KR20110123288A - 글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체 - Google Patents

글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루코카이네이즈(glucokinase) 활성화제로서 작용하는 하기 화학식 I의 화합물; 이를 포함하는 약학 조성물; 및 글루코카이네이즈에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다:
화학식 I

Description

글루코카이네이즈 억제제로서 사용되는 벤조푸라닐 유도체{BENZOFURANYL DERIVATIVES USED AS GLUCOKINASE INHIBITORS}
본 발명은 치환된 벤조푸라닐 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 글루코카이네이즈(glucokinase; GK) 활성화제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 증가하는 유병률 및 관련된 건강 위험으로 인해 주요한 공공의 건강 문제이다. 상기 질환은 적당한 혈당 농도 유지의 실패를 초래하는, 탄수화물의 제조 및 이용의 대사적 결함을 특징으로 한다. 2종의 주요한 형태의 당뇨병이 인식되어 있다. 1형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM)은 인슐린의 절대적인 부족의 결과이다. 2형 당뇨병 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)은 종종 정상적인 농도 또는 심지어 상승된 농도의 인슐린에서 발생하고 인슐린에 적절하게 반응하는 조직 및 세포의 불능의 결과인 듯하다. 약물 치료를 이용한 NIDDM의 적극적인 제어가 필수적이고, 그렇지 않은 경우 NIDDM은 IDDM으로 진행될 수 있다.
혈당은 증가함에 따라 당 수송자를 통해 췌장 베타 세포로 수송된다. 세포내 포유동물 글루코카이네이즈는 당의 상승을 인지하여 세포내 해당작용, 즉 당-6-포스페이트로의 당의 전환 및 후속 인슐린 방출을 활성화시킨다. 글루코카이네이즈는 췌장 베타-세포 및 간 실질 세포에서 주로 발견된다. 혈액으로부터 근육 및 지방 조직 내로의 당의 전달은 인슐린에 의존하기 때문에, 당뇨병은 당을 적절하게 이용하는 능력을 결여하고 이것은 혈당의 원치 않는 축적(고혈당증)을 초래한다. 만성 고혈당증은 인슐린 분비를 감소시키고 증가된 인슐린 내성에 기여한다. 글루코카이네이즈는 글리코겐 합성을 유도하는 간 실질 세포에서 센서로서도 작용함으로써 혈액 내로의 당의 방출을 방해한다. 따라서, 글루코카이네이즈 과정은 전신 당 항상성의 유지에 매우 중요하다.
세포내 글루코카이네이즈를 활성화시키는 물질은 췌장 베타 세포로부터의 당-의존성 분비를 촉진하고 식후 고혈당증을 정상화시키고 간 당 이용을 증가시키고 잠재적으로 간 당 방출을 억제할 것으로 예측된다. 따라서, 글루코카이네이즈 활성화제는 NIDDM 및 관련된 합병증, 특히 고혈당증, 이상지혈증, 인슐린 내성 증후군, 고인슐린혈증, 고혈압 및 비만의 치유적 치료를 제공할 수 있다.
각각 상이한 기작에 의해 작용하는 5종의 주요 카테고리 내의 여러 약제들이 고혈당증 및 향후 NIDDM의 치료에 유용하다(Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)). (A) 설포닐-우레아(예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드) 및 네글리티니드(예를 들어, 나테글리딘 및 레파글리니드)를 포함하는 인슐린 분비촉진제는 췌장 베타 세포에 작용함으로써 인슐린의 분비를 증가시킨다. 이 치료법은 혈당 농도를 감소시킬 수 있지만 제한된 효능 및 허용성을 갖고 체중 증가를 초래하고 종종 저혈당증을 유도한다. (B) 비구아니드(예를 들어, 메트포민)는 일차적으로 간 당 생성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 비구아니드는 이의 사용을 더욱 제한하는 위장 불편 및 락트산 산증을 종종 초래한다. (C) 알파-글루코시데이즈의 억제제(예를 들어, 아카르보스)는 장 당 흡수를 감소시킨다. 이 물질은 위장 불편을 종종 초래한다. (D) 티아졸리딘다이온(예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서 특정 수용체(퍼록시좀 증식자-활성화된 수용체-감마)에 작용한다. 이 물질은 지질 대사를 조절함으로써 인슐린의 작용에 대한 상기 조직들의 반응을 증강시킨다. 이 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 초래할 수 있고 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 단독으로 또는 상기 물질들과 함께 보다 심각한 경우에서 사용된다.
이상적으로, NIDDM에 대한 효과적인 신규 치료는 하기 기준을 총족시킬 것이다: (a) 저혈당증의 유도를 포함하는 유의한 부작용을 나타내지 않을 것; (b) 체중 증가를 초래하지 않을 것; (c) 인슐린의 작용으로부터 독립된 기작을 통해 작용함으로써 적어도 부분적으로 인슐린을 대체할 것; (d) 바람직하게는 보다 덜 빈번한 사용을 허용할 정도로 대사적으로 안정할 것; 및 (e) 본 명세서에 기재된 약물들의 카테고리 중 임의의 카테고리의 허용가능한 양과 함께 사용될 수 있을 것.
치환된 헤테로아릴, 특히 피리돈은 글루코카이네이즈를 매개하는 데 관련되어 있고 NIDDM의 치료에 있어서 중요한 역할을 수행할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허출원 공개 제2006/0058353호, 및 국제특허출원 공개 제WO2007/043638호, 제WO2007/043638호 및 제WO2007/117995호는 당뇨병의 치료를 위한 사용과 함께 일부 헤테로사이클릭 유도체를 개시한다. 연구가 계속 진행되고 있지만, 당뇨병, 특히 NIDDM의 보다 효과적이고 안전한 치유적 치료가 여전히 필요하다.
본 발명은 글루코카이네이즈 매개제, 특히 글루코카이네이즈 활성화제로서 작용하여 이러한 활성화에 의해 매개되는 질환(예를 들어, 2형 당뇨병, 당뇨병-관련된 동반-질환 및 비만-관련된 동반-질환)의 치료에 사용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 N이고, Z는 C이거나,
Y는 C이고, Z는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
R3은 5-메틸피라진-2-일, 5-메톡시피라진-2-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
한 바람직한 실시양태에서, Y는 N이고, Z는 C이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Y는 C이고, Z는 N이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1 및 R2 둘다 메틸이고, R3이 5-메틸피라진-2-일인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 화합물은 N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일-벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드이다.
또 다른 바람직한 화합물은 N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (1) 본 발명의 화합물, 및 (2) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 1종 이상의 추가 약제(본 명세서에 기재됨)도 함유할 수 있다. 바람직한 약제는 항-비만제 및/또는 항-당뇨병제(하기 기재됨)를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 글루코카이네이즈, 특히 이 효소의 활성화에 의해 매개되는 질환, 병태 또는 장애의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법이다.
글루코카이네이즈 활성화제에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태는 2형 당뇨병, 고혈당증, 대사 증후군, 손상된 당 내성, 당뇨, 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 인슐린 내성 증후군을 포함한다. 바람직한 질환, 장애 또는 병태는 2형 당뇨병, 고혈당증, 손상된 당 내성, 비만 및 인슐린 내성 증후군을 포함한다. 2형 당뇨병, 고혈당증 및 비만이 보다 바람직하다. 2형 당뇨병이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 혈당 농도의 감소가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈당 농도를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 화합물은 다른 약제(특히, 이하에 기재된 항-비만제 및 항-당뇨병제)와 함께 투여될 수 있다. 병용 요법은 (a) 본 발명의 화합물, 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가 약제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 약학 조성물로서 투여될 수 있거나, (b) (i) 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 (ii) 본 명세서에 기재된 1종 이상의 추가 약제 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 분리된 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 약학 조성물은 동시에 투여될 수 있거나 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알칸 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 의미한다. 유사하게, 알콕시, 아실(예를 들어, 알카노일), 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬설포닐 및 알킬티오 기의 알킬 부분(즉, 알킬 잔기)은 전술된 바와 동일한 의미를 가진다. "치환되거나 비치환된"으로 표시되어 있는 경우, 알칸 라디칼 또는 알킬 잔기는 "치환된"의 정의에서 이하에 기재된 치환기들로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기(일반적으로 할로겐 치환기, 예컨대, 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우를 제외하고 1 내지 3개의 치환기)로 치환되거나 비치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기(예를 들어, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 1,1-다이플루오로에틸 등)를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 전체적으로 수소첨가된 비방향족 고리를 의미하고 단일 고리, 이환 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않은 한, 카보사이클릭 고리는 일반적으로 3-원 내지 8-원 고리이다. 예를 들어, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노프보르닐(바이사이클로[2.2.1]헵틸), 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 전체적으로 수소첨가된 비방향족 고리를 의미하고 단일 고리, 이환 고리 또는 나선형 고리로서 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않은 한, 헤테로사이클릭 고리는 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자)를 함유하는 3-원 내지 6-원 고리이다. 헤테로사이클릭 고리는 에폭시, 아지리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-다이옥사이드 등과 같은 기를 포함한다.
