ES2865199T3 - Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4 - Google Patents

Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4 Download PDF

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Katherine Lin Lee
Christophe Philippe Allais
Christoph Martin Dehnhardt
Lori Krim Gavrin
Seungil Han
David Hepworth
Arthur Lee
Frank Eldridge Lovering
John Paul Mathias
Dafydd Rhys Owen
Nikolaos Papaioannou
Eddine Saiah
Joseph Walter Strohbach
John David Trzupek
Stephen Wayne Wright
Christoph Wolfgang Zapf
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Abstract

Un compuesto de fórmula IIc o lIe: **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o deuterio; R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, OH o alcoxi C1-C3; R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH o CN; o R5a y R5b tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7, en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 y R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4
Campo de la invención
La presente invención pertenece a los compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias asociadas con la quinasa asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK) y más en particular, a compuestos que modulan la función de IRAK4.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de restos específicos en proteínas, ampliamente clasificadas en tirosina y serina/treonina quinasas. La actividad inapropiada que surge de la desregulación de determinadas quinasas o mediante una variedad de mecanismos se cree que subyace a las causas de muchas enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma, enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos y enfermedades neurológicas y neurodegenerativas. Por tanto, los inhibidores de quinasas potentes y selectivos se ven como posibles tratamientos para una variedad de enfermedades humanas.
Hay un considerable interés en el direccionamiento del sistema inmunitario innato en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias y la inflamación estéril. Los receptores del sistema inmunitario innato proporcionan la primera línea de defensa frente a ataques bacterianos y víricos. Estos receptores reconocen los productos bacterianos y víricos así como las citocinas proinflamatorias y de este modo inician una cascada de señalización que, en última instancia, da como resultado la regulación positiva de citocinas inflamatorias tales como TNFa, IL6 e interferones. Recientemente ha llegado a ser evidente que los ligandos autogenerados tales como los ácidos nucleicos y los productos de la inflamación tales como la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) y los productos finales de glicación (AGE) son ligandos para los receptores de tipo Toll (TLR) que son receptores clave del sistema inmunitario innato (O'Neill 2003, Kanzler y col., 2007, Wagner 2006). Esto demuestra el papel de los TLR en el comienzo y la perdurabilidad de la inflamación debido a la autoinmunidad.
La quinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK4) es una serina/treonina quinasa expresada ubicuamente implicada en la regulación de la inmunidad innata (Suzuki y Saito 2006). IRAK4 es responsable de iniciar la señalización de los TLR y los miembros de la familia de receptores de IL-1/18. Se ha documentado que las inserciones génicas de quinasa inactiva y las deleciones dirigidas de IRAK4 en ratones provocan reducciones en las citocinas proinflamatorias inducidas por TLR e IL-1 (Kawagoe y col., 2007; Fraczek y col., 2008; Kim y col., 2007). Los ratones manipulados por inserción génica de quinasa inactiva IRAK4 también han demostrado ser resistentes a la inflamación articular inducida en los modelos de artritis inducida por antígeno (AIA) y artritis inducida por transferencia sérica (K/BxN) (Koziczak-Holbro 2009). Asimismo, los seres humanos con deficiencia en IRAK4 también parecen presentar la incapacidad para responder a la exposición por ligandos Toll e IL-1 (Hernandez y Bastian, 2006). Sin embargo, el fenotipo inmunodeficiente de individuos nulos en IRAK4 está estrechamente restringido a la exposición por bacterias gran positivas, pero no por bacterias gram negativas, virus u hongos. Esta sensibilidad a las gram positivas también disminuye con la edad, lo que implica mecanismos redundantes o de compensación para la inmunidad innata en ausencia de IRAK4 (Lavine y col., 2007).
Estos datos indican que los inhibidores de actividad de la quinasa IRAK4 deberían tener un valor terapéutico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes impulsadas por la citocina a la vez que tienen efectos secundarios inmunosupresores mínimos. Los estudios recientes adicionales sugieren que el direccionamiento de IRAK4 pueden ser útiles en otras patologías inflamatorias tales como aterosclerosis y linfoma difuso de linfocitos B grandes (Rekhter y col., 2008; Ngo y col., 2011). Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de la quinasa IRAK4 son posibles agentes terapéuticos para una amplia variedad de enfermedades que incluyen, sin limitación, la autoinmunidad, inflamación, enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades metabólicas. Véase las siguientes referencias para información adicional. N. Suzuki y T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuchi y S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma y X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour y X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kovarik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller y H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez y J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova y C. M. Roifman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour y C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H y col., (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists". Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. y col., (2011) "Oncogenically active My D88 mutations in human lymphoma" Nature 470: 115 Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 96-110 desvela varios heteroarilos útiles como inhibidores de IRAK4.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos de fórmula lIc o lie,
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en la que
R1 es alquilo C1-C6;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno o deuterio;
R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, OH o alcoxi C1-C3;
R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 , en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH o CN; o R5a y R5b tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 , en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 y R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, procedimientos para usar los compuestos, terapias de combinación que utilizan los compuestos y otros agentes terapéuticos y procedimientos para preparar los compuestos. También se desvelan intermedios útiles en la preparación de los compuestos de la invención.
En particular, los nuevos compuestos bicíclicos inhibidores de la enzima cinasa de fórmula IIc y fórmula IIe de la presente invención poseen un papel terapéutico para inhibir IRAK4 útil en el área de las enfermedades y/o trastornos que incluyen, pero no se limitan a, cánceres, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias y/o trastornos y/o afecciones asociadas con la inflamación y el dolor, enfermedades proliferativas, trastornos hematopoyéticos, neoplasias hematológicas, trastornos óseos, enfermedades y/o trastornos fibróticos, trastornos metabólicos, enfermedades y/o trastornos musculares, enfermedades respiratorias, trastornos pulmonares, enfermedades de desarrollo genético, enfermedades y/o trastornos neurológicos y neurodegenerativos, neuropatías desmielinizantes inflamatorias crónicas, enfermedades cardiovasculares, vasculares o cardíacas, oftalmopatías/enfermedades oculares, cicatrización, enfermedades infecciosas y víricas. Por lo tanto, la inhibición de IRAK4 tendría el potencial para múltiples indicaciones terapéuticas sobre un amplio espectro de necesidades no satisfechas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se puede entender más fácilmente en referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones a modo de ejemplo de la invención y los ejemplos incluidos en la misma. Debe apreciarse que la presente invención no se limita a procedimientos específicos de síntesis, que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares y no se pretende que sea una limitación.
Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas que describen la invención.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tienen el significado comúnmente entendido por los expertos habituales en la técnica. Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "aproximadamente" se refiere a un término relativo que denota una aproximación de más o menos el 10 % del valor nominal al que se refiere, en una realización, a más o menos el 5 %, en otra realización, a más o menos el 2 %. Para el campo de la presente divulgación, este nivel de aproximación es apropiado, salvo que el valor específicamente establecido requiera un intervalo más estricto.
El término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, constituido únicamente por átomos de carbono e hidrógeno. En una realización de uno a seis átomos de carbono, en otra realización de uno a cuatro átomos de carbono y en otra realización de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, secbutilo y ferc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Según sea apropiado, un alquilo puede estar opcionalmente sustituido en cada carbono como se define en las reivindicaciones. La sustitución habitual incluye, pero no se limita a, flúor, cloro, OH, ciano, alquilo (opcionalmente sustituido), cicloalquilo y similares.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarburo (es decir, alquilo, cicloalquilo, etc.) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-" o "Cx-y", en el que x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6" o "alquilo C1-6" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para mayor ilustración, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquilo C3-6 se refiere a cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.
A menos que se indique de otro modo, "alquileno", por sí mismo o como parte de otro término, se refiere a un dirradical hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico, del número indicado de átomos de carbono, habitualmente 1-6 átomos de carbono y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de diferentes átomos de carbono de un alcano precursor. Los radicales alquileno habituales incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 2,2-dimetileno, 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 2-metilpropileno, 1,4-butileno (-CH2CH2CH2CH2-) y similares; opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente, tales como flúor, cloro, deuterón, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Cuando los compuestos desvelados en el presente documento contienen un grupo alquenilo C2-6, el compuesto puede existir como la forma pura E (entgegen), la forma Z pura (zusammen) o cualquier mezcla de los mismos.
"Alquilideno" o "alquenilo" se refiere a un grupo divalente formado a partir de un alcano mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono, cuyas valencias libres son parte de un doble enlace, opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. El término alquilideno también incluye "alenos" en los que un átomo de carbono tiene dobles enlaces con cada uno de sus dos centros de carbono adyacentes, tales como, por ejemplo, propadieno. Según sea apropiado, un alquenilo puede estar opcionalmente sustituido en cada carbono como se define en las reivindicaciones, opcionalmente sustituido, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente y en el presente documento, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6).
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que incluye grupos de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento. Preferentemente, es un alquinilo inferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, la expresión "alquinilo C2-6" se usa en el presente documento para referirse a un radical alquinilo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada como se ha definido anteriormente, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace. Según sea apropiado, un alquinilo puede estar opcionalmente sustituido en cada carbono como se define en las reivindicaciones. La sustitución habitual incluye, pero no se limita a, opcionalmente sustituido, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente y en el presente documento, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6).
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático que contiene de 3 a 10 carbonos que está completamente hidrogenado, que consiste en anillos mono, bi o tricíclicos. Por consiguiente, un cicloalquilo puede ser un anillo individual, que normalmente contiene de 3 a 7 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, 2 o 3 anillos pueden condensarse entre sí, tales como biciclodecanilo y decalinilo. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de bicicloalquilo puenteados, tales como, pero no se limita a, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[1.1.1]pentano. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (Ce-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6).
El término "heterocicloalquilo" significa un resto saturado monovalente, que consiste en de uno a tres anillos, que incorporan uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (seleccionados entre N, O o S) y de tres a 10 átomos de carbono. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfilinilsulfona, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo y similares. Los heterocicloalquilos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se definen en el presente documento, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ca), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C-i-Ca).
A menos que se indique de otro modo, el término "heteroalquilo", empleado en solitario o junto con otro término, significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que consta del número indicado de átomos y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o heteroátomos O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo S puede estar situado en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos.
A menos que se indique de otro modo, el término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un grupo divalente obtenido a partir de heteroalquilo (como se ha definido anteriormente). Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar uno o ambos extremos de la cadena.
El término "alcoxi" y "alquiloxi", que pueden usarse de forma intercambiable, se refiere a un resto de fórmula -OR, en la que R es un alquilo saturado de cadena lineal o un resto alquilo saturado de cadena ramificada, como se definen en el presente documento, unidos a través de un átomo de oxígeno. El grupo alcoxi puede sustituirse opcionalmente como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi y similares.
El término "arilo" significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en el que tales anillos pueden estar condensados. Si los anillos están condensados, uno de los anillos puede estar completamente insaturado y el anillo o anillos condensados puede estar totalmente saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados. El término "condensado" significa que un segundo anillo está presente (es decir, unido o formado) teniendo dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "condensado" es equivalente al término "fusionado". El grupo arilo puede sustituirse opcionalmente como se define en el presente documento. El término "arilo" abarca radicales aromáticos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, 2,3-dihidro-1Hindenilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo. Los arilos pueden estar opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-Ca), ariloxi (C6-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-Ca).
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo en la que al menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), seleccionándose los átomos en el anillo restantes independientemente del grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes anulares de 6 miembros, tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; y sustituyentes anulares de 5 miembros, tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está unido al grupo puede ser uno de los heteroátomos o puede ser un átomo de carbono del anillo. De manera similar, si el sustituyente heteroarilo está a su vez sustituido con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar unido a uno de los heteroátomos o puede estar unido a un átomo de carbono del anillo. El término "heteroarilo" también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contienen un anillo N-óxido de piridina.
Ejemplos adicionales incluyen furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridin-2(1H)-onilo, piridazin-2(1H)-onilo, pirimidin-2(1H)-onilo, pirazin-2(1H)-onilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, a,7-dihidro-5H-ciclopenta[6]piridinilo, a,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]piridinilo, 1,4,5,a-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 2,4,5,a-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 5,a-dihidro-4H-pirrolo[1,2-6]pirazolilo, a,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2,4]triazolilo, 5,a,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,a,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,a,7-tetrahidro-1H-indazolilo y 4,5,a,7-tetrahidro-2H-indazolilo. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, según sea apropiado, por de 1 a 5 sustituyentes adecuados como se definen en el presente documento, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-Ca), ariloxi (Ca-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-Ca).
Los ejemplos de heteroarilos de un solo anillo y heterocicloalquilos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofenilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiaoxadiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluyendo 1,2-piranilo o 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo, as-triazinilo y v-triazinilo), oxazinilo (incluyendo 2H-1,2-oxazinilo, aH-1,3-oxazinilo o 2H-1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatiazinilo), oxadiazinilo (incluyendo 2H-1,2,4-oxadiazinilo o 2H-1,2,5-oxadiazinilo) y morfolinilo.
El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillo condensados que tienen uno o dos anillos en los que dichos anillos pueden estar condensados, en los que condensado es como se define anteriormente. Debe entenderse que si un resto carbocíclico o heterocíclico puede estar enlazado o de otro modo unido a un sustrato designado a través de diferentes átomos en el anillo sin indicar un punto de unión específico, entonces todos los puntos posibles están incluidos, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, etc.
En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) está indicado por el prefijo "x a y miembros", en el que x es el número mínimo e y es el número máximo de átomos que forman el resto cíclico del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "heteroarilo de 5 a 6 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene de 5 a 6 átomos, que incluye uno o más heteroátomos, en el resto cíclico del heteroarilo. Los heteroátomos para la presente invención se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de nitrógeno básicos (por ejemplo, alquil aminas o heterociclos tales como piridina, etc.) que se pueden convertir en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno). Por lo tanto, se desvelan todos los compuestos que contienen nitrógeno que se pueden convertir a derivados de N-óxido (N o -N+-O-).
Un experto en la materia apreciaría que los metabolitos pueden formarse como parte del proceso bioquímico natural de degradación y eliminación de los compuestos. Por ejemplo, se desvelan algunos compuestos que pueden formar un N-óxido de manera natural, como se representa a continuación en el compuesto de fórmula Illa y Illb o en otras áreas del compuesto de fórmula la. Los metabolitos tales como estos u otros formados como parte del proceso bioquímico natural se divulgan en el presente documento.
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Si los sustituyentes se describen como que tienen "independientemente" más de una variable, cada caso de un sustituyente se selecciona independientemente de los demás de la lista de variables disponible. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente del otro o los otros sustituyentes.
"Paciente" o "sujeto" se refiere a animales de sangre caliente, tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, gatos, conejos, perros, vacas, cabras, ovejas, caballos, monos, chimpancés y seres humanos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible, química o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprende una formulación y/o el mamífero que se está tratando con la misma.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de una enfermedad, afección o trastorno particular o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno descrito en el presente documento.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, retrasar la aparición de, retrasar el inicio de o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar como "tratar" se define inmediatamente arriba. El término "tratar" también incluye el tratamiento adyuvante y neoadyuvante de un sujeto. Para disipar cualquier duda, la referencia en el presente documento a "tratamiento" incluye la referencia a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico y a la administración de un medicamento para su uso en dicho tratamiento.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "fórmula I", "fórmula la", "fórmula Na-Ny", "fórmula Illa" y "fórmula lllb" se pueden denominar en el presente documento en lo sucesivo colectivamente como el "compuesto de fórmula I". Por consiguiente, la expresión "compuesto de fórmula I" incluye los compuestos de fórmula la, Ma-Ny, llla y lllb. Dichos términos son como se definen para incluir todas las formas del compuesto de fórmula I, que incluyen hidratos, solvatos, isómeros, formas cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos, tautómeros y metabolitos de los mismos. Por ejemplo, los compuestos desvelados en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. Cuando el disolvente o el agua está fuertemente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua está unido débilmente, como en los solvatos de canal y en los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención tienen átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención se pueden representaren el presente documento usando una línea sólida ( ---------)■ una cuña continua ( ■ ) . o una cuña discontinua ( ......... m) El uso de una línea sólida para representar los enlaces a los átomos de carbono asimétricos pretende indicar que todos los estereoisómeros posibles (por ejemplo, enantiómeros específicos,
mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono están incluidos. El uso de una cuña tanto sólida como discontinua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se pretende incluir solamente el estereoisómero indicado. Es posible que los compuestos de fórmula I puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea sólida para representar los enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se pretende incluir todos los estereoisómeros posibles. Por ejemplo, a menos que se indique otra cosa, se pretende que los compuestos de fórmula I puedan existir en forma de enantiómeros y diastereómeros o en forma de racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea sólida para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula I y el uso de una cuña sólida o discontinua para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que está presente una mezcla de diastereómeros.
Los estereoisómeros de fórmula I incluyen isómeros cis y trans, isómeros ópticos tales como enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, isómeros conformacionales y tautómeros, incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos). También están incluidas las sales de adición de ácido o de adición de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Algunos de los compuestos de la invención y los otros compuestos desvelados en el presente documento, tales como 23, 27 y 66, pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo. Por ejemplo, el compuesto a modo de ejemplo 23 puede existir en diversas formas tautoméricas, que incluyen la forma de pirrolidin-2-ona, ejemplo 23 y la forma 5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirrol, ejemplo 23a. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de los compuestos de fórmula I y el ámbito de los compuestos de la invención. Un experto habitual en la técnica apreciará y reconocerá que muchos de los ejemplos descritos en el presente documento pueden exhibir tautomerismo y están dentro del ámbito del compuesto de fórmula I, la, Ma-IIy, llla y IlIb. Los tautómeros existen en forma de mezclas de una configuración tautomérica en disolución. En forma sólida, normalmente predomina un tautómero. Incluso aunque solamente se describa un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de la invención y las sales de los mismos. Se describen ejemplos de tautómeros mediante los ejemplos 32 y 32a.
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Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero ) anteriormente citado, en el que se produce una forma homogénea de cristal, que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares que comprende cada una un único enantiómero.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Dependiendo del compuesto particular, puede ser ventajosa una sal del compuesto debido a una o más de las propiedades físicas de la sal, tales como estabilidad farmacéutica mejorada a temperaturas y humedades diferentes o a una solubilidad deseable en agua o aceite. En algunos casos, una sal de un compuesto se puede usar también como auxiliar en el aislamiento, purificación y/o resolución del compuesto.
Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en oposición a, por ejemplo, usándose en un contexto in vitro), la sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada combinando un compuesto de fórmula I con un ácido cuyo anión o una base cuyo catión, se considera generalmente adecuado para consumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente útiles como productos de los procedimientos de la presente invención debido a su mayor solubilidad acuosa en relación al compuesto precursor. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención son "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de la presente invención, las cuales generalmente se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, cuando son posibles, incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico y sulfúrico y ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen en general, por ejemplo, alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico y clases sulfónicas de ácidos orgánicos.
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfonato, algenato, p-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalesulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realización, las sales de bases se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, que incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.
Las sales orgánicas se pueden producir a partir de sales de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como trometamina, dietilamina, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (W-metilglucamina) y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
En una realización, también se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
También se desvelan los denominados "profármacos" del compuesto de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados del compuesto de la invención que pueden tener poca o nula actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran a o sobre el cuerpo, convertirse en el compuesto de la invención que tiene la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en "Prodrugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y V. Stella) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de cualquiera de fórmula la con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como "profármacos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los de la invención, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del ámbito de la presente invención. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En particular se prefieren isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención según se reivindican en las reivindicaciones, pueden definir específicamente sustitución con deutero o deuterio. La ausencia del término deutero, deuterón o deuterio, todos los cuales se usan de manera intercambiable, en un grupo de sustitución, no implicará la exclusión del deutero.
Los compuestos de la presente invención marcados isotópicamente en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos desvelados en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Compuestos desvelados en el presente documento
En el presente documento se desvela un compuesto de fórmula I
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en la que
cada uno de X, X', Y e Y' es independientemente CH o N; Z es C o N; con la condición de que no más de tres de X, X', Z, Y e Y' son N; R1 es alquilo C1-C6 o -(alquil C1-C6)n(cicloalquilo C-i-Ca), en el que el alquilo o el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, CN, OH o alcoxi C1-C6 ;
R2 es hidrógeno o metilo;
R3 es hidrógeno, deuterio, halógeno, nitrilo, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(arilo de 6 a 10 miembros) o un -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en el que dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres alquilo C1-C6, deuterio, halógeno, Cn , OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, CN o alcoxi C1-C3;
R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, OH, alcoxi C1-C3 o CH2OR7 , en el que R7 tomado junto con R1 es un alquileno C1-C4 , opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo;
R5a y R5b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 , en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH o CN; o R5a y R5b tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 , en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; o R5b y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7, en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3
R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, -S(O)2R9 o -C(O)R9;
R9 es alquilo C1-C6 , cicloalquilo C1-C6, arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, que tienen de uno a tres heteroátomos, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo C1-C6 , halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 o hidroxi C1-C6;
n es 0 o 1;
t es 0, 1, 2 o 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
En el presente documento se desvela también un compuesto de fórmula Ila, Ilb, IIc, Ild, lie, Ilf, Ilg, Ilh, Ili, Ilj, Ilk, III, Ilm, Iln, IIo, IIp, llq, llr, Ils, llt, llu, llv, llw, llx o lly como se representa mediante las siguientes:
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en la que
R1 es alquilo C1-C6 o -(alquil Ci-C6)n(cicloalquilo C1-C6), en el que el alquilo o el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, CN, OH o alcoxi C1-C6 ;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno, deuterio, halógeno, nitrilo, -(CH2)tNR8aR8b, -(CH2)t(arilo de 6 a 10 miembros) o un -(CH2)t(heteroarilo de 5 a 10 miembros), que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O o S, en los que arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo C1-C6 , deuterio, halógeno, CN, OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R4ay R4b son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, OH, alcoxi C1-C3 o CH2OR7, en el que R7 tomado junto con R1 es un alquileno C1-C4 , opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo;
R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 , en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH o CN; o R5a y R5b tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 , en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; o R5b y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 , en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 ;
R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, -S(O)2R9 o -C(O)R9;
R9 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6 , arilo de 6 a 10 miembros o un heteroarilo de 5 a 10 miembros, que tienen de uno a tres heteroátomos, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 o hidroxi C1-C6;
n es 0 o 1; t es 0, 1,2 o 3.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de los ejemplos 1 y 32 de la tabla I y según se ejemplifica en el presente documento o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o tautómeros de dichos compuestos o sales.
También se desvelan los compuestos intermedios descritos en los esquemas sintéticos y/o las preparaciones o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
También se desvela un procedimiento sintético y preparación de los compuestos intermedios descritos en el presente documento, como se detalla en los esquemas y en la sección de preparación descritos en el presente documento. También se desvela un procedimiento sintético y la preparación de los compuestos de la tabla 1, como se detalla en los esquemas y en la sección de preparación descritos en el presente documento.
Indicaciones de IRAK4
Los compuestos de la invención son útiles también para tratar y/o prevenir una enfermedad o afección mediada por o de otro modo asociada con una enzima IRAK; se desvela un procedimiento que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser, pero no se limita a, una de las siguientes clases: enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades metabólicas, enfermedades infecciosas, enfermedades traumáticas o de lesión tisular, enfermedades fibróticas, enfermedades genéticas, enfermedades provocadas por la actividad excesiva de las rutas de IL1, enfermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares, cardiopatías, enfermedades neurológicas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, enfermedades pulmonares, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades renales, enfermedades de la piel y/o dermatológicas, hepatopatías, gastroenteropatías, enfermedades orales, enfermedades con dolor y sensoriales, enfermedades hematopoyéticas, enfermedad de las articulaciones, enfermedades musculares, enfermedades óseas y enfermedades oftálmicas y/u oculares.
