合物浓缩并用水稀释(5ml)，然后通过加入0.1M HCl溶液将其pH调至3。将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到7mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 1.40(d,3H)5.20(spt,1H)8.00(dd,1H)8.22(d,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酸(7mg,0.028mmol)、EDCI(7.98mg,0.042mmol)、HOBt(1.875mg,0.014mmol)、DIPEA(0.015ml,0.083mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(5.84μl,0.056mmol)在DCM(1ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤一次并用1MNaOH洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到6mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(d,3H)1.75(d,6H)2.42(s,1H)5.04-5.22(m,1H)5.99(br.s.,1H)7.35(dd,1H)8.01(d,1H)8.11(d,1H)。
实施例159:4-(4-氯苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:4-(4-氯苯基氨基)烟酸
将4-氯烟酸(2.00g,12.69mmol)和4-氯苯胺(1.619g,12.69mmol)在乙腈(5ml)中在一个微波反应器中在140℃下加热20分钟。然后，将该反应混合物浓缩并用水稀释。通过加入1M HCl将其pH调至2。标题化合物析出沉淀，将其滤出并真空干燥。得到2.73g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.05(d,1H)7.44(d,2H)7.59(d,2H)8.27(d,1H)8.88(s,1H)11.37(br.s.,1H)。
步骤2:4-(4-氯苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将4-(4-氯苯基氨基)烟酸(249mg,1.00mmol)、EDCI(0.230g,1.200mmol)、HOBt(40.5mg,0.300mmol)、DIPEA(0.348ml,2.00mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.126ml,1.200mmol)在DCM(10ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用制备型HPLC进行纯化。得到53mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.43(s,1H)6.94(d,1H)7.15-7.24(m,2H)7.37-7.48(m,2H)7.75(br.s.,1H)8.08(d,1H)9.00(s,1H)10.93(br.s.,1H)。
实施例160:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(苯基氨基)烟酸
将2-氯-5-氟吡啶-3-甲酸(0.331ml,2.85mmol)、苯胺(0.260ml,2.85mmol)、铜(0.018g,0.285mmol)、溴化亚铜(I)(0.041g,0.171mmol)和碳酸钾(0.787g,5.70mmol)在DMF(5ml)中在微波反应器中历经1小时加热至140℃。将该混合物浓缩，用水稀释(5ml)并通过加入0.1M HCl将其pH调至3。将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到48mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.96(t,1H)7.23-7.30(m,2H)7.36(d,1H)7.64(d,2H)7.93-8.07(m,1H)8.14(s,1H)10.88(br.s.,1H)。
步骤2:5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(苯基氨基)烟酸(0.048g,0.207mmol)、EDCI(0.048g,0.248mmol)、HOBt(14mg,0.103mmol)、DIPEA(0.072ml,0.413mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.026ml,0.248mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水和1M NaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到4.7mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)6.09(br.s.,1H)7.02(tt,1H)7.28-7.35(m,2H)7.43(dd,1H)7.57-7.67(m,2H)8.21(d,1H)10.03(br.s.,1H)。
实施例161:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺
步骤1:4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸
将4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.133g,0.427mmol)和氢氧化钾(0.072g,1.282mmol)在甲醇(5ml)和水(1ml)中在室温下搅拌2小时。蒸发掉甲醇并将该混合物用水稀释。通过加入0.1M HCl将其pH调至3，将该溶液用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。得到119mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.74(d,2H)7.98(d,2H)8.85(s,1H)8.97(s,1H)10.78(br.s.,1H)。
步骤2:N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺
将4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酸(0.050g,0.177mmol)、EDCI(0.041g,0.212mmol)、HOBt(0.012g,0.088mmol)、DIPEA(0.062ml,0.353mmol)和1,1-二甲基炔丙胺(0.022ml,0.212mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用水和1M NaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到33mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79(s,6H)2.46(s,1H)6.29(br.s.,1H)7.61(d,2H)7.85(d,2H)8.57(s,1H)8.76(s,1H)10.97(br.s.,1H)。
实施例162:2-(叔-丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(叔-丁基氨基)-5-氟烟酸
将2,5-二氟烟酸(1g,6.29mmol)和叔-丁基胺(6.61ml,62.9mmol)在微波反应器中在140℃下加热3小时。蒸发掉过量的胺并加入水。通过加入1M HCl使该混合物成酸性并将其用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.801g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H)7.89(dd,1H)8.10(br.s.,1H)8.30(d,1H)13.36(br.s.,1H)。
步骤2:2-(叔-丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(叔-丁基氨基)-5-氟烟酸(106mg,0.500mmol)、1,1-二甲基-炔丙胺(0.053ml,0.500mmol)、EDCI(0.115g,0.600mmol)、HOBt(20.27mg,0.150mmol)和DIPEA(0.174ml,1.00mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水和1M NaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用制备型HPLC进行纯化。得到80mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.45(s,9H)1.73(s,6H)2.40(s,1H)5.96(br.s.,1H)7.26(dd,1H)7.71(br.s.,1H)8.09(d,1H)。
实施例163:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟烟酰胺
步骤1:2,5-二氟烟酸甲酯
将2,5-二氟烟酸(5g,31.4mmol)、碳酸钾(4.34g,31.4mmol)和碘甲烷(2.349ml,37.7mmol)在DMF(30ml)中在40℃下搅拌一夜。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将所合并的有机相用水洗涤5次，用Na2SO4干燥并浓缩。得到4.4g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.98(s,3H)8.12(td,1H)8.24(dd,1H)。
步骤2:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟烟酸
将2,5-二氟烟酸甲酯(0.15g,0.866mmol)、3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.124g,0.866mmol)和三乙胺(0.242ml,1.733mmol)在乙腈(3ml)中在一个微波反应器中在125℃下加热1小时。将该混合物浓缩并用THF(6ml)和水(3ml)稀释。在0℃下加入氢氧化锂(0.062g,2.60mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将其浓缩，用水稀释并用DCM进行洗涤。然后，通过加入2M HCl将水相的pH调至1。标题化合物析出沉淀，将沉淀滤出，用水洗涤并将其在真空烘箱中进行干燥。得到47mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.54-2.65(m,2H)2.93-3.07(m,2H)4.31(br.s.,1H)7.94(dd,1H)8.17(br.s.,1H)8.33(d,1H)
步骤3:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟-烟酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟烟酸(47mg,0.191mmol)、EDCI(43.9mg,0.229mmol)、HOBt(7.74mg,0.057mmol)、DIPEA(0.133ml,0.764mmol)和3-乙基戊-1-炔-3-胺盐酸盐(42.3mg,0.286mmol)在DCM(6ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到10.9mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.04(t,6H)1.77-1.99(m,2H)2.17-2.33(m,2H)2.38-2.61(m,3H)2.93-3.22(m,2H)4.14-4.45(m,1H)5.89(br.s.,1H)7.34(dd,1H)7.95(d,1H)8.12(d,1H)。
