DE3927483A1 - Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue substituierte
heterocyclische Fünfringe, ihre Herstellung nach an
sich bekannten Methoden und ihre Verwendung als
Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
Darin steht
M, U für N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl;
T, V, W für N oder C;
zusätzlich kann M oder V ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V und W sind soweit möglich Doppelbindungen,
B für einen ein- oder zweigliedrigen Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystems, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR₁₆ bedeutet;
Q, Q′, Q′′, Q′′′ für eine Einfachbindung oder C₁-C₃-Alkylen;
R₁ für
T, V, W für N oder C;
zusätzlich kann M oder V ein S-Atom bedeuten, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V und W sind soweit möglich Doppelbindungen,
B für einen ein- oder zweigliedrigen Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystems, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR₁₆ bedeutet;
Q, Q′, Q′′, Q′′′ für eine Einfachbindung oder C₁-C₃-Alkylen;
R₁ für
wobei
R₄, R₅: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₄ und R₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder ankondensierten Benzolring oder ein der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-(CH₂)1-3-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R₁₆)₂-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH₂, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH₂-CH₂-;
R₆: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁ oder Aryl;
R₇: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl oder Aralkyl;
R₈: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁Aryl, Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
RO, R₁₀: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
D: S, O, NR₁₆;
E, E′, E′′, E′′′ CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E-E′′′ für N stehen;
R₁₁: H, C₁-C₁₂-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R₁₆)₂, Aryl, O-Aryl, einen C₃-C₇-Cycloaliphaten oder einen N-Heterocyclus, der über das Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR₁₆ enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen;
R₂ für H, einen gesättigten oder ungesättigen aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR₁₆- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Acyl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R₁₆, OH, Oxo, N(R₁₆)₂, substituierten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C₁-C₄-Alkylen an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebundenen C₃-C₇-cycloaliphatischen Ring oder für eine Gruppe (CH₂)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3), Ra und Rb H, oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R₁₆)₂ substituiert sein kann; Ra für einen C₃-C₇-cycloaliphatischen Rest; die ganze Gruppe NRaRb auch für einen 5-7gliedrigen Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR₁₆ enthalten kann;
R₃ für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an -Q′′′-Y- gebunden sein kann, insbesondere für
R₄, R₅: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₄ und R₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder ankondensierten Benzolring oder ein der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-(CH₂)1-3-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R₁₆)₂-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH₂, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH₂-CH₂-;
R₆: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁ oder Aryl;
R₇: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl oder Aralkyl;
R₈: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁Aryl, Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
RO, R₁₀: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
D: S, O, NR₁₆;
E, E′, E′′, E′′′ CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E-E′′′ für N stehen;
R₁₁: H, C₁-C₁₂-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R₁₆)₂, Aryl, O-Aryl, einen C₃-C₇-Cycloaliphaten oder einen N-Heterocyclus, der über das Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR₁₆ enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen;
R₂ für H, einen gesättigten oder ungesättigen aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR₁₆- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Acyl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R₁₆, OH, Oxo, N(R₁₆)₂, substituierten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C₁-C₄-Alkylen an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebundenen C₃-C₇-cycloaliphatischen Ring oder für eine Gruppe (CH₂)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3), Ra und Rb H, oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R₁₆)₂ substituiert sein kann; Ra für einen C₃-C₇-cycloaliphatischen Rest; die ganze Gruppe NRaRb auch für einen 5-7gliedrigen Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR₁₆ enthalten kann;
R₃ für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an -Q′′′-Y- gebunden sein kann, insbesondere für
wobei
G: S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR₁₆;
L, L′: N, CR₁₆;
R₁₂: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), Aryl, O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R₁₃: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), wobei die Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder
Halogen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring,
R₁₄: H, Halogen, CN, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl) (wobei das Alkyl durch bis zu 5 Halogenatome substituiert sein kann), N(R₁₆)₂, Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C₁-C₄-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R₁₅: H, Halogen, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R₁₄ und R₁₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten homocyclischen oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe N, NR₁₆, O und S sein können;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl;
R₁₇ für H, (O)0-1-C₁-C₄-Alkyl, Halogen;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige Brückengruppe der Formel CONR₁₆, CSNR₁₆, C(NH)NR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆NR₁₆SO₂, CONR₁₆NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆, NR₁₆C(NR₁₆)NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆NR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3CO, SO₂(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3SO₂, und, wenn der Rest R₃ über ein Kohlenstoffatom mit Q′′′ verknüpft ist und wenigstens eine der Gruppen Q′′ und Q′′′ für eine Einfachbindung steht, auch CO oder O.
L, L′: N, CR₁₆;
R₁₂: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), Aryl, O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R₁₃: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), wobei die Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder
Halogen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring,
R₁₄: H, Halogen, CN, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl) (wobei das Alkyl durch bis zu 5 Halogenatome substituiert sein kann), N(R₁₆)₂, Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C₁-C₄-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R₁₅: H, Halogen, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R₁₄ und R₁₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten homocyclischen oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe N, NR₁₆, O und S sein können;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl;
R₁₇ für H, (O)0-1-C₁-C₄-Alkyl, Halogen;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige Brückengruppe der Formel CONR₁₆, CSNR₁₆, C(NH)NR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆NR₁₆SO₂, CONR₁₆NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆, NR₁₆C(NR₁₆)NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆NR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3CO, SO₂(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3SO₂, und, wenn der Rest R₃ über ein Kohlenstoffatom mit Q′′′ verknüpft ist und wenigstens eine der Gruppen Q′′ und Q′′′ für eine Einfachbindung steht, auch CO oder O.
Die Verbindungen können gegebenenfalls in Form
einzelner räumlicher Isomerer und ihrer Mischungen
und/oder von Säureadditionssalzen vorliegen.
