JP2022081702A

JP2022081702A - ピラゾール化合物

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Publication number: JP2022081702A
Application number: JP2019011367A
Authority: JP
Inventors: 理岩本; Osamu Iwamoto; 優真梅崎; Yuma Umezaki; 勝義中島; Katsuyoshi Nakajima; 準也川井; Junya Kawai; 弘幸鶴岡; Hiroyuki Tsuruoka; 啓志齋藤; Keiji Saito; 伸也栗川; Shinya Kurikawa; 夏海西濱; Natsumi Nishihama; 伸治田中; Shinji Tanaka; 桃子扇谷; Momoko Ogitani
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2022-06-01
Also published as: WO2020153434A1; TW202045506A

Abstract

【課題】本発明の課題は、抗炎症作用を有する化合物、その薬学上許容される塩等を提供すること。【解決手段】本発明の解決手段は、一般式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩。【化１】JPEG2022081702000051.jpg37101[式中の記号は以下に定義される。R1：ハロゲン原子等；R2、R2’、R4：水素原子等；R3：アルキル基等；A：ヘテロ環等；ｎ：1又は2]【選択図】なし

Description

本発明は、SIRT6の活性化作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩を提供するものである。

サーチュインは、nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依存性の脱アシル化酵素である。原核生物から真核生物まで高度に保存されており、DNA修復、エネルギー代謝制御や老化・寿命等の、様々な生命現象において重要な機能を担っている（非特許文献1）。

古くよりカロリー制限は寿命の延長と老化関連疾患とよばれるさまざまな疾患（代謝性疾患、がん、心・神経疾患、炎症性疾患など）を抑制することが知られているが、酵母や線虫などのモデル生物でサーチュインを欠損させるとカロリー制限による寿命の延長がみられなくなることなどから、サーチュインはカロリー制限のメカニズムの中で中心的な役割を持つと考えられている（非特許文献2）。

ヒトを含めた哺乳類には、SIRT1-7まで7種のサーチュインが存在する。SIRT1, SIRT6, SIRT7は主に核内に局在しており、SIRT1は核質に、SIRT6はヘテロクロマチン領域に、またSIRT7は核小体に主に局在する。SIRT2は細胞質に、SIRT3-5はミトコンドリアに局在する（非特許文献3）。SIRT6は、脱アシル化活性とmono-ADPリボシル化活性を有する。SIRT6によるヒストンH3K9の脱アセチル化活性は、同じく核内に局在するSIRT1と比べて基質特異性が高く、SIRT6をノックアウトした細胞では、H3K9のアセチル化が亢進することから、主要な脱アセチル化酵素として働いていると考えられている（非特許文献4、5）。

SIRT6のノックアウトマウスは、生後約2‐3週までは正常に発育するが、その後急速に、皮下脂肪の低下、骨密度の低下、脊柱彎曲、リンパ球の現象などの早期老化様症状を呈する（非特許文献6）。SIRT6はH3K9の脱アセチル化を介して、炎症・免疫応答に関わる転写因子NF-κBを制御しており、SIRT6を欠損したマウスでは、NF-κBによる炎症性サイトカインなどの発現が恒常的に活性化され慢性的な炎症状態が形成されている。SIRT6ノックアウトマウスの早期老化様症状は、NF-κBの抑制により改善される（非特許文献7）。一方、SIRT6を高発現させたSIRT6トランスジェニックマウスでは、カロリー制限と同様に高脂肪食負荷(HFD)に対して耐性となり、寿命が延長する（非特許文献8）。

近年、サーチュインに関する研究が飛躍的に進み、特にSIRT6は、テロメアの安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用、抗アテローム性動脈硬化作用、抗特発性肺線維症(IPF)作用、心保護作用、抗炎症・抗リウマチ作用等、様々な機能を担うことが示唆されている（非特許文献6‐14）。これらのことから、SIRT6の発現量を増加、或いはSIRT6の活性を亢進する化合物は、上記を含む疾患に対して薬効を示す医薬品となることが期待されている。

Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650

本発明の化合物は、SIRT6の活性化作用を有する化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等、又は、その新規な製造方法及び中間体を提供する。本発明の化合物、その薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。

本発明者らは、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物、その薬学上許容される塩等を見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。

[1]
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R¹は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
ハロゲン原子、
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ハロC1-C6アルコキシで1又は2個置換されているC1-C6アルキル基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されたフェニル基で1又は2個置換されているハロC1-C6アルキル基、
置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
置換基群bからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
置換基群cからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、
C1-C6アルキル基で1又は2個置換されているピリジル基、
ハロC1-C6アルキル基で1又は2個置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタニル基、
ノルボルナン基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されているノルボルナン基、
C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているノルボルナン基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基、
C3-C6シクロアルキルカルボニル基
置換基群a：
ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基
置換基群ｂ：
ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C3アルキレン基
置換基群c：
ハロゲン原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロC1-C3アルキレン基
R²は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、C1-C6アルキル基
R^2’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、C1-C6アルキル基
R³は、以下の置換基より選択されるいずれかの基であり、
置換基群dからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
置換基群eからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
ハロC1-C6アルキル基、
4-7員飽和へテロ環基
置換基群d：
水酸基、アミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキル基
置換基群e：
カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基
R⁴は、水素原子である。
或いは、R³とR^４は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。

^*1は、R⁴が結合する窒素原子に結合し、
^*2は、R³が結合する窒素原子に結合する。

ｎは、1、又は、2である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。

[2]
R¹が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、
フルオロフェニル基、
ジフルオロメチルフェニル基、
ジフルオロメトキシフェニル基、
メトキシカルボニルフェニル基、
プロポキシカルボニルフェニル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、
メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基

[3]
R²が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基

[4]
R^2’が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]-[3]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基

[5]
R³が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、[1]-[5]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、
ヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基、
ヒドロキシブチル基、
トリフルオロエチル基、
メトキシカルボニルメチル基、
メトキシカルボニルシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基

[6]
R³とR^４が、互いに結合して置換基を形成し、以下の基である、[1]-[4]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

[7]
ｎが、1である、[1]-[6]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

[8]
環Aが、以下から選択されるいずれかの環である、[1]-[7]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

[8]
[1]に記載の式(1)の化合物が、式(1’)の化合物である[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

