KR20110117127A

KR20110117127A - 결정질 ｎ-｛(1ｓ)-2-아미노-1-［(3-플루오로페닐)메틸］에틸｝-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1ｈ-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드

Info

Publication number: KR20110117127A
Application number: KR1020117017843A
Authority: KR
Inventors: 핑균 와이. 첸; 제프리 골딩
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2009-01-30
Filing date: 2010-01-28
Publication date: 2011-10-26
Also published as: JP6328590B2; TW201038564A; CR20110422A; CO6400189A2; WO2010088331A1; SG172926A1; JP6924794B2; JP2019135237A; JP2015212269A; JP2012516344A; UA106740C2; EP2400964A1; MX2011008073A; US8609711B2; AU2010208265B2; EA018907B1; US20150045405A1; EP4242206A1; UY32407A; IL214023A

Abstract

개선된 AKT 억제 화합물인 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 개시한다.

Description

결정질 Ｎ-｛(1Ｓ)-2-아미노-1-［(3-플루오로페닐)메틸］에틸｝-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1Ｈ-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드{CRYSTALLINE N-｛(1S)-2-AMINO-1-[(3-FLUOROPHENYL)METHYL]ETHYL｝-5-CHLORO-4-(4-CHLORO-1-METHYL-1H-PYRAZOL-5-YL)-2-THIOPHENECARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE}

본 발명은 개선된 단백질 키나제 B (이후 PKB/Akt, PKB 또는 AKT) 억제 화합물인 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다. 상기 화합물은 하기 구조식 I로 나타내어 진다.

<구조식 I>

본 발명의 화합물은 AKT 활성의 억제제로서, 및 암 및 관절염의 치료에서 유용하다.

N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 국제 출원 제PCT/US08/053269호 (국제 출원일 2008년 2월 7일; 국제 공개 번호 제WO 08/098104호 및 국제 공개일 2008년 8월 14일) (실시예 96의 화합물)에 AKT 활성의 억제제로서, 특히 암 및 관절염의 치료에 유용한 것으로서 그의 제약상 허용되는 염과 함께 개시 및 청구된 화합물이다. 상기 출원의 전체 개시내용은 참조로 포함된다. 국제 출원 제PCT/US08/053269호는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조를 개시하고 있다. 그러나, 국제 출원 제PCT/US08/053269호의 실시예 96의 방법으로 제조된 히드로클로라이드 형태는 비결정질이다.

도 1은 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 3은 비결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.

N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 히드로클로라이드 염은 결정질 형태로 제조될 수 있으며, 이러한 결정질 형태가 유리 산 및 다른 염 형태 (비결정질 히드로클로라이드 형태 포함)에 비해 많은 이점을 갖는다는 것이 본 발명에 와서야 밝혀졌다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드의 결정질 형태는 제약 투여 형태, 특히 정제로 보다 쉽게 제형화되고, 개선된 화학적 안정성을 갖는다. 결정질 형태는 비-흡습성 무수 형태이고, 생물-관련 배지에서 양호한 용해도를 나타낸다. 비결정질 형태는 흡습성이다.

유리 화합물은 AKT 활성의 억제제로서, 특히 암 및 관절염의 치료에서 매우 유용하지만, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태는 추가의 이점을 갖는다.

본 발명의 화합물인 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드 (이후 - "활성 성분" 또는 "화합물 A")는 AKT 활성의 억제제로서, 특히 암 및 관절염의 치료에서 유용하다. 상기 활성 성분은, 당업계에 널리 공지된 기술, 예컨대 국제 출원 제PCT/US08/053269호에 기재된 기술에 따라 활성 성분을 통상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 배합함으로써 제조되는 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다.

적합하게는, 본 발명은 그의 범주 내에 활성 성분으로서 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 A는 경구, 비경구, 진피내 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구는 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 및 복막내 투여를 포함한다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 화합물 A는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 입제를 비롯하여 각 투여 경로에 적절한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 일반적으로 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 경구 투여 형태는 또한 일반적인 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제, 활택제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 또한 지속 방출용으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 비경구 투여용 제제는 멸균 수용액을 포함하며, 에멀젼의 비수성 현탁액이 사용될 수도 있다. 이러한 투여 형태는 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 삼투성 제제, 완충제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 세균 보유 여과기를 통한 여과, 조성물로의 멸균제의 혼입, 조성물의 조사 또는 조성물의 가열에 의해 멸균될 수 있다.

상기 기재된 제약 투여 단위 내 본 발명의 활성 성분의 용량은 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.001 내지 100 mg, 바람직하게는 총 체중 1 kg 당 0.001 내지 50 mg의 범위로부터 선택되는 효과적인 양일 것이다. AKT 억제를 필요로 하고, 암의 치료를 필요로 하며, 관절염의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우, 선택된 용량을 바람직하게는 일일 1 내지 6회 경구 또는 비경구 투여한다. 비경구 투여의 바람직한 형태로는 국소, 직장, 경피 투여, 주사 및 연속 주입을 들 수 있다. 인간 투여를 위한 경구 투여량 단위는 바람직하게는 0.05 내지 3500 mg의 활성 성분, 가장 바람직하게는 0.5 내지 1,000 mg의 활성 성분을 함유한다. 보다 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 또한 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 높은 투여량의 비경구 투여가 이용될 수도 있다. 상기 투여량은 유리 산으로 나타낸 활성 성분의 바람직한 양에 관한 것이다.

