KR20110100241A - Ｒａｆ 억제제 및 이들의 용도 - Google Patents

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KR20110100241A
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장-마르크 라피에르
얀빈 리우
마니쉬 탄돈
마크 에이. 애쉬웰
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아르퀼 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이미다조옥사졸 및 이미다조티아졸 화합물과 이들의 합성법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 RAF 키나아제, 예컨대, B-RAF V600E의 활성을 억제시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대, 암의 치료에 유용하다.

Description

ＲＡＦ 억제제 및 이들의 용도{RAF INHIBITORS AND THEIR USES}
우선권
본원은 발명자로서, 장-마르크 라페에르(Jean-Marc Lapierre), 얀빈 리우(Yanbin Liu), 매니쉬 탄돈(Manish Tandon), 및 마크 에이. 애쉬웰(Mark A. Ashwell) 명의로, "RAF INHIBITORS AND THEIR USES"라는 발명의 명칭으로, 2008년 10월 5일에 출원된, 미국 가특허 출원 제 61/120,198호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 특허 출원의 개시 내용은, 이의 전체로, 본원에 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 약제학적 화합물과 조성물과 관련이 있고, 더 특별하게는, 본 발명은 RAF의 억제제 및 이의 용도와 관련이 있다.
발명의 배경
3종의 RAF 이소형이 인간에 존재한다: A-RAF, B-RAF 및 C-RAF(Marais and Marshall. Cancer Surv. 27: 101-125 (1996)). 이러한 세린/트레오닌 단백질 키나아제는, 성장 인자, 호르몬, 및 사이토칸인에 의해 활성화되는, 막-결합된 작은 G-단백질 RAS의 보존된 신호전달 경로 하류에 존재하는 구성요소들이다(Robinson and Cobb, Curr . Opin . Cell Biol. 9: 180-186 (1997)). RAS는 RAF 활성화를 자극하고, RAF는 이후 MEK 키나아제의 활성화와 연이어 ERK 키나아제의 활성화를 이끈다. 세포의 상황에 따라, 이 경로는 대개 전사, 물질대사 및 세포골격 재배열의 조절을 통해 다양한 생물학적 기능, 예컨대, 세포 성장, 생존 및 분화를 매개한다.
RAS-RAF 신호전달 경로는 오랫동안 인간의 암과 연관지어져 왔는데, 그 이유는 ras 유전자에서의 발암성 돌연변이가 모든 인간 암의 적어도 15%에서 발생하고(Davies, H. et al., Nature 417:949-954 (2002)), 하류 키나아제 ERK가 암의 30%에서 과활성화되기 때문이다(Allen, et al., Semin . Oncol. 30: 105-116 (2003)). 그러나, 10년 이상 동안, RAF 단백질은 RAS의 하류에서 이들의 위치 때문에 오직 암에서만 중요하게 고려되어 왔다. 이러한 관점은 B-RAF의 활성화 돌연변이가 인간 암에서 높은 빈도로 발견되었을 때, 급격하게 변경되었는데, 이러한 높은 빈도의 돌연변이는 RAF가 악성 종양의 중요한 개시자 및 프로모터로서 연루되어 있음을 보여준다(Davies, H. et al., Nature 417:949-954 (2002)).
B-RAF 원종양유전자에서 활성화 돌연변이는 70%의 흑색종, 50%의 갑상선암 및 10%의 대장암의 기저를 이룬다(Tuveson, et al., Cancer Cell 4:95-98 (2003); 및 Xing, Endocrine-Related Cancer . 12:245-262 (2005). 이러한 돌연변이의 대략 90%가 B-RAF의 키나아제 도메인 내의 아미노산 600(V600E)에서 발린을 글루타메이트로 전환시키는 단일-뉴클레오티드 치환으로 발생한다. 이 돌연변이는 B-RAF의 기준(basal) 키나아제 활성을 증가시키고, 결과적으로 조절되지 않은 종양 세포 성장을 궁극적으로 야기시키는 EK와 ERK 단백질의 활성화를 초래한다. 중요하게는, B-RAF 및 RAS 돌연변이는 대개 동일한 종양 타입에서 상호 배타적인데, 이는 이러한 유전자들이 동일한 종양유발 신호전달 경로 상에 존재하고, RAS가 이러한 종양에서 B-RAF를 활성화시키는 역할을 한다는 것을 제시한다.
최근 연구는 인간 흑색종 세포에서 작은 간섭 RNA에 의한 돌연변이체 B-RAF의 녹다운이 MEK 및 ERK 키나아제 둘 모두를 억제시키고, 이러한 억제가 성장 지체를 초래하고 궁극적으로 아폽토시스를 촉진한다는 것을 밝혀내었다(Sharma, et al., Cancer Res. 65:2412-2421 (2005); 및 Wellbrock et al., Cancer Res. 64:2338-2342 (2004)). 또한, 돌연변이체 B-RAF를 표적으로 삼는 짧은-헤어핀 RNA 이종이식(xenograft) 모델로부터 얻은 데이터는 B-RAF 억제로부터 야기되는 종양 퇴행이 유도될 수 있고, 가역적이며, 강하게 조절된다는 것을 보여주었다(Hoeflich et al., Cancer Res. 66:999-1006 (2006). 종합하면, 기능획득(gain-of-function) B-RAF 신호전달은 생체내에서 종양형성(tumorigenicity)과 강하게 연관되어 있으며, 이는 B-RAF가 암 치료제를 위한 중요한 표적임을 확신시킨다.
본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 종래 기술로 인정한 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명의 일 구체예는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 O, 또는 S(O)P이고;
m은 1부터 3까지의 정수이며;
n은 1부터 3까지의 정수이고;
o은 0부터 2까지의 정수이며;
p는 0부터 2까지의 정수이고;
Z는 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)NR4-, 또는 -S(O)2-이며;
R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, -CN, -COOR4, -OR4, 또는 -NR4R5이고,
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, -COOR4, 또는 -C(O)NR4R5이며;
각각의 R4 및 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일이고,
R4 및 R5는 함께 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 플루오로-치환된 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 플루오로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클일, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로사이클일, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로아릴, 및 할로겐-치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 H 또는 (CH2O)0-P(O)OR4OR5이다.
일 구체예에서, R2 및 R3는 수소이다.
일 구체예에서, R4는 수소이다.
일 구체예에서, m + n = 4이고, m이 n가 동일하지 않으면, 선호되는 입체화학적 배열은 R이다.
일 구체예에서, Z는 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)NR4-, 또는 -S(O)2-이고; R6는 알킬-치환된 헤테로사이클일, 또는 알킬-치환된 헤테로아릴이다.
일 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬,-CN, -COOR4, -OR4, 또는 -NR4R5이다.
일 구체예에서, (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-((3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(4-시아노페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; 3-(5-(2-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; ((3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-((3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-2-플루오로-5-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; 및 (R)-(2-플루오로-5-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 일 구체예는 화합물 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다.
본 발명의 일 구체예는 전구약물(prodrug)을 특징으로 하는데, 여기서 전구약물은 생체내에서 가수분해되어, 청구항 1에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 생성시키며, 여기서 R7은 가수분해후 H 또는 CH2OH이다. 관련 구체예에서, R7은 수소 또는 가수분해 전 -(CH2O)O-P(O)OR4OR5이다.
또한 본 발명의 일 구체예는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 약제학적 조성물은 제 2의 화학요법제를 추가로 포함한다. 관련 구체예에서, 상기 제 2의 화학요법제는 타목시펜, 라록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미모신, 젬시타빈, Ara, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 암사크린, 독소루비신, 에피루비신, 이바루비신 이마타닙, 제피티닙, 엘로티닙(erlotinib), 소라페닙, 수니티닙 말레이트, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙으로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 관련 구체예에서, 상기 제 2의 화학요법제는 탁센, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적 약물, 토포이소머라제 독성 약물, 표적화된 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나아제 억제제), 또는 사이티딘 유사체 약물이다. 추가 구체예에서, 상기 제 2의 화학요법제는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온이다.
본 발명의 일 구체예는 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 이의 투여가 필요한 환자에게 투여하여, 상기 세포 증식성 질환이 치료되는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 상기 증식성 질환을 지니는 세포는 RAF, 돌연변이체 또는 야생형을 엔코딩하는 DNA를 함유한다. 추가 구체예에서, 상기 세포는 항시적으로 향상된(constitutively enhanced) RAF 활성을 지닌다. RAF는 A-RAF, B-RAF, 또는 C-RAF일 수 있다. 일 구체예에서, B-RAF는 돌연변이체이고; 이 돌연변이체 B-RAF는 B-RAFV600E일 수 있다.
세포 증식성 질환은 전암성 질환, 또는 암일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 세포 증식성 질환은 흑색종, 갑상선암, 대장암, 또는 선천성 멜라닌세포성 모반(Congenital Nevi)이다.
세포 증식성 질환은 유방암, 폐암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액성 종양, 림프성 종양, 육종, 암종, 및 선암을 포함하는 암일 수 있다.
본 발명은 B-RAF 활성을 조절하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 B-RAF 유전자를 함유하는 세포와 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 치료학적 유효량을 접촉시켜, 상기 접촉이 결과적으로 상기 B-RAF 활성 억제를 초래하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 B-RAF 활성은 B-RAF의 키나아제 활성이다. 일 구체예에서, 상기 B-RAF는 B-RAFV600E이다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 제 2의 화학요법제와 조합하여 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 한다. 관련 구체예에서, 상기 제 2의 화학요법제는 타목시펜, 라록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, Ara, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 암사크린, 독소루비신, 에피루비신, 이바루비신 이마타닙, 제피티닙, 엘로티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙 중 어느 하나이다.
관련 구체예에서, 상기 제 2의 화학요법제는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온이다. 이 조합의 경우, 유방암, 폐암, 간암, 대장암 또는 췌장암이 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 상기 나열된 암성 및 전암성 질환을 포함하는 세포 증식성 질환에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 의약(medicament)를 제조하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 특징들 및 이점들은 상이한 실시예들을 포함하는 본원에 제공된 추가의 상세한 설명으로부터 자명하다. 제공된 실시예들은 본 발명을 실시하는데 유용한 상이한 성분들 및 방법학을 설명한다. 실시예들은 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본원의 개시내용에 기초하여, 통상의 기술자는 본 발명을 실시하는데 유용한 다른 성분들 및 방법학을 구별하고 채용할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 반응도식을 보여준다.
도 2는 암 세포에서 포스포-ERK에 대한 화학식 I의 화합물이 영향을 보여준다.
도 3은 이종이식 마우스 모델에서 인간 종양(A375)에 대한 화학식 I의 화합물이 영향을 보여준다.
발명의 상세한 설명
1. 화합물
본 발명은 이미다조옥사졸 및/또는 이미다조티아졸 화합물 및 이들의 합성을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 합성을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 O, 또는 S(O)P이고;
m은 1부터 3까지의 정수이며;
n은 1부터 3까지의 정수이고;
o는 0부터 2까지의 정수이며;
p는 0부터 2까지의 정수이고;
Z는 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)NR4-, 또는 -S(O)2-이며;
R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬,-CN, -COOR4, -OR4, 또는 -NR4R5이고,
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, -COOR4, 또는 -C(O)NR4R5이며;
각각의 R4 및 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일이고,
R4 및 R5는 함께 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 플루오로-치환된 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 플루오로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클일, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로사이클일, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로아릴, 및 할로겐-치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R7은 H 또는 (CH2O)O-P(O)OR4OR5이다.