"치료 유효량"은 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화시키거나, 완화시키거나 또는 제거하거나, (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "동물"은 인간(남성 또는 여성), 애완동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식품-공급원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 의미한다. "식용 동물"은 식품-공급원 동물, 예컨대, 소, 돼지, 양 및 가금류를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 제제로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 함을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"는 저해적 치료, 즉 예방적 치료, 및 치유적 치료 둘다를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "조절된", "조절하는" 또는 "조절한다"는 달리 명시되지 않은 한 본 발명의 화합물을 사용하여 글루코카이네이즈 효소를 활성화시키는 활성화를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "매개된", "매개하는" 또는 "매개제"는 달리 명시되지 않은 한 당 결합 증강을 통해 글루코카이네이즈 효소를 활성화시키거나, 간에서 글루코카이네이즈 활성의 핵심 조절제인 글루코카이네이즈 조절 단백질의 억제를 경감시키고/시키거나, 글루코카이네이즈 효소의 촉매 속도(예를 들어, Vmax의 변화)를 증가시킴으로써 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 약화, 완화 또는 제거, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병의 예방 또는 지연을 의미한다.
(달리 구체적으로 명시되지 않은 한) 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 상기 화합물의 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 호변이성질체, 구조 이성질체 및 동위원소-표지된 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물은 본 발명의 조성물로 간주되고, 이때 상기 화합물은 물 또는 용매와 결합되어 있다.
본 발명의 화합물은 특히 본 명세서의 설명에 비추어 볼 때 화학 분야에 잘 공지된 방법과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대, 알드리치 케미칼스(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 입수가능하거나 당업자에 잘 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다(예를 들어, 문헌(Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), or Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements(베일스테인 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능함))에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조될 수 있음).
예시 목적을 위해, 하기에 나타낸 반응식은 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체를 합성하기 위한 잠재적인 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명을 위해서는 하기 실시예 단락을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 하기 반응식에 기재되어 있고 이하에 기재되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약을 용이하게 대체 사용하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 방법에 의해 제조되는 화합물들 중 많은 화합물들은 본 개시내용에 비추어 볼 때 당업자에게 잘 공지된 보편적인 화학기법을 이용하여 추가로 변경시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 멀리 떨어진 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요는 멀리 떨어진 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적절한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤조일옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 의미한다. 적절한 하이드록실-보호기(O-Pg)는 예를 들어, 알릴, 아세틸, 실릴, 벤질, 파라-메톡시벤질, 트라이틸 등을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명을 위해서는 문헌(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조한다.
하기 반응식 I은 화학식 I의 본 발명의 화합물을 제공하는 이용될 수 있는 일반적인 절차를 요약한다:
[반응식 I]
Figure pct00002
다이에틸 석시네이트와 5-메틸-2-푸르알데하이드를 보편적인 알도 축합 반응 조건을 이용하여 축합시켜 화학식 Ia의 중간체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 2종의 출발 물질을 강염기 및 열(예를 들어, 환류 에탄올 중 나트륨 에톡사이드)로 처리한 후 산성화시킬 수 있다. 화학식 Ib의 중간체에서 벤조푸란 고리는 화학식 Ia의 중간체를 약 실온에서 아세트산 무수물 및 아세트산나트륨으로 처리한 후 환류 온도로 가열하여 형성할 수 있다. 이어서, 아세테이트 기를 제거하여 화학식 Ic의 하이드록실 중간체를 제공한 후 자유 하이드록실 기를 통해 원하는 피라지닐아미드 또는 피리미딜아미드 잔기를 부가하여 화학식 Id의 중간체를 형성할 수 있다. 이어서, 화학식 Id의 중간체를 원하는 아민(R3NH2)과 반응시켜 당업자에게 잘 공지된 표준 아미드화 반응 조건을 통해 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 하기 실시예는 상기 반응 조건의 보다 상세한 설명을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단리되어 그 자체로 사용될 수 있거나, 가능한 경우 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 무기염 및 유기염을 의미한다. 이 염들은 화합물의 최종 단리 및 정제 과정 동안 동일반응계에서 제조될 수 있거나 화합물을 적절한 유기산, 무기산 또는 염기와 따로 반응시키고 형성된 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미티에이트, 파모에이트, 말로네이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설포네이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 한 양이온뿐만 아니라 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온(암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이들로 한정되지 않음)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977))을 참조한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않은 한, 본 발명의 모든 입체이성질체 형태 및 이들의 혼합물(라세미체 혼합물을 포함함)이 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스-형태 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 공지된 방법, 예컨대, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리화학적 차이점에 근거하여 그들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대, 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드)와 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고 부분입체이성질체를 분리하고 개개의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시켜(예를 들어, 가수분해시켜) 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들 중 일부는 회전장애이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 이것도 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체도 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수 있다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 출발 물질을 사용하여 합성할 수 있거나, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성으로 합성할 수 있거나, 비대칭 변환을 통해 한 입체이성질체를 다른 입체이성질체로 전환시켜 합성할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 이러한 형태 모두가 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 다양한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자친화성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대, 케토-에놀 및 이민-엔아민 호변이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 양성자 호변이성질체의 특정 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에 이동할 수 있는 이미다졸 잔기이다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재조직화에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들은 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 원자 주변의 제한된 회전으로 인한, 예를 들어, 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비틀림 비대칭은 다양한 이형태체(conformer)의 분리를 허용할 수 있다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 천연 상태에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 점을 제외하고 본 명세서에 개시된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 일부 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 이들의 제조 용이성 및 검출능 때문에 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 보다 높은 대사 안정성으로부터 비롯된 일부 치료적 이점(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)을 부여할 수 있으므로 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 양자 방출 동위원소, 예컨대, 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 점유를 조사하기 위한 양자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 반응식 및/또는 하기 실시예에 개시된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있거나, 비-동위원소-표지된 시약 대신에 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 1종 초과의 결정 형태(일반적으로, "다형체"로도 지칭됨)로 존재할 수 있다. 다형체는 다양한 조건하에 결정화, 예를 들어, 재결정화에 대한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물의 사용; 상이한 온도에서의 결정화; 및/또는 결정화 과정 동안 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 모드를 통해 제조할 수 있다. 다형체는 본 발명의 화합물의 가열 또는 용융 후 점진적인 또는 빠른 냉각을 통해 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광분석, IR 분광분석, 시차 주시 비색측정, 분말 X-선 회절 또는 다른 기법으로 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 글루코카이네이즈 효소의 활성화에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 유용하므로, 본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 화합물(본원에서 이용된 조성물 및 방법을 포함함)은 본 명세서에 기재된 치료 용도를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수도 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물을 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하여 제조한다. 적절한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 구체적인 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의해 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여되기에 안전한 것으로서 당업자에게 의해 인식되어 있는 용매를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대, 물, 및 물에서 가용성을 나타내거나 물과 혼화될 수 있는 다른 무독성 용매이다. 적절한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제, 및 약제(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우수한 외관을 제공하거나 약품(즉, 약제)의 제조에 있어서 도움을 주는 다른 공지된 첨가제도 포함할 수 있다.
제제는 보편적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 부피가 큰 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착물화제와의 착물))을 전술된 부형제 중 1종 이상의 부형제의 존재하에 적절한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학 투여 제형으로 제제화하여 약제의 용이하게 제어가능한 투여분을 제공하고 환자에게 우수하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다.
약학 조성물은 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물도 포함한다. 용어 "용매화물"은 화학식 I로 표시되는 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 착물을 의미한다. 이러한 용매 분자는 약학 분야에서 통상적으로 사용되고 있고 수용자에게 무해한 것으로서 공지되어 있는 용매 분자, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 경우의 상기 착물을 의미한다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정 형태로 존재한다. 다른 용매, 예컨대, 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-다이올 등이 보다 바람직한 용매화물의 제조에 있어서 중간체 용매화물로서 사용될 수 있다.
적용될 약학 조성물(또는 제제)은 약제를 투여하는 데 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 적절한 형태로 약학 제제가 수용되어 있는 용기를 포함한다. 적절한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고 병(플라스틱 및 유리), 샤쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 포장물의 내용물에의 부주의한 접근을 방지하기 위해 탬퍼-프로프 어셈블리지(tamper-proof assemblage)도 포함할 수 있다. 또한, 용기의 내용물을 기재하고 있는 표지도 용기 위에 구비되어 있다. 표지는 적절한 경고문도 포함할 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 글루코카이네이즈 효소의 활성화에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 글루코카이네이즈 효소의 활성화에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애를 치료하는 방법도 제공한다. 상기 방법은 글루코카이네이즈의 활성화로부터 효과를 얻는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 특히 유용하고, 상기 질환, 병태 및/또는 장애는 식이 장애(예를 들어, 폭식 장애, 거식증, 폭식증, 체중 감소 또는 제어 및 비만); 형질전환 마우스의 골격근에서의 글루코카이네이즈 발현에 의한 비만 및 인슐린 내성의 방지(Otaegui, P.J., et al., The FASEB Journal, 17; 2097-2099, (2003)); 및 2형 당뇨병, 인슐린 내성 증후군, 인슐린 내성 및 고혈당증을 포함한다(Poitout, V., et al., "An integrated view of β-cell dysfunction in type-II diabetes", Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83, (1996)).
본 발명의 한 양태는 비만 및 비만-관련 장애(예컨대, 과체중, 체중 증가 또는 체중 유지)의 치료이다.