式(1’)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R^1aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
メチル基、
フルオロフェニル基、
ジフルオロメチルフェニル基、
ジフルオロメトキシフェニル基、
メトキシカルボニルフェニル基、
プロポキシカルボニルフェニル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、
メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基
R^2aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R^2a’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R^3aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基。
メチル基、
ヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基、
ヒドロキシブチル基、
トリフルオロエチル基、
メトキシカルボニルメチル基、
メトキシカルボニルシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基
R^4aは、水素原子
ｎは、1である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。

[10]
以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
エチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
メチル 5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア

[11]
[1]-[10]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。

[12]
[1]-[10]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

[13]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[12]に記載の医薬組成物。

[14]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1]-[10]のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

[15]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、湿疹（急性・亜急性・慢性）、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、***炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。

[16]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、***炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。

[17]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[13]に記載の医薬組成物。

[18]
[12]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。

本発明の抗炎症作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。

また、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、抗炎症活性、生物学的利用能、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性又は肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬として有用であると考えられる。

以下に本発明について詳細に説明する。

(化合物、置換基、用語の説明等)
本発明の態様の一つとしては、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。

（式(1)中の記号は、上記に示す意義を有する。）

本発明の好適な態様としては、式(1’)の化合物又はその薬学上許容される塩である。

（式(1’)中の記号は、上記に示す意義を有する。）

本発明のさらに好適な態様としては、実施例に記載の化合物又はその薬学上許容される塩である。

以下に、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩を表すのに使用される置換基、用語について説明する。

本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。

本明細書における「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、２－エチル－１－ブチル基、２,２－ジメチル－１－ブチル基、又は、２,３－ジメチル－１－ブチル基であり、好適には、メチル基、エチル基、１－プロピル基、又は、イソプロピル基である。

本明細書における「ヒドロキシC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に水酸基が結合した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、又は、ヒドロキシイソブチル基である。

本明細書における「C3-C6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基である。

本明細書における「4-7員飽和へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子、及び、硫黄原子からなる群より選択される1-3個の原子を含有する単環性の4-7員飽和へテロ環の基であり、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオキサン、オキセパンであり、好適には、以下に示すような環が挙げられる。

本明細書における「ハロC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又は、ジフルオロエチル基である。

本明細書における「ハロC1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、ジフルオロエトキシ基である。

本明細書における「C1-C6アルコキシ基」とは、オキシ基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、又は、３－メチル－１－ペンチルオキシ基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、又は、２－プロポキシ基である。

本明細書における「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基である。

本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニル基」とは、カルボニル基に炭素数3-6個の環状アルキル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、又は、シクロヘキシルカルボニル基である。

本明細書における「C1-C3アルキレン基」とは、炭素数1-3個のアルキレン基であり、好適には、メチレン基、エチレン基、又は、プロピレン基である。

本明細書における「ハロC1-C3アルキレン基」とは、C1-C3アルキレン基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、ジフルオロメチレン基、トリフルオロメチレン基、又は、ジフルオロエチレン基である。

本明細書における「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基にC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、又は、プロピルスルホニル基である。

「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基を有する場合には、塩基と反応させることにより、塩基性塩を形成し、塩基性基を有する場合には、酸と反応させることにより、酸性塩を形成するものとし、それらの塩を示す。

化合物の薬学上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。

化合物の薬学上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。

本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。

本発明の化合物は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。

本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。。

相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に＊印を添える（R^*とS^*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。。

ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R^*とS^*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。

また、本明細書においては、その化合物の立体配置に関して、旋光度の符号(＋,－)で区別して記載する場合もある。右旋性を(+)で、左旋性を(-)で示す。

また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。

(製造方法)
以下に製造方法について述べる。ただし、化合物又はその塩の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。

製造の過程で使用される化合物及び最終的に得られる化合物は、それらの化合物が有する官能基の種類によって、適宜、それらの製造工程で、適当な保護基で保護し、又は、脱保護することが必要な場合がある。

このような官能基としては例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、通常知られている反応条件により、保護、脱保護を適宜行なえばよい。

水酸基の保護基としては、例えば、トリチル、C7-C11アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、C7-C11アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、2-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルなど）、C2-C6アルケニル（例、1-アリルなど）などが用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-C6アルキル（例、メチル、エチル、n-プロピルなど）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）又はニトロなどで置換されていてもよい。

カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-C6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチルなど）、C7-C11アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルなど）、C2-C6アルケニル（例、1-アリルなど）などが用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）又はニトロなどで置換されていてもよい。

アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C1-C6アルキルカルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、C1-C6アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、C7-C11アラルキルカルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、C7-C14アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、N,N-ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリルなど）、C2-C6アルケニル（例、1-アリルなど）などが用いられる。これらの基は、1-3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、C1-C6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）又はニトロなどで置換されていてもよい。

本発明の化合物は、下に示すように、主に、右側鎖部分、中心骨格部分、左側鎖部分の3個の部分構造に分けることができる。その化合物の製造にあたっては、適宜、その部分構造を連結して進めていくが、その連結の順番は、化合物が有する官能基の種類等によって適宜選択され得る。

例えば、最初に、中心骨格部分を製造し、次に右側鎖部分を製造し、最後に左側鎖部分を製造して、化合物の製造を完了する場合がある。また、異なる例としては、最初に、中心骨格部分を製造し、次に左側鎖部分を製造し、最後に右側鎖部分を製造して、化合物の製造を完了する場合がある。

以下に中心骨格部分の製造について説明する。

[A法]
A法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(A-V)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、R^O1及びR^2’は、独立して同一又は異なりC1-C6アルキル基を示し、P^Nは、アミノ基の保護基を示し、LGは、脱離基を示す。］

(A1工程)アルキル化を行なう工程
化合物(A-I)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、又はアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(A2工程)加水分解を行なう工程
化合物(A-II)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(A-III)を得る工程である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
溶媒としては、水を含有する溶媒（メタノール、エタノール、テ卜ラヒドロフラン等）、水、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。

(A3工程)アミド化を行なう工程
化合物(A-III)から、塩基存在下、縮合剤、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、反応を行い、化合物(A-IV)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(A4工程)ケトン合成を行なう工程
化合物(A-IV)から、グリニャール試薬や有機リチウム剤などの有機金属試薬を用いて、反応を行い、化合物(A-V)を得る工程である。
有機金属試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルリチウム等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、-78℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[B法]
B法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(B-III)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、R^O1、及びP^Nは、上記と同様の意味を示す。］

(B1工程)エステルの還元を行なう工程
化合物(B-I)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(B-II)を得る工程である。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、-78℃～60℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(B2工程)アルコールの酸化を行なう工程
化合物(B-II)を酸化剤と反応させて、化合物(B-III)を得る工程である。
酸化剤としては、デス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)、二酸化マンガン、ピリジン－三酸化硫黄コンプレックス等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は通常、-20℃～40℃程度であり、反応温度は通常、0.5～72時間程度である。

