CZ20032325A3 - Acylované piperidinové deriváty - Google Patents

Acylované piperidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032325A3
CZ20032325A3 CZ20032325A CZ20032325A CZ20032325A3 CZ 20032325 A3 CZ20032325 A3 CZ 20032325A3 CZ 20032325 A CZ20032325 A CZ 20032325A CZ 20032325 A CZ20032325 A CZ 20032325A CZ 20032325 A3 CZ20032325 A3 CZ 20032325A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
independently selected
heteroaryl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ20032325A
Other languages
English (en)
Inventor
Feroze Ujjainwalla
Lin Chu
Mark T. Goulet
Bonnie Lee
Daniel Warner
Matthew J. Wyvratt
Original Assignee
Erck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erck & Co., Inc. filed Critical Erck & Co., Inc.
Publication of CZ20032325A3 publication Critical patent/CZ20032325A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Oblast techniky
Předkládaný derivátů, jejich melanokortinového vynález se syntézy a receptoru předkládaného vynálezu mají zvláště selektivní agonistický účinek na melanokortinový receptor-4 (MC-4R) a jsou proto použitelné pro léčení poruch reagujících na aktivaci MC-4R, jako je obezita, diabetes, mužská sexuální dysfunkce a ženská sexuální dysfunkce.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že peptidy odvozené od pro-opiomelanokortinu (POMC) ovlivňujé příjem potravy. Několik větví důkazů podporuje hypotézu, že receptory svázané s G-proteinem (receptory GPCR) skupiny melanokortinového receptoru (MC-R), z nichž několik je exprimováno v mozku, jsou cíli peptidů odvozených od POMC, které se účastní regulace příjmu potravy a metabolismu. Jediný specifický receptor MC-R, jehož ovlivňováním by bylo možno řídit obezitu, dosud nebyl objeven, ačkoli byly předloženy důkazy, že signály působící na MC-4R jsou důležité při ovlivňování chování při přijímání potravy (S.Q. Giraudo a další, „Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,“ Brain Research, 80: 302 - 306, (1998)).
Důkazy pro účast receptorů MC-R při obezitě jsou následující: i) myš agouti (Avy), která ektopicky exprimuje antagonistu receptorů MC-1R, MC-3R a MC-4R je obézní, což ukazuje, že blokování funkce těchto tří receptorů MC-R může vést k hyperfagii a metabolickým poruchám; ii) myši s nefunkčním (knockout) receptorem MC-4R (D.
tt
- 2 Huszar a další, Cell, 88: 131 - 141 (1997)) mají podobný fenotyp jako agouti myš a tyto myši jsou obézní; iii) cyklický hepťapeptid MT-II (neselektivní agonista MC-1R, -2R, -3R a -5R) injikovaný intracerebroventrikulárně (ICV) snižuje u hlodavců v několika zvířecích modelech přijímání potravy její příjem (NPY, ob/ob, agouti, upoutané), zatímco ICV injikovaný SHU-9119 (antagonista MC-3R a -4R; agonista MC-1R a -5R) tento účinek ruší a může indukovat hyperfagii; iv) bylo , ohlášeno, že chronické intraperitonální podávání derivátu a-NDP-MSH lj derivative (HP228) Zuckerovým obézním potkanům aktivuje MC-1R, £ -3R, -4R, a -5R a v průběhu 12 týdnů snižuje příjem potravy a přírůstek tělesné hmotnosti (I. Corcos a další, „HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,“Society for Neuroscience Abstracts,
23:673 (1997)).
Dosud tedy bylo identifikováno pět různých receptrů MC-R, které se exprimují v různých tkáních. MC-1R byl nejdříve charakterizován dominantním získáním funkčních mutací v místě nazývaném extension locus, ovlivňujících zbarvení srsti řízením konverze feomelaninu na eumelanin prostřednictvím řízení tyrosinázy. MC-1R je exprimován hlavně v melanocytech. MC-2R je exprimován v nadledvinách a je receptorem ACTH. MC-3R je exprimován. v mozku, střevě a placentě a může s účastnit řízení příjmu potravy a tvorby tepla. MC-4R je exprimován výlučně v mozku, a bylo ukázáno, že jeho inaktivace způsobuje obezitu (A. Kask, a další, „Selective antagonist for the f melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats“, Biochem. Biophys. Res. Commun, 245: 90 - 93 (1995)). MC-5R je exprimován v mnoha tkáních včetně bílé tukové tkáně, placenty a exokrinních žláz. Nízká úroveň exprese byla také pozorována v mozku. Myši s nefunkčním MC-5R vykazují sníženou produkci lipidů v mazových žlázách (Chen a další, Cell, 91: 789 - 798 (1997)).
Erektilní dysfunkce je onemocnění, které spočívá v neschopnosti dosáhnout penilní erekce dostatečné pro úspěšný pohlavní styk. Pro
- 3 tento převládající stav se často používá termín „impotence“. Erektilní dysfunkcí nebo impotencí trpí celosvětově 140 milionů mužů a podle organizace National Institutes of Health study přibližně 30 milionů Američanů. Odhaduje se, že toto naposledy uvedené číslo stoupne do roku 2000 na 47 milionů mužů. Erektilní dysfunkce může vznikat buď z organických nebo psychogenních příčin, přičemž čistě psychogenního původu je přibližně 20 % těchto případů. Erektilní dysfunkce stoupá ze 40 % ve věku 40 let, na 67 % ve věku 73 let, ? přičemž více než 75 % případů se vyskytuje u mužů ve věku nad 50 let. Přes častý výskyt tohoto onemocnění se léčí pouze malý počet pacientů, protože existující alternativy léčby jako injekční terapie, implantace penilní protézy a vakuové pumpy jsou všechny považovány za nevyhovující, (diskuse viz „ABC of sexual health - erectile dysfunction“, Brit. Med. J. 318: 387 - 390 (1999)). Až v poslední době jsou k dipozici lepší varianty léčení, zvláště orální působící preparáty jako je sildenafil citrát, dodávaný na trh firmou Pfizer pod obchodním názvem Viagra®. (Viz článek „Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction, „Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689 - 1696 (1999)).. Sildenafil je selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu V (PDE-V), isoformy fosfodiesterázy specifické pro cyklický GMP (viz R. B. Moreland a další, „Sildenafil: A Novel Inhibitor of Phosophodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Celíš“, Life Sci., 62: 309 - 318 (1998)). Před zavedením Viagry na trh bylo léčeno méně než 10 % pacientů trpících erektilní dysfunkcí. Sildenafil se také klinicky vyhodnocuje pro léčeni ženské sexuální dysfunkce.
Úřední schválení preparátu Viagra® pro orální léčení erektilní dysfunkce zvýšilo úsilí o odhalování ještě účinnějších metod pro léčení erektilní dysfunkce. V současnosti se klinicky testuje několik dalších selektivních inhibitorů PDE-V. UK-114542 je náhrada sildenafilu od firmy Pfizer, která má údajně lepší vlastnosti. Tadalafil nebo IC-351 (ICOS Corp.) má mít vyšší selektivitu pro PDÉ-V ve srovnání s PDE-VI než sildenafil. Mezi další inhibitory PDE-V patří vardenafil firmy Bayer,
M-54033 a M-54018 firmy Mochida Pharmaceutical Co., a E-4010 firmy Eisai Co., Ltd,
Byly již také popsány další farmakologické přístupy pro léčení erektilní dysfunkce (viz např. „Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction“, Drug News & Perspectives, 9: 572 - 575 (1996); „Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction“, Current Opinion in Urology, 7: 349 - 353 (1997)). Produkt ve stadiu klinického vývoje Zonagen je orální prostředek antagonisty alfa-adrenoceptoru fentolamin mesylát označovaný druhovým názvem Vasomax®.
fe Vasomax® se také testuje pro léčení ženské sexuální dysfunkce.
Léčiva pro léčení erektilní dysfunkce působí buď periferně nebo centrálně. Dělí se také podle toho, zda „iniciují“ sexuální'reakci nebo „usnadňují“ sexuální reakci na erotickou stimulaci (diskuse viz „A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An
Evolutionary Imperative“, Int. J. Impotence Res., 9: 115 - 121 (1997)).
Zatímco sildenafil a fentolamin působí periferně a jsou považovány za látky „zesilující“ nebo „usnadňující“ sexuální odpověď na erotickou stimulaci, sildenafil se zdá být účinný jak při mírné organické, tak i psychogenní erektilní dysfunkci. Sildenafil má nástup účinku 30 až 60 min po orálním podání, který trvá přibližně 4 h, zatímco fentolamin pro nastoupení účinku vyžaduje 5 až 30 min s délkou působení 2 hod.
I když sildenafil působí u většiny pacientů, dosažení požadovaných účinků trvá poměrně dlouho. Rychleji působící fentolamin se zdá být , méně účinný a má kratší dobu působení než sildenafil. Orálně podaný í
sildenafil účinkuje u přibližně 70 % mužů, kteří ho berou, zatímco * adekvátní odpověď u fentolaminu se pozoruje pouze u 33 až 40 % pacientů. Obě sloučeniny vyžadují pro svou účinnost erotickou stimulaci. Protože sildenafil nepřímo zvyšuje průtok v systémovém oběhu zesílením účinku oxidu dusnatého na relaxaci hladkého svalstva, je kontraindikován u pacientů s nestabilním stavem srdce nebo kardiovaskulárním onemocněním, zvláště u pacientů, kteří berou nitráty jako je nitroglycerin pro léčení angíny. Další nepříznivé účinky
- 5 spojené s klinický používáním sildenafilu zahrnují bolest hlavy, návaly horka, nevolnost a „abnormální vidění“, které je důsledkem inhibice isozymu typu fosfodiesterázy IV (PDE-VI), a cyclický GMP-specifické fosfodiesterázy která je koncentrována v sítnici. „Abnormální vidění“ je definováno jako mírný a přechodný „modravý“ nádech vidění, ale také jako zvýšení citlivosti na světlo nebo rozmazané vidění.
Bylo zjištěno, že syntetické látky s agonistickými účinky na melanokortinový receptor (melanotropní peptidy) spouštějí erekce u mužů s psychogenní erektilní dysfunkcí (viz H. Wessells a další, „Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men with Psychogenie Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,“ J. Urol., 160: 389 - 393 (1998); Fifteenth American Peptide Symposium, 14 - 19 červen, 1997 (Nashville TN)). Zdá se, že aktivace melanokortinových receptorů mozku způsobuje normální stimulaci sexuálního dráždění. Ve výše uvedené studii měl centrálně působící analog α-melanocyty-stimulujícího hormonu, melanotan-ll (MT-II), míru reakce 75 %, tedy podobné výsledky jako se získávají u apomorfinu při intramuskulárním nebo subkutánním podání mužům s psychogenní erektilní dysfunkcí. MT-II je syntetický cyklický heptapeptid, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2, který obsahuje vazebnou oblast 4-10 melanokortinového receptorů společnou aMSH a adrenokortikotropinu, ale s laktamovým můstkem, je to neselektivní agonista MC-1R, -3R, -4R, a -5R (Dorr a další, Life Sciences, díl. 58, 1777 - 1754, 1996). MT-II (označovaný také jako PT-14) (Erectide®) je v současnosti ve stadiu klinického vývoje u firmy Palatin Technologies, lne. a TheraTech, lne. jako prostředek pro nepenilní subkutánní injekce. Je považován za „iniciátor“ sexuální reakce. Doba nástupu erekce s použitím tohoto léčiva je relativně krátká (10 až 20 min) s délkou účinku přibližně 2,5 hod. Mezi nepříznivé reakce pozorované u MT-II patří nevolnost, návaly horka, nechutenství, napětí a zívání, což může být důsledkem aktivace MC1R, MC-2R, MC-3R, a/nebo MC-5R. MT-II se musí podávat
- 6 parenterálně, jako subkutánní, intravenózní, nebo intramuskulární cestou, protože při perorálním podávání se neabsorbuje do, systémového oběhu.
Erektogenní vlastnosti MT-II nejsou zjevně omezeny na případy psychogení erektilní dysfunkce, protože u mužů s řadou organických rizikových faktorů bylo dosaženo penilních erekcí po subkutánní injekci sloučeniny; navíc byla míra sexuální žádostivosti po podání MT-II významně vyšší než po podání placeba (viz H. Wessells, „Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction“, Urology, 56: 641 - 646 (2000)).
Prostředky s obsahem melanotropních peptidů a způsoby léčení psychogenní erektilní dysfunkce se popisují v US patentu No. 5 576 290, firmy Competitive Technologies. Způsoby stimulace sexuální odpovědi u žen s použitím melanotropních peptidů se popisují v US patentu No. 6 05.1 555.
Spiropiperidinové a piperidinové deriváty se popisují ve WO 99/64002 (16. prosinec 1999); WO 00/74679 (14. prosinec 2000); WO 01/70708 15 (27. září 2001); WO 01/70337 (27. září 2001); a WO 01/91752 (6. prosinec 2001) jako agonisté melanokortinového receptorů (receptorů) a zvláště jako selektivní agonisté receptorů MC-4R, a proto jsou použitelné pro léčení nemocí a poruch, jako je obezita, diabetes a sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce, a ženské sexuální dysfunkce.
Z důvodů nevyřešených nedostatků různých výše uvedených farmakologických prostředků trvá v oboru potřeba zlepšit způsoby a prostředky pro léčení jedinců trpících psychogenní a/nebo orgánovou sexuální dysfunkcí. Tyto metody by měly mít ve srovnání s dosud používanými prostředky širší použitelnost, zvýšenou spolehlivost a snadnost používání, krátký nástup účinku, rozumnou dobu trvání působení a minimální vedlejší účinky s malým počtem kontraindikací.
• · · · · ·
- 7 Předmětem předkládaného vynálezu je tedy poskytnutí acylovaných piperidinových derivátů s agonistickými účinky na melanokortinový receptor a použitelné proto pro léčení obezity, diabetů, mužské sexuální dysfunkce a ženské sexuální dysfunkce.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí acylovaných piperidinových derivátů se selektivními agonistickými účinky na receptor melanokortinu-4 (MC-4R).
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků s obsahem agonistů melanokortinového receptorů podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobů léčení nebo prevence poruch, onemocnění nebo stavů reagujících na aktivaci melanokortinového receptoru-4 u. savce v případě potřeby podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobů léčení nebo prevence obezity, diabetes mellitus, mužské sexuální dysfunkce a ženské sexuální dysfunkce podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu savci v případě potřeby.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobů léčení erektilní dysfunkce podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu savci v případě potřeby.
Tato a další provedení budou zřejmá z následujícího podrobného popisu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových 4-substituovaných Nacylovaných piperidinu strukturního vzorce I:
Tyto acylované piperidinové deriváty působí jako agonisté melanokortinového receptorů a zvláště jako selektivní agonisté melanokortinového receptoru-4 (MC-4R). Proto jsou použitelné pro léčení a/nebo prevenci reagujících na aktivaci MC-4R, jako je obezita, diabetes, mužská a ženská sexuální dysfunkce a zvláště mužská erektilní dysfunkce.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení nebo prevence poruch, onemocnění nebo stavů reagujících na aktivaci melanokortinového receptoru-4 u savce v případě potřeby podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podie předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení nebo prevence obezity, diabetes mellitus, mužské sexuální dysfunkce a ženské sexuální dysfunkce podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení erektilní dysfunkce podáváním sloučenin a farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu.
- 9 Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení erektilní dysfunkce podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jiného prostředku, který je znám jako použitelný pro léčení tohoto stavu.
Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení nebo prevence obezity podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jiného prostředku, který je znám jako použitelný pro léčení tohoto stavu.
Předkládaný vynález se také týká způsobů léčení nebo prevence diabetů podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jiného prostředku, který je znám jako použitelný pro léčení tohoto stavu.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká 4-substituovaných N-acylovaných piperidinových derivátů použitelných jako agonisté melanokortinového receptoru a zvláště jako selektivní agonisté receptoru MC-4R. Sloučeniny podle vynálezu mají strukturní vzorec I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
kde r je 1 nebo 2;
s je 0, 1 nebo 2;
n je 0, 1 nebo 2;
- 10 p je 0, 1 nebo 2;
R1 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, amidino,
C1-4 alkyliminoyl,
Cmo alkyl, (CH2)n-C3-7 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, a (CH2)n-heteroaryl, kde heteroaryl je zvolený ze skupiny (1) pyridinyl, (2) furyl, (3) 'thienyl, (4) pyrrolyl, (5) oxazolyl, (6) thiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) isoxazolyl, (10) isothiazolyl, (11) pyrimidiny!, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) isochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzofuryl, (18) benzothienyl, (19) indolyl, (20) benzthiazolyl, a (21) benzoxazolyl;
- 11 kde skupiny fenyl, naftyl, a heteroaryi jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; a alkyl a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo;
R2 je zvolený ze skupiny fenyl, naftyl, a heteroaryi kde heteroaryi je zvolený ze skupiny (1) pyridinyl, (2) furyl, (3) thienyl, (4) pyrrolyl, (5) oxazolyl, (6) thiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) isoxazolyl, (10) isothiazolyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) isochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzofuryl, (18) benzothienyl, (19) indolyl, (20) benzthiazolyl, a (21) benzoxazolyl;
»· ····
- 12 kde skupiny fenyl, naftyl a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3;
každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny C-i-6 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklyl, (CH2)nC3-7 cykloalkyl, halogen,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nON, (CH2)nCO2R4,
NO2, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2,
CF3,
CH2CF3i OCF3, a OCH2CF3;
kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, C1.4 alkyl, trifluormethyl a C -1.4 alkoxy; a kde kterýkoli atom uhlíku methylenové skupiny (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a C-1.4 alkyl; nebo dva substituenty, jestliže jsou na stejné methylenové skupině (CH2), tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, cyklopropylovou skupinu;
každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
C1-6 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-heteroalyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heterocyklyl, (CH2)nC3.7 cykloalkyl, a (CH2)nC3-7 bicykloalkyl;
kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C1.4 alkyl, hydroxy a C1-4 alkoxy; nebo dvě skupiny R4 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NC^ alkyl;
každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
Ci-8 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, a
- 14 (CH2)nC3-7 cykloalkyl;
kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl a cykloalkyl jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterákoli methylenová skupina (CH2) ve skupině R5 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a C1-4 alkyl; nebo dvě skupiny R5 společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří 5- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NCV4 alkyl; a
X je zvolena ze skupiny Ci-8 alkyl, (CH2)nC3.8 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)nheterocyklyl, (CH2)nON, (CH2)nCON(R5R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOR5, (CH2)nNR5C(O)R5, (CH2)nNR5CO2R5, (CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (CH2)nNR5SO2R5, (CH2)nS(O)pR5, (CH2)nSO2N(R5)(R5), (CH2)nOR5, (CH2)nOC(O)R5,
- 15 (CH2)nOC(O)OR5, (CH2)nOC(O)N(R5)2, (CH2)nN(R5)(R5), a (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5);
kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterýkoli methylen (CH2) ve skupině X je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C1-4 alkyl; a
Y je zvolena ze skupiny atom vodíku,
Ci.8 alkyl,
C2-6 alkenyl, (CH2)nC3.8 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, a (CH2)n-heterocyklyl;
kde heteroaryl je jak definováno výše, a fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterýkoli methylen (CH2) ve skupině Y je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a Ch-4 alkyl.