비만 및 과체중은 일반적으로 전신 지방과 상관관계가 있고 질환의 상대적 위험을 평가하는 신체 질량 지수(BMI)로 정의된다. BMI는 킬로그램 단위의 체중을 평방 미터로 표시되는 신장으로 나누어 계산한다(kg/m2). 과체중은 전형적으로 25 내지 29.9 kg/m2의 BMI로서 정의되고, 비만은 전형적으로 30 kg/m2의 BMI로서 정의된다. 예를 들어, 문헌(National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998))을 참조한다.
본 발명의 또 다른 양태는 1형 당뇨병(인슐린-의존성 당뇨병, "IDDM"으로도 지칭됨) 및 2형 당뇨병(비인슐린-의존성 당뇨병, "NIDDM"으로도 지칭됨), 손상된 당 허용성, 인슐린 내성, 고혈당증, 및 당뇨병 합병증(예컨대, 죽상동맥경화증, 관상 심장 질환, 졸중, 말초 혈관 질환, 신병증, 고혈압, 신경병증 및 망막병증)을 비롯한 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애를 치료하거나 당뇨병 또는 당뇨병-관련 장애의 진행 또는 발병을 지연시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 당뇨병-관련 동반-질환 또는 비만-관련 동반-질환, 예컨대, 대사 증후군의 치료이다. 대사 증후군은 이상지혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 당뇨병(예를 들어, 2형 당뇨병), 체중 증가, 관상 동맥 질환 및 심부전과 같은 질환, 병태 또는 장애를 포함한다. 대사 증후군에 대한 보다 상세한 정보를 위해서는 예를 들어, 문헌(Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); and Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet, 366, 1059-62 (2005))을 참조한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 투여는 약제를 함유하지 않는 비히클 대조군에 비해 1종 이상의 심혈관 질환 위험 인자에서의 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소, 예컨대, 혈장 렙틴, C-반응성 단백질(CRP) 및/또는 콜레스테롤의 강하를 제공한다. 본 발명의 화합물의 투여는 당 혈청 농도의 통계적으로 유의한(p<0.05) 감소를 제공할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료되는 병태는 손상된 당 허용성, 고혈당증, 당뇨병 합병증, 예컨대, 당 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 심근병증, 신경성 식욕부진, 폭식증, 악액질, 고요산혈증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 이상지혈증, 혼합된 이상지혈증, 고트라이글리세라이드혈증, 비알코올성 지방 간 질환, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 급성 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근병증, 심근경색, 협심증, 고혈압, 저혈압, 졸중, 허혈증, 허혈증성 재관류 손상, 동맥류, 재협착증, 혈관 협착증, 고형 종양, 피부암, 흑색종, 림프종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 정소암 및 난소암이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물을, 치료 이점을 수득하도록 디자인된 적절한 투여 섭생법의 일부로서 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 전술된 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 적절한 투여 섭생법, 투여되는 투여분 각각의 양 및 화합물의 투여 간격은 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 사용되는 약학 조성물의 종류, 치료될 개체의 특징 및 병태의 심각도에 의해 좌우될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 단회 또는 분할된 투여분으로 0.01 내지 30 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 5 mg/kg/일의 활성 화합물이다. 그러나, 치료될 개체의 연령 및 체중, 투여될 경로, 투여될 구체적인 화합물 등에 따라 일반적인 투여량 범위에서의 약간의 변화가 필요할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여량 범위 및 최적 투여량의 결정은 본 개시내용의 이점을 인식하는 당업자의 능력 내에 있다. 본 발명의 실시자는 "kg"이 킬로그램 단위로 측정된 환자의 체중을 의미함을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단회(예를 들어, 1일 1회) 또는 다회 투여분으로 투여될 수 있거나 연속 관주를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단회 또는 다회 투여분으로 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 함께 투여될 수도 있다. 적절한 약학 담체, 비히클 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 척수내)를 포함하는 다양한 보편적인 투여 경로에 의해 치료가 필요한 개체에게 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 비강내 투여될 수 있거나, 좌약제로서 투여될 수 있거나, "플래쉬(flash)" 제제를 이용하여(즉, 물을 사용할 필요 없도록 약제가 구강 내에서 용해되게 함으로써) 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 형태인 서방출, 제어 방출 및 지연 방출 제제에서 사용될 수 있다는 것도 인식된다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 질환, 병태 및/또는 장애의 치료를 위한 다른 약제와 함께 사용될 수도 있다. 따라서, 다른 약제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법도 제공된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적절한 약제는 항-비만제(식욕 억제제를 포함함), 항-당뇨병제, 항-고혈당증제, 지질강하제 및 항-고혈압제를 포함한다.
적절한 항-당뇨병제는 아세틸-CoA 카복실레이즈-2(ACC-2) 억제제, 다이아실글리세롤 O-아실트랜스퍼레이즈 1(DGAT-1) 억제제, 포스포다이에스터레이즈(PDE)-10 억제제, 설포닐우레아(예를 들어, 아세토헥스아미드(acetohexamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 다이아비니스(diabinese), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 글리펜티드(glipentide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리솔아미드(glisolamide), 톨라자미드(tolazamide) 및 톨부타아미드(tolbutamide)), 메글리티니드(meglitinide), α-아밀레이즈 억제제(예를 들어, 텐다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin) 및 AL-3688), α-글루코시드 하이드롤레이즈 억제제(예를 들어, 아카르보스(acarbose)), α-글루코시데이즈 억제제(예를 들어, 아디포신(adiposine), 카미글리보스(camiglibose), 에미글리테이트(emiglitate), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 프라디미신(pradimicin)-Q 및 살보스타틴(salbostatin)), PPARγ 작용제(예를 들어, 발아글리타존(balaglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 및 트로글리타존(troglitazone)), PPARα/γ 작용제(예를 들어, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 및 SB-219994), 비구아니드(예를 들어, 메트포민(metformin)), 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 작용제(예를 들어, 엑센딘(exendin)-3 및 엑센딘-4), 단백질 티로신 포스파테이즈-1B(PTP-1B) 억제제(예를 들어, 트로두스쿠에민(trodusquemine), 히르티오살(hyrtiosal) 추출물, 및 문헌(Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007))에 개시된 화합물), SIRT-1 억제제(예를 들어, 레세르바트롤(reservatrol)), 다이펩티딜 펩티드에이즈 IV(DPP-IV) 억제제(예를 들어, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)), 인슐린 분비촉진제, 지방산 산화 억제제, A2 길항제, c-jun 아미노-말단 카이네이즈(JNK) 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 글리코겐 포스포릴레이즈 억제제 및 VPAC2 수용체 작용제를 포함한다. 바람직한 항-당뇨병제는 메트포민 및 DPP-IV 억제제(예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴)를 포함한다.
적절한 항-비만제는 11β-하이드록시 스테로이드 데하이드로게네이즈(11β-HSD 타입 1) 억제제, 스테아로일-CoA 데사투레이즈-1(SCD-1) 억제제, MCR-4 작용제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제, 모노아민 재흡수 억제제(예컨대, 시부트라민(sibutramine)), 교감신경작용제, β3 아드레날린 작용제, 도파민 작용제(예컨대, 브로모크립틴(bromocriptine)), 멜라닌세포-자극 호르몬 유사체, 5HT2c 작용제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴(leptin)(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 작용제, 갈라닌(galanin) 길항제, 라이페이즈(lipase) 억제제(예컨대, 테트라하이드로립스타틴, 즉 오를리스타트(orlistat)), 식욕억제제(예컨대, 봄베신 작용제), 신경펩티드-Y 길항제(예를 들어, NPY Y5 길항제), PYY3-36(이의 유사체를 포함함), 갑상선호르몬 유사체(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 작용제 또는 길항제, 오렉신 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 작용제, 섬모영양인자(예컨대, 레게네론 파마슈티칼스 인코포레이티드(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; 미국 뉴욕주 태리타운 소재) 및 프록터 앤드 갬플 컴파니(Procter & Gamble Company; 미국 오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 악소킨(Axokine)™), 인간 아구티(agouti)-관련 단백질(AGRP) 억제제, 그렐린(ghrelin) 길항제, 히스타민 3 길항제 또는 역 작용제, 뉴로메딘(neuromedin) U 작용제, MTP/ApoB 억제제(예를 들어, 장-선택적 MTP 억제제, 예컨대, 딜로타피드(dirlotapide), 오피오이드 길항제, 오렉신 길항제 등을 포함한다.