实施例164:2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟烟酸(0.06g,0.244mmol)、EDCI(0.056g,0.292mmol)、HOBt(9.88mg,0.073mmol)、DIPEA(0.170ml,0.975mmol)和3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.039g,0.292mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水洗涤两次，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到46mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(t,3H)1.72(s,3H)1.84-1.98(m,1H)2.10-2.21(m,1H)2.44(s,1H)2.45-2.59(m,2H)2.96-3.12(m,2H)4.23-4.41(m,1H)5.94(br.s.,1H)7.32(dd,1H)8.04(d,1H)8.12(d,1H)。
实施例165:2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.4g,2.58mmol)和3-氟-5-甲氧基苯胺(0.354ml,3.09mmol)用微波照射在120℃下加热50分钟。加入0.1ml(0.873mmol)3-氟-5-甲氧基苯胺并将该混合物在120℃下照射30分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。通过用***研磨来对粗品进行纯化。得到0.293g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.78(s,3H)3.91(s,3H)6.48(dt,1H)6.96(dd,1H)7.03-7.11(m,1H)7.42(dt,1H)8.29(dd,1H)8.48(dd,1H)10.20(s,1H)。
步骤2:2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.051g,2.121mmol)缓慢加入到2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.293g,1.061mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.273g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H)6.46(dt,1H)6.93(dd,1H)7.04-7.12(m,1H)7.41(dt,1H)8.27(dd,1H)8.44(dd,1H)10.59(br.s.,1H)13.66(s,1H)。
步骤3:2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml,0.191mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.037ml,0.210mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.010ml(0.096mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.027g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)3.80(s,3H)6.17(br.s.,1H)6.29(dt,1H)6.73(dd,1H)6.95-7.00(m,1H)7.31(dt,1H)7.66(dd,1H)8.34(dd,1H)10.48(s,1H)。
实施例166:2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.025g,0.191mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.070ml,0.400mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.012g(0.096mmol)3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.030g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.85-1.99(m,1H)2.12-2.26(m,1H)2.45(s,1H)3.80(s,3H)6.11(br.s.,1H)6.29(dt,1H)6.74(dd,1H)6.93-7.02(m,1H)7.30(dt,1H)7.67(dd,1H)8.35(dd,1H)10.44(s,1H)。
实施例167:2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.4g,2.58mmol)和3-氯-5-甲氧基苯胺(0.488g,3.09mmol)用微波照射在120℃下加热50分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。通过用***研磨来对粗品进行纯化。得到0.451g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.78(s,3H)3.91(s,3H)6.68(t,1H)6.97(dd,1H)7.24(t,1H)7.59(t,1H)8.29(dd,1H)8.48(dd,1H)10.16(s,1H)。
步骤2:2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.074g,3.08mmol)缓慢加入到2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.451g,1.541mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.421g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.78(s,3H)6.67(t,1H)6.94(dd,1H)7.25(t,1H)7.56(t,1H)8.27(dd,1H)8.45(dd,1H)10.56(s,1H)。
步骤3:2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.179mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.019ml,0.179mmol)、HOBt(0.027g,0.197mmol)、EDCI(0.038g,0.197mmol)和DIPEA(0.066ml,0.377mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.010ml(0.096mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1MNa2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.025g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)3.80(s,3H)6.17(br.s.,1H)6.50-6.59(m,1H)6.73(dd,1H)7.21(t,1H)7.45(t,1H)7.66(dd,1H)8.35(dd,1H)10.47(s,1H)。
实施例168:2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.179mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.024g,0.179mmol)、HOBt(0.027g,0.197mmol)、EDCI(0.038g,0.197mmol)和DIPEA(0.066ml,0.377mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.012g(0.090mmol)3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.037g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.85-2.00(m,1H)2.12-2.25(m,1H)2.45(s,1H)3.80(s,3H)6.11(s,1H)6.48-6.59(m,1H)6.74(dd,1H)7.21(t,1H)7.44(t,1H)7.67(dd,1H)8.35(dd,1H)10.43(s,1H)。
实施例169:2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.4g,2.58mmol)和2-氟-3-甲氧基苯胺(0.340ml,2.84mmol)用微波照射在120℃下加热45分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.633g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.91(s,3H)3.95(s,3H)6.68(td,1H)6.76(dd,1H)7.05(td,1H)8.08(ddd,1H)8.26(dd,1H)8.39(dd,1H)10.30(br.s.,1H)。
步骤2:2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.110g,4.58mmol)缓慢加入到2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.633g,2.291mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物先在室温下搅拌2小时，然后在40℃下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.495g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)6.84(td,1H)6.93(dd,1H)7.09(td,1H)8.13(ddd,1H)8.28(dd,1H)8.42(dd,1H)10.62(br.s.,1H)12.48-15.12(m,1H)。
步骤3:2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.020ml,0.191mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.037ml,0.210mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。在早晨，加入0.010ml(0.096mmol)1,1-二甲基炔丙胺并将该混合物搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.023g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.42(s,1H)3.89(s,3H)6.16(br.s.,1H)6.67(td,1H)6.72(dd,1H)7.02(td,1H)7.67(dd,1H)7.86(ddd,1H)8.31(dd,1H)10.23(br.s.,1H)。
实施例170:2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.025g,0.191mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.070ml,0.400mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。在早晨，加入0.013g(0.096mmol)3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐和0.035ml(0.200mmol)DIPEA并将该混合物搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.033g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(t,3H)1.77(s,3H)1.93(dq,1H)2.15-2.32(m,1H)2.43(s,1H)3.89(s,3H)6.11(br.s.,1H)6.66(td,1H)6.73(dd,1H)7.02(td,1H)7.67(dd,1H)7.88(ddd,1H)8.31(dd,1H)10.21(br.s.,1H)。