용어 "알킬"은, 불포화 없이, 탄소 및 수소를 함유하는 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼은 선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 알킬 라디칼은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 헥실, t-부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 소정 범위로 표기될 수 있는데, 그에 따라, 예를 들어, (C1-C6) 알킬 기는 선형 또는 분지형 알킬 백본 내의 1 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 알킬 기이다. 포화 및 불포화 알킬 기는 독립적으로 (C1-C5) 알킬, (C1-C6) 알킬, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 알킬, 또는 (C5-C10) 알킬일 수 있다. 달리 명시하지 않는한, 용어 "알킬"은 "사이클로알킬"을 포함하지 않는다. 용어 "저급 알킬"은 비분지형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬을 의미한다.
"사이클로알킬" 기는 "고리 부분"에 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 기를 의미하는데, 여기서 상기 "고리 부분"은 융합, 스피로, 또는 브릿지된 고리 구조로서 하나 이상의 고리 구조로 구성될 수 있다. 예를 들어, C3 내지 C6 사이클로알킬 기(예를 들어, (C3-C6) 사이클로알킬)는 고리 내에 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 구조이다. 범위가 주어지지 않은 경우, 사이클로알킬은 고리 부분에 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다((C3-C9) 사이클로알킬). 대표적인 사이클로알킬 기는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 아다만틸을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 고리 구조 내에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 3 내지 9개의 탄소 원자를 지닌다.
용어 "아릴"은 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 갖는, 방향족 카르보사이클릭 기를 의미한다. 대표적인 아릴 기는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기는 4-9개의 일원을 지니는 하나 이상의 추가의 비방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합된 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리 구조를 포함한다. 융합된 아릴 기의 일예는 벤조사이클로부탄일, 인단일, 테트라하이드로나프틸렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로페난트렌일, 테트라하이드로안트라센일, 1,4-디히드로-1,4-메탄오나프탈렌일, 벤조디옥솔일을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 중에 1-4개의 헤테로원자(예컨대, 질소, 황, 또는 산소)를 함유하는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리를 갖는 헤테로방향족 (헤테로아릴) 기를 의미한다. 헤테로아릴 기는 4-9개의 일원을 갖는 하나 이상의 추가의 비방향족 고리와 융합된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 1, 2, 또는 3개의 방향족 고리 구조를 포함한다. 방향족 고리에서 단일 유형의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 이들이 함유하는 헤테로 원자의 유형에 의해 표기되는데, 그리하여, 질소-함유 헤테로아릴, 산소-함유 헤테로아릴 및 황-함유 헤테로아릴은, 각각, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 헤테로방향족 기를 나타낸다. 대표적인 헤테로아릴 기는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 피리딜, 피리미딘일, 피라졸일, 트리아졸일, 퀴놀일, 퀴나졸린일, 티아졸일, 벤조[b]티오페닐, 푸란일, 이미다졸일, 인돌일 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클"은 융합, 스피로 또는 브릿지되어 추가의 고리를 형성할 수 있는, 포화되거나 불포화되고, 안정한 비-방향족 고리 구조를 의미한다. 각각의 헤테로사이클은 하나 이상의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성될 수 있다. "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클"은 안정한 비방향족 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리 구조 및 8-11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 구조를 포함한다. 헤테로사이클일 라디칼은 임의의 엔도사이클릭 탄소 또는 질소 원자에 부착되어 결과적으로 안정한 구조의 생성을 야기시킬 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 3-7원 모노사이클릭 헤테로사이클(더 바람직하게는 5-7원 모노사이클릭 헤테로사이클) 및 8-10원 바이사이클릭 헤테로사이클을 포함한다. 그러한 기의 일예는 피페리딘일, 피페라진일, 피란일, 피롤리딘일, 몰포린일, 티오몰포린일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 옥소아제핀일, 아제핀일, 이소옥소졸일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 디옥솔일, 디옥신일, 옥사티올일, 디티올일, 설폴란일(sulfolanyl), 디옥산일, 디옥솔란일, 테트라하이드로푸로디히드로 푸란일, 테트라하이드로피란오디히드로-푸란일, 디히드로피란일, 테트라하이드로푸로푸란일, 테트라하이드로피란오푸란, 퀴누클리딘일 (1-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일) 및 트로판일 (8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일)을 포함한다.
용어 "치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로사이클일"은 플루오린, 아릴, 헤테로아릴, -0-(C1-C6) 알킬, 및 -NR5R6로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 위에서 정의한 것과 같은, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일 기를 의미하는데, 여기서 R5 및 R6은 수소 및 -(C1-C6) 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는, 라세믹 혼합물의 결정 형태 및 개별 이성질체의 결정 형태를 포함하는, 혼합물로 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체(예를 들어, 각 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 배열)와 이들의 혼합물을 포함한다. 매우 특별하게는, 라세믹 형태 및 특정 활성을 지니는 분리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세믹 형태는 예를 들어, 분별 결정, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 카이랄 컬럼 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 개별 광학 이성질체는, 예를 들어, 광학적으로 활성있는 산과 염 형성에 뒤이은 결정화와 같은, 관용적 방법에 의해 라세메이트로부터 획득될 수 있다. 더욱이, 모든 기하 이성질체, 예컨대, 이중 결합에서 E- 및 Z-배열은 달리 명시하지 않는한 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 그러한 모든 호변이성질체 형태는 달리 명시하지 않는한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 또한 본 발명은 유사체 또는 유도체의 하나 이상의 구조이성질성(regioisomeric) 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된, 용어 "염"은 약제학적으로 허용되는 염이고, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드를 포함하는 산 부가 염, 이와 더불어 포스페이트, 설페이트, 수소 설페이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 및 타르트레이트와 같은 염기의 첨가에 의해 형성된 염을 포함할 수 있다. 염은 Na+, K+, Li+와 같은 알칼리 금속 양이온, Mg2 + 또는 Ca2 +와 같은 알칼리 토 금속 염, 또는 유기 아민 염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "대사생성물(metabolite)"은 생체내에서 본 발명의 화합물과 유사한 활성을 나타내는, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체의 대사 산물을 의미한다. 본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 R2 및 R3가 수소인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, -CN, -COOR4, -OR4, 또는 -NR4R5인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 관련 구체예에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, -COOR4, 또는 -C(O)NR4R5이다.
본 발명의 여전히 다른 구체예에서, 각 R4 및 각 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일이고, R4 및 R5는 함께 고리를 형성할 수 있다.
관련 구체예에서, R6는 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 플루오로-치환된 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 플루오로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클일, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로사이클일, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로아릴, and 할로겐-치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 m + n = 4이고, m이 n과 동일하지 않으면, 배열은 R인, 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된, 분자의 배열은 이의 원자의 공간적 정렬로부터 야기되는 영구적 기하구조이다. 배열은 R 또는 S일 수 있고, IUPAC 규칙에 따라 정의된다. 하나 이상의 입체중심(stereogenic) 원자가 분자 내에 존재하는 경우, 각각의 원자는 R 또는 S 배열 중 어느 하나로 정의될 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은, Z가 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)N4-, -S(0)2-이고; R5가 알킬-치환된 헤테로사이클일, 또는 알킬-치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 표 1에 나열된 화합물 1-24 중 어느 하나이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물은 (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; 3-(5-(2-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; 3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트(R)-2-플루오로-5-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물은 (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; 및 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트로 구성된 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예는 R7이 H인 상응하는 화학식 I의 화합물의 전구약물 형태로서 역할할 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 기계적 설명에 의해 국한하려는 의도는 없으나, 전구약물 형태는 R7이 H인 상응하는 화합물을 방출하도록 가수분해에 의해 절단될 수 있다. 가수분해는 R7이 H인 화합물을 생산하는 효소적 또는 비효소적 경로에 의해 일어날 수 있다. 달리, 가수분해는 상응하는 하이드록시메틸렌 유도체를 생산할 수 있는데, 이것은 후속 가수분해시, 결과적으로 R7이 H인 화합물의 방출을 야기시킬 수 있다. 그러한 일 구체예에서, R7이 (CH20)O-P(=O)OR4OR5이고, 여기서 o는 0-2이다. 바람직한 구체예에서, R4와 R5는 수소이다. 더 바람직한 구체예에서, o는 1이고, R4와 R5는 수소이다.
2. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간생성물
유기 분자의 제조 및 보호 기의 사용을 포함하는 작용기 변형 및 조작에 과한 표준 합성 방법과 절차는 당업계의 적절한 과학 문헌 또는 기본 참고 교과서로부터 얻을 수 있다. 임의의 하나 또는 다수의 공급원에 국한될 필요는 없으나, 유기 합성에 관한 인정된 참고 교과서는 하기 문헌을 포함한다: Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective groups in Organic Synthesis, 3 R d ; John Wiley & Sons: New York, 1999. 합성 방법에 대한 하기 설명은, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 설명하기 위해 계획된 것이며, 이로만 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있는데, 상기 방식들 중 일부는 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 채용함으로써, 또는 본원의 교시를 고려한 통상의 기술자에게 자명할, 상업적으로 허용가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간생성물로부터 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용기 변형 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 적절한 과학 문헌 또는 당업계의 표준 교과서로부터 얻을 수 있다. 본 발명에 사용되는 중간생성물의 합성에 관한 상세한 내용은 PCT 특허 공개 공보 WO 2004/110990호, WO 2006/044869호, 및 WO 2007/123892호에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 이미다조옥사졸 및 이미다조티아졸 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기 실시예들에 기재되어 있고, 도 1에 도시되어 있다. 도 1에서, 중간생성물 II는 피리딘 중의 포스포러스 옥시클로라이드와 반응하고, 물로 켄칭되어 디하이드로젠 포스페이트 III를 제공한다. 달리, 화합물 II가 제일 먼저 DMF 중의 소듐 하이드라이드를 사용하여 탈양성자화되고 난 다음, 테트라부틸 암모늄 아이오다이드의 존재하에 적절한 클로로메틸 포스페이트로 처리하여 중간생성물 IV를 생성시킨다. 디하이드로젠 포스페이트 V로의 전환은 DCM 중의 TFA를 사용하거나 40-50℃에서 아세톤 중의 물과 같은 더 유순한 조건을 사용하여 이루어진다. 디하이드로젠 포스페이트는 수성 소듐 히드록시드 또는 다른 염기를 사용하여 소듐 또는 기타 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환된다.
3. 치료 방법
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 예컨대, 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사생성물은 하나 이상의 RAF 단백질 키나아제를 억제시킬 수 있다. 따라서, 화합물은 비정상적 RAS-RAF 신호전달에 의해 특징지워지는 세포 증식성 질환의 치료에 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 세포 증식성 질환, 예컨대, 암의 세포는 돌연변이된 B-RAF를 지닌다. 추가 구체예에서, 돌연변이된 B-RAF는 V600E 돌연변이를 지니는 B-RAF(B-RAFV600E)이다. 세포 증식성 질환은 흑색종, 갑상선암, 대장암일 수 있다.
또한 본 발명은 B-RAFV600E에 의해 특징지워지는 임의의 다른 질환, 예를 들어, B-RAFV600E를 동반하는 선천성 멜라닌세포성 모반(점(moles) 또는 주근께(freckles)로 흔히 알려져 있음)을 이미다조옥사졸 및/또는 이미다조티아졸 화합물로 치료하는 방법을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 악성 흑색종으로 발달하는 그러한 모반을 (예를 들어, 피부에 국소적으로 적용하여) 예방학적으로 예바하는데 사용할 수 있다.