Las enfermedades autoinmunitarias específicas incluyen, pero no se limitan a: artritis reumatoide, artrosis, psoriasis, dermatitis alérgica, lupus sistémico eritematoso (y complicaciones resultantes), síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, asma, glomerulonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, enfermedad de Behget, nefritis lúpica, esclerodermia, escleroderma sistémico, diabetes de tipo 1 o de aparición juvenil, alopecia universal, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, gastritis atrófica de anemia perniciosa, alopecia autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, encefalomielitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, penfigoide ampolloso, enfermedad de Chagas, enfermedad celíaca, hepatitis crónica, síndrome de Cogan, dermatomiositis, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto (o tiroiditis de Hashimoto), anemia hemolítica, hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopenia idiopática, cistitis intersticial, glomerulopatía membranosa, morfea, miastenia grave, narcolepsia, pénfigo, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, esquizofrenia, oftalmia simpática, esclerosis sistémica, arteritis temporal, tiroiditis, vasculitis, vitíligo, vulvodinia, granulomatosis de Wegener, queratodermia palmoplantar, artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA) o una indicación enumerada en una categoría separada en el presente documento.
Las enfermedades inflamatorias específicas incluyen, pero no se limitan a: enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, hipersensibilidad de las vías respiratorias, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria aguda, sinusitis, rinitis, gingivitis, ateroesclerosis, prostatitis crónica, glomerulonefritis, colitis ulcerosa, uveítis, periodontopatía o una indicación enumerada en una categoría separada en el presente documento.
Las afecciones dolorosas específicas incluyen, pero no se limitan a: dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas en racimos, lesiones neurales, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesión postraumática, dolor asociado con el síndrome del intestino irritable, gota, dolor asociado con cualquiera de las otras indicaciones enumeradas en la presente memoria descriptiva o una indicación enumerada en una categoría separada en el presente documento.
Las afecciones respiratorias, de las vías aéreas y pulmonares específicas incluyen, pero no se limitan a: asma (que puede abarcar crónico, tardío, bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por polvo), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis quística, enfermedad pulmonar intersticial, lesión pulmonar aguda, sarcoidosis, rinitis alérgica, tos crónica, bronquitis, obstrucción recurrente de las vías respiratorias, enfisema, o broncoespasmo o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los trastornos gastrointestinales (GI) específicos incluyen, pero no se limitan a: síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cólico biliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea dominante, dolor asociado con la distensión GI, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades alérgicas específicas incluyen, pero no se limitan a: anafilaxia, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, urticaria alérgica, angioedema, asma alérgica, reacciones alérgicas a: alimento, fármacos, picaduras de insectos, polen; o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades infecciosas específicas incluyen, pero no se limitan a: septicemia, choque séptico, enfermedades víricas, malaria, enfermedad de Lyme, infecciones oculares, conjuntivitis, enfermedad de Whipple o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las afecciones traumáticas y de lesión tisular específicas incluyen, pero no se limitan a: daño glomerular renal, lesión por reperfusión (por ejemplo, al corazón, al riñón o al pulmón), lesión de la médula espinal, cicatrización tisular, adhesión tisular, reparación tisular, rechazo al trasplante (por ejemplo, de corazón, pulmón, médula ósea, cartílago, córnea, riñón, extremidad, hígado, músculo, mioblastos, páncreas, islotes de Langerhans, piel, nervio, intestino delgado, tráquea), hipersensibilidad o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades fibróticas específicas incluyen, pero no se limitan a: fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis hepática, fibrosis renal o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades específicas consideradas que están provocadas por la actividad excesiva de las rutas de IL1 incluyen, pero no se limitan a: síndromes periódicos asociados a criopirina, miositis e indicaciones incluidas en el siguiente artículo de revisión: C. A. Din-arello, A. Simon y J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 e información complementaria contenida en el mismo o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las oftalmopatías/enfermedades oculares específicas incluyen, pero no se limitan a: uveítis, degeneración macular asociada a la edad, edema macular diabético, queratoconjuntivitis, uveitis asociada a la enfermedad de Behget, conjuntivitis vernal, queratitis, uveítis inducida por el cristalino, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia epitelial corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca, flictenula, iridociclitis, oftalmia del simpático, conjuntivitis alérgica, neovascularización ocular, síndrome del ojo seco o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los trastornos articulares, musculares y óseos específicos incluyen, pero no se limitan a: artrosis, osteoporosis, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, artrosis erosiva de la mano, artrofibrosis/lesión traumática de rodilla, desgarro de ligamento cruzado anterior de la rodilla, policondritis recidivante, osteomielitis multifocal recurrente, síndrome de Majeed, espondilitis anquilosante, gota de la columna lumbar, síndrome antisintetasa, miopatías inflamatorias idiopáticas, condrocalcinosis articular, artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS), gota y artritis por cristal de pirofosfato o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades de la piel/dermatológicas específicas incluyen, pero no se limitan a: psoriasis, dermatitis atópica, lupus cutáneo, acné, dermatomiositis, eczema, prurito, esclerodermia, síndrome de Sweet/dermatosis neutrofílica, paniculitis neutrofílica, acrodermatitis (forma de psoriasis pustular) o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades renales específicas incluyen, pero no se limitan a: lesión renal aguda (LRA) (LRA inducida por septicemia, LRA inducida por revascularización coronaria, LRA inducida por cirugía cardíaca, LRA inducida por cirugía no cardíaca, LRA inducida por cirugía de trasplante, LRA inducida por cisplatino, LRA inducida por contraste/agente de obtención de imágenes), glomerulonefritis, nefropatía por IgA, GN con semilunas, nefritis lúpica, nefropatía asociada al VIH, nefropatía membranosa, glomerulopatía C3, enfermedad por depósitos densos, vasculitis asociadas con ANCA, nefropatía diabética, síndrome urémico-hemolítico, síndrome urémico hemolítico atípico, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, nefroesclerosis hipertensiva, nefropatía por ApoL1, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, síndrome de Alport, síndrome de Fanconi, nefropatía cristalina, nefrolitiasis, síndrome nefrótico, rechazo de trasplante renal, amiloidosis, glomerulonefritis en AIJS o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades genéticas específicas incluyen, pero no se limitan a: poliserositis familiar recurrente (PFR), SPAC (FCAS, síndrome de Muckle-Wells, NOMID/CINc A), hipofertilidad masculina en SPAC, síndrome autoinflamatorio NLRP12 o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades hematopoyéticas específicas incluyen, pero no se limitan a: anemia hemolítica o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las hepatopatías específicas incluyen, pero no se limitan a: fibrosis hepática, cirrosis hepática, esteatosis hepática no alcohólica (NASH) o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades orales específicas incluyen, pero no se limitan a: gingivitis, periodontopatía o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades metabólicas específicas incluyen, pero no se limitan a: diabetes de tipo 2 (y complicaciones resultantes), gota e hiperuricemia, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, obesidad o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa seleccionada entre un tumor benigno o maligno, tumor sólido, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, de ovarios, de colon, de recto, de próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello del útero, testículos, tracto urogenital, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y de la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma pulmonar no microcítico, linfomas, de Hodgkins y no de Hodgkins, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, aumento de temperatura de mieloma múltiple indolente o neoplasias hematológicas (incluyendo leucemia, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), ABC LDLBG, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma de Burkitt/leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de linfocitos B grandes o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Las afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, cardiopatía isquémica, primer infarto de miocardio o recurrente, infarto de miocardio secundario, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial oclusiva periférica, angina, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardíaca (tal como insuficiencia cardíaca congestiva), disfunción diastólica (tal como disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca diastólica y alteración del llenado diastólico), disfunción sistólica (tal como insuficiencia cardíaca sistólica con fracción de eyección reducida), vasculitis, vasculitis asociadas con ANCA, fibrilación auricular de remodelación cardíaca tras infarto de miocardio, arritmia (ventricular), isquemia, miocardiopatía hipertrófica, muerte súbita cardíaca, fibrosis miocárdica y vascular, alteración de la distensibilidad arterial, lesiones necróticas miocárdicas, daño vascular, hipertrofia ventricular izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones cardíacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosamiento endotelial, necrosis fibrinoide de arterias coronarias, remodelización adversa, ictus y similares o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento. Asimismo, se incluyen trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis de las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis que es el resultado de (a) válvulas protésicas u otros implantes, (b) catéteres permanentes, (c) stents, (d) derivación cardiopulmonar, (e) hemodiálisis o (f) otros procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Se observa que la trombosis incluye oclusión (después de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durante o después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea).
Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de tipo 2 se asocian con la inflamación, por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar diabetes y complicaciones diabéticas tales como enfermedad macrovascular, hiperglicemia, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, hiperuricemia, glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia a la insulina o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
La vinculación de la inmunidad innata y la inflamación a la enfermedad se ha demostrado en afecciones neuroinflamatorias y neurodegenerativas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención están particularmente indicados para su uso en el tratamiento de afecciones neuroinflamatorias y neurodegenerativas (es decir, trastornos o enfermedades) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, tales como esclerosis múltiple, migraña; epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; lesión cerebral; ictus; enfermedades cerebrovasculares (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia); trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia senil, demencia asociada al VIH, demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con la enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia asociada con drogas, delirios y deterioro cognitivo leve); deficiencia mental (incluyendo síndrome de Down y síndrome del X frágil); trastornos del sueño (incluyendo, hipersomnia, trastorno del sueño por ritmo circadiano, insomnio, parasomnia y falta de sueño) y trastornos psiquiátricos (tales como ansiedad (incluyendo trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático y trastorno obsesivo-compulsivo); trastornos provocados (incluyendo manía alucinatoria aguda); trastornos del control de los impulsos (incluyendo ludopatía y trastorno explosivo intermitente); trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno bipolar de tipo I, trastorno bipolar de tipo II, manía, estado afectivo mezclado, depresión mayor, depresión crónica, depresión estacional, depresión psicótica y depresión posparto); trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno delirante); drogodependencia (incluyendo dependencia de narcóticos, alcoholismo, dependencia de anfetaminas, adicción a la cocaína, dependencia de nicotina, síndrome de retirada del fármaco); trastornos alimenticios (incluyendo anorexia, bulimia, o trastorno por atracón, hiperfagia y pagofagia) y trastornos psiquiátricos pediátricos (incluyendo trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención/hiperactivo, trastorno de la conducta y autismo), esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de fatiga crónica o una indicación enumerada en una categoría de enfermedad separada en el presente documento.
Normalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad eficaz para tratar una afección como se describe en el presente documento. Los compuestos de la invención se administran por cualquier vía adecuada en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Las dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos requeridos para tratar el progreso de la afección médica se determinan con facilidad por un experto en la técnica usando estrategias preclínicas y clínicas familiares para las técnicas médicas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal o se puede emplear la administración bucal o sublingual, mediante la cual, el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin agujas y técnicas de infusión.
En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía intranasal o mediante inhalación. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal. En otra realización, los compuestos de la invención se pueden administrar también directamente en el ojo o el oído.
El régimen de dosificación para los compuestos y/o composiciones que contienen los compuestos se basa en una diversidad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección; la vía de administración y la actividad del compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrado en una sola dosis o en dosis divididas) habitualmente es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para crear la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces al día (normalmente no más de 4 veces). Normalmente se pueden usar múltiples dosis por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg de principio activo o, en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo. Por vía intravenosa, las dosis pueden variar desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen los sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primates y similares e incluyen mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase de desarrollo.
En el presente documento se desvela el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones citadas en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones citadas anteriormente, el compuesto de la invención se puede administrar en forma del compuesto per se. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa en relación con el compuesto original.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y se puede formular con el compuesto en forma de una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención puede estar acoplado con polímeros adecuados en forma de vehículos de fármaco direccionables. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Los compuestos activos y las composiciones, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral o por vía tópica.
La administración oral de una forma de dosis sólida se puede presentar, por ejemplo, en unidades discretas, tales como cápsulas duras o blandas, píldoras, sellos, pastillas para chupar o comprimidos, que contienen cada una una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede ser en forma de polvos o de gránulos. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tales como, por ejemplo, una pastilla para chupar. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de la invención normalmente se combinan con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con revestimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede estar en una forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, saborizantes (por ejemplo, edulcorantes) y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables) se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspensión.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, la administración intraocular o la administración intranasal o la inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizadores, pomadas y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o la penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de la presente invención se administrar mediante un dispositivo transdérmico, la administración se logrará usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apósitos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración; véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares, en las que el compuesto de la presente invención se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado. Una formulación habitual adecuada para administración ocular u ótica puede estar en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica, con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular u ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol de polivinilo, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, se puede incorporar junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones se pueden administrar también mediante iontoforesis.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran de manera conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente de pulverización de bomba que el paciente presiona o bombea o en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal normalmente se administran en la forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente, un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosificación rectal. Dicha forma de dosificación rectal puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, pero se pueden usar diversas alternativas, según sea necesario.
También se pueden usar otros materiales de vehículo y modos de administración conocidos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante cualquiera de las técnicas de farmacia bien conocidas, tales como formulación eficaz y procedimientos de administración. Las consideraciones anteriores con respecto a las formulaciones y procedimientos de administración eficaces se conocen bien en la técnica y se describen en libros de texto convencionales. Las formulaciones de fármacos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman y col., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Kibbe y col., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o junto con otros agentes terapéuticos, en el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El compuesto o los compuestos de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar de manera simultánea (tanto en la misma forma de dosificación como en formas de dosificación separadas) o de manera secuencial.
Se pueden administrar dos o más compuestos de manera simultánea, concurrente o secuencial. De manera adicional, la administración simultánea se puede llevar a cabo mezclando los compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo punto temporal pero en diferentes zonas anatómicas o usando diferentes vías de administración.
Las expresiones "administración concurrente", "coadministración", "administración simultánea" y "administrado simultáneamente" se refieren a que los compuestos se administran en combinación.
La presente invención incluye el uso de una combinación de un compuesto inhibidor de IRAK como se proporciona en el compuesto de la invención y uno o más agentes farmacéuticos activos adicionales. Si se administra una combinación de agentes activos, entonces se pueden administrar de manera secuencial o simultánea, en formas de dosificación separadas o combinadas en una única forma de dosificación. Por consiguiente, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de: (a) un primer agente que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; (b) un segundo agente farmacéuticamente activo y (c) un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en diferentes puntos temporales. Por lo tanto, cada componente puede administrarse por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, los procedimientos de prevención y tratamiento descritos en el presente documento incluyen el uso de agentes de combinación.
Los agentes de combinación se administran a un mamífero, incluyendo un ser humano, en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es eficaz para tratar la enfermedad/afección deseada, por ejemplo, una afección inflamatoria tal como lupus eritematoso sistémico. Véase también, T. Koutsokeras y T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, para agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de lupus.
En particular, se contempla que los compuestos de la invención se puedan administrar con los siguientes agentes terapéuticos:
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo, pero sin limitación, inhibidores no selectivos de COX1/2 tales como piroxicam, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, ibuprofeno, etodolac (Lodine), ácido mefanámico, sulindac, apazona, pirazolonas (tales como fenilbutazona), salicilatos (tales como aspirina); inhibidores selectivos de COX2 tales como: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, meloxicam; agentes inmunomoduladores y/o antiinflamatorios, incluyendo, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, ciclesonida cloroquina, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, sulfasalazina, aurotiomalato de sodio, ciclosporina, azatioprina, cromolina, hidroxicarbamida, retinoides, fumaratos (tales como monometil y dimetil fumarato), acetato de glatiramer, mitoxantrona, teriflunomida, tosilato de suplatast, micofenolato de mofetilo y ciclofosfamida, laquinimod, voclosporina, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197;
Antipalúdicos, incluyendo, pero sin limitación, hidroxicloroquina (Plaquenil) y cloroquina (Aralen),ciclofosfamida (Cytoxan), metotrexato (Rheumatrex), azatioprina (Imuran), mesalamina (Asacol) y sulfasalazina (Azulfidine): Antibióticos, incluyendo, pero sin limitación, Flagyl o ciprofloxacina;
agentes anti-TNFa, incluyendo, pero sin limitación, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept;
Agentes anti-CD20, incluyendo, pero sin limitación, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab y PF-05280586; Antidiarreicos, tales como difenoxilato (Lomotil) y loperamida (Imodium);
Agentes de unión a ácido biliar, tales como colestiramina, alosetron (Lotronex) y ubiprostona (Amitiza);
Laxantes, tales como leche de magnesia, polietilenglicol (MiraLax), Dulcolax, Correctol y Senokot, y anticolinérgicos o antiespasmódicos tañes como diciclomina (Bentyl);
inhibidores de activación de linfocitos T, incluyendo, pero sin limitación, abatacept:
Tratamientos anti-IL1, incluyendo, pero sin limitación, anakinra, rilonacept, canakinumab, gevokizumab, MABp1 y MEDI-8968;
Moduladores del receptor glucocorticoideo que se pueden dosificar por vía oral, mediante inhalación, mediante inyección, por vía tópica, por vía rectal, mediante administración ocular, incluyendo, pero sin limitación, betametasona, prednisona, hidrocortisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, furoato de mometasona, fluocinonida, desoximetasona, metilprednisolona o PF-04171327;
Derivados de ácido aminosalicílico, incluyendo, pero sin limitación, sulfasalazina y mesalazina; Agentes anti-integrina a4, incluyendo, pero sin limitación, natalizumab;
agentes agonistas a1-adrenérgico o a2-adrenérgico incluyendo, pero sin limitación: propilhexidrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina o clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina; agonistas p-adrenérgicos, incluyendo, pero sin limitación, metaproterenol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de botolterol, pirbuterol; Agentes anticolinérgicos, incluyendo, pero sin limitación, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, bromuro de aclindinio, glicopirrolato, pirenzipina o telenzepina;
agonistas beta inhalados de acción prolongada, antagonistas muscarínicos de acción prolongada y corticosteroides de acción prolongada, incluyendo, pero sin limitación, a los incluidos en la siguiente referencia: Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425.
Moduladores de la vía de leucotrieno, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de 5-LO (tales como zileuton), antagonistas de FLAP (tales como veliflapon, fiboflapon), antagonistas de LTD4 (tales como montelukast, zafirlukast o pranlukast;
antagonistas de los receptores de H1, incluyendo, pero sin limitación, cetirizina, loratidina, desloratidina, fexofenadina, astemizol, azelastina o clorfeniramina;
inhibidores de PDE4, incluyendo, pero sin limitación, apremilast, roflumilast o AN2728; moduladores del receptor de vitamina D, incluyendo, pero sin limitación, paricalcitol;
activadores de la vía de Nrf2, incluyendo, pero sin limitación, fumaratos, sulfurofano y bardoxolona metilo; Moduladores de la familia del receptor orphan asociado a RAR (ROR), en particular, RORg;
Modulador y/u otros antagonistas de los receptores de quimiocinas, incluyendo, pero sin limitación, antagonistas de CCR2 (tales como CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), antagonistas de CCR2/5 (tales como PF-4634817), CCR9 (tales como vercirnon, CCX507), moduladores de CCR1, moduladores de CCR4, moduladores de CCR5, moduladores de CCR6, moduladores de CXCR6, moduladores de CXCR7) y moduladores de CXCR2 (tales como danirixina, AZD5069);
Prostaglandinas, incluyendo, pero sin limitación, prostaciclina;
inhibidores de PDE5, incluyendo, pero sin limitación, sildenafilo, PF-489791, vardenafilo y tadalafilo; Antagonistas del receptor de la endotelina, incluyendo, pero sin limitación, bosentan, ambrisentan, sparsentan, atrasentan, zibotentan y macitentan;
Activadores solubles de la guanilato ciclasa, incluyendo, pero sin limitación, riociguat;
interferones, incluyendo, pero sin limitación, interferón beta-1a, interferón beta-1b;
Moduladores del receptor esfingosina 1-fosfato, incluyendo, pero sin limitación, fingolimod y ponesimod.
Inhibidores de la vía del complemento, incluyendo, pero sin limitación, antagonistas de C5aR (tales como CCX168, PMX-53, NN8210), inhibidores de C5 (tales como eculizumab), inhibidores de los factores B y D del complemento, inhibidores de MASP2 (tales como o Ms -721) y ARC-1905;
Inhibidores de Janus quinasas (una o más de JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), incluyendo, pero sin limitación, decernotinib, cerdulatinib, JTE-052, ruxolitinib, tofacitnib, Baricitinib, Peficitinib, GLPG-0634, In CB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 y PF-06263276;
Inhibidores de otras quinasa antiinflamatorias o inmunomoduladoras, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK), inhibidores de p38 MAP quinasa (tales como Pf -3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, Fx -005, semapimod, pexmetinib, ARRY-797, RV-568, dilmapimod, ralimetinib), inhibidores de PI3K (tales como GSK-2126458, pilaralisib, GSK-2269557), inhibidores de PI3Kg y/o PI3Kd (tales como CAL-101/GS-1101, duvelisib), inhibidores de JNK, inhibidores de ERK1 y/o 2, inhibidores de IKKb, inhibidores de BTK, inhibidores de ITK, inhibidores de ASK1 (tales como GS-4997), inhibidores de PKC (tales como sotrastaurina), antagonistas de TrkA (tales como CT-327), inhibidores de MEK1 (tales como E6201);
Antioxidantes, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de mieloperoxidasa (tales como AZD-3241), NOX4 y otras enzimas NOX (tales como GKT-137831) y N-acetil cisteína;
Inhibidores de IL5, incluyendo, pero sin limitación, mepolizumab, reslizumab y benralizumab;
Inhibidores de IL4, incluyendo, pero sin limitación, pascolizumab, altrakincept y pitrakinra;
Inhibidores de IL13, incluyendo, pero sin limitación, tralokinumab, anrukinzumab y lebrikizumab;
Agentes anti-IL6, incluyendo, pero sin limitación, tocilizumab, olokizumab, siltuximab, PF-4236921 y sirukumab; Inhibidores/Antagonistas de IL17/IL17R, incluyendo, pero sin limitación, secukinumab, RG-7624, brodalumab e ixekizumab;
Antagonistas de IL12 y/o IL23, incluyendo, pero sin limitación, tildrakizumab, guselkumab, MEDI2070 y AMG 139; Inhibidores de IL33, incluyendo, pero sin limitación, AMG 282;
Inhibidores de IL9, incluyendo, pero sin limitación, MEDI-528;
Inhibidores de GM-CSF, incluyendo, pero sin limitación, MT203;
Agentes anti-CD4, incluyendo, pero sin limitación, tregalizumab y rigerimod;
antagonistas de CRTH2, incluyendo, pero sin limitación, AZD-1981;
Inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLYS; también conocido como BAFF), una proteína que a menudo está aumentada en pacientes con SLE, incluyendo, pero sin limitación, belimumab, tabalumab, blisibimod y atacicept; anticuerpos monoclonales específicos de CD22, incluyendo, pero sin limitación, epratuzumab;
Inhibidores de interferón-a, incluyendo, pero sin limitación, sifalimumab y rontalizumab;
Inhibidor de receptores de interferón de tipo I, incluyendo, pero sin limitación, MEDI-546;
agonistas de FcyRIIB, incluyendo, pero sin limitación, SM-101;
Versiones modificadas y/o recombinantes de la proteína de choque térmico 10 (Hsp10, también conocida como Chaperonina 10 o EPF), incluyendo, pero sin limitación, INV-103;
Inhibidores del receptor 12A de la superfamilia de TNF (receptor TWEAK), incluyendo, pero sin limitación, BIIB-023, enavatuzumab y RG-7212;
Inhibidores de xantina oxidasa, incluyendo, pero sin limitación, alopurinol, benzbromarona, febuxostat, topiroxostat, tisopurina e inositoles;
Inhibidores de URAT1 (también conocido como SLC22A12), incluyendo, pero sin limitación, lesinurad, RDEA 3170, UR1102 y levotofispam;
Tratamientos adicionales para la gota y/o la reducción de los niveles de ácido úrico, incluyendo, pero sin limitación, colchicinas, pegloticasa, benziodarona, isobrominidiona, BCX4208 y arhalofenato;
Inhibidores de receptores de tipo toll (TLR), incluyendo, pero sin limitación, uno o más de TLR7, TLR8, TLR9 (tales como IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 y/o TLR 4 (tales como VB-201, OPN-305);
Agonistas de TLR, incluyendo, pero sin limitación, TLR7 (tales como GSK2245035, AZD8848), TLR9 (tales como AZD1419); Activadores de SIRT1, incluyendo, pero sin limitación, SRT2104;
agonistas del receptor A3, incluyendo, pero sin limitación, CF101;
Otros agentes de uso del tratamiento de psoriasis, incluyendo, pero sin limitación, IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, cimzia, ustekinumab, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, alitretinoína, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, hectoral (doxercalciferol), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), espuma de calcipotrieno (STF 115469), tofacitinib (CP-690,550), M518101 y CycloPsorb™;
Agentes antifibróticos, incluyendo, pero sin limitación: pirfenidona, inhibidores de LOXL2 (tales como Simtuzumab), FT-011, moduladores de epirregulina y/o TGFa (tales como LY-3016859), moduladores de TGFp (tales como LY-2382770, fresolimumab);
Inhibidores de prolil hidroxilasa, incluyendo, pero sin limitación, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 y DS-1093;
Inhibidores de factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, incluyendo, pero sin limitación, GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 y mavrilimumab;
Inhibidores de MAdCAM y/o integrina a4p7, incluyendo, pero sin limitación, PF-00547659 y MEDI7183 (abrilumab); Inhibidores de factores de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), incluyendo, pero sin limitación, PF-06473871; Inhibidores de catepsina C, incluyendo, pero sin limitación, GSK2793660;
Inhibidores de epoxido hidrolasa soluble, incluyendo, pero sin limitación, GSK2269557;
Inhibidores de la proteína del dominio de muerte asociada a TNFR1, incluyendo, pero sin limitación, GSK2862277; Agentes anti-CD19, incluyendo, pero sin limitación, MEDI-551 y AMG 729;
Agentes anti-B7RP1/ inhibidores del ligando ICOS, incluyendo, pero sin limitación, MEDI5872 y AMG-557;
Inhibidores de la linfoproteína estromática del timo, incluyendo, pero sin limitación, AMG157;
Inhibidores de IL2, incluyendo, pero sin limitación, daclizumab;
Inhibidores de la proteína 6A neuronal de repetición rica en leucina, incluyendo, pero sin limitación, Anti-Lingo (Biogen);
Inhibidores de integrinas, incluyendo, pero sin limitación, alfa-V/beta-6 (STX-100) y alfa-V/beta-3 (VPI-2690B); Agentes anti-CD40L, incluyendo, pero sin limitación, CDP-7657;
Moduladores del receptor D3 de dopamina, incluyendo, pero sin limitación, ABT-614;
Inhibidores y/ o moduladores de galectina-3, incluyendo, pero sin limitación, GCS-100 y GR-MD-02;
Agentes para el tratamiento de nefropatía diabética, incluyendo, pero sin limitación, DA-9801 y ASP-8232;
Agentes para el tratamiento de lesión renal aguda, incluyendo, pero sin limitación, THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 y MTP-131;
Moduladores de inflamasomas, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de NLRP3;
Moduladores de bromodominios, incluyendo, pero sin limitación, BRD4;
Moduladores de GPR43; e
inhibidores de los canales de TRP, incluyendo, pero sin limitación, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 y TRPC6.