实施例171:5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将5-氟-2-(4-氟苯基氨基)烟酸(0.050g,0.200mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.029g,0.220mmol)、HOBt(0.030g,0.220mmol)、EDCI(0.042g,0.220mmol)和DIPEA(0.073ml,0.420mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.034g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.88-2.01(m,1H)2.12-2.26(m,1H)2.46(s,1H)6.04(br.s.,1H)6.92-7.09(m,2H)7.42(dd,1H)7.50-7.59(m,2H)8.18(d,1H)9.99(s,1H)。
实施例172:5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
将5-氟-2-(苯基氨基)烟酸(0.050g,0.215mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.032g,0.237mmol)、HOBt(0.032g,0.237mmol)、EDCI(0.045g,0.237mmol)和DIPEA(0.079ml,0.452mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.034g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.08(t,3H)1.74(s,3H)1.85-1.98(m,1H)2.12-2.27(m,1H)2.46(s,1H)6.05(br.s.,1H)7.02(tt,1H)7.28-7.35(m,2H)7.42(dd,1H)7.60(dd,2H)8.21(d,1H)9.99(s,1H)。
实施例173:2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.4g,2.58mmol)和2,4-二氟苯胺(0.310ml,3.09mmol)用微波照射在130℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.554g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H)6.76(dd,1H)6.84-6.95(m,2H)8.26(dd,1H)8.34-8.46(m,2H)10.19(br.s.,1H)。
步骤2:2-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.100g,4.19mmol)缓慢加入到2-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.554g,2.097mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌一夜。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.455g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.92(dd,1H)7.04-7.14(m,1H)7.34(ddd,1H)8.27(dd,1H)8.39(dd,1H)8.46(td,1H)10.47(s,1H)13.69(br.s,1H)。
步骤3:2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸(0.050g,0.200mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.023ml,0.220mmol)、HOBt(0.030g,0.220mmol)、EDCI(0.042g,0.220mmol)和DIPEA(0.038ml,0.220mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.017g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.43(s,1H)6.16(br.s.,1H)6.72(dd,1H)6.80-6.94(m,2H)7.67(dd,1H)8.13-8.23(m,1H)8.29(dd,1H)10.23(br.s.,1H)。
实施例174:2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2,4-二氟苯基氨基)烟酸(0.050g,0.200mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.029g,0.220mmol)、HOBt(0.030g,0.220mmol)、EDCI(0.042g,0.220mmol)和DIPEA(0.073ml,0.420mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.025g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.08(t,3H)1.77(s,3H)1.94(dq,1H)2.17-2.31(m,1H)2.44(s,1H)6.12(br.s.,1H)6.72(dd,1H)6.81-6.93(m,2H)7.67(dd,1H)8.15-8.25(m,1H)8.29(dd,1H)10.20(br.s.,1H)。
实施例175:5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:5-氟-2-(3-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2,5-二氟烟酸甲酯(1.0g,5.78mmol)和3-氟苯胺(0.555ml,5.78mmol)用微波照射在150℃下加热1小时。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.180g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H)6.67-6.81(m,1H)7.18-7.30(m,2H)7.64-7.81(m,1H)8.00(dd,1H)8.31(d,1H)10.16(br.s.,1H)。
步骤2:5-氟-2-(3-氟苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.033g,1.362mmol)缓慢加入到5-氟-2-(3-氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.18g,0.681mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.159g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.82(dddd,1H)7.23-7.39(m,2H)7.86(dt,1H)8.12(dd,1H)8.50(d,1H)10.47(s,1H)。
步骤3:5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将5-氟-2-(3-氟苯基氨基)烟酸(0.040g,0.160mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.019ml,0.176mmol)、HOBt(0.024g,0.176mmol)、EDCI(0.034g,0.176mmol)和DIPEA(0.031ml,0.176mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.018g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)6.11(br.s.,1H)6.65-6.74(m,1H)7.18-7.25(m,2H)7.45(dd,1H)7.66-7.74(m,1H)8.24(d,1H)10.26(s,1H)。
实施例176:5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将5-氟-2-(3-氟苯基氨基)烟酸(0.050g,0.200mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.029g,0.220mmol)、HOBt(0.030g,0.220mmol)、EDCI(0.042g,0.220mmol)和DIPEA(0.073ml,0.420mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.027g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(dq,1H)2.11-2.26(m,1H)2.46(s,1H)6.06(br.s.,1H)6.64-6.74(m,1H)7.18-7.25(m,2H)7.44(dd,1H)7.65-7.74(m,1H)8.24(d,1H)10.22(s,1H)。
实施例177:5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)烟酸(0.05g,0.190mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔·HCl(0.031g,0.228mmol)、HOBt(0.008g,0.06mmol)、EDCI(0.044g,0.228mmol)和DIPEA(0.066ml,0.381mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。将该混合物用1M NaOH和水洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.055g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(t,3H)1.72(s,3H)1.91(m,1H)2.08-2.23(m,1H)2.45(s,1H)2.46-2.61(m,2H)2.91-3.15(m,2H)4.24-4.44(m,1H)5.97(br.s.,1H)7.50(d,1H)8.16(d,1H)8.24(d,1H)。
实施例178:2-(3-氰基苯基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氰基苯基氨基)-5-氟烟酸(0.025g,0.097mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.014g,0.107mmol)、HOBt(0.014g,0.107mmol)、EDCI(0.020g,0.107mmol)和DIPEA(0.036ml,0.204mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.009g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.76(s,3H)1.89-1.99(m,1H)2.14-2.26(m,1H)2.47(s,1H)6.09(br.s.,1H)7.21-7.29(m,1H)7.37(t,1H)7.47(dd,1H)7.67(ddd,1H)8.20-8.31(m,2H)10.42(s,1H)。