V jednom provedení sloučenin strukturního vzorce I je skupina
R1 zvolena ze skupiny atom vodíku, 0^6 alkyl, (CH2)o-iC3-6 cykloalkyl a
- 16 ··· ·· (CH2)0-ifenyl; kde fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R ; a alkyl a cykloalkyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo.
Ve druhém provedení sloučenin strukturního vzorce I je R2 fenyl nebo thienyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3. V podskupině tohoto provedení je skupina R2 fenyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
Ve třetím provedení sloučenin strukturního vzorce I je skupina X zvolena ze skupiny (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)nC3.8 cykloalkyl, a (CH2)n-heterocyklyl;
kde heteroaryl je jak definováno výše, a fenyl, naftyl a heteroaryl jsou popřípadě substiuované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; cykloalkyl a' heterocyklyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterákoli methylenová skupina (CH2) ve skupině X je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C1-4 alkyl. V podskupině tohoto provedení je skupina X zvolena ze skupiny (CH2)0-ifenyl, (CH2)0-iheteroaryl, (CH2)0-iheterocyklyl; kde fenyl a heteroaryl jsou popřípadě substiuované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; heterocyklyl je popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a CH2 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C1.4 alkyl. V podskupině této skupiny je skupina X fenyl • · ·· ·*·· • « • · · · β c e
- 17 ·«· ··· popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
Ve čtvrtém provedení sloučenin vzorce I je skupina Y atom vodíku.
V ještě dalším provedení sloučenin strukturního vzorce I je r 1 nebo 2 a s je 1.
V ještě dalším provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu, se poskytují sloučeniny strukturního vzorce Ila nebo lib s uvedenými relativními stereochemickými konfiguracemi, které mají trans orientaci skupiny R2 a piperidinkarbonylových substituentů:
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl;
kde r je 1 nebo 2 n je 0, 1, nebo 2;
p je 0, 1, nebo 2;
R1 je atom vodíku, amidino, alkyliminoyl, C-|.6 alkyl, C5.6 cykloalkyl, (CH2)o-i fenyl, (ΟΗ2)ο-ι heteroaryl; kde fenyl a heteroaryl jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3, a alkyl a cykloalkyl jsou nesubstituovaná ’ nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo;
R2 je fenyl nebo thienyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3;
·· ··»·
- 18 • ·· ·· · · • · · ··· 99 • · • · · • · • · · ·· ·· každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny
Cf6 alkyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklyl, halogen,
OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nON, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)nC(O)N(R4)2,
CF3, ch2cf3,
OCF3i a OCH2CF3;
kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedriím až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, C1-4 alkyl, trifluormethyl, a Ch-4 alkoxy; a kde kterákoli methylenová skupina (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a C1.4 alkyl; nebo dva substituenty, jestliže
- 19 jsou na stejné methylenové skupině (CH2), společně s atomem uhlíku, na terý jsou navázány, tvoří skupinu cyklopropyl; každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
C1-8 alkyl, fenyl, heteroaryl, (CH2)o-i heterocyklyl, a C3-6 cykloalkyl;
kde skupiny alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstítuované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C1.4 alkyl, hydroxy, a Ch.4 alkoxy; nebo dvě skupiny R4 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NC-1-4 alkyl; a
X je fenyl nebo heteroaryl, z nichž každý je popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
V ještě dalším provedení sloučenin podle předkládaného vynálezu, se poskytují sloučeniny strukturního vzorce lila nebo Illb, s uvedenými stereochemickými konfiguracemi, které mají orientaci trans fenylových a piperidinkarbonylových substituentů:
• ·
- 20 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl; kde r je 1 nebo 2;
R1 je atom vodíku, C-m alkyl, nebo (CH2)o-i fenyl;
každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny C-i-6 alkyl, (CH2)o-i heteroaryi, (CH2)0-i heterocyklyl, halogen,
OR4, (CH2)cmN(R4)2, (CH2)0-iC=N, (CH2)o.1C02R4, (CH2)0-iNR4SO2R4, (CH2)o-1S02N(R4)2, (CH2)o-iS(0)pR4, (CH2)0.iNR4C(O)N(R4)2, (CH2)0-iC(O)N(R4)2, (CH2)0-iNR4C(O)R4, (CH2)0-i NR4CO2R4, (CH2)0-iNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)o-1C(0)NR4N(R4)2, (CH2)0.iC(O)NR4NR4C(O)R4,
O(CH2)0-iC(O)N(R4)2, cf3,
CH2CF3i OCF3, a OCH2CF3;
kde fenyl, naftyl, heteroaryi, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, C1.4 alkyl, trifluormethyl, a C1-4 alkoxy; a kde kterákoli methylenová skupina
- 21 (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a
C-i-4 alkyl; nebo dvá substituenty, jestliže jsou na stejné methylenové skupině (CH2), tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, skupinu cyklopropyl; a každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
Ci_8 alkyl, fenyl, heteroaryl, (CH2)o-i heterocyklyl, a C3-6 cykloalkyl;
kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C-|.4 alkyl, hydroxy, a C-1-4 alkoxy; nebo dvě skupiny R4 společně s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S a NC1-4 alkyl.
Ilustrativní, ale neomezující příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou použitelné jako agonisté melanokortinového receptoru-4, jsou následující sloučeniny:
• · · · ·
- 22 • ·· · ·
·· ····
F
F
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sul.
Další ilustrativní příklady sloučeniny zvolené ze skupiny:
předkládaného vynálezu jsou
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 26 Sloučeniny strukturního vzorce I jsou účinné jako agonisté melanokortinového receptoru a zvláště jako selektivní agonisté MC4R. Jsou proto použitelné pro léčení a/nebo prevenci onemocnění reagujících na aktivaci MC-4R, jako je obezita, diabetes a ženská a/nebo mužská sexuální dysfunkce, zvláště erektilní dysfunkce, a dále zvláště mužská erektilní dysfunkce.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení nebo prevence obezity nebo diabetů u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny strukturního vzorce I savci.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení nebo prevence mužské nebo ženské sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny strukturního vzorce I savci v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu strukturního vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Ještě další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení nebo prevence mužské nebo ženské sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny strukturního vzorce I v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jiného prostředku známého jako použitelného pro léčení těchto stavů savci v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
Ještě další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob léčení nebo prevence obezity, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny strukturního vzorce I v kombinaci s terapeuticky účinným množstvím jiného prostředku známého jako použitelného pro léčení tohoto stavu savci v případě potřeby takového léčení nebo prevence.
• ·
- 27 V rámci předkládané přihlášky mají dále uvedené termíny následující významy:
Alkylové skupiny uvedené výše mají zahrnovat alkylové skupiny s uvedenou délkou, s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady takových alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, se/f-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl apod.
Termín „halogen“ má zahrnovat atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod.
Termín „C1.4 alkyliminoyl“ znamená C1.3C(=NH)-.
Termín „aryl“ zahrnuje fenyl a naftyl.
Termín „heteroaryl“ zahrnuje mono- a bicyklické aromatické kruhy obsahující od 1 do 4 heteroatomů zvolených zé skupiny dusík, kyslík a síra. „5- nebo 6-členný heteroaryl“ znamená monocyklický heteroaromatický kruh; jeho příklady zahrnují thiazol, oxazol, thiofen, furan, pyrrol, imidazol, isoxazol, pyrazol, triazol, thiadiazol, tetrazol, oxadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin apod. Bicyklické heteroaromatické kruhy zahrnují bez omezení benzothiadiazol, indol, benzothiofen, benzofuran, benzimidazol, benzisoxazol, benzothiazol, chinolin, benzotriazol, benzoxazol, isochinolin, purin, furopyridin a thienopyrídin.
Termín „5- nebo 6-členný karbocyklyl“ má označovat nearomatické kruhy obsahující pouze atomy uhlíku, jako je cyklopentyl a cyklohexyl.
Termín „5- a 6-členný heterocyklyl“ má zahrnovat nearomatické heterocykly obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku a síry. Příklady skupin 5- nebo 6-členný heterocyklyl zahrnují piperidin, morfolin, thiamorfolin, pyrrolidin, imidazolidin, tetrahydrofuran, piperazin apod.
Některé z výše uvedených termínů se mohou ve výše uvedeném vzorci vyskytovat více než jednou, a při takovém výskytu se každý
- 28 termín bude definovat nezávisle na druhých; tak např. NR4R4 může znamenat NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3 apod.
Jedno provedení termínu „savec v případě potřeby“ je „člověk v případě potřeby“, kde tímto člověkem je buď muž nebo žena.
Termín „prostředek“ jak se vyskytuje ve farmaceutickém prostředku má zahrnovat produkt obsahující účinnou složku nebo složky a inertní složku nebo složky tvořící nosič, stejně jako kterýkoli produkt, který vznikne přímo nebo nepřímo z kombinace, vytvoření komplexu nebo agregace kterýchkoli dvou nebo více těchto složek, nebo oddělením jedné nebo více z těchto složek, nebo z jiných typů reakcí nebo interakcí jedné nebo více těchto složek. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu tedy zahrnují jakýkoli prostředek připravený smísením sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelného nosiče.
„Erektilní dysfunkce“ je porucha zahrnující neschopnost samce savce dosáhnout erekce, ejakulace nebo obou. Symptomy erektilní dysfunkce zahrují neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci, selhání ejakulace, předčasnou ejakulaci nebo neschopnost dosáhnout orgasmu. Zesílení erektilní dysfunkce je často spojeno s věkem a je obecně způsobeno fyzickým onemocněním nebo vedlejšími účinky působení léčiv.
„Agonista“ melanokortínového receptoru je endogenní nebo léčivá látka nebo sloučenina, která může interagovat s melanokortinovým receptorem a vyvolat farmakologickou odpověď charakteristickou pro melanokortinový receptor. Termínem „antagonista“ melanokortínového receptoru se míní léčivo nebo sloučenina, která působí proti reakcím souvisejícím s melanokortinovým receptorem normálně indukovaným jiným biologicky aktivním činidlem. „Agonistické“ vlastnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu byly měřeny níže popsaným funkčním testem. Funkční test odliší agonistu melanokortínového receptoru od
- 29 antagonisty melanokortinového receptorů.
„Vazebnou afinitou“ se míní schopnost sloučeniny/léčiva vázat se na příslušný biologický cíl, v tomto případě schopnost sloučeniny strukturního vzorce I vázat se na melanokortinový receptor. Vazebné afinity sloučenin podle předkládaného vynálezu byly měřeny dále popsaným vazebným testem a jsou vyjádřeny jako hodnoty IC50.
„Účinnost“ popisuje relativní intenzitu, kterou se odlišuje reakce agonistů poskytnutá i v případě, kdy zabírají stejný počet receptorů a se stejnou afinitou. Účinnost je vlastnost, která umožňuje léčivu vyvolávat reakce. Vlastnosti sloučenin/léčiv mohou být kategorizovány do dvou skupin, a to vlastnosti, které způsobí jejich asociaci s receptory (vazebná afinita) a vlastnosti, které poskytnou stimul (účinnost). Termín „účinnost“ se používá pro charakterizaci míry maximálních reakcí indukovaných agonisty. Ne všichni agonisté receptorů jsou schopni indukovat identické míry maximálních odpovědí. Maximální reakce závisí na účinnosti vazby na receptor, tj. na kaskádě dějů, která od vazby léčiva na receptor, vede k požadovanému biologickému účinku.
Funkční aktivity vyjádřené jako hodnoty EC50 a „agonistická účinnost“ sloučenin podle předkládaného vynálezu při určité koncentraci byly měřeny ve funkčním testu popsaném dále.
Optické isomery - diastereomery - geometrické isomery - tautomery
Sloučeniny strukturního vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Předkládaný vynález má zahrnovat všechny tyto isomerní formy sloučenin strukturního vzorce I.
Některé sloučeniny popisované v přihlášce obsahují olefinické dvojné vazby, a pokud není uvedeno jinak, mají zahrnovat geometrické isomery E i Z.
Některé zde popisované sloučeniny mohou existovat jako tautomery jako jsou keto-enolové tautomery. Jednotlivé tautomery stejně jako jejich směsi jsou také zahrnuty v rámci sloučenin strukturního vzorce I.
Sloučeniny strukturního vzorce I mohou být rozděleny na jednotlivé diastereoisomery například frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, např. methanolu nebo ethylacetátu nebo jejich směsi, nebo chirální chromatografií s použitím opticky aktivní stacionární fáze. Absolutní stereochemická konfigurace může být určena rentgenovou krystalografií krystalických produktů nebo krystalických meziproduktů, které jsou v případě potřeby derivatizovány činidlem obsahujícím asymetrické centrum se známou absolutní konfigurací.
Alternativně je možno získat jakýkoli stereoisomer sloučeniny obecného vzorce I, Ha, lib, lila a lllb stereospecifickou syntézou s použitím opticky čistých výchozích materiálů nebo činidel se známou absolutní konfigurací.
Soli
Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje sólu připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází nebo kyselin včetně anorganických nebo organických bází a anorganických nebo organických kyselin. Soli odvozené z anorganických bází zahrnují soli s hliníkem, amoniové soli, soli s vápníkem, mědí, železité soli, železnaté soli, soli s lithiem, hořčíkem, manganaté soli, manganičité soli, draselné soli, sodné soli, zinečnaté soli apod. Zvláště výhodné jsou amoniové, vápenaté, lithné, hořečnaté, draselné a sodné soli. Soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických
- 31 bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklické aminy a bazické iontoměničové pryskyřice, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin, apod.
Jestliže je sloučenina podle předkládaného vynálezu bazická, mohou být připraveny soli z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, včetně organických a anorganických kyselin. Mezi takové kyseliny patří kyselina octová, benzensulfonová, benzoová, kafrsulfonová, citrónová, ethansulfonová, mravenčí, fumarová, glukonová, glutamová, bromovodíková, chlorovodíková, isethionová, mléčná, maleinová, jablečná, mandlová, methansulfonová, malonová, slizová, dusičná, pamová, pantothenová, fosforečná, propionová, jantarová, sírová, vinná, p-toluensulfonová, trifluoroctová apod. Zvláště výhodné jsou kyseliny citrónová, fumarová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Bude zřejmé, že odkazy na sloučeniny vzorce I budou také zahrnovat farmaceuticky přijatelné soli, jako jsou hydrochloridové soli.
Použitelnost
Sloučeniny vzorce I jsou agonisté melanokortinového receptoru, a jako takové jsou použitelné při léčení, ovlivňování nebo prevenci onemocnění, poruch nebo stavů reagujících na aktivaci jednoho nebo více melanokortinových receptorů včetně bez omezení MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 nebo MC-5. Tato onemocnění, poruchy nebo stavy zahrnují bez omezení obezitu (snížením chuti k jídlu, zvýšením
é.· •i
rychlosti metabolismu, snížením příjmu tuků nebo snížením žádostivosti uhlohydrátů), diabetes mellitus (snížením tolerance na glukózu, snížením rezistence na inzulín), hypertenzi, hyperlipidemii, osteoartritidu, rakovinu, onemocnění žlučníku, dechové poruchy ve spánku, depresi, úzkost, nutkavé poruchy, neurózy, nespavost/poruchy spánku, zneužívání chemických látek, bolest, mužskou a ženskou sexuální dysfunkci (včetně impotence, úbytku libida a erektilní dysfunkce), horečku, zánět, imunitní modulaci, revmatoidní artritidu, hnědnutí kůže, akné a jiné poruchy kůže, neuroprotektivní a kognitivní poruchy a zlepšení paměti včetně léčení Alzheimerovy choroby. Některé sloučeniny vzorce I vykazují vysokou selektivní afinitu pro receptor melanokortinu-4 (MC-4R) vzhledem k MC-1R, MC-2R, MC-3R a MC-5R, takže jsou zvláště užitečné při prevenci nebo léčení obezity stejně jako mužské a/nebo ženské sexuální dysfunkce včetně erektilní dysfunkce.
„Mužská sexuální dysfunkce“ zahrnuje impotenci, úbytek libida a erektilní dysfunkci.
„Erektilní dysfunkce“ je porucha zahrnující neschopnost samce savce dosáhnout erekce, ejakulace nebo obou. Symptomy erektilní dysfunkce zahrují neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci, selhání ejakulace, předčasnou ejakulaci nebo neschopnost dosáhnout orgasmu. Zesílení erektilní dysfunkce může mít často řadu příčin, včetně bez omezení (1) věku, (b) příčinné fyzické dysfunkce, jako je úraz, chirurgický zákrok a periferní cévní onemocnění, a (3) vedlejších účinků v důsledku podávání léčiv, deprese nebo jiných poruch CNS.
„Ženská sexuální dysfunkce“ může být pokládána za výsledek více složek včetně dysfunkce při žádostivosti, sexuálním vzrušení, sexuální vnímavosti a orgasmu v souvislosti s poruchami klitorisu, vagíny, periurethrálních žláz a jiných míst spouštějících sexuální funkci. Zvláště anatomická a funkční modifikace těchto spouštěcích míst může zmenšovat schopnost orgasmu u pacientů s rakovinou prsu
a gynekologickou rakovinou. Léčení ženské sexuální dysfunkce agonistou receptorů MC-4 může vést ke zlepšení průtoku krve, zlepšené lubrikaci, zlepšení pocitů, usnadnění dosažení orgasmu, zkrácení období nereaktivity mezi orgasmy, a zlepšení vzrušení a žádostivosti. V širším smyslu zahrnuje „ženská sexuální dysfunkce“ sexuální bolest, předčasný porod a bolestivou menstruaci.
Podávání a dávkové režimy
Pro dodání účinné dávky sloučeniny podle předkládaného vynálezu savci může být použita jakákoli vhodná cesta podávání. Je možno použít např. orální, rektální, místní, parenterální, oční, plicní, nosní a další podávání. Mezi dávkové formy patří tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, masti, aerosoly apod. Sloučeniny vzorce I se s výhodou podávají orálně nebo místně.
Účinná dávka použité aktivní složky se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině, způsobu podávání, léčeném stavu a vážnosti léčeného stavu. Dávkování může snadno určit odborník v oboru.
Při léčení obezity spolu s diabetem a/nebo hyperglykemií nebo samostatně se obecně uspokojivé výsledky dosahují při podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu v denní dávce od přibližně 0,001 mg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou podaných v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách 2 až 6 x denně, nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. V případě dospělého člověka o hmotnosti 70 kg bude celková denní dávka obecně od přibližně 0,07 mg do přibližně 3500 mg. Tento dávkový režim se může upravit pro poskytnutí optimální terapeutické odpovědi.
Při léčení diabetes mellitus a/nebo hyperglykemie stejně jako jiných onemocnění nebo stavů, pro které jsou použitelné sloučeniny vzorce I, se obecně uspokojivé výsledky získají, jestliže se sloučeniny ·· ····
podle předkládaného vynálezu podávají v denní dávce od přibližně 0,001 mg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti živočicha, s výhodou v jedné dávce, nebo v rozdělených dávkách 2 až 6 x denně, nebo ve formě s prodlouženým uvolňováním. V případě dospělého člověka o hmotnosti 70 kg bude celková denní dávka obecně od přibližně 0,07 mg do přibližně 350 mg. Tento dávkový režim se může upravit pro dosažení optimální terapeutické odpovědi.