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes anticoagulante so agentes inhibidores de la coagulación, agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaquetas, inhibidores de la trombina, agentes trombolíticos o fibrinolíticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, bloqueantes del canal de calcio (tipo L y tipo T), glicósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas del receptor mineralocorticoide, agentes de donación de NO tales como organonitratos, agentes de promoción de NO tales como inhibidores de fosfodiesterasa, agentes reductores del colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, agentes antidiabéticos, antidepresivos, agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos), agentes antiosteoporosis, terapias de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, agentes ansiolíticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes contra la úlcera y el reflujo gastroesofágico, hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos (incluyendo antagonista del receptor de hormona tiroidea), agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.
Se incluyen agentes usados en un establecimiento de ICU, por ejemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprusiato, etc.
Se incluyen agentes de combinación útiles para el tratamiento de vasculitis, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato, mofetil, rituximab, etc.
En otra realización, la presente invención proporciona una combinación en la que el segundo agente es al menos un agente seleccionado de un inhibidor de factor Xa, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un agente fibrinolítico. Los inhibidores ejemplares del factor Xa incluyen apixaban y rivaroxaban. Los ejemplos de anticoagulantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen heparinas (por ejemplo, heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina).
En otra realización, el segundo agente es al menos un agente seleccionado de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobanas, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, disulfatohirudina, activador del plasminógeno tisular, activador del plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa y estreptoquinasa.
En otra realización, el agente es al menos un agente antiplaquetario. Los agentes antiplaquetarios especialmente preferidos son aspirina y clopidogrel. La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se usa en el presente documento, indica agentes que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo, inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción granular de las plaquetas. Los agentes incluyen, pero sin limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o AAS) y los inhibidores de COX-2 tales como celecoxib o piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas incluyen antagonistas de IIb/IIIa (por ejemplo, tirofibán, eptifibatida y abciximab), antagonistas del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, inhibidores de la PDE III (por ejemplo, Pletal, dipiridamol) sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), tal como se usa en el presente documento, también se pretende incluir antagonistas del receptor de ADP (adenosina difosfato), preferentemente antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y1 y P2Y12, siendo P2Y12 incluso más preferido. Los antagonistas del receptor P2Y12 preferidos incluyen ticagrelor, prasugrel, ticlopidina y clopidogrel, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopidogrel es un agente aún más preferido. La ticlopidina y el clopidogrel son también compuestos preferidos ya que se sabe que cuando se usan, son suaves para el tracto gastrointestinal.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes anti-trombina), tal como se usa en el presente documento, indica inhibidores de la serina proteasa, trombina. Al inhibir la trombina, diversos procesos mediados por trombina, tales como la activación de plaquetas mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la secreción granular del inhibidor del activador del plasminógeno-1 y/o serotonina) y/o la formación de fibrina se alteran. Los expertos en la materia conocen una serie de inhibidores de trombina y estos inhibidores se contemplan para su uso en combinación con los presentes compuestos. Dichos inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, argatroban y melagatran, incluyendo sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen derivados de N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales como derivados C-terminales de ácido alfa-aminoborónico de la lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. El término hirudina, tal como se usa en el presente documento, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, citados en el presente documento como hirulogos, tales como disulfatohirudina. La expresión agentes trombolíticos o fibrinolíticos (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se usa en el presente documento, indica agentes que lisan los coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen activador de plasminógeno tisular (natural o recombinante) y formas modificadas del mismo, anistreplasa, uroquinasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores de PAI-1(es decir, inactivadores de los inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de antiplasmina alfa 2 y complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término anistreplasa, tal como se usa en el presente documento, se refiere al complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa anisoilado, tal como se describe, por ejemplo, en el documento e P 028.489. El término uroquinasa, tal como se usa en el presente documento, pretende hacer referencia a uroquinasa de cadena tanto dual como sencilla, citándose esta última también en el presente documento como prouroquinasa. Los ejemplos de agentes anti-arrítmicos adecuados incluyen: agentes de clase I (tales como propafenona); agentes de clase II (tales como metoprolol, atenolol, carvadiol y propanolol); agentes de clase III (tales como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida y ibutilida); Agentes de clase IV (tales como ditiazem y verapamil); Abridores de canales de K+ tales como inhibidores de Uch e inhibidores de kur (por ejemplo, compuestos tales como los desvelados en el documento WO01/40231).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes antihipertensivos y dicha actividad antihipertensiva se determina fácilmente mediante los expertos en la materia de acuerdo con los ensayos convencionales (por ejemplo, mediciones de la presión arterial). Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados incluyen: bloqueantes alfa adrenérgicos; bloqueantes beta adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina y amlodipina); vasodilatadores (por ejemplo, hidralazina), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen ácido etacrínico, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delapril, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo); antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan); antagonistas del receptor ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentan, y los compuestos desvelados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.612.359 y 6.043.265); Antagonista dual ET/AII (por ejemplo, los compuestos desvelados en el documento WO 00/01389); inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ejemplo, gemopatrilat y nitratos). Un agente antianginoso ejemplar es ivabradina.
Los ejemplos de bloqueantes de canales de calcio adecuados (tipo L o tipo T) incluyen diltiazem, verapamilo, nifedipina y amlodipina y mibefradil. Los ejemplos de glucósidos cardíacos adecuados incluyen digitalis y ouabain.
En una realización, un compuesto de la invención se puede coadministrar con uno o más diuréticos. Los ejemplos de los diuréticos adecuados incluyen (a) diuréticos de asa tales como furosemida (tal como LASIX™), torsemida (tal como DEMADEX™), bemetanida (tal como BUMEX™), y ácido etacrínico (tal como EDECRIN™); (b) diuréticos de tipo tiazida tales como clorotiazida (tales como DIu R iL™, ESIDRIX™ o HYDRODlURlL™), hidroclorotiazida (tal como MlCROZlDE ™ u ORET-IC ™), benztiazida, hidroflumetiazida (tal como SALu Ro N™), bendroflumetiazida, meticlortiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida (tal como LOZOL™); (c) diuréticos de tipo ftalimidina tales como clortalidona (tales como HYGROTON™), y metolazona (tal como Za ROx OLYN™); (d) diuréticos de tipo quinazolina tales como quinetazona; y (e) diuréticos ahorradores de potasio como triamtereno (tal como DYRENlUM™) y amilorida (tal como MlDAMOR™ o MODURETIC™). En otra realización, un compuesto de la invención se puede coadministrar con un diurético de asa. En otra realización más, el diurético de asa se selecciona de furosemida y torsemida. En otra realización más, uno o más compuestos de la invención se pueden coadministrar con furosemida. En otra realización más, uno o más compuestos de la invención se pueden coadministrar con torsemida que puede ser opcionalmente una forma de liberación controlada o modificada de torsemida.
En otra realización, un compuesto de la invención se puede coadministrar con un diurético de tipo tiazida. En otra realización más, el diurético de tipo tiazida se selecciona del grupo que consiste en clorotiazida e hidroclorotiazida. En otra realización más, uno o más compuestos de la invención se pueden coadministrar con clorotiazida. En otra realización más, uno o más compuestos de la invención se pueden coadministrar con hidroclorotiazida. En otra realización, uno o más compuestos de la invención se pueden coadministrar con un diurético de tipo ftalimidina. En otra realización más, el diurético de tipo ftalimidina es clortalidona.
Los ejemplos de combinación adecuada de antagonistas del receptor mineralocorticoide incluyen esprionolactona y eplerenona. Los ejemplos de combinación adecuada de inhibidores de fosfodiesterasa incluyen: inhibidores de PDE III (tales como cilostazol); e inhibidores de PDE V (tales como sildenafilo).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes de modulación de colesterol (incluyendo agentes de reducción del colesterol) tales como un inhibidor de lipasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de CETP, un inhibidor de la absorción de ácido biliar, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhibidor de la escualeno epoxidasa, un inhibidor de la escualeno ciclasa, un inhibidor combinado de escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrado de ácido biliar o un agente tal como mipomersen.
Los ejemplos de agentes de reducción de colesterol/lípidos adecuados y las terapias de perfil lipídico incluyen: inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (también conocido como itavastatina, o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como rosuvastatina, o atorvastatina o visastatina)); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácido biliar (tal como questran); inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de la absorción del colesterol; e inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo.
Los agentes antiinflamatorios también incluyen inhibidores de sPLA2 y de IpPLA2 (tales como darapladib), inhibidores de 5 LO (tales como atrelueton) y antagonistas de IL-1 e IL-1r (tales como canakinumab).
Otros agentes ateroscleróticos incluyen agentes que modulan la acción de PCSK9, por ejemplo, llamados bococizumab.
Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de tipo 2 se asocian con la inflamación, por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes antidiabéticos, particularmente agentes antidiabéticos de tipo 2. Los ejemplos de los agentes antidiabéticos adecuados incluyen (por ejemplo, insulinas, metformina, inhibidores de DPPIV, agonistas de GLP-1, análogos y miméticos, inhibidores de SGLT1 y SGLT2). Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tal como los descritos en los documentos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1), tal como los descritos en los documentos WO09016462 o WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), inhibidores de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) 10, un activador de AMPK, una sulfonilurea (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida), una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-glucósido hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de aglucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina Q y salbostatina), un agonista de PpARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y rosiglitazona), un agonista de PPAR g/y (por ejemplo, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejemplo, metformina), un modulador de péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) tal como un agonista (por ejemplo, exendina 3 y exendina 4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924, TTP-054, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hirtiosal, y compuestos desvelados por Zhang, S., y col., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibidor de SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o GSK184072), un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) (por ejemplo, los del documento WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista de A2, un inhibidor de quinasa c-jun de amino terminal (JNK), activadores de glucoquinasa (GKa) tales como los descritos en los documentos WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 o GKM-001, insulina, un mimético de insulina, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un agonista del receptor de VPAC2, inhibidores de SGLT2, tales como los descritos en E.C. Chao y col. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Julio de 2010) incluyendo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 y LX4211 así como los del documento WO2010023594, un modulador del receptor de glucagón tal como los descritos en Demong, D.E. y col., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, en particular, agonistas, tales como los descritos en los documentos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. y col., en Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por ejemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 y PSN821), derivados o análogos de FGF21 tales como los descritos en Kharitonenkov, A. y col., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores del receptor TGR5 (también denominado GPBAR1), en particular, agonistas, tales como los descritos en Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 y INT777, agonistas de GPR40, tales como los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo pero sin limitación, TAK-875, moduladores de GPR120, en particular, agonistas, activadores del receptor de ácido nicotínico de alta afinidad (HM74A) e inhibidores de SGLT1, tales como GSK1614235. Un listado adicional de los agentes antidiabéticos que se pueden combinar con los compuestos de la presente invención se puede encontrar, por ejemplo, en la página 28, línea 35 hasta la página 30, línea 19 del documento WO2011005611. Los agentes antidiabéticos preferidos son metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos podrían incluir inhibidores o moduladores de enzimas de carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores del receptor mineralocorticoideo, inhibidores de TORC2, inhibidores de CCR2 y/o CCR5, inhibidores de isoformas de PKC (por ejemplo, PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de sintetasa de ácidos grasos, inhibidores de serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína 4 de unión a retinol, receptor de glucocorticoide, receptores de somatostatina (por ejemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1, incluida IL1beta, moduladores de RXRalfa. Además los agentes antidiabéticos adecuados incluyen mecanismos enumerados por Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
Los expertos en la materia reconocerán que los compuestos de la presente invención también se pueden usar en conjunto con otros tratamientos cardiovasculares o cerebrovasculares que incluyen PCI, colocación de stent, stents de elución de fármaco, terapia con células madre y dispositivos médicos tales como marcapasos implantado, desfibriladores o terapia de resincronización cardíaca.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes neuroinflamatorios y neurodegenerativos en mamíferos. Los ejemplos de agentes neuroinflamatorios y neurodegenerativos adicionales incluyen antidepresivos, antipsicóticos, agentes antidolor, agentes contra el Alzheimer y agentes ansiolíticos. Los ejemplos de clases particulares de antidepresivos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antagonistas de los receptores de NK-1, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de la corticotropina (CRF), y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de recaptación de norepinefrina adecuados incluyen tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Los ejemplos de tricíclicos de aminas terciarias y tricíclicos de aminas secundarias incluyen amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los ejemplos de ISRS adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isocarboxazid, fenelzina y tranilciclopramina. Los ejemplos de inhibidores reversibles adecuados de monoamina oxidasa incluyen moclobemida. Los ejemplos de SNRI de uso en la presente invención incluyen venlafaxina. Los ejemplos de los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, litio, trazodona y viloxazina. Los ejemplos de agentes contra el Alzheimer incluyen agonistas del receptor de NMDA tales como memantina; e inhibidores de colinesterasa tales como donepezil y galantamina. Los ejemplos de clases adecuadas de agentes ansiolíticos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen benzodiazepinas y agonistas del receptor de serotonina 1A (5-HT1A) y antagonistas de CRF. Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas del receptor 5-HT1A adecuados incluyen buspirona e ipsapirona. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen verucerfont. Los antipsicóticos atípicos incluyen paliperidona, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina. Los agonistas de nicotina acetilcolina adecuados incluyen CP-601927 y vereniciclina. Los agentes antidolor incluyen pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, ketamina y ziconotida.
En el presente documento también se desvelan kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención.
En otra realización, el kit desvelado en el presente documento comprende uno o más compuestos de la invención.
También se desvelan en el presente documento compuestos intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos de la invención, incluyendo sales y/o tautómeros de los mismos.
Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de fórmula la se pueden preparar por los procedimientos descritos a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica o modificaciones y transformaciones que son familiares para los expertos habituales en la técnica. Los materiales de partida usados en el presente documento están disponibles en el mercado o se pueden preparar por procedimientos rutinarios conocidos en la técnica [tales como los procedimientos desvelados en los libros de referencia habituales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los procedimientos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas siguientes puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede conseguir mediante grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991 y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
Los compuestos de fórmula la o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción que se analizan seguidamente en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes de los esquemas son como se han definido anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se logra mediante procedimientos convencionales, que son conocidos por un químico con experiencia ordinaria.
Un experto en la técnica entenderá que los diversos símbolos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se usan por comodidad de la representación y/o para reflejar el orden en el que se introducen en los esquemas y no están destinados a corresponder necesariamente con los símbolos, superíndices o subíndices en las reivindicaciones adjuntas. De manera adicional, un experto en la técnica reconocerá que, en muchos casos, estos compuestos serán mezclas de estereoisómeros que se pueden separar en diversas etapas de los esquemas sintéticos usando técnicas convencionales, tales como, pero no se limita a, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar enantiómeros individuales. Los esquemas son representativos de los procedimientos útiles en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Estos no limitan el ámbito de la invención de ninguna manera.
Los procedimientos para preparar los compuestos de la invención son similares a los descritos en el documento PCT/IB2015/052251, presentado el 26 de marzo de 2015 y su solicitud de patente de Estados Unidos correspondiente 14/678114, presentada el 3 de abril de 2015.
Esquema 1
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El esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de fórmula la. Un compuesto de fórmula A, en el cual Gs es un grupo saliente desplazable (tal como cloro o flúor, por ejemplo), se trata con un compuesto de fórmula B (como se describe en el documento PCT/IB2015/052251) para formar un producto de fórmula la. La reacción se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, terc-butóxido potásico, hidruro sódico o hexametildisilazida potásica en un disolvente adecuado o una mezcla disolvente, tal como THF o dimetilformamida. Los compuestos de fórmula A se pueden preparar como se describe en los esquemas siguientes. Los compuestos de fórmula B (R2-OH) se pueden obtener de proveedores comerciales o preparar por procedimientos indicados en la literatura química o se pueden preparar como se describe en los esquemas siguientes.
Si se desea, se pueden realizar más transformaciones sobre los compuestos de fórmula la. Por ejemplo, un compuesto de fórmula la en la que R6 = CN se puede someter a una reacción de hidrólisis de nitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula la en la que R6 = CONH2. La reacción se puede realizar de diversas maneras conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso de ácidos o bases, opcionalmente en presencia de un oxidante tal como peróxido de hidrógeno o usando catálisis química o enzimática. En otros casos, el compuesto de fórmula la se pueden tratar además con reactivos, tales como ácidos, para escindir los grupos protectores, tales como grupos tbutoxicarbonilo y/o con otros reactivos para derivatizar grupos funcionales tales como grupos carboxilo, amino o hidroxilo.
Esquema 2
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El esquema 2 ilustra otro procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula la, particularmente adecuado para aquellos casos en los que X e Y en el compuesto de fórmula A son ambos carbono. Este procedimiento proporciona la alquilación de un compuesto de fórmula A con un compuesto de fórmula B (en la que el grupo R12O es hidroxilo o un éster sulfonato tal como p-toluenosulfonato o metanosulfonato; por ejemplo, como se describe en el documento PCT/IB2015/052251 o como disponible en el mercado), usando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica, para formar un producto de fórmula la. Por ejemplo, esta reacción puede realizarse tratando un compuesto de fórmula A con un compuesto de fórmula B (R12 = H) en presencia de trifenilfosfina y un éster de azodicarboxilato ("reacción de Mitsunobu") en un disolvente adecuado tal como THF. Como alternativa, la alquilación de un compuesto de fórmula A se puede llevar a cabo usando un compuesto de fórmula B (R12O = TsO u otro éster sulfonato ) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como THF o dimetilformamida.
Si se desea, pueden realizarse más transformaciones sobre el compuesto de la. Por ejemplo, el compuesto de fórmula la en la que R6 = CN se puede someter a una reacción de hidrólisis de nitrilo para proporcionar un compuesto de fórmula la en la que R6 = CONH2. La reacción se puede realizar de diversas maneras conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo mediante el uso de ácidos o bases, opcionalmente en presencia de un oxidante tal como peróxido de hidrógeno o usando catálisis química o enzimática. En otros casos, el compuesto de fórmula la se pueden tratar además con reactivos, tales como ácidos, para escindir los grupos protectores, tales como grupos t-butoxicarbonilo y/o con otros reactivos para derivatizar grupos funcionales tales como grupos carboxilo, amino o hidroxilo.
Esquema 3
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Una ruta para los compuestos de fórmula la en la que Q = N y W, X, Z e Y son CH se ilustra en el esquema 3. Un aldehído tal como 3i se puede nitrar, por ejemplo, con un nitrato tal como nitrato de isopropilo en presencia de ácido, para dar un compuesto nitro tal como 3ii. La condensación del compuesto 3ii con un malonato puede proporcionar un intermedio tal como 3Ni que se puede reducir, por ejemplo, usando hidrosulfito sódico, conduciendo a ciclación a una piridina tal como 3iv. El resto fenol se puede proteger con un grupo protector apropiado tal como un grupo bencilo como se describe en la literatura [véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M. y Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (2007)] para dar un compuesto tal como 3v, en el que Gp es un grupo protector adecuado. Un compuesto tal como 3v se puede activar, por ejemplo, con oxicloruro de fósforo para formar un iminocloruro, el cual se puede tratar posteriormente con un alcóxido tal como metóxido sódico para dar un producto tal como el compuesto 3vi en el que el grupo protector se ha eliminado al mismo tiempo. Un compuesto tal como el éster 3vi se puede convertir en la amida tratándolo, por ejemplo, con amoniaco en metanol, para dar una amida 3vii. La amida 3vii se puede deshidratar con reactivos tales como piridina TFAA para dar nitrilos tales como 3viM. La alquilación del fenol 3viM usando un agente de alquilación tal como un derivado de mesilato o haluro en presencia de una base puede proporcionar compuestos representados por 3x. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbonato de cesio. El nitrilo 3x se puede hidrolizar, por ejemplo, usando peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO, para proporcionar amidas tales como 3xi.
Esquema 4
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Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden preparar mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal de compuestos tales como 4vi en el esquema 4. La preparación de compuestos tales como 4vi se puede llevar a cabo como sigue. Los compuestos tales como 4i se pueden tratar con ácido acuoso para dar compuestos tales como 4ii que se pueden convertir en haluros tales como 4Ni, por ejemplo, mediante bromación usando NBS. La activación de compuestos tales como 4Mi con reactivos tales como oxicloruro de fósforo puede proporcionar compuestos tales como el cloruro 4iv. El tratamiento del compuesto 4iv con un alcohol y una base apropiada tal como NaHMDS puede producir la conversión a compuestos tales como 4vi. El tratamiento de compuestos tales como 4vi con, por ejemplo, estananos heterocíclicos o boronatos o metaloides y un catalizador apropiado, por ejemplo un catalizador de paladio, puede proporcionar productos de acoplamiento cruzado tales como el compuesto 4vii. La hidratación del nitrilo 4vii, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno y carbonato potásico, puede proporcionar carboxamidas tales como el compuesto 4viii.