[C法]
C法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(C-III)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、P^Nは、上記と同様の意味を示し、LGは、脱離基を示す。］

(C1工程)ヒドロキシ基を脱離基に変換する工程
（ハロゲン化試薬を用いる場合）
化合物(C-I)から、ハロゲン化試薬、トリフェニルホスフィンを用い、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
ハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、臭素、沃素、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
塩基としては、イミダゾール等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

（スルホニル化試薬を用いる場合）
化合物(C-I)から、スルホニル化試薬を用い、塩基の存在下、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
スルホニル化試薬としては、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(C2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
脱シリル化試薬としては、テ卜ラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等が挙げられる。
酸としては、塩酸、硫酸、塩酸－メタノール、塩酸－1,4-ジオキサン、塩酸－酢酸エチル、酢酸、p-卜ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられて、この場合には触媒量で反応を行うことも可能である。
溶媒としては、メタノール、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセ卜ニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(アリルオキシカルボニル（Alloc）基の場合)
アリルオキシカルボニル（Alloc）基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、アミンを用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
パラジウム触媒としては、テ卜ラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4，5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,l'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、卜リフェニルホスフィン又は1，2ービス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)等が挙げられる。
アミンとしては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

(ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の場合)
ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-II)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(C-III)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、又は塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、又はラネーニッケル等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[D法]
D法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(D-II)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、R^O1及びP^Nは、上記と同様の意味を示す。］

(D1工程)脱保護を行なう工程
化合物(D-I)から、化合物(D-II)を得る工程である。
本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる

[E法]
E法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(E-III)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、R^O1、LG及びP^Nは、上記と同様の意味を示す。］

(E1工程)シアノ化を行なう工程
化合物(E-I)から、シアノ化試薬を用い、反応を行い、化合物(E-II)を得る工程である。
シアノ化試薬としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、水等が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。

(E2工程)シアノ基をエステル基に変換する工程
化合物(E-II)から酸を用いて、アルコール溶媒中反応を行い、化合物(E-II)を得る工程である。
酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、硫酸等が挙げられる。
アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(E3工程)脱保護を行なう工程
化合物(E-III)から、化合物(E-IV)を得る工程である。
本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。

[F法]
F法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(F-III)を製造する方法である。

［式中、R³は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］

(F1工程)ニトロ基をアミノ基に還元する工程
(金属を用いる場合)
化合物(F-I)から金属及び酸を用いて、反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
金属としては、鉄、亜鉛、塩化スズ等が挙げられる。
酸としては、酢酸、塩化アンモニウム、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ジオキサン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～100℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である
(接触還元の場合)
化合物(F-I)から金属触媒を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、水素雰囲気下で反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等が挙げられる。
酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度で、水素圧は通常、1～5気圧程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である
(金属ヒドリド試薬を用いる場合)
化合物(F-I)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(F-II)を得る工程である。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
添加剤としては、塩化ニッケル等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、メタノール等が挙げられる。
反応温度は通常、-78℃～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(F2工程)ウレア化を行なう工程
化合物(F-II)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(F-III)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。

[G法]
G法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(G-II)を製造する方法である。

［式中、P^Nは、アミノ基の保護基を示す。］

(G1工程)保護を行なう工程
(カルバメート基の場合)
化合物(G-I)から、塩基存在下、カルバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-II)を得る工程である。
本工程で、カルバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカルバメート基を示す。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
カルバメート化試薬としては、クロロギ酸エステル、二炭酸ジエステル、スクシンイミジル炭酸エステル等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、水等又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(アシル基の場合)
化合物(G-I)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-II)を得る工程である。
本工程で、アシル基とは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるアシル基を示す。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[H法]
H法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(H-III)を製造する方法である。

［式中、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、P^Nは、上記と同様の意味を示し、mは、0又は1を示す。］

(H1工程)環形成を行なう工程
化合物(H-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(H-II)を得る工程である。
酸としては、トリフルオロ酢酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(H2工程)イミンを還元する工程
(接触還元の場合)
化合物(H-II)から金属触媒を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、水素雰囲気下で反応を行い、化合物(H-III)を得る工程である。
金属触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素等が挙げられる。
酸としては、酢酸、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル等が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度で、水素圧は通常、1～5気圧程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である
(金属ヒドリド試薬を用いる場合)
化合物(H-II)から金属ヒドリド試薬を用いて、酸の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(H-III)を得る工程である。
金属ヒドリド試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
酸としては、酢酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化亜鉛等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[I法]
I法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(I-II)を製造する方法である。

［式中、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びLGは、上記と同様の意味を示す。］

(I1工程)環形成を行なう工程
化合物(I-I)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(I-II)を得る工程である。
塩基としては水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[J法]
J法は、中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(J-III)を製造する方法である。

［式中、R²は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びR^O1は、上記と同様の意味を示す。］

(J1工程)環形成を行なう工程
化合物(J-I)から、塩基存在下、反応を行い、化合物(J-II)を得る工程である。
塩基としては卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、n-ブタノール、トルエン等が挙げられる。
反応温度は通常、室温～140℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。

(J2工程)ラクタムをアミンに還元する工程
化合物(J-II)から還元剤を用いて、反応を行い、化合物(J-III)を得る工程である。
還元剤としては、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が挙げられる。
反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[K法]
K法は、アミノ基の保護基の保護、脱保護を行なうことによる中心骨格部分の製造に関する方法であり、化合物(K-V)を製造する方法である。

［式中、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、P^N、P^N1及びP^N2は、アミノ基の保護基を示す。］

(K1工程)保護を行なう工程
化合物(K-I)から、化合物(K-II)を得る工程である。
本工程は、(G1工程)と同様の方法によって行うことができる。

(K2工程)脱保護を行なう工程
化合物(K-II)から、化合物(K-III)を得る工程である。
本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。

(K3工程)保護を行なう工程
化合物(K-III)から、化合物(K-IV)を得る工程である。
本工程は、(G1工程)と同様の方法によって行うことができる。

(K4工程)脱保護を行なう工程
化合物(K-IV)から、化合物(K-V)を得る工程である。
本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。

[L法]
L法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(L-II)を製造する方法である。

［式中、環A、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(L1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
化合物(L-I)から、塩基存在下、R¹-A-Clを用いて、反応を行い、化合物(L-II)を得る工程である。
塩基としては卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[M法]
M法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(M-II)を製造する方法である。