활성 성분의 개별 투여의 최적의 양 및 간격은 치료할 병태의 특성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료할 특정 환자에 의해 결정될 것이며, 이러한 최적 조건은 통상의 기술에 의해 결정될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 또한, 최적의 치료 과정, 즉 규정된 일 수 동안 매일 주어지는 활성 성분의 투여 횟수는 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 이용하여 당업자에 의해 확정될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.

일반적으로 말해서, 본 발명의 화합물은 유리 염기인 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드를 적절한 유기 용매, 예컨대 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)에 용해시킨 후, 상기 용액에 HCl, 예를 들어, 디옥산 중 4 M HCl을, 예를 들어 4시간 동안 42℃로 가열하면서 첨가하여 제조된다. 상기 용액을 냉각시키고, 본 발명의 화합물을 여과해내고, 건조, 예를 들어 진공 하에 건조시키거나 또는 승온에서 공기 건조시킨다.

유기 용매는 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하다.

본 발명의 제약 활성 화합물은 AKT의 억제제로서 활성이므로, 암 및 관절염을 치료하는 데 있어 치료적 유용성을 나타낸다.

적합하게는, 본 발명은 뇌암 (교종), 교아세포종, 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코우덴병(Cowden disease), 레미트-두크로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양(Wilm's tumor), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암,

림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투(Mantle) 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 적백혈병,

악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협측암, 구강암, GIST (위장관 간질 종양) 및 고환암

으로부터 선택되는 암을 치료하거나 또는 상기 암의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

PCT/US2008/053269에 개시된 바와 같이, PCT/US2008/053269에서와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 일반적으로 PCT/US2008/053269에 개시된 AKT 효소 분석법에 따라 활성에 대해 시험되었고, 수행된 하나 이상의 실험에서 전장 AKT1에 대해 9.0; 전장 AKT2에 대해 8.0; 및 전장 AKT3에 대해 8.8의 pIC50 값을 나타내었다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료적 요법을 의미한다. 예를 들어, 대상체가 암 발생 위험이 높은 것으로 고려되거나 또는 대상체가 발암 물질에 노출된 경우에 예방적 요법이 적절하다.

본원에서 사용된 용어 "유효량" 및 그의 파생어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 탐구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의료적 반응을 도출할 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 게다가, 용어 "치료 유효량" 및 그의 파생어는 이 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 완화를 개선시키거나 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 그의 범주 내에 정상적인 생리 기능을 향상시키는 데 효과적인 양을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "공동-투여" 및 그의 파생어는 화합물 A와, 암의 치료에 유용한 것 (예컨대, 화학요법 및 방사선 치료) 또는 관절염의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성 성분 또는 성분들의 동시 투여 또는 임의의 개별적인 순차적 투여 방식을 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성 성분 또는 성분들에는 암 또는 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우에 유익한 특성을 입증하는 또는 그렇다고 공지된 임의의 화합물 또는 치료제가 포함된다. 바람직하게는, 투여가 동시적이 않은 경우, 화합물들은 서로 근접한 가까운 시간에 투여된다. 또한, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지의 여부는 중요하지 않으며, 예를 들어 하나의 화합물이 국소 투여되고 다른 화합물이 경구 투여될 수 있다.

전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항-신생물제는 본 발명에서의 암 치료에서 공동-투여될 수 있다. 이러한 약제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6^th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 발견할 수 있다. 당업자는 약물 및 관련 암의 특정한 특성에 기초하여 어떤 약제들의 조합이 유용할 수 있을지를 분별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항-신생물제로는 미세소관형성 저지제, 예를 들어 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예를 들어 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예를 들어 에피포도필로톡신; 대사길항제, 예를 들어 퓨린 및 피리미딘 유사체, 및 항-엽산 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 아팝토시스 촉진제(proapoptotic agent); 및 세포 주기 신호 전달 억제제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 A와 함께 사용하기 위한 또는 이와 공동-투여되는 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항-신생물제)의 예는 화학요법제이다.