본 발명의 병용 양태에서 사용되기에 바람직한 항-비만제는 장-선택적 MTP 억제제(예를 들어, 딜로타피드, 미트라타피드(mitratapid) 및 임플리타피드(implitapide), R56918(CAS 번호 403987) 및 CAS 번호 913541-47-6), CCKa 작용제(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 2005/116034호 및 미국 특허출원 공개 제2005-0267100 A1호에 기재된 N-벤질-2-[4-(1H-인돌-3-일메틸)-5-옥소-1-페닐-4,5-다이하이드로-2,3,6,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌-6-일]-N-이소프로필-아세트아미드), 5HT2c 작용제(예를 들어, 로르카세린(lorcaserin), MCR4 작용제(예를 들어, 미국 특허 제6,818,658호에 기재된 화합물), 라이페이즈 억제제(예를 들어, 세틸리스타트(cetilistat)), PYY3-36(본 명세서에서 사용된 바와 같이, "PYY3-36"은 유사체, 예컨대, 페길화된(peglated) PYY3-36, 예를 들어, 미국 특허출원 공개 제2006/0178501호에 기재된 PYY3-36을 포함함), 오피오이드 길항제(예를 들어, 날트렉손(naltrexone)), 올레오일-에스트론(oleoyl-estrone)(CAS 번호 180003-17-2), 오비네피티드(obinepitide)(TM30338), 프람린티드(pramlintide)(심린(Symlin)(등록상표)), 테소펜신(tesofensine)(NS2330), 렙틴, 리라글루티드(liraglutide), 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드(exenatide)(바이예타(Byetta)(등록상표)), AOD-9604(CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 병용 요법은 운동 및 적절한 식이요법과 함께 투여될 수 있다.
상기 인용된 미국 특허 및 문헌 모두가 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예로 예시된다. 그러나, 본 발명의 개시내용에 비추어 볼 때 본 발명의 실시양태의 다른 변경이 당업자에게 공지되거나 자명할 것이기 때문에 본 발명의 실시양태가 하기 실시예의 구체적인 세부사항으로 한정되지 않음을 이해할 것이다.
[실시예]
달리 명시되지 않은 한, 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대, 알드리치 케미칼스 컴파니(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 란캐스터 신세시스 인코포레이티드(미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 아크로스 오가닉스(미국 뉴저지주 페어로운 소재), 메이브리지 케미칼 컴파니 리미티드(영국 콘웰 소재), 타이거 사이언티픽(미국 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 아스트라제네카 파마슈티칼스(영국 런던 소재)로부터 입수될 수 있다. 하기 물질들이 상응하는 공급원으로부터 입수될 수 있다:
5-메틸-2-푸르알데하이드 - 시그마-알드리치(미국 위스콘신주 밀워키 소재);
5-메틸-2-아미노피라진 - 프린스톤 바이오몰레큘라 리서치 인코포레이티드(미국 뉴저지주 몬마우쓰 정션 소재);
5-메톡시피라진-2-아민 - 애니켐(미국 뉴저지주 몬마우쓰 정션 소재);
5-클로로피라진-2-카복실산 - 아크 파마 인코포레이티드(미국 일리노이주 리버티빌 소재);
1-메틸-1H-피라졸-3-일 아민 - 매트릭스 사이언티픽(미국 사우쓰캘리포니아주 콜롬비아 소재); 및
5-브로모-피리미딘-2-카복실산 - 아크 파마 인코포레이티드(미국 일리노이주 리버티빌 소재).
일반적인 실험 절차
NMR 스펙트럼을 양성자에 대해 400 MHz에서 실온에서 바리안 유니티(Varian Unity)™ 400(바리안 인코포레이티드(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수가능함) 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 기준으로서 사용되는 잔류 용매를 기준으로 ppm(parts per million)(δ)으로 표시된다. 피크 모양은 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; bs, 넓은 단일선; 2s, 2개의 단일선. 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼(APCI)을 피손스(Fisons)™ 플랫폼 II 분광측정기(운반체 기체: 아세토니트릴; 마이크로매스 리미티드(영국 맨체스터 소재)로부터 입수가능함) 상에서 수득하였다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼(CI)은 휴렛-팩커드™ 5989 장치(암모니아 이온화, PBMS: 휴렛-팩커드 컴파니(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로부터 입수가능함) 상에서 수득하였다. 전자분무 이온화 질량 스펙트럼(ES)은 워터스™ ZMD 장치(운반체 기체: 아세토니트릴; 워터스 코포레이션(미국 매사추세츠주 밀포드 소재)으로부터 입수가능함) 상에서 수득하였다. 고해상 질량 스펙트럼(HRMS)은 비행 시간(time of flight) 방법을 이용하여 아질런트™ 모델 6210 상에서 수득하였다. 염소 또는 브롬-함유 이온의 강도가 기재되는 경우, 예측된 강도 비가 관찰되었고(35Cl/37Cl-함유 이온의 경우 약 3:1 및 79Br/81Br-함유 이온의 경우 1:1), 보다 낮은 질량 이온만의 강도가 주어진다. 일부 경우, 대표적인 1H NMR 피크만이 주어진다. 광학 회전은 표시된 온도에서 나트륨 D 라인(λ=589 nm)을 이용하여 퍼킨엘머™ 241 편광계(퍼킨엘머 인코포레이티드(미국 매사추세츠주 웰레슬리 소재)로부터 입수가능함) 상에서 측정하였고 다음과 같이 기록하였다: [α]D 온도, 농도(c=g/100 ㎖) 및 용매.
컬럼 크로마토그래피는 유리 컬럼 또는 플래쉬 40 바이오테이지™ 컬럼(아이에스씨 인코포레이티드(미국 코넥티컷주 셀톤 소재)) 내의 베이커™ 실리카 겔(40 ㎛; 제이. 티. 베이커(미국 뉴저지주 필립스버그 소재)) 또는 실리카 겔 50(이엠 사이언시스™, 미국 뉴저지주 깁스타운 소재), 또는 낮은 질소 압력하의 바이오티지™ SNAP 카트리지 KPsil 또는 레디셉 Rf 실리카(텔레다인™ 이스코™)를 이용하여 수행하였다.
출발 물질 및 핵심 중간체의 제조
중간체 (E)-3-(에톡시카보닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)부트-3-에노산(화학식 I-1a)의 제조:
실온에서 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 21중량% 용액의 0.93 L)를 에탄올(1.820 L) 중 5-메틸-2-푸르알데하이드(264 ㎖, 2650 mmol) 및 다이에틸 석시네이트(840 ㎖, 5050 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 13시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다(모든 배치가 이 시점에서 모아짐). 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(1 L)와 염산(1 L의 2 M 수용액)에 분배시켰다. 분리 후, 수층을 에틸 아세테이트(2회, 1 L)로 추출하였다. 그 후, 모은 유기 추출물을 탄산수소나트륨(2회, 1 L의 포화된 수용액)으로 추출하였다. 이 수성 추출물을 모아 염산(2 M 수용액)으로 pH 2로 조절한 후 에틸 아세테이트(2회, 1 L)로 추출하였다. 이 유기 추출물을 모아 진공하에 농축하여 원하는 (E)-3-(에톡시카보닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)부트-3-에노산(화학식 I-1a: 34.34 g, 5%)을 수득하였다. 원래의 유기 추출물을 수산화나트륨(2 L의 2 M 수용액)으로 추출하였다. 이 수성 추출물을 산(2 M 수용액)으로 pH 2로 조절한 후 에틸 아세테이트(2회, 1 L)로 추출하였다. 이 유기 추출물을 모아 진공하에 농축하여 적색 액체로서 원하는 추가 물질(395.2 g, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 7.48 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.31 (t, 3H)
중간체 에틸 4-아세톡시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1b)의 제조:
Figure pct00004
실온에서 아세트산나트륨(193 g, 2350 mmol)을 아세트산 무수물(1.77 L, 18.72 mol) 중 (E)-3-(에톡시카보닐)-4-(5-메틸푸란-2-일)부트-3-에노산(화학식 I-1a: 326.6 g, 1.371 mol)의 격렬히 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다(모든 배치가 이 시점에서 모아짐). 생성된 잔사를 다이클로로메탄(1.5 L)에 현탁시키고 여과하고 고체를 다이클로로메탄(3회, 500 ㎖)으로 세척하였다. 이어서, 모은 여액 및 세척액을 탄산수소나트륨(2회, 1 L의 포화된 수용액) 및 염수(2 L)로 세척한 후, 진공하에 농축하여 원하는 에틸 4-아세톡시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1b: 549.03 g, 정량적)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.00-7.99 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 6.32-6.32 (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 2.47 (d, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)
중간체 에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c)의 제조:
Figure pct00005
실온에서 탄산칼륨(266 g, 1.92 mol)을 에탄올(4.00 L) 중 에틸 4-아세톡시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1b: 549.03 g, 1.37 mol)의 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 탄산칼륨(100 g, 0.720 mol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 다이클로로메탄(2 L)으로 희석하고, 현탁액을 여과하고 고체를 다이클로로메탄(2회, 1 L)으로 세척하였다(모든 배치가 이 시점에서 모아짐). 그 다음, 모아진 여액 및 세척액을 시트르산(2.5 L의 1 M 수용액)으로 세척한 후 진공하에 농축하고, 생성된 잔사를 무수 플래쉬 크로마토그래피(헥산에 이어서 2:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 모든 분획을 모아 진공하에 농축하였다. 정치 시 고체화되는 생성된 잔사를 냉각된 톨루엔으로 슬러리화하고 여과하였다. 이어서, 고체를 가열된 톨루엔 및 탈색 차콜과 함께 1시간 동안 교반한 후 가열된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과로 단리하여 원하는 주황색 분말로서 에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c: 360 g, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 7.73-7.73 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.39 (q, 2H), 2.48 (d, 3H), 1.40 (t, 3H). LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광측정): m/z 221.06 (96.39% 순도)
출발 물질 5-클로로-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-1)의 제조:
Figure pct00006
다이클로로메탄(30 ㎖) 중 5-클로로피라진-2-카복실산(1.00 g, 6.31 mmol)을 촉매량의 다이메틸포름아미드에 이어서 (COCl)2(0.85 ㎖, 9.46 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응액을 진공하에 농축하고 진공하에 건조하여 고체로서 원하는 5-클로로피라진-2-카보닐 클로라이드(1.05 g, 100%)를 수득하였다.