［式中、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］
(M1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
化合物(M-I)から、塩基存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(M-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
縮合剤としては、窒化塩化りん(トリマー)等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[N法]
N法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(N-III)を製造する方法である。

［式中、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］

(N1工程)シアナミド化を行なう工程
化合物(N-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、ハロゲン化シアンを用いて、反応を行い、化合物(N-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

(N2工程)環形成を行なう工程
化合物(N-II)から、ハロゲン化金属、酸、対応するアミドオキシムを用いて、反応を行い、化合物(N-III)を得る工程である。
ハロゲン化金属としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[O法]
O法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(O-V)を製造する方法である。

(O1工程)カルボニル化を行なう工程
化合物(O-I)から、塩基存在下、カルボニル化剤を用いて、反応を行い、化合物(O-II)を得る工程である。なお、上記の製造スキーム中では、カルボニル化剤としてクロロギ酸4-ニトロフェニルを使用した場合の化合物(O-II)を示した。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(O2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行う工程
化合物(O-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(O-III)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、アセ卜ニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。

(O3工程)アシルヒドラジンをアシル化する工程
(対応するカルボン酸及び縮合剤を用いる場合)
化合物(O-III)から、塩基存在下、縮合剤、対応するカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(対応するカルボン酸から酸クロリドを経由する場合)
化合物(O-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸から脱水塩素化剤を用いて調製したカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
脱水塩素化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応する酸クロリドを用いる場合)
化合物(O-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(O-IV)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(O4工程)環形成を行なう工程
化合物(O-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(O-V)を得る工程である。
脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、トルエン、アセ卜ニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[P法]
P法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(P-V)を製造する方法である。

(P1工程)チオウレア化を行なう工程
化合物(P-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いて、反応を行い、化合物(P-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(P2工程)ヒドラジンを用いてカルボチオヒドラジド化を行なう工程
化合物(P-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(P-III)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、エタノール、テ卜ラヒドロフラン、アセ卜ニトリル等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。

(P3工程)カルボチオヒドラジドをアシル化する工程
化合物(P-III)から、化合物(P-IV)を得る工程である。
本工程は、(O3工程)と同様の方法によって行うことができる。

(P4工程)環形成を行なう工程
(縮合剤を用いる場合)
化合物(P-IV)から、塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(P-V)を得る工程である。
縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(脱水剤を用いる場合)
化合物(P-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(P-V)を得る工程である。
脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
溶媒としては、トルエン、アセ卜ニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[Q法]
Q法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(Q-II)を製造する方法である。

(Q1工程)環形成を行なう工程
化合物(Q-I)から、塩基存在下、1,1-ジブロモホルムアルドキシム、対応するアルキンを用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[R法]
R法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(R-VI)を製造する方法である。

［式中、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を、Imdは、イミダリル基を示し、R^x1は、OPh又はImdを示す。］

(R1工程)カップリングを行なう工程
化合物(R-I)から、塩基存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール又はクロロチオノぎ酸フェニルの存在下、反応を行い、化合物(R-II)を得る工程である。
塩基としては、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(R2工程)カップリングを行なう工程
化合物(R-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、化合物(R-III)を用いて、カップリング反応を行い、化合物(R-IV)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、エタノール等、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(R3工程)メチル化を行なう工程
化合物(R-IV)から、塩基存在下、メチル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(R-V)を得る工程である。
メチル化試薬としては、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(R4工程)環形成を行なう工程
化合物(R-V)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩の存在下、反応を行い、化合物(R-VI)を得る工程である。
塩基としては、卜リエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、水等又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[S法]
S法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(S-III)を製造する方法である。

(S1工程)ウレア化を行なう工程
化合物(S-I)から、化合物(S-II)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。

(S2工程)環形成を行なう工程
化合物(S-II)から、塩基の存在下もしくは不存在下、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(S-III)を得る工程である。
脱水剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、あるいは無溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[T法]
T法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(T-II)を製造する方法である。

(T1工程)ベンゾキサゾール環形成を行なう工程
化合物(T-I)から、酸又は塩基存在下、テトラメトキシメタン又はジクロロジフェノキシメタンの存在下、反応を行い、化合物(T-II)を得る工程である。
酸としては、酢酸等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[U法]
U法は、左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(U-II)を製造する方法である。

［式中、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、m及びLGは、上記と同様の意味を示す。］

(U1工程)遷移金属触媒を用いてカップリング反応を行なう工程
化合物(U-I)から、銅又はパラジウム触媒を用いて、塩基及び配位子の存在下又は不存在下、反応を行い、化合物(U-II)を得る工程である。
銅触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅等が挙げられる。
パラジウム触媒としては、テ卜ラキス(卜リフェニルホスフィン)パラジウム、卜リス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス(卜リフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
塩基としては卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、卜ルエン等、又はこれらの混合物を挙げることができる。
反応温度は通常、室温～150℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。

[V法]
V法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(V-II)を製造する方法である。

［式中、環A、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示す。］

(V1工程)ヒダントイン環形成を行なう工程
化合物(V-I)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(V-II)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。

[W法]
W法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、本発明の化合物(W-III)を製造する方法である。

［式中、環A、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、R^x1は、C1-C6アルキル基を示す。］

(W1工程)ウレア化を行なう工程
化合物(W-I)から、化合物(W-II)を得る工程である。
本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。

(W2工程)環形成を行なう工程
化合物(W-II)から塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、化合物(W-III)を得る工程である。
縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
溶媒としては、N，N-ジメチルホルムアミド、テ卜ラヒドロフラン等、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

[X法]
X法は、右側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(X-IV)を製造する方法である。

［式中、環A、R¹、R²及びR^2’は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、P^Nは、アミノ基の保護基を示す。］

(X1工程)アミド化を行なう工程
化合物(X-I)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアミノ酸を用いて、反応を行い、化合物(X-II)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(X2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(X-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(X-III)を得る工程である。
本工程は、(C2工程)と同様の方法によって行うことができる。

(X3工程)環形成を行なう工程
化合物(X-III)から、塩基の存在下もしくは不存在下、ウレア化試薬を用いて、反応を行い、化合物(X-IV)を得る工程である。
ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テ卜ラヒドロフラン等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。

[Y法]
Y法は、エステル交換を行なうことによる左側鎖部分の製造に関する方法であり、化合物(Y-III)を製造する方法である。

［式中、環A、R²、R^2’、R³及びR⁴は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、mは、上記と同様の意味を示し、R^Y1及びR^Y2は、異なるC1-C6アルキル基を示す。］