미세소관형성 저지제 또는 유사분열 저지제는 세포 주기 중 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세소관에 대항하여 활성인 시기-특이적 약제이다. 미세소관형성 저지제의 예로는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

천연 공급원으로부터 유도되는 디테르페노이드는 세포 주기 중 G₂/M기에서 작동하는 시기-특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관의 β-튜뷸린 서브유닛과 결합함으로써 상기 단백질을 안정화한다고 여겨진다. 그 후, 상기 단백질의 해리가 억제되어, 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 뒤따르는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예로는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

파클리탁셀 (5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르와 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린)은 태평양 주목 나무 탁서스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 산물이며, 주사용액 탁솔(TAXOL)®로서 시판된다. 이는 테르펜 중 탁산 계열의 구성원이다. 이는 1971년에 와니(Wani) 등에 의해 (J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971) 최초로 단리되었으며, 그는 화학 및 X-선 결정학적 방법에 의해 이의 구조를 특징규명하였다. 이의 활성에 대한 하나의 메카니즘은 튜뷸린과 결함함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력과 관련된다 (문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)]; [Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)]; [Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]). 몇몇 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위하여, 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]를 참조한다.

파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 (문헌 [Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991]; [McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989]) 및 유방암의 치료를 위해 (문헌 [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991]) 임상적 용도로 승인되었다. 이는 피부 신생물 (문헌 [Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 (문헌 [Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 치료를 위한 잠재적 후보자이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (문헌 [Woo et. al., Nature, 368:750. 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료를 위한 잠재성을 나타낸다. 환자를 파클리탁셀로 치료하면 역치 농도 (50 nM)를 넘는 투여량의 지속과 관련된 (문헌 [Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]) 골수 억제가 유발된다 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998]).

도세탁셀 ((2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르와 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트 삼수화물)은 탁소티어(TAXOTERE)®라는 주사용액으로서 시판된다. 도세탁셀은 유방암 치료를 위해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목 나무의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III을 이용하여 제조된, 파클리탁셀 (해당항목 참조)의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소이다.

빈카 알칼로이드는 빙카(periwinkle) 식물로부터 유도된 시기-특이적 항-신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜뷸린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기 중 M기 (유사분열)에 작용한다. 결론적으로, 결합된 튜뷸린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 세포 사멸이 뒤따른다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예로는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

빈블라스틴 (빈카류코블라스틴 술페이트)은 벨반(VELBAN)®이라는 주사용액으로 시판된다. 빈블라스틴은 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 가짐에도 불구하고, 고환암, 및 호지킨병을 비롯한 다양한 림프종; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에 주로 지시된다. 골수억제는 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.

빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)은 온코빈(ONCOVIN)®이라는 주사용액으로 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료를 위해 지시되며, 또한 호지킨 및 비호지킨 악성 림프종에 대한 치료 처방계획에서의 용도도 발견되었다. 탈모 및 신경학적 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이고, 보다 적은 정도로 골수억제 및 위장 점막염 영향이 발생한다.

비노렐빈 타르트레이트의 주사용액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로 시판되는 비노렐빈 (3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R^*,R^*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행된 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 약제로서 또는 다른 화학요법제, 예를 들어 시스플라틴과 함께 지시된다. 골수억제는 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 시기-비특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포로 진입하고 아쿠아화를 겪어 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교결합을 형성함으로써, 종양에 대한 반대 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예로는 시스플라틴 및 카르보플라틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

시스플라틴 (시스-디아민디클로로백금)은 플라티놀(PLATINOL)®이라는 주사용액으로 시판된다. 시스플라틴은 전이 고환암 및 난소암 및 진행된 방광암의 치료에 주로 지시된다. 시스플라틴의 주된 용량 제한 부작용은 신장독성 (이는 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있음) 및 내이독성이다.

카르보플라틴 (백금, 디아민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O'])은 파라플라틴(PARAPLATIN)®이라는 주사용액으로 시판된다. 카르보플라틴은 진행된 난소 암종의 1차 및 2차 치료에 주로 지시된다. 골수 억제는 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.

알킬화제는 시기-비특이적 항암제 및 강한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 잔기, 예를 들어 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA와의 (알킬화에 의한) 공유 결합을 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 이끈다. 알킬화제의 예로는 질소 머스타드, 예를 들어 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예를 들어 부설판; 니트로소우레아, 예를 들어 카르무스틴; 및 트리아젠, 예를 들어 다카르바진이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

시클로포스파미드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 일수화물)는 시톡산(CYTOXAN)®이라는 주사용액 또는 정제로 시판된다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 탈모, 오심, 구토 및 백혈구감소는 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

멜팔란 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 알케란(ALKERAN)®이라는 주사용액 또는 정제로 시판된다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 비-적출성 상피 암종의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제는 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

클로람부실 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산)은 류케란(LEUKERAN)® 정제로 시판된다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예를 들어 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제는 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

부설판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트)은 밀레란(MYLERAN)® 정제로 시판된다. 부설판은 만성 골수성 백혈병의 완화적 치료를 위해 지시된다. 골수 억제는 부설판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

카르무스틴 (1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 BiCNU®라는 동결건조물의 단일 바이알로 시판된다. 카르무스틴은 단일 약제로서 또는 다른 약제와 함께 뇌종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨성 림프종에 대한 완화적 치료를 위해 지시된다. 지연된 골수억제는 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

다카르바진 (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드)은 DTIC-Dome®이라는 물질의 단일 바이알로 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료를 위해 그리고 호지킨병의 2차 치료를 위한 다른 약제와 함께 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진은 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