Esquema 5
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Como alternativa, se pueden preparar compuestos de este tipo a partir de reacciones de acoplamiento de Suzuki como se representa en el esquema 5. Por ejemplo, los compuestos tales como 5i, en los que X es un halógeno, se pueden tratar con un reactivo de boro tal como bis(pinacolato)diboro, base y un catalizador de paladio apropiado, para proporcionar un producto intermedio de éster boronato tal como 5ii. El tratamiento de 5ii con un haluro heterocíclico, base y un catalizador de paladio apropiado, proporciona compuestos tales como 5Mi, en el que R es un heterociclo. Los compuestos tales como 5Mi se pueden hidratar usando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno y carbonato potásico, para dar compuestos tales como 5iv. En algunos casos el heterociclo puede portar un grupo protector y se pueden utilizar los procedimientos habituales para eliminar los grupos protectores, conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema 6
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La carbonilación de un compuesto tal como 6i, en el que X = halógeno, tal como Br, usando un catalizador de paladio apropiado en atmósfera de monóxido de carbono, base y un alcohol apropiado, puede proporcionar compuestos tales como el éster carboxílico 6ii, el cual a su vez se puede hidrolizar, por ejemplo, en presencia de hidróxido de litio en una mezcla de THF acuoso/alcohol, a ácidos carboxílicos tales como 6Mi. Los ácidos carboxílicos tales como 6Mi se pueden convertir en amidas tales como 6iv, por ejemplo, mediante tratamiento con una amina, base y un reactivo de acoplamiento tal como HATU. Los compuestos de oxazol tales como 6v se pueden formar mediante cierre de anillo de la amida 6iv en condiciones de reacción adecuadas, tales como TFAA y una base de amina. Se puede realizar hidrólisis del nitrilo usando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO, para proporcionar carboxamidas tales como 6vi.
Esquema 7
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Los compuestos de sulfonamida desvelados en el presente documento se pueden preparar por medios convencionales. Por ejemplo compuestos tales como 7i se pueden nitrar usando, por ejemplo, ácido nítrico en ácido acético, para dar productos tales como 7ii, que se puede tratar con reactivos de cloración tales como oxicloruro de fósforo para dar cloruros tales como 7iii. Los cloruros tales como 7iii se pueden tratar con un alcohol en presencia de una base tal como carbonato de cesio para dar compuestos tales como 7v. La reducción del grupo nitro de compuestos tales como 7v se puede llevar a cabo, por ejemplo, con cloruro de cinc y de amonio, para proporcionar aminas tales como 7vi. La conversión del resto ciano a una carboxamida como en 7vii se puede llevar a cabo, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno y carbonato potásico. Los compuestos tales como 7vii se pueden convertir a sulfonamidas tales como 7viü mediante reacción con cloruros de sulfonilo y una base apropiada tal como piridina. La etapa de hidratación del nitrilo se puede realizar antes o después de la sulfonilación para dar un compuesto tal como 7viü.
Esquema 8
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El esquema 8 ilustra una secuencia para preparar compuestos en los que Z = N. La aminación reductora de un aldehído tal como 8i con un éster glicinato proporciona un derivado de amina 8ii el cual se puede sulfonilar, por ejemplo, con un cloruro de arilo tal como cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una base tal como piridina para proporcionar restos tales como 8iii. La hidrólisis del éster, por ejemplo, usando hidróxido de litio en una mezcla de THF acuoso/alcohol, proporciona ácidos carboxílicos tales como 8iv que se puede convertir en un cloruro de ácido tal como 8v usando reactivos tales como cloruro de tionilo. Se puede realizar acilación de Friedel-Crafts de compuestos tales como 8v usando ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio para proporcionar productos tales como 8vi. El tratamiento de compuestos tales como 8vi con una base, tal como sales de carbonato o bicarbonato, en un alcohol tal como etanol, a temperatura de reflujo, realiza la conversión a compuestos de fenol tales como 8vii, que se puede convertir en derivados de ciano tales como 8viii mediante, por ejemplo, la acción de cianuro de cobre o cinc y un catalizador de paladio en un disolvente tal como DMF. Se puede emplear una reacción de Mitsunobu o una reacción de O-alquilación, como se describe en el esquema 2, para generar un compuesto éter tal como 8ix y el tratamiento del nitrilo con peróxido de hidrógeno básico, como se describe en el esquema 1, puede proporcionar compuestos tales como 8x.
Esquema 9
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El esquema 9 describe la transformación de un compuesto 9i (por ejemplo, un naftol, si Y = Y' = CH) a un éter tal como 9ii. Por ejemplo, la alquilación de 9i se puede realizar usando un compuesto tal como R2-Gs (por ejemplo, en que el grupo saliente Gs = MsO u otros ésteres sulfonato) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como THF o dimetilformamida. Como alternativa, esta reacción se puede llevar a cabo tratando un compuesto tal como 9i con un alcohol R2-OH en presencia de trifenilfosfina y un éster azodicarboxilato ("reacción de Mitsunobu") en un disolvente adecuado tal como THF. El nitrilo 9ii se puede convertir después al compuesto de amida 9iii como se ha descrito anteriormente con una base y peróxido de hidrógeno en DMSO.
Esquema 10
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Se puede obtener un compuesto alcohol que se puede usar, por ejemplo, como R2OH (como en el esquema 1) o convertir a R2OR12 (como en el esquema 2) mediante una secuencia indicada en el esquema 10. Un éster tal como 10i (R = Et) (Organic Letters, 2014, 16, 4352.) se puede convertir en el derivado de nitrometano 10ii en presencia de una base adecuada tal como DBU y nitrometano. El derivado de nitroalcano se puede alquilar con paraformaldehído y una base tal como fluoruro potásico al producto 10iii. El grupo nitro de 10iii se puede reducir a la amina correspondiente usando un agente reductor adecuado tal como níquel Raney y gas hidrógeno en un disolvente alcohólico tal como etanol. Esta solución en bruto se puede calentar y hacer ciclar hasta el compuesto de lactama indicado 10iv. La formación aminal con cetales tales como acetona dimetilcetal (R1 = R2 = R3 = Me) con catálisis ácida, tal como con ácido tósico, puede proporcionar un compuesto 10v. Este compuesto 10v se puede desproteger u, opcionalmente, funcionalizar más, por ejemplo, mediante desprotonación con una base fuerte tal como diisopropil amida de litio o hexametildisilazida de litio en un disolvente tal como THF y tratando después con agentes de fluoración convencionales tales como N-fluorobencenosulfonimida (NFSI) para proporcionar un compuesto mezcla de diastereómeros tal como 10vi. Se puede usar ácido acuoso, por ejemplo, una mezcla de TFA en agua y MeCN, para desproteger el aminal y proporcionar una mezcla de compuestos de alcohol diastereoméricos 10vii que se puede usar tal cual en diversas preparaciones.
Esquema 11
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El esquema 11 representa un procedimiento para preparar los compuestos macrocíclicos desvelados en el presente documento. El enolato generado por la acción de una base adecuada tal como LDA con una lactama protegida tal como 11i (por ejemplo, en el que R = Me) reacciona con el dicloruro mostrado para dar una mezcla de lactamas sustituidas con cloroetilmetil éter cis y trans, que tras la separación de los diastereómeros, puede proporcionar 11ii en el que el resto recién instalado es syn con el sustituyente en la posición 5 de la lactama. La eliminación del cetal en condiciones ácidas acuosas, tales como con ácido trifluoroacético en un medio adecuado, tal como acetonitrilo acuoso proporciona el compuesto 11iii. Se pueden incorporar otros grupos enlazadores mediante procedimientos similares para generar precursores macrocíclicos relacionados con 11iii. El compuesto 11iv se puede preparar por desalquilación de un compuesto en el que R1 = iPr, por ejemplo, con tricloruro de aluminio y alquilar con un grupo protector adecuado mediante O-alquilación con un reactivo de grupo protector, tal como SEMCI, en presencia de una base adecuada, tal como DIEA, para proporcionar 11iv en el que R1 es SEM. Un compuesto tal como 11iv puede sufrir una reacción de SNAr con un alcohol tal como 11iii para dar un compuesto tal como 11v. El grupo protector del compuesto 11v se puede eliminar en condiciones ácidas, por ejemplo, en el caso del grupo SEM, con HCI en MeOH. Se puede inducir una ciclación intramolecular en solución diluida usando catálisis básica, por ejemplo, con tere butóxido de potasio en presencia de Nal da el compuesto 11vii. Se puede realizar la conversión del cianuro 11vii a la amida 11viii, por ejemplo, con peróxido de hidrógeno en DMSO con carbonato potásico.
Esquema 12
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proteger oxidación
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desprotección
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12 x 12x
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Las lactamas que portan un ciclopropano condensado, por ejemplo, los compuestos tales como 12x, se pueden preparar como en el esquema 12. La homoalilamina 12i se puede proteger con un grupo protector adecuado tal como PMB, por ejemplo, mediante reacción con 4-metoxibenzaldehído en presencia de un agente reductor, habitualmente cianoborohidruro sódico, en un disolvente prótico, habitualmente etanol, para generar aminas secundarias tales como 12ii mediante aminación reductora. Los compuestos tales como 12ii se pueden N-acilar, por ejemplo mediante tratamiento con una base y un cloruro de ácido de fórmula general CIC(O)CO2R, en el que R es un grupo alquilo tal como metilo, para generar el compuesto de amida 12iii. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato sódico. Los compuestos tales como 12iii se pueden reducir al alcohol primario 12iv después de tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro sódico en un disolvente prótico tal como metanol. Los compuestos tales como 12iv se pueden proteger en forma de un trialquilsilil éter, por ejemplo, TBS éter, mediante tratamiento con una base y el cloruro de trialquilsililo correspondiente, tal como TBSCI. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, imidazol. El compuesto resultante 12v se puede someter a una reacción de ciclación de Kulinkovichde Meijere para dar un compuesto bicíclico 12vi por tratamiento con un alcóxido de titanio y un reactivo de Grignard. Los alcóxidos de titanio a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, isopropóxido de titanio y los reactivos de Grignard a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a bromuro de ciclopentilmagnesio. La desprotección global se puede conseguir mediante tratamiento de 12vi con CAE-CI en un disolvente clorado, habitualmente 1,2-dicloroetano, seguido de calentamiento del producto intermedio en metanol para proporcionar la sal HCl del compuesto 12vii. La temperatura puede variar desde temperatura ambiente hasta reflujo en metanol para esta conversión. El compuesto 12vii se puede proteger con nitrógeno, por ejemplo, como un carbamato de tere-butilo mediante tratamiento con dicarbonato de di-tere-butilo, una base y 4-dimetilaminopiridina. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aminas terciarias tales como trietilamina. La adición in situ de TBSCI y una base, habitualmente imidazol, puede conducir al compuesto de aminoalcohol totalmente protegido 12viii. El compuesto 12viii se puede oxidar a la lactama 12ix mediante tratamiento con un óxido de metal, habitualmente hidrato de dióxido de rutenio y peryodato sódico en un entorno bifásico tal como una mezcla equivalente en volumen de acetato de etilo y agua, para realizar esta oxidación. Han aparecido procedimientos alternativos para generar lactamas tales como 12ix y se pueden aplicar a dichas síntesis (por ejemplo, DOI: 10.1002/anie.201505916). El tratamiento de la lactama 12ix con una fuente de anión fluoruro en un disolvente etéreo, habitualmente THF, puede conducir al compuesto 12x. Las fuentes de anión fluoruro a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de tetrabutilamonio. (Se ha mostrado que la migración del grupo protector ocurre en los ejemplos relacionados: véase Org. Lett., 2001,3 (3), págs. 433-435.) Los compuestos 12x se pueden convertir a 12xii mediante reacción de SNAr con un resto heterocíclico activado tal como un cloruro representado por 12xi (por ejemplo, en el que X y/o Z es N y en el que R1 puede ser cualquier sustituyente alquilo; los sustituyentes de R1 a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, metilo e /so-propilo) con un exceso de base a temperatura baja en un disolvente polar. Las bases y disolventes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a KHMDS en DMF respectivamente. La temperatura puede variar de -78 °C a temperatura ambiente y la reacción se realiza habitualmente a -10 °C. La conversión del compuesto 12xii al compuesto 12xüi se puede conseguir mediante tratamiento con una base, un peróxido en un disolvente polar. Las bases, peróxidos y disolventes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbonato potásico, peróxido de hidrógeno y DMSO respectivamente. Los enantiómeros del compuesto 12xiii se pueden separar por cromatografía quiral.
Esquema 13
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El esquema 13 proporciona un procedimiento para producir los derivados de 1,6-naftiridina de la invención. Los expertos en la técnica pueden convertir un derivado de ácido nicotínico tal como 13i en el cloruro de ácido correspondiente. Las condiciones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, el uso de cloruro de oxalilo en presencia de DMF. El cloruro de ácido intermedio puede reaccionar después con triflato de 1-(aminooxi)-2,2-dimetilpropan-1-ona en presencia de una base para proporcionar compuestos tales como 13ii. Las bases a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a piridina. Los compuestos de piridina tales como 13ii se pueden oxidar a los derivados de N-óxido correspondientes 13iii. Las condiciones de oxidación a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan al uso de una cantidad catalítica de metil(trioxo)renio en presencia de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en un sistema disolvente heterogéneo. La activación C-H catalizada por Rh en presencia de una base y un alqueno en un disolvente prótico puede conducir a compuestos tales como 13v (J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 14492). Las bases y alquenos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, acetato sódico y norbornadieno 13iv. Después de calentar, puede tener lugar una reacción retro Diels-Alder para generar compuestos tales como 13vi. Este último se puede cianar, por ejemplo, mediante tratamiento con cloruro dimetilcarbámico en presencia de una fuente de cianuro, habitualmente trimetilsilanocarbonitrilo, para formar compuestos tales como 13vii. La cloración, por ejemplo, mediante tratamiento con cloruro de fosforilo a temperatura elevada, habitualmente entre 70 °C y 110 °C, puede suministrar 1,6-naftiridinas elaboradas representadas por 13viii. La conversión del grupo ciano de 13viii a una carboxamida como en 13ix se puede conseguir mediante tratamiento con carbonato potásico, peróxido de hidrógeno y DMSO como se describe en el presente documento para otros compuestos. La reacción de SNAr de los alcoholes R2-OH con heterociclos activados tales como 13ix se puede realizar en presencia de un exceso de base en un disolvente polar mientras se calienta, para formar compuestos tales como 13x. Las bases y los disolventes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, KHMDS y DMF respectivamente.
Procedimientos y ejemplos experimentales
Lo siguiente ilustra la síntesis de diversos compuestos desvelados en el presente documento y los compuestos de la presente invención. Se pueden preparar más compuestos dentro del ámbito de la presente invención usando los procedimientos ilustrados en estos ejemplos, solos o junto con otras técnicas conocidas generalmente en la técnica.
Se entenderá que los compuestos intermedios representados anteriormente no se limitan al enantiómero particular mostrado, sino que también incluyen todos los estereoisómeros y las mezclas de los mismos. Se entenderá también que los compuestos de fórmula la pueden incluir los intermedios de los compuestos de fórmula la.
Procedimientos experimentales
Los experimentos se llevaron a cabo de forma general en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), en particular en los casos en los que se emplearon reactivos o intermedios sensibles al oxígeno o a la humedad. Generalmente se usaron disolventes y reactivos comerciales sin purificación adicional, que incluyen disolventes anhidros cuando sea apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). De forma general, los productos se secaron al vacío antes de iniciar reacciones posteriores o enviarse para ensayos biológicos. Los datos de espectrometría de masas se indican a partir de instrumentos tanto de cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM), ionización química a presión atmosférica (APCI) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (CGEM). Los desplazamientos químicos para los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 8 ) referidos a los picos residuales de los disolventes deuterados empleados.
Para las síntesis que hacen referencia a procedimientos en otros ejemplos o procedimientos, las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura) pueden variar. En general, las reacciones fueron seguidas por cromatografía en capa fina y/o cromatografía líquida-espectrometría de masas y sometidas a tratamiento cuando fue apropiado. Un experto en la técnica reconocerá que las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los sorbentes, los disolventes y las proporciones de disolventes usados para los eluyentes/gradientes se eligieron para proporcionar RfS o tiempos de retención apropiados. Un experto en la técnica reconocerá también que las purificaciones por CLAR se pueden llevar a cabo de diversas maneras, que incluyen el uso de fases estacionarias normales, fases estacionarias inversas, fases estacionarias quirales y eluyentes supercríticos. El experto en la materia discernirá las opciones apropiadas de condiciones para las purificaciones por cromatografía y CLAR.
Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios usados en los procedimientos y ejemplos que siguen a continuación. Las siguientes preparaciones, procedimientos y ejemplos pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invención y preparaciones de las mismas y no pretender limitar la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna manera. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se obtuvieron en el mercado.
En los ejemplos y preparaciones no limitantes que se exponen más adelante en la memoria descriptiva y en los esquemas mencionados anteriormente, las siguientes abreviaturas, definiciones y procedimientos analíticos se pueden referir a:
Abreviaturas
ACE-CI: cloroformiato de 1 -cloroetilo
Boc: terc-butoxi carbonilo
CO: monóxido de carbono
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE: dicloroetano
DCM: diclorometano
DIEA: diisopropiletilamina
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: alcohol etílico
FA: ácido fórmico
h: hora
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCl: ácido clorhídrico
HNO3 : ácido nítrico H2O: agua
H2O2: peróxido de hidrógeno
HOAc: ácido acético
HOBT: hidroxibenzotriazol
H2SO4: ácido sulfúrico
K2CO3: carbonato de potasio
KHMDS: bis(trimetilsilil)amida de potasio
LÍOHH2O: hidróxido de litio monohidrato
PMB: para-metoxibencilo
MeCN: acetonitrilo
MeOH: metanol
MgSO4 : sulfato de magnesio
min: minutos
EM: espectrometría de masas
Na: sodio
Na2S2O3: hidrosulfito sódico
Na2SO4: sulfato sódico
NH4Cl: cloruro de amonio
NaHCO3 : bicarbonato de sodio
NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida sódica
N-BuLi: n-butillitio
NBS: N-bromosuccinimida
Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0 )
PdCl2(dppf): [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), POCh: oxicloruro de fósforo
SNAr: sustitución nucleófila aromática
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio
TBA-HSO4: hidrogenosulfato de tetrabutilamonio
TBS: ferc-butilsililo
TBSCl: cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
TFAA: anhídrido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
CCF: cromatografía de capa fina
Zn: cinc
Los espectros de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (5) característicos se dan en ppm campo debajo de tetrametilsilano (para RMN 1H) usando las abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Para los disolventes comunes se han usado las abreviaturas siguientes: CDCb, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido y CD3OD, deuterometanol.
Los espectros de masas, EM (m/z), se registraron usando ionización por electronebulización (IEN) o ionización química a presión atmosférica (APCI). Cuando sea pertinente y a menos que se indique otra cosa, los datos m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl, 79Br y 127I.
La asignación de la estereoquímica del enantiómero se basó en el patrón SAR constante observado para estas series de inhibidores de IRAK4 y las suposiciones a la luz de la estereoquímica comprobada en series anteriores, según se detalla en la solicitud de patente de Estados Unidos en trámite 14/678.114, presentada por Pfizer Inc el 3 de abril de 2015 y la solicitud provisional de Estados Unidos en trámite 62/204.521, presentada el 13 de agosto de 2015.
Ejemplos
Los compuestos de los ejemplos 1 y 32 son compuestos de la invención; el resto de ejemplos son para referencia.
Ejemplo 1
8-([(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi)-2-metoxiquinolin-3-carboxamida
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Preparación de 3-hidroxi-2-nitrobenzaldehído
Figure imgf000035_0001
A 3-hidroxibenzaldehído (5,00 g, 40,9 mmol) en DCM anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió nitrato de isopropilo (10,8 g, 102 mmol) seguido de TBA-HSO4 (139 mg, 0,409 mmol). Se añadió ácido sulfúrico (5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 15 °C durante 30 min. La mezcla se lavó con salmuera y la capa orgánica se recogió y se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 0­ 99 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido (3,1 g, 45 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 10,43 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 7,64-7,81 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H). CLAR: Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm, SN: 111201514 Fase móvil: MeCN al 1 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 5 % en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min, después de MeCN al 5 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 100 % (TFA al 0,1 %) en 5 min, parada en MeCN al 100 % (TFA al 0,1 %) durante 2 min, después de vuelta a MeCN al 1 % en agua (TFA al 0,1 %) a 8,01 min y parada de 2 min. Caudal: 1,2 ml/min. Tiempo de retención 3,19 min.
Etapa 2: Preparación de 2-(3-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonato de dimetilo
Figure imgf000035_0002
A 3-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (200 mg, 1,20 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió piperidina (118 ul, 1,20 mmol) seguido de malonato de dimetilo (190 mg, 1,20 mmol) y HOAc (87,9 ul, 1,20 mmol). La mezcla de color pardo resultante se agitó a 80 °C durante 20 h. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con HCI 0,1 N seguido de salmuera y la capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 0-40 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (150 mg, 45 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 10,79 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6 , 86 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 3H). CLAR: Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm, SN: 111201514 Fase móvil: MeCN al 1,0 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 5 % en agua (TFA al 0,1 %) en 1 min., después de MeCN al 5 % en agua (TFA al 0,1 %) a MeCN al 100 % (TFA al 0,1 %) en 5 min, parada en MeCN al 100 % (TFA al 0,1 %) durante 2 min, después de vuelta a MeCN al 1 % en agua (TFA al 0,1 %) a 8,01 min y parada de 2 min. Caudal: 1,2 ml/min. Tiempo de retención 3,92 min.
Etapa 3: Preparación de 8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000035_0003
A una solución de 2-(3-hidroxi-2-nitrobencilideno)malonato de dimetilo (5,0 g, 18 mmol) en MeOH (240 ml) se le añadió Na2S2O4 (12,4 g, 71,1 mmol). La solución transparente se agitó durante 5 h a 80 °C. La mezcla se filtró y los filtrados se concentraron a presión reducida. El residuo se combinó con otro lote preparado usando [(E)-2-(3-hidroxi-2-nitrofenil)etenil]propanodioato de dimetilo (3,0 g, 11 mmol) en MeOH (240 ml) y Na2S2O4 (7 , 43 g, 42,7 mmol). Los lotes combinados se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando 0-10 % de MeOH en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,5 g, 40 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 8,62 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 3,90 (s, 3H). EM m/z 220 [M+H]+.35
Etapa 4: Preparación de 8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0001
A una mezcla de 8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo (2000 mg, 9,12 mmol) en DMF (3,0 ml) se le añadió DBU (1390 mg, 9,12 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, momento en el cual se añadió bromuro de N-bencilo (1560 mg, 9,12 mmol) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h. Se añadió de N-bencilo (700 mg, 4 mmol) y la mezcla se calentó durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre salmuera y EtOAc. Los sólidos se recogieron mediante filtración al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se combinó con el sólido filtrado anterior y se trituró con 75 % de EtOAc en hexanos y se filtró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,15 g, 41 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,16 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). EM m/z 310 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000036_0002
A un matraz de fondo redondo que contenía 8-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo (1000 mg, 3,23 mmol) se le añadió POCh (8,0 ml) y DMF (3 gotas). La mezcla se calentó a 95 °C durante 2 h y después se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno (3 ml) y se eliminó a presión reducida. A esto se le añadió una solución preparada previamente y mantenida en atmósfera de nitrógeno de sodio (850 mg de sodio en queroseno, 37 mmol, se lavó con hexanos para eliminar el queroseno) en MeOH (20 ml). La mezcla se calentó a 65 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y HCI 1 N. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 0­ 20 % de EtOAc en hexanos sobre 5 volúmenes de columna, manteniendo a EtOAc al 20 % durante 4 volúmenes de columna, después EtOAc al 20-60 % en hexanos durante 2 volúmenes de columna para dar una mezcla del compuesto del título y 8-(benciloxi)-2-metoxiquinolin-3-carboxilato de metilo (0,512 g). Esta mezcla se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8 , 66 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,23 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 3,98 (s, 4H). Waters Acquity HSS T3, 2,1 x 50 mm, C18, 1,7 pm; Temperatura de columna 60 °C, ácido fórmico al 0,1% en agua (v/v); Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN (v/v) caudal-1,25 ml/min Condiciones iniciales: A-95 %:B-5 %; mantener en inicial de 0,0-0,1 min; rampa lineal a A-5 %:B-95 % de 0,1-1,0 min; mantener a A-5 %:B-95 % de 1,0-1,1 min; volver a las condiciones iniciales 1,1-1,5 min. Tiempo de retención 0,81 min. EM m/z 234 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carboxamida
Figure imgf000036_0003
A una mezcla de 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carboxilato de metilo (463,2 mg, 1,433 mmol) en un recipiente a presión se le añadió amoniaco 7 N en MeOH (2000 mg, 100 mmol, 20 ml). El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío y se secó. Los filtrados se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando 0-100 % de EtOAc en hexanos como eluyente para dar una mezcla del compuesto del título y 8-(benciloxi)-2-metoxiquinolin-3-carboxamida (164 mg, 22 % de rendimiento). Esta mezcla se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,99 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22-7,38 (m, 6 H), 7,10-7,17 (m, 1H), 5,81 (s a, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,18 (s, 3H). Waters Acquity HSS T3, 2,1 x 50 mm, C18, 1,7 pm; Temperatura de columna 60 °C, ácido fórmico al 0,1% en agua (v/v); Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en MeCN (v/v) caudal-1,25 ml/min Condiciones iniciales: A-95 %:B-5 %; mantener en inicial de 0,0-0,1 min; rampa lineal a A-5 %:B-95 % de 0,1­ 1,0 min; mantener a A-5 %:B-95 % de 1,0-1,1 min; volver a las condiciones iniciales 1,1-1,5 min. Tiempo de retención 0,74 min. EM m/z 219 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carbonitrilo
Figure imgf000037_0001
Un matraz que contenía 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carboxamida (164 mg, 0,752 mmol) se cerró herméticamente con un tapón de caucho, se colocó brevemente al vacío, después se purgó con nitrógeno. Se añadieron 1,4-dioxano (2 ml) y piridina (0,49 ml, 6,01 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió TFAA (631 mg, 3,01 mmol) gota a gota, produciendo una reacción ligeramente exotérmica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar una mezcla del compuesto del título en bruto y 8-(benciloxi)-2-metoxiquinolin-3-carbonitrilo (169,7 mg, >100 % de rendimiento). Esta mezcla se usó más adelante sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,48 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,31-7,38 (m, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,25 (s, 2h ), 4,23 (s, 3H). Waters Acquity HSS T3, 2,1 x 50 mm, C 1 8 , 1,7 pm; Temperatura de columna 60 °C, ácido fórmico al 0,1% en agua (v/v); Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (v/v) Caudal-1,25 ml/min Condiciones iniciales: A-95 %:B-5 %; mantener en inicial de 0,0-0,1 min; rampa lineal a A-5 %:B-95 % de 0,1 -1,0 min; mantener a A-5% :B-95% de 1,0-1,1 min; volver a las condiciones iniciales 1,1-1,5min. Tiempo de retención 0,89 min. EM m/z 201 [M+H]+.