(Y1工程)加水分解を行なう工程
化合物(U-I)から、塩基を用いて、反応を行い、化合物(Y-II)を得る工程である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
溶媒としては、水を含有する溶媒（メタノール、エタノール、テ卜ラヒドロフラン等）、水、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。

(Y2工程)エステル化を行なう工程
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
化合物(Y-II)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(Y-III)を得る工程である。
アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、又はアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

(縮合剤を用いる場合)
化合物(Y-II)から、塩基存在下、縮合剤、対応するアルコールを用いて、反応を行い、化合物(Y-III)を得る工程である。
縮合剤としては、O-(7-アザベンゾ卜リアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テ卜ラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイ卜(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-卜リアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
塩基としては、卜リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
添加剤として、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾ卜リアゾール(HOAt)を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
溶媒としては、テ卜ラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、又は、これらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。

上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。

(投与形態)
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物としては、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等が用いられる。これらの外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が使用される。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。これらの経粘膜剤では、その投与方法として、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤を使用することもできる。例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

(投与量)
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回又は複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回又は複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

(併用)
本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

(製剤例1) 散剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895g及びトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。

(製剤例2) 顆粒剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。

(製剤例3) 錠剤
本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20g及びステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。

(製剤例4) 軟膏剤
本発明の化合物又はその塩 5gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル (Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃～80℃で加温溶解させた。白色ワセリン350 gを加え、60℃～80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。

本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。

（試験例）脱アセチル化活性の測定
反応は、白色384 wellプレート（Corning, 3824もしくはPerkinElmer, 6008350）を用い、最終反応液量20.1 μLにてduplicateにて実施した。酵素活性算出のコントロールとして、酵素添加（DMSO(+)）、酵素非添加（DMSO(-)）ウェルをn=8で設定した。100倍濃度の被験物質（最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM）、あるいは、DMSO 0.1μLをプレートに分注し、アッセイバッファー（10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol）にて希釈したSIRT6酵素 5 μL（第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度：25 ng/mL）を添加した。
酵素反応は、[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide （AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM）及びβ-Nicotinamide adenine dinucleotide（Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM）の混合液 5 μLの添加により開始し、30分間室温にて反応させた。AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)にて調製したNicotinamide（Sigma-Aldrich , 72340-100G、最終濃度：100 mM）、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads（PerkinElmer, AL138、最終濃度：10 μg/mL）及びAlphaScreen Streptavidin Donor beads（PerkinElmer, 6760002、最終濃度：5 μg/mL）の混合液 10 μLを添加し、60分間室温にて反応させ、反応停止及びアセチル化の検出を行なった。発光強度は、EnVision（PerkinElmer）にて測定した。

被験物質の相対酵素活性（％）は、以下の数式から算出した。
相対酵素活性（％）=[（被験物質添加ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）/（DMSO(+)ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）]×100

被験物質のEC₁₅₀（相対酵素活性150%を示す化合物濃度）は、各濃度における相対酵素活性（%）値を用い、GraphPad Prism（GraphPad Software）のSigmoidal dose-response (variable slope)より算出し表1に示した。

以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、¹H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。***パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。

（実施例1）
エチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
（1a）
メチル 1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート
methyl 1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylate
メチル 3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(CAS registry number：181585-93-3)(20 g)をアセトン(600 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(34 g)及びtert-ブチル (2-ブロモエチル)カルバメート(32 g)を0℃にて順次加え、0℃にて30分間撹拌後、60℃にて12時間撹拌した。
反応混合物をろ過後、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物19 g(収率：49%)を白色固体として得た。

（1b）
1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-nitro-1H-pyrazole-5-carboxylic acid
実施例1(1a)のメチル 1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(19 g)をメタノール(200 mL)、水(20 mL)に溶解し、水酸化リチウム(10 g)を加え、30℃にて2時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、水層を2 M 塩酸でpHを4に調節し、析出した固体をろ取し標記化合物18 g(収率：94%)を白色固体として得た。

（1c）
tert-ブチル (2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート
tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.50 g)及びトリエチルアミン(10 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(250 mL)に懸濁し、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、実施例1(1b)の1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(18.0 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(11.0 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (12.8 g)を順次加え、室温にて12時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物19.0 g(収率：90%)を白色固体として得た。

（1d）
tert-ブチル (2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート
tert-butyl (2-{3-amino-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
実施例1(1c)のtert-ブチル (2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート(19.0 g)をメタノール(200 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(2.0 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。
反応混合物から不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物16.8 g(収率：99%)を黄色固体として得た。

（1e）
tert-ブチル (2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート
tert-butyl (2-{5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
実施例1(1d)のtert-ブチル (2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート(16.8 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(22 mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。0℃に冷却後、N-メチルカルバモイルクロリド(9.5 g)を加え、60℃にて12時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／2－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物12.5 g（収率：63%）を薄黄色固体として得た。

（1f）
tert-ブチル (2-{5-アセチル-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート
tert-butyl (2-{5-acetyl-3-[(methylcarbamoyl)amino]-1H-pyrazol-1-yl}ethyl)carbamate
窒素雰囲気下、実施例1(1e)のtert-ブチル (2-{5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート(26 g)をテトラヒドロフラン(400 mL)に溶解し、-65℃にてメチルマグネシウムブロミド(3 M テトラヒドロフラン溶液, 133 mL)を滴下して加え、室温まで昇温後、室温にて16時間撹拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物12.5 g(収率：46%)を黄色固体として得た。

（1g）
N-メチル-N'-(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
実施例1(1f)のtert-ブチル (2-{5-アセチル-3-[(メチルカルバモイル)アミノ]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート(12.5 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、ジクロロメタンで2回共沸することで、粗製の標記化合物8.3 gを得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（1h）
N-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア
N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea
実施例1(1g)のN-メチル-N'-(4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア(9.87 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(3.49 g)を加え、室温にて2時間撹拌した。
反応混合物に水(10 mL)をゆっくり加えた後、1M 塩酸(100 mL)を加え、減圧下にて濃縮し、メタノールを留去した。標記化合物を含む水層を、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（1i）
tert-ブチル 4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
実施例1(1h)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレアを含む水層に、1,4-ジオキサン(40 mL)、二炭酸ジ-tert-ブチル(13.4 g)及び炭酸水素ナトリウム(7.74 g)を加え、室温にて12時間撹拌した。
反応混合物を減圧下にて濃縮し、1,4-ジオキサンを留去した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝3／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物7.5 g（収率：71%）を黄色固体として得た。