항생제계 항-신생물제는 DNA에 결합하거나 이에 삽입되는 시기-비특이적 약제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파손을 야기하며, 이는 핵산의 정상 기능을 파괴하여 세포 사멸을 이끈다. 항생제계 항-신생물제의 예로는 악티노마이신, 예를 들어 닥티노마이신, 안트로시클린, 예를 들어 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

닥티노마이신 (악티노마이신 D로서도 공지되어 있음)은 코스메겐(COSMEGEN)®이라는 주사제 형태로 시판된다. 닥티노마이신은 윌름 종양 및 횡문근육종의 치료를 위해 지시된다. 오심, 구토 및 식욕부진은 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

다우노루비신 ((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 다우녹솜(DAUNOXOME)®이라는 리포솜 주사제 형태로 또는 세루비딘(CERUBIDINE)®이라는 주사제로 시판된다. 다우노루비신은 급성 비-림프구성 백혈병 및 진행된 HIV 관련 카포시 육종의 치료에서의 완화 유도를 위해 지시된다. 골수억제는 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

독소루비신 ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) RDF®라는 주사제 형태로 시판된다. 독소루비신은 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료를 위해 주로 지시되나, 몇몇 고형 종양 및 림프종의 치료에서의 유용한 성분이기도 하다. 골수억제는 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

블레오마이신 (스트렙토마이세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus) 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물)은 블레녹산(BLENOXANE)®으로 시판된다. 블레오마이신은 단일 약제로서 또는 다른 약제와 함께 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료제로서 지시된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

토포이소머라제 II 억제제로는 에피포도필로톡신이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

에피포도필로톡신은 자귀나무 식물로부터 유도된 시기-특이적 항-신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기 중 S 및 G₂기에 있는 세포에 영향을 준다. 가닥 파괴물은 축적되고, 세포 사멸이 뒤따른다. 에피포도필로톡신의 예로는 에토포시드 및 테니포시드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

에토포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 베페시드(VePESID)®라는 주사용액 또는 캡슐로 시판되며, 통상적으로 VP-16으로도 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비-소세포 폐암의 치료에서 단일 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 골수억제는 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소의 발생이 저혈소판증보다 더 심한 경향이 있다.

테니포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-티에닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 부몬(VUMON)®이라는 주사용액으로 시판되며, 통상적으로 VM-26으로도 공지되어 있다. 테니포시드는 유아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 골수억제는 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소 및 저혈소판증 모두를 유도할 수 있다.

대사길항성 항-신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하고 이로써 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 기 (DNA 합성)에 작용하는 시기-특이적 항-신생물제이다. 결과적으로, S 기는 진행되지 않고, 세포 사멸이 뒤따른다. 대사길항성 항-신생물제의 예로는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

5-플루오로우라실 (5-플루오로-2,4-(1H,3H) 피리미딘디온)은 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성 억제를 야기하며, 이는 또한 RNA 및 DNA 둘 다로 혼입된다. 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단독 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 골수억제 및 점막염은 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체로는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록스우리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트가 포함된다.

시타라빈 (4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로 시판되며, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은 성장중인 DNA 쇄로 시타라빈이 말단 혼입되어 DNA 쇄 연장을 억제함으로써 S-기에서의 세포 시기 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단독 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 다른 사이티딘 유사체로는 5-아자사이티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘 (겜시타빈)이 포함된다. 시타라빈은 백혈구감소, 저혈소판증 및 점막염을 유도한다.

머캅토퓨린 (1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 일수화물)은 퓨린톨(PURINETHOL)®로 시판된다. 머캅토퓨린은 아직 특정되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 시기 특이성을 나타낸다. 머캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단독 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 골수억제 및 위장 점막염은 고용량 머캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 머캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.

티오구아닌 (2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온)은 타블로이드(TABLOID)®로 시판된다. 티오구아닌은 아직 특정되지 않은 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S-기에서 세포 시기 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단독 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 백혈구감소, 저혈소판증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 발생하여, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체로는 펜토스타틴, 에리쓰로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈이 포함된다.

겜시타빈 (2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체))은 겜자르(GEMZAR)®로 시판된다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포 진행을 차단함으로써 S-기에서 세포 시기 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소적으로 진행된 비-소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 함께, 그리고 국소적으로 진행된 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다. 백혈구감소, 저혈소판증 및 빈혈을 비롯한 골수억제는 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.

메토트렉세이트 (N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노] 벤조일]-L-글루탐산)는 메토트렉세이트 나트륨으로 시판된다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 요구되는 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통하여 DNA 합성, 수복 및/또는 복제를 억제함으로써 S-기에서 특이적으로 세포 시기 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단독 약제로서 또는 다른 화학요법제와 함께 지시된다. 골수억제 (백혈구감소, 저혈소판증 및 빈혈) 및 점막염은 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.

캄프토테신류 (캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 포함함)는 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신류 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된다고 여겨진다. 캄프토테신의 예로는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재되는 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드)은 주사용액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로 시판된다.