5-클로로피라진-2-카보닐 클로라이드(2.13 g, 12.05 mmol) 및 다이메틸아민 HCl 염(1.06 g, 12.7 mmol)을 교반하면서 다이클로로메탄(50 ㎖)에 현탁시켰다. 다이클로로메탄(25 ㎖) 중 트라이에틸아민(5.04 ㎖, 36.2 mmol)을 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 모아진 용액을 주위 온도로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 화합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 30 내지 80% 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 원하는 5-클로로-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-1: 2.24 g, 85%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.74 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H)
중간체 에틸 4-(5-(다이메틸카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1d)의 제조:
Figure pct00007
플라스크를 에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c: 6.07 g, 27.6 mmol), 5-클로로-N,N-다이메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-1: 5.06 g, 27.3 mmol) 및 탄산세슘(9.78 g, 30 mmol)으로 충전시켰다. 고체를 다이메틸포름아미드(60 ㎖)에 용해시켰다. 반응액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응액을 주위 온도로 냉각시킨 후, 다이메틸포름아미드를 진공하에 제거하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(30 ㎖)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 에틸 아세테이트 30 내지 80% 구배)로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 원하는 에틸 4-(5-(다이메틸카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1d)(8.3 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.48 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 6.16 - 6.21 (m, 1 H), 4.38 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.45 (d, J=1.17 Hz, 3 H), 1.38 (t, J=7.12 Hz, 3 H). MS (M+1): 370.1
출발 물질 5- 브로모 -N,N- 다이메틸피리미딘 -2- 카복스아미드(화학식 SM-2)의 제조:
Figure pct00008
실온에서 옥살릴 클로라이드(47.4 g, 369 mmol)를 다이클로로메탄(821 ㎖) 중 5-브로모-피리미딘-2-카복실산(50 g, 250 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 1 또는 2 방울의 다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 메탄올에서 LCMS는 메틸 에스터 및 일부 산의 존재를 표시하였다. 다이메틸포름아미드(0.2 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후 산이 용해되었다. LCMS는 상응하는 메틸 에스터를 보였고, 출발 물질 피크는 관찰되지 않았다. 용매를 제거하고 진공하에 건조하여 조질 5-브로모-피리미딘-2-카보닐 클로라이드(55 g, 100%)를 수득하였다.
5-브로모-피리미딘-2-카보닐 클로라이드(55 g, 250 mmol)를 테트라하이드로푸란(828 ㎖)에 용해시키고 다이메틸-아민(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액)(373 ㎖, 745 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응액을 실온에서 질소하에 16시간 동안 교반하였고, 이 시간 후 LCMS는 반응의 완료를 표시하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고 물(500 ㎖)로 세척하였다. 수층을 CH2Cl2(5회, 500 ㎖)로 더 추출하고, 모든 유기물을 모아 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여액을 진공하에 농축한 후 메틸-t-부틸에테르(650 ㎖)에 현탁시켰다. 그 다음, 용액을 환류 온도까지 가열하였다. 가열된 용액을 밤새 냉각시켜 분홍색 결정을 수득하였다. 상기 결정을 여과하고 냉각된 메틸-t-부틸에테르(100 ㎖)로 세척하고, 고체를 55℃에서 진공 오븐 내에서 12시간 동안 건조하여 분홍색 고체로서 표제 화합물 5-브로모-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 SM-2: 44 g, 77%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.94 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 8.85 (s, 2 H). m/z (M+1) = 232
중간체 에틸 4-(2-(다이메틸카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-2a)의 제조:
Figure pct00009
다이메틸포름아미드(200 ㎖) 중 탄산세슘(62.1 g, 191 mmol), 5-브로모-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 SM-2: 24 g, 104 mmol), 에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c: 20 g, 91 mmol), 1,10-펜안쓰롤린(1.64 g, 9.07 mmol) 및 요오드화구리(864 mg, 4.54 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 퍼징한 후 기계적 교반기를 이용하여 90℃로 가열하였다. 불균질한 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC는 반응이 거의 완료되었음을 표시하였다. 반응 혼합물을 35℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 여과하여 임의의 탄산세슘을 제거하였다. 그 다음, 여액을 물(500 ㎖)과 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 분배시켰으나, 분리가 관찰되지 않았다. 농축된 HCl(20 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 수층의 pH가 약 1에 도달되었을 때, 층이 분리되었다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(2회, 500 ㎖)로 재추출하였다. 모든 유기층을 모아 물(200 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 다시 추출하였다. 유기층을 분리하고 활성화된 차콜(10 g) 및 황산마그네슘으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 조질 황색 용액을 수득하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 조질 고체를 수득하였고, 이 고체를 고압하에 4일 동안 건조하였다. 건조된 조질 고체를 메탄올(80 ㎖)을 사용하여 분쇄하였다. 상기 고체는 적색 액체를 가진 미세한 밝은 주황색 결정 분말로 분산되었다. 상기 고체를 여과로 단리하고 메탄올(20 ㎖)로 세정하였다. 상기 고체를 55℃의 진공 오븐 내에서 12시간 동안 건조하여 황색 고체로서 에틸 4-(2-(다이메틸카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-2a)(18.2 g, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 2.50 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 3.00 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H), 4.41 (d, J=7.22 Hz, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 7.62 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H). m/z (M+1) = 370.5
출발 물질 5-브로모-N-에틸-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 SM-3)의 제조:
Figure pct00010
실온에서 옥살릴 클로라이드(1.45 g, 11.1 mmol)를 다이클로로메탄(50 ㎖) 중 5-브로모-피리미딘-2-카복실산(1.5 g, 7.4 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 1 또는 2 방울의 다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반하였고, 메탄올에서 LCMS는 메틸 에스터 및 일부 산의 존재를 표시하였다. 다이메틸포름아미드(0.2 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 모든 산이 30분 후 용해되었다. LCMS는 상응하는 메틸 에스터를 표시하였고 출발 물질 피크는 관찰되지 않았다. 용매를 제거하고 진공하에 건조하여 조질 5-브로모-피리미딘-2-카보닐 클로라이드(1.6 g)를 수득하였다.
5-브로모-피리미딘-2-카보닐 클로라이드(1600 mg, 7.225 mmol)를 다이클로로메탄(25 ㎖)에 용해시키고 트라이에틸아민(4.03 ㎖, 28.9 mmol)에 이어서 에틸-메틸-아민(0.68 ㎖, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 이 시간 후 LCMS는 반응의 완료를 표시하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고 물에 이어서 10% 시트르산(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 잔사를 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일로서 표제 화합물 5-브로모-N-에틸-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 SM-3)(1.4 g, 79.4%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.08 - 1.31 (m, 3 H), 2.99 (d, J=79.05 Hz, 3 H), 3.19 (q, J=7.22 Hz, 1 H), 3.59 (q, J=7.22 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=3.12 Hz, 2 H).
중간체 에틸 4-(2-(에틸(메틸)카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-5a)의 제조:
Figure pct00011
플라스크를 5-브로모-N-에틸-N-메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 SM-3: 615 mg, 2.5 mmol), 에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c: 378 mg, 1.7 mmol), 탄산세슘(1.15 g, 3.5 mmol), 1,10-펜안쓰롤린(30.3 mg, 0.17 mmol), 요오드화구리(16 mg, 0.08 mmol) 및 다이메틸포름아미드(17 ㎖)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기시킨 후 질소 대기하에 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석하고 물(3회, 100 ㎖)로 세척하고 건조하고(황산마그네슘) 농축하였다. 조질 물질을 바이오티지 50 g 실리카 겔 컬럼(헵탄 중 에틸 아세테이트 20 내지 100% 구배)으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 에틸 4-(2-(에틸(메틸)카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-5a: 180 mg, 28%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.07 - 1.26 (m, 3 H), 1.34 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 2.42 (d, J=0.98 Hz, 3 H), 2.97 (d, J=65.77 Hz, 3 H), 3.14 - 3.66 (m, 2 H), 4.33 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 6.14 - 6.32 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=3.32, 1.17 Hz, 1 H), 7.92 - 8.04 (m, 1 H), 8.43 (d, J=4.10 Hz, 2 H). MS (M+1) = 384.3
출발 물질 5-클로로-N-에틸-N-메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-4)의 제조:
Figure pct00012
표제 화합물(화학식 I-7a)을 화학식 SM-1의 화합물의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 5-클로로피라진-2-카복실산(2 g, 12.62 mmol) 및 에틸-메틸-아민(0.846 g, 13.9 mmol) 및 에틸-메틸-아민(0.846 g, 13.9 mmol)을 사용하여 제조함으로써 투명한 오일로서 표제 화합물 5-클로로-N-에틸-N-메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-4: 2.05 g, 81%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.72 (dd, J=7.41, 1.37 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 3.60 (q, J=7.22 Hz, 1 H), 3.42 (q, J=7.02 Hz, 1 H), 3.09 (d, J=10.73 Hz, 3 H), 1.17 - 1.31 (m, 3 H).