Etapa 8: Preparación de 8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-2-metoxiquinolin-3-carbonitrilo
Figure imgf000037_0002
A una mezcla de (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (167 mg, 0,834 mmol) en DCM (2,0 ml) se le añadió DIEA y cloruro de metanosulfonilo (197 mg, 1,71 mmol). La mezcla se puso en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó permitiendo que una corriente de nitrógeno evaporara el DCM. Al residuo se le añadió una solución de 8-hidroxi-2-metoxiquinolin-3-carbonitrilo (269 mg, 1,67 mmol) en DMF (3,0 ml), seguido de K2CO3 (346 mg, 2,50 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. Se añadió K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. La reacción no se completó y por eso se generó más mesilato para completar la reacción. A un matraz de fondo redondo se le añadió (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (269 mg, 1,67 mmol) en DCM y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadieron DIEA y cloruro de metanosulfonilo (191 mg, 1,67 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, después se pasó una corriente de nitrógeno en el matraz para evaporar el DCM. El residuo se disolvió en DMF y esto se añadió a la mezcla de reacción anterior calentada con más K2CO3 (346 mg, 2,50 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante una noche hasta que se completó mediante análisis por CLEM. La mezcla se repartió entre salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron cuatro veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 0-100 % de EtOAc en hexanos como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (36 mg, 12 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,44 (s, 1H), 7,39-7,51 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H), 6,86 (s a, 1H), 4,95 (d, 0,5 H), 4,82 (d, 0,5H), 4,40 (d, 1H), 4,17-4,27 (m, 5H), 2,46­ 2,67 (m, 1H), 1,57-1,87 (m, 2H), 1,15 (t, 3H). EM m/z 344 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-2-metoxiquinolin-3-carboxamida
A una mezcla de 8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-2-metoxiquinolin-3-carbonitrilo (36 mg, 0,10 mmol) en DMSO se le añadió K2CO3 (72 mg, 0,52 mmol). Se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % (83 mg, 0,73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La mezcla se repartió entre salmuera y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron cinco veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 0-5 % de MeOH en DCM como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (11 mg, 30 %). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8 9,00 (s, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (s a, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,92 (d, 0,5H), 4,81 (d, 0,5H), 4,37 (dd, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,15-4,24 (m, 2H), 2,42-2,62 (m, 1H), 1,54-1,81 (m, 2H), 1,12 (t, 3H). EM m/z 362 [M+H]+.
Ejemplo 2
4-(1,3-oxazol-2-il)-1-([(2S)-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: Preparación de 1-hidroxi-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000038_0002
A 1-cloro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (500 mg, 2,03 mmol) en un tubo de cierre hermético se le añadió 1,4-dioxano (6,7 ml), seguido de HCI concentrado (3,3 ml) y H2O (10 ml). La mezcla cambió de una solución de color amarillo claro a una suspensión espesa y la adición fue exotérmica. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 120 °C durante 3 h. La suspensión se diluyó con H2O y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con H2O para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (410 mg, 88 , 6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,51 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,90 (spt, 1H), 1,37 (d, 6 H). EM m/z 229 [M+H1+.
Etapa 2: Preparación de 4-bromo-1-hidroxi-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000038_0003
Una suspensión de 1-hidroxi-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (7,69 g, 34 mmol) en MeCN (673 ml) se trató en porciones con NBS (7,26 g, 41 mmol) durante un periodo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron con MeCN y se secaron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro (2,7 g, 26 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 11,82 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,94 (td, 1H), 1,37 (d, 6 H). EM m/z 307 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-bromo-1-cloro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000039_0001
Una suspensión de 4-bromo-1-hidroxi-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (5800 mg, 18,9 mmol) en POCI3 (180 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de POCI3 se eliminó a presión reducida. El residuo se vertió en hielo y se inactivó mediante la adición de K2CO3. La solución acuosa se diluyó después con DCM y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (5,8 g, 94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,91 (td, 1H), 1,54 (d, 6 H). EM m/z 326 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-bromo-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000039_0002
A una solución de 4-bromo-1-cloro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (2,5 g, 7,68 mmol) y (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (1,06 g, 9,21 mmol) en THF (80 ml) a - 15 °C se le añadió NaHMDS 1 N (19,2 ml, 19,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -15 °C durante 3 h, después se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 0/100 a 7/93 de MeOH/DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,24 g, 40 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,30-8,45 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,47 (s a, 1H), 4,76-4,94 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H), 4,29-4,43 (m, 1H), 4,22 (s a, 1H), 2,29-2,56 (m, 3H), 1,87-2,13 (m, 1H), 1,34-1,56 (m, 6 H). EM m/z 404 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 2-(tributilestananil)-1,3-oxazol
Figure imgf000039_0003
Una solución de oxazol (1,00 g, 14,5 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C se trató con n-BuLi (5,79 ml, 14,5 mmol, butillitio 2,5 M en hexano). Después de agitar durante 30 min, se añadió cloruro de tributilestaño (3,93 ml, 14,5 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con hexano (50 ml) y el precipitado resultante se separó por filtración a través de filtercel. Los filtrados se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4 g, 80 %, 50 % de pureza por RMN). Este material se usó sin más purificación.
Etapa 6 : Preparación de 4-(1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000040_0001
Una solución de 4-bromo-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (404 mg, 1,0 mmol), 2-(tributilestananil)-1,3-oxazol (1,43 g, 2,0 mmol) y Pd(PPh3)2Ch (35 mg, 0,05 mmol) en MeCN (50 ml) se agitó a 80 °C durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH/DCM de 1/100 a 3,8/96,2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,12 g, 31 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,46 (s a, 1H), 4,78-4,97 (m, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,25 (s a, 1H), 2,37-2,55 (m, 3H), 2,03 (t, 1H), 1,50 (d, 6 H). EM m/z 393 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de 4-(1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida.
Una mezcla de 4-(1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (60 mg, 0,15 mmol) y K2CO3 (106 mg, 0 , 7 6 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min. Se añadió H2O2 (121 mg, 1,07 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con dimetilsulfuro (95 mg, 1,53 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Ultimate XB-C18, 3 um, 3,0 x 50 mm Tiempo de retención: 3,46 min Fase móvil: de MeCN al 1 % en agua (TFA al 0,05 %) a MeCN al 100 % en agua (TFA al 0,05 %). Caudal: 1,2 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para dar el producto en bruto (30 mg, 90 % de pureza). El producto en bruto se agitó en MeOH (1,5 ml) durante 2 min y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s a, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,96 (td, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 4,06 (s a, 1H), 2,17-2,38 (m, 3H), 1,94 (d, 1H), 1,41 (dd, 6 H). EM m/z 433 [M+Na]+.
Ejemplo 3
4-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000040_0002
Etapa 1: Preparación de 2-bromo-4-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución en agitación de 2-bromo-4-metil-1H-imidazol (300 mg, 1,86 mmol) y DMAP (341 mg, 2,79 mmol) en THF seco (12 ml) se le añadió BOC2O (0,43 ml, 1,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y después salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 8-15 % de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (190 mg, 59 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,14 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). EM m/z 261 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000041_0001
A una solución en agitación de 4-bromo-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida (4 g, 9,9 mmol) en 1, 4-dioxano (100 ml) se le añadió acetato potásico seco recién preparado (2,91 g, 29,7 mmol) y bis(pinacolatodiboro) (3,52 g, 13,9 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 20 min., momento en el cual se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (572 mg, 0,49 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía ultrarrápida (10-20 % de acetona en DCM) para dar 3 g de boronato éster que también contenía óxido de trifenilfosfina. Este se purificó más mediante trituración con EtOAc al 20 % en hexano (3 times) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (2,3 g, 52 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,70-8,89 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,00 (td, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,03 (s a, 1H), 2,10-2,37 (m, 3H), 1,81-1,95 (m, 1H), 1,25-1,47 (m, 18H). EM m/z 452 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000041_0002
1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-6-carbonitrilo (150 mg, 0,33 mmol), 2-bromo-4-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo (104,17 mg, 0,39 mmol) y K2CO3 (114,74 mg, 0,83 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (3 ml de una mezcla 4:1) y se desgasificó con argón durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)ChDCM (13,57 mg, 0,017 mmol) y la mezcla se desgasificó otra vez durante 5 min. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5 %/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (42 mg, 31 % de rendimiento). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,7 (d, 1H), 9,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,05 (s, 0,5H), 6 , 8 8 (s, 0,5H), 5,02 (td, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,05 (s a, 1H), 2,20-2,32 (m, 6 H), 1,91 (m, 1H), 1,40-1,44 (m, 6 H). EM m/z 406 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carboxamida
Una solución en agitación de 4-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-1-[[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo (60 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1,0 ml) se trató con K2CO3 finamente molido (81,8 mg, 0,59 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 45 °C. A esta solución se le añadió lentamente H2O2 al 30 % (0,19 ml, 1,93 mmol) gota a gota. Después de 45 min la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo ( 8 mg, 13 % de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6 ) 8 12,28 (s a, 1H), 9,19-9,42 (m, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,72 (s a, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,81-7,03 (m, 1H), 4,93 (td, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,05 (s a, 1H), 2,18-2,31 (m, 5H), 1,89-1,99 (m, 1H), 1,40 (dd, 6 H). EM m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo 4
4-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(1-metil-1H-p¡razol-3-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carbonitrilo
Figure imgf000042_0002
1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-6-carbonitrilo (100 mg, 0,22 mmol), 3-yodo-1-metil-1H-pirazol (55,34 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (76,5 mg, 0,54 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (2 ml, 4:1) y se desgasificaron con argón durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)ChDCM (9,04 mg, 0,012 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó otra vez durante 5 min. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 4 %/DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (90 mg, -100 % de rendimiento) que estaba contaminado con una impureza. Este material se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM m/z 406 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(1-metil-1H-p¡razol-3-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carboxamida
Una solución en agitación de 4-(1-metil-1H-p¡razol-3-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo (90,0 mg, 0,22 mmol) en DMSO (1,0 ml) se trató con K2CO3 finamente molido (122,66 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C. Se añadió una solución de H2O2 al 30 % (0,29 ml, 2,88 mmol) lentamente gota a gota a la mezcla de reacción. Después de 45 min la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (12 mg, 13 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8 , 88 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64-7,76 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,94 (td, 1H), 4,50 (dd, 1H), 4,36 (dd, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,14-2,36 (m, 3H), 1,88-1,97 (m, 1H), 1,41 (t, 6 H). EM m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo 5
4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1-([(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡)-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soquinol¡n-6-carbonitrilo
Figure imgf000043_0002
1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-6-carbonitrilo (100 mg, 0,22 mmol), 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (42,57 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (76,49 mg, 0,55 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (2 ml, 4:1) y la mezcla se desgasificó con argón durante 10min. Se añadió Pd(dppf)ChDCM (9,05 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-4 %/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (75 mg, -84 % de rendimiento) que contenían una impureza y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM m/z 406 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Una solución en agitación de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo (75,0 mg, 0,18 mmol) en DMSO (1,0 ml) se trató con K2CO3 finamente molido (102 mg, 0,74 mmol) y se calentó a 45 °C. Esta solución se trató lentamente con solución de H2O2 al 30 % (0,24 ml, 2,41 mmol) gota a gota. Después de 45 min la mezcla de reacción se diluyó con metanol y se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (14 mg, 18 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,74 (s a, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,95 (td, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,18-2,36 (m, 3H), 1,93 (d, 1H), 1,38-1,44 (m, 6 H). EM m/z 424 [M+H]+.
Ejemplo 6
4-(4-met¡l-1.3-oxazol-2-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000044_0001
Una solución de 4-metiloxazol (1,00 g, 12 mmol) en THF (30 ml) a -78 °C se trató con n-BuLi (4,81 ml, 12 mmol, 2,5 M en hexano). Después de 30 min, se añadió cloruro de tributilestaño cloruro (3,92 g, 12 mmol) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación continuó durante otra hora, tras lo cual la mayoría de los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo resultante se recogió en hexano (50 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite (4 g, 89 %, 60 % de pureza por RMN). Este material se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,53 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 10H), 1,36-1,32 (m, 9H). 1,21-1,71 (m, 8 H), 0,92-0,88 (m, 14H). La RMN indica la presencia de cloruro de tributilestaño.
Etapa 2: Preparación de 4-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000044_0002
Una solución de 4-bromo-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (300 mg, 0,742 mmol), 4-metil-2-(tributilestananil)-1,3-oxazol (1,7 g, 2,7 mmol) y trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (52 mg, 0,10 mmol) en MeCN (50 ml) se agitó a 80 °C durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM de 0/100 a 4/ 96) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (140 mg, 46 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,77 (s a, 1H), 4,88 (td, 1H), 4,69 (dd, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,37-2,55 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,92-2,13 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 6 H). EM m/z 429 [M+Na]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Una mezcla de 4-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (80 mg, 0,20 mmol) y K2CO3 (136 mg, 0,98 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min. Se añadió H2O2 (156 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con dimetilsulfuro (122 mg, 1,97 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con DCM y EtOAc.
La torta de filtro se suspendió en MeOH (2 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se suspendió en MeOH/DCM (1/10, 5 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (23 mg, 28 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,34 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,74 (s, 2H), 4,86-5,02 (m, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,39 (dd, 1H), 4,06 (s a, 1H), 2,13-2,40 (m, 6 H), 1,93 (s a, 1H), 1,40 (dd, 6 H). EM m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 7
4-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: Preparación de 6-c¡ano-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metoxi}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-4-carbox¡lato de metilo
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de 4-bromo-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (6,5 g, 16,08 mmol), TEA (4,88 g, 48,2 mmol) y Pd(dppf)2Ch (1,18 g, 1,61 mmol) en MeOH (500 ml) se agitó en atmósfera de CO (344,738 kPa) a 80 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM de 0/100 a 5/95) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,3 g, 86 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,36 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,29 (s a, 1H), 4,85 (td, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,23 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,31-2,53 (m, 3H), 1,93-2,15 (m, 1H), 1,49 (d, 6 H). EM m/z 406 [M+Na]+.
Etapa 2: Preparación de ácido 6-ciano-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxílico
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 6-ciano-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxilato de metilo (5,2 g, 13,56 mmol) y L O H H 2O (1,71 g, 40,7 mmol) en H2O (20 ml), EtOH (20 ml) y THF (80 ml) se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 N a pH 7 y el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadió NaHCO3 (2 g) en H2O (100 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se lavó con DCM y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH 6. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (3,4 g, 6 8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,35 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,91-5,14 (m, 1H), 4,52-4,74 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 3,89-4,18 (m, 1H), 2,12-2,36 (m, 3H), 1,91 (s a, 1H), 1,41 (dd, 6 H). EM m/z 370 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 6-ciano-N-(3-oxobutan-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxamida
Figure imgf000046_0001
A una solución de ácido 6-ciano-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxílico (300 mg, 0,81 mmol) y DIEA (315 mg, 2,4 mmol) en DMF (0,5 ml) y DCM (30 ml) se le añadió 3-aminobutan-2-ona (100 mg, 0,81 mmol) y HATU (463 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM de 0/100 a 4/96) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (200 mg, 56 % de rendimiento). EM m/z 370 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000046_0002
A una mezcla de 6-ciano-N-(3-oxobutan-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxamida (130 mg, 0,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) a 0 °C se le añadió DIeA (1 ml) y TFAA (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM de 0/100 a 4/96) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (110 mg, 88 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,04 (s a, 1H), 4,87 (td, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,45 (dd, 1H), 4,21-4,35 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,97-2,09 (m, 1H), 1,50 (dd, 6 H). EM m/z 443 [M+Na]+.
Etapa 5: Preparación de 4-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carboxamida
Una mezcla de 4-(4,5-dimetil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (100 mg, 0,238 mmol) y K2CO3 (164 mg, 1,19 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min. Se añadió H2O2 (189 mg, 1,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con sulfuro de dimetilo (148 mg, 2,38 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: DIKMA Diamonsil (2) C18 200*20 mm*5 um Fase móvil: de MeCN al 24 % en agua (FA al 0,225 %) a MeCN al 44 % en agua (FA al 0,225 %) Caudal: 30 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (23 mg, 22 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,36 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,90-4,97 (m, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,05 (s a, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19-2,34 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,94 (d, 1H), 1,40 (dd, 6 H). Un NH oscurecido. EM m/z 439 [M+H]+.
Ejemplo 8
4-[4-(h¡drox¡met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l1-1-([(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡)-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: Preparación de 2-yodo-4-({[tr¡(propan-2-il)s¡l¡l]ox¡}met¡l)-1H-¡m¡dazol
Figure imgf000047_0002
A una solución en agitación de (2-yodo-1H-imidazol-4-il)metanol (250 mg, 1,14 mmol) e imidazol (155 mg, 2,28 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió cloruro de triisopropilsililo (0,29 ml, 1,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (10-30 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (400 mg, 92 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,62-12,45 (m, 1H), 7,02-6,75 (m, 1H), 4,64-4,53 (m, 2H), 1,17-1,07 (m, 3H), 1,06-0,95 (m, 18H). EM m/z 382 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 2-yodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oxi}metil)-1H-imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000047_0003
A una solución en agitación de 2-yodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oxi}metil)-1H-imidazol (400 mg, 1,05 mmol) y DMAP (193 mg, 1,58 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió BOC2O (0,242 ml, 1,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución 0,5 N de HCl, solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo claro (500 mg, 99 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7,43 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,02-0,94 (m, 18H).
Etapa 3: Preparación de 1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-[4-({[tri(propan-2-il)silil]oxi}metil)-1H-imidazol-2 -il]isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000048_0001
1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolin-6-carbonitrilo (200 mg, 0,44 mmol), 2-yodo-4-({[tri(propan-2-il)silil]oxi}metil)-1H-imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo (255 mg, 0,53 mmol) y K2CO3 (153 mg, 1,11 mmol) se disolvieron en dioxano/H2O (3,0 ml, 4:1) y se desgasificó con argón durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)ChDCM (18 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 2 %/DCM) para dar el compuesto del título (150 mg, ~59 % de rendimiento). Este material contenía también alguna impureza junto con el compuesto deseado y se usó en la etapa siguiente sin más purificación. EM m/z 578 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 4-[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000048_0002
A una solución en agitación de 1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)-4-[4-({[tri(propan-2-il)silil]oxi}metil)-1H-imidazol-2-il]isoquinolin-6-carbonitrilo (147 mg, 0,25 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF [1 M en THF] (0,38 ml, 0,38 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-10 % de MeOH/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (95 mg, 88 % de rendimiento). EM m/z 422 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carboxamida
Una solución en agitación de 4-[4-(hidroximetil)-1H-imidazol-2-il]-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo (95 mg, 0,23 mmol) en DMSO (2 ml) se trató con K2CO3 finamente molido (125 mg, 0,90 mmol) y se calentó a 45 °C. Se añadió solución al 30 % de H2O2 (0,30 ml, 2,93 mmol) lentamente gota a gota. Después de 45 min la mezcla se diluyó con MeOH y se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7 mg, 7% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 8,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (s a, 1H), 4,99 (td, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,52-4,66 (m, 2H), 4,24 (s a, 1H), 2,37-2,60 (m, 3H), 2,06-2,18 (m, 1H), 1,50 (t, 6 H). Un protón oscurecido por un pico de disolvente. e M m/z 440 [M+H]+.
Ejemplo 9
4-(5-met¡l-1.3-oxazol-2-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Preparac¡ón de 6-c¡ano-N-(2-oxoprop¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]iTietox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000049_0002
A una soluc¡ón de ác¡do 6-c¡ano-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-4-carboxíl¡co (200 mg. 0.541 mmol) y DIEA (210 mg. 1.62 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (20 ml) se le añad¡ó 1-am¡nopropan-2-ona (59.3 mg. 0.541 mmol) y HATU (309 mg. 0.812 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 20 °C durante 3 h. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce (MeOH/DCM de 0/100 a 4/96) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no 10 (150 mg. 65 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 8 8.81 (s. 1H). 8.20 (s. 1H). 7.55 (s. 1H). 6.85 (s a. 1H). 6.34 (s a. 1H). 4.84 (td. 1H). 4.68 (dd. 1H). 4.38-4.49 (m. 3H). 4.23 (s a. 1H). 2.37-2.54 (m. 3H). 2.33 (s. 3H). 1.95-2.12 (m. 1H). 1.48 (d. 6 H). EM m/z 447 [M+Na]+.
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(5-met¡l-1.3-oxazol-2-¡l)-1-{[(2S)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo
A una mezcla de 6-ciano-N-(2-oxopropil)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-4-carboxamida (130 mg, 0,31 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 0 °C se le añadió TFAA (1 ml) y DIEA (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 18 h. Se añadieron TFAA (1 ml) y DIEA (3 ml) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH/DCM de 0/100 a 4/96) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 Mh z , CDCh) 89,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,40 (s a, 1H), 4,86 (td, 1H), 4,70 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,25 (s a, 1H), 2,05 (d, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,43-1,54 (m, 6H). Algunos picos se oscurecieron por el disolvente. EM m/z 429 [M+Na]+.
Etapa 3: Preparación de 4-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Una mezcla de 4-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (60 mg, 0,15 mmol) y K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol) en DMSO (4 ml) se agitó a 25 °C durante 5 min. Se añadió H2O2 (117 mg, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con sulfuro de dimetilo (91,7 mg, 1,48 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y se lavó con DCM y EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: DIKMA Diamonsil (2) C18 200*20 mm*5 um Fase móvil: de MeCN al 20 % en agua (FA al 0,225 %) a MeCN al 40 % en agua (FA al 0,225 %) Caudal: 30 ml/min Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (13 mg, 21 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,44 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,86-5,04 (m, 1H), 4,50-4,62 (m, 1H), 4,33-4,45 (m, 1H), 4,06 (s a, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,19­ 2,36 (m, 3H), 1,94 (s a, 1H), 1,40 (dd, 6H). El protón NH oscurecido. EM m/z 425 [M+H]+.