이리노테칸은 그의 활성 대사산물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용으로 유발되는 회복불가능한 이중 가닥 파괴의 결과 발생한다고 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료를 위해 지시된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소를 비롯한 골수억제 및 설사를 비롯한 GI 영향이다.

토포테칸 HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드)은 주사용액 히캄틴(HYCAMTIN)®으로 시판된다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하여 DNA 분자의 비틀림 변형(torsional strain)에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴의 재결찰(religation)을 막는 캄프토테신 유도체이다. 토포테칸은 난소의 전이성 암종 및 소세포 폐암의 2차 치료를 위해 지시된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소이다.

현재 개발 중인, 화학명 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R,S)-캄프토테신 (라세믹 혼합물) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R)-캄프토테신 (R 거울상이성질체) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신 (S 거울상이성질체)으로 공지된 라세믹 혼합물 (R,S) 형태 및 R 및 S 거울상이성질체를 비롯한 하기 화학식 A의 캄프토테신 유도체도 또한 관심의 대상이다.

<화학식 A>

상기 화합물 뿐만 아니라 관련 화합물들은 그의 제조 방법을 비롯하여, 미국 특허 제6,063,923호; 제5,342,947호; 제5,559,235호; 제5,491,237호 및 1997년 11월 24일자로 출원되어 계류중인 미국 특허 출원 제08/977,217호에 기재되어 있다.

호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 정지 사이에 관계가 있는 암의 치료에 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예로는 유아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병의 치료에 유용한 아드레노코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니손 및 프레드니솔론; 에스트로겐 수용체를 함유하는 부신피질 암종 및 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예를 들어 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한 프로게스트린, 예를 들어 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한 에스트로겐, 안드로겐 및 항-안드로겐, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예를 들어 피나스테라이드 및 두타스테라이드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 기타 감수성 암의 치료에 유용한 항-에스트로겐, 예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMS), 예를 들어 미국 특허 제5,681,835호, 제5,877,219호 및 제6,207,716호에 기재된 것; 및 전립선 암종 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어, LHRH 아고니스트 및 길항제, 예를 들어 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에서 유용한 신호 전달 억제제로는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호 전달 및 Ras 종양유전자의 억제제가 포함된다.

몇몇 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 연관된 다양한 단백질에서의 특정 타이로실 잔기의 인산화를 촉매화한다. 상기 단백질 티로신 키나제는 넓게는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 분류될 수 있다.

수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 연관되며, 일반적으로 성장 인자 수용체로 명명된다. 이들 키나제 중 다수의 부적절한 또는 제어되지 않은 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성 (예컨대 과발현 또는 돌연변이에 의한)은 제어되지 않는 세포 성장을 야기한다고 나타났다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연관되었다. 결과적으로, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있었다. 성장 인자 수용체로는 예를 들어 상피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유도 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 면역글로불린-유사 및 상피 성장 인자 상동성 도메인이 있는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 포식세포 집락 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체 및 RET 원종양유전자가 포함된다. 몇몇 성장 수용체 억제제는 개발 중이고, 여기에는 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티-센스 올리고뉴클레오티드가 포함된다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능 억제제는 예를 들어, 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818]; [Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997]; 및 [Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.

성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제라고 명명된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인 본 발명에 사용하기 위한 비-수용체 티로신 키나제로는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤스(Brutons) 티로신 키나제 및 Bcr-Abl이 포함된다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능 억제제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80]; 및 [Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.

SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 족 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯하여 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 약제이다. 항암 약물용 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.

세린/트레오닌 키나제의 억제제로는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK) 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 입실론, 뮤, 람다, 요타, 제타), IkB 키나제 족 (IKKa, IKKb), PKB 족 키나제, akt 키나제 족 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나제의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 족 구성원 차단제가 포함된다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803]; [Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107]; [Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64]; [Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27], [Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226]; 미국 특허 제6,268,391호; 및 [Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.

PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 비롯한 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 족 구성원의 억제제도 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8]; [Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308]; [Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8]; 및 [Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.

포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체와 같은 미오-이노시톨 신호 전달 억제제도 또한 본 발명의 관심 대상이다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.

또다른 군의 신호 전달 경로 억제제는 Ras 종양유전자 억제제이다. 상기 억제제로는 파르네실트랜스퍼라제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제 뿐만 아니라 안티-센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법제가 포함된다. 상기 억제제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용한다고 나타났다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8]; [Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102]; 및 [BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.

상기 언급한 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 상기 군의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인으로 인간화된 항체를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)이 있다.

비-수용체 키나제 혈관신생 억제제도 또한 본 발명에 유용할 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의한다 (두 수용체 모두 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR 억제제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제한다고 나타났기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호 전달과 연관된다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않으나 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제할 소분자 인테그린 억제제 (알파_v 베타₃); 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 개시된 화합물과 함께 유용함이 입증될 수 있다 (문헌 [Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60:　 2926-2935]; [Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232:　 1250-1253]; [Yen L et al. (2000), Oncogene 19:　 3460-3469] 참조).