본원에 사용된, "환자"는 임의의 포유동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 카멜일 수 있다. 바람직한 양상에서, 환자는 인간이다.
본원에 사용된, "치료가 필요한 환자"는 세포 증식성 질환을 지니는 환자, 또는 거대한 개체군과 대비하여 세포 증식성 질환을 발달시킬 증가된 위험을 지니는 환자이다. 일 양상에서, 치료가 필요한 환자는 전암성 질환을 지닌다. 바람직한 양상에서, 치료가 필요한 환자는 암을 지닌다.
본원에 사용된, 용어 "세포 증식성 질환"은 세포의 비조절된 성장 또는 비정상적 성장, 또는 상기 둘 모두가 원치않는 질환 또는 질병의 발달을 야기시킬 수 있는 상태를 의미하는데, 이러한 상태는 암성이거나 비암성일 수 있다. 일 양상에서, 세포 증식성 질환은 비암성 질환, 예를 들어, 류머티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프증식성 질환; 말단비대증; 류마토이드척추염(rheumatoid spondylitis); 골관절염(osteoarthritis); 통풍(gout), 기타 관절병(arthritic conditions); 폐혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크(endotoxic shock); 그램-음성균 폐혈증; 독소 쇼크 증후군(toxic shock syndrome); 천식; 성인 호흡곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 폐염증; 염증성 장질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장 섬유증; 간 섬유증; 급성 및 만성 신질환; 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome); 피레시스(pyresis); 재협착(restenosis); 뇌성 말라리아(cerebral malaria); 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경성 트라우마; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염; 알레르기성 결막염; 만성 심부전; 급성 협심증(acute coronary syndrome); 악액질; 말라리아; 나병; 레쉬마니아병(leishmaniasis); 라임병(Lyme disease); 라이터증후군(Reiter's syndrome); 급성건막염; 근육 퇴화, 활액낭염(bursitis); 건염(tendonitis); 건초염(tenosynovitis); 헤르니아된(herniated), 파열, 또는 탈출된(prolapsed) 추간판증(intervertebral disk syndrome); 골화석증(osteopetrosis); 혈전증(thrombosis); 재협착(restenosis); 규폐증(silicosis); 폐 유육종종(pulmonary sarcosis); 골 재흡수병(bone resorption diseases), 예컨대, 골화석증; 이식편대숙주 반응(graft-versus-host reaction); 다발성 경화증(Multiple Sclerosis); ㄹ루프스; 섬유근육통(ibromyalgia); AIDS 및 기타 바이러스 질환, 예컨대, 헤르페스 조스터(Herpes Zoster), 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 사이토메갈로바이러스; 및 당뇨병(diabetes mellitus)을 포함한다. 또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환은 전암(precancer) 또는 전암성 질환을 포함한다. 또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환은 암을 포함한다. 치료되어야 할 다양한 암은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 일차 종양 부위로부터 이격된 다른 조직 또는 장기 내의 전이성 병변을 포함하는, 유방암, 폐암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 간세포암, 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액성 종양, 및 림프성 종양을 포함한다. 치료되어야 할 암은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 육종, 암종, 및 선암을 포함한다. 일 양상에서, "전암 세포" 또는 "전암성 세포"는 전암 또는 전암성 질환인 세포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 또 다른 양상에서, "암 세포" 또는 "암성 세포"는 암인 헤포 증식성 질환을 나타내는 세포이다. 임의의 재현가능한 측정 수단을 사용하여 암 세포 또는 전암성 세포를 식별할 수 있다. 바람직한 양상에서, 암 세포 또는 전암성 세포는 조직 샘플(예를 들어, 생검 샘플)의 조직학적 타이핑 또는 그레이딩에 의해 식별된다. 또 다른 양상에서, 암 세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커의 사용을 통해 식별된다.
"대장의 세포 증식성 질환"은 대장의 세포가 연루된 세포 증식성 질환이다. 바람직한 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 대장암이다. 바람직한 양상에서, 본 발명의 조성물은 대장암 또는 대장의 세포 증식성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 일 양상에서, 대장암은 대장의 모든 유형의 암을 포함한다. 또 다른 양상에서, 대장암은 산발성(sporadic) 및 유전성(hereditary) 대장암을 포함한다. 또 다른 양상에서, 대장암은 악성 대장 신생물, 제자리(in situ) 암종, 전형적인 유암종양(carcinoid tumors), 및 비정형적 유암종을 포함한다. 또 다른 양상에서, 대장암은 선암, 편평 세포 암종, 및 선형평평(adenosquamous) 세포 암종을 포함한다. 또 다른 양상에서, 대장암은 유전성 비폴립성(nonpolyposis) 결장직장암, 가족성선종성폴립증(familial adenomatous polyposis), 가드너 증후군(Gardner's syndrome), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 터코트 증후군(Turcot's syndrome) 및 소아폴립증(juvenile polyposis)으로 구성된 군에서 선택된 유전성 증상과 연관되어 있다. 또 다른 양상에서, 대장암은 유전성 비폴립성 결장직장암, 가계성 선종성 폴립증, 가드너 증후군, 포이츠-제거스 증후군, 터코드 증후군 및 소아폴립증으로 구성된 군에서 선택된 유전성 증상에 의해 초래된다.
일 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 대장 세포에 영향을 주는 모든 유형의 세포 증식성 질환을 포함한다. 일 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 대장암, 대장의 전암성 질환, 대장의 선종성 폴립 및 대장의 속발성(metachronous) 병변을 포함한다. 일 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 선암을 포함한다. 일 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 대장의 과형성(hyperplasia), 변질형성(metaplasia), 및 이상형성(dysplasia)에 의해 특징지워진다. 또 다른 양상에서, 개체가 대장의 세포 증식성 질환의 발달에 대한 성향을 갖도록 할 수 있는 사전 대장 질환(prior colon disease)은 대장전암(precolon cancer)을 포함한다. 또 다른 양상에서, 개체가 대장의 세포 증식성 질환의 발달에 대한 성향을 갖도록 할 수 있는 현재형 질환(current disease)은 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한다. 일 양상에서, 대장의 세포 증식성 질환은 p53 , ras , FAP 및 DCC로 구성된 군에서 선택되는 유전자의 돌연변이와 연관되어 있다. 또 다른 양상에서, 개체는 p53 , ras , FAP 및 DCC로 구성된 군에서 선택되는 유전자에서의 돌연변이의 존재 때문에 대장의 세포 증식성 질환을 발달시키는 증강된 위험을 지닌다.
"피부의 세포 증식성 질환"은 피부의 세포가 연루된 세포 증식성 질환이다. 일 양상에서, 피부의 세포 증식성 질환은 피부 세포에 영향을 미치는 모든 형태의세포 증식성 질환을 포함한다. 일 양상에서, 피부의 세포 증식성 질환은 피부의 전암 또는 전암성 질환, 피부의 양성 성장 또는 병변, 흑색종, 피부의 악성 흑색종 및 기타 악성 성장 또는 병변, 및 피부 이외의 신체의 조직 및 장기 내의 전이성 병변을 포함한다. 또 다른 양상에서, 피부의 세포 증식성 질환은 과형성, 변질형성, 및 이상형성에 의해 특징지워진다.
일 양상에서, 치료되어야 할 암은 미국암연합위원회(American Joint Committee on Cancer, AJCC) TNM 분류 체계에 따라 단계별로 구분되었는데, 상기 분류 체계에서 종양(T)은 TX, T1, T1mic, T1a, T1b, T1c, T2, T3, T4, T4a, T4b, T4c, 또는 T4d 단계로 구분되고; 영역 림프절(regional lymph node)(N)은 NX, NO, N1, N2, N2a, N2b, N3, N3a, N3b, 또는 N3c 단계로 구분되며; 원격 전이(distant metastasis)(M)는 MX, MO, 또는 M1 단계로 구분되었다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 AJCC 분류 체계에 따라 단계 I, 단계 HA, 단계 HB, 단계 IDA, 단계 IIIB, 단계 IIIC, 또는 단계 IV로 구분되었다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 ㅎ할 암은 AJCC 분류 체계에 따라 등급 GX(예를 들어, 평가될 수 없는 등급), 등급 1, 등급 2, 등급 3 또는 등급 4로 구분되었다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 AJCC 병리학적 분류(pN)에 따라 pNX, pNO, PNO(I-), PNO(I+), PNO(mo1-), PNO(mol+), PN1, PN1(mi), PN1a, PN1b, PN1c, pN2, pN2a, pN2b, pN3, pN3a, pN3b, 또는 pN3c로 구분되었다.
일 양상에서, 치료되어야 할 암은 직경이 약 2 센티미터 미만이거나 이와 동일한 것으로 측정된 종양을 포함한다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 직경이 약 2 내지 약 5 센티미터인 것으로 측정된 종양을 포함한다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 직경이 약 3 센티미터를 초과하거나 이와 동일한 것으로 측정된 종양을 포함한다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 직경이 약 5 센티미터를 초과하거나 이와 동일한 것으로 측정된 종양을 포함한다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 현미경 모습으로 잘 분화된, 적절하게 분화된, 빈약하게 분화된, 또는 미분화된 암으로 분류된다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 유사분열 회수(예를 들어, 세포 분열의 양) 또는 핵 다형성(pleiomorphism)(예를 들어, 세포에서의 변화)와 관련하여 현미경 모습으로 분류된다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 암은 괴사의 면적(죽거나 퇴화되는 세포의 면적)과 연관된 현미경 모습으로 분류된다. 일 양상에서, 치료되어야 할 암은 비정상적 핵형을 지니거나, 비 정상적인 수의 염색체를 지니거나, 비정상적인 모습을 보이는 하나 이상의 염색체를 지니는 것으로 분류된다. 일 양상에서, 치료되어야 할 암은 2배체(aneuploid), 3배체(triploid), 4배체(tetraploid)인 것으로 또는 변형된 배수성을 갖는 것으로 분류된다. 일 양상에서, 치료되어야 할 암은 염색체 전좌, 또는 전체 염색체의 결실 또는 중복, 또는 염색체의 소정 영역의 결실, 중복 또는 염색체 일부의 증폭을 지니는 것으로 분류된다. 일 양상에서, 치료되어야 할 암은 DNA 세포분석, 유세포분석, 또는 이미지 세포분석에 의해 평가된다.
일 양상에서, 치료되어야 할 암은 세포 분열의 합성 단계(예를 들어, 세포 분열의 S기)에서 세포의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 갖는 것으로 유형이 정해졌다. 일 양상에서, 치료되어야 할 암은 저 S-기 프랙션(fraction) 도는 고 S-기 프랙션을 지니는 것으로 유형이 정해졌다.
본원에 사용된, "정상 세포"는 "세포 증식성 질환"의 일부로써 분류될 수 없는 세포이다. 일 양상에서, 정상 세포는 원치않는 질환 또는 질병의 발달로 이끌 수 있는, 비조절되거나 비정상적 성장, 또는 비조절 및 비정상 성장이 결여되어 있다. 바람직하게는, 정상 세포는 정상적으로 기능하는 세포 주기 체크포인트 조절 메커니즘을 소유하고 있다.
본원에 사용된, "세포를 접촉시키는"은 화합물 또는 물질의 기타 조성물이 세포와 직접적으로 접촉되거나, 충분히 가까이 존재하여 세포내에서 원하는 생물학적 효과를 유도하는 상태를 의미한다.