实施例179:2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和2-氟-5-甲氧基苯胺(0.278ml,2.321mmol)用微波照射在130℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。通过用***研磨来对粗品进行纯化。得到0.324g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.82(s,3H)3.95(s,3H)6.49(dt,1H)6.78(dd,1H)7.03(dd,1H)8.27(dd,1H)8.33(dd,1H)8.42(dd,1H)10.42(br.s.,1H)。
步骤2:2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.056g,2.346mmol)缓慢加入到2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.324g,1.173mmol)在THF(4ml)和H2O(2ml)中的溶液中。将该混合物先在室温下搅拌2小时，然后在40℃下搅拌1.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.290g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.75(s,3H)6.56(dt,1H)6.95(dd,1H)7.18(dd,1H)8.25-8.35(m,2H)8.46(dd,1H)10.76(br.s.,1H)。
步骤3:2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.022ml,0.210mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.037ml,0.210mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.020g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.42(s,1H)3.80(s,3H)6.16(br.s.,1H)6.47(dt,1H)6.74(dd,1H)7.00(dd,1H)7.68(dd,1H)8.11(dd,1H)8.34(dd,1H)10.39(br.s.,1H)。
实施例180:2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2-氟-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.050g,0.191mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.028g,0.210mmol)、HOBt(0.028g,0.210mmol)、EDCI(0.040g,0.210mmol)和DIPEA(0.070ml,0.400mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.021g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(t,3H)1.77(s,3H)1.83-1.99(m,1H)2.14-2.33(m,1H)2.43(s,1H)3.80(s,3H)6.12(br.s.,1H)6.47(dt,1H)6.74(dd,1H)7.00(dd,1H)7.68(dd,1H)8.12(dd,1H)8.34(dd,1H)10.36(br.s.,1H)。
实施例181:2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和3-氰基-4-氟苯胺(0.253ml,2.321mmol)用微波照射在120℃下加热80分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.461g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H)6.84(dd,1H)7.12-7.20(m,1H)7.73(ddd,1H)8.28(dd,1H)8.33(dd,1H)8.41(dd,1H)10.34(s,1H)。
步骤2:2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.081g,3.40mmol)缓慢加入到2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.461g,1.700mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3.5小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4。将形成的沉淀滤出，用少量H2O洗涤并将其在40℃下在真空烘箱中进行干燥。得到0.365g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.96(dd,1H)7.48(t,1H)7.99(ddd,1H)8.28(dd,1H)8.38(dd,1H)8.43(dd,1H)10.52(s,1H)13.80(br.s,1H)。
步骤3:2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)烟酸(0.100g,0.389mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.045ml,0.428mmol)、HOBt(0.058g,0.428mmol)、EDCI(0.082g,0.428mmol)和DIPEA(0.074ml,0.428mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.068g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.45(s,1H)6.21(br.s.,1H)6.80(dd,1H)7.10-7.17(m,1H)7.67-7.73(m,2H)8.32(dd,1H)8.35(dd,1H)10.68(s,1H)。
实施例182:2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)烟酸(0.100g,0.389mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.052g,0.389mmol)、HOBt(0.058g,0.428mmol)、EDCI(0.082g,0.428mmol)和DIPEA(0.142ml,0.816mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.069g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.11(t,3H)1.77(s,3H)1.90-2.01(m,1H)2.15-2.27(m,1H)2.47(s,1H)6.17(s,1H)6.81(dd,1H)7.11-7.18(m,1H)7.66-7.74(m,2H)8.32(dd,1H)8.35(dd,1H)10.64(s,1H)。
实施例183:2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和3-氨基-5-氟苯甲腈(0.316g,2.321mmol)用微波照射在140℃下加热60分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.155g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.96(s,3H)6.88(dd,1H)6.99(ddd,1H)7.86-7.98(m,2H)8.30(dd,1H)8.45(dd,1H)10.55(s,1H)
步骤2:2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.027g,1.143mmol)缓慢加入到2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)烟酸甲酯(0.155g,0.571mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.137g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.02(dd,1H)7.38-7.44(m,1H)8.07(t,1H)8.15(dt,1H)8.31(dd,1H)8.49(dd,1H)10.77(s,1H)。
步骤3:2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)烟酸(0.137g,0.533mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.062ml,0.586mmol)、HOBt(0.079g,0.586mmol)、EDCI(0.112g,0.586mmol)和DIPEA(0.102ml,0.586mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.115g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.78(s,6H)2.45(s,1H)6.22(br.s.,1H)6.84(dd,1H)6.95(ddd,1H)7.72(dd,1H)7.85(dt,1H)7.92(t,1H)8.39(dd,1H)10.89(s,1H)。
实施例184:2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氟苯基氨基)烟酸(0.200g,0.861mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.127g,0.947mmol)、HOBt(0.128g,0.947mmol)、EDCI(0.182g,0.947mmol)和DIPEA(0.315ml,1.809mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌6小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.165g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(dq,1H)2.14-2.26(m,1H)2.45(s,1H)6.11(br.s.,1H)6.64-6.79(m,2H)7.18-7.29(m,2H)7.67(dd,1H)7.73-7.81(m,1H)8.35(dd,1H)10.46(s,1H)。
实施例185:2-(2-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2-氟苯基氨基)烟酸(0.200g,0.861mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.127g,0.947mmol)、HOBt(0.128g,0.947mmol)、EDCI(0.182g,0.947mmol)和DIPEA(0.315ml,1.809mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌6小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.140g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.08(t,3H)1.77(s,3H)1.94(dq,1H)2.18-2.31(m,1H)2.44(s,1H)6.11(br.s.,1H)6.73(dd,1H)6.89-7.02(m,1H)7.05-7.17(m,2H)7.68(dd,1H)8.28-8.41(m,2H)10.30(br.s.,1H)。
实施例186:2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3,5-二氟苯基氨基)烟酸(0.100g,0.400mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.053g,0.400mmol)、HOBt(0.059g,0.440mmol)、EDCI(0.084g,0.440mmol)和DIPEA(0.146ml,0.839mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌6小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.064g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(dq,1H)2.14-2.26(m,1H)2.46(s,1H)6.13(br.s.,1H)6.43(tt,1H)6.79(dd,1H)7.30-7.41(m,2H)7.69(dd,1H)8.37(dd,1H)10.62(s,1H)。