면역치료 처방계획에 사용되는 약제도 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. 면역 반응을 발생시키는 수많은 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 상기 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 이용하는 신호 전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 향상될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60:　 3569-3576]; 및 [Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58:　 1965-1971]에서 발견된다.

아팝토시스 촉진 처방계획에 사용되는 약제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)도 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. Bcl-2 족 단백질의 구성원은 아팝토시스를 차단한다. 그러므로, bcl-2의 상향조절은 화학내성과 연관되었다. 연구에 의하면, 상피 성장 인자 (EGF)가 bcl-2 족의 항-아팝토시스 구성원 (즉, mcl-1)을 자극한다고 나타났다. 그러므로, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 고안된 전략은 임상적 이익이 증명되어, 현재 II상/III상 시험 중에 있다 (즉, 젠타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드). bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 이용하는 이러한 아팝토시스 촉진 전략은 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823]; 및 [Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79]에 논의되어 있다.

세포 주기 신호 전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 사이클린 의존성 키나제 (CDK)라고 불리우는 일족의 단백질 키나제 및 사이클린이라고 명명된 일족의 단백질과 상기 키나제의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 복합체의 공조된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다. 몇몇 세포 주기 신호 전달 억제제는 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6를 비롯한 사이클린 의존성 키나제의 예 및 상기의 억제제는 예를 들어 문헌 [Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.

일 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화합물 A 및 1종 이상의 항-신생물제, 예컨대 미세소관형성 저지제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 대사길항제, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 아팝토시스 촉진제 및 세포 주기 신호 전달 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것의 공동-투여를 포함한다.

본 발명의 화합물 A는 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 AKT의 억제제로서, 암 및 관절염의 치료에 유용하다.

인간을 비롯한 포유동물에서 암 및 관절염을 치료하는 본 발명의 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 A를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 AKT 억제제로서 사용하기 위한 의약 제조에서의 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 관절염의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 화합물 A의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 화합물 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 화합물 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 실시예는 상기에서 정의되고 하기에서 청구된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않는다.

실시예 1

결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

비결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 유리 염기를 국제 출원 제PCT/US08/053269호에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1 mL의 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)를, 50.8 mg의 비결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 유리 염기를 함유한 바이알에 첨가하였다. 대부분의 고체가 용해되었다. 상기 반응 혼합물에 HCl 산 (1 당량, 1,4-디옥산 중 4 M HCl 29.7 mL)을 첨가한 후, 백색 고체 물질을 실온에서 신속히 부수었다. 반응 혼합물의 분취물을 편광현미경법 (PLM)으로 분석하였고, 고체가 비결정질인 것으로 확인되었다. 이어서, 슬러리를 자기 교반하면서 40℃로 가열하여 대부분의 고체 물질을 용해시켰다. 얇은 슬러리를 40℃에서 밤새 교반한 후, 40℃에서 25℃로 냉각시켰다. 두꺼운 백색 슬러리가 형성되었다. 반응 혼합물의 분취물을 편광현미경법 (PLM)으로 분석하였고, 고체가 결정질인 것으로 확인되었다. 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집한 후, 50℃에서 밤새 건조시켰다. 도 1에 나타낸 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 생성물은 결정질 고체인 것으로 결정되었다.

기기: 리가쿠 미니플렉스 II(Rigaku Miniflex II), 일련번호 DD02652

주요 작동 파라미터:

정상 구동 방법(Method Normal Run)

하기 파라미터를 이용하여 샘플을 스캐닝하였다:

스캔 범위: 2-40˚ 2-쎄타

발전기 전력: 30 kV, 15 mA

방사선원: Cu Kα

스캔 방식: FT

계수 시간: 1.0초

단계 폭: 단계 당 0.020˚ 2-쎄타

스캔 축: 2쎄타/쎄타

입사 빔 광학: ±2.5° 발산각 솔러 슬릿, 1.25° 발산 슬릿, 0.3 mm 수용 슬릿(RecSlit), 1.25˚ 산란-방지 슬릿

회절 빔 광학: 고정된 슬릿 (미니플렉스 II), ±2.5° 솔러 슬릿

검출기 유형: 리가쿠 미니플렉스 II SC (섬광 계수기)

샘플을 배경값이 없는(zero background) 샘플 홀더 (100 μm 인덴트)에 넣고, 유리 슬라이드를 이용하여 서서히 편평하게 하였다.