본원에 사용된, "후보 화합물"은, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는, 세포, 조직, 체계, 동물 또는 인간에서 이러한 화합물이 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 개시시킬 가능성이 있는지 여부를 결정하기 위해, 하나 이상의 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정으로 시험되거나 시험될 본 발명의 화합물을 의미한다. 일 양상에서, 후보 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 양상에서, 생물학적 또는 의학적 반응은 암의 치료이다. 또 다른 양상에서, 생물학적 또는 의학적 반응은 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방이다. 일 양상에서, 시험관내 또는 생체내 생물학적 검정은, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 효소 활성 검정, 전기영동 이동성 변이 검정, 리포터 유전자 검정, 시험관내 세포 생존도 검정을 포함한다.
본원에 사용된, "단일요법(monotherapy)"은 투여가 필요한 환자에게 단일의 활성 또는 치료 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 단일요법은 치료학적 유효량의 활성 화합물의 투여를 포함할 것이다. 예를 들어, (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트를 사용한 암 단일요법은 치료학적 유효량의 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체를 암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 단일요법은 병용 요법과 대조될 수 있는데, 병용 요법에서는 다수의 활성 화합물의 조합물이 투여되고, 바람직하게는 상기 조합물의 성분 각각은 치료학적 유효량으로 존재한다. 일 양상에서, 본 발명의 화합물로의 단일요법은 원하는 생물학적 효과를 유도하는데 있어 병용 요법보다 더 효과적이다.
본원에 사용된, "치료하는"은 질병, 질환, 또는 장애를 고치기 위한 목적의 환자 관리 및 간호를 의미하며, 증상 또는 합병증의 개시를 막거나, 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 질병, 질환 또는 장애를 제거하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 양상에서, 암 치료는 결과적으로 종양 크기의 감소를 야기시킨다. 또한 종양 크기의 감소는 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료후, 종양 크기는 치료 전 이의 크기와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 크기는 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 종양 크기의 종양 직경으로 측정될 수 있다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 종양 부피에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전 이의 크기와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 부피는 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양 부피는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 다수의 종양의 감소를 야기시킨다.
바람직하게는, 치료 후, 종양 개수는 치료 전 개수와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 개수는 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 종양의 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 종양의 개수는 육안으로 또는 특정 배율에서 관찰가능한 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 5Ox이다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 일차 종양 부위로부터 이격된 다른 조직 또는 장기에서 전이성 병변의 개수의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 개수는 치료 전 개수와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 전이성 병변의 개수는 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 전이성 병변의 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 전이성 병변의 개수는 육안으로 또는 특정 배율에서 관찰가능한 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 5Ox이다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 담체만 투여한 개체군과 비교하여 치료된 환자 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가를 야기시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 더 바람직하게는, 60일 이상 증가되며; 더 바람직하게는, 90일 이상 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로의 제 1라운드의 처리의 완료 후, 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수 있다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 비치료된 환자의 개체군과 비교하여 치료된 환자의 개체군의 평균 생존 시간의 증가를 야기시킨다. 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 더 바람직하게는, 60일 이상 증가되며; 더 바람직하게는, 90일 이상 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로의 제 1라운드의 처리의 완료 후, 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수도 있다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로의 단일요법으로 치료받은 개체군과 비교하여 치료된 환자의 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가를 야기시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 이상 증가되고; 더 바람직하게는, 60일 이상 증가되며; 더 바람직하게는, 90일 이상 증가되고; 가장 바람직하게는, 120일 이상 증가된다. 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 처리의 개시 후 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 개체군의 평균 생존 시간에서의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로의 제 1라운드의 처리의 완료 후, 개체군의 평균 생존 기간을 계산함으로써, 측정될 수도 있다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 담체 만을 투여한 개체군과 대비하여 치료된 환자의 개체군의 사망률에서의 감소를 야기시킨다. 또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 비치료된 개체군과 비교하여 치료된 환자의 개체군의 사망률에서의 감소를 야기시킨다. 추가 양상에서, 암 치료는 결과적으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물로의 단일요법을 투여한 개체군과 비교하여 치료된 피검체의 개체군의 사망률에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 사망률은 2% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 5% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 10% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 25% 이상 감소된다. 바람직한 양상에서, 치료된 환자의 개체군의 사망률에서의 감소는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 개체군의 사망률에서의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물로의 치료의 개시 후 단위 시간 당 개체군의 평균 질병관련 사망자 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 개체군의 사망률에서의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물로의 제 1라운드의 치료 완료 후 단위 시간 당 개체군의 평균 질병관련 사망자 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 종양 성장 속도에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전 수치와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 종양 성장 속도는 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75%이상 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 종양 성장 속도는 단위 시간 당 종양 직경에서의 변화에 따라 측정된다.
또 다른 양상에서, 암 치료는 결과적으로 종양 재성장에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 이하이고; 더 바람직하게는, 종양 재성장은 10% 이하이며; 더 바람직하게는, 20% 이하이고; 더 바람직하게는, 30% 이하이며; 더 바람직하게는, 40% 이하이고; 더 바람직하게는, 50% 이하이며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이하이고; 가장 바람직하게는, 75% 이하이다. 종양 재성장은 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 종양 재성장은, 예를 들어, 치료에 따른 종양 쪼그라든 후 종양의 직경에서의 증가를 측정함으로써, 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양상에서, 종양 재성장에서의 감소는 치료가 중단된 후 종양 비재발에 의해 제시된다.
또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 세포 증식 속도에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 속도는 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 세포 증식 속도는 임의의 재현가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 세포 증식 속도는, 예를 들어, 단위 시간 당 조직 샘플 중의 분열하는 세포의 개수를 측정함으로써, 측정된다.
또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 결과적으로 증식 세포의 비율에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 증식 세포의 비율은 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 증식 세포의 비율은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 증식 세포의 비율은, 예를 들어, 조식 샘플 중의 비분열 세포의 개수와 대비하여 분열 세포의 개수를 정량함으로써, 측정된다. 또 다른 바람직한 양상에서, 증식 세포의 비율은 유사분열 지수(mitotic index)에 상응한다.
또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 결과적으로 세포 증식 면적 또는 영역의 크기에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 면적 또는 영역의 크기는 치료 전 이의 크기와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 세포 증식 면적 또는 영역의 크기는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 세포 증식 면적 또는 영역의 크기는 세포 증식 면적 또는 영역의 직경 또는 너비로 측정될 수 있다.
또 다른 양상에서, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방은 결과적으로 비정상적 형상 또는 형태를 지니는 세포의 개수 또는 비율에서의 감소를 야기시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 비정상적 형태를 지니는 세포의 개수는 치료 전 이의 크기와 대비하여 5% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 10% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 20% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 30% 이상 감소되며; 더 바람직하게는, 40% 이상 감소되고; 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되며; 훨씬 더 바람직하게는, 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는, 75% 이상 감소된다. 비정상적 세포 형상 또는 형태는 임의의 재현가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 일 양상에서, 비정상적 세포 형태는, 현미경, 예를 들어, 도립 조직 배양물 현미경을 사용하여, 측정된다. 일 양상에서, 비정상적 세포 형태는 핵 다형성의 형태를 취한다.
본원에 사용된, 용어 "선택적으로"는 또 다른 개체군 보다 한 개체군에서 더 높은 빈도로 일어나는 경향이 있음을 의미한다 . 일 양상에서, 대조 개체군은 세포 개체군이다. 바람직한 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체는 암 또는 전암성 세포에 선택적으로 작용하나 정상 세포에는 작용하지 않는다. 또 다른 바람직한 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체는 하나 이상의 표적(예를 들어, B-RAF)을 선택적으로 조절한다. 또 다른 바람직한 양상에서, 본 발명은 효소, 예컨대, 키나아제의 활성을 선택적으로 억제시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 소정 사건은 개체군 B와 비교하여 개체군 A에서 10배 초과하여 더 높은 빈도로 일어나면, 개체군 B와 대비하여 개체군 A에서 선택적으로 일어나는 것이다. 더 바람직하게는, 소정 사건은 이것이 개체군 A에서 5배 초과하여 더 높은 빈도로 일어난다면, 선택적으로 일어나는 것이다. 더 바람직하게는, 소정 사건은 개체군 A에서 10배 초과하여 더 높은 빈도로 일어난다면, 선택적으로 일어나는 것이고; 더 바람직하게는, 15배 초과하여 더 높은 빈도로 일어난다면; 훨씬 더 바람직하게는, 100배 초과하여 더 높은 빈도로 일어난다면; 가장 바람직하게는, 개체군 B와 비교하여 개체군 A에서 1000배 초과하여 더 높은 빈도로 일어난다면, 선택적으로 일어나는 것이다. 예를 들어, 세포 사멸은 만일 이것이 정상 세포와 비교하여 암 세포에서 2배를 초과하여 더 높은 빈도로 일어났다면, 암 세포에서 선택적으로 일어나는 것으로 말할 수 있다.
바람직한 양상에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적(예를 들어, B-RAF)을 조절한다. 일 양상에서, 조절(modulating)은 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 오직 상기 화합물의 존재의 결여를 제외하고 동일한 조건하의 분자 표적의 활성과 대비하여 2배 이상 해당 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제시킨다면, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는 것이다. 더 바람직하게는, 오직 상기 화합물의 존재의 결여를 제외하고 동일한 조건하의 분자 표적의 활성과 대비하여 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 50배 이상, 100배 이상 해당 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제시킨다면, 본 발명의 화합물은 분자 표적의 활성을 조절하는 것이다. 분자 표적의 활성은 임의의 재현가능한 수단으로 측정될 수 있다. 분자 표적의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 분자 표적의 활성은 시험관내에서 효소 활성 검정 또는 DNA 결합 검정에 의해 측정될 수 있거나, 분자 표적의 활성은 생체내에서 리포터 유전자의 발현에 대하여 검정함으로써 측정될 수 있다.
일 양상에서, 만일 화합물의 첨가가 오직 상기 화합물의 존재의 결여를 제외하고 동일한 조건하의 분자 표적의 활성과 대비하여 10% 초과하여 해당 분자 표적의 활성을 자극 또는 억제시키지 않는다면, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는 분자 표적의 활성을 유의하게 조절하지 않는 것이다.
본원에 사용된, 용어 "이소자임 선택적(isozyme selective)"은 해당 효소의 제 2의 이소형과 비교하여 이 효소의 제 1의 이소형의 우선적 억제 또는 자극을 의미한다(예를 들어, 키나아제 이소자임 베타와 비교하여 키나아제 이소자임 알파의 우선적 억제 또는 자극). 바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 생물학적 효과를 달성시키는데 필요한 투여량으로, 최소 4배, 바람직하게는, 10배, 더 바람직하게는 50배의 격차(differential)를 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 억제 범위에 거쳐 이러한 격차를 나타내고, 이 격차는 관심있는 분자 표적에 대한, IC50, 즉, 50% 억제율로 예시된다.
바람직한 구체예에서, 투여가 필요한 세포 또는 환자로의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체의 투여는 결과적으로 RAF 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 야기시킨다. 본원에 사용된, RAF 활성은 RAF에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 의미한다. 예를 들어, RAF의 기능은 하류 표적 단백질의 인산화를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 투여가 필요한 세포 또는 환자로의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체의 투여는 결과적으로 ERK 1, ERK 2 또는 상기 둘 모두의 활성의 조절(즉, 자극 또는 억제)을 야기시킨다. 본원에 사용된, ERK 1 또는 ERK 2 활성은 ERK 1 또는 ERK 2에 의해 수행되는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 의미한다. 예를 들어, ERK 1 또는 ERK 2의 기능은 하류 표적 단백질의 인산화를 포함한다.