Bevorzugt haben die Symbole im Rahmen der obigen
Definitionen folgende Bedeutung:
B: CH=CH, S, NR₁₆ oder O;
R₁: eine Gruppe der Formel II, worin R₄, R₅, R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen bedeuten, R₄ außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder N(R₁₆)₂ sowie C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, ferner R₄ und R₅ gemeinsam ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, O-(CH₂)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R₆ Wasserstoff ist, auch einen ankondensierten Benzolring;
eine Gruppe der Formel III, worin
D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E′, E′′, E′′′ N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, ferner, für R₈ gleich H, R₇ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring bedeuten;
eine Gruppe der Formel IV, worin von den Symbolen E, E′, E′′, E′′′ nicht mehr als zwei N bedeuten;
R₉, R₁₀ Halogen, R₁₆, OR₁₆, N(R₁₆)₂, R₉ auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R₂: H, OH, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, bis zu fünffach halogensubstituiertes C₁-C₃-Alkyl oder CH₃OCH₂CH₂,
R₃: eine Gruppe der Formel V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX, worin
G, L, L′, R₁₆ und R₁₇ die obige Bedeutung haben;
R₁₁ : R₁₆ ist;
R₁₂: R₁₆, Aryl oder Halogen,
R₁₃: R₁₆, Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: R₁₆, Halogen, CN, CF₃, CO-(C₁-C₄-Alkyl), OR₁₆;
R₁₅: R₁₆, Halogen oder OR₁₆;
A, Q, Q′, Q′′, Q′′′ sowie XY sind wie oben definiert.
R₁: eine Gruppe der Formel II, worin R₄, R₅, R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen bedeuten, R₄ außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder N(R₁₆)₂ sowie C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, ferner R₄ und R₅ gemeinsam ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, O-(CH₂)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R₆ Wasserstoff ist, auch einen ankondensierten Benzolring;
eine Gruppe der Formel III, worin
D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E′, E′′, E′′′ N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, ferner, für R₈ gleich H, R₇ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring bedeuten;
eine Gruppe der Formel IV, worin von den Symbolen E, E′, E′′, E′′′ nicht mehr als zwei N bedeuten;
R₉, R₁₀ Halogen, R₁₆, OR₁₆, N(R₁₆)₂, R₉ auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R₂: H, OH, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, bis zu fünffach halogensubstituiertes C₁-C₃-Alkyl oder CH₃OCH₂CH₂,
R₃: eine Gruppe der Formel V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX, worin
G, L, L′, R₁₆ und R₁₇ die obige Bedeutung haben;
R₁₁ : R₁₆ ist;
R₁₂: R₁₆, Aryl oder Halogen,
R₁₃: R₁₆, Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: R₁₆, Halogen, CN, CF₃, CO-(C₁-C₄-Alkyl), OR₁₆;
R₁₅: R₁₆, Halogen oder OR₁₆;
A, Q, Q′, Q′′, Q′′′ sowie XY sind wie oben definiert.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen einen
Pyridinring umfassen, insbesondere in R₃, kann
dessen Stickstoffatom in quaterniersierter Form
vorliegen. Als zusätzliche Gruppe trägt das N-Atom
einen Niederalkyl- oder Aralkylrest. Hervorzuheben
sind C₁-C₄-Alkyl und Benzyl.
In Formel V steht eine (und nur eine) der
gestrichelten Linien für eine Doppelverbindung. Geht
sie von dem Stickstoffatom aus, fällt (R₁₆)0-1
weg, d. h. der Index hat den Wert "0".
Besonders hervorzuheben sind im Rahmen der obigen
Definitionen die Verbindungen, in denen der
fünfgliedrige Heterocyclus eine der Gruppen
darstellt;
B für CH=CH oder S steht;
D die obige Bedeutung hat;
Q und Q′ eine Einfachbindung oder CH₂ darstellen,
Q′′ C₁-C₃-Alkylen, vorzugsweise jedoch eine Einfachbindung ist;
Q′′′ eine Einfachbindung oder, falls XY CO ist, auch CH₂;
R₁ für die Gruppen II und III steht, wobei R₄, R₅ und R₆ die oben als bevorzugt genannte Bedeutung haben, ebenso D, E, E′, E′′, G, L, L′′, R₃, R₁₁, R₁₄, R₁₅, R₁₆; R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, R₈ auch Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring oder C₅-C₇-Cycloalkenring darstellen;
R₂ für H, C₁-C₃-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl, CF₃ oder Allyl steht;
R₃ für eine der Gruppen V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX steht, wobei V bevorzugt
B für CH=CH oder S steht;
D die obige Bedeutung hat;
Q und Q′ eine Einfachbindung oder CH₂ darstellen,
Q′′ C₁-C₃-Alkylen, vorzugsweise jedoch eine Einfachbindung ist;
Q′′′ eine Einfachbindung oder, falls XY CO ist, auch CH₂;
R₁ für die Gruppen II und III steht, wobei R₄, R₅ und R₆ die oben als bevorzugt genannte Bedeutung haben, ebenso D, E, E′, E′′, G, L, L′′, R₃, R₁₁, R₁₄, R₁₅, R₁₆; R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, R₈ auch Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring oder C₅-C₇-Cycloalkenring darstellen;
R₂ für H, C₁-C₃-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl, CF₃ oder Allyl steht;
R₃ für eine der Gruppen V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX steht, wobei V bevorzugt
ist;
R₁₂ für R₁₆, Phenyl, Halogen;
R₁₃ für R₁₆ oder gemeinsam mit R₁₂ auch für einen ankondensierten Benzolring steht;
R₁₇ H, CH₃, oder Cl ist,
XYQ′′′ für CONR₁₆, CSNR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆, NR₁₆SO₂, NR₁₆CONR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, COCH₂ oder O steht.
R₁₂ für R₁₆, Phenyl, Halogen;
R₁₃ für R₁₆ oder gemeinsam mit R₁₂ auch für einen ankondensierten Benzolring steht;
R₁₇ H, CH₃, oder Cl ist,
XYQ′′′ für CONR₁₆, CSNR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆, NR₁₆SO₂, NR₁₆CONR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, COCH₂ oder O steht.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als
Säureadditionssalze vorliegen.