Pro . léčení sexuální dysfunkce se sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávají v rozmezí dávek 0,001 mg až , přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti, s výhodou jako jediná dávka orálně nebo jako nosní sprej.
Kombinační terapie
Sloučeniny vzorce I se mohou používat v kombinaci s jinými léčivy, která se používají při léčení/prevenci/potlačování nebo zmírňování onemocnění nebo stavů, pro které jsou použitelné sloučeniny vzorce I. Tato další léčiva se mohou podávat způsobem a v množství, ve kterých se obvykle podávají, současně nebo postupně vzhledem ke sloučenině I. Jestliže se sloučenina vzorce I používá současně s jedním nebo více dalšími léčivy, výhodný je farmaceutický prostředek obsahující tato další léčiva navíc ke sloučenině vzorce I. Farmaceutické prostředky podle předkládaného » vynálezu tedy zahrnují prostředky, které také obsahují jednu nebo více dalších účinných složek navíc ke sloučenině vzorce I. Příklady dalších účinných složek, které mohou být kombinovány se sloučeninou vzorce I pro léčení- nebo prevenci obezity a/nebo diabetů, buď odděleně nebo ve stejných farmaceutických prostředcích, zahrnují bez omezení následující látky:
(a) látky zvyšující citlivost na inzulín (i) agonisté PPARy jako jsou glitazony (např. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL49653 apod.), a sloučeniny popisované ve WO 97/27857, ·* ····
97/28115, 97/28137 a 97/27847; (ii) biguanidy jako je metformin a fenformin;
(b) inzulín nebo látky napodobující inzulín;
(c) sulfonylmočoviny, jako je tolbutamid a glipizid;
(d) inhibitor α-glukosidázy (jako je akarbóza);
(e) látky snižující hladinu cholesterolu, jako jsou (i) inhibitory HMG-CoA reduktázy (lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a jiné statiny), (ii) sekvestrační látky (cholestyramin, kolestipol a dialkylaminoalkylové derifáty zesítěného dextranu), (ii) nikotinylalkohol, kyselina nikotinová enbo její soli, (iii) agonisté proiiferátorového-aktivátorového receptoru a jako jsou defiváty kyseliny fenofibrové (gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát a benzafibrát), (iv) inhibitory absorpce cholesterolu, například beta-sitosterol a inhibitory (acyl CoA:cholesterolacyltransferázy), např. melinamid, (v) probukol, (ví) vitamin E, a (vii) thyromimetika;
(f) agonisté PPAR5, jako jsou látky popisované ve WO 97/28149;
(g) serotonergní prostředky proti obezitě, jako je fenfluramin, dexfenfiuramin, fentermin a sibutramin;
(h) agonisté p3-adrenoreceptoru;
(i) Inhibitory pankreatické lipázy jako je orlistat;
(j) látky modifikující chování při přijímání potravy, jako jsou antagonisté neuropeptidu Y1 a Y5, jako látky popsané ve WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 01/14376, a US patent No. 6,191,160; antagonisté receptoru hormonu koncentrujícího melanin (MCH) jako jsou látky popisované ve WO 01/21577 a WO 01/21169; a antagonisté receptoru orexinu-1;
(k) antagonisté PPARa jako se popisují ve WO 97/36579 firmy
Glaxo;
·· ···· ·· (l) antagonisté PPARy jako se popisují ve WO 97/10813;
(m) inhibitory zpětného příjmu serotoninu jako je fluoxetin, paroxetin a sertralin;
(n) látky zvyšující sekreci růstového hormonu, jako je MK-0677;
(o) ligandy kanabinoidního receptoru, jako jsou antagonisté nebo inverzní agonisté kanabinoidního receptoru CBp a (p) inhibitory proteintyrosinfosfatázy-1 Β (PTP-1B).
Příklady látek působících proti obezitě, které mohou být použity v kombinaci se sloučeninou vzorce I, se popisují v článku „Patent focus on new anti-obesity agents“, Exp. Opin, Ther. Patents, 10: 819831 (2000); „Novel anti-obesity drugs“, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317 - 1326 (2000); a „Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic stratégy for the treatment of obesity, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677 - 1692 (2001). Úloha neuropeptidu Y při obezitě je diskutována v článku Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327 1346 (2000). Ligandy kanabinoidního receptoru se diskutují v Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1553 - 1571 (2000).
Příklady dalších účinných složek, které mohou být kombinovány se sloučeninou vzorce I pro léčení nebo prevenci mužské nebo ženské sexuální dysfunkce, zvláště mužské erektilní dysfunkce, buď podávané odděleně nebo ve stejných farmaceutických prostředcích, zahrnují bez omezení (a) inhibitory cyklické GMP specifické fosfodiesterázy typu V (PDE-V), včetně sloučenin sildenafil a (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12ahexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2’,T:6,1]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351); (b) antagonisté alfaadrenergního receptoru včetně fentolaminu a yohimbinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli; (c) antagonisté dopaminového receptoru, jako je apomorfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a (d) donory oxidu dusnatého (NO).
- 37 Farmaceutické prostředky
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce I jako účinnou složku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě jiné terapeutické složky. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“ označuje soli připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází nebo kyselin, včetně anorganických bází nebo kyselin a organických bází nebo kyselin.
Tyto prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální, místní, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), oční (oftalmické), plicní (nazální nebo bukální inhalace), nebo nazální podávání, ačkoli nejvhodnější způsob v daném případě bude záviset na povaze a vážnosti léčeného stavu a na povaze účinné složky. Prostředky mohou být vhodně předkládány v jednotkové dávkové formě a mohou být připraveny kterýmkoli ze způsobů dobře známých v oboru farmacie.
Při praktickém použití mohou být sloučeniny vzorce I kombinovány jako účinná složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem běžnými způsoby pro výrobu farmaceutických směsí. Nosič může mít širokou řadu forem v závislosti na formě preparátu požadované pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenózního). Při přípravě prostředků pro orální dávkovou formu se může použít kteréhokoli běžného farmaceutického média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy, příchuti, ochranné látky, barviva apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky; nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, řediva, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, rozvolňovadla apod., v případě orálních pevných prostředků, jako jsou např. prášky, tvrdé a měkké kapsle a tablety,
- 38 přičemž pevné orální prostředky jsou výhodnější než kapalné preparáty.
Z důvodů snadného podávání představují nejvýhodnější orální formu dávkové jednotky, ve které se používají pevné farmaceutické nosiče, tablety a kapsle. V případě potřeby mohou být tablety * potahovány standardními technikami s použitím vody nebo bez použití vody. Tyto prostředky a preparáty by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Procento účinné sloučeniny v těchto prostředcích se může samozřejmě měnit a může být vhodně mezi přibližně 2 % až 4 přibližně 60 % hmotnosti jednotky. Množství účinné sloučeniny v těchto terapeuticky použitelných prostředcích je takové, že se získá účinná dávka. Účinné sloučeniny mohou být také podávány intranazálně, např. ve formě tekutých kapek nebo spreje.
Tablety, pilulky, kapsle apod. mohou také obsahovat pojivo, jako je tragakantová guma, akácie, kukuřičný škrob nebo želatina; pomocné látky jako je fosforečnan vápenatý; rozvolňovadlo jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová; a kluzné látky jako je stearan hořečnatý; a sladidlo jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin. Jestliže je jednotkovou dávkovou formou kapsle, může obsahovat navíc k materiálům výše uvedeného typu kapalný nosič jako je mastný olej.
Různé další materiály mohou být přítomny jako povlaky nebo pro modifikaci fyzikální formy dávkové jednotky. Například tablety mohou * být potahovány šelakem, cukrem nebo oběma. Sirup nebo elixír může obsahovat navíc k účinné složce sacharózu jako sladidlo, methyl- a propylparabeny jako ochranné látky, barvivo a příchuť, jako je třešňová nebo pomerančová příchuť.
Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány parenterálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin mohou být připraveny ve vodě vhodně smísené s povrchově aktivní látkou jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze mohou být také připraveny
- 39 3 3 »3 3 O
3
3
3
O »3 3 O
3 >3 »3 3 3
33
3 3
3 3 ,3 3 3
3 3 3
0 3 0 v glycerolu, kapalných polyethylenglykolechra jejich směsích v olejích. Za běžných podmínek skladování/.a použitLobsahujutyto preparáty ochrannou látku pro zamezení růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí těsriě před použitím. Ve všech případech musí být forma sterilní a musí být kapalná do té míry, že se může snadno podávat stříkačkou. Musí být stabilní za podmínek výroby a skladování a musí být chráněna proti kontaminujícímu působení mikroorganismů jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní prostředí obsahující např. vodu, ethanol, polyol (např. glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Příprava sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny strukturního vzorce I podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými na následujících schématech a v příkladech s použitím vhodných materiálů, a dále uváděných v následujících konkrétních příkladech. Navíc může použitím postupů podrobně popsaných v zveřejněných mezinárodních patentových přihláškách WO 99/64002 (16. prosince 1999) a WO 00/74679 (14. prosince 2000), které jsou zařazeny jako celek odkazem, spolu se zde uvedenými poznatky, odborník v oboru snadno připravit další sloučeniny v rámci přiložených nároků. Sloučeniny ukázané v příkladech však nejsou považovány za, jedinou skupinu sloučenin, -která je vynálezem uvažována.· Příklady dále ilustrují podobnosti přípravy sloučenin podle-u předkládaného vynálezu. Odborníkům v oboruj bude zřejmé,, žerpro přípravu těchto sloučenin mohou být použity ;známé .variace podmínek^a-zpjjsobů, z následujících preparativních postupů, «'sloučeniny podle, vynálezu se obecně izolují ,ye formě . farmaceuticky,-přijatelných ;.sqlí,'mjako; «jsou sloučeniny
popisované výše. Volné aminové báze odpovídající izolovaným solím mohou být vytvořeny neutralizací vhodnou bází, jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, hydroxidu sodného a hydroxidu draselného, a extrakcí uvolněné aminové volné báze do organického rozpouštědla po odpaření. Volná aminová báze izolovaná tímto způsobem může být dále převedena na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl rozpuštěním v organickém rozpouštědle a přidáním vhodné kyseliny a následným odpařením, vysrážením nebo krystalizací. Všechny teploty se uvádějí ve °C, pokud není uvedeno jinak. Hmotnostní spektra (MS) byla měřena hmotnostní spektroskopií s elektronovou rozprašovací ionizací.
Výraz „standardní podmínky vazebné reakce peptidů“ znamená navázání karboxylové kyseliny s aminem použitím aktivačního činidla kyseliny jako je EDC, DCC a BOP v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan v přítomnosti katalyzátoru jako je HOBT. Použití ochranných skupin aminových a karboxylových funkčních skupin pro umožnění požadované reakce a minimalizaci nežádoucích reakcí je dobře dokumentováno. Podmínky nezbytné pro odstraňování ochranných skupin je možno nalézt ve standardních učebnicích jako je Greene, T., a Wuts, P. G. M, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, lne., New York, NY, 1991. CBZ a BOC jsou běžně používané ochranné skupiny při organické syntéze a jejich odstraňování se provádí za podmínek známých odborníkům v oboru. Například CBZ se může odstranit katalytickou hydrogenací v přítomnosti ušlechtilého kovu nebo jeho oxidu, jako je paladium na aktivním uhlí, v protickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. V případech, kdy je katalytická hydrogenace kontraindikována v důsledku přítomnosti jiných potendiálně reaktivních funkčních skupin, se může odstraňování skupin CBZ provádět také působením roztoku bromovodíku v kyselině octové nebo působením směsi TFA a dimethylsulfidu. Odstranění ochranných skupin BOC se provádí silnou kyselinou jako je trifluoroctová kyselina, kyselina chlorovodíková nebo
- 41 plynný chlorovodík, v rozpouštědle jako je methylenchlorid, methanol nebo ethylacetát.
Zkratky používané při popisu příprav sloučenin podle vynálezu
BOC (boc)-t-butyloxykarbonyl
BOP benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluor-fosfát
Bu butyl
CBZ (Cbz) benzyloxykarbonyl
c-hex cyklohexyl
c-pen cyklopentyl
C-pro cyklopropyl
DEAD diethylazodikarboxylát
DIEA diisopropylethylamin
DMAP 4-dimethylaminopyridin
DMF N,N-dimethylformamid
EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid.HCI
ekv. ekvivalenty
ES-MS hmotnostní spektroskopie s elektrorozprašovací ionizací
Et ethyl
EtOAc ethylacetát
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl- -uroniumhexafluorfosfát
HOAt 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hydroxybenzotriazolhydrát
HPLC kapalinová chromatografie s vysokou účinností
LDA diisopropylamid lithný
MC-xR melanokortinový receptor (x je číslo)
Me methyl
MF molekulární vzorec
β ft
MS hmotnostní spektrum
Ms methansulfonyl
OTf trifluormethansulfonyl
Ph fenyl
Phe fenylalanin
Pr propyl
PyBrop brom-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát
TFA kyselina trifluoroctová
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie na tenké vrstvě
Reakční schémata A - L ilustrují způsoby používané při syntéze sloučenin podle předkládaného vynálezu strukturního vzorce I. Všechny substituenty jsou jak definováno výše, pokud není uvedeno jinak.
Reakční schéma A ilustruje klíčový krok při syntéze nových sloučenin strukturního vzorce I podle předkládaného vynálezu. Jak je ukázáno ve schématu A, reakce 4-substituovaného piperidinu nebo 4substituovaného tetrahydropyridinu typu 1_ s derivátem karboxylové kyseliny 2 poskytne v názvu uvedenou sloučeninu strukturního vzorce I. Reakce pro vytvoření amidové vazby ilustrovaná v reakčním schématu A se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF), methylenchlorid apod., a může se provádět s řadou reakčních činidel vhodných pro vazebné reakce amidů, jako je O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) nebo benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinfosfoniumhexafluoxofosfát (PyBOP). Výhodné podmínky pro vytváření amidové vazby ukázané v reakčním schématu A jsou známé odborníkům v oblasti organických syntéz. Tyto modifikace mohou bez omezení zahrnovat použití bazických reakčních činidel jako je triethylamin (TEA) nebo N- 43 methylmorfolin (NMM), nebo přidání aditiva jako je 1-hydroxy-7azabenzotriazol (HOAt) nebo 1-hydroxybenzotriazol (HOBt). Alternativně se mohou zpracovat 4-substituované piperidiny nebo 4substituované tetrahydropyridiny vzorce 1_ působením aktivního esteru nebo chloridu kyseliny odvozeného z karboxylové kyseliny 2, přičemž tento způsob poskytne také sloučeniny strukturního vzorce I. Tvorba amidové vazby ukázané na reakčním schématu A se obvykle provádí při teplotách mezi 0 °G a laboratorní teplotou, popřípadě při zvýšených teplotách, a vazebná reakce se typicky provádí po dobu 1 až 24 hodin.
Jestliže sloučenina 1 znamená 4-substituovaný tetrahydropyridin, amidový reakční produkt může být redukován za vytvoření odpovídajícího piperidinového derivátu (I) hydrogenací v rozpouštědle jako je ethanol, ethylacetát, kyselina octová nebo jejich směsi, s použitím katalyzátoru ušlechtilého kovu na uhlí, jako je oxid platičitý, paladium na uhlí nebo hydroxid paladnatý.
Jestliže je vhodné vyrobit sloučeninu vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, při syntéze mohou být použity N-BOC chráněné analogy sloučeniny strukturního vzorce I, které mohou být zbaveny ochranných skupin za kyselých podmínek, např. s použitím kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chlorovodík v rozpouštědle jako je ethylacetát při teplotě laboratoře.
Jestliže se mají připravit sloučeniny strukturního vzorce I, kde R1 není atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce I (R1 = H) mohou být dále modifikovány použitím postupu popsaného dále v reakčním schématu M.
- 44 • «·
Schéma A
(')
Reakční schémata B-l ilustrují způsoby syntézy karboxylových kyselin obecného vzorce 2, které se používají při reakci pro vytvoření· amidové vazby ukázané v reakčním schématu A. Reakční schémata J - L ilustrují další způsoby syntézy 4-substituovaných piperidinů obecného vzorce I, které se používají ve stejném kroku.
Reakční schéma B ilustruje výhodný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 2, kde r je 2 a s je 1, takže výsledný heterocykl je derivát 3-aryl-4-piperidinkarboxylové kyseliny 10. Syntéza sloučeniny 10 začíná komerčně dostupným β-ketoesterem jako je 3. Obecně se provádí záměna ochranné skupiny u skupiny N-BOC za N-benzylovou skupinu na počátku, β-ketoester vzorce 3 se tedy vystaví debenzylaci hydrogenolýzou s použitím paladia na uhlí jako katalyzátoru v systému rozpouštědel jako je směs 1 : 1 ethanol-voda v atmosféře vodíku. Získaný piperidon 4 se potom chrání jako řerc-butylkarbamát s použitím anhydridu BOC v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla. Reakce se např. může provádět ve dvoufázové směsi chloroformu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, jak je ukázáno. Zavedení 3-arylového substituentu se potom provádí ve dvou stupních. Nejprve se β-ketoesterová skupina převede na odpovídající vinyltriflát
- 45 6 použitím anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a organické báze jako N,N-diisopropylethylamin v aprotickém rozpouštědle jako je methylenchlorid. Získaný vinyltriflát 6 se potom vystaví zkřížené reakci katalyzované paladiem s arylboronovou kyselinou 7 s použitím dvojmocného paladia jako katalyzátoru, jako je bis(difenylfosfino)-ferrocenjdichlorpaladium(ll). Výhodné podmínky pro tuto reakci jsou použití systému rozpouštědel toluen-ethanol-vodný uhličitan sodný při zvýšené teplotě, např. 50 až 100 °C, po dobu 2 až 24 hod. Získaný aryl-substituovaný tetrahydropyridinový derivát 8 může být redukován na piperidin jako je 9 s použitím různých známých způsobů, přičemž zvolený způsob bude určovat stereochemický výtěžek produktu. Např. hydrogenace látky 8 paladiem na uhlí v rozpouštědle jako je ethanol poskytne c/s-3,4-disubstituované piperidiny obecného vzorce 9. Alternativně redukce rozpouštěným kovem s použitím kovu jako je hořčík v methanolu, redukuje dvojnou vazbu sloučeniny 8 a poskytuje směs cis a trans 3,4-disubstituovaných piperidinu 9. Získaná směs cis a trans diastereoisomerů se může chromatograficky rozdělit nebo se může následně epimerovat za získání čistého řrans-isomeru sloučeniny 9 zpracováním směsi bází jako je methoxid sodný v methanolu. Konečně hydrolýza buď cis nebo trans 3-aryl-4piperidinkarboxylového esteru 9 poskytne buď cis nebo trans 3-aryl-4piperidinkarboxylovou kyselinu obecného vzorce 10, odpovídající kyselině obecného vzorce 2, kde r je 2 a s je 1. cis nebo trans karboxylové kyseliny obecného vzorce 10 se produkují jako racemáty a mohou být rozděleny za získání enantiomerně čistých sloučenin způsoby známými v organické syntéze. Mezi výhodné způsoby patří dělení krystalizací diastereoisomerních solí odvozených od kyselin 10 a chirální aminové báze nebo použití kolon kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází.