일 양상에서, 활성화는 소정 물질(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 조성물이 원하는 생물학적 기능을 수행하기 위한 적합한 상태에 놓이도록 하는 것을 의미한다. 일 양상에서, 활성화될 수 있는 소정 물질의 조성물은 비활성화된 상태를 지닌다. 일 양상에서, 활성화된 소정 물지의 조성물은 억제성 또는 자극성 생물학적 기능, 또는 억제성 및 자극성 생물학적 기능을 가질 수 있다.
일 양상에서, 증가(elevation)는 소정 물질(예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 요망되는 생물학적 활성에서의 증가를 의미한다. 일 양상에서, 증가는 소정 물질의 조성물의 농도에서의 증가를 통해 일어날 수 있다.
본원에 사용된, "세포 주기 체크포인트 경로"는 세포 주기 체크포인트의 조절에 관련하는 생화학적 경로를 의미한다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대한 자극성, 억제성, 또는 자극성 및 억제성 효과를 지닐 수 있다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트의 조절에 기여하는, 2가지 이상의 물질(바람직하게는 단백질)의 조성물로 구성된다. 세포 주기 체크포인트 경로는 세포 주기 체크포인트 경로의 하나 이상의 일원의 활성화를 통해 활성화될 수 있다. 바람직하게는, 세포 주기 체크포인트 경로는 생화학적 신호전달 경로이다.
본원에 사용된, "세포 주기 체크포인트 조절제"는 세포 주기 체크포인트의 조절에, 적어도 부분적으로, 기능을 발휘할 수 있는 소정 물질의 조성물을 의미한다. 세포 주기 체크포인트 조절제는 세포 주기 체크포인트를 포함하는 하나 이상의 기능에 대한 자극성, 억제성, 또는 자극성 및 억제성 효과를 지닐 수 있다. 일 양상에서, 세포 주기 체크포인트 조절제는 단백질이다. 또 다른 양상에서,세포 주기 체크포인트 조절제는 단백질이 아니다.
일 양상에서, 암 또는 세포 증식성 질환의 치료는 결과적으로 세포 사멸을 야기시키고, 바람직하게는, 세포 사멸은 결과적으로 개체군의 세포의 개수에서이 10% 이상의 감소를 야기시킨다. 더 바람직하게는, 세포 사멸은 20% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 30% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 40% 이상의 감소; 더 바람직하게는, 50% 이상의 감소; 가장 바람직하게는, 75% 이상의 감소를 의미한다. 개체군 내의 세포의 개수는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 일 양상에서, 개체군 내의 세포의 개수는 형광 활성화 세포 분류(fluorescence activated cell sorting, FACS)에 의해 측정된다. 또 다른 양상에서, 개체군 내의 세포의 개수는 면역형광 현미경에 의해 측정된다. 또 다른 양상에서, 개체군 내의 세포의 개수는 광학 현미경에 의해 측정된다. 또 다른 양상에서, 세포 사멸을 측정하는 방법은 문헌[Li et al, (2003) Proc Natl Acad Sci USA. 100(5): 2674-8]에 제시되어 있다. 일 양상에서, 세포 사멸은 아폽토시스로 일어난다.
바람직한 양상에서, 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는 정상 세포에 대한 세포독성을 유의하게 나타내지 않는다. 치료학적 유효량의 화합물은, 치료학적 유효량으로 화합물의 투여가 10% 초과하는 정상 세포에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포에 유의하게 세포독성을 미치지 않는다. 치료학적 유효량의 화합물은, 치료학적 유효량으로 화합물의 투여가 10% 초과하는 정상 세포에서 세포 사멸을 유도하지 않는다면, 정상 세포의 생존도에 유의하게 영향을 미치지 않는다. 일 양상에서, 세포 사멸은 아폽토시스에 의해 일어난다.
일 양상에서, 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키는 것은, 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도 또는 활성화시킨다. 바람직하게는, 투여가 필요할 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 것은 암 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도 또는 활성화시킨다. 또 다른 양상에서, 세포를 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체와 접촉시키는 것은, 세포 증식성 질환에 의해 영향받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도 또는 활성화시킨다. 바람직하게는, 투여가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체를 투여하는 것은 세포 증식성 질환에 의해 영향받은 하나 이상의 세포에서 선택적으로 세포 사멸을 유도한다. 바람직한 양상에서, 본 발명은 투여가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체를 투여함으로써 암을 치료 또는 예방하는 방법과 관련이 있는데, 여기서 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체의 투여는 결과적으로 하기한 것들 중 하나 이상을 야기시킨다: 세포 주기의 G1 및/또는 S기에서 세포의 축적, 정상 세포에서 유의한 양의 세포 사멸 없이 암 세포에서의 세포 사멸을 통한 세포독성, 2 이상의 치료 지수로 동물에서의 항종양 활성, 및 세포 주기 체크포인트의 활성화. 본원에 사용된, "치료 지수"는 효험있는 용량으로 나눈 최대 용인(tolerated) 용량이다.
당업계의 통상의 기술자는 본원에서 논의된 공지된 기술 또는 동등한 기술에 대한 상세한 설명에 관한 일반적인 참조 서적을 참조할 수 있다. 이러한 서적은 하기한 것들을 포함한다: Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al, Molecular Cloning , A Laboratory Manual (3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N. Y.; Enna et al, Current Protocols in Pharmacology , John Wiley & Sons, N. Y.; Fingl et al, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). 이러한 서적들은, 물론, 본 발명의 양상을 구현하거나 사용하는데 참조될 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는 제 2의 화학요법제와 조합하여 투여될 수 있다. 제 2의 화학요법제는 탁센, 아로마타제 억제제, 안트라사이클린, 미세소관 표적 약물, 토포이소머라제 독성 약물, 표적화된 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나아제 억제제), 또는 사이티딘 유사체 약물일 수 있다. 바람직한 양상에서, 화학요법제는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 라록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, HERCEPTIN®(트라스투주맙), GLEEVEC®(이마티닙), TAXOL®(파클리탁셀), 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미모신, araC, 5-플루오로우라실 (5-FU), 메토트렉세이트(MTX), TAXOTERE®(도세탁셀), ZOLADEX®(고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, GEMZAR®(젬시타빈), 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 암사크린, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신 또는 이바루비신 또는 온라인(www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp 참조)에서 입수가능한 문헌[American Cancer Society's Guide to Cancer Drugs]에 열거되어 있는 작용제일 수 있다. 또 다른 양상에서, 제 2의 화학요법제는 사이토카인,예컨대, G-CSF(granulocyte colony stimulating factor)일 수 있다. 또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 아직 또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신, 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 및 파클리탁셀), 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)과 같은, 표준 화학요법 조합물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는, 투여에 적합한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 전형적으로 화합물(즉, 활성 화합물을 포함함), 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 본원에 사용된, "약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여와 양립가능한, 임의의 그리고 모든 용매, 분산매, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함하려는 의도이다. 적합한 담체는 당해 기술 분야의 표준 참고 서적인, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]의 최신 개정판에 기재되어 있다. 그러한 담체 또는 희석제이 바람직한 일예는, 이로만 국한되는 것은 아니지만, 물, 염수, 링거액, 덱스트로즈 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 담체, 예컨대, 락토오즈, 백토(terra alba), 수크로즈, 탈크(talc), 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테라레이트, 스테아르산 등을 포함한다. 대표적인 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 시간-지연 물질, 예컨대, 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다. 기타 충진제, 부형제, 착향제(flavorants), 및 다른 첨가제, 예컨대, 당업계에 공지된 것들이 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 리포좀 및 비수성 비히클, 예컨대, 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약제학적으로 화성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 관용 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 양립가능하다면, 조성물에서 이의 사용은 고려된다. 보조 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
일 양상에서, 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체는, 관용적 절차에 따라 (활성 성분으로써) 치료학적 유효량(예를 들어, 종양 성장의 억제, 종양 세포의 사멸, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 등을 통해 요망되는 치료 효과를 달성하는데 충분히 효험있는 수준)의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 대사생성물, 유사체 또는 유도체와 표준 약제학적 담체 또는 희석제를 조합함으로써(즉, 본 발명의 약제학적 조성물을 생산함으로써) 제조되는 적합한 투여량 형태로 투여된다. 이러한 절차는 요망되는 제조를 달성하기 위해, 필요에 따라, 성분들을 혼합, 과립화, 및 압축(compressing) 또는 용해를 포함할 수 있다.
4. 약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립가능하게 제형화된다. 투여 경로의 일예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 및 경점막(transmucosal) 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 염수용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항세균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코브산 또는 소듐 비설피트; 킬레이트제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 장력(tonicity) 조정을 위한 작용제, 예컨대, 소듐 클로라이드 또는 덱스트로즈. pH는 산 또는 염기, 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제조물은 앰플, 일회용 주사기 도는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 복수 용량 바이얼에 담길 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 화학요법적 치료에 현재 사용되는 잘 알려진 방법들 중 다수의 방법으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 종양에 직접 주사되거나, 혈류 또는 체강내로 주사되거나, 경구로 섭취되거나, 패치를 이용하여 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 용량은 유효한 치료를 구성하는데 충분하여야 하며, 허용불가능한 부작용을 초래하 정도로 고 용량이어서는 않된다. 질병 상태(예들 들어, 암, 전암 등) 및 환자의 건강 상태는, 바람직하게는, 치료 진행 중 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀하게 모니터링되어야 한다.
본원에 사용된, 용어 "치료학적 유효량"은 확인된 질병 또는 질환을 치료, 완화 또는 예방하거나, 검출가능한 치료 효과 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 의미한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 환자에 대한 정확한 유효량은 환자의 체중, 크기, 및 건장; 질병의 성격 및 정도; 및 투여하기 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다. 주어진 상황을 위한 치료학적 유효량은 임상의 기술 및 판단에 속하는 정규 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양상에서, 치료되어야 할 질환 또는 질병은 암이다. 또 다른 양상에서, 치료되어야 할 질환 또는 질병은 세포 증식성 질환이다.
임의 화합물의 경우, 치료학적 유효량은 세포 배양물 검정, 예를 들어, 신생물 세포의 세포 배양물 검정에서, 또는 동물 모델에서, 일반적으로 래트, 마우스, 래빗, 개, 또는 돼지 모델에서, 처음에 평가될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 투여의 농도 범위 및 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 이후 그러한 정보는 인간에서의 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차, 예를 들어, ED50(50% 개체군에서 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50(50% 개체군을 치사시키는 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 채택된 투여량 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경도에 의존하여 상기 범위 이내에서 달라질 수 있다.
투여량과 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하기 위해 또는 요망되는 효과를 유지하기 위해 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질병 상태의 극심도, 화자의 전반적 건강, 환자의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간과 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 치료에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기간 지속하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거 속도에 따라 매 3 내지 4일 마다, 매주 마다, 또는 매 2주 마다 1회 투여될 수 있다.
활성있는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 알려진 방식으로, 예를 들어, 관용적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조(dragee-making), 가루화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화(encapsulating), 포획화(entrapping), 또는 동결건조화 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제조물로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 관용적 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존된다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액의 즉시 제조를 위한 멸균 수성 용액(물에 용해가능) 또는 분산제 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리학적 염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ.) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 멸균되어야 하며, 용이한 주사능이 존재하는 정도로 유동되어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하고, 미생물, 예컨대, 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동도는, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코브산, 티메로살 등과 같은, 다양한 항세균제 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 초래될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라, 상기 열거된 성분들의 하나 이상의 조합으로 적절한 용매 중에 필요한 양의 활성 화합물을 포함시키고, 후속하여 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질과 상기 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 포함시킴으로써 제조된다.
멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분의 분말과 함께 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터의 요망되는 임의의 추가 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 먹을 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐 내에 담겨지거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 포함될 수 있고 정제, 트로키(troches), 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 또한 경구 조성물은 구강세척제로 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있는데, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구적으로 적용되고, 빨아 들여지고, 뱉어지거나 삼켜진다. 약제학적으로 양립가능한 결합제, 및/또는 애주번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 임의의 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 껌 트라가캔쓰(gum tragacanth) 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오즈, 붕해제(disintegrating agent), 예컨대, 알긴산, 프리모젤(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제(glidant), 예컨대, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드; 감미제(sweetening agent), 예컨대, 수크로즈 또는 사카린; 또는 착향제, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는, 압력 용기 또는 디스펜서, 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
또한 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 스며들어야 하는 장벽에 적절한 투과제(penetrants)가 제형에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 당업계에 알려져 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제(detergents), 담즙염, 및 푸시딘산(fusidic acid) 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 알려진 것과 같은, 연고, 살브(salves), 젤, 또는 크림으로 제형화된다.
일 양상에서, 활성 화합물은, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는, 조절 방출 제형과 같이, 신체로부터의 급속 제거에 대해 화합물을 보호할 약제학적으로 허용되는 담체로 제조된다. 생체분해가능한, 생체적합성 폴리머, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 또한 물질은 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티컬즈, 인크(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 구매하여 획득할 수 있다. 또한 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체로 감염된 세포에 표적화되는 리포좀을 포함함)이 약제학적으로 허용되는 담체로써 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제 4,522,811호에 기재된 것과 같이, 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여량 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된, "단위 투여량 형태"는 치료되어야 할 환자에 대한 통일된 투여량으로써 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 의미한다; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 연계하여 요망되는 치료 효과를 양산하기 위해 계산된 활성 화합물의 사전 결정량을 함유한다. 본 발명의 단위 투여량 형태에 관한 규격(specification)은 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되어야 할 특정 치료 효과에 의해 좌우되며 이에 직접적으로 의존하다.
치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 주는 다른 인자들 중에서, 작용제, 수령 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태, 및 임상의 또는 실행자의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 용량은 종양 성장의 지연, 바람직하게는 퇴행 및 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행의 초래를 야기시키기에 충분하여야 한다. 투여량은 1일 당 약 0.01 mg/kg 내지 1일 당 약 3000 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 양상에서, 투여량은 단일 용량, 분할 용량, 또는 연속 용량(이 용량은 환자의 체중(단위: kg), 체표면적(단위: ㎡) 및 연령(단위: 년)에 따라 조정될 수 있음)으로, 1일당 약 1 mg/kg 내지 1일당 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 일 양상에서, 용량은 약 0.1 mg/일 내지 약 50 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 25 g/일; 약 0.1 mg/일 내지 약 10 g/일; 약 0.1 mg 내지 약 3g/일; 또는 약 0.1 mg 내지 약 1 g/일의 범위일 수 있다. 유효량의 약제는 임상의 또는 다른 자격을 갖는 관찰자에 의해 주목되는 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 그러한 것이다. 예를 들어, 환자 내의 종양의 퇴행은 종양 직경에 관하여 평가될 수 있다. 종양 직경에서의 감소는 퇴행을 나타낸다. 또한 퇴행은 치료가 중단된 후 종양 재발의 실패에 의해 나타난다. 본원에 사용된, 용어 "투여량 효과적 방식"은 환자 또는 세포에서 요망되는 생물학적 효과를 생산하기 위한 활성 화합물의 양을 의미한다.
약제학적 조성물은 투여를 위한 사용설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜스에 포함될 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원서 및 참고문헌은 이들의 전체로서 참조를 위해 본원에 포함된다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명의 서로 특징들을 더 상세히 설명하기 위해 제공된다. 또한 실시예들은 본 발명을 실시하기 위한 유용한 방법학을 설명한다. 이러한 실시예들은 청구된 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 비스 -소듐 ( R )-(3-(5-(2-(1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일설포닐 )피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일) 이미다조 [2,1-b] 옥사졸 -6-일) 페녹시 ) 메틸 포스페이트의 제조
단계 1: 포타슘 디-터트-부틸 포스페이트의 제조
Figure pct00003
0℃에서 격렬하게 교반하면서 물(178 ml) 중의 디-터트-부틸 포스포네이트(40.0 g, 206.2 mmol)와 KHCO3(12.6 I)의 혼합물에 미세 분말화된 KMnO4를 50분에 걸쳐 분할 적가하였다(주의: 강한 발열 반응, 효율적인 냉각이 중요함). 첨가 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 15분 동안 60℃로 가열하였다. 부산물 MnO2를 걸러내었다. 여액을 숯(charcoal)(3.2 g)과 함께 끓여 탈색시키고, 여과하였다. 여액을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 디-터트-부틸 수소 포스페이트의 제조
Figure pct00004
0℃에서 교반하면서 단계 1에서 얻은 용액에 진한 염산(16 ml)을 서서히 첨가하였다. 생성물은 침전되었고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜, 백색 침으로써 28.3 g의 디-터트-부틸 수소 포스페이트를 얻었다.
단계 3 : 디-터트-부틸 클로로메틸 포스페이트의 제조
Figure pct00005
물(1000 ml) 중의 디-터트-부틸 수소 포스페이트(24.9 g, 133.3 mmol), NaHCO3(39.9 g, 533.3 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 히드로젠설페이트(4.0 g, 13.3 mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(623 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄(370 ml) 중의 클로로메틸 클로로설페이트(23.5 g, 160 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새(20 hs) 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 브라인(500 ml)으로 세척하고, 소듐 설페이트에서 건조시키고, 농축시켜 무색 오일로써 14.0 g의 디-터트-부틸 클로로메틸 포스페이트를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 5.72 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 18H).
단계 4: (R)-디-터트-부틸 (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)-피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 포스페이트의 제조
Figure pct00006
N,N-디메틸포미드(15 ml) 중의 (R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페놀(2.0 g, 3.85 mmol), 소듐 하이드라이드(0.185 g, 7.69 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 아이오다이드(0.42 g, 1.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 N,N-디메틸포미드(5 ml) 중의 디-터트-부틸 클로로메틸 포스페이트(1.29 g, 5.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ml)으로 녹여 내고, 물(100 ml X 2)로 세척하고, 소듐 설페이트에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로써 1.60 g의 (R)-디-터트-부틸 (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 포스페이트를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 8.14-8.05 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1Hz, lH),7.32-7.27 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.1Hz, 1H), 5.62 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.57 (br. t, J = 10.1Hz, 1H), 2.43 (br. t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 18H), 1.35-1.30 (m, 1H); LCMS M+H = 743.
단계 4에 대한 대안적 방법
(R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페놀(31.56 g, 0.0606 mol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(39.49 g, 0.121 mol, 2.0 당량)을 플라스크에 담았다. DMF(126 ml, 4 부피)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. DMF(63 ml, 3.7 부피) 중의 화합물 디-터트-부틸 클로로메틸 포스페이트의 용액을 10분 이내에 상기 혼합물에 떨어 뜨렸다. 그 결과 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되었다(HPLC: 출발 물질의 0.17% AUC). EtOAc(285 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하면서 12℃로 냉각시켰다. 온도를 22℃ 이하로 유지하면서 물(380 ml)을 10분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2개의 층이 분리되었다. 수성상을 EtOAc(285 ml)로 추출하였다. 취합된 유기상을 브라인(115 ml)으로 세척하였다. 용액을 증발시켜 건조한 상태로 만들어 비정제 연한 적색 오일 생성물(55 g, >100 %,)을 수득하였고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트의 제조
Figure pct00007
0℃에서 디클로로메탄(34 ml) 중의 (R)-디-터트-부틸 (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 포스페이트(1.68 g, 2.26 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.61 ml, 34.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. (또는 출발 물질이 사라질 때까지). 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르(100 ml)에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 원심분리로 수집하고 진공하에서 밤새 건조시켜, 오렌지색 고체로써 1.50 g의 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 정제 없이 단계 6에 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 8.13-8.08 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, lH),7.34-7.24 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.40-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 2.60 (br. t, J = 10.1Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 1H); LCMS M+H = 631.
단계 5에 대한 대안적 방법
아세톤(120 ml) 중의 미정제 (R)-디-터트-부틸 (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 포스페이트(28.15 g, 0.0326 mol)의 용액을 500 mL 플라스크에 채웠다. 물(120 ml)을 교반하면서 첨가하였다. 뿌연 혼합물을 18시간 동안 50℃에서 가열하였다. 흰색 결정성 생성물이 침전되었다. 그런 다음 혼합물을 24시간 동안 최대 55℃까지 가열하였다. 반응은 완료되었다(HPLC로 모니터링함). 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하여, 깔대기를 통해 여과시켰다. 케이크를 물(3 X 120 ml)로 세척하고 난 다음 아세톤(3 X 120 ml)으로 세척하였다. 필터 깔대기를 추가 3시간 동안 하우스 진공하에서 유지하였다. 녹색을 띤 고체를 진공 오븐(80℃/20 torr)에서 6시간 동안 건조시켜 원하는 생성물(17.2 g)을 수득하였다.
단계 6: 비스-소듐 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 포스페이트의 제조
Figure pct00008
스터러 막대가 장착된 플라스크 중의 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트(2.93 g, 4.65 mmol)에 물(30 ml) 중의 소듐 히드록시드(558 mg, 13.95 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지(30분) 교반하였다. 맑은 용액을 500 ml 플라스크로 옮겼다. 교반하면서, 200 ml의 아세톤을 서서히 첨가하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 10분 동안 교반하고, 이후 이것을 교반 없이 1시간 동안 정치시켰다. 액체를 플라스크로부터 따라 내어 폐기시켰다. 잔여물에 아세톤(200 ml)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체 생성물을 원심분리를 통해 모았다. 이 고체를 30 ml의 물에 용해시키고, 교반하면서 200 ml의 아세톤을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 교반 없이 2시간 동안 그대로 두고, 액체를 따라 내었다. 잔여물에 아세톤(200 ml)을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 고체를 원심분리를 통해 모으고, 45℃에서 24시간 동안 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체 2.30 g을 수득하였다. 1H NMR (D2O) 400 MHz δ 7.63 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.2 2.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.41 (br. d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.22 (br. d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 1H); LCMS M+H = 631; C25H24N8O8PS에 대해 계산된 원소 분석 2.6 Na 0.6 TFA 0.4 아세톤, 42.23 %C, 3.54 %H, 14.38 %N, 확인, 42.22 %C, 3.80 %H, 14.27 %N.
실시예 2: ( R )-3-(5-(3-(1-(4- 클로로페닐설포닐 )피페리딘-3- 일아미노 ) 페닐 )이미다조[ 2,1-b]티아졸 -6-일) 페닐 디하이드로젠 포스페이트의 제조
Figure pct00009
0℃에서 피리딘(2.0 mL) 중의 (R)-3-(5-(3-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)페닐)이미다조-[2,1-b]티아졸-6-일)페놀 (0.322 g, 0.569 mmol)의 용액에 POCl3(0.104 mL, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 2 mL의 물을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 교반하고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH를 1-2로 산성화시켰다. 고체를 원심분리로 모으고, 개질제(modifier)로써 포름산을 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 노란색 고체(110 mg)를 수득하였다. M.p. 239-245℃; 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ 8.70 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2 H), 7.38-7.56 (m, 2 H), 7.42 (m, 3 H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.22-7.21 (m. 2 H), 6.46(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.72 (d, J = 1O Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.87 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H); ; 31P NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ -5.201; LCMS M+H = 647.