Weiterhin hervorzuheben sind die Verbindungen der
Formel
wobei der fünfgliedrige Heterocyclus
B: CH=CH, S;
Q, Q′, Q′′: Einfachbindung, CH₂;
Q, Q′, Q′′: Einfachbindung, CH₂;
Ri: C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br,
C₃-C₇-Cycloalkyl;
Rk: ankondensierter C₅-C₆-Cycloalken- oder Benzolring;
Rm, Rn, Ro: H, Cl, CH₃, C₁-C₄-Alkoxy, CF₃, N(R₁₆)₂, für den Fall Ro gleich H sind Rm und Rn gemeinsam außerdem ein ankondensierter Benzolring oder OCH₂O, gebunden an benachbarte C-Atome;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl, N(R₁₆)₂ vor allem (NCH₃)₂ und N(C₂H₅)₂;
R₂: CH₃, C₂H₅;
XY: CONH, CSNH, NHCO, SO₂NH, NHCONH, COCH₂, CH₂O;
Rk: ankondensierter C₅-C₆-Cycloalken- oder Benzolring;
Rm, Rn, Ro: H, Cl, CH₃, C₁-C₄-Alkoxy, CF₃, N(R₁₆)₂, für den Fall Ro gleich H sind Rm und Rn gemeinsam außerdem ein ankondensierter Benzolring oder OCH₂O, gebunden an benachbarte C-Atome;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl, N(R₁₆)₂ vor allem (NCH₃)₂ und N(C₂H₅)₂;
R₂: CH₃, C₂H₅;
XY: CONH, CSNH, NHCO, SO₂NH, NHCONH, COCH₂, CH₂O;
wobei eines der Symbole L, L′, L′′ für N, die
anderen für CH stehen und Rp H oder CH₃ ist.
Weiter hervorzuheben sind die nachstehenden
Verbindungen:
worin der fünfgliedrige Heterocyclus
bedeutet;
R₁: Naphthyl sowie
R₁: Naphthyl sowie
R′i: C₁-C₄-Alkyl, Cl, Br,
R′k: ankondensierter Cyclopenten- oder Cyclohexenring;
R′m: H, Cl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, CF₃, CH₃;
R′n: H, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, CH₃; beide zusammen OCH₂O an benachbarten C-Atomen;
R′o: H, CH₃O, CH₃;
X-Y: CONH, CSNH.
R′k: ankondensierter Cyclopenten- oder Cyclohexenring;
R′m: H, Cl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, CF₃, CH₃;
R′n: H, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, CH₃; beide zusammen OCH₂O an benachbarten C-Atomen;
R′o: H, CH₃O, CH₃;
X-Y: CONH, CSNH.
Für die obigen Definitionen gilt folgendes:
Soweit Symbole in einer Formel mehrfach vorkommen,
können sie gleiche oder verschiedene Bedeutungen haben.
Die Kohlenwasserstoffketten können - wenn nichts
anderes angegeben ist - unverzweigt oder verzweigt
sein. "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und auch
Jod; als Halogenatome in aliphatischen Resten sind
Fluor und Chlor hervorzuheben. Entsprechende Reste
sind z. B. CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OClF₂. "Aryl"
ist bevorzugt Phenyl oder Naphthyl. Als "Heteroaryl"
sind auch solche Reste zu betrachten, die aus
aromatischen und heteroaromatischen Ringen
zusammengesetzt sind, z. B. Chinolin, Chinazolin. Als
"Aralkyl" werden solche Aryle bzw. Heteroaryle
bezeichnet, die über eine geradkettige oder verzweigte
Alkylenbrücke gebunden sind.
Die aromatischen bzw. heteroaromatischen Gruppen
können ein- oder mehrfach substituiert sein und können
jeweils gleiche oder verschiedene Substituenten
aufweisen. Substituenten sind Halogen,
C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy (die auch
halogensubstituiert sein können), N(R₁₆)₂, NO₂,
niedere Alkenyl- oder Alkinylreste, CN, Aryl,
C₃-C₇-Cycloalkyl, COOR₁₆, CON(R₁₆)₂,
SO₂N(R₁₆)₂, O-Aryl, O-Aralkyl,
NHSO₂-(C₁-C₄-Alkyl), OH, NR₁₆COR₁₈ (wobei
R₁₈ einen aliphatischen oder cycloaliphatischen,
Rest mit bis zu 7 C-Atomen, N(R₁₆)₂ oder H
bedeutet. Als "nieder"sind Reste mit bis zu 6,
vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen bezeichnet.
Während Halogen, Alkyl oder Alkoxy bis zu dreimal an
einem Ring als Substituenten vorkommen können (im
Ausnahmefall sind am Phenyl auch vier oder fünf
Substituenten möglich), kommen die übrigen
Substituenten im allgemeinen nur ein- bis zweimal vor.
Die Gesamtzahl der Substituenten beträgt im
allgemeinen nicht mehr als drei an einem Ring.
Im Fall von Halogenatomen, gegebenenfalls in Mischung
mit Alkyl- oder Alkoxyresten, können gegebenenfalls
auch bis zu 5 Substituenten an einem Ring vorhanden
sein. Es versteht sich, daß die
Substitutionsmöglichkeiten durch Heteroatome im Ring
verringert werden können. Wenn beispielsweise die
Gruppe IV den Rest
bedeutet, kann nur ein Substituent (d. h. R₉)
vorhanden sein.
Als Substituenten im Sinne der vorstehenden
Ausführungen sind speziell zu nennen: F, Cl, Br,
CH₃, C₂H₅, t-C₄H₉, n-C₃-H₇, i-C₃H₇,
OCH₃, OC₂H₅, CF₃, OCF₃, Benzyl, Cyclopropyl,
Phenyl, Allyl, Propargyl, COOCH₃, COOC₂H₅,
CON(C₂H₅)₂, SO₂N(CH₃)₂, NHSO₂CH₃,
NHCOCH₃, NHCONH₂, Phenoxy.