实施例187:2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)烟酸(0.050g,0.194mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.026g,0.194mmol)、HOBt(0.029g,0.214mmol)、EDCI(0.041g,0.214mmol)和DIPEA(0.071ml,0.408mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.032g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.76(s,3H)1.88-2.02(m,1H)2.14-2.26(m,1H)2.46(s,1H)6.17(s,1H)6.85(dd,1H)6.91-6.99(m,1H)7.72(dd,1H)7.85(dt,1H)7.92(t,1H)8.39(dd,1H)10.86(s,1H)。
实施例188:2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)、6-氯-间-氨基苯甲醚盐酸盐(0.610g,3.87mmol)和三乙胺(0.539ml,3.87mmol)用微波照射在130℃下加热80分钟。加入0.539ml(3.87mmol)三乙胺并将该混合物在130℃下再照射60分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品混合物用快速柱色谱进行纯化，从而得到所需产物与其甲酯的混合物(97mg)。在0℃下，向位于THF(4ml)和H2O(2ml)中的该混合物中加入氢氧化锂(0.013g,0.553mmol)。在将其在室温下搅拌3小时后，蒸发掉THF。加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.067g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H)6.64(dd,1H)6.98(dd,1H)7.40(d,1H)8.31(dd,1H)8.41-8.54(m,2H)10.87(s,1H)。
步骤2:2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.034g,0.122mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.013ml,0.122mmol)、HOBt(0.018g,0.134mmol)、EDCI(0.026g,0.134mmol)和DIPEA(0.045ml,0.256mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌3小时。加入0.013ml(0.122mmol)1,1-二甲基炔丙胺和0.022ml(0.128mmol)DIPEA并将该混合物在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.009g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.79(s,6H)2.42(s,1H)3.82(s,3H)6.15(br.s.,1H)6.52(dd,1H)6.77(dd,1H)7.29(m,1H)7.70(dd,1H)8.24(d,1H)8.35(dd,1H)10.34(s,1H)。
实施例189:2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.034g,0.122mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.016g,0.122mmol)、HOBt(0.018g,0.134mmol)、EDCI(0.026g,0.134mmol)和DIPEA(0.045ml,0.256mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.018g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.07(t,3H)1.78(s,3H)1.93(dq,1H)2.21-2.34(m,1H)2.43(s,1H)3.81(s,3H)6.10(br.s.,1H)6.51(dd,1H)6.77(dd,1H)7.24-7.30(m,1H)7.70(dd,1H)8.24(d,1H)8.34(dd,1H)10.31(s,1H)。
实施例190:N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺
将2-(苯基氨基)烟酸(0.100g,0.467mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.062g,0.467mmol)、HOBt(0.069g,0.513mmol)、EDCI(0.098g,0.513mmol)和DIPEA(0.171ml,0.980mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌5小时。加入一些DCM并将有机相用1MHCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.051g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(dq,1H)2.13-2.27(m,1H)2.44(s,1H)6.09(br.s.,1H)6.68(dd,1H)7.02(tt,1H)7.28-7.35(m,2H)7.57-7.71(m,3H)8.31(dd,1H)10.25(s,1H)。
实施例191:2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(4,4-二氟环己基氨基)烟酸(0.100g,0.390mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.057g,0.429mmol)、HOBt(0.058g,0.429mmol)、EDCI(0.082g,0.429mmol)和DIPEA(0.143ml,0.820mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.082g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.06(t,3H)1.60-1.79(m,5H)1.79-2.03(m,3H)2.03-2.27(m,5H)2.42(s,1H)4.05-4.24(m,1H)5.98(br.s.,1H)6.48(dd,1H)7.45-7.61(m,1H)8.06(d,1H)8.20(dd,1H)。
实施例192:2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.150g,0.538mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.072g,0.538mmol)、HOBt(0.080g,0.592mmol)、EDCI(0.113g,0.592mmol)和DIPEA(0.197ml,1.130mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌6小时。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.084g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.87-1.99(m,1H)2.13-2.25(m,1H)2.45(s,1H)3.88(s,3H)6.10(br.s.,1H)6.67(dd,1H)6.89(d,1H)7.43(dd,1H)7.64(dd,1H)7.80(d,1H)8.29(dd,1H)10.21(s,1H)。
实施例193:2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和4-氟-3-甲氧基苯胺(0.273g,1.934mmol)用微波照射在120℃下加热30分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.442g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.91(s,3H)3.94(s,3H)6.72(dd,1H)7.03(dd,1H)7.14(ddd,1H)7.46(dd,1H)8.24(dd,1H)8.36(dd,1H)10.10(br.s.,1H)。
步骤2:2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.073g,3.06mmol)缓慢加入到2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.422g,1.528mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌4小时。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.312g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)6.86(dd,1H)7.13(dd,1H)7.27(ddd,1H)7.54(dd,1H)8.24(dd,1H)8.37(dd,1H)10.52(br.s.,1H)。
步骤3:2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.100g,0.381mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.040ml,0.381mmol)、HOBt(0.057g,0.419mmol)、EDCI(0.080g,0.419mmol)和DIPEA(0.073ml,0.419mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.062g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)3.90(s,3H)6.15(br.s.,1H)6.69(dd,1H)6.94-7.08(m,1H)7.19(ddd,1H)7.35(dd,1H)7.65(dd,1H)8.30(dd,1H)10.32(s,1H)。
实施例194:2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.100g,0.381mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.051g,0.381mmol)、HOBt(0.057g,0.419mmol)、EDCI(0.080g,0.419mmol)和DIPEA(0.139ml,0.801mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.080g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.86-2.02(m,1H)2.11-2.26(m,1H)2.45(s,1H)3.90(s,3H)6.11(br.s.,1H)6.69(dd,1H)7.01(dd,1H)7.18(ddd,1H)7.36(dd,1H)7.66(dd,1H)8.30(dd,1H)10.28(s,1H)。