Schéma Β
EtOOC'
Ν Ph Η2, Pd/C
HCI
O
EtOH-H2O (1:1)
EtOOC'
NH (BOC)2O HCI NaHCO3 o
EtOOC
Ν'
O .BOC
Tř2O diisopropylethylamin
CHCÍ3/H2O
BOC
Ch’2CI2
Mg
MeOH
Reakční schéma C ilustruje výhodný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 2, kde r je 1 a s je 2, takže výsledným heterocyklem je derivát 4-aryl-3-piperidinkarboxylové kyseliny 17. Syntéza sloučeniny 17 je podobná jako je ukázáno v reakčním schématu B a může vycházet buď z komerčně dostupných β-ketoesterů 11 nebo 12.. Konverze jedné z těchto výchozích látek na N-BOC-chráněný piperidin 13 se provádí jak je ukázáno, a výsledný β-ketoester se zpracuje protokolem dvoustupňové arylace popsaným výše za získání
sloučeniny 15. Redukci dvojné vazby sloučeniny 15 za podmínek vhodných pro získání cis nebo trans formy sloučeniny 17 následuje hydrolýza esteru, která poskytne cis nebo trans 4-aryl-3piperidinkarboxylovou kyselinu 17, která odpovídá kyselině obecného vzorce 2, kde r je 1 a s je 2. Cis nebo trans karboxylové kyseliny obecného vzorce 17 se produkují jako racemáty a mohou se rozdělit za získání enantiomerně čistých sloučenin způsoby známými z organické syntézy. Mezi výhodné způsoby patří dělení krystalizaci diastereoisomerních solí odvozených z kyselin 17 a chirální aminové báze nebo použití kolon kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází.
Schéma C
H2) Pd/C -->EíOH-H2O (1:1)
(B0C)2O. NaHCO3
->CHCI3/H2O
Tf2O diisopropylethylamin
GH2C!2
R3 R3 r3-ii\ /
B(OH)2
N a2CO3
Pd(dppf)2ČI-CH2Cl2 (kat ) toluen/ethanol/voda
Mg
MeOH
- 481-.
BOC
N
R·
1. Na, MeOh
2. vod. NaOH
BOC
K
(trans) nebo BOC
N
(cis)
Syntéza N-BOC chráněných karboxylových kyselin obecného vzorce 10 a 17 ukázaná v reakčních schématech B a C je použitelná pro přípravu sloučenin strukturního vzorce I uvedených v názvu nesoucích různé substituenty R1, jak je uvedeno výše. Pro syntézu některých v názvu uvedených sloučenin strukturního vzorce I, např. jestliže se požaduje, aby R1 byla skupina řerc-bůtyl, je výhodné zavést substituent R1 v dřívějším stupni syntézy. Syntéza 1-substituovaný 3ketopiperidin-4-karboxylového esteru (21) je ukázána v reakčním schématu D. Primární amin 18 nesoucí požadovaný substituent R1 jako skupina řerc-butyl se ponechá reagovat s ethyl-4-brombutyrátem při zvýšené teplotě v nepřítomnosti rozpouštědla za získání Nsubstituovaného ethyl 4-aminobutyrátu 19. Aminoester 19 se potom podruhé alkyluje ethylbromacetátem v inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu jako je toluen a v přítomnosti báze jako' je práškový uhličitan draselný. Získané aminodiestery obecného vzorce 20 se potom cyklizují pužitím intramolekulární Dieckmannovy reakce za získání piperidinů jako je 21. Dieckmannova reakce se provádí s použitím silné báze jako je řerc-butoxid draselný apod., v aprotickém j E .
rozpouštědle jako je THF při teplotách mezi teplotou laboratoře a teplotou varu rozpouštědla. Získaný 1-substituovaný 3-’ketopiperidín-4karboxylový ester 21 odpovídá sloučenině obecného vzorce 5 ukázané v reakčním schématu B, kde skupina BOC je nahrazena požadovaným substituentem R1. Sloučeniny obecného vzorce 21 se potom mohou
převést na sloučeniny obecného vzorce 2, kde substituent R1 nahrazuje skupinu BOC, s použitím postupu reakcí uvedených ve schématu B.
Scheme D .R
Br-\_xx\^/CO2Ei
Br\_^CO2Eí
K2CO3, toluen, zahřívání
EtO2C
Jestliže je žádoucí syntetizovat sloučeninu obecného vzorce 17, kde skupina BOC je nahrazena substituentem skupinou R1, je možno použít podobného postupu reakcí jako je ukázaný v reakčním schématu C, jak je ukázáno ve schématu E. Amin 18 nesoucí požadovaný substituent R1 se nejprve vystaví Michaelově adici s nadbytkem ethylakrylátu v přítomnosti rozpouštědla jako je THF nebo ethanol. Získaný diester 22 se potom převede na 1substituovaný 4-ketopiperidin-3-karboxylový ester 23 s použitím intramolekulární Dieckmannovy reakce za podmínek podobných jako je ukázáno v reakčním schématu C. Substituovaný piperidin 23 odpovídá sloučenině obecného vzorce 13 ukázané v reakčním schématu C, kde skupina BOC je nahrazena požadovaným substituentem R1. Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou být potom převedeny na sloučeniny obecného vzorce 2, kde substituent R1 nahrazuje skupinu BOC, s použitím postupu ukázaného v reakčním schématu C.
Schéma E
HoN' ,R ^/CO2Eí
EtOH nebo THF EÍ°2C\^\N-R1
CO2Eí
K O-t-Bu,
THF
->-
CO2Et ί·
Reakční schéma F ilustruje strategii pro syntézu sloučenin obecného vzorce 2, kde hodnoty r a s se volí tak, že získaný heterocykl je derivát 3-aryl-4-pyrrolidinkarboxylové kyseliny (29). Výhodný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 29 zahrnuje azomethinylid 3+2 cykloadiční reakci azomethinylidového prekurzoru obecného vzorce 25 a esteru substituované kyseliny skořicové 24. Reakce cykloadice azomethinu 24 a 25 poskytne 3,4-disubstituovaný pyrrolidin 26, a stereochemická konfigurace substituentů na nově vytvořeném pyrrolidinovém kruhu' je určována stereochemií dvojné vazby v cinnamátovém esteru 24. Trans ester 24 tedy poskytne trans 3,4-disubstituovaný pyrrolidin vzorce 26, jak je ukázáno. Odpovídající cis cinnamátový ester poskytne. c/s-3,4-disubstituovaný pyrrolidin obecného vzorce 26. Cis nebo trans 3-arylpyrrolidin-4-karboxylové estery obecného vzorce 26 mohou být rozděleny za získání enantiomerně čistých sloučenin použitím způsobu jako je dělení diastereoisomerních solí odvozených ze sloučeniny 26 a chirální karboxylové kyseliny krystalizaci, nebo přímo použitím kolony kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází. Reakční schéma F ilustruje případ, kdy je trans cinnamátový ester 24 konvertován na trans 3,4-disubstituovaný pyrrolidin 26, a následné dělení této sloučeniny poskytne enantiomerněc čisté trans pyrrolidinové estery 27 a 28. Konečně estery obecného vzorce 26 (nebo jejich čisté enantiomery 27 a 28) se hydrolyzují na odpovídající hydrochloridy
- 51 aminokyselin obecného vzorce 29, jak je ukázáno v dolní části reakčního schématu F.
Aminokyseliny obecného vzorce 29 jsou zwitteriontové. V některých případech je tedy obtížné dosáhnout účinné separace a čištění těchto sloučenin z vodných reakcí nebo postupů. V těchto případech je výhodné provádět hydrolýzu použitím činidla jako je trimethylsilanolát draselný v diethyletheru. Za těchto podmínek se získá draselná sůl karboxylové kyseliny, která poskytne snadno oddělitelnou sraženinu v etheru. Získaná sůl se potom převede na odpovídající hydrochlorid aminokyseliny působením nadbytečného chlorovodíku ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát. Alternativně se mohou estery jako je 26 přímo převést na hydrochloridy aminokyseliny 29 za podmínek kyselé hydrolýzy. Hydrolýza esteru 26 se provede prodlouženou reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při zvýšené teplotě. Tato reakce se např. může provádět v 8M kyselině chlorovodíkové za varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se potom ochladí a odpaří ve vakuu za získání hydrochloridu aminokyseliny 29. Hydrochloridy aminokyselin obecného vzorce 29 odpovídají hydrochloridu aminokyseliny obecného vzorce 2, kde obě hodnoty r a s jsou 1, a mohou být přímo použity v kroku vytvoření amidové vazby sloučenin podle ukázaném ve schématu A za poskytnuti předkládaného vynálezu strukturního vzorce I.
Schéma F
MeO'
R1
Me3Six^N^ cf3co2h, ch2ci2 .OMe
- 52 oddělené isomery
-chirální HPLC
Další výhodný způsob syntézy enantiomerně čistých derivátů kyseliny 3-arylpyrrolidin-4-karboxylové je ukázán v reakčním schématu G. Tímto syntetickým postupem se nejprve substituovaná skořicová kyselina obecného vzorce 29 derivatizuje chirálním pomocným činidlem jako je (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (30). Acylace chirální pomocné sloučeniny 30 skořicovými kyselinami vzorce 29 se provádí nejprve aktivací kyseliny za získání směsného anhydridu. Typicky se kyseliny obecného vzorce 29 ponechají reagovat s chloridem kyseliny jako je pivaloylchlorid v přítomnosti báze jako je triethylamin a ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je THF. Meziprodukt cinnamylpivaloylanhydrid se konvertuje na produkt 31 reakcí s oxazolidinonem 30 v přítomnosti chloridu lithného, aminové báze jako je triethylamin a v rozpouštědle jako je THF, a reakce se provádí při teplotách mezi -20 °C a teplotou laboratoře po dobu 1 až 24 hod. Alternativně může být oxazolidinon 30 deprotonován silnou bází jako je n-butyllithium v THF při nízkých teplotách jako je -78 °C a potom může reagovat se směsným anhydridem získaným z kyseliny 29 a chloridu kyseliny jako je pivaloylchlorid jako je uvedeno výše. Cinnamyloxazolidinon obecného vzorce 31, který se získá kterýmkoli z těchto způsobů, se potom ponechá reagovat s azomethinylidovým prekurzorem 25 podobným způsobem jako je popsáno v reakčním
- 53 • · schématu F, a produkty reakce jsou substituované pyrrolidiny obecných vzorců 33 a 34 jak je ukázáno. Produkty 33 a 34 jsou vzájemné diastereoisomery, a mohou být proto děleny standardními způsoby jako je rekrystalizace nebo kapalinovou chromatografií na pevném nosiči jako je silikagel. Jak bylo diskutováno výše, jestliže se v prvním kroku reakčního schématu G použije trans isomer skořicové kyseliny obecného vzorce 29, potom se vyrobí trans isomer substituovaného cinnamyloxazolidinonu 31. Jestliže se trans cinnamyloxazolidinon potom vystaví azomethinylidové cykloadici s azomethinylidovým prekurzorem vzorce 25, produkty jsou diastereoisomerní řrans-disubstituované pyrrolidiny příbuzné sloučeninám 33 a 34.
Schéma G
Ph
Ph
• ·· · • · · ··«·
• ·. . · • • · • · • · •
• · • • • · •
• · • · • • • · ·
• · • • • • · • ·
• · · • · ··· ··· • · ··
Cykloadiční reakce azomethinylidu ukázané na reakčních schématech F a G se obecně provádějí komerčně dostupným prekurzorem azomethinylidu A/-(methoxymethyl)-/\/-(trimethylsilyl-methyl)benzylaminem (25, R1 = -ChhPh). Jestliže se substituent R1 ve sloučeninách uvedených v názvu strukturního vzorce I zvolí jiný než benzyl, je obecně výhodné v tomto okamžiku odstranit benzylovou skupinu ze substituované pyrrolidinové sloučeniny a nahradit ji snadněji odstranitelnou ochrannou skupinou, jako je skupina A/-BOC. Reakční schéma H - ilustruje tento způsob s obecným 3,4disubstituovaným- pyrrolidinem' Vzorce ‘ 32. Výhodný způsob odstraňování A/-benzylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce 32 bude záviset na identitě substituentů R3. Jestliže nejsou tyto substituenty ovlivnitelné podmínkami hydrogenace, potom může být Nbenzylová skupina odstraněna hydrogenolýzou použitím katalyzátoru paladia na uhlí v rozpouštědle jako je ethanol a v přítomnosti plynného vodíku nebo donoru vodíku, jako je kyselina mravenčí. Příležitostně může být výhodné, aby jeden ze substituentů R3 byl halogen nebo jiný substituent definovaný výše, který by byl reaktivní za hydrogenačních podmínek. V těchto případech se sloučenina obecného vzorce 32 ponechá reagovat s 1-chloretbylchlorformátem v inertním rozpouštědle jako je toluen při teplotách mezi teplotou laboratoře a 110 °C (Olafson, R. A. a další, J. Org. Chem., 1984, 49, 2081). Toluen se potom odstraní a zbytek se zahřívá v methanolu po dobu 15 až 60 min, a produkt se debenzyluje pyrrolidinem obecného vzorce 35. Získaný pyrrolidin 35 se potom chrání jako řerc-butylkarbamát (36) s použitím anhydridu BOC v přítomnosti báze a vhodného rozpouštědla. Tato reakce se například může provádět ve dvoufázové směsi chlorformu a vodného hydrogenuhličitanu sodného, jak je ukázáno v reakčním schématu H.
Chirální pomocná skupina oxazolidinonu se dále hydrolyticky odstraní z pyrrolidinů obecného vzorce 36, jak je ukázáno v dolní části
- 55 «· ·· ···.
reakčního schématu H. Hydrolytická reakce se provádí použitím hydroperoxidu lithného vytvářeného in sítu z hydroxidu lithného a 30% vodného peroxidu vodíku. Tato reakce se typicky provádí v systému rozpouštědel, jako je vodný THF, a reakce se provádí při teplotách mezi 0 °C a laboratorní teplotou po dobu 1 až 6 hod. Získané karboxylové kyseliny obecného vzorce 37 odpovídají karboxylovým kyselinám obecného vzorce 2, kde obě skupiny ras jsou 1. Použitím metody popsané v reakčním schématu A se mohou sloučeniny obecného vzorce 37 převést na sloučeniny podle předkládaného vynálezu strukturního vzorce I.
Schéma H
Jak bylo uvedeno výše při diskusi reakčního schématu D, v některých případech může být výhodné zavést substituent R1 do substituovaného pyrrolidinu obecného vzorce 37 v dřívější fázi syntézy, např. jestliže se požaduje, aby skupina R1 byla skupina tercbutyl. V takových případech je možné používat azomethinylidový ·· «···
- 56 - ··· ··’ ·*· ··· ·· ·* prekurzor (25) nesoucí požadovaný substituent R1 při cykloadičních reakcích ukázaných v reakčních schématech F a G. Reakční schéma I ilustruje přípravu azomethinových prekurzorů vzorce 25, přičemž se vychází z aminů obecného vzorce 18. Reakce aminu vzorce 18 s chlormethyltrimethylsilanem při vysoké teplotě a v nepřítomnosti rozpouštědla poskytne /V-trimethylsilylmethyl-substituovaný amin obecného vzorce 38. Následná reakce sloučeniny 38 s vodným formaldehydem v přítomnosti methanolu a báze jako je uhličitan draselný, potom poskytne obecný ylidový prekurzor 25, který může být použit při výše popisovaných cykloadičních reakcích.
Schéma I
HoN ,r1 Me3Si\/CI zahřívání
Me3Si\.N.
37% vodný formaldehyd
-:->K2CO3l MeOH
R i
MegSix^z-N^/OMc
Reakční schémata J - L ilustrují další způsoby syntézy 4substituovaných piperidinů obecného vzorce 1_, které jsou nezbytné při kroku vytváření amidové vazby ilustrovaném v reakčním schématu A. Jak je ukázáno v reakčním schématu J, zpracování enoltriflátu 39 (připravený jak je popsáno v Rohr, M.; Ghayer, S.; Gárrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C.-G. Heterocycles 1996, 43, 2131 - 2138) bis(pinakolato)diborovým činidlem v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi dvojmocného paladia, jako je [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpaladium(ll) (Pd(dppf)CI2) a octanu draselného v polárním, inertním organickém rozpouštědle jako je methylsulfoxid při přibližně 80 °C v inertní atmosféře, po dobu 6 až 24 h, poskytlo vinyldioxoboroian 40. Borolan 40 může být dále ponechán reagovat s arylhalidem jako je 41 v přítomnosti paladiového katalyzátoru jako je
- 57 tetrakis(trifenyifosfin)paladium(0) (Pd(Ph3)4) a fosforečnanu draselného v inertním rozpouštědle jako je A/,/\/-dimethylformamid, za získání navázaného 4-aryltetrahydro-pyridinového produktu 42. tercButyloxykarbonylová ochranná skupina může být odstraněna kteroukoli ze známých metod působení protické kyseliny jako je chlorovodík v inertním organickém rozpouštědle jako je ethylacetát nebo kyselina trifluoroctová v methylenchloridu za získání aminu 43. Alternativně je v některých případech vhodné redukovat dvojnou vazbu v syntetickém meziproduktu 42. To může být provedeno působením vodíku při atmosférickém nebo zvýšeném tlaku a katalyzátoru ušlechtilého kovu na uhlí, jako je oxid paladia(O) nebo platiny (IV) v inertním organickém rozpouštědle jako je ethanol, ethylacetát, kyselina octová nebo jejich směsi za získání 4-arylpiperidinu 44. Odstranění řerc-butyloxykarbonylové ochranné skupiny způsobem popsaným výše poskytne amin 45. Oba aminové meziprodukty, 43 a 45, mohou být použity jako reakční partneři v reakčním schématu A.
Schéma J
BOC
Vo oj_
Ί B-3.
-ho O'
OTi
-------.—
Pd(dppf)2CI.CH2CI2 kat. KOAc, DMSO
BOC
HCI
->EtOAc
H
ΐ»
Jak je ukázáno v reakčním schématu K, arylové skupiny obsahující substituenty s kyselými vodíky (např. 46 a 48) mohou být modifikovány alkylací podle známých protokolů. Například zpracování esterů 46 nebo 48 působením silné báze jako je diisopropylamid lithný při nízké teplotě v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, může poskytnout meziprodukt enolát, který může reagovat ve druhém kroku s alkylačním činidlem (B-LG), jako je jodmethan, jodethan, 1,2-dibromethan apod., za vytvoření odpovídajícího alkylovaného produktu. Navíc k esterovým skupinám mohou být pomocí podobných protokolů alkylovány příbuzné amidy a funkční skupiny, které podporují tvorbu stabilního aniontu.
k· *
Schéma K 1 nebo OTf
A = H, alkyl
i. LDA, THF
-78°C
->ii. B-LG
A = H, alkyl, B
A = H, alkyl, B
Esterové meziprodukty jako 47 modifikovány konverzí na odpovídající a 49, mohou být dále karboxylové kyseliny a
- 59 ·♦ ponechány reagovat s aminy za vytvoření amidů, jak je popsáno v reakčním schématu L. Konverze methylesterů 47 a 49 na kárboxylovou kyselinu se může provádět dealkylací použitím trimethylsilanolátu při laboratorní teplotě v inertním ortganickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran po dobu přibližně 1 až přibližně 24 h, za poskytnutí, po okyselení, odpovídajících karboxylových kyselin. V některých případech se může pro provedení stejné transformace použít bazicky katalyzovaná hydrolýza známá odborníkům v oboru. Tyto kyseliny mohou dále reagovat za vytvoření amidů působením primárního nebo sekundárního aminu podle řady protokolů pro reakce amidů, jako se popisuje ve schématu A, za poskytnutí meziproduktů 50 a 51.