Ejemplo 10
1-{[(2S.3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-4-[(fen¡lsulfon¡l)am¡no1-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: Preparación de 4-nitro-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000050_0002
A una mezcla de 1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (8,3 g, 36,4 mmol) en AcOH (160 ml) y EtOAc (30 ml) a 0 °C se le añadió HNO3 (9,17 g, 145 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a 50 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (5,1 g, 51 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,52 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,82-5,01 (m, 1H), 1,37 (d, 6H). EM m/z 274 [M+H1+.
Etapa 2: Preparación de 1-cloro-4-nitro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000051_0001
A una solución en agitación de 4-nitro-1-oxo-7-(propan-2-iloxi)-1,2-dihidroisoquinolin-6-carbonitrilo (6,2 g, 22,7 mmol) en POCI3 (50 ml) se le añadió TEA (2,3 mg, 22,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de POCl3 se evaporó a presión reducida. El residuo se inactivó con NaHCO3 ac. La fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/DCM de 0/100 a 43/57) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (4,8 g, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 12,64 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,97 (td, 1H), 1,38 (d, 6 H). EM m/z 292 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-4-nitro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000051_0002
A una solución de 1-cloro-4-nitro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (3 g, 10,3 mmol) y Cs2CO3 (6,7 g, 20,6 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió (4R,5s)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (1,77 g, 12,3 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 % al 30 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,4 g, 59 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,91 (td, 1H), 4,56-4,78 (m, 2H), 4,01-4,21 (m, 1H), 2,60­ 2,78 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H), 2,17 (dd, 1H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,50 (dd, 6 H), 1,03 (t, 3H).
Etapa 4: Preparación de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000051_0003
A una solución de 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-4-nitro-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (4,1 g, 10,3 mmol) en THF (51 ml), H2O (51 ml) y EtOH (25 ml) se le añadió Zn (6,73 g, 103 mmol) y NH4Cl (5,5 g, 103 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (del 0 % al 12 % de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,4 g, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,71 (td, 1H), 4,35-4,51 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 1H), 2,56-2,69 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,44 (dd, 6 H), 0,98 (t, 3H). EM m/z 369 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000052_0001
A una solución de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (1,4 g, 3,8 mmol) y K2CO3 (2,63 g, 19 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió H2O2 (1,29 g, 38 mmol). La mezcla de color naranja resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Se añadió H2O2 (517 mg, 15,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 10 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,1 g, 75 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 6 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,83 (td, 1H), 4,17-4,36 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,06-2,17 (m, 1H), 1,58 (td, 1H), 1,39 (t, 6 H), 0,90 (t, 3H). EM m/z 387 [M+H]+.
Etapa 6 : Preparación de 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-4-[(fenilsulfonil)amino]-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6 -carboxamida
A una solución de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida (100 mg, 0,26 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (55 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Ultimate XB-C18 3 um, 3,0*50 mm, Tiempo de gradiente: 11 min, Fase móvil: de MeCN al 1 % en agua (t Fa al 0,05 %) a MeCN al 100 % en agua (TFA al 0,05 %), Caudal: 35 ml/min, Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (78 mg, 57 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,30 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, 3H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,09 (s a, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 2,60 (d, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,19 (dd, 1H), 1,57 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 1,38 (d, 1H), 0,96 (t, 3H). EM m/z 527 [M+H]+.
Ejemplo 11
1-{[(2S.3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)-4-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonil)am¡nol¡soqu¡nol¡na-6-carboxamida
Figure imgf000052_0002
A una solución de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (80 mg, 0,21 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de piridin-3-sulfonilo (53 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. El disolvente orgánico combinado se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Agela durashell C18*21,2 mm*5 pm, Tiempo de gradiente: 11 min, Fase móvil: de MeOH al 30 % en agua (FA al 0,225 %) a MeOH al 50 % en agua (Fa al 0,225 %), Caudal: 35 ml/min, Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (67 mg, 61 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,83 (s a, 1H), 8,64 (s a, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,26 (s a, 1H), 7,93-8,13 (m, 3H), 7,19 (s a, 1H), 7,06 (s a, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,59 1H), 4,33 (s a, 1H), 4,06 (d, 1H), 2,62 (s a, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,19 (dd, 1H), 1,61 (d, 3H), 1,56 (s a, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,40 (s a, 1H), 0,97 (t, 3H). EM m/z 528 [M+H]+.
Ejemplo 12
1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-4-[(1H-imidazol-4-ilsulfonil)amino1-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000053_0001
A una solución de 4-am¡no-1-{[(2S,3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (80 mg, 0,21 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de 1H-imidazol-4-sulfonilo (138 mg, 0,828 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. Se añadió agua (5 ml), la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Agela durashell C18*21,2 mm*5 pm, Tiempo de gradiente: 11 min, Fase móvil: de MeOH al 20 % en agua (FA al 0,225 %) a MeOH al 40 % en agua (FA al 0,225 %), Caudal: 35 ml/min, Longitud de onda: 220 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (46 mg, 43 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,92 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 4,79-4,88 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,90 (s a, 1H), 2,21-2,35 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,38 (dd, 6 H), 0,90 (t, 3H). Pico oscurecido por el disolvente. EM m/z 539 [M+Na]+.
Ejemplo 13
1-{[(2S.3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-4-([(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)sulfon¡l1am¡no}-7-(propan-2-¡lox¡)¡soqu¡nol¡n-6 -carboxamida
Figure imgf000053_0002
A una solución de 4-amino-1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida (80 mg, 0,21 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (45 mg, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Agela durashell C18*21,2 mm*5 pm, Tiempo de gradiente: 11 min, Fase móvil: de MeOH al 25 % en agua (FA al 0,225 %) a MeOH al 45 % en agua (Fa al 0,225 %), Caudal: 35 ml/min, Longitud de onda: 2 2 0 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (81 mg, 74 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 9,27 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,20 (s a, 1H), 7,12 (s a, 1H), 4,76 (s a, 1H), 4,52-4,62 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,08 (s a, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,61 (s a, 1H), 2,47 (dd, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,59 (d, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,44 (d, 3H), 0,98 (t, 3H). EM m/z 531 [M+H]+.
Ejemplo 14
4-{[(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)sulfonil1amino}-1-([(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6 -carboxam¡da
Figure imgf000054_0001
A una solución de 4-am¡no-1-{[(2S,3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l]metox¡}-7-(propan-2-¡loxi)¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (80 mg, 0,21 mmol) en piridina ( 2 ml) se le añadió cloruro de 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonilo (60 mg, 0,31 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por CLAR preparativa (Columna: Agela durashell C18*21,2 mm*5 pm, Tiempo de gradiente: 11 min, Fase móvil: de MeOH al 20 % en agua (FA al 0,225 %) a MeOH al 40 % en agua (Fa al 0,225 %), Caudal: 35 ml/min, Longitud de onda: 2 2 0 nm) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (57 mg, 51 % de rendimiento). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6 ) 8 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,83 (td, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,23-2,34 (m, 5H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,51-1,63 (m, 1H), 1,37 (dd, 6 H), 0,91 (t, 3H). EM m/z 545 [M+H1+.
Ejemplo 15
4-am¡no-1-{[(2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: Preparación de 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-4-nitroisoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000055_0001
A un recipiente se le añadió 1-doro-7-metoxi-4-nitroisoquinolin-6-carbonitrilo (0,2 g, 0,76 mmol), (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (0,12 g, 0,76 mmol), carbonato de cesio (1,24 g, 3,8 mmol) y 1,4-dioxano (7,6 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se aclaró con EtOAc. Los filtrados se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-20 % de MeOH/DCM. El residuo se purificó adicionalmente sobre gel de sílice usando 0-100 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título en forma de un sólido (135 mg, 46 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 9,03-9,20 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,41 (s a, 1H), 4,80-5,01 (m, 2H), 4,51 (dd, 1H), 4,16-4,29 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 3H), 2,51-2,75 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,15 (t, 3H). EM m/z 389 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-4-nitroisoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000055_0002
A un matraz de fondo redondo se le añadió 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-4-nitroisoquinolin-6 -carbonitrilo (90 mg, 0,23 mmol) y ácido metanosulfónico (1,75 ml, 26,8 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 18 h. La mezcla se inactivó en hielo. A esta mezcla se le añadió EtOAc y la mezcla se basificó a pH 10 con la adición de hidróxido de amonio. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo cinco veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-20 % de metanol en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido (63 mg, 67 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 9,10 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (s a, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,01 (d, 1H), 4,84-4,95 (m, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,30 (s a, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,56-2,75 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,64-1,90 (m, 1H), 1,16 (t, 3H). EM m/z 407 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 4-amino-1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida
A una mezcla de cinc (91 mg, 1,39 mmol), cloruro de amonio (75 mg, 1,39 mmol) y 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxi-4-nitroisoquinolin-6-carboxamida (57 mg, 0,14 mmol) se le añadió agua (0,7 ml), tetrahidrofurano (0,7 ml) y etanol (0,35 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 0 min. La mezcla se filtró a través de Celite y los filtrados se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-20 % de metanol en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido (37 mg, 71 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 8,54 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,96 (dd, 1H), 4,51 (dd, 1H), 4,32 (dd, 1H), 4,17 (sext, 1H).
4,06 (s, 3H), 2,78-2,61 (m, 1H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,11 (t, 3H). EM m/z 377 [M+H]+.
Ejemplo 16
1-(((4R.7S)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-¡sopropoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: Preparación de 2-ciclopropilidenoacetato de etilo
Figure imgf000056_0002
Una suspensión de (l-etoxicidopropoxi)trimetilsilano ( 68 g, 390 mmol), 2-(trifenilfosfanilideno)acetato de etilo (178 g, 507 mmol) y ácido benzoico (6,19 g, 50,7 mmol) en tolueno (1020 ml) se agitó a 90 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el tolueno. Al residuo se le añadió éter (500 ml) y éter de petróleo (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/EtOAc=10/1) para dar 2-ciclopropilidenoacetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (50 g, que se usó sin más purificación). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 = 6,40 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 1,40-0,69 (m, 7H).
Etapa 2: Preparación de 2-(1-(nitrometil)ciclopropil)acetato de etilo
Figure imgf000056_0003
Una mezcla de 2-ciclopropilidenoacetato de etilo (40 g, 317 mmol), nitrometano (96,8 g, 1590 mmol) y DBU (483 g, 317 mmol) en CH3CN (160 ml) se agitó a 60 °C durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (400 ml) y se extrajo con EtOAc (600 ml x 2). Las capas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo/EtOAc =10/1) para dar 2-(1-(nitrometil)ciclopropil)acetato de etilo (32,5 g, 55 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 4,43 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,28 (m, 3H), 0,88-0,69 (m, 4H).
Etapa 3: Preparación de 2-(1-(2-hidroxi-1-nitroetil)ciclopropil)acetato de etilo
Figure imgf000056_0004
Una solución del compuesto 2-(1-(nitrometil)ciclopropil)acetato de etilo (15 g, 80 mmol) en iPrOH (15 ml) se agitó con paraformaldehído (4,65 g, 160 mmol) y KF (466 mg, 8,01 mmol) a 22 °C durante 7 h. La mezcla resultante se trató con EtOAc (500 ml x 3) y H2O (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo =3/1) para dar 2-(1-(2-hidroxi-1-nitroetil)ciclopropil)acetato de etilo (9 g, 52 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El material de partida (4 g, 27 % de rendimiento) se recuperó en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 4,16-3,95 (m, 3H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,16 (s a, OH), 2,81 (d, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (d, 1H), 1,25-1,16 (m, 3H), 0,97-0,83 (m, 2H), 0,81-0,69 (m, 1H), 0,67-0,53 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación de 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona
Figure imgf000056_0005
Una mezcla de 2-(1-(2-hidroxi-1-nitroetil)ciclopropil)acetato de etilo (5,50 g, 25,3 mmol) y Raney Ni (2,0 g) en EtOH (100 ml) se agitó a 30-40 °C durante 6 h en atmósfera de H2. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se agitó a 80 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (1,9 g, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7,72 (s a, 1H), 4,67 (t, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13-3,00 (m, 1H), 2,39 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 0,86-0,73 (m, 1H), 0,61-0,41 (m, 3H). EM m/z 142,1 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona
Figure imgf000057_0001
A una solución en agitación de 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (4,50 g, 31,9 mmol) en tolueno (100 ml) se le añadió TsOH.H2O (60,6 mg, 0,319 mmol) seguido de 2,2-dimetoxipropano (13,3 g, 128 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en MTBE (500 ml), se lavó con NaOH ac. 1 N (50 ml) y agua (50 ml) después se secó sobre Na2SO4 para dar 3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona (5,4 g, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, la cual se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 6 : Preparación de 6'-fluoro-3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona
Figure imgf000057_0002
Una solución de 3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona (5,4 g, 29,8 mmol) en THF seco (130 ml) se colocó brevemente al vacío, después se purgó con nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo seco-acetona durante 15 min, momento en el cual se añadió LiHMDS (27 ml, 67,5 mmol) lentamente mediante una jeringa. La mezcla resultante se agitó enfriada durante 45 min, momento en el cual la mezcla se añadió mediante una cánula a una mezcla de W-fluorodibencenosulfonimida (NFSI) (12,2 g, 38,7 mmol) en THF seco (130 ml) preenfriada a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min. El baño de refrigeración se eliminó y la mezcla de reacción se inactivó lentamente con agua (100 ml). Se añadió EtOAc (200 ml). La fase orgánica se agitó con Nal ac. al 5 % (13,4 g Nal en 250 ml H2O) durante 15 min. La fase orgánica se lavó con tiosulfato sódico 0,1 M (100 ml), NaOH 1 N (100 ml) y finalmente salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 40 %:heptanos para dar 6'-fluoro-3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona (3 g, 50 % de rendimiento), un sólido de color blanco, en forma de una mezcla de diastereómeros. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 5,19-5,00 (m, 0,5H), 4,58-4,41 (m, 0,5H), 4,38 (m, 0,5H), 4,04 (m, 0,5H), 3,86 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,52 (m, 3H), 1,29-1,10 (m, 1H), 0,99-0,58 (m, 3H). EM m/z 200,1 [M+H]+
Etapa 7: Preparación de 7-fluoro-4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona
Figure imgf000057_0003
A una solución en agitación de 6'-fluoro-3',3'-dimetildihidro-3'H-espiro[ciclopropan-1,7'-pirrolo[1,2-c]oxazol]-5'(6'H)-ona (1 g, 5,02 mmol) en acetonitrilo-agua (10 ml:0,5 ml) se le añadió TFA (57,2 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad y se sometió a azeotropía tres veces con MeCN (3 x 10 ml), una vez con MeCN-agua (10 ml+0,5 ml) y con tolueno (10 ml x 3) para dar 7-fluoro-4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (0,8 g, ~100%) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco como una mezcla 1:1 de diastereómeros que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 8,61 (s a, 0,5H), 8,34 (s a, 0,5), 4,98-4,69 (m, 0,5H), 4,57-4,33 (m, 0,5H), 3,55-3,17 (m, 4H), 1,07-0,55 (m, 4H).
Etapa 8 : Preparación de 1-((7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000058_0001
A la solución en agitación de 1-cloro-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo (600 mg, 2,43 mmol) y 7-fluoro-4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (426 mg, 2,68 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió gota a gota KHMDS (6,1 ml, 6,1 mmol, 1 M en THF) en atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se trató con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3), se lavó con agua seguido de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 50 % -hexano) para dar un primer isómero de elución en forma de 1-(((anti)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo racémico (300 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,14-4,96 (d, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,45-4,31 (m, 2H), 3,83 (t, 1H), 1,40 (dd, 6 H), 1,11-1,00 (m, 2H), 0,89-0,76 (m, 2H). Un experimento reveló una interacción espacial entre el flúor que contenía carbono C-H (5,14-4,96 (d, 1H)) y el grupo isopropilo, que requiere la relación trans entre el flúor y el grupo CH2O. EM m/z 388,0 [M+H]+ y EM m/z 409,9 [M+Na]+.
El segundo isómero de elución se recogió en forma de 1-(((syn)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6 -carbonitrilo racémico (500 mg, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,50 (s, 1H), 8,00-7,92 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,90 (td, 1H), 4,72-4,52 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 1,38 (t, 6 H), 1,09-0,96 (m, 4H).
Etapa 9: Separación de la 1-(((anti)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida racémica
Figure imgf000058_0002
A una mezcla en agitación de 1-(((anti)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo racémico (300 mg, 0,812 mmol) en DMSO (12 ml) se le añadió K2CO3 (561 mg, 4,06 mmol) a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añadió H2O2 (0,36 ml) a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 2 h. A la mezcla resultante se le añadió H2O (15 ml) a 0-5 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a 15 °C. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con H2O (40 ml) y se secó al vacío para dar 1-(((anti)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida racémica (220 mg, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Los enantiómeros se separaron por cromatografía CFS quiral. Instrumento: CFS-200 Columna: Chiralpak AS 300x50 mm I.D., 10 um. Fase móvil: CO2 supercrítico/MeOH (NH3H2O al 0,1 %) = 55/45 a 200 ml/min Temp. de la columna: 38 °C. Presión de la boquilla: 10000 kPa. Temp. de la boquilla: 60 °C. Temperatura del evaporador: 20 °C. Temp. de Trimmer: 25 °C.
Figure imgf000059_0001
1-(((4R,7S)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida. Columna de cromatografía CFS quiral: Chiralpak ASH 150 x 4,6 mm I.D., 5 |jm. Fase móvil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención de la cromatografía CFS analítica 4,265 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,85 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s a, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,15-4,94 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,81 (s a, 1H), 1,40 (dd, 6 H), 1,06 (s a, 2H), 0,83 (d, 2H). EM m/z 388,0 [M+H]+ y EM m/z 409,9 [M+Na]+.
Ejemplo 17
1-(((4S.7R)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-¡sopropoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000059_0002
Columna de cromatografía CFS quiral: Chiralpak AS-H 150 x 4,6 mm I.D., 5 jm . Fase móvil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención de la cromatografía CFS analítica 4,678 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,85 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,72 (s a, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,15-4,94 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,39 (d, 2H), 3,81 (s a, 1H), 1,40 (dd, 6 H), 1,06 (s a, 2H), 0,83 (d, 2H). EM m/z 388,1 [M+H]+ y EM m/z 410,0 [M+Na]+.
Ejemplo 18
1-(((svn)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-¡sopropoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da racémica
Figure imgf000059_0003
A una mezcla en agitación de 1-(((syn)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo racémico (400 mg, 1,08 mmol) en DMSO (16 ml) se le añadió K2CO3 (748 mg, 5,41 mmol) a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 5 min. Se añadió H2O2 (0,5 ml) a 15 °C. La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 2 h. Se añadió H2O (20 ml) a 0-5 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a 15 °C. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con H2O (50 ml) y se secó al vacío para dar 1-(((syn)-7-fluoro-6-oxo-5- azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida racémica (300 mg, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Los enantiómeros se separaron por cromatografía CFS quiral. Instrumento: CFS-200 Columna: Chiralpak AS 300x50 mm I.D.,10 pm. Fase móvil: CO2 supercrítico/MeOH (NH3H2O al 0,1 %) = 55/45 a 200 ml/min Temp. de la columna: 38 °C. Presión de la boquilla: 10000 kPa. Temp. de la boquilla: 60 °C. Temperatura del evaporador: 20 °C. Temp. de Trimmer: 25 °C.
Figure imgf000060_0001
1-(((4R,7R)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida. Columna de cromatografía CFS quiral: Chiralpak a Sh 150 x 4,6 mm I.D., 5 pm. Fase móvil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención de la cromatografía CFS analítica: 4,161 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 4,86 (td, 1H), 4,72-4,52 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,73 (d, 1H), 1,37 (t, 6 H), 1,08-0,93 (m, 4H). EM m/z 388,1 [M+H]+ y EM m/z 410,0 [M+Na]+.
Ejemplo 19
1-(((4S.7S)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-¡sopropoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000060_0002
Columna de cromatografía CFS quiral: Chiralpak AS-H 150 x 4,6 mm I.D., 5 pm. Fase móvil: metanol (DEA al 0,05 %) en CO2 del 5 % al 40 %. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención de la cromatografía CFS analítica: 6,239 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 4,86 (td, 1H), 4,72-4,52 (m, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,73 (d, 1H), 1,37 (t, 6 H), 1,08-0,93 (m, 4H). EM m/z [M+H]+ 387,9 y EM m/z [M+Na]+ 409,9.
Ejemplo 21
1-(((4S.7R)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000060_0003
E tapa 1: P rep a ra c ión de 1 -((7 -fluo ro -6 -o xo -5 -a zae sp ¡ro [2.4 ]h ep ta n -4 -¡l)m e tox ¡)-7 -m e to x ¡¡soq u ¡no lin -6 -ca rbon ¡tr¡lo
Figure imgf000061_0001
A una mezcla de 1-doro-7-metoxiisoquinolin-6-carbonitrilo (650 mg, 2,97 mmol) y 7-fluoro-4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (530 mg, 3,33 mmol) en DMF (15,0 ml) a 0 °C se le añadió KHMDS (6,54 ml, 1 M en t Hf ) gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a 30 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. (10 ml) y se repartió entre H2O/EtOAc (100 ml/100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). A la capa orgánica se le añadió MeOH (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , después se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La torta de filtro se suspendió con 150 ml de EtOAc y se agitó durante 18 horas a 35 °C, después se filtró y el disolvente se evaporó. Los filtrados se combinaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo del 50 % al 70 %) para dar dos fracciones (140 mg y 657 mg) en forma de sólidos de color amarillo.
Las primeras fracciones (140 mg) se mezclaron con otro lote preparado de la misma manera y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:éter de petróleo del 40 % al 55 %) para dar 335 mg de una fracción temprana (23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se convirtió en la carboxamida y sus enantiómeros se separaron en esa etapa.
1-(((ant¡)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo racémico
Figure imgf000061_0002
Fracción temprana RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,97 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,18-4,96 (m, 1H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (dd, 1H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,89-0,76 (m, 2H). EM m/z 342,0 [M+H]+.
1-(((svn)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo racémico
Figure imgf000061_0003
Las segundas fracciones (657 mg) se mezclaron con otro lote preparado de la misma manera y purificado para dar una fracción tardía de 500 mg (34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Este material se convirtió por separado en la carboxamida y sus enantiómeros se separaron en esa etapa. Fracción tardía RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,70-4,52 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,74 (s a, 1H), 1,10-0,97 (m, 4H). EM m/z 342,0 [M+H]+.
E tapa 2: P rep a ra c ión de 1 -(( (a n ti) -7 -flu o ro -6 -o x o -5 -a z a e s p iro [2.4 ]h e p ta n -4 - il)m e to x i)-7 -m e to x iis o q u in o lin -6 -c a rb o xa m id a racé m ica
Figure imgf000062_0001
Una mezcla de color amarillo de 1-(((anti)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.41heptan-4-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carbonitrilo racémico (230 mg, 0,67 mmol) de la etapa 1 y K2CO3 (466 mg, 1,46 mmol) en d Ms O (8,0 ml) se agitó a 30 °C durante 5 min y después se añadió H2O2 (0,46 ml, 15 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió H2O (18 ml) a 0-5 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con H2O (20 ml x 4). El residuo se secó a presión reducida para dar el producto en bruto (202 mg, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Los enantiómeros se separaron por CFS. EM m/z 382,1 [M+Na]+. Separación de enantiómeros: Cromatografía CFS quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm,. 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 40:60 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 50 ml/min. Longitud de onda: 220 nm 1-(((4S.7R)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000062_0002
Cromatografía analítica quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 40:60 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 50 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención 6,437 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,18-4,97 (m, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (t, 1H), 1,11-1,01 (m, 2H), 0,90-0,75 (m, 2H). EM m/z 382,1 [M+Na]+.