（1j）
N-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア三塩酸塩
N-methyl-N'-(4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)urea--hydrogen chloride (1/3)
実施例1(1i)のtert-ブチル 4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(15 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(30 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物12.5 g（収率：95%)を黄色固体として得た。

（1k）
N-(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア
N-(5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)-N'-methylurea
実施例1(1j)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア三塩酸塩(7.5 g)のジクロロメタン(70 mL)／水(20 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(10 g)、次いでブロモシアン(3.2 g)を加え、室温にて16時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄し標記化合物4.0 g(収率：73%)を白色固体として得た。

（1l）
メチル 4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-carbamoylbicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
4-(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(CAS registry number : 18720-35-9)(5.0 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(3.1 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(172 mg)を0℃にて加え、25℃にて1時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、アンモニア(4 mol/L テトラヒドロフラン溶液、55 mL)を-60℃にて加え、25℃にて16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下にて濃縮することで標記化合物5.2 g(収率：定量的)を白色固体として得た。

（1m）
メチル 4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-cyanobicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
実施例1(1l)のメチル 4-カルバモイルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(5.2 g)に塩化チオニル(60 mL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物4.7 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。

（1n）
メチル 4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
実施例1(1m)のメチル 4-シアノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(6.3 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.5 g)、トリエチルアミン(23 mL)を室温にて加え、95℃にて12時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル[20／1(v/v)]でトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.5 ｇ(収率：88%)を白色固体として得た。

（1o）
メチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
methyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
実施例1(1k)のN-(5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-N'-メチルウレア(1.50 g)、実施例1(1n)のメチル 4-(N'-ヒドロキシカルバミミドイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.59 g)及び塩化亜鉛(1.15 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)懸濁液を窒素雰囲気下60℃にて2時間撹拌した。続いて、反応混合物に濃硫酸(1 mL)を加えて80℃にて5.5時間撹拌した。
室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.1 ｇ(収率：74%)を白色固体として得た。

（1p）
エチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
ethyl 4-(5-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylate
実施例1(1o)のメチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(1.97 g)をエタノール(30 mL)／テトラヒドロフラン(40 mL)の混合溶媒に溶解し、0℃にてナトリウムエトキシド 20% エタノール溶液(7.5 mL)を滴下し、室温にて4時間撹拌した。
反応混合物を0℃に冷却し、1 M 塩酸（40 mL）を滴下して撹拌後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物1.6 ｇ(収率：77%)を白色固体として得た。

（実施例2）
メチル 5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
(2a)
5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボン酸
5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylic acid
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(CAS Registry Number : 32779-36-5)(3.87 g)をアセトン(30 mL)／水(30 mL)の混合溶媒に溶解させ、テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(11.6 g)及びペルオキソ二硫酸カリウム(16.2 g)を加え、120℃にて4時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:ジクロロメタン／メタノール＝100／0－90／10(V/V)］にて精製し、標記化合物0.530 g(収率：8.6%)を白色固体として得た。

(2b)
メチル 5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
実施例2(2a)の5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボン酸(0.53 g)をメタノール(10 mL)に溶解し、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン(0.60 M n-へキサン溶液、4.0 mL)を滴下して加え、1時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-へキサン／酢酸エチル＝90／10－50／50(V/V)］にて精製し、標記化合物0.37 g(収率：66%)を無色油状物として得た。

(2c)
メチル 5-(5-ブロモ-2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(5-bromo-2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
実施例2(2b)のメチル 5-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート(0.350 g)を1-メチル-2-ピロリドン(1.5 mL)に溶解し、実施例1(1j)のN-メチル-N'-(4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ウレア三塩酸塩(0.320 g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.90 mL)を加え、120℃にて2時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝99／1－90／10(V/V)］にて精製し、標記化合物0.280 g(収率：52%)を無色油状物として得た。

(2d)
メチル 5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
methyl 5-(2-{4-methyl-2-[(methylcarbamoyl)amino]-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl}pyrimidin-4-yl)oxolane-2-carboxylate
実施例2(2c)のメチル 5-(5-ブロモ-2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート(0.280 g)をテトラヒドロフラン(5.0 mL)／エタノール(5.0 mL)の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(0.400 mL)、10%パラジウム炭素(0.500 g)を加え、水素(15psi)雰囲気下、45℃にて5時間撹拌した。
反応混合物をセライトろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝99／1－90／10(V/V)］にて精製した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル/n-へキサンでトリチュレーションし、ろ取することで、標記化合物0.115 g(収率：49%)を白色固体として得た。

（実施例3）
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
(3a)
2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキサン-4-オン
2-(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)oxan-4-one
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(CAS Registry Number : 32779-36-5)(20.0 g)をアセトン(200 mL)／水(100 mL)の混合溶媒に溶解し、オキサン-4-オン(52.3 g)及びペルオキソ二硫酸カリウム(34.0 g)を加え、100℃にて10時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－5／1(V/V)］にて精製し、その後、減圧下にて溶媒を留去し得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物5.0 g(収率：16%)を黄色固体として得た。

(3b)
5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン
5-bromo-2-chloro-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidine
実施例3(3a)の2-(5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-イル)オキサン-4-オン(5.5 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、0℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(8.5 g)をゆっくり滴下して加え、0℃から室温にて2時間撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物4.2 g(収率：67%)を薄黄色固体として得た。

（3c）
tert-ブチル {2-[5-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}カルバメート
tert-butyl {2-[5-(hydroxymethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}carbamate
窒素雰囲気下、0℃にて、実施例1(1a)のメチル1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(225 g)をテトラヒドロフラン(2000 mL)に溶解し、水素化ほう素リチウム(26.4 g)をゆっくり加え、0℃にて、30分間撹拌し、室温にて、2時間撹拌した。
反応混合物に飽和食塩水をゆっくり加え、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、粗製の標記化合物350 gを黄色油状物として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（3d）
2-[5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エタン-1-アミン塩酸塩
2-[5-(bromomethyl)-3-nitro-1H-pyrazol-1-yl]ethan-1-amine--hydrogen chloride (1/1)
実施例3(3c)のtert-ブチル {2-[5-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エチル}カルバメート(165 g)をジクロロメタン(1700 mL)に溶解し、四臭化炭素(220 g)を加え、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(200 g)のジクロロメタン溶液(400 mL)を0℃～5℃にて、30分間かけて滴下して加え、0℃にて、30分間撹拌し、室温にて、19時間撹拌した。
続いて、反応混合物に4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(400 mL)を加え、室温にて16時間撹拌した。
析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し標記化合物300 g(収率：86%)を白色固体として得た。