중간체 에틸 4-(5-(에틸(메틸)카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-7a)의 제조:
Figure pct00013
에틸 4-하이드록시-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1c: 2.25 g, 10.22 mmol), 탄산칼륨(2.1 g, 15.3 mmol) 및 5-클로로-N-에틸-N-메틸피라진-2-카복스아미드(화학식 SM-4: 2.04 g, 10.2 mmol)를 아세토니트릴(30 ㎖) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 여과하였다. 유기층을 농축하고 헵탄 중 에틸 아세테이트 20 내지 100%로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고무질 물질로서 에틸 4-(5-(에틸(메틸)카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-7a: 3.9 g, 99.5%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.45 (dd, J=7.43, 1.17 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.04 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 6.18 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 4.38 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 3.60 (q, J=7.23 Hz, 1 H), 3.48 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.11 (d, J=10.36 Hz, 3 H), 1.38 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 3 H).
실시예 1
N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일-벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드(화학식 1)의 제조:
Figure pct00014
5-메틸-2-아미노피라진(6.8 g, 63 mmol)을 다이메틸에테르(70 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 다이메틸알루미늄 클로라이드(131 mmol, 헥산 중 1 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 다이메틸 에테르(70 ㎖) 중 에틸 4-(5-(다이메틸카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-1d: 10.1 g, 27.3 mmol)를 캐뉼라를 통해 활성화된 아민 용액에 첨가하였다. 모은 용액을 환류 온도까지 밤새 가열하였다. 반응액을 얼음 상에서 냉각시키고 수성 로쉘 염(농축됨, 100 ㎖)을 적가하여 서서히 급랭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 분리하였다. 유기층을 수성 로쉘 염(30 ㎖), 1 N HCl(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 에틸 아세테이트 50 내지 100% 구배)로 정제하여 원하는 N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드(화학식 1: 8.5 g, 72%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.57 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (dd, J=1.56, 0.59 Hz, 1 H), 7.91 - 7.94 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 6.22 (t, J=0.98 Hz, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.48 (d, J=1.17 Hz, 3 H). MS (M+1): 433.1
실시예 2
N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 2)의 제조:
Figure pct00015
다이메틸알루미늄 클로라이드(헥산 중 1 M 용액)(715 ㎖)를 오버헤드 교반기 및 응축기가 장착된 3-구 플라스크 내의 다이메틸 중 5-메틸-2-아미노피라진(38.9 g, 356 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 분리된 플라스크 내에서, 에틸 4-(2-(다이메틸카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-2a: 52.6 g, 142.5 mmol)를 다이메틸에테르(210 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물을 착물화된 아민에 첨가하였다. 플라스크를 스크래칭하였을 때 고무질 물질이 침전되었고 고체로 흩어졌다. 생성된 반응액을 3.5시간 동안 환류시켰고, 이 시간 후 HPLC는 반응의 93%가 완료되었음을 표시하였다. 물 중 로쉘 염 5 L 및 2-메틸테트라하이드로푸란 2 L를 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 이층 시스템 내로 부었다. 혼합물을 오버헤드 교반기를 이용하여 14시간 동안 교반하였고, 이 시간 후 황색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 여과하여 모았다. 모아진 고체를 2-메틸테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공 오븐 내에서 밤새 건조하여 표제 화합물 N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 2)(49.98 g, 81%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d ppm 2.49 (d, J=1.17 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3H), 2.98 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 6.28 (t, J=0.98 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.88 - 7.92 (m, 1 H), 8.14 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 9.54 (d, J=1.56 Hz, 1 H). m/z (M+1) = 433.4, m/z (M-1)= 431.5
실시예 3
5-(6-((5-메톡시피라진-2-일)카바모일)-2-메틸벤조푸란-4-일옥시)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드(화학식 3)의 제조:
Figure pct00016
표제 화합물(화학식 3)은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 5-메톡시피라진-2-아민 및 에틸 4-(2-(다이메틸카바모일)-피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-2a)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.17 (s, 1H). m/z = 449.1 (MH+)
실시예 4
N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)-카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 4)의 제조:
Figure pct00017
표제 화합물(화학식 4)은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 및 에틸 4-(2-(다이메틸카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-2a)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.55 (br. s., 2 H), 8.08 (s, 1 H), 7.41 - 7.42 (m, 1 H), 7.03 - 7.05 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H). m/z = 421.1 (MH+)
실시예 5
N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 5)의 제조:
Figure pct00018
표제 화합물(화학식 5)은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 에틸 4-(2-(에틸(메틸)카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-5a: 99 mg, 0.26 mmol), 5-메틸-2-아미노피라진(84 mg, 0.77 mmol), 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.29 mmol, 헥산 중 1 M) 및 다이메틸에테르(4.5 ㎖)를 사용하여 회백색 고체로서 N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 5: 70 mg, 61%)를 수득함으로써 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15-1.24 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.99 (d, J=58.94 Hz, 3 H), 3.20-3.59 (m, 2 H), 6.23 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=2.93, 1.17 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.10 Hz, 2 H), 9.22 (d, J=3.71 Hz, 1 H), 9.48 (s, 1 H). MS (M+1): 447.3
실시예 6
N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 6)의 제조:
Figure pct00019
표제 화합물(화학식 6)은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 에틸 4-(2-(에틸(메틸)카바모일)피리미딘-5-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-5a: 90 mg, 0.24 mmol), 5-메틸-2-아미노피라진(84 mg, 0.77 mmol), 다이메틸알루미늄 클로라이드(1.17 mmol, 헥산 중 1 M) 및 다이메틸에테르(4.5 ㎖)를 사용하여 표제 화합물 N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드(화학식 6: 49 mg, 48%)를 수득함으로써 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.99 (d, J=63.04 Hz, 3 H), 3.20-3.60 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 6.22 (s, 1 H), 6.78 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 1 H), 7.47 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.43 (d, J=4.10 Hz, 2 H), 9.18 (s, 1 H). MS (M+1): 435.3
실시예 7
N-에틸-N- 메틸 -5-(2- 메틸 -6-((5- 메틸피라진 -2-일) 카바모일 )- 벤조푸란 -4- 일옥시 )피라진-2- 카복스아미드 (화학식 7)의 제조:
Figure pct00020
표제 화합물(화학식 7)은 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 에틸 4-(5-(에틸(메틸)카바모일)피라진-2-일옥시)-2-메틸벤조푸란-6-카복실레이트(화학식 I-7a: 2.5 g, 6.52 mmol), 5-메틸-2-아미노피라진(1.42 g, 13 mmol), 다이메틸알루미늄 클로라이드(26.1 mmol, 헥산 중 1 M) 및 다이메틸에테르(50 ㎖)를 사용하여 회백색 고체로서 N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드(화학식 7: 2.89 g, 99%)를 수득함으로써 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.56 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.37 - 8.52 (m, 2 H), 8.13 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.93 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.10 - 6.27 (m, 1 H), 3.60 (q, J=7.17 Hz, 1 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 3.12 (d, J=12.70 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 1.22 - 1.28 (m, 3 H). MS (M+1): 447.3 (M-1) 445.4
약리 시험
글루코카이네이즈 효소의 활성화에 의해 조절되는 질환의 치료를 위한 본 발명의 실시는 하기 프로토콜들 중 하나 이상의 프로토콜에서의 활성에 의해 입증될 수 있다. 하기 약어는 하기 분석에서 사용되고 상응하는 의미를 가진다. 공급원은 가로 안에 기재되어 있다.
HEPES: N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산](시그마)
NADH: 베타-니코틴아미드 아데닌 다이-뉴클레오티드, 환원된 형태(시그마)
PEP: 포스포에놀피루베이트(시그마)
ATP: 아데노신 트라이포스페이트(시그마)
DTT: 다이티오트레이톨(시그마)
PK/LDH = 피루베이트 카이네이즈/락테이트 데하이드로게네이즈 커플링 효소(시그마)
당: (칼바이오켐)
BSA: 소 혈청 알부민 콘(Cohn) 분획(칼바이오켐)
베타 세포 글루코카이네이즈(몰레큘라 바이올로지)
시험관내 분석
전장 글루코카이네이즈(GK)(베타 세포 동형(isoform))를 N-말단에서 His-태깅하고 Ni 컬럼에 이어서 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 320 ㎖ 컬럼을 수퍼덱스 75(아머샴 파마샤; 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재) 제조 등급 수지를 사용하여 실내에서 팩킹하였다. 당은 칼바이오켐(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)으로부터 입수하였고 다른 시약들은 시그마-알드리치(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다.