实施例195:2-(3,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(3,4-二氟苯基氨基)烟酸(0.100g,0.400mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.053g,0.400mmol)、HOBt(0.059g,0.440mmol)、EDCI(0.084g,0.440mmol)和DIPEA(0.146ml,0.839mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用制备型HPLC进行纯化。得到0.083g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(dq,1H)2.12-2.26(m,1H)2.45(s,1H)6.12(br.s.,1H)6.73(dd,1H)7.07(dt,1H)7.18(dddd,1H)7.67(dd,1H)7.86(ddd,1H)8.32(dd,1H)10.42(s,1H)。
实施例196:2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
步骤1:2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯
将2-氟烟酸甲酯(0.3g,1.934mmol)和4-氯-3-甲氧基苯胺(0.305g,1.934mmol)用微波照射在120℃下加热20分钟。加入一些DCM并将该混合物用H2O洗涤两次。将有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.464g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.93(s,3H)3.94(s,3H)6.75(dd,1H)7.18-7.24(m,1H)7.27-7.30(m,1H)7.53(d,1H)8.25(dd,1H)8.39(dd,1H)10.24(s,1H)。
步骤2:2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)烟酸
在0℃下，将氢氧化锂(0.076g,3.17mmol)缓慢加入到2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)烟酸甲酯(0.464g,1.585mmol)在THF(6ml)和H2O(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌度过周末。蒸发掉THF，加入一些水并将该混合物用DCM萃取一次。用2M HCl将水相的pH调至4并将其用EtOAc萃取3次。将所合并的有机相用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。得到0.390g标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.87(s,3H)6.91(dd,1H)7.30-7.34(m,1H)7.35-7.41(m,1H)7.59(d,1H)8.27(dd,1H)8.42(dd,1H)10.51(s,1H)13.65(br.s.,1H)。
步骤3:2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺
将2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.070g,0.251mmol)、1,1-二甲基炔丙胺(0.026ml,0.251mmol)、HOBt(0.037g,0.276mmol)、EDCI(0.053g,0.276mmol)和DIPEA(0.092ml,0.527mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.049g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.77(s,6H)2.44(s,1H)3.92(s,3H)6.16(br.s.,1H)6.72(dd,1H)7.26-7.28(m,2H)7.41(d,1H)7.67(dd,1H)8.33(dd,1H)10.46(s,1H)。
实施例197:2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)烟酸(0.070g,0.251mmol)、3-氨基-3-甲基-1-戊炔盐酸盐(0.034g,0.251mmol)、HOBt(0.037g,0.276mmol)、EDCI(0.053g,0.276mmol)和DIPEA(0.092ml,0.527mmol)在DCM(5ml)中在室温下搅拌一夜。加入一些DCM并将有机相用1M HCl和1M Na2CO3进行洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤并蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化。得到0.080g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.86-2.00(m,1H)2.13-2.26(m,1H)2.46(s,1H)3.92(s,3H)6.11(s,1H)6.72(dd,1H)7.22-7.29(m,2H)7.41(t,1H)7.67(dd,1H)8.33(dd,1H)10.42(s,1H)
实施例198:2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺
将2-(4-氟苯基氨基)烟酸(400mg,1.723mmol)溶解于DCM(15ml)中。加入EDCI(396mg,2.067mmol)、HOBt(69.8mg,0.517mmol)、DIPEA(1.200ml,6.89mmol)和3-氨基-3-甲基-1-戊炔HCl(276mg,2.067mmol)。将该混合物搅拌一夜并用水进行洗涤。将有机层干燥并将其蒸发至干。经快速柱色谱处理得到255mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,,CDCl3)δppm 1.09(t,3H)1.75(s,3H)1.93(m,1H)2.10-2.27(m,1H)2.45(s,1H)6.10(br.s.,1H)6.68(dd,1H)6.96-7.05(m,2H)7.59(dd,2H)7.65(dd,1H)8.28(dd,1H)10.24(s,1H)。
如上文已经提到的那样，式I的化合物表现出令人感兴趣的药理学性质，即它们表现出TRPA1活性。所述活性是用下面给出的药理学试验来进行证明的。
实验1:体外TRPA1活性测定
根据Wei等人Anesthesiology 111(2009)147-154所述的操作来对本公开的说明性实施例对TRPA1的活性进行筛选。结果见表1。
表1.体外TRPA1拮抗作用
可以用von Frey纤维丝试验，通过测量大鼠完全弗氏佐剂(CFA)诱导的机械触痛来证明式I化合物的体内作用。
完全弗氏佐剂(CFA)诱导的大鼠的机械超敏性(见Costa等,Pain,2010,第148卷,431-437；Petrus等,Molecular Pain,2007,第3卷,40)是用0.07g至26g的von Frey纤维丝来进行测量的。用“上-下”模式来定量对轻微触觉刺激的50％响应阈值(g)(Dixon,Ann RevPharmacol Toxicol,1980,第20卷,441-462；Chaplan等,Journal of NeuroscienceMethods,1994,第53卷,55-63)。在施用物质前(基础水平阈值，第0天)、CFA(25μg,i.pl.)注射后2天和随后在施用实验化合物后第2天，测量机械伤害感受阈值。在昼夜周期的光照部分(06:00–18:00h)进行试验。将大鼠放到具有金属丝网底部的观察室中，该金属丝网底部使得可以充分接近大鼠的爪子。使其习惯环境直至停止室内探测和大的梳洗活动(约10至15分钟)。试验区域为右后爪的脚底中部。用4g的von Frey纤维丝开始试验，该纤维丝与脚底表面垂直，具有足以轻微扣在爪子上的压力，将该纤维丝保持约8秒。如果在将该纤维丝去除时爪子骤然抽回和/或立即退缩，则记为正响应。不管上升还是下降，以连续方式施加触觉刺激。在对最初选择的纤维丝不出现收爪响应(负响应)时，给予更强的刺激；在收爪的情况中，选择下一个更弱的刺激。根据Dixon(1980)，通过对关键的6个数据点进行计数来测定50％阈值；记录所有的响应并且一旦该响应阈值开始交叉，开始对这些关键数据点进行计数。如下那样对所得响应模式制表：X＝正响应，0＝负响应，并用下面的公式来内推50％响应阈值
Xf＝最后所用的von Frey纤维丝的值(log)，k＝正/负响应模式的表值(Dixon1980,Chaplan等,1994),δ＝刺激间的平均差异(log)。根据该阈值，计算下面的参数
％逆转＝(给药化合物后的阈值–给药CFA后的阈值)/(基础水平阈值－给药CFA后的阈值)*100％
在多次给药建立后，从CFA后第1天到CFA后3天，开始触觉触摸痛试验。因此，第1天表示实验化合物的急性作用，第2和第3天表示实验化合物重复剂量的作用。
式I的化合物表现出TRPA1拮抗作用。因此，本公开提供了用作药物的化合物。还提供了用于治疗由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病的化合物。此外，还提供了治疗由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病的方法。在所述方法中，给需要该类治疗的哺乳动物例如人施用有效量的至少一种式I的化合物。还提供了式I化合物用于制备治疗由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病的药物的用途。
在本发明的一个实施方案中，上述由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病是哮喘、咳嗽、触摸痛、慢性阻塞性肺病(COPD)、催泪瓦斯刺激、糖尿病多神经病中的疼痛、睡眠不足诱导的疼痛、睡眠不足诱导的触摸痛、神经性炎症、纤维肌痛、糖尿病瘙痒、药物诱导的瘙痒、虫咬诱导的瘙痒、痒、神经源性瘙痒、神经病理性瘙痒、精神性瘙痒、机械超敏性、偏头痛、神经病理性疼痛、神经损伤诱导的神经病理性疼痛、带状疱疹后的神经痛、下背痛、帕金森痛、带状疱疹后疼痛、三叉神经痛、糖尿病性神经病、环境化学诱导的神经病、帕金森病中的神经病、酒精诱导的神经病、癌症药物诱导的神经病和疼痛、癌症药物诱导的冷超敏性、糖尿病性自主神经病、心血管自主神经病、胃肠道自主神经病、烦渴、神经性烦渴、夜尿、膀胱活动过度、***功能障碍、催汗功能障碍、原发性头疼、牙痛、牙齿冷超敏性、耳朵疼、眼睛疼、脊髓损伤诱导的疼痛、中风后疼痛、胰腺炎疼痛、炎性痛、内脏痛、胃痛、腹部疼痛、烧伤损伤诱导的疼痛和异常性疼痛、中枢性疼痛、腹腔疼痛、冷痛、冷超敏性、冻伤诱导的疼痛、产痛、肌肉骨骼痛、恶心、呕吐、药物诱导的恶心和呕吐、照射诱导的疼痛和异常性疼痛、耐受阿片样物质的手术后疼痛、急性疼痛、昆虫咬伤诱导的疼痛、荨麻疹、宿醉性头痛、神经心肌性晕厥、糖尿病、严重的败血症、脓毒性休克、败血症诱导的认知功能障碍、严重的败血症后认知功能障碍、中风诱导的认知功能障碍、认知功能障碍、癫痫症、多发性硬化、神经变性疾病、谵妄、脊髓损伤、痛风痛、星型胶质细胞增生、酸中毒诱导的疼痛、代谢性酸中毒诱导的疼痛、酸中毒诱导的神经病、代谢性酸中毒诱导的神经病、变应性接触性皮炎或糖尿病视网膜病；例如神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变中的疼痛、手术后疼痛、癌症痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、骨关节炎中的疼痛、类风湿关节炎中的疼痛、炎性肠病或糖尿病。
本发明的化合物例如可凭借用于所述施用的任何药物制剂被肠、局部或胃肠外施用，所述药物制剂以可药用和有效量包含至少一种式I的活性化合物和本领域已知的可药用稀释剂、载体和/或赋形剂。该类制剂的制造是现有技术已知的。
被给予需要治疗的个体的治疗剂量将根据所施用的化合物、所治疗个体的种属、年龄和性别、所治疗的特定情况以及施用途径和方法而变化，并且可以由本领域技术人员容易地确定。因此，对于成年哺乳动物而言，口服施用的典型剂量为每天10ng/kg至100mg/kg，胃肠外施用的典型剂量为1ng/kg至10mg/kg。
本公开的化合物可直接给予个体或者与一种或多种其它活性成分(其各自位于自身的组合物中或者部分或全部活性成分组合位于单一组合物中)和/或适宜的药用赋形剂联合给予。适宜的药用赋形剂包括常用的赋形剂和制剂助剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、凝胶形成剂、乳化剂、稳定剂、着色剂和/或防腐剂。