실시예 3 : RAF 활성의 측정
물질: RAF 키나아제 및 항-포스포 MEK1/2 항체를 Upstate(Charlottesville, VA)로부터 입수하였다. 사용한 RAF 기질은 전장 N-말단 GST-MEK-1이었는데, 이것은 대장균(E. coli)에서 발현되었고, HPLC에 의해 내부에서(in-house) 정제되었다. 모든 단백질을 분취하고, -80℃에 저장하였다. 인산염 완충 염수(PBS) 중의 차단제 Superblock™을 Pierce(Cat. #37515)로부터 입수하였다. 알카라인 포스파타제-태깅된 염소 항-래빗 항체를 Pierce(Cat. # 31340)로부터 입수하였다.
방법: 모든 RAF 생화학 검정을 20 mM MOPS, 5 mM EGTA, 37.5 mM MgC12, 1 mM DTT 및 50 μM ATP를 함유하는 검정 완충액을 사용하여 실시하였다. 최종 검정 조건에서 6.25 ng/웰의 돌연변이체 B-RAF 및 7.5 ng/웰의 MEK-1이 존재하였다. 화합물을 연속으로 희석시키고, 폴리프로필렌 V-웰 반응 플레이트에 첨가하였다. 비히클 대조군 웰에는 시험 웰과 동일한 농도로 DMSO만 포함하는 완충액을 적용하였다. 연이어, 20 μl의 기질을 첨가하고(0.45 ng/μl MEK-1), 후속하여 20 μl의 효소(0.375 ng/μl 돌연변이체 B-RAF)를 첨가하였다. 이러한 반응 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. MEK-1의 포획을 비-특이적 단백질 포획을 위해 설계된 Nunc Maxisorp™ 마이크로플레이트에 50 μl의 반응 혼합물을 옮김으로써 개시하였다. 실온에서 MEK-1 포획 30분 후, 이 플레이트를 TBST(6 x 200 μL/웰)로 세척하여 반응을 완전히 종결시켰다. 이후 이 플레이트를 1시간 동안 100 μl/웰의 인산염 완충 염수(PBS) 중의 차단제 Superblock™의 첨가로 차단시켰다. 이 플레이트를 다시 TBST(웰당 200 μl로 6회)로 세척하고, Pierce Superblock(PBS) 중에서 1:1000으로 희석시킨 Upstate 항-포스포 MEK 1/2를 웰당 70 μl씩 첨가하였다. 인큐베이션 60분 후, 이 플레이트를 TBST(웰당 200 μl로 6회)로 세척하고, Superblock 중에서 1:4000으로 제조한 2차 항체(Pierce 알카라인 포스파타제 태깅된 염소 항-래빗) 70 μl를 첨가하였다. 실온에서 45분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트의 웰을 TBST(웰당 200 μl로 6회)로 세척하고, 이후 Attophos™ 형광 알카라인 포스파타제 기질을 웰당 100 μl씩 제조업자의 사용설명서(JBL Scientific)에 따라서 첨가하였다. 형광을 하기 필터를 사용하여 퍼킨 엘머 엔비전 멀티라벨 판독기(Perkin Elmer Envision multilabel reader)에서 판독하였다: 여기 필터: CFP430 nM, 방출 필터: 여기 필터 579 nM.
본 발명의 화합물은 RAF 키나아제의 억제를 통해 MEK의 인산화를 막는다. 본 발명의 특정 화합물에 관한 RAF/MEK/ERK 경로 억제 데이터는 표 1에 제시되어 있다.
실시예 4: 일렉트로블로팅 판독을 동반한 세포-기반 인산화 검정
본 발명의 화합물은 모든 이소형, 일반적으로, RAF 키나아제의 야생형 및 돌연변이체(A-RAF, B-RAF 및 C-RAF) 둘 모두, 인간 암 세포에서 특히 돌연변이체 B-RAF(V600E)를 억제시키는 이들의 활성에 대해 스크리닝하였다. A375는 인간 암에서 발견되는 가장 흔한 B-RAF 돌연변이-V600E를 수용하고 있는 인간 흑색종 세포주이다. 이 검정에서 RAF 키나아제를 억제시키는 화합물의 활성은 MEK 및 ERK 인산화의 감소와 상관관계가 있고, 그리하여 이것은 유력한 생체내 치료 활성의 직접적인 표시자이다.
재료: ATCC로부터 입수한 A375 세포를 37℃, 5% CO2에서 10% 우태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 펀자이존(fungizone)(Invitrogen)을 보충한 DMEM 배지에 유지하였다.
방법: 시험 화합물을 용해시키고, DMSO 중에서 1:1000으로 희석시켰다. A375 세포를 웰 당 5-8 x 105개씩 6-웰 조직 배양 플레이트에 파종하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 세포를 EPageTM 로딩 완충액(Invitrogen) 중에서 용해시키기 전에 1시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 용해물을 8 % EPageTM 겔 상에서 전기영동시키고, 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막으로 옮겼다. 1차 및 2차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 면역염색된 단백질을 검출하고, 오디세이 적외선 영상기(Odyssey infrared imager)(1I-COR)로 정량하였다. 분석을 비선형 회귀분석으로 실시하여 용량 반응 곡선을 생성시켰다. 계산된 IC50 값은 포스포-MEK 및 포스포-ERK 수준을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이었다. 사용한 1차 항체는 항-MEK(Stressgen), 항-ERK(BD Biosciences), 항-포스포-ERK 및 항-포스포-MEK(Cell Signaling)이었다. 사용한 2차 항체는 IRDYE800 항-래빗, IRDYE 800 항-마우스(Rockland), AlexaFluor680 항-마우스 및 AlexaFluro680 항-래빗(Invitrogen)이었다.
도 2는 암 세포 내의 포스포-ERK에 대한 화학식 I의 화합물의 영향을 보여준다. A375 세포를 1시간 동안 0, 12, 37, 111, 333 및 1000 nM의 제시된 화합물로 처리하였다. 포스포-ERK 및 총-ERK의 수준을 면역블랏팅으로 평가하였다.
본 발명의 화합물은 RAF 키나아제의 억제를 통해 포스포-MEK 및 포스포-ERK의 수준을 감소시킨다. 본 발명의 특정 화합물에 관한 RAF/MEK/ERK 경로 억제 데이터는 도 2 및 표 1에 제시되어 있다.
실시예 5: 세포 성장 억제 검정
본 발명의 화합물의 활성을 다양한 암 세포주에 대하여 시험하였다. 이 검정에서 세포 성장을 억제시키는 화합물의 활성은 대사적으로 활성있는 세포에서 발견되는 데하이드로게나제 효소 활성의 감소와 상호관련이 있다.
재료: ATCC로부터의 매우 다양한 암 세포를 37℃, 5% CO2 하에서 10% 우 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 및 펀자이존(Invitrogen)을 보충한 DMEM 배지에서 유지하였다. NCM460(Incell), 정상 대장 상피 세포주, 및 인간 유방 상피 세포(Cambrex)를 각각, 37℃, 5% CO2 하에서, DMEM 및 HEBM 배지(Cambrex)에 유지하였다.
방법: 시험 화합물을 용해시키고, DMSO 중에서 300배(X)로 희석시키고 난 다음 DMEM 중에서 1:40으로 희석시켰다. 세포를 웰당 1-5 x 103개씩 96-웰 조직 배양 플레이트에 파종하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 세포를 72시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하고, 후속하여 테트라졸리움 화합물(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움, 내부 염; MTS) 및 전자 짝지음 시약, 페나진 메쏘설페이트(PMS)과 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. MTS는 세포 내 데하이드로제나제에 의해 포마잔으로 화학적으로 환원된다. 포마잔의 흡광도 측정치를 492 nm에서 ENVISION™(Perkin Elmer) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 평가하였다. 계산된 IC50 값은 흡광도를 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이었다. 본 발명의 화합물은 다양한 암 세포의 성장을 억제한다.
본 발명의 특정 화합물에 관한 데이터는 표 2 및 표 3에 제시되어 있다.
실시예 6: 화합물 활성의 패턴에 관한 관찰
효소 및 세포주 억제의 예상치 못한 패턴 때문에, 특정 화학식 I의 화합물은 전구약물인 것으로 믿어진다. 더욱이, 이러한 화합물들은 놀랍게도 용해도에서 급격한 증가를 나타내며, 그 결과 이러한 화합물들을 효과적인 치료 조성물로 제형화하는 활성에 도움이 된다. 화합물 15와 16은, 이들이 화합물 14의 공통적 모 구조를 공유하나 모 구조의 페놀성 산소에 연결된 포스페이트 또는 메틸 포스페이트를 지닌다는 점에서 화합물 14의 유사체이다. 표 I에 제시되어 있는 것과 같이, 티아졸 화합물 15 및 16은 화합물 14보다 돌연변이체 B-RAF를 억제하는데 훨신 덜 강력하다. 특히, 화합물 15는 화합물 14와 비교하여 IC50에서 약 400배의 증가를 나타내며, 화합물 16은 약 193배의 증가를 나타낸다. 그러나, 유사한 패턴은, 표 I에 제시된 것과 같이, 세포-기반 ERK 억제 데이터에 관해 나타나지 않으며, EC50에서 각각 약 2배 및 4배 벗어난다. 유사한 효과가 옥사졸 유사체에서 확인된다: 화합물 17, 18 및 19. 예를 들어, 화합물 19는 화합물 17과 비교하여 B-RAF IC50에서 365배 증가를 나타내고, EC50에서 거의 차이가 없다.
생체내 대 시험관내 활성에서의 상기한 불일치에 대한 설명은 화합물 15, 16, 18 및 19가 A375 세포에 의해 대사되거나 달리 전환되어 각각 화합물 14 및 17을 양산하는 전구약물로써 작용한다는 것이다.
도 3에 도시된 것과 같이, 화합물 17 및 19는 이종이식 암 모델에서 이들의 항-종양 활성을 보유한다(측정에 대한 자세한 내용은 실시예7에 제시되어 있음). 화합물 17을 160 mg/kg로 복강내로(IP) 주사하였고, 화합물 19를 300 mg/kg로 IP로 주사하였다(염 성분을 고려하여, mmole / kg 단위로 표현하면, 동일한 용량임) .
화합물 17 및 19가 도 3의 이종이식 모델에서 동일하게 효과적인 것으로 드러났지만, 화합물 19는 추가로 잠재적인 이점을 갖는다. 표 4에서 확인할 수 있는 것과 같이, 화합물 19는 생물학적으로 적절한 pH에서 또는 그 근처에서 수성 용액에 급격하게 더 잘 용해될 수 있다. 따라서, 화합물 19는 더 쉽게 제형화될 가능성이 있다(예를 들어, 정맥내 용액의 제조, 도는 당업계에 공지된 기타 전달 방법). 용해도 측정치에 대한 자세한 내용은 실시예 8에 제시되어 있다.
실시예 7: 무흉선 마우스에서 이종이식 모델에 관한 프로토콜
마우스 이종이식 모델을 문헌[Jacob et al, Gene Ther Mol Biol 2004;8:213-219] 및 문헌[7 Wilhelm et al, Cancer Research 2004; 64: 7099-7109]의 방법에 따라 실시하였다.