Alkenyl- und Alkinylreste sind in der Regel über ein
gesättiges C-Atom gebunden.
Soweit in den für X-Y angegebenen Gruppen R₁₆
enthalten ist, ist dessen Bedeutung vorzugsweise H.
Soweit R₁₁ als Substituent in den Gruppen, II, III
und IV neben anderen Substituenten vorkommt,
beschränkt sich die Kettenlänge auf vorzugsweise bis
zu 4 Glieder. Soweit R₁₁ einen Heterocyclus umfaßt,
ist dieser ein fünf- bis siebengliedriger,
vorzugsweise nichtaromatischer Ring, z. B. Pyrrolidin,
Piperidin, Piperazin, Morpholin, wobei diese Ringe
z. B. niederalkylsubstituiert sein können.
Als typische Vertreter der Gruppen II bis IV seien
erwähnt:
Phenyl, Benzyl, 3-Methoxy-, Dimethylamino- oder
3-Chlorphenyl, 3,5-Dimethoxy-, 3,5-Dimethyl-,
3-Methoxy-5-trifluormethyl-, Trimethoxy oder
3,5-Dichlorphenyl; Thienyl-2-yl und 5-Niederalkyl-,
5-Phenyl, 4-Cyclopentyl, 5-Cyclohexyl, 5-Chlor- oder
5-Bromthien-2-yl, 5-Allylthien-2-yl;
wobei diese Ringsysteme gegebenenfalls auch
zusätzliche Substituenten enthalten können,
insbesondere Halogenatome, niedere Alkyl- und
Alkoxygruppen, sowie N(R₁₆)₂. Für R₂
repräsentative Gruppen sind niedere Alkyl- und
Alkoxyreste, C₃-C₆-Cycloalkyle,
halogensubstituierte Alkyl- und Alkoxygruppen wie
CF₃, OCF₃, C₂F₅, OC₂F₅, ferner
CH₂N(E₁₆)₂ sowie etwa Methoxyethyl,
Ethoxyethoxy, Allyl und Propargyl.
Die Gruppe R₃ kann besonders vielfältig variiert
werden. Erwähnt seien einige einfachere Ringsysteme,
von denen sich R₃ ableitet: Pyrrol, Pyrazol,
N-Methylpyrrol, Imidazol, Thiazol, Triazol, Tetrazol,
1,2,4- und 1,3,4-Thiadiazol, Pyridin, Pyridazin,
Pyrimidin, Pyrazol, wobei diese Ringe auch
substituiert sein können, z. B. durch niedere
Alkylgruppen oder Halogenatome.
Weiterhin seien erwähnt:
Phenyl, Phenylphenyl, Phenoxyphenyl, wobei diese Reste z. B. auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, N(R₁₆)₂, CF₃, Halogen substituiert sein können; von kondensierten Systemen abgeleitete Reste, wie Theophyllin, Benzimidazol,
Phenyl, Phenylphenyl, Phenoxyphenyl, wobei diese Reste z. B. auch durch Niederalkyl, Niederalkoxy, N(R₁₆)₂, CF₃, Halogen substituiert sein können; von kondensierten Systemen abgeleitete Reste, wie Theophyllin, Benzimidazol,
Auch die kondensierten Systeme können zusätzliche
Substituenten, etwa OH, CH₃, OCH₃, Cl, enthalten.
Stellen die Gruppen II bis X′ kondensierte Ringsysteme
dar, so können sie auch über den ankondensierten Ring
gebunden sein.
Der fünfgliedrige Heterocyclus
kann, entsprechend den Definitionen von M, T, U, V, W,
ein Triazolring wie
ein Tetrazolring wie
ein Imidazolring wie
ein Pyrazolring wie
ein Pyrrolring wie
ein Thiazolring wie
sein.
(R = H oder Niederalkyl).
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten
Verfahren hergestellt. Solche Verfahren sind
beispielsweise beschrieben in:
A. Weißberger and E. C. Taylor, "The Chemistry of
Heterocyclic compounds" John Wiley & Sons, New York
1981 (für die Triazole: Vol. 37, p. 34 ff und 66 ff;
für die Thiazole: Vol. 34, Part 1, p. 175 ff.); oder
in S. Coffey and M. F. Ansell, "Rodd's Chemistry of
Carbon Compounds" Elsevier Science Publishers,
Amsterdam 1986 (für die Tetrazole in Vol. IV, Part D,
p. 211 ff.; für die Pyrazole bzw. Imidazole in Vol.
IV, Part C, p. 1 ff. bzw. 120 ff.
Geeignete Verfahren für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach z. B.
- 1. Für die Herstellung der Tetrazole der Formeln Ia und Ib: Umsetzung von Imidchloriden mit Metallaziden in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 60-120°C.
- 2. Für die Herstellung der Triazole der Formel Ic: Umsetzung von Imidchloriden der Formel XI mit Acylhydraziden OC(R)-NH-NH₂ in aprotischen Lösungsmitteln wie Toluol.
- 3. Für die Herstellung der Pyrrole der Formel Id und Ie: Umsetzung von 1,4-Diketonen bzw. - Ketoaldehyden mit geeigneten Aminen in Gegenwart einer Säure wie Tolnolsulfonsäure unter Wasserabspaltung.
- 4. Für die Herstellung der Pyrazole der Formel If und Ig: Umsetzung entsprechender Ketoaldehyde in protischen Lösungsmitteln wie Ethanol mit Hydrazin unter Erwärmen:
- 5. Für die Herstellung der Thiazole der Formeln Ih und Ii: Umsetzung von α-Halogenketonen mit Thioformamid in aprotischen Lösungsmitteln wie Acetonitril bei 0-25°C:
- 6. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I,
in denen X-Y CONH, CSNH, CO(CH₂)1-3NH, SO₂NH
oder SO₂(CH₂)1-3NH bedeutet:
Umsetzung von Verbindungen der Formel (Z = OH, Halogen, Niederalkoxy, Niederacyloxy; X′ = CO, CS, CO(CH₂)1-3, SO₂, SO₂(CH₂)1-3) mit Aminen der FormelH₂N-Q′′′-R₃ (XXII)unter üblichen Bedingungen, z. B. wie in Houben-Weyl VIII, 653 ff und E5, 941 ff. beschrieben. - 7. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I,
in neuen X-Y NHCO oder NHCONH bedeutet:
Umsetzung von Aminen der Formel mit Carbonsäuren bzw. CarbonsäurederivatenZ-CO-Q′′′-R₃ (XXIV)bzw. IsocyanatenOCN-Q′′′-R₃ (XXV)nach üblichen Methoden.