Ejemplo 22
1-(((4R.7S)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000062_0003
Cromatografía analítica quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 40:60 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 50 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención 7,090 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,90 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,17-4,96 (m, 1H), 4 ,4 4 -4 , 3 3 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,85-3,79 (m, 1H), 1,07 (d, 2H), 0,89-0,73 (m, 2H). EM m/z 382,1 [M+Na]+.
Ejemplo 23
1-(((4 R .7R )-7 -fluo ro -6 -o xo -5 -a zae sp ¡ro [2.41he p tan -4 -¡l)m e to x¡)-7 -m e to x¡¡so qu ¡no l¡n -6 -ca rbo xam ¡da
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de 1-(((syn)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carbonitrilo racémico (350 mg, 1,02 mmol) del ejemplo 21, etapa 1 y K2CO3 (709 mg, 2,20 mmol) en DMSO (10,4 ml) se agitó a 30 °C durante 5 min y después se añadió H2O2 (0,90 ml, 29 mmol) lentamente. La suspensión de color blanco resultante se agitó a 30 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió H2O (30 ml) a 0-5 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con H2O (30 ml x 3). El residuo se secó a presión reducida para proporcionar el producto en bruto (350 mg, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. Los enantiómeros se separaron por cromatografía CFS. EM m/z 360,0 (M+H)+. Separación de enantiómeros por CFS quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 40:60 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 50 ml/min. Longitud de onda: 220 nm.
1-(((4R,7R)-7-fluoro-6-oxo-5-azaespiro[2.4]heptan-4-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida. Cromatografía CFS analítica quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 30:70 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 60 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Tiempo de retención 6,687 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,70-4,52 (m, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s a, 1H), 1,02 (s a, 4H). EM m/z 359,9 [M+H]+.
Ejemplo 24
1-(((4S.7S)-7-fluoro-6-oxo-5-azaesp¡ro[2.41heptan-4-¡l)metox¡)-7-metoxi¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000063_0002
Cromatografía CFS analítica quiral: Columna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) Fase móvil: EtOH:CO2= 30:70 (NH4OH al 0,1 %). Caudal: 60 ml/min. Tiempo de retención 6,829 min RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 9,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,70-4,52 (m, 3H), 4,48 (d, 2H), 4,22 (s a, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s a, 1H), 1,02 (s a, 4H). EM m/z 360,0 [M+H]+.
Ejemplo 25
4-(((2S.3R)-3-et¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-6-metox¡¡soqu¡nol¡n-7-carboxam¡da
Figure imgf000063_0003
Etapa 1: Preparación de N-(3-bromo-4-metoxibencil)glicinato de etilo
Figure imgf000064_0001
La preparación de N-(3-bromo-4-metoxibencil)glicinato de etilo se realizó en cinco lotes paralelos. A una solución de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (5,0 g, 20 mmol) y glicinato de etilo (8,12 g, 58,1 mmol, sa1HCl) en DCM (120 ml) se le añadió TEA (5,12 g, 50,7 mmol), seguido de AcOH (3,07 g, 51,2 mmol) y NaBH(OAc)3 (11,8 g, 55,8 mmol). La mezcla se agitó a 15 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se preparó un total de cinco lotes de esta manera y se combinaron para tratamiento y purificación. La mezcla resultante se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó para dar un aceite en bruto, el cual posteriormente se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo (20% a 100%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (26 g, 74 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 7,43-7,59 (m, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,08 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,18 (t, 3H). EM m/z 304 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo
Figure imgf000064_0002
La preparación de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo se realizó en cinco lotes paralelos. A una solución de N-(3-bromo-4-metoxibencil)glicinato de etilo (5000 mg, 16,5 mmol) y piridina (6540 mg, 82,7 mmol) en THF (60 ml) se le añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (3150 mg, 16,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante una noche. A la mezcla se le añadió DMAP (202 mg, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a 15 °C durante una noche. Se preparó un total de cinco lotes de esta manera y se combinaron para tratamiento y purificación. La mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH 3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2SO4 anhidro, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo del 8 % al 20 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (21 g, 56 % de rendimiento) (84% de pureza por CLEM). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 7,76 (d, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,19 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,02 (c, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,16 (t, 3H). EM m/z 477,8 [M+Na]+.
Etapa 3: Preparación de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina
Figure imgf000064_0003
A una solución de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo (10,0 g, 21,9 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (70 ml/70 ml) se le añadió una solución de L io H -^O (1840 mg, 43,8 mmol) en H2O (50 ml) a 15 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con H2O (100 ml), después se acidificó con HCl concentrado a pH 3. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 g, 96 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 7,76 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,44-2,50 (m, 3H). EM m/z 449,7 [M+Na]+.
Etapa 4: Preparación de cloruro de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicilo
Figure imgf000065_0001
Una solución de N-(3-bromo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (3000 mg, 7,00 mmol) se coevaporó con tolueno seco (30 ml x 3) para eliminar el agua y se disolvió en DCM seco (75 ml). A la mezcla se le añadió cloruro de oxalilo (4450 mg, 35,0 mmol) y DMF (3 gotas) a 15 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h. La solución se evaporó para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color amarillo (3130 mg, ~100 %), que se usó directamente en la etapa siguiente. EM m/z 465 [M+Na]+.
Etapa 5: Preparación de 7-bromo-6-metoxi-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona
Figure imgf000065_0002
A una solución de cloruro de N-(3-romo-4-metoxibencil)-N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicilo (3130 mg, 7,01 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió AlCh (2340 mg, 17,5 mmol) en una porción a -65 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -65 °C, después se calentó lentamente a 0 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo:EtOAc (20:1 a 3:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, 41 % de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , CDCh) 8 7,63 (d, 2 H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (t, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 6 : Preparación de 7-bromo-6-metoxiisoquinolin-4-ol
Figure imgf000065_0003
A una solución de 7-bromo-6-metoxi-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1H)-ona (2700 mg, 6,58 mmol) en EtOH ( 68 ml) se le añadió NaHCO3 (2210 mg, 26,3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con acetona. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM:MeOH (100:1 a 8:1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1400 mg, 83 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,46 (s a, 1H), 8 , 66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
Etapa 7: Preparación de 4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo
Figure imgf000065_0004
A una solución de 7-bromo-6-metoxiisoquinolin-4-ol (1400 mg, 5,51 mmol, 1 equiv.) en DMF (65 ml) se le añadió Zn(CN)2 (3240 mg, 27,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (637 mg, 0,551 mmol) a 15 °C. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con nitrógeno dos veces. La reacción se agitó durante 10 min a 15 °C, después durante 6 h a 140 °C. EL DMF se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM:MeOH (50:1 a 10:1) como eluyente para dar un producto en bruto que se trituró con DCM y se filtró para dar el compuesto del título (750 mg, ~ 6 8 % de rendimiento), contaminado con DCM residual. Las aguas madre se concentraron para dar compuesto del título en bruto (785 mg, -71 % de rendimiento), contaminado con DCM residual. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,72 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,04 (s, 3H). EM m/z 201 [M+H]+.
E tapa 8: P rep a ra c ión de 4 -(( (2 S ,3 R )-3 -e til-5 -o x o p irro lid in -2 - il)m e to x i)-6 -m e to x iis o q u in o lin -7 -c a rb o n itr ilo
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (253 mg, 1,25 mmol) y trifenilfosfina (328 mg, 1,25 mmol) en THF ( 8 ml) se agitó durante 10min en atmósfera de N2. Se añadió 4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo (100 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10min. A esta mezcla se le añadió (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (93 mg, 0,6t mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 65 °C durante 16 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por gel de sílice cromatografía ultrarrápida (del 0 % al 15 % de MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado (106 mg, 57 % de pureza por RMN H, ~37 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/e 325,9 [M+H]+.
Etapa 9: Preparación de 4-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-metoxiisoquinolin-7-carboxamida
A una solución de 4-(((2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo (106 mg, 0,19 mmol) en DMSO (4 ml) se le añadió K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol) y H2O2 (147 mg, solución al 30 % p/p en agua, 1,30 mmol) a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 h y después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con 10:1 DCM/MeOH (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por CLAR. Columna: Phenomenex Gemini C18250 x 21,2 mm x 8 um Tiempo de gradiente: 10 min. Fase móvil: de MeCN al 19 % en agua (amoniaco) a MeCN al 39 % en agua (amoniaco). Caudal: 30 ml/min. Longitud de onda: 2 2 0 nm las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (20 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8 , 8 6 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,03 (t, 3H). EM m/e 344,1 [M+H]+. Ejemplo 26
4-(((2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-6-metoxi¡soqu¡nol¡n-7-carboxam¡da
Figure imgf000066_0002
Etapa 1: Preparación de 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (253 mg, 1,25 mmol) y trifenilfosfina (328 mg, 1,25 mmol) en THF ( 8 ml) se agitó durante 10 min en atmósfera de N2. Se añadió 4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo (100 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min. Se añadió (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (161 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 100% a MeOH al 15% en EtOAc) para dar el producto deseado (25 mg, 4 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/e 343,9 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-metoxiisoquinolin-7-carboxamida
A una solución de 4-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-6-metoxiisoquinolin-7-carbonitrilo (25 mg, 0,051 mmol) en DMs O (1 ml) se le añadió K2CO3 (35,2 mg, 0,255 mmol) y H2O2 (40,5 mg, solución al 30 % p/p en agua, 0,357 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con 10:1 DCM/MeOH (4 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar un producto en bruto que se purificó por CLAR. Columna: Phenomenex Gemini C18 250 x 21,2 mm x 8 um. Tiempo de gradiente: 11 min. Fase móvil: de MeCN al 19 % en agua (amoniaco) a MeCN al 39 % en agua (amoniaco). Caudal: 35 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado (15 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,85 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,07 (d, 0,5H), 4,94 (d, 0,5H), 4,31 (d, 2H), 4,21 (dd, 1H), 2,85-2,67 (m, 1H), 1,88-1,64 (m, 2H), 1,12 (t, 3H). EM m/e 383,9 [M+Na]+.
Ejemplo 27
5-(((2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrolid¡n-2-¡l)metox¡)-3-metox¡-2-naftam¡da
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: Preparación de 5-hidroxi-3-metoxi-2-naftonitrilo
Figure imgf000067_0002
A una suspensión en agitación de 5-hidroxi-3-metoxi-2-naftamida (233 mg, 1,07 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió gota a gota piridina (679 mg, 8,58 mmol). Se añadió TFAA (901 mg, 4,29 mmol) gota a gota durante 10 min en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar 5-hidroxi-3-metoxi-2-naftonitrilo (210 mg, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 10,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).
Etapa 2: Preparación de metanosulfonato de [(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metilo
Figure imgf000067_0003
A una solución de (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (400 mg, 2,48 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (398 mg, 3,47 mmol) y TEA (502 mg, 4,96 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1 h a 20 °C. La mezcla se diluyó con DCM (80 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para dar el producto deseado (580 mg, ~98 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,95 (s a, 1H), 4,87 (d, 0,5H), 4,74 (d, Hz, 0,5H), 4,40 (dd, Hz, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,76-1,48 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,09 (t, 3H).
Etapa 3: Preparación de 5-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-3-metoxi-2-naftonitrilo
Figure imgf000068_0001
A una solución de 5-hidroxi-3-metoxi-2-naftonitrilo (350 mg, 1,76 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió metanosulfonato de [(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metilo (580 mg, 2,42 mmol) y K2CO3 (486 mg, 3.51 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 h y después se diluyó con EtOAc (160 ml), se lavó con salmuera (3x60 ml), agua (60 ml) y salmuera (60 ml) y se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (2:1 a 1:4) para dar el producto deseado (370 mg, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,02 (s, 1h ), 7,57 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,00-4,80 (m, 1H), 4,20 (d, 2H), 4,17-4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,71-2,47 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,69-1,54 (m, 1H), 1,11 (t, 3H). EM m/e 342,9 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida
A una solución de 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida (430 mg, 1,26 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió K2CO3 ( 8 6 8 mg, 6,28 mmol) y H2O2 (997 mg, solución al 30 % p/p en agua, 8,79 mmol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (120 ml) y se lavó con salmuera (2 x 40 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto en bruto, que se trituró con DCM (10 ml). La mezcla se filtró y la torta se lavó con agua (2 x 8 ml) y DCM ( 6 ml). La torta se recogió y se secó al vacío para dar el producto deseado (330 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,83 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7.52 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,03-4,80 (m, 1H), 4,20-4,00 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,72-2,53 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 2), 1,01 (t, 3H). EM m/e 360,9 [M+H]+. EM m/e 382,8 [M+Na]+.
Ejemplo 28
(3S,6R)-5-oxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahidro-12,14-(etanodiiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l1[1.4,11.81tr¡oxazac¡clopentadec¡n-19-carboxam¡da
Figure imgf000068_0002
Etapa 1: Preparación de (6R,7aS)-6-((2-cloroetoxi)met¡l)-3,3-d¡met¡ltetrah¡dro-3H,5H-p¡rrolo[1,2-c]oxazol-5-ona
Figure imgf000068_0003
A una solución en agitación de (S)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (5 g, 32,2 mmol) en THF seco (100 ml) se le añadió LDA (solución 2 M en THF/heptano/etilbenceno, 20 ml, 40,3 mmol) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, se añadió 1-cloro-2-(clorometoxi)etano (3,58 ml, 35,5 mmol) gota a gota y se agitó 10 min a -78 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h y después se inactivó con EtOAc:agua (1:1). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 2 0 % de EtOAc-hexano) para proporcionar (6R,7aS)-6-((2-cloroetoxi)metil)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (1,25 g, 16 %) y el isómero (1,1 g, 14%) y un líquido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,15-4,05 (m, 2H), 3,76-3,65 (m, 4H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,45 (s, 3H). EM m/z 248,2 [M+H]+.
Etapa 2: Preparación de (3R,5S)-3-((2-cloroetoxi)metil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000069_0001
Se disolvió (6R,7aS)-6-((2-cloroetoxi)metil)-3,3-dimetiltetrahidro-3H,5H-pirrolo[1,2-c]oxazol-5-ona (734 mg, 2,96 mmol) en CH3CN/H2O (9 ml/1 ml). Se añadió p-TsOH (28 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a -90 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se sometió a azeotropía con CH3CN. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-20 % de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (581 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 6,22 (s a, 1H), 3,87-3,67 (m, 5H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,59­ 3,49 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 2,24 (t, 1H), 1,91-1,77 (m, 1H) EM m/z 207,9 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-cloro-7-hidroxiisoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000069_0002
A una solución en agitación de 1-cloro-7-isopropoxiisoquinolin-6-carbonitrilo (2 g, 8,13 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió AlCh (3,44 g, 25,8 mmol) y la mezcla se llevó a cabo en un baño a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se trató con agua enfriada con hielo para proporcionar un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1-cloro-7-hidroxiisoquinolin-6-carbonitrilo (1,4 g, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSOd-6 ) 8 11,95 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (s, 1H). EM m/z 205,2 [M+H]+.
Etapa 4: Preparación de 1-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000069_0003
Una solución de 1-cloro-7-hidroxiisoquinolin-6-carbonitrilo (1 g, 4,9 mmol) en DCM (12 ml) se trató con DIEA (1,3 ml, 5,86 mmol). Después de 10 min, se añadió cloruro de SEM (0,99 ml, 5,38 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, después se vertió en NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 10­ 30 % de EtOAc/heptano) dio el compuesto del título (1,20 g, % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,30 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). EM m/z 334,1 [M+H]+.
Etapa 5: Preparación de 1-(((2S,4R)-4-((2-cloroetoxi)metil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)isoquinolin-6 -carbonitrilo
Figure imgf000070_0001
1-doro-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (1,04 g, 3,09 mmol) y (3R,5S)-3-((2-cloroetoxi)metil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (710 mg, 3,42 mmol) se disolvieron en DMF (10 ml) y se enfriaron a 0 °C. Se añadió KHMDS (6,81 ml, solución de tolueno 1 M) gota a gota. Después de 15 min la mezcla de reacción se inactivó primero con agua (~7 ml), después con solución acuosa al 10 % de NaH2PO4 (~4 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 50-100 % de EtOAc/heptano) para proporcionar un sólido de color amarillo (689 mg). RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,60-5,49 (m, 2H), 4,63 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,76-3,67 (m, 3H), 3,66-3,61 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 0,99 (t, 2H), -0,01 (s, 9H). EM m/z 528,2 [M+Na]+.
Etapa 6 : Preparación de 1-(((2S,4R)-4-((2-cloroetoxi)metil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-hidroxiisoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000070_0002
1-(((2S,4R)-4-((2-cloroetoxi)metil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)isoquinolin-6-carbonitrilo (480 mg, 0,95 mmol) se suspendió en MeOH (7 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de HCl conc. (1,5 ml) en MeOH (3 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se concentró parcialmente, después se vertió en agua (20 ml) y se ajustó a pH 6-7 con HCl 1 N. Esta solución se extrajo dos veces con EtOAc y se secó sobre MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-5 % de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (323 mg, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 = 10,03 (s a, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,14 (c, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,61-3,48 (m, 2H), 2,86 (tt, 1H), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,01 (td, 1H) EM m/z 373,9 [M-H]+ y 375,9 [M+H]+.
Etapa 7: Preparación de (3S,6R)-5-oxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahidro-12,14-(etanodiiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l][1,4,11,8]trioxazaciclopentadecin-19-carbonitrilo.
Figure imgf000071_0001
1-(((2S,4R)-4-((2-doroetoxi)metil)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-hidroxiisoquinolin-6-carbonitrilo (100 mg, 0,266 mmol) se disolvió en THF (90 ml). Se añadió Nal (40,2 mg, 0,266 mmol). Se añadió KOtBu (0,56 ml, 0,56 mmol) y después de algunos minutos, se añadió DMF (10 ml) y la mezcla se calentó a 50-55 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaH2PO4 acuoso al 10 % (~4 ml), después se añadió agua se y el THF se eliminó al vacío. El residuo se separó con agua y EtOAc y se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10-60 % de acetona/CH2Ch proporcionó un sólido de color blanquecino (14,7 mg), que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de EtOAc/MeOH para proporcionar el compuesto del título (5,9 mg, 6,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 = 11,45 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H). EM m/z 340,2 [M+H]+.
Etapa 8 : Preparación de (3S,6R)-5-oxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahidro-12,14-(etanodiiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l][1,4,11,8]trioxazaciclopentadecin-19-carboxamida A una solución de (3S,6R)-5-oxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahidro-12,14-(etanodiiliden)-3,6-metanopirido[2,3-l][1,4,11,8]trioxazaciclopentadecin-19-carbonitrilo (5,9 mg, 0,017 mmol) en DMSO-d6 (1,0 ml) se le añadió K2CO3 (9,6 mg, 0,068 mmol). La suspensión se agitó durante -5 min, después se añadió peróxido de hidrógeno (0,01 ml). Se añadieron 2 gotas más de solución de H2O2 (~0,03 ml) y K2CO3 (~15 mg). Después de 1,5 h, se añadió una gota más de solución de H2O2 (0,015 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con Me2S y se agitó durante aproximadamente 15 min. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por CLAR para dar el compuesto del título (1,8 mg, 30 % de rendimiento). Condiciones de CLAR: El residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó por columna CLAR de fase inversa: Waters XBridge C18 19x100, 5 p; Fase móvil A: NH4OH al 0,03 % en agua (v/v); Fase móvil B: NH4OH al 0,03 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: H2O al 95,0 %/acetonitrilo lineal al 5,0% a H2O al 6 0 ,0 %/acetonitrilo al 40,0% en 10,5 min, H2O al 60,0 %/acetonitrilo linear al 40,0% a H2O al 0 %/acetonitrilo al 100% en 0,5 min PARADA a H2O al 0 %/acetonitrilo al 100% del min 11,0 al 12,0. Caudal: 25 ml/min. Columna QC analítica: Waters Atlantis dC184,6x50, 5 p; Fase móvil A: TFA al 0,05 % en agua (v/v); Fase móvil B: TFA al 0,05 % en acetonitrilo (v/v); Gradiente: H2O al 95,0 %/acetonitrilo linear al 5,0 % a H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % en 4,0 min, PARa Da A H2O al 5 %/acetonitrilo al 95 % a 5,0 min. Caudal: 2 ml/min. Tiempo de retención, 1,75 min. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6 ) 8 8 , 66 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,59 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,85-3,75 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,43 (1H oscurecido por agua), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H). EM m/z 358,1 [M+H]+.
Ejemplo 29
7-metox¡-1-[(3-oxo-2-azab¡c¡clo[3.1.01hex-1-¡l)metox¡1¡soquinol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000071_0002
Etapa 1: Preparación de N-(4-metoxibencil)but-3-en-1-amina
A una solución de but-3-en-l-amina (1,89 ml, 20 mmol) en EtOH (40 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (2,48 ml, 20 mmol). Después de 15 min, se añadió NaB^C N (1,55 g, 24 mmol) en una porción. Después de 2 h, se añadió otra porción de NaB^CN (1,55 g, 24 mmol) y la agitación continuó durante 4 h. Después se añadieron tamices moleculares 4Á pulverizados, secados al horno (3 g) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta se aclaró con MeOH. El disolvente se evaporó a presión reducida y el aceite de color amarillo en bruto resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (2,69 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 7,38 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,71 (ddt, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,18-5,16 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,51-2,46 (m, 2H). EM m/z 192 [M+H]+
Etapa 2: Preparación de [but-3-en-1-il(4-metoxibencil)amino](oxo)acetato de metilo
Figure imgf000072_0001
Se disolvió N-(4-metoxibencil)but-3-en-1-amina (6,87 g, 35,92 mmol) en DCM (40 ml) y se añadió NaHCO3 acuoso saturado (120 ml). Con agitación vigorosa, se añadió cloro(oxo)acetato de metilo (13,20 g, 108 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó durante 2 h. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El compuesto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (7,18 g, 72 % de rendimiento) en forma de mezcla de dos rotámeros en una proporción 1:1 y se usó sin purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 7,23 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6 , 8 8 (d, 1H), 5,79-5,71 (m, 0,5H), 5,71-5,62 (m, 0,5H), 5,10-5,06 (m, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,89 (s, 1,5H), 3,87 (s, 1,5H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 3,35 (dd, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,30-2,25 (m, 1H). EM m/z 278 [M+H]+
Etapa 3: Preparación de N-(but-3-en-1-il)-2-hidroxi-N-(4-metoxibencil)acetamida
Figure imgf000072_0002
A una solución de [but-3-en-1-il(4-metoxibencil)amino](oxo)acetato de metilo (4,25 g, 15,3 mmol) en MeOH (61,3 ml) se le añadió borohidruro sódico (3,00 g, 79,2 mmol) en porciones. La reacción fue exotérmica. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó hasta que volvió a temperatura ambiente. El MeOH se eliminó a presión reducida y la suspensión resultante se repartió en DCM/solución acuosa saturada de NH4Cl (40 ml, 1:1 v/v). Después se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,70 g, ~97 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos rotámeros en una proporción 1:1. Este material se usó sin más purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,82­ 5,73 (m, 0,5H), 5,72-5,63 (m, 0,5H), 5,10 (d, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 3,68 (t, 0,5H), 3,65 (t, 0,5H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H). EM m/z 250 [M+H]+
Etapa 4: Preparación de N-(but-3-en-1-il)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-(4-metoxibencil)acetamida
Figure imgf000072_0003
A una solución de N-(but-3-en-1-il)-2-hidroxi-N-(4-metoxibencil)acetamida (6,00 g, 24,1 mmol) en DCM (96,3 ml) se le añadió imidazol, (2,47 g, 36,10 mmol) seguido de TBDMSCI (4,49 g, 28,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se concentró. El aceite en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,72 g, 88 % de rendimiento) en forma de una mezcla de dos rotámeros en una proporción 1:1. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6 , 8 8 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,80-5,74 (m, 0,5H), 5,74-5,67 (m, 0,5H), 5,06 (d, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,82 (s, 1,5H), 3,81 (s, 1,5H), 3,38 (t, 1H), 3,29 (t, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,29­ 2,26 (m, 1H), 0,93 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Etapa 5: Preparación de 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-(4-metoxibencil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano
Figure imgf000073_0001
Un matraz seco se cargó con N-(but-3-en-1-il)-2-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi)-N-(4-metoxibencil)acetamida (4,00 g, 11,0 mmol) y se colocó en atmósfera inerte. Se añadió THF seco (110 ml) y a la solución bien agitada se le añadió isopropóxido de titanio (4,69 g, 16,5 mmol), seguido de la adición gota a gota durante 60 min con una bomba de jeringa de bromuro de ciclopentil magnesio (22,0 ml, 2,0 M en éter dietílico, 44,0 mmol). Después de 2 h, la reacción se interrumpió con una solución fría de sal de Rochelle y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, los volátiles se eliminaron a presión reducida para producir el producto en bruto. El aceite en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,00 g, 52 % de rendimiento). RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 7,27 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,05 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,29 (td, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,85 (t, 1H), 0,49 (dd, 1H), 0,06 (s, 6 H). EM m/z 348 [M+H]+
Etapa 6 : Preparación de clorhidrato de 2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetanol
Figure imgf000073_0002
A 0 °C en atmósfera inerte, a una solución de 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxilmetil)-2-(4-metoxibencil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano (2,00 g, 5,75 mmol) en 1,2-dicloroetano (19,2 ml) se le añadió ACE-Cl (1,08 g, 7,48 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el material en bruto resultante se solubilizó en MeOH (29 ml). La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y los volátiles se evaporaron a presión reducida. La goma de color pardo resultante se trituró con DCM/heptano (3:1) y el sobrenadante se descartó. Esta operación se repitió 5 veces y el producto del título se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (860 mg, 99 % de rendimiento) y se usó sin más purificación. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9,45 (s a, 1h ), 9,23 (s a, 1H), 5,33 (s a, 1H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,65 (td, 1H), 1,10­ 1,05 (m, 1H), 0,87-0,80 (m, 1H).