모든 분석을 실온에서 스펙트라맥스(Spectramax) PLUS 분광측정기(몰레큘라 디바이시스; 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 이용하여 코닝 384-웰 플레이트 내에서 수행하였다. 최종 분석 부피는 40 ㎕이었다. 본 분석에서 사용된 완충제 조건은 다음과 같다: 50 mM HEPES, 5 mM 당, 2.5 mM ATP, 3.5 mM MgCl2, 0.7 mM NADH, 2 mM 다이티오쓰레이톨, 1 유니트/ml 피루베이트 카이네이즈/락테이트 데하이드로게네이즈(PK/LDH), 0.2 mM 포스포에놀피루베이트 및 25 mM KCl. 완충제의 pH는 7.1이었다. 다이메틸설폭사이드 용액 중 시험 화합물을 완충제에 첨가하고 플레이트 진탕기를 이용하여 7.5분 동안 혼합하였다. 분석에 도입된 다이메틸설폭사이드의 최종 농도는 0.25%이었다.
글루코카이네이즈를 완충제 혼합물에 첨가하고 화합물의 존재하에 및 부재하에 반응을 개시하였다. NADH의 소모로 인해 340 nm에서 흡광도를 측정함으로서 반응을 모니터링하였다. 개시 반응 속도를 0 내지 300초의 선형 시간 경과의 기울기로 측정하였다. 최대 활성화의 백분율을 하기 수학식 1로 계산하였다:
[수학식 1]
% 최대 활성화 = (Va/Vo - 1) x 100
상기 식에서,
Va 및 Vo는 각각 시험 화합물의 존재하에서의 초기 반응 속도 및 시험 화합물의 부재하에서의 초기 반응 속도로서 정의된다.
EC50(절반 최대 유효 농도) 및 % 최대 활성화를 측정하기 위해, 화합물을 다이메틸설폭사이드로 3배 연속 희석하였다. 글루코카이네이즈 활성을 화합물 농도의 함수로서 측정하였다. 데이터를 하기 수학식 2에 피팅하여 EC50 및 % 최대 활성화 값을 수득하였다:
[수학식 2]
Va/Vo = 1 + (% 최대 활성화/100)/(1 + EC50/화합물 농도)
베타 세포 글루코카이네이즈 His-태그 정제
생장 조건 및 유도 조건:
pBCGK(C 또는 N His) 벡터를 함유하는 BL21(DE3) 세포(인비트로겐 코포레이션; 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 OD600이 0.6 내지 1.0에 도달할 때까지 (2XYT 내에서) 37℃에서 생장시켰다. 이소프로필티오갈락토시드를 0.1 내지 0.2 mM의 최종 농도로 세포에 첨가함으로써 발현을 유도한 후, 상기 세포를 23℃에서 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 세포를 4℃에서 5000 rpm으로 15분 동안 원심분리함으로써 수거하였다. 세포 펠렛을 후속 정제를 위해 -80℃에서 저장하였다.
정제:
Ni-NTA(퀴간, 미국 매릴랜드주 저만타운 소재) 컬럼(15 내지 50 ㎖)을 분리를 위해 이용하였다. 2종의 완충제를 제조하였다: 1) 용해/니켈 평형화/세척 완충제 및 2) 니켈 용출 완충제. 용해/평형화/세척 완충제는 다음과 같이 제조되었다: 최종 농도 25 mM HEPES 완충제(pH 7.5), 250 mM NaCl, 20 mM 이미다졸 및 14 mM β-머캡토에탄올. 용출 완충제는 다음과 같이 제조되었다: 최종 농도 25 mM HEPES(pH 7.5), 250 mM NaCl, 400 mM 이미다졸 및 14 mM β-머캡토에탄올. 완충제를 사용 전에 0.22 ㎛ 필터로 각각 여과하였다. 세포 펠렛(1 L 배양)을 300 ㎖의 용해/평형화 완충제에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 마이크로플루이딕스(Microfluidics) 모델 110Y 미세유동화기(microfluidizer)(마이크로플루이딕스 코포레이션; 미국 매사추세츠주 뉴톤 소재)로 용해시켰다(3회). 슬러리를 4℃에서 베크만 코울터(Beckman Coulter) 모델 LE-80K 한외원심분리기(베크만 코울터; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재)로 40,000 rpm으로 45분 동안 원심분리하였다. 상청액을 냉각된 플라스크로 옮겼다. 20 ㎕의 상청액을 겔 분석을 위해 남겨 두었다. 파마샤 악타(Pharmacia AKTA)(지엠아이 인코포레이티드; 미국 미네소타주 람세이 소재) 정제 시스템을 분리에 이용하였다. 제1 라인을 용해/평형화 완충제로 퍼징하였다. Ni-NTA 컬럼을 5 ㎖/분의 유속으로 용해/평형화 완충제 200 ㎖로 평형화시켰다. 상청액을 상기 컬럼 상에 4 ㎖/분의 속도로 적재하고 관통하는 유동물을 플라스크 내에 모았다. 비결합된 단백질을 자외선이 기준에 도달할 때까지 5 ㎖/분의 유속으로 용해/평형화 완충제로 세척하였다. 이어서, 320 ㎖에 걸쳐 20 내지 400 mM의 이미다졸 구배를 통해 이미다졸 용출 완충제를 사용하여 컬럼으로부터 단백질을 용출하였다. 그 다음, 80 ㎖의 용출 완충제를 사용하여 상기 컬럼으로부터 임의의 추가 단백질을 스트립핑하였다. 용출 분획은 총 수율 50개 샘플에 대해 각각 8 ㎖이었다. 분획을 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드(SDS-PAGE)로 분석하고 원하는 단백질을 함유하는 분획을 모으고, 질소 기체(60 psi)하에 10,000 분자량 컷-오프(MWCO) 밀리포어 막(시그마-알드리치; 미국 미조리주 세인트 루이스 소재)을 가진 한외여과 셀을 이용하여 분획을 10 ㎖까지 농축하였다. 세덱스 75 증발 광 산란 검출기(320 ㎖)(아머샴 파마샤; 스웨덴 업살라 소재)를 이용하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 단백질을 더 정제하였다. SEC를, 25 mM HEPES(pH 7.0), 50 mM NaCl 및 5 mM 다이티오쓰레이톨을 함유하는 450 ㎖의 사이징(sizing) 완충제로 평형화시켰다. 그 다음, 농축된 단백질을 SEC 상에 적재하고 400 ㎖의 사이징 완충제를 사용하는 용출을 0.5 ㎖/분의 속도로 밤새 수행하였다. 용출 분획은 각각 5 ㎖이었다. 상기 분획을 SDS-PAGE로 분석하고, 단백질 함유 분획을 모았다. 브래드포드 분석/BSA 표준물을 이용하여 농도를 측정하였다. 정제된 단백질은 -80℃에서 작은 분취액 형태로 저장되었다.