Gewünschtenfalls werden nach Verfahren 1 bis 7
zunächst erhaltene Basen in üblicher Weise in
Säureadditionssalze überführt oder quaterniert,
zunächst erhaltene Salze in freie Basen. Die
Ausgangsstoffe für die Verfahren 1 bis 7 können nach
bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen
PAF-antagonistische Wirkung.
Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen
Aktivierender Faktor) um das Phospholipid
Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin (AGEPC), das
als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von
tierischen und menschlichen proinflammatorischen
Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden
sich hauptsächlich basophile und neutrophile
Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie
Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt
sind.
PAF zeigt im pharmakologischen Experiment
Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer
Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische
Wirkung.
Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF
weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen
dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der
Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein
in der Entzündung hin.
PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits
weitere pathophysiologische Funktionen dieses
Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und
andererseits pathologische Zustände und Krankheiten,
an denen PAF beteiligt ist, insbesondere entzündliche
und allergische Vorgänge, zu behandeln. Beispiele für
mögliche Indikationen eines PAF-Antagonisten sind
Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute
und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der
Niere (Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische
Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und
Entzündungen im Bereich der Schleimhäute (Rhinitis,
Konjunktivitis) und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie
durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte
Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für
einen PAF-Antagonisten sich Läsionen und Entzündungen
im Bereich der Magen- und Darmschleimhaut, wie z. B.
Schockulcus, Colitisulcerose, Morbus Crohn,
Stressulcus, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch
insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni;
obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale
Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen,
wie z. B. chronische Bronichitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma,
Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche
Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria
Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen
Kreislaufs, z. B. Herzinsuffizienz, Herzinfarkt,
Organschäden bei Bluthochdruck, ischämische
Erkrankungen, entzündliche und immunologische
Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen
von Fremdgeweben, etwas die Abstoßung von Nieren-,
Leber- und anderen Transplantaten, Immunmodulation bei
Leukämie, Metastasenausbreitung (z. B. bei bronchialer
Neoplasie), Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne,
multiple Sklerose, endogene Depression, Agarophobie
(panic disorder), weiterhin erweisen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und
Organoprotektion z. B. zur Neuroprotektion, etwa bei
Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale
Gerinnung);
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B.
anaphylaktoide Kreislaufreaktionen,
Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der
Tumortherapie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes
Leberversagen (CCl₄-Intoxikation)
Amanitaphalloides-Intoxikation
(Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B.
Wurmerkrankungen); Autoimmunerkrankungen (z. B. M.
Werlhof); Autoimmunhaemolytischen Anaemien,
autoimmunologisch bedingte Glomerulonephritiden,
Thyreoidis Hashimoto, primäres Myxoedem, perniziöse
Anaemie, autoimmune atrophische Gastritis, Morbus
Addison, iuveniler Diabetes, Goodpasture-Syndrom,
idiopathische
Leukopenie, primär biliäre Zirrhose, aktive bzw.
chronisch aggressive Hepatitis (HBsAg-neg.), Colitis
ulcerosa und systemischer Lupus erythematodes (SLE),
ideophatische thrombozytopenische Parpura (ITP).
Immunfunktion bei Aids, Kaposi-Sarkom, Diabetes,
juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie,
polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock;
PAF-assoziierte Interaktion mit Gewebshormonen
(autocoid hormones), Lymphokinen und anderen
Mediatoren, Hemmung unerwünschter Angiogenese.
Sie können auch in Kombinationen eingesetzt werden,
vor allem bei solchen Indikationen, für die
PAF-Antagonisten geeignet sind. Demtentsprechend können
die PAF-Antagonisten z. B. mit β-Adrenergika,
Parasympatholytika, Corticosterioden, Antiallergika,
Sekretolytika, Antibiotika kombiniert werden. Bei der
Kombination mit TNF (Tumor-Nekrose-Faktor) wird eine
bessere Verträglichkeit (Ausschaltung störender
Nebenwirkungen) des TNF erreicht; TNF läßt sich daher
gewünschtenfalls auch in höheren Dosen einsetzen als
bei seiner alleinigen Anwendung.
(Unter "Kombination" ist hier auch die Anwendung der
beiden Wirkstoffe in getrennten Zubereitungen und in
einem gewissen zeitlichen Abstand zu verstehen). Bei
der gemeinsamen Anwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit β-Adrenergika kann ein
synergistischer Effekt erzielt werden, z. B. in der
Broncholyse. Sehr vorteilhaft ist auch die Kombination
der PAF-Antagonisten mit Immunsuppressiva, z. B. den
verschiedenen Cyclosporinen.
Die neuen Verbindungen können topisch, oral,
transdermal, parenteral oder durch Inhalation
verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als
aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor,
z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus
einem inerten pharmazeutischen Träger und einer
effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B.
Tabletten, Drag´es, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen,
Sirupe, Suppositorien.
Die therapeutische und prophylaktische Dosis ist
abhängig von der Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des
Krankheitszustandes.
Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100,
vorzugsweise zwischen 10 und 80 mg/Dosis, bei
intravenöser oder inatramuskulärer Anwendung zwischen
0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30 mg/Dosis.
Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01
bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff
enthalten, eingesetzt werden, ferner Pulver und
Suspensionen in verflüssigten Treibgasen.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 30 Gew.-Teile | |
| Stearinsäure | 6 Gew.-Teile |
| Traubenzucker | 564 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu
Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet.
Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht
oder vermindert und die Traubenzuckermenge
entsprechend vermindert oder erhöht werden.
| Zusammensetzung | |
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 80 Gew.-Teile | |
| Laktose, gepulvert | 45 Gew.-Teile |
| Kakao-Butter | 1575 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu
Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der
Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm) werden
in einer Menge von 0,02 mg mit 10 mg
mikronisierter Lactose und gegebenenfalls
geeigneten Mengen weiterer Wirkstoffe in
Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus
üblichen Inhalationsgeräten, z. B. gemäß
DE-A 33 45 722, inhaliert.
| Wirkstoff gemäß der Erfindung | |
| 0,5 Gew.-% | |
| Sorbitantrioleat | 0,5 Gew.-% |
| Monofluortrichlormethan und Difluorchlormethan (2 : 3) | 99,0 Gew.-% |
Die Mischung wird in Dosieraerosolgeräte üblicher
Art abgefüllt. Die Dosiervorrichtung wird
beispielsweise so ausgelegt, daß pro Hub 0,05 ml
der Zubereitung abgegeben werden.
Die nachstehend beschriebenen Beispiele sollen die
Herstellungsverfahren näher erläutern.
2,0 g 1-(4-Carbethoxyphenyl)-5-methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)-imidazol,
(hergestellt aus
3,5-Dichlor-L-acetamidoacetophenon, Fp. 95-98°C, durch
Umsetzung mit 4-Aminobenzoesäureethylester), werden in
50 ml Ethanol und 20 ml 10%iger Natronlauge zur Säure
verseift.
Anschließend wird die Säure in 50 ml Chloroform und
2 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluß gekocht, das
Chloroform abdestilliert und das Säurechlorid in 50 ml
Dioxan versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf 80°C
erhitzt, danach mit 200 ml Eiswasser verdünnt. Das
Produkt wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und
abdestilliert.
Die Titelverbindung wird aus Ethanol umkristallisiert;
Fp. 94-98°C.
3,5-Dimethoxybenzoesäure wird in Chloroform bei
Rückflußtemperatur mit Thionylchlorid in das
Säurechlorid übergeführt und dieses mit
4-Aminobenzoesäureethylester in Gegenwart von
Triethylamin in der Wärme zum Amid umgesetzt.
Das Amid wird in Toluol unter Rückfluß mit
Phosphorpentachlorid umgesetzt.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das
Imidchlorid in Dimethylformamid mit Natriumazid bei
Raumtemperatur zum
4-[5-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1 H-tetrazol-1-yl]-benzoesäureethylester
cyclisiert.
Der erhaltene Ester wird in Methanol mit 20%iger
wäßriger Natronlauge 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wird angesäuert, die Säure isoliert und aus
Methanol umkristallisiert; Fp. 220-222°C.
6,5 g der erhaltenen Säure werden in 150 ml Chloroform
und 6 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, das Chloroform wird abdestilliert und das
Säurechlorid in 100 ml Dioxan mit 4,6 g 3-Aminopyridin
30 Minuten auf 80°C erhitzt. Danach wird mit Eiswasser
verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und
aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4 g
(49,8% d. Th.), Fp. 217-219°C.
Entsprechend den vorstehenden Beispielen können auch
die Verbindungen der folgenden Tabellen erhalten werden.
Claims (6)
1. Verbindungen der Formel
in der
M, U für N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl;
T, V, W für N oder C steht und;
M oder V zusätzlich ein S-Atom bedeuten kann, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V und W soweit möglich Doppelbindungen sind,
B für einen ein- oder zweigliedrigen Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystems steht, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR₁₆ bedeutet;
Q, Q′, Q′′, Q′′′ für eine Einfachbindung oder C₁-C₃-Alkylen stehen;
R₁ für steht, wobei
R₄, R₅: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₄ und R₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cyclolakenring oder ankondensierten Benzolring oder ein der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-(CH₂)1-3-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R₁₆)₂-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH₂, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH₂-CH₂-;
R₆: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁ oder Aryl;
R₇: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl oder Aralkyl;
R₈: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁Aryl, Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
D: S, O, NR₁₆;
E, E′, E′′, E′′′ CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E-E′′′ für N stehen;
R₁₁: H, C₁-C₁₂-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R₁₆)₂, Aryl, O-Aryl, einen C₃-C₇-Cycloaliphaten oder einen N-Heterocyclus, der über das Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR₁₆ enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen; bedeuten;
R₂ für H, einen gesättigten oder ungesättigen aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR₁₆- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Aryl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R₁₆, OH, Oxo, N(R₁₆)₂, substituierten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C₁-C₄-Alkylen an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebundenen C₃-C₇-cycloaliphatischen Ring; oder für eine Gruppe (CH₂)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3), Ra und Rb H, oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R₁₆)₂ substituiert sein kann; Ra für einen C₃-C₇-cycloaliphatischen Rest; die ganze Gruppe NRaRb auch für einen 5-7gliedrigen Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR₁₆ enthalten kann, steht;
R₃ für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an -Q′′′-Y- gebunden sein kann, insbesondere für wobei
G: S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR₁₆;
L, L′: N, CR₁₆;
R₁₂: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), Aryl, O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R₁₃: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), wobei die Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder
Halogen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring,
R₁₄: H, Halogen, CN, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl) (wobei das Alkyl durch bis zu 5 Halogenatome substituiert sein kann), N(R₁₆)₂, Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C₁-C₄-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R₁₅: H, Halogen, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R₁₄ und R₁₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten homocyclischen oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe N, NR₁₆, O und S sein können;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl;
R₁₇ für H, (O)0-1-C₁-C₄-Alkyl, Halogen steht;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige Brückengruppe der Formel CONR₁₆, CSNR₁₆, C(NH)NR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆NR₁₆SO₂, CONR₁₆NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆, NR₁₆C(NR₁₆)NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆NR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3CO, SO₂(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3SO₂, und, wenn der Rest R₃ über ein Kohlenstoffatom mit Q′′′ verknüpft ist und wenigstens eine der Gruppen Q′′ und Q′′′ für eine Einfachbindung steht, auch CO oder O steht, gegebenenfalls auch in Form einzelner räumlicher Isomerer und ihrer Mischungen und/oder von Säureadditionssalzen bzw. Quaternisierungsprodukten.