Etapa 7: Preparación de 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000073_0003
A una solución de clorhidrato de 2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetanol en bruto (860 mg, 5,75 mmol) en DCM (28,7 ml) se le añadió TEA (640 mg, 6,32 mmol) seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (353 mg, 2,87 mmol) y BOC2O (1,42 g, 6,32 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h y después se añadió imidazol (472 mg, 6,90 mmol), seguido de TBDMSCI (983 mg, 6,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, los volátiles se eliminaron a presión reducida para producir el producto en bruto. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,52 g, 81 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 4,32 (s a, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,45 (s a, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,05 (dd, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,64 (t, 1H), 0,04 (s, 6 H).
Etapa 8 : Preparación de 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000074_0001
Se disolvió metaperyodato de sodio (989 mg, 4,58 mmol) en agua (25 ml) en atmósfera de N2 y se añadió dióxido de rutenio hidrato (70 mg, 0,46 mmol). Después de 5 min, se añadió 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,53 mmol) en forma de una solución en EtOAc (25 ml) y la solución bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 5 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHSO3 varias veces hasta que se obtuvo una capa orgánica transparente, incolora. La capa orgánica se volvió a lavar con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (260 mg, 50 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 4,40 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,49 (d, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,10 (dd, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,66 (t, 1H), 0,05 (s, 6 H). EM m/z 242 [M-Boc+H]+ (desprotección Boc en condiciones CLEM).
Etapa 9: Preparación de (3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metilcarbonato de ferc-butilo
Figure imgf000074_0002
A una solución de 1-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de ferc-butilo (155 mg, 0,45 mmol) en THF (0,76 ml) a temperatura ambiente se le añadió TBa F (0,73 ml, 1,0 M en THF, 0,73 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, después se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (103 mg, 99%) que se usó sin más purificación. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 6,03 (s a, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,35 (d, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,14 (dd, 1H), 0,72 (t, 1H). EM m/z 228 [M+H]+
Etapa 10: Preparación de 7-metoxi-1-[(3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metoxi]isoquinolin-6-carbonitrilo
Figure imgf000074_0003
A una solución de (3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metilcarbonato de ferc-butilo (103 mg, 0,453 mmol) en DMF (3,5 ml) se le añadió k Hm DS (1,36 ml, 1,0 M en THF, 1,36 mmol) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 15 min. Después una solución de 1-cloro-7-metoxiisoquinolin-6-carbonitrilo (104 mg, 0,48 mmol) en DMF (1,0 ml) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 2 h. Después se inactivó con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (50 mg, 36 % de rendimiento). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,60 (s a, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H), 2,41 (d, 1H), 1,79-1,72 (m, 1H), 0,89 (t, 1H), 0,74 (t, 1H). EM m/z 310 [M+H]+
Etapa 11: Preparación de 7-metoxi-1-[(3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metoxi]isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000075_0001
Una solución de 7-metoxi-1-[(3-oxo-2-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metoxi]isoquinolin-6-carbonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (1,6 ml) se trató con K2CO3 (112 mg, 0,81 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min, tiempo tras el cual se añadió peróxido de hidrógeno (0,064 ml, 50 % p/p en agua, 1,13 mmol) a la mezcla de reacción. La agitación continuó durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con Me2S (80,3 mg, 1,29 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que la reacción se filtrara a través de Celite®. La torta se lavó con DCM y EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una solución de DMSO que se secó a 45 °C durante una noche con una corriente de nitrógeno. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (33 mg, 62 % de rendimiento). RMN 1H (CDCh-con una gota de CD3OD -400 MHz): 8 8,42 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,27 (d, 1H), 1,65 (s a, 1H), 1,22-1,10 (m, 1H), 0,67-0,59 (m, 1H). EM m/z 328 [M+H]+
Este material racémico (29 mg) se separó por cromatografía quiral conduciendo a dos enantiómeros.
Enantiómero 1: sólido de color amarillo claro, 12 mg (100 % de ee), EM m/z 350,1 [M+Na]+. Enantiómero 2: sólido de color amarillo claro, 13 mg (99,5 % de ee). EM m/z, 328,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) d = 8,58 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,69 (s a, 2H), 7,42 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,17 (dd, 1H), 0,61 (t, 1H) un protón oscurecido, presumiblemente superpuesto con agua.
Ejemplo 30 (Enantiómero 1)
7-metoxi-1-([(1S,5S)-3-oxo-2-azabiciclo[3.1.01hex-1-il1metoxi}isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Obtenida en forma de un sólido de color amarillo claro (12 mg). RMN 1H (CDCh - con una gota de CD3OD - 400 MHz): 8 8,41 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 3H), 2,68 (dd, 1H), 2,26 (d, 1H), 1,63 (s a, 1H), 1,22-1,11 (m, 1H), 0,66-0,58 (m, 1H). EM m/z 350 [M+Na]+.
Ejemplo 31 (Enantiómero 2)
7-metoxi-1-([(1R,5R)-3-oxo-2-azabiciclo[3.1.01hex-1-il1metoxi}isoquinolin-6-carboxamida
Figure imgf000076_0001
Obtenida en forma de un sólido de color amarillo claro (13 mg). RMN 1H (CDCI3 - con una gota de CD3OD - 400 MHz): 8 8,39 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (s a, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 3H), 2,69 (dd, 1H), 2,26 (d, 1H), 1,64 (s a, 1H), 1,23-1,11 (m, 1H), 0,66-0,59 (m, 1H). EM m/z 328 [M+H]+.
Ejemplo 32
5-([(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il1metoxi}-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carboxamida
Figure imgf000076_0002
Etapa 1: Preparación de tríflato de 1-(am¡noox¡)-2,2-d¡met¡lpropan-1-ona
Figure imgf000076_0003
Al aire, se pesó hidroxicarbamato de ferc-butilo (10,68 g, 80,21 mmol) en un matraz de reacción equipado con una barra de agitación. Se añadieron CHCh (201 ml) y anhídrido 2,2-dimetilpropanoico (17,9 g, 96,3 mmol) sucesivamente, después el tubo se cerró herméticamente. La reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO3 y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido se cargó en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación. Se añadió éter dietílico (201 ml) y el matraz se cerró con un septo y se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido tríflico (12,00 g, 80,2 mmol) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con heptano (400 ml): se formó un precipitado y se recogió por filtración en un embudo fritado para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11,9 g, 55 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 9,44-8,84 (m, 3H), 1,21 (s, 9H). RMN 19F (DMSO-d6 , 376 MHz): 8 ­ 77,0.
Etapa 2: Preparación de N-[(2,2-d¡met¡lpropano¡l)ox¡]-5-metox¡p¡rid¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000076_0004
A una solución de ácido 5-metoxipiridin-3-carboxílico (5,00 g, 32,6 mmol) en DCM (54,4 ml) y DMF (1,1 ml) se le añadió a temperatura ambiente, en atmósfera inerte, cloruro de oxalilo (4,35 g, 34,3 mmol). Después de 3 h, se añadió una solución de triflato de 1-(aminooxi)-2,2-dimetilpropan-1-ona (8,90 g, 33,3 mmol) en DCM (27,2 ml) y piridina (5,68 g, 71,8 mmol) (preparado en atmósfera de nitrógeno con sonicación) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,3 g, 64 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 12,49 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). EM m/z 253 [M+H]+.
Etapa 3: Preparación de 1-óxido de N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-5-metoxipiridin-3-carboxamida
Figure imgf000077_0001
Un matraz que contenía N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-5-metoxipiridin-3-carboxamida (3,30 g, 13,1 mmol) se cargó con metil(trioxo)renio (32,6 mg, 0,131 mmol) seguido de DCM (17,4 ml). Se añadió H2O2 ac. al 30 % (2,94 ml, 28,8 mmol) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió tiosulfato sódico acuoso (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite pegajoso. El aceite se disolvió en iPrOH (20 ml) y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,33 g, 95 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 12,63 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,28 (s, 9H). EM m/z 269,0 [M+H]+
Etapa 4: Preparación de 1-óxido de 3-metoxi-6a,7,10,10a-tetrahidro-7,10-metanobenzo[h][1,6]naftiridin-5(6H)-ona
Figure imgf000077_0002
Se cargó un recipiente con 1-óxido de N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-5-metoxipiridin-3-carboxamida (530 mg, 1,98 mmol), NaOAc (81,0 mg, 0,99 mmol) y bis(pentametilciclopentadienil)diclororodio (30,5 mg, 0,049 mmol). Se añadió MeOH (10 ml) seguido de biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (273 mg, 3,0 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido de color blanco se lavó con MeOH frío y se secó exhaustivamente a presión reducida. Una vez seco, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (435 mg, 85 % de rendimiento) y se usó sin más purificación. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 8,52 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,19-6,16 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,22 (s a, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,92 (s a, 1H), 1,38-1,33 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H). EM m/z 259 [M+H]+
Etapa 5: Preparación de 1-óxido de 3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
Figure imgf000077_0003
Una suspensión de 1-óxido de 3-metoxi-6a,7,10,10a-tetrahidro-7,10-metanobenzo[h][1,6]naftiridin-5(6H)-ona (44,0 mg, 0,17 mmol) en tolueno (0,6 ml) y MeOH (0,6 ml) se calentó en un matraz cerrado herméticamente a 130 °C durante 1 h con irradiación con microondas. Se retiró el tapón y la reacción se controló por CLEM. Esta operación se repitió cinco veces, momento en el cual la CLEM mostró que el material de partida se había consumido completamente. La solución resultante se concentró a presión reducida, proporcionando así el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (33 mg, 99 % de rendimiento). Rm N 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 11,78 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H). EM m/z 193 [M+H]+
Etapa 6 : Preparación de 3-metoxi-5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000077_0004
A una solución de 1-óxido de 3-metoxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (150 mg, 0,776 mmol) en DCM (2,59 ml) se le añadió cloruro dimetilcarbámico (125 mg, 1,16 mmol) seguido de TMs Cn (154 mg, 1,55 mmol). Se añadió DMF (0,2 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (118 mg, 76 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 11,73 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,08 (s, 3H). EM m/z 202 [M+H]+
Etapa 7: Preparación de 5-cloro-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo
Figure imgf000078_0001
Un recipiente seco se cargó con 3-metoxi-5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo (150 mg, 0,746 mmol), clorhidrato de piridinio ( 86 mg, 0,746 mmol) y cloruro de fosforilo (2,76 ml). La reacción se calentó a 90 °C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se vertió cuidadosamente en un vaso de precipitados que contenía una mezcla en agitación de una solución acuosa de Na2HPO4 y hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beis (111 mg, 68 % de rendimiento) y se usó sin más purificación. RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 8,53 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 4,18 (s, 3H). EM m/z 220 [M+H]+
Etapa 8 : Preparación de 5-cloro-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carboxamida
Figure imgf000078_0002
Una solución de 5-cloro-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carbonitrilo (149 mg, 0,678 mmol) en DMSO (6,78 ml) se trató con K2CO3 (469 mg, 3,39 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min, tiempo tras el cual se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 50 %(269 ul, 4,75 mmol). Después de 5 min, la mezcla de reacción se inactivó con disulfuro de dimetilo (337 mg, 5,43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min antes de que la reacción se filtrara a través de celite. La torta se lavó con DCM, después EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida para dar una solución de DMSO que se secó a 45 °C durante una noche con una corriente de nitrógeno. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (62 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHz): 8 8,45 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H). EM m/z 238 [M+H]+
Etapa 9: Preparación de 5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carboxamida
A una solución de (3S,4S,5S)-4-etil-3-fluoro-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (38 mg, 0,236 mmol) y 5-cloro-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carboxamida (59 mg, 0,25 mmol) en DMF (1,24 ml) se le añadió KHMDS (0,95 ml, 1,0 M en THF, 0,95 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 h. Después, la reacción se enfrió y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (24 mg, 27 % de rendimiento). RMN 1H (DMsO-d6 , 500 MHz): 8 8,93 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,44 (dd, 1H), 4,97-4,83 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,68-2,56 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). EM m/z 364 [M+H]+.
Ejemplo 33
1-(((2S.3S.4S)-4-fluoro-3-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l)metox¡)-7-metox¡-N-metil¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: Preparación de ácido 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carboxílico
Figure imgf000079_0002
Se disolvió 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida (250 mg, 0,72 mmol) en TFA (5 ml) a temperatura ambiente, después se enfrió a 0 °C. Después de 5 min, la mezcla se trató con NaNO2 (497 mg, 7,20 mmol) y se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados de agua con hielo (60 g) con agitación. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (60 ml x 3) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 para proporcionar ácido 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6 -carboxílico en bruto. 100 % de ee. (Columna: Chiralpak AD-H 250x4,6 mm I.D., 5 pm Fase móvil: iso-propanol en CO2 del 5 % al 40 % Caudal: 2,5 ml/min Tiempo de retención: 7,8 min Longitud de onda: 220 nm EM m/e 348,8 [M+H]+. Este material se usó sin más purificación en la reacción siguiente.
Etapa 2: Preparación de 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxi-N-metilisoquinolin-6-carboxamida
A una solución de ácido 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiisoquinolin-6-carboxílico (70 mg, 0,20 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió EDCI (62 mg, 0,32 mmol) y HObT (46 mg, 0,34 mmol), seguido de clorhidrato de metilamina (41 mg, 0,60 mmol) y DIPEA (130 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo claro se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de EtOAc y se lavó con 20 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla bifásica se filtró y se lavó con 3x8 ml de agua y 3x6 ml de MTBE. La torta se recogió y se secó al vacío para dar 1-(((2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxi-N-metilisoquinolin-6 -carboxamida (49 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 8,76 (s a, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 5,03­ 4,82 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,04 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (d, 3H), 1,09 (d, 3H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 ,) -200,80 (s a, 1F). EM m/e 362,0 [M+H]+.
Actividad biológica:
Ensayo enzimático DELFIA de IRAK4, Protocolo A . Este es un ensayo in vitro para medir la actividad enzimática de IRAK4 utilizando la plataforma DELFIA (fluoroinmunoanálisis de disociación aumentada por lantánidos, Perkin-Elmer), con la construcción de IRAK4 FL humana (FL, del inglés full length, longitud completa) para caracterizar el inhibidor de IRAK4 y controlar compuestos con ATP 600 pM (Km). La cantidad final de enzima en el ensayo es IRAK4 FL 0,1 nM, la concentración final de sustrato es de 50 nM y la concentración final de DMSO es del 2,5 %.
El compuesto de ensayo se solubilizó en DMSO hasta una concentración madre de 30 mM. Las placas de respuesta a la dosis se prepararon con una concentración de compuesto primario 4 mM (múltiplo de 40 veces de la concentración final en el ensayo) y se diluyeron en DMSO en una serie de cuatro veces para un total de 11 puntos de datos. Se vierte 1 pl de la placa de dilución del compuesto en placas de fondo en U de polipropileno ultra claro de 384 pocillos (Corning Life Sciences).
Para comenzar el ensayo, 19 pl de mezcla de reacción que contiene HEPES 20 mM pH = 7,5, MgCh 5 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 pM, IRAK4 humano recombinante fosforilado de longitud completa 0,21 nM (ID de GenBank AF445802) se colocan en alícuotas en el placas de polipropileno, de 384 pocilios, con fondo en U que contienen 1 |jl de compuesto de prueba, se mezclan brevemente y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente (TA). Después se añaden 20 j l de HEPES 20 mM a pH=7,5, MgCh 5 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 jM , y péptido (AGAGRDKYKTLRQIR) biotinilado con ERM 100 nM para iniciar la reacción. La reacción se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente y se detiene mediante la adición de 20 j l de EDTA 0,3 M.
Se transfirieron 50 j l de la mezcla de reacción a una placa de detección recubierta con estreptavidina (placas blancas EvenCoat recubiertas con estreptavidina, de 384 pocillos, Perkin-Elmer Life Sciences) y se incubó durante 30 minutos a TA. Las placas se lavaron 4 veces con 75 j l por pocillo de PBS que contiene Tween-20 al 0,05 %. Las placas se incubaron después con 50 j l por pocillo de mezcla de anticuerpos de anticuerpo anti-pERM a 0,125 jg/m l (Cell Signaling Technology), más anti-IgG EuN1 de conejo a 0,25 jg/m l (Perkin-Elmer Life Sciences) en una solución de MOPS 10 mM a pH=7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,05 %, N aN al 0,02 %, BSA al 1 %, Gelatina al 0,1 % durante 45 minutos. A continuación, se lavaron las placas como antes. Se añadieron 50 j l por pocillo de solución de mejora DELFIA (Perkin-Elmer Life Sciences) a la placa y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de leerse en un lector de etiquetas múltiples Envision Modelo 2104 usando una longitud de onda de excitación de 340 nm y una de longitud de onda de emisión de 665 nm para la detección.
Ensayo enzimático DELFIA de IRAK4, Protocolo B. Este es un ensayo in vitro para medir la actividad enzimática de IRAK4 utilizando la plataforma DELFIA (fluoroinmunoanálisis de disociación aumentada por lantánidos, Perkin-Elmer), con la construcción de IRAK4 FL,(0-phos), FL, del inglés full length, longitud completa) inactiva no fosforilada para caracterizar el inhibidor de IRAK4 y controlar compuestos con ATP 600 jM (Km). La cantidad final de enzima en el ensayo es 0,1 nM inactiva, 0-phos, IRAK4 FL, la concentración final de sustrato es 50 nM y la concentración final de DMSO es del 2,5 %.
El compuesto de ensayo se solubiliza en DMSO hasta una concentración madre de 30 mM. Las placas de respuesta a la dosis se prepararon con una concentración de compuesto primario 4 mM, se diluyó en serie en DMSO y se colocó en puntos (1 j l ) en placas de polipropileno de 384 pocillos como antes.
Para comenzar el ensayo, se dividieron en alícuotas de 19 ul de mezcla de reacción que contenía HEPES 20 mM a pH = 7,5, MgCl2 5 mM, Brij-35 al 0,0025%, ATP 600 uM, IRAK4 humano recombinante de longitud completa, 0-fos, inactivo 0,21 nM (ID de GenBank AF445802) en placas de polipropileno que contienen 1 j l de compuesto de prueba como antes. Se añadieron 20 ul de HEPES 20 mM a pH = 7,5, MgCh 5 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 jM y péptido biotinilado ERM 100 nM (AGAGRDKYKTLRQIR) para iniciar la reacción, que se ejecutó durante 90 minutos a Ta y se detuvo mediante la adición de 20 j l de EDTA 0,3 M.
Se transfirieron 50 j l de la mezcla de reacción a una placa de detección recubierta con estreptavidina (placas blancas EvenCoat recubiertas con estreptavidina, de 384 pocillos, Perkin-Elmer Life Sciences) y se incubó durante 30 minutos a TA. Las placas se lavaron 4 veces con 75 j l por pocillo de PBS que contiene Tween-20 al 0,05 %. Las placas se incubaron después con 50 j l por pocillo de mezcla de anticuerpos de anticuerpo anti-pERM a 0,125 jg/m l (Cell Signaling Technology), más anti-IgG EuN1 de conejo a 0,25 jg/m l (Perkin-Elmer Life Sciences) en una solución de MOPS 10 mM a pH=7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 al 0,05 %, N aN al 0,02 %, BSA al 1 %, Gelatina al 0,1 % durante 45 minutos. A continuación, se lavaron las placas como antes. Se añadieron 50 j l por pocillo de solución de mejora DELFIA (Perkin-Elmer Life Sciences) a la placa y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de leerse en un lector de etiquetas múltiples Envision Modelo 2104 usando una longitud de onda de excitación de 340 nm y una de longitud de onda de emisión de 665 nm para la detección.
TABLA 1
Figure imgf000080_0001
continuación
Figure imgf000081_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula IIc o lIe:
    Figure imgf000082_0001
    en la que
    R1 es alquilo C1-C6;
    R2 es hidrógeno;
    R3 es hidrógeno o deuterio;
    R4a y R4b son cada uno independientemente hidrógeno, flúor, OH o alcoxi C1-C3;
    R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en los que dicho alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH o CN; o R5a y R5b tomados junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo C3-C7 , en los que dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres deuterio, halógeno, OH, CN o alquilo C1-C3 y R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
    2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
    R6 es hidrógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
    3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
    8-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-2-metoxiquinolin-3-carboxamida y
    5-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxi-1,6-naftiridin-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o sal.
    4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, que tiene una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunes; enfermedades inflamatorias; afecciones autoinflamatorias; afecciones dolorosas; afecciones respiratorias, de las vías aéreas y pulmonares; trastornos gastrointestinales (GI); enfermedades alérgicas; enfermedades infecciosas; afecciones traumáticas y de lesión tisular; enfermedades fibróticas; oftalmopatías/enfermedades oculares; trastornos articulares, musculares y óseos; enfermedades de la piel/dermatológicas; enfermedades renales; enfermedades genéticas; enfermedades hematopoyéticas; hepatopatías; enfermedades orales; enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes (por ejemplo, de tipo II) y complicaciones de la misma; trastornos proliferativos; afecciones cardiovasculares; afecciones vasculares; afecciones neuroinflamatorias; afecciones neurodegenerativas; cáncer y sepsis.
    5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la que la enfermedad o afección se selecciona entre lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, gota, síndromes periódicos asociados a criopirina (SPAC), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), enfermedad renal crónica o enfermedad renal aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y broncoespasmo.
    6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 en la que la enfermedad o afección es artritis reumatoide.
    7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal y un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
    8. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
    un primer compuesto, siendo el primer compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal;
    un segundo compuesto, estando seleccionado el segundo compuesto del grupo que consiste en un corticoesteroide, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, un inhibidor de janus cinasa, una estatina, calcipotrieno, un inhibidor de enzima convertidora en angiotensina y un bloqueante del receptor de angiotensina y
    un vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable opcional.
    9. La composición de la reivindicación 8 en la que el segundo compuesto es un inhibidor de janus cinasa.
    10. La composición de la reivindicación 9 en la que el inhibidor de janus cinasa se selecciona entre ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib, Decernotinib, Cerdulatinib, JTE-052, Peficitinib, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 y PF-06263276.
    11. La composición de la reivindicación 10 en la que el inhibidor de janus cinasa es tofacitinib.
    12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como un medicamento.
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