用通常已知的药物制备方法将本公开的化合物配制成剂型。该剂型可以是例如片剂、胶囊、颗粒、栓剂、乳剂、混悬液或溶液。根据施用途径和盖伦制剂形式，制剂中活性成分的量一般在0.01％至100％重量之间变化。
本领域技术人员将意识到，可以在不脱离本发明构思的情况下对本文所述的实施方案进行变化。本领域技术人员还清楚的是，本公开并不限于所公开的特定实施方案，而是意指也覆盖本公开范围中的实施方案的修饰形式。

Claims (18)

1.式I的化合物或其可药用的盐，
其中
A和B和它们与之相连的原子一起形成
其中用*和*’标记的原子与母体分子部分键合；
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N，条件是当Y或X是N时，Z不是N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述杂环基选自四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶-3-基，并且其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C5)烷基、卤代(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、环(C3-C6)烷基、CN、卤代(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基-S-、(C1-C5)烷基-(S＝O)-、(C1-C5)烷基-(O＝S＝O)-、(C1-C3)烷基氨基或二(C1-C3)烷基氨基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基(C＝O)、CN或吗啉代；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-(O＝S＝O)-、卤代(C1-C6)烷基-S-、卤代(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基(C＝O)或CN；并且R6是H、卤素、(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与其相连的氮原子外还包含0或1个选自N、O和S的另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被1或2个各自独立地是(C1-C2)烷基或卤素的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种稠合的5、6或7元饱和或不饱和碳环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合的5、6或7元饱和或不饱和杂环，其中所述碳环或杂环未被取代或者被1或2个各自独立地是(C1-C2)烷基或卤素的取代基取代；
条件是该化合物不是2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺或N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中
A和B和它们与之相连的原子一起形成
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述杂环基选自四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶-3-基，并且其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或CN的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、CN或吗啉代；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；并且
R6是H或卤素；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与之相连的氮原子外，不包含另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被2个各自独立地是(C1-C2)烷基的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种包含1或2个O杂原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其中所述杂环未被取代。
3.权利要求1的化合物，其中
A和B和它们与之相连的原子一起形成,
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4或N；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、杂环基、杂环基(C1-C3)烷基、苯基、苯基(C1-C3)烷基或苯氧基(C1-C6)烷基，其中所述杂环基选自四氢-2H-吡喃-4-基或吡啶-3-基，并且其中所述环(C3-C6)烷基、杂环基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或环(C3-C6)烷基的取代基取代；
R2是(C1-C6)烷基；
R3是(C1-C6)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、CN或吗啉代；
R5是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-或CN；并且
R6是H或卤素；
或者R1和R6和它们与之相连的原子一起形成一种除R1与之相连的氮原子外，不包含另外的杂原子的稠合的5或6元饱和或不饱和杂环，其中所述杂环未被取代或者被2个各自独立地是(C1-C2)烷基的取代基取代；
或者R4和R5和它们与之相连的碳环原子一起形成一种包含1或2个O杂原子的稠合的5、6或7元饱和杂环，其中所述杂环未被取代。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
5.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
6.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5；
Y是CR6；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
7.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5；
Y是N；
Z是CR4；
R1是(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基或苯基，其中所述环(C3-C6)烷基或苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；并且
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
8.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5或N；
Y是CR6或N；
Z是CR4；
R1是苯基，其中所述苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C3)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；
R5是H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基-S-；并且
R6是H或卤素。
9.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中
X是CR5；
Y是N；
Z是CR4；
R1是苯基，其中所述苯基未被取代或者被1或2个各自独立地是卤素、(C1-C2)烷基或(C1-C2)烷氧基的取代基取代；
R2是(C1-C2)烷基；
R3是(C1-C2)烷基；
R4是H、卤素、(C1-C2)烷氧基或卤代(C1-C2)烷基；并且
R5是H、卤素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、卤代(C1-C2)烷基、卤代(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷基-S-。
10.权利要求4的化合物，其中X是CR5，Y是N并且Z是CR4。
11.权利要求4的化合物，其中X是CR5，Y是CR6并且Z是CR4。
12.一种化合物，选自：5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-7-(3,3,3-三氟丙基氨基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺、6-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺、8-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯-7-甲酰胺、7-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺、4-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(环丁基氨基)-3-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)烟酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟乙基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基-氨基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-氰基-2-(环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-溴-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-苯甲酰胺、5-氯-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酰胺、2-(2-甲氧基乙基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-碘-2-(2-甲氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(异戊基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(2-(三氟甲氧基)乙基氨基)苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺、3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、2-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、2-(2,2-二氟丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、5-氯-2-(2,2-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(乙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(3,5-二甲基己-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-4,5-二氟-2-(异丁基氨基)苯甲酰胺、4,5-二氟-2-(异丁基氨基)-N-(3-甲基己-1-炔-3-基)苯甲酰胺、4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、4-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(甲硫基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基-氨基)苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