M, U für N, N-Niederalkyl, CH, C-Niederalkyl;
T, V, W für N oder C steht und;
M oder V zusätzlich ein S-Atom bedeuten kann, wenn gleichzeitig V oder M für ein N-Atom steht, während die Ringglieder T, U, und W C-Atome sind; und die Bindungen zwischen M, T, U, V und W soweit möglich Doppelbindungen sind,
B für einen ein- oder zweigliedrigen Ringbestandteil eines ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystems steht, insbesondere eines solchen, in dem B CH=CH, S, O, NR₁₆ bedeutet;
Q, Q′, Q′′, Q′′′ für eine Einfachbindung oder C₁-C₃-Alkylen stehen;
R₁ für steht, wobei
R₄, R₅: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₄ und R₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cyclolakenring oder ankondensierten Benzolring oder ein der an benachbarte C-Atome des Benzolrings gebundenen Gruppen -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-(CH₂)1-3-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R₁₆)₂-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH₂, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH₂-CH₂-;
R₆: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁ oder Aryl;
R₇: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, Aryl oder Aralkyl;
R₈: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁Aryl, Aralkyl, N(R₁₁)₂, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten gegebenenfalls substituierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring,
R₉, R₁₀: H, Halogen, R₁₁, OR₁₁, N(R₁₁)₂, Aryl, O-Aryl, Aralkyl, O-Aralkyl, R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring;
D: S, O, NR₁₆;
E, E′, E′′, E′′′ CH, N, wobei im Fall der Gruppe III nicht mehr als zwei, im Fall der Gruppe IV nicht mehr als drei der Symbole E-E′′′ für N stehen;
R₁₁: H, C₁-C₁₂-Alkyl, das sauerstoffunterbrochen oder substituiert sein kann durch bis zu 5 Halogenatome, N(R₁₆)₂, Aryl, O-Aryl, einen C₃-C₇-Cycloaliphaten oder einen N-Heterocyclus, der über das Ringstickstoffatom an das Alkyl gebunden ist und der als weiteres Heteroringglied O, S, oder NR₁₆ enthalten kann; Alkenyl oder Alkinyl mit insgesamt bis zu 6 C-Atomen; bedeuten;
R₂ für H, einen gesättigten oder ungesättigen aliphatischen Rest mit bis zu 8 C-Atomen, der O-, S- oder NR₁₆- unterbrochen und durch bis zu fünf Halogenatome, OH, O-Aryl, Oxo, Aryl oder O-Aryl substituiert sein kann und der auch über Sauerstoff an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebunden sein kann; für einen gegebenenfalls durch R₁₆, OH, Oxo, N(R₁₆)₂, substituierten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls über Sauerstoff oder C₁-C₄-Alkylen an den fünfgliedrigen Heterocyclus gebundenen C₃-C₇-cycloaliphatischen Ring; oder für eine Gruppe (CH₂)n-NRaRb (n = 0, 1, 2 oder 3), Ra und Rb H, oder einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls sauerstoffunterbrochenen aliphatischen Rest mit bis zu 6 C-Atomen, der auch OH oder N(R₁₆)₂ substituiert sein kann; Ra für einen C₃-C₇-cycloaliphatischen Rest; die ganze Gruppe NRaRb auch für einen 5-7gliedrigen Ring der als zusätzliches Ringglied O, S oder NR₁₆ enthalten kann, steht;
R₃ für einen ein- oder mehrkernigen gegebenenfalls substituierten vorzugsweise aromatischen carbocyclischen oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest steht, wobei letzterer über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom an -Q′′′-Y- gebunden sein kann, insbesondere für wobei
G: S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR₁₆;
L, L′: N, CR₁₆;
R₁₂: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), Aryl, O-Aryl, Aralkyl, Halogen, OH,
R₁₃: H, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), wobei die Alkylketten jeweils OH- oder bis zu fünffach halogensubstituiert sein können, Alkenyl- oder Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen oder
Halogen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten Benzolring,
R₁₄: H, Halogen, CN, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl) (wobei das Alkyl durch bis zu 5 Halogenatome substituiert sein kann), N(R₁₆)₂, Alkenyl- oder Alkinylreste mit bis zu 6 C-Atomen, CO-(C₁-C₄-Alkyl), CO-Aryl, Aralkyl, Aryl, O-Aryl, ein Rest der Formel III oder IV;
R₁₅: H, Halogen, OH, (O)0-1-(C₁-C₄-Alkyl), gegebenenfalls durch OH oder bis zu 5 Halogenatome substituiert, R₁₄ und R₁₅ gemeinsam auch einen gegebenenfalls substituierten ankondensierten homocyclischen oder heterocyclischen Fünf- bis Siebenring, wobei bis zu zwei Ringglieder Heteroatome aus der Gruppe N, NR₁₆, O und S sein können;
R₁₆: H, C₁-C₄-Alkyl;
R₁₇ für H, (O)0-1-C₁-C₄-Alkyl, Halogen steht;
X-Y für eine Einfachbindung, eine zweibindige Brückengruppe der Formel CONR₁₆, CSNR₁₆, C(NH)NR₁₆, NR₁₆CO, SO₂NR₁₆NR₁₆SO₂, CONR₁₆NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆, NR₁₆C(NR₁₆)NR₁₆, NR₁₆CONR₁₆NR₁₆, CO(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3CO, SO₂(CH₂)1-3NH, NH(CH₂)1-3SO₂, und, wenn der Rest R₃ über ein Kohlenstoffatom mit Q′′′ verknüpft ist und wenigstens eine der Gruppen Q′′ und Q′′′ für eine Einfachbindung steht, auch CO oder O steht, gegebenenfalls auch in Form einzelner räumlicher Isomerer und ihrer Mischungen und/oder von Säureadditionssalzen bzw. Quaternisierungsprodukten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Symbole
folgende Bedeutungen haben:
B: CH=CH, S, NR₁₆ oder O;
R₁: eine Gruppe der Formel II, worin R₄, R₅, R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen bedeuten, R₄ außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder N(R₁₆)₂ sowie C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, ferner R₄ und R₅ gemeinsam ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, O-(CH₂)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R₆ Wasserstoff ist, auch einen ankondensierten Benzolring;
eine Gruppe der Formel III, worin
D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E′, E′′, E′′′ N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, ferner, für R₈ gleich H, R₇ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring bedeuten;
eine Gruppe der Formel IV, worin von den Symbolen E, E′, E′′, E′′′ nicht mehr als zwei N bedeuten;
R₉, R₁₀ Halogen, R₁₆, OR₁₆, N(R₁₆)₂, R₉ auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R₂: H, OH, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, bis zu fünffach halogensubstituiertes C₁-C₃-Alkyl oder CH₃OCH₂CH₂,
R₃: eine Gruppe der Formel V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX, worin
G, L, L′, R₁₆ und R₁₇ die obige Bedeutung haben;
R₁₁: R₁₆ ist;
R₁₂: R₁₆, Aryl oder Halogen,
R₁₃: R₁₆, Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: R₁₆, Halogen, CN, CF₃, CO-(C₁-C₄-Alkyl), OR₁₆;
R₁₅: R₁₆, Halogen oder OR₁₆;
A, Q, Q′, Q′′, Q′′′ sowie XY sind wie oben definiert.