동물 사육. 6주령의 암컷 NCr nu/nu 마우스를 Taconic Farms(Germantown, NY)로부터 구입하였고, 1-2주 동안 적응시켰다. 마우스를 멸균된 미세 격리 우리에 우리 당 5마의 마우스를 수용하고, 음식 및 물을 자유롭게 먹게 하였다. 모든 실험 절차와 외과수술 조작은 IACUC(ArQule's Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 승인되었다.
종양 세포주와 모델. 암종 세포주를 ATCC(merican Type Tissue Culture, Manassas, Va)로부터 얻었고, ATCC에 의해 권장된 대로 증식시켰다. 마우스를 오른쪽 위쪽 옆구리 영역에 0.1ml 멸균 HBSS(Hanks Balanced Salt Solution) 중의 2.5-10 x 1O6개 세포를 피하로 이식하였다. 화합물의 투여는 종양 크기가 75 내지 200mg 사이이었을 때 개시하였다. 종양 측정치 및 체중을 전자 캘리퍼와 저울을 사용하여 2당 2 내지 3회 수집하였다. 종양 무게(mg)를 길이 x (너비)2)/2의 방정식으로 계산하였고; 이 방정식을 또한 사용하여 종양 부피를 계산할 수 있는데, 이것은 단위 밀도(1mg=1㎣)를 추정케한다. 억제율 또는 종양 성장 억제율(TGI)을 하기 방정식을 사용하여 계산하였다: 1-[치료된 평균 종양 값/대조군의 평균 종양 값] x 100. >30% 치사율 및/또는 >20% 순 체중 손실을 양산하는 치료는 유독한 것으로 간주될 수 있다.
실시예 8: 다양한 pH 에서 평형 용해도 측정을 위한 프로토콜
화합물의 용해도를 전통적인 진탕 플라스크 방법으로 측정하였다.
고체 화합물의 분취액을 요망되는 pH의 적절한 완충액과 혼합하고, 실온에서(~ 25℃) 6-24 시간 동안 진탕시켜 평형화시켰다. 하기 수성 완충액을 사용하여 pH를 조절하였다: 0.1N HCl pH=1.2, 5OmM 락테이트 완충액 pH=3.0, 5OmM, 아세테이트 완충액 pH=5.0, 및 10OmM 포스페이트 완충액 pH 7.4. 평형화 이후, 샘플을 0.45um 필터를 통해 여과시키고, 표준 용액의 눈금 곡선에 대하여 HPLC/UV를 분석하였다.
실시예 9: c- Met 억제제와 본 발명의 예시적 화합물의 조합
달리 명시하지 않는한, 하기 재료 및 방법을 본원에 기재된 생물학적 검정에 적용한다. 세포 배양 및 시약: 암 세포주를 10% 우태아 혈청, 100 유닛/페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 및 2 mM l-글루타민을 함유하는 DMEM 또는 RPMI 배지에서 배양하였다.
세포 증식 분석. 세포 생존을 MTS 검정으로 분석하였다. 요약하면, 세포를 웰당 2,000-10,000개 세포로 96-웰 플레이트에 도말하고, 완전 성장 배지에서 24시간 동안 배양하고, 이후, 72시간 동안 다양한 약물 및 약물 조합물로 처리하였다. MTS를 첨가하고, 4시간 동안 인큐베이션하고, 후속하여 570 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 세포 생존도를 평가하였다. 데이터를 비처리 대조군에 대해 정규화시키고, 마이크로소프트 엑셀로 분석하였다.
본원에 기재된 연구는 c-Met 수용체 티로신 키나아제의 작은 분자 억제제, (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온과 조합하여, 본원에 제시된 하기 화학식 I의 화합물, 즉, (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트, V600E 돌연변이체-B-Raf 억제제를 사용하였다.
소정 범위의 유전형 및 조직 기원을 포함하는 55개 인간 암 세포주의 패널을 광범위한 화합물 농도에 걸쳐 72 h MTS 세포독성 검정으로 조사하였다. 화합물 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트 및 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온을 72-hr MTS 검정을 위해 체크보드 3배 희석물로 구성하였다.
본 실시예에서, 2회의 독립 실험을 병행 실시하였다. 초우(Chou) 알고리즘을 사용하여 아래 제시된 것과 같은 조합 지수(Combination Index, CI)를 계산하였다.
조합 지수( CI )의 기준
CI ≤ 0.3 강한 시너지
0.3 < CI ≤ 0.85 시너지
0.85 < CI ≤ 1.2 상가적(Additive)
1.2 < CI ≤ 3.3 길항(Antagonism)
CI ≥ 3.3 강한 길항
(-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온과 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트의 조합 데이터는 표 5에 제시되어 있다. 암 세포주의 신원과 조직 기원이 나타나 있다. 결과는 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온과 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트의 조합이 결과적으로 NCI-H52(NSCLC), MDA-MB-231(유방), SNU475(간) 및 PC3(전립선) 세포주를 포함하는 다수의 세포주에서 시너지적인 세포독성을 야기시켰고, 다수의 기타 세포주에서 상가적인 세포독성을 나타내었음을 제시한다.
표 1: 본 발명의 예시적 화합물
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
표 2: 본 발명의 일부 예시적 화합물의 암 세포주에 대한 활성
Figure pct00017
표 3: 화합물 19의 암 세포주에 대한 활성
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020

표 4: 다양한 pH 에서 예시적 화합물의 수 용해도
Figure pct00021
표 5: (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4 H -피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1 H -인돌-3-일) 피롤리딘 -2,5- 디온과 ( R )-(3-(5-(2-(1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 일설 포닐)피페리딘-3- 일아미노 )피리미딘-4-일) 이미다조 [2,1-b] 옥사졸 -6-일) 페녹시 ) 메틸 디하이드로젠 포스페이트의 조합물에 대한 이소보로그램( isobologram )
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
상기 논의가 본 발명의 다양한 예시적 구체예들을 개시하고 있으나, 당업계의 통상의 기술자는 본 발명의 진실한 기술사상을 벗어나지 않으면서 본 발명의 이점들 중 일부를 달성시킬 다양한 변형을 가할 수 있다는 것이 명백히 이해되어야 한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    X는 O, 또는 S(O)P이고;
    m은 1부터 3까지의 정수이며;
    n은 1부터 3까지의 정수이고;
    o은 0부터 2까지의 정수이며;
    p는 0부터 2까지의 정수이고;
    Z는 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)NR4-, 또는 -S(O)2-이며;
    R1은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬,-CN, -COOR4, -OR4, -NR4R5이고,
    R2 및 R3는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, -COOR4, 또는 -C(O)NR4R5이며;
    각각의 R4 및 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클일이고,
    R4 및 R5는 함께 고리를 형성할 수 있으며;
    R6는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 플루오로-치환된 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 플루오로-치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클일, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로사이클일, 아릴, 할로겐-치환된 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8) 알킬-치환된 헤테로아릴, 및 할로겐-치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R7은 H 또는 (CH2O)o-P(O)OR4OR5이다.
  2. 제 1항에 있어서, R2 및 R3가 수소인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, m + n = 4이고, m이 n과 동일하지 않은 경우, 선호되는 배열은 R인, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Z가 수소, 결합, -C(O)-, -C(O)NR4- , 또는 -S(O)2-이고; R6가 알킬-치환된 헤테로사이클일, 또는 알킬-치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  6. (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-((3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (3-(5-(2-(1-(4-시아노페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    3-(5-(2-(1-(4-플루오로페닐설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트;
    (3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b] 옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    ((3-(5-(2-(1-(사이클로프로필설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-((3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메톡시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]티아졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-2-플루오로-5-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트; 및
    (R)-(2-플루오로-5-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. (R)-3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조 [2,1-b]티아졸-6-일)페닐 디하이드로젠 포스페이트;
    (R)-(3-(5-(2-(1-(4-클로로페닐설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트; 및
    (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 화합물 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 생체내에서(in vivo) 가수분해되어 제 1항에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물을 생성시키는, 전구약물(prodrug)로서, R7이 가수분해후 H 또는 CH2OH인, 전구약물.
  10. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제 1항에 정의된 것과 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 제 2의 화학요법제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 타목시펜, 라록시펜(raloxifene), 아나스트로졸, 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(1etrozole), 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, Ara, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 에포틸론(epothilone), 나벨빈(navelbine), 캄프토테신(camptothecin), 다우노루비신, 닥티노마이신(dactinomycin), 미토잔트론(mitoxantrone), 암사크린(amsacrine), 독소루비신, 에피루비신, 이바루비신, 이마타닙, 제피티닙, 엘로티닙(erlotinib), 소라페닙, 수니티닙 말레이트, 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시맙(rituximab), 세툭시맙(cetuximab) 및 베바시주맙(bevacizumab)으로 구성된 군에서 선택된 것인, 약학 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 탁센(taxane), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), 안트라사이클린(anthracycline), 미세소관 표적 약물(microtubule targeting drug), 토포이소머라제 독성 약물(topoisomerase poison drug), 표적화된 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 분자 표적 또는 효소의 억제제(예를 들어, 키나아제 억제제), 또는 사이티딘 유사체 약물(cytidine analogue drug)로 구성된 군에서 선택된 것인, 약학 조성물.
  14. 제 10항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온인, 약학 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트인, 약학 조성물.
  16. 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 세포 증식성 질환을 지니는 세포를 지니는 환자에게 투여하여, 상기 세포 증식성 질환이 치료되는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 증식성 질환을 지니는 세포가 RAF를 엔코딩하는 DNA를 함유하는, 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 RAF가 A-RAF, B-RAF, 또는 C-RAF인, 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 상기 RAF가 B-RAF인, 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 B-RAF가 야생형(wild type)인, 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 상기 B-RAF가 돌연변이체인, 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 B-RAF 돌연변이체가 B-RAFV600E인, 방법.
  23. 제 16항에 있어서, 상기 세포가 항시적으로 향상된(constitutively enhanced) RAF 활성을 지니는, 방법.
  24. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 전암성 질환(precancerous condition)인, 방법.
  25. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 암인, 방법.
  26. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 흑색종인, 방법.
  27. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 유두 갑상선암(papillary thyroid cancer)인, 방법.
  28. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 대장암(colon cancer)인, 방법.
  29. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 유방암, 폐암, 결장직장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암(renal carcinoma), 간세포암(hepatoma), 뇌암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 혈액성 종양(hematologic tumor), 림프성 종양(1ymphoid tumor), 육종, 암종(carcinoma), 및 선암(adenocarcinoma) 중 어느 하나인, 방법.
  30. 제 16항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환이 선천성 멜라닌세포성 모반(Congenital Nevi)인, 방법.
  31. 제 16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제 2의 화학요법제와 조합하여 투여되는, 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 타목시펜, 라록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 젬시타빈, Ara, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀, 고세렐린, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포시드, 에토포시드, 에포틸론, 나벨빈, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 미토잔트론, 암사크린, 독소루비신, 에피루비신, 이바루비신, 이마타닙, 제피티닙, 엘로티닙, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙으로 구성된 군에서 선택된 것인, 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 제 2의 화학요법제가 (-)-트랜스-3-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij] 퀴놀린-1-일)-4(1H-인돌-3-일) 피롤리딘-2,5-디온인, 방법.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 (R)-(3-(5-(2-(1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일설포닐)피페리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)이미다조[2,1-b]옥사졸-6-일)페녹시)메틸 디하이드로젠 포스페이트인, 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 간암, 대장암 또는 췌장암인, 방법.
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