실시예 2

5 mL의 MTBE를 213.9 mg의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 비결정질 유리-염기 (0.500 mMol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 자기 교반하면서 40℃로 가열하였다. 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (1 당량; 125.1 uL)을 동일한 4개의 분량으로 나누어서 첨가하였다. 제1 분량 (0.25 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 42℃로 가열하고, 1 mL의 아세토니트릴을 첨가하여 모든 고체 물질을 용해시켰다. 나머지 HCl 용액을 첨가한 후, 일부 고체 물질이 나타났다. 슬러리를 42℃에서 4시간 동안 교반한 후, 35℃, 30℃ 및 25℃에서 90분간 유지하면서 밤새 서서히 22℃로 냉각시켰다. 백색 고체 물질을 여과하고, 밤새 서서히 질소를 방출시키면서 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 수율은 HCl 염 73.6％ (0.3685 mmol; 170.90 mg)였다. 고체는 이온 크로마토그래피에 의해 1:1 화학량론적 HCl 염인 것으로 밝혀졌으며, 도 2에 나타낸 바와 같고 하기 회절 피크를 특징으로 하는 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 결정질이며, 211℃의 융점을 갖는 것으로 밝혀졌다.

PXRD 피크 (괄호 안 d-간격과 함께 ˚ 2-쎄타로 주어진 값)

기기: 엑스셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 이용하는 요한슨(Johansson) Kα1 단색화장치가 구비된 파날리티컬 엑스퍼트-프로 MPD(PANalytical X'Pert-Pro MPD)

주요 작동 파라미터:

방사선: Cu (Kα1), 1.540598 Å (단색광)

검출기: 엑스셀러레이터

전압: 45 kV

전류: 40 mA

시작각: 2.0°2θ

종결각: 52.0°2θ

단계 크기: 0.02°

시간/단계: 40.0초

스캔 속도: 0.05°/초

입사 빔: 2˚ 고정된 산란-방지 슬릿 및 프로그래밍 가능한 발산 슬릿

회절 빔: 0.02 rad 솔러 슬릿 및 프로그래밍 가능한 산란-방지 슬릿

배경값이 없는 실리콘 샘플 홀더 상에 샘플을 준비하였다.

실시예 3

비결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조

국제 출원 제PCT/US2008/053269호 (국제 출원일 2008년 2월 7일, 및 국제 공개 번호 제WO/2008/098104호 및 국제 공개일 2008년 8월 14일)의 실시예 96에 일반적으로 기재된 바와 같이 제조된 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 (일반적으로 유리 염기 화합물, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드를 언급함)의 히드로클로라이드 염을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고, 5분 후에 용액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 수득하였고, 이는 도 3에 나타낸 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴에 의해 명시된 바와 같이 비결정질 고체로 얻어졌다.

기기: 리가쿠 미니플렉스 II, 일련번호 DD02652

주요 작동 파라미터:

정상 구동 방법

하기 파라미터를 이용하여 샘플을 스캐닝하였다:

스캔 범위: 2-40˚ 2-쎄타

발전기 전력: 30 kV, 15 mA

방사선원: Cu Kα

스캔 방식: FT

계수 시간: 1.0초

단계 폭: 단계 당 0.020˚ 2-쎄타

스캔 축: 2쎄타/쎄타

입사 빔 광학: ±2.5° 발산각 솔러 슬릿, 1.25° 발산 슬릿, 0.3 mm 수용 슬릿, 1.25˚ 산란-방지 슬릿

회절 빔 광학: 고정된 슬릿 (미니플렉스 II), ±2.5° 솔러 슬릿

검출기 유형: 리가쿠 미니플렉스 II SC (섬광 계수기)

샘플을 유리 샘플 홀더에 넣고, 유리 슬라이드를 이용하여 서서히 편평하게 하였다.

실시예 4

정제 조성물

락토스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 하기 표 1에 나타낸 비율로 블렌딩하였다. 이어서, 상기 블렌드를 정제로 압축하였다.

성분	mg
결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드	8.45
미세결정질 셀룰로스	112
락토스	70
나트륨 전분 글리콜레이트	8
마그네슘 스테아레이트	2

실시예 5

주사용 비경구 조성물

5.0 mg의 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 1.0 ml의 일반 염수에서 교반시켜 활성 성분을 투여하기 위한 주사제 형태를 제조하였다.

실시예 6

흡습성

결정질

일반적으로 실시예 1에 따라 제조되고, PXRD에 의해 결정질인 것으로 확인된 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 하기 방법을 이용하는 VTI 기기 SGA 100을 사용하여 시험하였다.

샘플 준비:

용매: 물

건조 온도 (℃): 건조시키지 않음

실험 온도 (℃): 25

최대 평형 시간 (분) 240

평형 기준 (wt％): 10분 내 0.0025

데이터 이력기록 간격 (분): 2 또는 0.01 wt％

24개의 상대 습도 단계를 이용하였다. 각 단계에서의 상대 습도는 다음과 같았다.

화합물의 중량 증가는 1％ w/w 수분 미만이었고, 이는 화합물의 흡습성 수준이 낮다는 것을 나타낸다.

비결정질

다른 날 개별 실험에서, 비결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드 (PXRD에 의해 비결정질인 것으로 확인됨)를 하기 방법을 이용하는 VTI 기기 SGA 100을 사용하여 시험하였다.