EC50(μM) 및 최대 활성화(%) 데이터는 하기 표 1에 요약되어 있다:
[표 1]
Figure pct00021

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00022

    상기 식에서,
    Y는 N이고, Z는 C이거나,
    Y는 C이고, Z는 N이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고;
    R3은 5-메틸피라진-2-일, 5-메톡시피라진-2-일 또는 1-메틸-1H-피라졸-3-일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 N이고, Z가 C인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드;
    5-(6-((5-메톡시피라진-2-일)카바모일)-2-메틸벤조푸란-4-일옥시)-N,N-다이메틸피리미딘-2-카복스아미드;
    N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드;
    N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드; 및
    N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피리미딘-2-카복스아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Y가 C이고, Z가 N인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    N,N-다이메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일-벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드; 및
    N-에틸-N-메틸-5-(2-메틸-6-((5-메틸피라진-2-일)카바모일)-벤조푸란-4-일옥시)피라진-2-카복스아미드
    로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘다 메틸이고, R3이 5-메틸피라진-2-일인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00023
  8. 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00024
  9. (i) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 치료 유효량으로 존재하는, 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    항-비만제 및 항-당뇨병제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 약제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    항-비만제가 딜로타피드(dirlotapide), 미트라타피드(mitratapide), 임플리타피드(implitapide), R56918(CAS 번호 403987), CAS 번호 913541-47-6, 로르카세린(lorcaserin), 세틸리스타트(cetilistat), PYY3-36, 날트렉손(naltrexone), 올레오일-에스트론(oleoyl-estrone), 오비네피티드(obinepitide), 프람린티드(pramlintide), 테소펜신(tesofensine), 렙틴(leptin), 리라글루티드(liraglutide), 브로모크립틴(bromocriptine), 오를리스타트(orlistat), 엑세나티드(exenatide), AOD-9604(CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민(sibutramine)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    항-당뇨병제가 메트포민(metformin), 아세토헥사미드(acetohexamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 다이아비니스(diabinese), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 글리펜티드(glipentide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리솔아미드(glisolamide), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 텐다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin), 아카르보스(acarbose), 아디포신(adiposine), 카미글리보스(camiglibose), 에미글리테이트(emiglitate), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 프라디미신(pradimicin)-Q, 살보스타틴(salbostatin), 발라글리타존(balaglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엑센딘(exendin)-3, 엑센딘-4, 트로두스쿠에민(trodusquemine), 레세르바트롤(reservatrol), 히르티오살(hyrtiosal) 추출물, 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비만 및 비만-관련 장애의 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 비만 및 비만-관련 장애를 치료하는 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 치료가 필요하거나 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 진행 또는 발병의 지연이 필요한 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애를 치료하거나 2형 당뇨병 및 당뇨병-관련 장애의 진행 또는 발병을 지연시키는 방법.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS54383B1 (en) 2010-03-19 2016-04-28 Pfizer Inc. 2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-IL-2,7-DIAZASPIRO DERIVATIVES [3.6] NONANES AND THEIR USE AS ANTAGONISTS OR INVERNING AGELISTS OF GRELIN RECEPTORS
HUE025078T2 (en) 2010-10-29 2016-01-28 Pfizer N1 / N2-lactam-acetyl-CoA carboxylase inhibitors
HUE028602T2 (hu) 2011-04-22 2016-12-28 Pfizer Pirazolospiroketon-származékok acetil-CoA-karboxiláz inhibitorokként történõ alkalmazásra
CA2841757A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Etzer Darout Gpr 119 modulators
CN103732578B (zh) 2011-07-22 2015-08-12 辉瑞大药厂 喹啉基胰高血糖素受体调节剂
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
EA201400990A1 (ru) 2012-04-06 2015-01-30 Пфайзер Инк. Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2872154C (en) 2012-05-04 2016-08-23 Pfizer Inc. Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d] [1,3] thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace2
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
JP6162820B2 (ja) 2012-12-19 2017-07-12 ファイザー・インク 炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2926568C (en) 2013-10-09 2017-09-05 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
HUE039446T2 (hu) 2014-03-17 2018-12-28 Pfizer Diacilglicerol-aciltranszferáz-2 inhibitorok metabolikus rendellenességek és kapcsolódó rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra
HRP20220362T1 (hr) 2014-04-04 2022-05-13 Pfizer Inc. Biciklički kondenzirani heteroarilni ili arilni spojevi i njihova upotreba kao inhibitori irak4
PE20170327A1 (es) 2014-04-10 2017-04-21 Pfizer 2-AMINO-6-METIL-4,4a,5,6-TETRAHIDROPIRANO[3,4d] [1,3] TIAZIN-8a(8H)-IL-1,3-TIAZOL-4-ILAMIDAS
CN104387348A (zh) * 2014-10-27 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种苯并呋喃衍生物的制备方法
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
KR101999463B1 (ko) 2015-03-03 2019-10-01 사니오나 에이/에스 테소펜신, 베타 차단제 복합 제형
BR112017022340A2 (pt) 2015-05-05 2018-07-10 Pfizer 2-tiopirimidinonas
CA2987179C (en) 2015-05-29 2020-08-25 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of vanin-1 enzyme
CR20170572A (es) 2015-06-17 2018-03-20 Pfizer Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2016203335A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Pfizer Inc. Novel pyrido[2,3-b]pyrazinones as bet-family bromodomain inhibitors
WO2017025849A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
ES2865199T3 (es) 2015-08-27 2021-10-15 Pfizer Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4
WO2017037567A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Pfizer Inc. Regulators of frataxin
WO2017051294A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors
EP3353182A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc Tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]oxazin derivatives and their use as bace inhibitors
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
RU2696269C1 (ru) 2015-12-29 2019-08-01 Пфайзер Инк. Замещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны в качестве ингибиторов кетогексокиназы
EP3484876A1 (en) 2016-07-14 2019-05-22 Pfizer Inc Novel pyrimidine carboxamides as inhibitors of vanin-1 enzyme
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
WO2019133445A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Inception Ibd, Inc. Aminothiazoles as inhibitors of vanin-1
EP3811939A4 (en) * 2018-05-31 2022-05-25 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. PHARMACEUTICAL COMBINATION, COMPOSITION AND FORMULATION CONTAINING A GLUCOSIDASE ACTIVATOR AND A &X3B1;-GLUCOSIDASE INHIBITOR, METHODS OF PREPARING THEM AND USES THEREOF
EP3843740A1 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Pfizer Inc. Combinations for treatment of nash/nafld and related diseases
WO2020051309A2 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Yale University Treatments against mosquito-borne viruses based on mosquito salivary gland proteins
WO2020102575A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Inception Ibd, Inc. Heterocyclic aminothiazoles and uses thereof
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3990452A1 (en) 2019-06-28 2022-05-04 Pfizer Inc. 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases
TW202115086A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑
JP2022058085A (ja) 2020-02-24 2022-04-11 ファイザー・インク ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ
EP4161927A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Pfizer Inc. Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide
WO2023100061A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure
WO2023105387A1 (en) 2021-12-06 2023-06-15 Pfizer Inc. Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5795984A (en) * 1980-12-05 1982-06-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd Pyridinecarboxamide derivative and its preparation
US5399564A (en) 1991-09-03 1995-03-21 Dowelanco N-(4-pyridyl or 4-quinolinyl) arylacetamide and 4-(aralkoxy or aralkylamino) pyridine pesticides
CA2116863A1 (en) 1992-07-03 1994-01-20 Sumio Yokota Condensed heterocyclic derivatives and herbicides
HU221504B (en) * 1994-07-22 2002-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuranes
DE4434637A1 (de) 1994-09-28 1996-04-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
EP0785935A1 (en) * 1994-10-13 1997-07-30 Pfizer Inc. Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists
EP0785930A1 (en) * 1994-10-13 1997-07-30 Pfizer Inc. Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b 4? (ltb 4?) antagonists
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
RU2162467C2 (ru) * 1996-05-20 2001-01-27 Дарвин Дискавери Лимитед Карбоксамиды бензофурана и их фармацевтическая композиция
WO1998007715A1 (en) * 1996-08-19 1998-02-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel benzofuran-4-carboxamides
CN1290266A (zh) * 1998-02-09 2001-04-04 达尔文发现有限公司 苯并呋喃－4－甲酰胺和其治疗用途
BR0007663A (pt) * 1999-01-22 2002-05-07 Elan Pharm Inc Derivados de acila para uso no tratamento de doenças relacionadas com o vla-4
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
WO2002020463A2 (en) 2000-09-05 2002-03-14 Tularik Inc. Fxr modulators
JP2004536023A (ja) 2000-11-20 2004-12-02 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ａＰ２インヒビターとしてのピリドン誘導体
CA2429642C (en) 2000-12-06 2007-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
WO2002051836A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv
CZ20032325A3 (cs) 2001-02-28 2004-02-18 Erck & Co., Inc. Acylované piperidinové deriváty
US7199147B2 (en) * 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CA2464214C (en) 2001-10-22 2011-02-08 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them
DE60330126D1 (de) 2002-02-14 2009-12-31 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
CN100357283C (zh) * 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
AU2003236247A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Warner-Lambert Company Llc Bombesin antagonists
AU2003245464A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole and pyrrole carboxamide insecticides
JP4302967B2 (ja) * 2002-11-18 2009-07-29 パイオニア株式会社 楽曲検索方法、楽曲検索装置及び楽曲検索プログラム
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1433778A1 (en) 2002-12-23 2004-06-30 Jerini AG Use of nitriles as rotamase inhibitors
US7262196B2 (en) 2003-02-11 2007-08-28 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
EP1598349B1 (en) * 2003-02-13 2011-07-27 Msd K.K. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
CN100378094C (zh) * 2003-02-13 2008-04-02 万有制药株式会社 2-吡啶甲酰胺衍生物
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
RU2330030C2 (ru) * 2003-02-26 2008-07-27 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные гетероарилкарбамоилбензола
CN1852906A (zh) * 2003-07-15 2006-10-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 新化合物
EP1653944B1 (en) * 2003-08-01 2010-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CL2004002050A1 (es) 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
ATE524479T1 (de) 2004-04-02 2011-09-15 Novartis Ag Sulfonamidthiazolpyridinderivate als zur behandlung von typ-2-diabetes geeignete glucokinaseaktivatoren
CA2568056A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
US7879839B2 (en) 2004-07-29 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
CA2578349A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
SE0403006D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
ES2306275T3 (es) * 2004-12-21 2008-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de cromano y sus usos como ligandos dde receptores 5-ht.
JP4167218B2 (ja) 2004-12-22 2008-10-15 株式会社メタル建材 薄板用タッピンねじ
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
TW200700392A (en) 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2007140734A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Астразенека Аб (Se) Замещенные гетероциклы и их применение в качестве ингибиторов chki, pdki и pak
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
RU2008112184A (ru) 2005-08-31 2009-10-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производное тиазола
JP2009013065A (ja) * 2005-10-14 2009-01-22 Astellas Pharma Inc 縮合へテロ環化合物
EP1951680A4 (en) 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
EP2001875A2 (en) * 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP1999135A2 (en) 2006-03-30 2008-12-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
US7842713B2 (en) * 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
CA2648852C (en) * 2006-04-20 2012-12-11 Pfizer Products Inc. Fused phenyl amido heterocyclic compounds for the prevention and treatment of glucokinase-mediated diseases
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2010138073A (ja) 2007-03-30 2010-06-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピコリン酸アミド化合物
CA2688136A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
CA2748587A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides

Also Published As

Publication number Publication date
CA2754681A1 (en) 2010-09-16
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SI2406253T1 (sl) 2013-09-30
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EA201190158A1 (ru) 2012-04-30
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TN2011000454A1 (fr) 2013-03-27
DK2406253T3 (da) 2013-08-12
MA33119B1 (fr) 2012-03-01

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