(新戊基氨基)苯甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺、2-(甲基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺、2-(环丙基氨基)-4,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、N-(3,4-二甲基戊-1-炔-3-基)-2-(乙基氨基)-4,5-二氟苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(2-甲氧基-乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺、2-(环丙基-氨基)-4-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(环丙基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、2-(异丙基氨基)-5-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、4-甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯甲酰胺、5-氯-3-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、5-甲氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁基氨基)苯甲酰胺、2-(3-甲氧基-苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟苄基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)苯甲酰胺、2-(乙基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟苯甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3,3,3-三氟丙基氨基)-苯甲酰胺、2-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)-烟酰胺、4-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)-嘧啶-5-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(叔-戊基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、4-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、6-氯-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、6-氯-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(异丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-吗啉代烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、2-(环丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺、2,3-二甲基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺、N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酰胺、2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氟苯基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-溴-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)-苯甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟-2-甲基-丙烷-2-基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(丙基氨基)噻吩-3-甲酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(叔-丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)-烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-3-甲酰胺、2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、3-((4-氯苯基)氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)异烟酰胺、2-(3,3-二氟丙基氨基)-3,5-二氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯甲酰胺、3-(异丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻吩-2-甲酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基)烟酰胺、5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟-环丁基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(6-环戊基吡啶-3-基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基-氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯乙基氨基)烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(3-苯基丙基氨基)烟酰胺、5-氟-2-(3-(4-氟苯氧基)丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(3-乙氧基丙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-叔-丁氧基乙基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氯-2-(2-乙氧基乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-(二氟甲基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、5-溴-2-(乙基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-乙氧基-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(丙基氨基)苯甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-5-氯-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(1,1,1-三氟丙烷-2-基氨基)烟酰胺、4-(4-氯苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-(苯基氨基)-烟酰胺、N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺、2-(叔-丁基氨基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-乙基戊-1-炔-3-基)-5-氟烟酰胺、2-(3,3-二氟环丁基氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(3-氟-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(3-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(2-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、5-氟-2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、5-氟-2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、5-氯-2-(3,3-二氟环丁基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基苯基-氨基)-5-氟-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(2-氟-5-甲氧基-苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氟-5-甲氧基苯基-氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氰基-4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(3-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(2-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3,5-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氰基-5-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(2-氯-5-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-2-(苯基氨基)烟酰胺、2-(4,4-二氟环己基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-烟酰胺、2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)-烟酰胺、2-(3,4-二氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)烟酰胺、2-(4-氯-3-甲氧基苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺或2-(4-氟苯基氨基)-N-(3-甲基戊-1-炔-3-基)烟酰胺。
13.用于治疗由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病的权利要求1至12中任意一项的化合物。
14.权利要求13的化合物，其中所述病症、情况或疾病是神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变中的疼痛、手术后疼痛、癌症痛、偏头痛、哮喘、COPD、咳嗽、骨关节炎中的疼痛、类风湿关节炎中的疼痛、炎性肠病或糖尿病。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物在制备用于治疗由TRPA1受体活性介导的病症、情况或疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述病症、情况或疾病是神经性疼痛、糖尿病多发性神经病变中的疼痛、手术后疼痛、癌症痛、偏头痛、哮喘、COPD、咳嗽、骨关节炎中的疼痛、类风湿关节炎中的疼痛、炎性肠病或糖尿病。
17.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1至12中任意一项的化合物和可药用的载体、稀释剂和/或赋形剂。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述组合物还包含至少一种其它活性成分。
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