샘플 준비:

용매: 물

건조 온도 (℃): 60

가열 속도 (℃/분): 1

최대 건조 시간 (분) 120

실험 온도 (℃): 25

최대 평형 시간 (분): 300

평형 기준 (wt％): 10분 내 0.0025

데이터 이력기록 간격 (분): 2 또는 0.01 wt％

19개의 상대 습도 단계를 이용하였다. 각 단계에서의 상대 습도는 다음과 같았다.

화합물의 중량 증가는 18％ w/w 수분 초과였고, 이는 화합물의 흡습성 수준이 높다는 것을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 실시양태를 상기에 예시하지만, 본 발명은 본원에 개시된 명확한 설명으로 제한되지 않으며, 하기 청구항의 범위에 속하는 모든 변형에 대한 권리가 확보됨을 이해해야 한다.

Claims

결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드.
결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제1항의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 배합하는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 담체 및 유효량의 제1항의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
암 및 관절염으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료 또는 이의 중증도의 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암 및 관절염으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 이의 중증도를 감소시키는 방법.
제4항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제5항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (교종), 교아세포종, 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코우덴병(Cowden disease), 레미트-두크로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
암 및 관절염으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 이의 중증도를 감소시키는 데 사용하기 위한 의약 제조에서 제1항의 화합물의 용도.
Akt 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Akt 활성을 억제하는 방법.
제8항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의
a) 제1항의 화합물; 및
b) 1종 이상의 항-신생물제
를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 미세소관형성 저지제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 대사길항제, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역치료제, 아팝토시스 촉진제(proapoptotic agent) 및 세포 주기 신호 전달 억제제로 본질적으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택되는 미세소관형성 저지제인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 디테르페노이드인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 빈카 알칼로이드인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 백금 배위 착물인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 파클리탁셀, 카르보플라틴 또는 비노렐빈인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 파클리탁셀인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 카르보플라틴인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 비노렐빈인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 신호 전달 경로 억제제인 방법.
제20항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC 및 c-fms로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자 수용체 키나제의 억제제인 방법.
제20항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 rafk, akt 및 PKC-제타로 이루어진 군으로부터 선택되는 세린/트레오닌 키나제의 억제제인 방법.
제20항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 src 족 키나제로부터 선택되는 세린/트레오닌 키나제의 억제제인 방법.
제23항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 c-src의 억제제인 방법.
제20항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 파르네실 트랜스퍼라제 및 제라닐제라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택되는 Ras 종양유전자의 억제제인 방법.
제20항에 있어서, 신호 전달 경로 억제제가 PI3K로 이루어진 군으로부터 선택되는 세린/트레오닌 키나제의 억제제인 방법.
제10항에 있어서, 1종 이상의 항-신생물제가 세포 주기 신호 전달 억제제인 방법.
제27항에 있어서, 세포 주기 신호 전달 억제제가 CDK2, CDK4 및 CDK6 군의 억제제로부터 선택되는 것인 방법.
요법에서 사용하기 위한, 제10항에서 청구된 바와 같은 제약 조합물.
암 치료에 유용한 의약 제조를 위한, 제10항에서 청구된 바와 같은 제약 조합물의 용도.
제5항에 있어서, 상기 암이
뇌암 (교종), 교아세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양(Wilm's tumor), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투(Mantle) 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협측암, 구강암, GIST (위장관 간질 종양) 및 고환암
으로부터 선택되는 것인 방법.
암의 치료 또는 암의 중증도 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 결정질 형태의 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 또는 암의 중증도를 감소시키는 방법.
제32항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제5항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
제5항에 있어서, 화합물이 비경구 투여되는 것인 방법.
암의 치료 또는 암의 중증도 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제2항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 또는 암의 중증도를 감소시키는 방법.
제36항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제37항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 화합물이 비경구 투여되는 것인 방법.
제37항에 있어서, 상기 암이
뇌암 (교종), 교아세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유윙 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협측암, 구강암, GIST (위장관 간질 종양) 및 고환암
으로부터 선택되는 것인 방법.
Cu Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 패턴에서 14.4˚ ± 0.3˚ 및 32.4˚ ± 0.3˚에서의 특징적인 회절 피크를 갖는, 제1항의 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드.
제41항에서 언급된 특징적인 회절 피크, 및 Cu Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 패턴에서 25.1˚ ± 0.3˚ 및 25.7˚ ± 0.3˚에서의 특징적인 회절 피크를 갖는, 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드.
제42항에서 언급된 특징적인 회절 피크, 및 Cu Kα 방사선을 이용한 분말 X-선 회절 패턴에서 21.5˚ ± 0.3˚ 및 20.8˚ ± 0.3˚에서의 특징적인 회절 피크를 갖는, 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드.
제41항에서 언급된 특징적인 회절 피크를 갖는 결정질 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
암의 치료 또는 암의 중증도 감소를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제44항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 또는 암의 중증도를 감소시키는 방법.
제45항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제46항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 화합물이 비경구 투여되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 상기 암이
뇌암 (교종), 교아세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유윙 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 속질모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 뼈의 거대 세포 종양, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협측암, 구강암, GIST (위장관 간질 종양) 및 고환암
으로부터 선택되는 것인 방법.