Schéma L
1. K:(Me)3SiO'
THF
->_
2. NH(R4)2 HATU, HOAt DMF
1. KÁMe)3SiO
THF
->2. NH(R4)2 HATU, HOAt DMF
Α,Β = H, alkyl
Reakční substituentu R1 schéma M ilustruje obecné způsoby reakcí na po sestavení sloučeniny strukturního vzorce l (kde R1
9999
- 60 - ··· ·· ..........
= BOC) jak je popsáno v reakčním schématu A. /V-BOC-chráněná sloučenina strukturního vzorce I se nejprve zbaví ochranných skupin za kyselých podmínek, např. reakcí s chlorovodíkem v ethylacetátu nebo použitím kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Získaná heterocyklická sloučenina strukturního vzorce I (R1 = H) může být potom zpracována jednou z několika alkylačních strategií známých v organické chemii. Např. sloučeniny (I) (R1 = H) mohou být použity při reakci redukční aminace s vhodným partnerem obsahujícím karbonylovou skupinu (52). Redukční aminace se provede počátečním vytvořením iminu mezi aminem vzorce I (R1 = H) a buď aldehydem nebo ketonem vzorce 52. Meziprodukt imin se potom zpracuje redukčním činidlem schopným redukovat dvojné vazby uhlík-dusík jako je kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný a získá se alkylovaný produkt strukturního vzorce I. Alternativně, se může heterocyklická sloučenina strukturního vzorce (I) (R1 = H) přímo alkylovat použitím alkylačního činidla jako je 53 v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF. Při této reakci je substituent Z sloučeniny 53 dobře odštěpitelná skupin jako je halid, mesylát nebo triflát a produkt je sloučenina strukturního vzorce I nesoucí substituent R1.
HCI
->_
EtOAc
O
I 52 RA^Rb
AcOH, NaB(OAc)3H CH2CI2
V
nebo
K2CO3, DMF
Z = halid, OMs, OTf, atd.
te
Následující příklady se poskytují pro ilustraci výnálezu a nemají být považovány za jakýmkoli způsobem omezující rozsah vynálezu. Meziprodukt 1-7 byl připraven jak je popsáno ve schématu N obecným postupem popsaným ve schématu F.
Schéma N i*
Krok A
N-2
·· ♦·««
Krok A —
Příprava /V-/erc-butyl-A/-(trimethylsilvlmethyl)aminu (N-1)
Směs řerc-butylaminu (18,0 ml, 171 mmol)' a (chlormethyl)-trimethylsilanu (7,00 g, 57,1 mmol) byla zahřívána v tenkostěnné skleněné trubici při 200 °C přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do 1N NaOH a extrahována třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4), a těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu. Destilace (atmosférický tlak; -135 °C) zbylé kapaliny poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou kapalinu (7,67 g).
Krok B
Příprava A/-ferř-butyl-/\/-(methoxvmethvl)-/\/-(trimethylsilylmethyl)aminu (N;2j ’ /V-terc-Butyl-A/-(trimethylsilylmethyl)amin (N-1) (8,47 g,
53,1 mmol) byl přikapáván v průběhu přibližně 30 min, pomocí přidávací nálevky s vyrovnáváním tlaku, k míchanému roztoku vodného formaldehydu (5,98 ml 37 % hmotnostních roztok ve vodě, 79,7 mmol) při 0 °C (chlazení ledem). Po 45 min byl přidán methanol (6,45 ml, 159,3 mmol) a získaný roztok byl nasycen uhličitanem draselným. Po důkladném míchání přibližně 5 h byla vodná fáze odstraněna. Organická fáze byla nasycena uhličitanem draselným a míchána přes noc. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována třikrát diethyletherem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a těkavé podíly byly odpařeny ve ·· ··
- 63 vakuu. Destilace (vysoké vakuum; ~70 °C) zbylé kapaliny poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou kapalinu (3,50 g).
Krok C
Příprava methyl-(37?,4S)-1-ferc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu a methyl-(3S,4R)-1-terc-butvl-4-(2,4-difluorfenyl)-PVrrolidin-3-karboxylátu (N-3)
Kyselina trifluoroctová (116 pl, 1,51 mmol) byla přidána k roztoku produktu z kroku B (3,07 g, 15,1 mmol) a methyl-(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enoátu (2,99 g, 15,1 mmol) v methylenchloridu (60 ml) při laboratorní teplotě. Po 18 h byla reakční směs vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována třikrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií s normálními fázemi na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 9% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchlorid jako eluent) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako bezbarvou kapalinu (3,50 g, 78 %). Racemická v názvu uvedená sloučenina byla rozdělena na enantiomerní složky preparativní chirální vysokotlakou kapalinovou chromatografií na koloně CHIRALPAK AD Phase (5 % isopropanol/heptany jako eluent) za získání, v pořadí eluce: enantiomeru methyi-(3S,4/?)-1-terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu (1,37 g) jako bezbarvého oleje a potom enantiomeru methyl-(3R,4S)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu (1,18 g) jako bezbarvého oleje.
□ f ti ? » » 5 3 í I >5 > ? ti
9 ’ ·> >
-64'>
* ·> » )
3 '·
7 » > ’ i > y
-3 ) -.> 3 ·> a 3 3
Krok D Ή
Příprava hydrochioridové soli kyseliny; (3S~4/?)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylové (1-7)'
Směs enantiomerů methyl-(3S,4R)-_1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylátu z kroku C (1,37 g, 4,61 mmol) a trimethylsilanolátu draselného (0,68 g, 5,30 mmol) v diethyletheru (23 ml) byla míchána při teplotě laboratoře přes noc. Potom byl přidán nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu, těkavé podíly byly odpařeny a pevný zbytek byl použit bez dalšího čištění při přípravě sloučenin z příkladů podrobně popsaných dále.
Schéma 1
1-10
F · V v v v
Příklad 1
2-(2-(1-U(3S,4R)-1-ferc-butvl-4-(2,4-difluorfenvl)pvrrolidin-3-vn-karbonvl}piperidin-4-yl)-5-chlorfenyl1-A/-methylacetamid (1-11)
Krok A
Příprava methyl-(2-brom-5-chlorfenyl)acetátu (1-2)
Roztok kyseliny (2-brom-5-chlorfenyl)octové (1-1) (15,0 g, 60,1 mmol) a koncentrované kyseliny sírové (0,150 ml 36N roztoku) v methanolu (120 ml) byl zahříván k varu pod zpětným chladičem přibližně 15 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu a zbytek rozdělen mezi methylenchlorid a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze reéxtrahována dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (MgSO4) a těkavé podíly odpařeny. Zbylá bezbarvá kapalina (15,9 g) byla použita bez dalšího čištění v kroku C níže.
- 67 j >
) ο i J í J* i ) )
-» 3 '» Í '>
» Z* ί)3* 7 1 t * i :i ' >
-> ’ ♦ '> Λ '» ) ►
Krok* Bz Jo («rmluu· (’·> ·.’, tyk
Příprava řerc-butvl-4-(4?4,5;5-tetramethyl-1,3,2-dioxabórolan-2-yí)-3,6-dihváropvridin-T(2/7)-Í<arbbxvlátú (1-4) dihyí.OJfc* ’ . '? ··
Důkladně míchaná .suspenze terc-butyl-4-{[(trifluormethyl)r’. Svl6t
-sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridin-1(2/-/)-karboxylátu (1-3) (1,00 g, ·,' l X U ' ' '
3,02 mmol; připravený jak je popsáno v Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C.-G., Heterocycles 1996, 43, 2131 - 2138), bis(pinakolato)diboru (0,844 g 3,32 mmol), octanu draselného (0,889 g, 9,06 mmol) a [1,1’-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpaladia(ll) (0,123 g komplexu 1 : 1 s methylenchloridem, 0,151 mmol) vmethylsqlfoxidu^(20 ,ml) byla odplyněna třemi cykly napuštění dusíku/vakuum a potom zahřívána na °C přibližně 15 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zfiltrována přes celite® s elucí velkým množstvím ethylacetátu.
. -vy-?···;.:
Filtrát byl vlit do směsi voda/roztok soli (1 : 1) a organická fáze
,..5 4; ·,. 'J oddělena. Vodná fáze byla reextrahována třikrát ethylacetátem a spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku i ! . r· i (’ bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0% - 25% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 1-4 jako bílou pevnou látku (0,660 g).
Krok C
Příprava ferc-butvl-4-f4-chlor-2-(2-methoxv-2-oxoethvl)fenyl1-3,6-dihydropyrdin-1 (2/-/)-karboxylátu (1-5) . ? .·
Důkladně míchaná směs řerc-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2/-/)-karboxylátu (1-4) (1,40 g,
.. . ,V-,- _.s ; ...
4,53 mmol), methyl(2-brom-5-chlorfenyl)acetátu (1-2) (1,31 g, „-r . · .. c. r’ř. :
4,98 mmol), fosforečnanu draselného (2,85 g, 13,6 mmol) a ' ' .T!i < 'V tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,262 g, 0,227 mmol) v Λ/,Λ/•ht aíluo. . i 2 3. i 2 · ·» ···
- 68 dimethylformamidu (22 ml) byla odplyněna třemi cykly napuštění dusíku/vakuum a potom zahřívána na 100 °C přibližně 18 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSCL) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce; 0%-25% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 1-5 (0,967 g) jako bezbarvý olej.
Krok D
Příprava hydrochloridu methyl-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yUfenylIacetátu (1-6)
Nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (6 ml) byl přidán k roztoku řerc-butyl-4-[4-chlor-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)fenyl)-3,6-dihydropyridin-1 (2/-/)-karboxylátu (1-5) (0,950 g, 2,60 mmol) v methylenchloridu (6 ml) při 0 °C. Po 1 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a surový zbytek rozetřen dvakrát se suchým diethyletherem za získání 1-6 (0,690 g) jako vločkovité bleděžluté pevné látky (m/z (ES) 266 (MH+).
Krok E
Příprava methyl-[2-(1-{[(3S,4R)-1-ře/,'c-butvl-4-(2.4-difluorfenvl)-pyrrolidin-3-vnkarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropvridin-4-vl)-5-chlorfenyl1-acetátu (1-8) /\/,/\/-diisopropylethylamin (1,36 mi, 7,80 mmol) byl přidán k míchané suspenzi (3S,4R)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3karboxylové kyseliny (1-7) (0,831 g, 2,60 mmol), hydrochloridu methyl-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]acetátu (1-6) (0,690 g,
2,60 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (1,19 g, 3,12 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu
- 69 (0,425 g, 3,12 mmol) v /V,A/-dimethylformamidu (5,2 ml) při laboratorní teplotě. Po přibližně 15 h byla reakční směs vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu vodného a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0% - 15% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchlorid jako eluent) poskytlo 1-8 jako bleděžlutý olej (m/z (ES) 531 (MH+).
Krok F
Příprava methvl-f2-(1-{í(3S,4R)-1-ferf-butvl-4-(2,4-difluorfenyl)-PVrrolidin-3-vl1karbonvl)piperidin-4-yl)-5-chlorfenvnacetátu (1-9)
Směs methyl-[2-(1-{[(3S,4F)-1-terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]karbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorfenyl]-acetátu (1-8) (2,60 mmol) a oxidu platičitého (0,300 g) ve směsi ethanol/ledová kyselina octová (1 : 1, 20 ml) byla hydrogenována při atmosférickém tlaku přibližně 15 h. Získaná směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu celitu®, s elucí velkým množstvím ethanolu. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla reextrahována dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0% - 15% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchlorid jako eluent) poskytlo 1-9 (1,25 g) jako bezbarvou pěnu (m/z (ES) 533 (MH+).
Krok G
• ·
Příprava kyseliny [2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butvl-4-(2,4-difluorfenyl)-PVrrolidin-3-vH-karbonvl)piperidin-4-vl)-5-chlorfenvlloctové (1-10)
Trimethylsilanolát draselný (0,900 g, 7,05 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-[2-(1-{[(3S,4/?)-1-ferc-butyl-4-(2,4-d ifluorfeny l)pyrro!idin-3-y l]karbonyl}piperid in-4-y l)-5-ch lorfenylacetátu (1-9) (1,25 g, 2,35 mmol) v tetrahydrofuranu (24 ml) při teplotě laboratoře. Po přibližně 15 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a surový zbytek byl smísen s nasyceným roztokem chlorovodíku ’ v ethylacetátu. Po přibližně 5 min byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a surový zbytek byl rozetřen dvakrát se suchým «
diethyletherem za získání 1-10 jako amorfní bílé látky (m/z) (ES) 519 (MH+).
Krok H
Příprava 2-í2-(1-{[(3S,4/?)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenvl)pyrrolidin-3-vnkarbonvl)piperidÍn-4-vl)-5-chlorfenvl1-/\/-methvlacetamidu (1-11) /\/,/\/-diisopropylethylamin (0,166 ml, 0,953 mmol) byl přidán k míchané suspenzi kyseliny [2-(1-{[(3S,4/?)-1-řerc-butyl-4-(2,4-d íf luorfenyl)py rrolid i n-3-y l]karbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorfeny l)octové (1-10) (40,0 mg), methylaminu.HCI (42,9 mg, 0,635 mmol), O-(7azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (48,3 mg, 0,127 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenotriazolu (17,3 mg, 0,127 mmol) v A/,A/-dimethylformamidu (0,65 ml) při laboratorní «· teplotě. Po přibližně 1 h byla reakční směs vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění zbytku preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi na koloně YMC Pack Pro C18 (gradientová eluce; 0% - 100% acetonitril/voda jako eluent, 0,1% TFA jako modifikátor) poskytlo 1-11 jako žlutohnědou pevnou látku (m/z (ES) 532 (MH+).
·· • !· ·· ····
- 71 ···
Pomocí postupů podobných jako bylo popsáno výše pro příklad 1 byly připraveny následující sloučeniny.
Příkl. č. R3a R3b Rodič, iont m/z (M + H)
2 H Me l \ Rk - I Μθ 0 498
o H Me II 0 526
4 H Jj li 0 524
5 H H Me il pMe 0 Me 526
6 H γ0 0 53S
7 H H \/Ns Ύ Me 0 484
8 H H N Me li 0 498
• ·· '· *
·· · • ·· ··
• · • · ·
« · • · · ·
• · • · ·
• ·· ·· ··· ··
9 Η Η ' . Me 0 512
10 Η II 0 510
11 Η \^χΝΗ2 0 470
12 4-F CN 470
13 . 4-C1 \^ΝΗ2 0 504
14 4-C1 Η \ Ak γ Me 0 518
15 Η Ο \ xMe . 499 .
16 Η 0 \ X „MeΝ Η 49 S
17 Η 0 \ Jk. „Me ' Με 512
IS Η 0 . ϊ Me Η 512
1- 19 Η 0 - Me Η 526 .
20 Η Η 538
21 Η 0 524
2,2 Η - 0 Me 1 L-Me Me Η 540
23 Η 0 II Me 526
24 Η 0 Me Ν Me . Me 540
25 Η 0 il x/^''N^Me ^Me 540
26 Η 538
27 4-CI 0 JI H 546
2S . 4-C1 0 \AN-~^Me H 560
29 4-CI 0 Me \ X Λ N Me H 560
30 4-C1 0 Me H 574
31 4-C1 H 558
32 4-C1 H 572
<Ί Ό JO 4-C1 0 OhN-Me Me 546
34 4-CI 0 II ^Me 574
35 4-α 0 -Λ Me 560
·· ····
- 74 '9 9 · · · · · • · · · · ' · • · · · 9 9 ··· ··· ·· ··
36 4-C1 0 Me AiAm.. Me 574
37 4-C1 0 II υ 55S
38 4-C1 0 II 572
39 4-C1 ,Aq 586
40 4-C1 0 Me 1 b-Me [ Me 588
41 4-C1 y\s 0 519
42 4-C1 0 .Me 533
43 H Me 1 \ .N, A M6 0 0 534
44 5-F H \ AY Me 0 503
45 3-CH3 Y°'Me 0 499
46 3-CH3 H \ N y Me ' 0 498
47 3-CH3 Me 1 \.í< y Me 0 512
48 4-CH3 II 0 513
49 4-CH3 H \.K y Me 0 498
·· ···· • ·
50 4-C1 Me T ΓΜΘ 0 Me- 561
51 5-Me Y 'Me 0 498 '
52 ' 4-F Y* 0 503
53 4-C1 Me \YF γ Me 0’ '532
54 4-C1 H Υ/Υ''·6 ¥ 0 532
55 4-C1 Me ¥ 0 560
56 4-CI H 0 Me 546
57 4-C1 Π YNJ 0 544
5S 4-C1 yA 0 544
59 4,5-di-F H χγ'Ν'Μθ 0 520
60 4-F —A !l 0 568
61 4-CF3 H -o 552
•» · ♦ • · » • .· · ♦ · * til 99
-76'• .·· ' * » » » • · • · • · · · » · * .· .· * :· t * i .» 9 9 .· ' » » ;* ·» » » '9
9 '9 9
Schéma 2
F
1-7
2-4
·· ···· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· · · ·· * · • · · · · · · • · · ··· ··
- 78 ··
Příklad 62
4-[2-(2-Azetidin-1-vl-1-methvl-2-oxoethvl)-4-chlorfenylM-([(3S,4/?)-1-terc-butvl-4-(2,4-difluorfenvl)pyrrolidin-3-vllkarbonvl}piperidin (2-7)
Krok A
Příprava methyl-2-(2-brom-5-chlorfenyl)propanoátu (2-1)
Roztok n-butyliithia (1,67 ml 25M roztoku v hexanech, 4,17 mmol) byl po kapkách přidáván stříkačkou k míchanému roztoku diisopropylaminu (0,61 ml, 4,36 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při -78 °C. Po přibližně 10 min byla reakční směs ohřátá na 0 °C a ponechána zrát dalších 10 min. Po ochlazení na -78 °C byl po kapkách stříkačkou přidán roztok methyl-(2-brom-5-chlorfenyl)acetátu (1-2) (1,00 g, 3,79 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a získaná žlutá směs byla míchána při -78 °C přibližně 30 min. Byl přidán jodmethan (0,35 ml, 5,69 mmol) a po 1 h byla reakční směs ohřátá na laboratorní teplotu a reakce byla ukončena vodným chloridem amonným. Získaná směs byla vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku· bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 20% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 2-1 jako bezbarvý olej (1,00 g).
Krok B
Příprava ferc-butvl-4-r4-chlor-2-(2-methoxv-1-methvl-2-oxoethvl)fenyl-3,6-dihydropyridin-l(2/-/)-karboxylátu (2-2)
Důkladně míchaná směs ferc-butyl-(4,4,5,5-tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2/7)-karboxylátu (1,01 g, 3,27 mmol), methyl-2-(2-brom-5-chlorfenyl)propanoátu (2-1) (1,00 g,
3,60 mmol), fosforečnanu draselného (2,08 g, 9,81 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (0,189 g, 0,164 mmol) v N,N• · ·
- 79 dimethylformamidu (13 ml) byla odplyněna pomocí tří cyklů vakuum/napuštění dusíku a potom zahřívána na 100 °C přibližně 18 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 25% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 2-2 (0,73 g) jako bezbarvý olej.