（3e）
2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン
2-nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine
実施例3(3d)の2-[5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル]エタン-1-アミン塩酸塩(140 g)をアセトニトリル(2000 mL)に溶解し、炭酸カリウム(110 g)を加え、60℃にて、16時間撹拌した。
不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮することで、粗製の標記化合物105 g(収率：80%)を黄色油状物として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（3f）
tert-ブチル 2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-nitro-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
実施例3(3e)の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(105 g)をメタノール(2000 mL)に溶解し、トリエチルアミン(174 mL)を加えた。続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(218 g)をゆっくり加え、室温にて6時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－3／1(V/V)］にて精製し、標記化合物106 g(収率：63%)を白色固体として得た。

（3g）
tert-ブチル 2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
実施例3(3f)のtert-ブチル 2-ニトロ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(100 g)をメタノール(2000 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(10 g)を加え、水素(15 psi)雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。
不溶物をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮することで、粗製の標記化合物90.0 gを茶色固体として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（3h）
tert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-5(4H)-carboxylate
炭酸水素ナトリウム(10 g)及びクロロぎ酸ベンジル(10 mL)をテトラヒドロフラン(80 mL)／水(50 mL)の混合溶媒に溶解し、実施例3(3g)のtert-ブチル 2-アミノ-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(10 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を0℃にて加え、0℃～室温にて10時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒:石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物10 g（収率：64%）を白色固体として得た。

（3i）
ベンジル 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルカルバメート塩酸塩
benzyl 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-ylcarbamate--hydrogen chloride (1/1)
実施例3(3h)のtert-ブチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボキシレート(10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(20 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物7.8 g（収率：89%）を薄黄色固体として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（3j）
ベンジル {5-[5-ブロモ-4-(ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート
benzyl {5-[5-bromo-4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
実施例3(3i)のベンジル 4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルカルバメート塩酸塩(7.0 g)をジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解し、実施例3(3b)の5-ブロモ-2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン(5.5 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(15 mL)を加え、80℃にて12時間撹拌した。
反応混合物を水に注ぎ、室温にて30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。続いて、ろ取した固体を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物6.3 ｇ(収率：86%)を黄色固体として得た。

（3k）
5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
実施例3(3j)のベンジル {5-[5-ブロモ-4-(ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート(7.1 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)／エタノール(100 mL)の混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(9.0 mL)、10%パラジウム炭素(7.0 g)を加え、水素(15psi)雰囲気下、45℃にて3時間撹拌した。
反応混合物をセライトろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=1／1－0／1(V/V)］にて精製し、標記化合物4.6 g(収率：定量的)を黄色油状物として得た。

（3l）
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[4-(4,4-difluorooxan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
実施例3(3k)の5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.0 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール (1.0 g)を加え、室温にて1時間撹拌した。
反応混合物から3.0 mLを小分けして、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(0.13 g)を加え、室温にて、1時間撹拌した。
反応混合物をろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18；移動相：アセトニトリル／0.225% ギ酸水溶液＝37／63－67／33(v/v)]にて精製し、標記化合物239 mg（収率：76%）を白色固体として得た。

（実施例4）
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
（4a）
4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル
4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile
4-オキソシクロヘキサン-1-カルボニトリル(CAS Registry number : 34916-10-4)(1.0 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.6 g)のジクロロメタン溶液(10 mL)を加え、0℃にて2時間撹拌した。
反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.70 g(収率：50%)を黄色固体として得た。

（4b）
4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド
4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide
実施例4(4a)の4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル(0.70 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.37 g)、トリエチルアミン(1.24 g)を加え、65℃にて12時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物0.50 g(収率：69%)を白色固体として得た。

（4c）
プロプ-2-エン-1-イル (1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート
prop-2-en-1-yl (1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-5-[methoxy(methyl)carbamoyl]-1H-pyrazol-3-yl)carbamate
実施例1(1d)のtert-ブチル (2-{3-アミノ-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-1-イル}エチル)カルバメート(9.0 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)／水(50 mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸水素ナトリウム(5.0 g)及びクロロぎ酸アリル(3.5 mL)を15℃にて順次加え、15℃にて16時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=3／1－1／2(V/V)］にて精製し、標記化合物11 g(収率：96%)を無色油状物として得た。

（4d）
プロプ-2-エン-1-イル (5-アセチル-1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート
prop-2-en-1-yl (5-acetyl-1-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)carbamate
窒素雰囲気下、実施例4(4c)のプロプ-2-エン-1-イル (1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-5-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート(130 g)をテトラヒドロフラン(800 mL)に溶解し、-50℃～-40℃にてメチルリチウム(1.6 M テトラヒドロフラン溶液, 850 mL)を40分間かけて滴下して加えた。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=5／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物19 g(収率：16%)を無色油状物として得た。

（4e）
プロプ-2-エン-1-イル (4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カルバメート
prop-2-en-1-yl (4-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
実施例4(4d)のプロプ-2-エン-1-イル (5-アセチル-1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-1H-ピラゾール-3-イル)カルバメート(19 g)を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(38 mL)を加え、15℃にて1時間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物9.0 g(収率：71%)を白色固体として得た。

（4f）
プロプ-2-エン-1-イル (4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート
prop-2-en-1-yl (4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
実施例4(4e)のプロプ-2-エン-1-イル (4-メチル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カルバメート(14.5 g)をメタノール(15 mL)／ジクロロメタン(150 mL)の混合溶媒に溶解し、15℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(3.0 g)を加え、15℃にて30分間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にアセトニトリルを加え室温にて1時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物14 g(収率：96%)を白色固体として得た。

（4g）
プロプ-2-エン-1-イル (5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート
prop-2-en-1-yl (5-cyano-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)carbamate
実施例4(4f)のプロプ-2-エン-1-イル (4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート(11.8 g)のジクロロメタン(130 mL)／水(40 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(18 g)、次いでブロモシアン(6.8 g)を加え、室温にて12時間撹拌した。
反応混合物の有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=1／0－1／5(V/V)］にて精製し、標記化合物7.5 g(収率：66%)を黄色固体として得た。