B: CH=CH, S, NR₁₆ oder O;
R₁: eine Gruppe der Formel II, worin R₄, R₅, R₆ H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen bedeuten, R₄ außerdem Aryl, Aralkyl, Aryloxy oder N(R₁₆)₂ sowie C₅-C₁₂-Alkyl oder -Alkoxy, wenn R₅ und R₆ H sind, ferner R₄ und R₅ gemeinsam ankondensiertes C₅-C₇-Cycloalken, O-(CH₂)1-3-O oder N=CH-NH (gebunden an benachbarte C-Atome), und, wenn R₆ Wasserstoff ist, auch einen ankondensierten Benzolring;
eine Gruppe der Formel III, worin
D die obige Bedeutung hat, höchstens eines der Symbole E, E′, E′′, E′′′ N bedeutet, während die übrigen CH sind;
R₇, R₈ H, C₁-C₄-Alkyl; C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, ferner, für R₈ gleich H, R₇ auch C₅-C₁₂-Alkyl oder Aryl, R₇ und R₈ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalken- oder Benzolring bedeuten;
eine Gruppe der Formel IV, worin von den Symbolen E, E′, E′′, E′′′ nicht mehr als zwei N bedeuten;
R₉, R₁₀ Halogen, R₁₆, OR₁₆, N(R₁₆)₂, R₉ auch Aryl, O-Aryl, Aralkyl und R₉ und R₁₀ gemeinsam auch einen ankondensierten C₅-C₇-Cycloalkenring oder Benzolring bedeuten;
R₂: H, OH, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit bis zu 8 C-Atomen, C₃-C₆-Cycloalkyl, bis zu fünffach halogensubstituiertes C₁-C₃-Alkyl oder CH₃OCH₂CH₂,
R₃: eine Gruppe der Formel V, V′, V′′, V′′′, VII oder IX, worin
G, L, L′, R₁₆ und R₁₇ die obige Bedeutung haben;
R₁₁: R₁₆ ist;
R₁₂: R₁₆, Aryl oder Halogen,
R₁₃: R₁₆, Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, R₁₂ und R₁₃ gemeinsam auch einen ankondensierten Benzolring bedeuten;
R₁₄: R₁₆, Halogen, CN, CF₃, CO-(C₁-C₄-Alkyl), OR₁₆;
R₁₅: R₁₆, Halogen oder OR₁₆;
A, Q, Q′, Q′′, Q′′′ sowie XY sind wie oben definiert.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an einer Verbindung nach
Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2
bei der Behandlung von Krankheiten, an denen PAF
beteiligt ist, insbesondere entzündlichen und
allergischen Vorgängen sowie Autoimmunkrankheiten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß
Anspruch 1 oder 2 nach an sich bekannten Methoden,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) ein Imidchlorid der Formel mit einem Metallazid in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder daß man
- b) ein Imidchlorid der Formel XI mit Acylhybraziden OC(R)-NH-NH₂ in aprotischen Lösungsmitteln wie Toluol umsetzt oder daß man
- c) 1,4-Diketone bzw. -Ketoaldehyde der Formel mit Aminen der Formel in Gegenwart einer Säure umsetzt oder daß man
- d) Diketone bzw. Ketoaldehyde der Formel in protischen Lösungsmitteln umsetzt oder daß man
- e) Halogenketone der Formel in aprotischen Lösungsmitteln mit Thioformaamid umsetzt oder daß man
- f) Verbindungen der Formel (worin Z = OH, Halogen, Niederalkoxy, Niederacyloxy; X′ = CO, CS, CO(CH₂)1-3, SO₂, SO₂(CH₂)1-3) mit Aminen der FormelH₂N-Q′′′-R₃ (XXII)unter üblichen Bedingungen umsetzt oder daß man
- g) Amine der Formel mit Carbonsäuren bzw. CarbonsäurederivatenZ-CO-Q′′′-R₃ (XXIV)bzw. IsocyanatenOCN-Q′′′-R₃ (XXV)nach üblichen Methoden umsetzt
und daß man gewünschtenfalls erhaltene Basen in
Säureadditionssalze, und/oder Racemate in die
Enantiomeren bzw. in an einem Enantiomeren
angereicherte Formen überführt und/oder
Verbindungen mit tertiärem Stickstoff im Rest
R₃, wie etwa in Pyridyl, mit geeigneten
Niederalkylderivaten quaterniert.
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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