Krok C
Příprava methyl-2-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahvdropvridin-4-vl)fenyH-propanoátu (2-3)
Nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (6 ml) byl přidán k roztoku řerc-butyl-4-[4-chlor-2-(2-methoxy-1-methyl-2-oxoethyl)fenylj-3,6-dihydropyridin-1 (2H)-karboxylátu (0,730 g, 1,92 mmol) v methylenchloridu (6 ml) při 0 °C. Po 1 h byly těkavé podíly odpařeny vé vakuu a surový zbytek byl rozetřen dvakrát se suchým diethyletherem za získání 2-3 (0,605 g) (m/z) (ES) 280 (MH+).
Krok D
Příprava methyl-2-[2-( 1 -{f(3S,47?)-1 -terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin-3-vnkarbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorfenyUpropanoátu (2-4)
A/,A/-diisopropylethylainin (1,00 ml, 5,76 mmol) byl přidán k míchané suspenzi kyseliny (3S,4/?)-1 -terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin-3-karboxylové (1-7) (0,614 g, 1,92 mmol), methyl-2-[5-chlor-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyl]propanoátu (2-3) (0,605 g,
1,92 mmol), O-(7azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (0,876 g, 2,30 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriazolu (0,314 g, 2,30 mmol) v A/,A/-dimethylformamidu (3,8 ml) při laboratorní
- 80 teplotě. Po přibližně 18 h byla reakční směs vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce; 0 - 15% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchlorid jako eluent) poskytlo 2-4 jako bleděžlutý olej; (m/z (ES) 545 (MH+).
Krok E
Příprava methvl-2-[2-(1-{f(3S,4f?)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-PVrrolidin-3-ynkarbonvl)piperidin-4-vi)-5-chlorfenyl1propanoátu (2-5)
Směs methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin-3-yl]karbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorfenyl]-propanoátu (2-4) (1,92 mmol) a oxidu platičitého (0,350 g) ve směsi ethanol/ledová kyselina octová (1 : 1, 20 ml) byla hydrogenována při atmosférickém tlaku přibližně 1 h. Získaná směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu celitu® a eluována velkým množstvím ethanolu. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla reextrahována dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 15% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchiorid jako eluent) poskytlo 2-5 (0,93 g) jako bezbarvou pěnu (m/z (ES) 547 (MH+).
Krok F
- 81 • ·
Příprava kyseliny 2-[2-(1-{[(3S,4f?)-1-terc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidin-3-vl)karbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-vl)-5-chlorfenvn-propanové (2-6)
Trimethylsilanolát draselný (0,645 g, 5,03 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-2-[2-(1-{[(3S,4R)-1-íerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-yl]karbonyl}piperidin-4-yl)-5-chlorfenyl]-propanoátu (2-5) (1,10 g, 2,01 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě laboratoře. Po přibližně 15 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a surový zbytek byl smísen s nasyceným roztokem chlorovodíku v ethylacetátu. Po přibližně 5 min byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku a surový zbytek byl rozetřen dvakrát se suchým diethyletherem za získání 2-6 jako amorfní bílé pevné látky m/z 533 (MH+).
Krok G
4-[2-(2-Azetidin-1-vl-1-methvl-2-oxoethvl)-4-chlorfenyl)-1-{[(3S,4/?)-1-ferc-butvl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-vnkarbonvl}piperidin (2-7) /V,/\/-diisopropylethylamin (0,162 ml, 0,931 mmol) byl přidán k míchané suspenzi kyseliny 2-[2-(1-{[(3S,4/?)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrol id in-3-yl]karbonyl}-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5-chlorfenyijpropanové (2-6) (50,0 mg), azetidinu.HCI (72,6 mg, 0,776 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfátu (59,0 mg, 0,155 mmol) a 1-hydroxy-7azabenzotriazolu (21,1 mg, 0,155 mmol) v A/,/V-dimethylformamidu (0,8 ml) při laboratorní teplotě. Po přibližně 18 h byla reakční směs vlita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi na koloně YMC Pack Pro C18 (gradientově eluce; 0 - 100% acetonitril/voda jako eluent, 0,1% TFA jako modifiká-tor) poskytlo 2-7 jako trifluoracetátové soli (m/z) (ES)
572 (MH+).
Podobným postupem jako byl popsán výše pro příklad 62 byly připraveny následující sloučeniny:
- 82 ff
Příkl. č. R3a R3b Rodič, iont m/z (M+H)
63 Cl. 0 γ X .Me Y N . Me H 546
64 F 0 γ Jk -Me l N . Me H
65 Cl 0 Me H 560
66 Cl 0 li Y Λ -γ -Me Me H 574
67 Cl 0 Me li 1 Y^N^Me Me H 574
68 Cl 0 Me γ N Me Me H 58S
69 Cl ? A Me H 572
70 Cl Me H 5S6
• · · · · ·
'ί»
71 Cl 0 i—\ Me H 600
72 Cl A-0 Me H 614
73 Cl 0 YyMe Me Me 560
74 Cl 0 II y^N^Me Me k, Me 5SS
75 Cl 0 Ύ^ N Me Me Me 574
76 Cl 0 Me x ji ΐ N Me 1 i Me Me 588
77 · Cl 0 Me II L-Me YiN Me 1 i Μθ Μθ 602
78 Cl 0 Me 572
79 Cl 0 Me j 5S6
80 Cl 0 Me x^J 600
81 Cl Ao Me '— 572
82 Cl 0 Me 20 572
- 84 ··· ·· ··
83 Cl 0 \ JÁ. „Me 7 . · 0 Me
84 Cl 0 >Ao-Me MeZ Me 561
85 H 0 >Ao-Me Me 527
86 Cl 0 >A“e Me Me H
87 H 0 Ά* Me Mg H 526
88 Cl 0 Me Me 586
89 F 0 Me Me 570
90 H 0 Me Me V> 552
91 Cl 0 Yn 584. 1 1
92 F 0 Yo
93 Cl 0 \ X .Me 558
94 Cl 0 \ X .Me Δ — Me
95 F Y* Me 1 556 j
• · ·
96 Cl Y Me Me 519
97 Cl 0 Y<^NH2 Me Me 530
9S 5-F 0. \ X .Me Me Me 544
99 F 0 χ. X. X Ύ Me Me Me 58S
100 F 0 Ao 600
101 Cl υλ Me Me H 561
102 Cl 0 H \ X Y ^Me χΥ V Me Me H Me 603
103 Cl A-v Me Me H Me 603
- 86 ·· ···· • · ··
Schéma 3
BOC
Krok G
ci 3-8
ci 3-9 %
Příklad 104 /V-{(1S)-1-f2-(1-{r(3S,4/?)-1-řerc-butvl-4-(2,4-difluorfenvl)pvrrolidin-3-ynkarbonvl)piperidin-4-yl)-5-chlorfenyl1ethyl)acetamid (3-10)
Krok A
Příprava 2-brom-5-chlor-A/-methoxy-/\/-methvlbenzamidu (3-2)
A/,A/-diisopropylethylamin (1,10 ml, 636 mmol) byl přidán k míchanému roztoku kyseliny 2-brom-5-chlorbenzoové (3-1) (0,500 g, 2,12 mmol), /V,O-dimethylhydroxylaminu.HCI (0,310 g, 3,18 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (1,21 g, 3,18 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8,5 ml) při laboratorní teplotě. Po 3 h byla reakční směs vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, roztokem soli, sušeny (MgSCu) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 25% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 3-2 (0,56 g) jako bezbarvou pevnou látku.
Krok B
Příprava 1-(2-brom-5-chlorfenyl)ethanonu (3-3)
Methylmagnesiumbromid (4,26 ml 1,4M roztoku ve směsi tetrahydrofuran/toluen, 5,97 mmol) byl po kapkách přidán k
- 88 míchanému roztoku 2-brom-5-chlor-A/-methoxy-/V-methylbenzamidu (% 1) (0,554 g, 1,99 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě přibližně 0 °C. Po 1 h byla přidána 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaná dvojfázová směs byla důkladně míchána přibližně 10 min. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientově eluce; 0 - 10% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 3-3 (0,44 g) jako bezbarvý olej.
Krok C
Příprava (1R)-1-(2-brom-5-chlorfenyl)ethanolu (3-4)
Trimethylborát (1,74 ml, 15,4 mmol) byl přidán k míchanému roztoku (S)-(-)-alfa,alfa-difenyl-2-pyrrolidinmethanolu (3,24 g, 12,8 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml) při teplotě laboratoře. Po 1,25 h byl pomalu přidán komplex boran-methylsulfid (70,4 ml 2M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,141 mol) a bylo pozorováno mírné šumění. Získaný roztok byl ochlazen na přibližně 0 °C a potom byl stejnoměrně přidáván v průběhu 1 h roztok 1-(2-brom-5-chlorfenyl)ethanonu (3-3) (30,0 g, 0,128 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml). Po přidávání byla získaná směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a ponechána zrát přes noc. Reakční směs byla zakoncentrována za sníženého tlaku na přibližně čtvrtinu původního objemu, vlita do 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku chromatografií na silikagelu (9% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 3-4 jako bezbarvou pevnou látku (25,8 g; 98 : 2 S/R enantiomerní poměr).
- 89 Krok D
Příprava terc-butvl-4-{4-chlor-2-[(1R)-1-hvdroxvethvnfenyl}-3,6-dihvdropyridin-1 (2/7)-karboxylátu (3-5)
Důkladně míchaná směs terc-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,2,3-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1 (2H)-karboxylátu (1-4) (34,0 g, 0,110 mol), (1R)-1-(2-brom-5-chlorfenyl)ethanolu (3-4) (25,8 g,
0,110 mmol), fosforečnanu draselného (70,0 g, 0,330 mol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladia(0) (2,54 g, 2,20 mmol) v N,Ndimethylformamidu (440 ml) byla odplyněna třemi cykly vakuum/napuštění dusíku a potom zahřívána pří 100 °C na přibližně 18 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakčni směs vlita do směsi led/voda (~1 : 1) a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (25% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo 3-5 (27,7 g) jako bleděžlutou pěnu.
Krok E
Příprava řerc-butyl-4-{4-chlor-2-[(1 S)-1-(azido)ethyl1fenvl)-3,6-dihydropyridin-1 -karboxylátu (3-6)
Roztok diethylazodikarboxylátu (49,6 ml, 0,315 mol) byl přidán po kapkách k míchanému roztoku terc-butyl-4-{4-chlor-2-[(1R)-1-hydroxyethyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-1(2/7)-karboxylátu (3-5) (26,7 g, 78,9 mmol), Zn(N3)2.2Py (připravenému způsobem popsaným ve Viaud, M.-C.; Rollin, P., Synthesis, 1990: 130 - 131) (48,5 g, 0,158 mol), trifenylfosfinu (82,7 g, 0,315 mol) a imidazolu (21,5 g, 0,313 mol) v dichlormethanu při přibližně 0 °C. Po přidávání byla získaná směs ponechána ohřát na laboratorní teplotu a míchána důkladně 3 dny. Reakčni směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu silikagelu eluovanou vhodným objemem dichlormethanu pro
• · ··· · odstranění nadbytečných solí a polárních vedlejších produktů. Filtrát byl zakoncentřován ve vakuu a surový zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (12,5% ethylacetát/hexany jako eluent) za získání 3-6 (23,9 g) jako viskózního bleděžlutého oleje.
Krok F
Příprava terc-butvl-4-{2-í(1S)-1-aminoethyl1-4-chlorfenvl)piperídin-1-karboxylátu (3-7)
Směs ferc-butyl-4-{4-chlor-2-[(1 S)-1 -(azido)ethyl]fenyl}-3,6-dihydropyridin-1-karboxylátu (3-6) (22,9 g, 63,1 mmol) a oxidu platičitého (1,08 g, 4,73 mmol) v ethanolu/ledové kyselině octové (1 : 1, 200 ml) byla hydrogenována při atmosférickém tlaku přibližně 15 h. Získaná směs byla odplyněna třemi cykly vakuum/napuštění vodíku pro odstranění uvolněného dusíku a hydrogenace potom pokračovala dalších 24 h. Reakční směs byla zfiltrována přes krátkou kolonu celitu®, a eluována velkým množstvím ethanolu. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a 1N hydroxid sodný. Organická vrstva byla oddělena a vodná fáze byla reextrahována dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu za získání surové (-70% čistota) AT. jako bezbarvé pěny.
Krok G
Příprava řerc-butyl-4-{2-f(1 S)-1-(acetylamino)ethvl1-4-chlorfenyl)-piperidin-1 -karboxylátu (3-8)
Acetylchlorid (1,71 ml, 24,0 mmol) byl přidán k roztoku surového terc-butyl-4-{2-[(1 S)-1 -aminoethyl]-4-chlorfenyl}piperidin-1 -karboxylátu (3-7) (5,42 g -70% čistý materiál, 11,2 mmol) a triethylaminu (6,69 ml, 48,0 mmol) v dichlormethanu při přibližně 0 °C. Po 2 h byla reakční směs vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené
-91-.
···· organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (MgSO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění surového zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 35 až 50% ethylacetát/hexany jako eluent) poskytlo terc-butyl-4-{2-[(1S)-1-(acetylamino)ethyl]-4-chlorfenyl}piperidin-1-karboxylát (3-8) jako bleděžlutou pěnu (4,1 g). V případě potřeby je možno odstranit stopy minoritního R-enantiomeru použitím preparativní chirální vysokotlaké kapalinové chromatografie na koloně CHIRALPAK AD Phase, (7,5% ethanol/heptany jako eluent) za poskytnutí, v pořadí eluce: Renantiomeru jako bezbarvé pevné látky a potom S-enantiomeru jako bezbarvé pevné látky.
Krok H
Příprava hydrochloridu Λ/-[(1 S)-1-(5-chlor-2-piperidin-4-vl1fenvl)ethyl1-acetamidu (3-9)
Nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (15 ml) byl přidán k míchanému roztoku řerc-butyl-4-{2-[(1 S)-1-(acetylamino)ethyl]-4-chlorfenyl}piperidin-1-karboxylátu (3-8) (3,66 g, 9,61 mmol) v methylenchloridu (15 ml) při 0 °C. Po 3 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a surový zbytek byl dvakrát rozetřen se suchým diethyletherem za získání 3-9 (3,05 g) jako bezbarvé pevné látky.
Krok I
Příprava /V-{(1S)-1-í2-(1-(í(3S,4R)-1-řerc-butvl-4-(2,4-difluorfenyl)-PVrrolidin-3-vl1karbonyl)piperidin-4-vl)-5-chlorfenvl)ethvl)acetamidu (310)
A/,A/-diisopropylethylamin (5,86 ml, 33,6 mmol) byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu kyseliny (3S,4R)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3-karboxylové (3-9) (3,07 g, 9,61 mmol), hydrochloridu Λ/-[( 1 S)-1 -(5-chlor-2-piperidin-4-ylfenyl)ethyl]acetamidu
- 92 (3,05 g, 9,61 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (4,38 g, 11,5 mmol) v Λ/,Λ/-dimethylformamidu (20 ml) při teplotě laboratoře. Po přibližně 18 h byla reakční směs vlita do vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny (Na2SO4) a zakoncentrovány ve vakuu. Čištění zbytku bleskovou chromatografií na silikagelu (gradientová eluce; 0 - 9% methanol (obsahující 10% obj./obj. hydroxid amonný)/methylenchlorid jako eluent) poskytlo 3-10 (5,2 g) jako pěnu m/z (ES) 546 (MH+).
Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: vypočteno pro C3oH3gCIF2N302: (MH+): m/z 546.2699; nalezeno: m/z 546.2693.
Hydrochloridová sůl sloučeniny 3-10 byla připravena následujícím způsobem: Nasycený roztok chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) byl přidán k míchanému roztoku 3-10 (5,20 g, 9,52 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C. Po 10 min byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a surový zbytek byl rozetřen dvakrát se suchým diethyletherem za získání sloučeniny 3-10.HCI (5,55 g) jako bezbarvé pevné látky.
Podobnými postupy jako bylo popsáno výše a pro příklad 1 byly připraveny následující sloučeniny.
-ě»
·· ···· 9 ·
Příkl. č. R3a R3b Rodič, iont m/z (M + H)
105 , H íNH2 442
106 H 0 N Me H 4S4
107 H 0 Y“e H 49S
10S H 0 Ύ H Me 512
109 H 0 ii M5 r Me 526
110 H Y 552
111 H 0 . II Y ''Y^Yle H k Me 540
··· ·· » 9 · • · 99
112 Η ''Α 538
113 Η ’ 0 Me ΥΪ 566
114 Η 564
115 Η 546
116 Η °χ ζ° Ν Me · Η 520
117 Η \/ΝΗ2 456
118 Η „Me Η . Γ \Α^ Ν Me Τ 0 541
119 Η Msx Me Η 1 \ aW αΆ ϊ 0 541
120 Η Η Η \ ..Ν ΑΨ Τ Μθ ό 513
121 Η Η Μθ AT M e ' 0 513
122 Η Η Η Τ ΡΜθ 0 Me 555
123 Η Η Me Τ 0 498
124 Η Η γ „N γ Me 0 512
·. WWWW
- 95 • · • · • ·· • · 9 ·
99
125 Η u · Me Ji γ Me 0 526
126 Η κ Μθ γ Me 0 540
127 Η Me A? 0 555
128 Η -A0 0 • 526
129 Η J° Me 0 541
130 Η 2/ op~y o
131 Η 0, ,0 Me JsY Η Ϊ + mA'0 . 601
132 Η 0 u II n . Νγ 538
133 Η 0 II N Νγ 537
134 - Η 0 ί V0 NV 554
135 Η 0 - Ά°> 537
• · · · · · í*
··
Ί»
136 Η 0 !! ΥΥΛ Η ’Ι ΰ—Me Ν'Ν 552
137 Η 0 ' Η ! ,Ν Υ 537
13S Η 0 1 Η αΥ •π 11 Ν π Me 551
139 Η \yNH2 Me 468
140 C1 • \γΝΗ2 Me 504
141 C1 Η \Λΐ Me ι Υ Με; 0 546
142 F Η Me 1 Υ· Me 0 530
143 CI X^YMe Me 0 546
144 C1 Η = II Me 0 546
145 - C1 Vr° Me 0 586
146 F T i Me 0
147 C1 ύΥ Me 0 560
148 F H Ύ Y^Me Me 0
- 97 ·· ····
149 Cl tt Μθ Υ-Λθ Me 0 574
150 Cl Me 0 '588
151 Cl Η H γΥγΥ ι Y Me Me 0 561
152 F Η H T Y Me Me 0
153 Cl Η H \γΝγγΝγ-Μθ Y Y YMe Me 0 Me 603
154 Cl H YYvMe Me Me q
155 F H Y-N Me Μθ Me q 544
156 H H γ-N Me Me- Me J
157 H H γγ^Μθ Me 0 512
15S Cl ~~~NK ' 544
159 Cl ' H γ-Μ Yy° 544
160 F Me γ-N Me i Υ Me 0 544
161 CF3 H Y-N.Jvle i Y Me 0 580
162 Cl H Y-N^Me MSJ 0 560
- 98 • 9
• · · · · · • · ··
163 Et H i T Me 0 . 540
164 CI \^NH2 Me 504
165 CI h rV ΥγΥΥθ Me 0 614
166 CI H H νΆ Me 0 615
167 Cl Me H 'Y Me 0 612
168 Cl MY H . f 1 ΎΝγΑ/Ν Me 0 610
169 Cl H Υ/ΝγΜθ Me-ivle0 574
170 Cl H \ Y. | Μ Θ Me . 610
171 Cl H \.N 544
172 Cl Y>0 544
173 Cl 1 /==° M H 546
174 Cl H u 558
175 Cl 0 II 544
176 Cl 0 Ý> . 544
177 Cl H 546
178 Cl H ^0 546
179 F H Me ' Ξ Y Me 0 530
180 F H Me 0 530
Příklady 181 - 184
Podobným způsobem jako bylo popsáno výše pro příklad 1, ale s použitím odpovídající kyseliny 1-(t-butyl)-3-(2,4-difluorfenyl)piperidin4-karboxylové jako meziproduktu pro vazebnou reakci peptidů s odpovídajícím substituovaným 4-fenylpiperidinovým meziproduktem,
Příkl. č. R3a R£b Rodič, iont m/z (M + H)
1S1 H COOMe 499
182 H 0 ^N^Me H 498
1S3 H ch2ch2cn
184 Cl COOMe
- 100 Příklad 185
Sloučenina z tohoto příkladu byla připravena podobným postupem jako bylo popsáno výše pro příklad 1, ale s použitím kyseliny (3/?,4S)-1-řerc-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidin-3karboxylové pro vazebnou reakci peptidu; hmotnostní spektrum: m/z 518 (M+H).