（4h）
プロプ-2-エン-1-イル {5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート
prop-2-en-1-yl {5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}carbamate
実施例4(4g)のプロプ-2-エン-1-イル (5-シアノ-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート(6.7 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)に溶解し、実施例4(4b)の4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド(4.0 g)、塩化亜鉛(460 mg)、トシル酸一水和物(580 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間撹拌した。
反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物6.4 gを黄色固体として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（4i）
5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン
5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-amine
実施例4(4h)のプロプ-2-エン-1-イル {5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}カルバメート(5.9 g)をアセトニトリル(75 mL)／水(15 mL)の混合溶媒に溶解し、酢酸パラジウム(320 mg)、ジエチルアミン(7.20 mL)及びトリス(3-スルフォナトフェニル)ホスフィンナトリウム塩(CAS registry number : 63995-70-0)(1.60 g)を室温にて順次加え、室温にて30分間撹拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、粗製の標記化合物5.4 gを黄色油状物として得た。本生成物は、これ以上の精製を行なわずに、次工程に用いた。

（4j）
N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
実施例4(4i)の5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(5.2 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、15℃にて1,1'-カルボニルジイミダゾール (7.5 g)を加え、15℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に、1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(4.2 g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)を加え、15℃にて、1時間撹拌した。
反応混合物をろ過し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex luna C18；移動相：アセトニトリル／0.225% ギ酸水溶液＝25／75－55／45(v/v)]にて精製し、標記化合物3.5 g（収率：50%）を黄色固体として得た。

（4k）
(-)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア((-)-異性体))
(-)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((-)-isomer)
(4l)
(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア((+)-異性体))
(+)-N-{5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl}-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea ((+)-isomer)
実施例4(4j)のN-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア(3.4 g)をキラルSFC（カラム：CHIRALPAK IC(250mm*50mm,10um)）［移動相：0.1%アンモニア水/メタノール/二酸化炭素］に付し、(-)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア1.5 g(収率：44%)(ピーク1、保持時間：0.855 min ((-)-異性体))を黄色固体として、また、(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア1.5 g(収率：44%)(ピーク2、保持時間：1.156 min ((+)-異性体))を黄色固体として得た。

以下に、実施例に記載の化合物の構造式とその物理化学的データをまとめた。
なお、以下の表中の略号は、以下の置換基を示すものとして使用されている。
Boc：tert-ブトキシカルボニル基
Cbz：ベンジルオキシカルボニル基
Alloc：アリルオキシカルボニル基

Claims

式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R¹は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
ハロゲン原子、
C1-C6アルキル基、
ヒドロキシC1-C6アルキル基、
ハロC1-C6アルコキシで1又は2個置換されているC1-C6アルキル基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されたフェニル基で1又は2個置換されているハロC1-C6アルキル基、
置換基群aから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいフェニル基、
置換基群bからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
置換基群cからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよい4-7員飽和へテロ環基、
C1-C6アルキル基で1又は2個置換されているピリジル基、
ハロC1-C6アルキル基で1又は2個置換されているビシクロ[1.1.1]ペンタニル基、
ノルボルナン基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されているノルボルナン基、
C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているノルボルナン基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
ハロゲン原子で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
C1-C6アルコキシカルボニル基で1又は2個置換されているビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基、
C3-C6シクロアルキルカルボニル基
置換基群a：
ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、
ハロC1-C6アルコキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基
置換基群ｂ：
ハロゲン原子、ハロC1-C6アルキル基、ハロC1-C3アルキレン基
置換基群c：
ハロゲン原子、C1-C6アルコキシカルボニル基、ハロC1-C3アルキレン基
R²は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、C1-C6アルキル基
R^2’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、C1-C6アルキル基
R³は、以下の置換基より選択されるいずれかの基であり、
置換基群dからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基、
置換基群eからから選択される1又は2個の基で置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基、
ハロC1-C6アルキル基、
4-7員飽和へテロ環基
置換基群d：
水酸基、アミノ基、カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、
C1-C6アルキルスルホニル基、C3-C6シクロアルキル基
置換基群e：
カルバモイル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基
R⁴は、水素原子である。
或いは、R³とR^４は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。

^*1は、R⁴が結合する窒素原子に結合し、
^*2は、R³が結合する窒素原子に結合する。
ｎは、1、又は、2である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
R¹が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、
フルオロフェニル基、
ジフルオロメチルフェニル基、
ジフルオロメトキシフェニル基、
メトキシカルボニルフェニル基、
プロポキシカルボニルフェニル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、
メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基
R²が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1又は２に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R^2’が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1-3のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R³が、以下の置換基より選択されるいずれかの基である、請求項1-4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
メチル基、
ヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基、
ヒドロキシブチル基、
トリフルオロエチル基、
メトキシカルボニルメチル基、
メトキシカルボニルシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基
R³とR^４が、互いに結合して置換基を形成し、以下の基である、請求項1-4のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

^*1は、R⁴が結合する窒素原子に結合し、
^*2は、R³が結合する窒素原子に結合する。
ｎが、1である、請求項1-6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
環Aが、以下から選択されるいずれかの環である、請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
請求項1に記載の式(1)の化合物が、式(1’)の化合物である請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。

式(1’)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R^1aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
メチル基、
フルオロフェニル基、
ジフルオロメチルフェニル基、
ジフルオロメトキシフェニル基、
メトキシカルボニルフェニル基、
プロポキシカルボニルフェニル基、
ジフルオロシクロヘキシル基、
メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、
ジフルオロテトラヒドロピラニル基、
ビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタニル基、
オキソイソクロマン基
R^2aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R^2a’は、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基
R^3aは、以下の置換基より選択されるいずれかの基である。
メチル基、
ヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基、
ヒドロキシブチル基、
トリフルオロエチル基、
メトキシカルボニルメチル基、
メトキシカルボニルシクロブチル基、
テトラヒドロフラニル基
R^4aは、水素原子
ｎは、1である。
環Aは、以下から選択されるいずれかの環である。
以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
エチル 4-(5-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
メチル 5-(2-{4-メチル-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル}ピリミジン-4-イル)オキソラン-2-カルボキシレート
N-{5-[4-(4,4-ジフルオロオキサン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
(+)-N-{5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル}-N'-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ウレア
請求項1-10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
請求項1-10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、請求項12に記載の医薬組成物。
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1-10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、湿疹（急性・亜急性・慢性）、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、***炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである請求項13に記載の医薬組成物。
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、***炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである請求項13に記載の医薬組成物。
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光（紫外線）皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである請求項13に記載の医薬組成物。
請求項12に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。