Příklad 186
Podobným postupem jako bylo popsáno pro příklad 1 výše byla také připravena následující sloučenina:
A. Vazebný test j
Tento test vazby na membrány byl použit pro identifikaci kompetitivních inhibitorů vazby 125l-NDP-alfa-MSH na klonované lidské MCR exprimované v buňkách vaječníků myší L nebo čínských křečků (CHO).
Buněčné linie exprimující melanokortinové receptory byly pěstovány v baňkách T-180 . obsahujících selektivní médium s následujícím složením: 1 I Dulbecco’s modified Eagles Medium (DMEM) s 4,5 g L-glukózy, 25 mM Hepes, bez pyruvátu sodného, (Gíbco/BRI); 100 ml 10% teplem inaktivovaného fetálního bovinního séra (Sigma); 10 ml 10 000 jednotek/ml penicilinu a 10 000 pg/ml streptomycinu (Gibco/BRI); 10 ml 200 mM L-glutaminu (Gibco/BRI); 1 mg/ml geneticinu (G418) (Gibco/BRI). Buňky byly pěstovány při 37 °C s řízením obsahu CO2 a vlhkosti až do dosažení požadované hustoty buněk a počtu buněk.
Médium bylo odlito a bylo přidáno bezenzymové disociační médium v množství 10 ml/monovrstvu (Specialty Media lne.). Buňky byly inkubovány při 37 °C 10 min nebo až do odloupnutí buněk při poklepání baňkou o ruku.
Buňky byly sklizeny do 200 ml centrifugačních zkumavek a centrifugovány při 1000 ot/min, 4 °C 10 min. Supernatant byl odstraněn a buňky byly resuspendovány v pufru pro preparaci membrán 5 ml/monovrstvu s následujícím složením: 10 mM Tris pH 7,2 - 7,4; 4 pg/ml, Leupeptin (Sigma); 10 pM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim): 40 pg/ml bacitracin (Sigma); 5 pg/ml Aprotinin (Sigma); 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Buňky byly homogenizovány na homogenizátoru s motorovým pohonem (Talboy, nastavení 40), s použitím 10 zdvihů a homogenát byl centrifugován při 6000 ot/min, 4 °C, 15 min.
Centrifugáty byly resuspendovány v /pufru pro preparaci membrán 0,2 ml/monovrstvu a alikvoty byly vloženy do zkumavek (500 (
- 1000 pl/zkumavku) a rychle zamraženy v kapalném dusíku a uchovávány při -80 °C.
Tetované sloučeniny nebo neznačený NDP-a-MSH byly přidány do 100 pl pufru pro vazbu membrán na konečnou koncentraci 1 pM.
- 102 Pufr pro vazbu membrán měl následující složení: 50 mM Tris pH 7,2; 2 mM CaCI2; 1 mM MgCI2; 5 mM KCI; 0,2% BSA; 4 pg/ml Leupeptin (SIGMA); 10 pM Phosphoramidon (Boehringer Mannheim); 40 pg/ml bacitracin (SIGMA); 5 pg/ml Aprotinin (SIGMA); a 10 mM Pefabloc (Boehringer Mannheim). Bylo přidáno 100 pl pufru pro vazbu membrán obsahujícího 10 - 40 pg membránového proteinu a potom 100 pM 125lNDP-a-MSH na konečnou koncentraci 100 pM. Získaná směs byla krátce rozmíchána a inkubována 90 až 120 min při laboratorní teplotě za třepání.
Směs byla zfiltrována na filtračním zařízení Packard Microplate 196 filter apparatus s použitím filtru Packard Unifilter 96-well GFIC filter s 0,1 % polyethyleniminem (Sigma). Filtr byl promyt (5 x celkem 10 ml na jamku) při laboratorní teplotě pufrem o složení 50 mM TrisHCI pH 7,2 a 20 mM NaCl. Filtr byl vysušen a uzavřen na dně a do každé jamky bylo přidáno 50 pl scintilační kapaliny Packard Microscint-20. Vrchní část jamek byla uzavřena a radioaktivita byla měřena v čítači Packard Topcount Microplate Scintillation counter.
B. Funkční test
Funkční testy založené na buňkách byly vyvinuty pro odlišení agonistů melanokortinového receptoru od antagonistů.
Buňky (například CHO nebo L-buňky nebo jiné eukaryotické buňky) exprimující lidský melanokortinový receptor (viz např. Yang Y. K.; Ollmann Μ. M.; Wilson B. D.; Dickinson C.; Yamada T.; Barsh G.
S.; Gantz I.; Mol. Endocrinol., březen 1997; 11(3) 274 - 80) byly odděleny od lahví pro tkáňové kultivace opláchnutím fyziologickým roztokem s fosfátovým pufrem bez Ca a Mg (14190 - 136, Life Technologies, Gaithersburg, MD) a uvolněny po 5 min inkubací při 37 °C s bezenzymovým disociačním pufrem (S-014-B, Specialty Media, Lavellette, NJ). Buňky byly odděleny centrifugací a resuspendovány v médiu Eagle's Balanced Salt Solution (14015 - 069,
- 103 Life Technologies, Gaithersburg, MD) s přídavkem 10 mM HEPES pH 7,5, 5 mM MgCI2, 1 mM glutaminu a 1 mg/ml bovinního sérového albuminu. Buňky byly spočítány a zředěny na koncentraci 1 až 5 x 106/ml. K Buňkám byl přidán inhibitor fosfodiesterázy 3-isobutyl-1-methylxanthin na koncentraci 0,6 mM.
Testované sloučeniny byly naředěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) (10'5 až 10'1° M) a 0,1 objemu roztoku sloučeniny bylo přidáno k 0,9 objemu buněčné suspenze; konečná koncentrace DMSO byla 1 %. Po inkubaci při teplotě laboratoře 45 min byly buňky lyžovány inkubací při 100 °C 5 min pro uvolnění nahromaděného cAMP.
Množství cAMP bylo měřeno v alikvotu buněčného lyzátu s použitím detekčního testu cAMP Amersham (Arlington Heights, IL) (RPA556). Množství vyprodukovaného cAMP, které pochází od neznámé sloučeniny, bylo porovnáno s množstvím cAMP vyprodukovaného jako odpověď na alfa-MSH, který byl definován jako 100 % agonista. Hodnota EC50 je definována jako koncentrace sloučeniny, která vede k polovině maximální stimulace při porovnání s její vlastní maximální mírou stimulace.
Test antagonistické aktivity
Antagonistická aktivita byla definována jako schopnost sloučeniny blokovat produkci cAMP jako odpověď na alfa-MSH. Roztoky testovaných sloučenin a suspenze buněk obsahujících receptor byly připraveny a smíseny jak bylo popsáno výše. Směs byla inkubována 15 min a k buňkám byla přidána dávka EC50 (přibližně 10 nM alfa-MSH). Test byl ukončen ve 45 min a množství cAMP bylo měřeno jak bylo popsáno výše. Procento inhibice bylo zjištěno porovnáním množství cAMP vyprodukovaného v přítomnosti testované sloučeniny a množství cAMP v nepřítomnosti testované sloučeniny.
- 104 C. Modely příjmu potravy in vivo
1) Noční příjem potravy. Laboratorním potkanům Sprague Dawley se intracerebroventrikulárně vstříkne 400 nl 50% propylenglykolu/umělé cerebrospinální kapaliny 1 h před začátkem cyklu tmy (12 h). Příjem potravy se zjišťuje s použitím počítačového systému, u kterého je veškerá potrava potkanů umístěna na váze monitorované počítačem. Měří se kumulativní příjem potravy 16 h po podání sloučeniny.
2) Příjem potravy u myší s obezitou indukovanou pomocí diety. Samci myší C57/B16J byli udržování na dietě s vysokým obsahem tuku (60 % tukových kalorií) 6,5 měsíce od 4 týdnů věku a intraperitoneálně jim byla podávána testovaná sloučenina. V období 8 dnů se měří příjem potravy a tělesná hmotnost. Zjišťují se biochemické parametry související s obezitou, včetně hladin leptinu, insulinu, triglyceridů, volných mastných kyselin, cholesterolu a sérové glukózy.
D. Test reflexu ex copula potkanů
Při testu se používají sexuálně zralí (starší 60 dnů) samci potkanů kmene Caesarian Derived Sprague Dawley (CD) s chirurgicky odstraněným závěsným vazem, aby se zabránilo zpětnému stažení penisu do penilního pouzdra při hodnocení reflexu ex copula. Zvířata dostávají potravu a vodu dle libosti a udržují se na normálním cyklu světlo/tma. Studie se provádějí v průběhu období světla.
1) Příprava pro test reflexu ex copula v poloze naznak. Tato příprava trvá přibližně 4 dny. V den 1 se zvířata umístí v poloze naznak v zatemněném omezovacím zařízení a ponechají 15 až 30 min. V den 2 se zvířata umístí v poloze naznak v omezovacím zařízení na 15 až 30 min. V den 3 se zvířata umístí v poloze naznak v omezovacím zařízení se staženým penilním pouzdrem a ponechají 15
- 105 až 30 min. V den 4 se zvířata umístí v poloze naznak v omezovacím zařízení se staženým penilním pouzdrem a ponechají až do objevení penilních reakcí. Některá zvířata vyžadují pro přípravu další dny, protože nejsou na postup úplně aklimatizována; nereagující zvířata se z dalšího vyhodnocování vyřadí. Po jakékoli manipulaci nebo vyhodnocování dostanou zvířata odměnu pro posílení reakce na podnět.
2) Test reflexu ex copula. Potkani se opatrně umístí v poloze naznak v omezovacím zařízení s přední částí těla umístěnou ve válci vhodné velikosti, aby byly umožněny normální pohyby hlavy a tlapek. Pro potkana o hmotnosti 400 až 500 g je průměr válce přibližně 8 cm. Dolní část těla a zadní nohy se upevní neadhezivním materiálem (vetrap). Další kus materiálu vetrap s otvorem, kterým se protáhne glans penis, se upevní přes zvíře pro udržení předkožkového pouzdra ve staženém stavu. Pozorují se reakce penisu, typicky nazývané jako testy genitálních reflexů ex copula. Typicky dojde spontánně během několika minut po stažení pouzdra k řadě penilních erekcí. Typa normálních reflektogenních erektilních reakcí zahrnují prodloužení, překrvení, pohárek a ohyb. Jako prodloužení je klasifikováno protažení penisu. Překrvení je dilatace glans penis. Pohárek (cup) je definován jako intenzivní erekce, při které se distální okraj glans penis krátkodobě otevře za vytvoření pohárku. Ohyb je dorsální flexe penisu.
Provádějí se vyhodnocení základní úrovně a/nebo vehikula, aby se zjistiol, jak a jestli budou zvířata reagovat. Některým zvířatům trvá dlouho nástup první reakce, atímco jiná nereagují vůbec. V průběhu vyhodnocení základní úrovně se zaznamenává doba nečinnosti do první reakce, počet a typ odpovědi. Doba testu je 15 inut až do první reakce.
Po odstupu minimálně 1 den mezi vyhodnoceními se stejným zvířatům podává testovaná sloučenina v dávce 20 mg/kg a hodnotí se penilní reflexy. Všechny testy se nahrábají na video a vyhodnocují
- 106 -
později. Údaje se sbírají a vyhodnocují použitím párových dvourozměrných t-testů pro porovnání základní hodnoty a/nebo hodnocení vehikula s hodnocením po podání léčiv u jednotlivých zvířat. Pro snížení variability se používají skupiny mimimálně 4 zvířat.
Do každé studie se zařazují pozitivní referenční kontroly pro zajištění ověření studie. Způsoby podávání zvířatům mohou být různé v závislosti na prováděné studii. Podává se intravenózně (i.v.), intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) a intracerebroventrikulárně (i.c.v.).
E. Modely ženské sexuální dysfunkce
Testy na hlodavcích relevantní pro ženskou sexuální receptivitu zahrnují model chování s lordózou a přímá pozorování kopulační aktivity. Existuje také model uretrogenitálního reflexu u anestetizováných potkanů s přerušenou míchou pro měření orgasmu u samců i samic. Tyto i další zavedené zvířecí modely ženské sexuální dysfunkce se popisují v článcích McKenna K. E. a další, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats,
Am. J. Physiol. (Regulátory Integrative Comp. Physiol 30): R1276 R1285, 1991; McKenna K. E. a další, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes ln Female Rats,
Pharm. Bioch. Behav., 40: 151 - 156, 1991; a Takahashi L. K. a další, Duál Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359: 194 - 207,1985.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány a bylo zjištěno, že se vážou na receptor melanokortinu-4. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají obecně hodnoty IC50 nižší než 2 μιη. Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také testovány funkčními testy a bylo zjištěno, že obecně aktivují receptor melanokortinu-4 s hodnotami EC50 nižší než 1 μιη.
» 9 «' ·
- 107 Příklady farmaceutického prostředku
Ve specifickém provedení orálního prostředku obsahujícího sloučeninu podle předkládaného vynálezu se 5 mg sloučeniny z příkladu 168 smísí s dostatečně jemně mletou laktózou pro poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg pro naplnění tvrdé želatinové kapsle velikosti O.
V dalším konkrétním provedení orálního prostředku s obsahem sloučeniny podle předkládaného vynálezu se 2,5 mg sloučeniny z příkladu 104 smísí s dostatečně jemně mletou laktózou pro poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg pro naplnění tvrdé želatinové kapsle velikosti O.
V dalším konkrétním provedení orálního prostředku s obsahem sloučeniny podle předkládaného vynálezu se 10 mg sloučeniny z příkladu 88 smísí s dostatečně jemně mletou laktózou pro poskytnutí celkového množství 580 až 590 mg pro naplnění tvrdé želatinové kapsle velikosti O.
I když byl vynález popsán a ilustrován na některých výhodných provedeních, odborníkům v oboru bude zřejmé, že je možno provádět různé modifikace a substituce, aniž by došlo k odchýlení od podstaty a rozsahu vynálezu. Je například možno používat jiných účinných dávek než jsou výhodné dávky uváděné výše, v důsledku variací reakcí léčeného savce pro vážnost poruch kostí způsobených resorpcí, nebo pro jiné indikace výše uvedených sloučenin podle vynálezu. Podobně se mohou lišit pozorované konkrétní farmakologické reakce v závislosti na použité vybrané účinné sloučenině a v závislosti na přítomnosti farmaceutických nosičů stejně jako na typu formulace a použitém způsobu podávání, přičemž tyto očekávané změny nebo rozdíly v dosažených výsledcích rovněž spadají do předmětů a provedení předkládaného vynálezu. Vynález je omezen pouze rozsahem následujících nároků, přičemž tyto nároky mají být • · ·· · 9
- 108 • ·· ·· interpretovány v rozumné siri.
Zastupuje:

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina strukturního vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl; kde r je 1 nebo 2;
    s je 0, 1 nebo 2;
    n je 0, 1 nebo 2;
    p je 0, 1 nebo 2;
    R1 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, amidino,
    C-i-4 alkyliminoyl,
    C-i-io alkyl, (CH2)n-C3-7 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, a (CH2)n-heteroaryl, kde heteroaryl je zvolený ze skupiny (1) pyridinyl, (2) furyl, (3) thienyl, (4) pyrrolyl,
    - 110 (5) oxazolyl, (6) thiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) isoxazolyl, (10) isothiazolyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) isochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzofuryl, (18) benzothienyl, (19) indolyl, (20) benzthiazolyl, a (21) benzoxazolyl;
    kde skupiny fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstítuované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; a alkyl a cykloalkyl jsou nesubstítuované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo;
    R2 je zvolený ze skupiny fenyl, naftyl, a heteroaryl kde heteroaryl je zvolený ze skupiny (1) pyridinyl, (2) furyl, (3) thienyl, (4) pyrrolyl,
    - 111 ·· ·♦*· (5) oxazolyl, (6) thiazolyl, (7) imidazolyl, (8) pyrazolyl, (9) isoxazolyl, (10) isothiazolyl, (11) pyrimidinyl, (12) pyrazinyl, (13) pyridazinyl, (14) chinolyl, (15) isochinolyl, (16) benzimidazolyl, (17) benzofuryl, (18) benzothienyl, (19) indolyl, (20) benzthiazolyl, a (21) benzoxazolyl;
    kde skupiny fenyl, naftyl a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3;
    každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny Ci-6 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklyl, (CH2)nC3-7 cykloalkyl, halogen,
    OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC=N,
    112 -
    • · · • · · • '· · ·# • · ·· • * • · ···· • • • · · • * t · ·· · · • · · *·· • ·
    (CH2)nCO2R4,
    NOs, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3,
    CH2CF3,
    OCF3, a OCH2CF3;
    kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, C1.4 alkyl, trifluormethyl a C 1.4 alkoxy; a kde kterýkoli atom uhlíku methylenové skupiny (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a C1-4 alkyl; nebo dva substituenty, jestliže jsou na stejné methylenové skupině (CH2), tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, cyklopropylovou skupinu;
    každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
    Cve alkyl, (CH2)n-fenyl, ···
    - 113 (CH2)n-heteroalyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heterocyklyl, (CH2)nC3-7 cykloalkyl, a (CH2)nC3-7 bicykloalkyl;
    kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C1-4 alkyl, hydroxy a Cu alkoxy; nebo dvě skupiny R4 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NCi.4 alkyl;
    každá skupina R5 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
    Ci-8 alkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, a (CH2)nC3.7 cykloalkyl;
    kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterákoli methylenová skupina (CH2) ve skupině R5 je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a Ci_4 alkyl; nebo dvě skupiny R5 společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří 5- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NCi.4 alkyl; a
    X je zvolena ze skupiny
    114 -
    Ci-8 alkyl, (CH2)nC3-8 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)nheterocykly1, (CH2)nC<
    (CH2)nCON(R5R5), (CH2)nCO2R5, (CH2)nCOR5, (CH2)nNR5C(O)R5, (CH2)nNR5CO2R5, (CH2)nNR5C(O)N(R5)2, (CH2)nNR5SO2R5, (CH2)nS(O)pR5, (CH2)nSO2N(R5)(R5), (CH2)nOR5, (CH2)nOC(O)R5, (CH2)nOC(O)OR5, (CH2)nOC(O)N(R5)2, (CH2)nN(R5)(R5), a (CH2)nNR5SO2N(R5)(R5);
    kde heteroaryl je jak definováno výše; fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterýkoli methylen (CH2) ve skupině X je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C1-4 alkyl; a
    Y je zvolena ze skupiny
    - 115 atom vodíku,
    Ci-8 alkyl,
    C2-6 alkenyl, (CH2)nC3-8 cykloalkyl, (CH2)n-fenyl, (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, a (CH2)n-heterocyklyl;
    kde heteroaryl je jak definováno výše, a fenyl, naftyl, a heteroaryl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; alkyl, cykloalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterýkoli methylen (CH2) ve skupině Y je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C1-4 alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina R1 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cv6 alkyl, (CH2)o--iC3-6 cykloalkyl a (CH2)o-ifenyl; kde fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; a alkyl a cykloalkyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina R2 je fenyl nebo thienyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
    ·· ····
    I '
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde skupina R2 je fenyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
    i
    I
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina X je zvolena ze skupiny (CH2)n-fenyl, r (CH2)n-naftyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)nC3_8 cykloalkyl, a (CH2)n-heterocyklyl;
    kde fenyl, naftyl a heteroaryl jsou popřípadě substiuované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; cykloalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a kde kterákoli methylenová skupina (CH2) ve skupině X je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a . CV4 alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde skupina X je zvolena ze skupiny (CH2)0-ifenyl, (CH2)o-iheteroaryl, a <· (CH2)0-iheterocyklyl;
    kde fenyl a heteroaryl jsou popřípadě substiuované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; heterocyklyl je popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle v zvolenými ze skupiny R3 a oxo; a CH2 je nesubstituovaná nebo l£.
    I' substituovaná jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými
    I’ ze skupiny halogen, hydroxy, a C-|.4 alkyl.
    fe ' κ
    - 117
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina X je fenyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde r je 1 nebo 2 a s je 1.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 strukturního vzorce Ila nebo lib s uvedenou relativní stereochemickou konfigurací trans:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
    kde r je 1 nebo 2 n je 0, 1, nebo 2;
    p je 0, 1, nebo 2;
    R1 je atom vodíku, amidino, C1.4 alkyliminoyl, C-|.6 alkyl, C5-6 cykloalkyl, (CH2)o-i fenyl nebo (CH2)o-i heteroaryl; kde fenyl a heteroaryl jsou nesubstítuované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3, a alkyl a cykloalkyl jsou nesubstítuované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3 a oxo;
    R2 je fenyl nebo thienyl popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3; každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny
    - 118 <&·
    Ci-6 alkyl, (CH2)n-heteroaryl, (CH2)n-heterocyklyl, halogen,
    OR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nC=N, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4, (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(O)pR4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2:)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nNR4C(O)-heteroaryl, , (CH2)nC(O)NR4N(R4)2, (CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)nC(O)N(R4)2,
    CF3, ch2cf3,
    OCF3i a OCH2CF3;
    kde fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, CV4 alkyl, trifluormethyl, a Ci.4 alkoxy; a kde kterýkoli atom uhlíku methylenové skupiny (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy a Cv4 alkyl; nebo dva substituenty, jestliže jsou na stejné methylenové skupině (CH2), společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, tvoří skupinu cyklopropyl;
    • 4 ···· ·· « · ·· ·· · · ·
    -119 - : : :. :
    ··· · · · · ·. * ··· ·· ··· ·*· ·’ · každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku,
    Ct.s alkyl, fenyl, heteroaryl, (CH2)o-i heterocyklyl, a C3.6 cykloalkyl;
    kde skupiny alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstituované nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, C1-4 alkyl, hydroxy, a C-m alkoxy;
    nebo dvě skupiny R4 spolu s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S, a NCm alkyl; a
    X je fenyl nebo heteroaryl, z nichž každý je popřípadě substituovaný jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny R3.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 strukturního vzorce lila nebo lllb s uvedenou relativní stereochemickou konfigurací trans·.
    kde r je 1 nebo 2;
    R1 je atom vodíku, C1-4 alkyl, nebo (CH2)o-i fenyl;
    každá skupina R3 je nezávisle zvolena ze skupiny
    Cve alkyl, (CH2)0-i heteroaryl, (CH2)0-i heterocyklyl, halogen,
    OR4, (CH2)0-iN(R4)2, (CH2)o-iC=N, (CH2)0-iCO2R4, (CH2)0-iNR4SO2R4, (CH2)0-iSO2N(R4)2, (CH2)o-iS(0)pR4, (CH2)0-iNR4C(O)N(R4)2, (CH2)0-iC(O)N(R4)2, (CH2)0-iNR4C(O)R4, (CH2)0-iNR4CO2R4, (CH2)0.i NR4C(O)-heteroaryl, (CH2)0-iC(O)NR4N(R4)2, (CH2)0-iC(O)NR4NR4C(O)R4,
    O(CH2)0-iC(O)N(R4)2, cf3, ch2cf3,
    OCF3i a OCH2CF3;
    kde fenyl, naftyl, heteroaryl, cykloalkyl, a heterocyklyl jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, oxo, C1.4 alkyl, trifluormethyl, a C1-4 alkoxy; a kde kterýkoli atom uhlíku methylenové skupiny (CH2) ve skupině R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný
    - 121 jednou až dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, hydroxy, a C-|.4 alkyl; nebo dva substituenty, jestliže jsou na stejné methylenové skupině (CH2), tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, skupinu cyklopropyl; a každá skupina R4 je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, ' Cvs alkyl, fenyl, heteroaryl, (CH2)o-i heterocyklyl, a C3-6 cykloalkyl;
    kde alkyl, fenyl, heteroaryl, heterocyklyl, a cykloalkyl jsou nesubstituovaná nebo substituované jednou až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny halogen, Cv4 alkyl, hydroxy, a Ci_4 alkoxy; nebo dvě skupiny R4 společně s atomem, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný mono- nebo bicyklický kruhový systém popřípadě obsahující další heteroatom zvolený ze skupiny O, S a NCi.4 alkyl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 zvolená ze skupiny zahrnující •ě' • · · · · ·
    - 122 - • · · · · ·
    - 123 -
    F
    F
    124 -
    - 125 - nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11 zvolená ze skupiny zahrnující nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 126
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12, kterou je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 12, kterou je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    - 127
  16. 16. Způsob léčení nebo prevence poruch, onemocnění nebo stavů reagujících na aktivaci melanokortinového receptoru-4 u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  17. 17. Způsob léčení nebo prevence obezity u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  18. 18. Způsob léčení nebo prevence obezity nebo diabetes mellitus u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  19. 19. Způsob léčení nebo prevence mužské nebo ženské sexuální dysfunkce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  20. 20. Způsob léčení nebo prevence erektilní dysfunkce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci.
  21. 21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    c
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje druhou
    - 128 účinnou složku zvolenou ze skupiny látky zvyšující citlivost na inzulín, látky napodobující inzulín, sulfonylmočoviny, inhibitoru α-glukosidázy, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, serotonergního prostředku proti obezitě, agonisty p3-adrenoreceptoru, antagonisty neuropeptidu Y1 a Y5, antagonisty receptoru hormonu koncentrujícího melanin a antagonisty nebo inverzního agonisty kanabinoidního receptoru CBv
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje druhou účinnou složku zvolenou ze skupiny inhibitoru cyklické GMP-selektivní fosfodiesterázy typu V, antagonisty a2-adrenergního receptoru a dopaminergního prostředku.
  24. 24. Způsob léčení erektilní dysfunkce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 23 savci.
  25. 25. Způsob léčení erektilní dysfunkce u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s inhibitorem cyklické GMP-selektivní fosfodiesterázy typu V, antagonistou a2adrenergního receptoru nebo dopaminergním prostředkem ft
    Ú savci.
    i .
    *
  26. 26. Způsob léčení diabetů nebo obezity u savce v případě potřeby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s látkou zvyšující citlivost na inzulín, látkou napodobující inzulín, sulfonylmočovinou, inhibitorem α-glukosidázy, inhibitorem HMG-CoA reduktázy,
    - 129 - serotonergním prostředkem proti obezitě, agonistou β3adrenoreceptoru, antagonistou neuropeptidu Y1 a Y5, antagonistou receptorů hormonu koncentrujícího melanin nebo antagonistou nebo inverzním agonistou kanabinoidního receptorů CB-isavci.
    .4
  27. 27. Způsob léčení obezity u savce v případě potřeby, který zahrnuje 'i· podávání terapeuticky účinného množství prostředku podle nároku 22 savci.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 12, kde farmaceuticky přijatelnou solí je hydrochloridová sůl.
    Zastupuje:
CZ20032325A 2001-02-28 2002-02-25 Acylované piperidinové deriváty CZ20032325A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27225801P 2001-02-28 2001-02-28
US30011801P 2001-06-22 2001-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032325A3 true CZ20032325A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=26955402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032325A CZ20032325A3 (cs) 2001-02-28 2002-02-25 Acylované piperidinové deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6818658B2 (cs)
EP (1) EP1383501B1 (cs)
JP (2) JP4104983B2 (cs)
KR (1) KR20030076716A (cs)
CN (1) CN1633297A (cs)
AT (1) ATE358481T1 (cs)
AU (1) AU2002258414B2 (cs)
BG (1) BG108132A (cs)
BR (1) BR0207658A (cs)
CA (1) CA2439152C (cs)
CZ (1) CZ20032325A3 (cs)
DE (1) DE60219295T2 (cs)
EA (1) EA200300944A1 (cs)
EE (1) EE05440B1 (cs)
ES (1) ES2283550T3 (cs)
GE (1) GEP20053710B (cs)
HR (1) HRP20030668A2 (cs)
HU (1) HUP0303376A3 (cs)
IL (1) IL157253A0 (cs)
IS (1) IS2474B (cs)
MX (1) MXPA03007785A (cs)
NO (1) NO20033812L (cs)
NZ (1) NZ527364A (cs)
PL (1) PL210793B1 (cs)
RS (1) RS63203A (cs)
SK (1) SK286917B6 (cs)
WO (1) WO2002068388A2 (cs)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1385506B1 (en) 2001-02-28 2009-05-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
WO2002068387A2 (en) * 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
JP4336196B2 (ja) 2001-07-18 2009-09-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としての架橋ピペリジン誘導体
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2498272A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
MY134457A (en) * 2002-11-22 2007-12-31 Merck & Co Inc Substituted amides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004078717A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Merck & Co., Inc. Acylated piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US6998488B2 (en) 2003-03-10 2006-02-14 Merck & Co., Inc. Process and intermediates for the preparation of 4-aryl piperidines
CN1764458A (zh) 2003-03-26 2006-04-26 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的双环哌啶衍生物
GB0308333D0 (en) * 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR044510A1 (es) * 2003-04-14 2005-09-14 Merck & Co Inc Procedimiento e intermedios para preparar acidos carboxilicos de pirrolidina
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
CA2532808A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
WO2005047251A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
GB0402492D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2007530690A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
EP1773347A4 (en) * 2004-07-16 2007-09-05 Merck & Co Inc PIPERIDINE ACYLATED DERIVATIVES AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS 4
CN1988906A (zh) 2004-07-19 2007-06-27 默克公司 用作黑皮质素－4受体激动剂的酰基化哌啶衍生物
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080085885A1 (en) * 2004-08-13 2008-04-10 Linda Bristow Inhibition Of Voluntary Ethanol Consumption With Non-Peptidyl Melanocortin-4 Receptor Agonists
EP1804798A4 (en) * 2004-10-05 2008-01-23 Merck & Co Inc METHODS OF TREATING AN ABUSE OF A SUBSTANCE OF AN ADDICTION TO THAT SUBSTANCE
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080200376A1 (en) * 2004-10-29 2008-08-21 Maccoss Malcolm Compositions and Methods For the Treatment Of Obesity and Sexual Dysfunction
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
WO2006057904A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process
GB0428514D0 (en) 2004-12-31 2005-02-09 Prosidion Ltd Compounds
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
WO2007002462A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of mc4r agonist and process for synthesis
WO2007016361A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pharmaceutical compounds
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1933836A2 (en) * 2005-09-30 2008-06-25 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2625877A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
ES2402581T3 (es) * 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
JP5243274B2 (ja) * 2006-02-23 2013-07-24 ファイザー・リミテッド ４型メラノコルチン受容体アゴニストのピペリジノイルピロリジン
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
TWI332501B (en) * 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
JP5187901B2 (ja) * 2006-08-30 2013-04-24 塩野義製薬株式会社 ヒドラジンアミド誘導体
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
CA2673359A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Cb1 receptor modulators
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
US8399486B2 (en) * 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
EP2326638B9 (en) 2008-08-06 2013-11-13 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
CA2744511A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of pyrollidine-3-carboxylic acids
CA2748587A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2010089685A1 (en) 2009-02-03 2010-08-12 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
JP2012516885A (ja) 2009-02-04 2012-07-26 ファイザー・インク ４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
WO2010103438A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
EP2406253B1 (en) 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
NZ596467A (en) 2009-06-05 2014-01-31 Pfizer L- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as gpr 119 modulators
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013505290A (ja) 2009-09-23 2013-02-14 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
PE20121469A1 (es) 2009-11-10 2012-11-01 Pfizer Inhibidores de n1- pirazoloespirocetona acetil-coa carboxilasa
CA2778316A1 (en) 2009-11-10 2011-05-19 Pfizer Inc. N-2 pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
EP2501685A1 (en) 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
WO2011061679A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Pfizer Inc. Imidazo-pyrazoles as gpr119 inhibitors
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
HUE025774T2 (en) 2010-03-19 2016-05-30 Pfizer 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl-2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011158149A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Pfizer Inc. 2-(3,5-disubstitutedphenyl)pyrimidin-4(3h)-one derivatives
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PT2621493T (pt) 2010-09-30 2016-11-14 Pfizer Inibidores de n1-pirazolospirocetona acetil-coa carboxilase
RU2540337C2 (ru) 2010-10-29 2015-02-10 Пфайзер Инк. N1/N2-ЛАКТАМНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗ
AU2011346670B2 (en) 2010-12-23 2015-05-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
PL2699576T3 (pl) 2011-04-22 2016-05-31 Pfizer Pochodne pirazolospiroketonu do zastosowania jako inhibitory karboksylazy acetylo-COA
JP2014520879A (ja) 2011-07-15 2014-08-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
US8927577B2 (en) 2011-07-22 2015-01-06 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
MA37385B1 (fr) 2012-04-06 2019-09-30 Pfizer Inc Etat De Delaware Inhibiteurs de diacylglycérol-acyltransférase 2
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
CA2893256A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
EP2935282A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015052610A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
AP2016009407A0 (en) 2014-03-17 2016-08-31 Pfizer Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related disorders
EA030085B1 (ru) 2014-04-10 2018-06-29 Пфайзер Инк. 2-АМИНО-6-МЕТИЛ-4,4a,5,6-ТЕТРАГИДРОПИРАНО[3,4-d][1,3]ТИАЗИН-8a(8H)-ИЛ-1,3-ТИАЗОЛ-4-ИЛ АМИДЫ
AU2015268505C1 (en) 2014-05-29 2018-04-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel pyrrolidine compound and application as melanocortin receptor agonist
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
WO2016092413A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate ampk
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
EP3310784B1 (en) 2015-06-17 2020-10-07 Pfizer Inc Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors.
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
WO2017051276A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
TN2018000198A1 (en) 2015-12-29 2019-10-04 Pfizer Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as ketohexokinase inhibitors
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
MX2021002428A (es) 2018-08-31 2023-01-02 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas.
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
CA3140972A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
EP3953327B1 (en) * 2019-11-07 2023-12-27 Lg Chem, Ltd. Melanocortin-4 receptor agonists
WO2023026180A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Pfizer Inc. Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69429768T2 (de) 1993-04-05 2002-09-19 Competitive Tech Inc Diagnose und behandlung von erektilen funktionsstörungen
US6166037A (en) * 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
JP2001526178A (ja) 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
ATE273704T1 (de) 1999-06-03 2004-09-15 Maxim Pharm Inc Ophthalmische histamin-enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
AP2002002596A0 (en) * 2000-02-11 2002-09-30 Vertex Pharma Piperazine and piperidine derivatives.
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
JP2003527444A (ja) 2000-03-23 2003-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体アゴニストとして作用するスピロピペリジン誘導体
AU6497701A (en) 2000-05-30 2001-12-11 Merck & Co Inc Melanocortin receptor agonists
WO2002068387A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1385506B1 (en) 2001-02-28 2009-05-06 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP1383501A2 (en) 2004-01-28
PL210793B1 (pl) 2012-03-30
IS2474B (is) 2008-12-15
SK10872003A3 (sk) 2004-02-03
EE200300415A (et) 2003-12-15
DE60219295D1 (de) 2007-05-16
PL372160A1 (en) 2005-07-11
WO2002068388A3 (en) 2003-03-13
US6818658B2 (en) 2004-11-16
KR20030076716A (ko) 2003-09-26
GEP20053710B (en) 2005-12-26
HUP0303376A2 (hu) 2004-01-28
NO20033812L (no) 2003-10-28
HUP0303376A3 (en) 2007-08-28
ATE358481T1 (de) 2007-04-15
EE05440B1 (et) 2011-08-15
DE60219295T2 (de) 2008-01-03
BG108132A (bg) 2004-12-30
NZ527364A (en) 2004-12-24
JP2008150394A (ja) 2008-07-03
CA2439152C (en) 2008-06-17
JP5094453B2 (ja) 2012-12-12
EP1383501A4 (en) 2005-10-12
CA2439152A1 (en) 2002-09-06
HRP20030668A2 (en) 2005-08-31
NO20033812D0 (no) 2003-08-27
IL157253A0 (en) 2004-02-19
MXPA03007785A (es) 2003-12-08
ES2283550T3 (es) 2007-11-01
EA200300944A1 (ru) 2004-04-29
US20030225060A1 (en) 2003-12-04
JP2004529105A (ja) 2004-09-24
WO2002068388A2 (en) 2002-09-06
EP1383501B1 (en) 2007-04-04
IS6901A (is) 2003-07-31
SK286917B6 (sk) 2009-07-06
JP4104983B2 (ja) 2008-06-18
CN1633297A (zh) 2005-06-29
RS63203A (en) 2006-12-15
BR0207658A (pt) 2005-10-25
AU2002258414B2 (en) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032325A3 (cs) Acylované piperidinové deriváty
EP1372653B1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
EP1385506B1 (en) Acylated piperidine derivates as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
US6458790B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
AU2002258414A1 (en) Acylated Piperidine Derivatives as Melanocortin-4 Receptor Agonists
AU2002255597A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
AU2002250343A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002320494A1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1411940A1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US20040266821A1 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists