KR20140053166A

KR20140053166A - C형 간염 바이러스 억제제로서 스피로 화합물

Info

Publication number: KR20140053166A
Application number: KR1020147002974A
Authority: KR
Inventors: ?춘 짱; 잉쥔 짱; 훙밍 셰; 칭윈 런; 후이차오 뤄; 톈주 위; 위메이 탄
Original assignee: 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2011-07-09
Filing date: 2012-07-09
Publication date: 2014-05-07
Also published as: CA2841095A1; CN102863428A; AU2012283609B2; EP2730572A4; HK1191935A1; AU2012283609A1; EP2730572A1; JP2014520822A; US9303061B2; WO2013007106A1; TWI482766B; EP2730572B1; TW201302731A; US20140147412A1; BR112014000563A2; CN102863428B

Abstract

식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소 산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 개시된다. 상기 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 또는 C형 간염 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 나아가, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 HCV 감염 또는 C형 간염 질환 치료에서 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

C형 간염 바이러스 억제제로서 스피로 화합물{SPIRO COMPOUNDS AS HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}

본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 치료용 스피로 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 NS5A 단백질 억제제로서 헤테로시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의하여 암호화되는 NS5A 단백질의 기능을 억제할 수 있는 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 본원에 개시되는 화합물 및 약학적 조성물에 의하여 NS5A 단백질의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.

HCV는 전세계적으로 인간 면역결핍 바이러스 타입 1에 의한 감염 수보다 대략 5 배 많은 1억 7천만명이 감염된 것으로 추정되는 주요 인간 병원균이다. 이들 HCV 감염 환자의 상당수는 간경변증 및 간세포 암종을 포함하는 심각한 진행성 간질환을 겪는다. 따라서, 만성 HCV 감염은 간 관련 조기 사망률의 주요한 전세계적 원인이다.

현재, 가장 효과적인 HCV 치료법은 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 사용하며, 이는 환자의 40%에서 효능을 유지시킨다. 최근 임상적 결과는 페그화 알파-인터페론이 단일요법으로서 비변형 알파-인터페론에 비하여 우수함을 입증한다. 그러나, 페그화 알파-인터페론 및 리바비린의 조합을 수반하는 실험적 치료 계획으로도, 환자의 상당수는 바이러스 부하의 지속되는 감소를 가지지 못한다. 상기 치료는 많은 환자에 있어서 부작용을 가져, 이들은 치료에 지속적으로 반응하지 못한다. 따라서, HCV 감염 치료를 위한 새로운 효과적인 방법이 절실히 요구되고 있다.

HCV는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 추론된 아미노산 서열과 5' 비번역 영역에서 광범위한 유사성의 비교에 근거하여, HCV는 플라비바이러스과 (Flaviviridae family) 내 별개의 속으로서 분류되었다. 플라비바이러스과의 모든 멤버들은 단일 연속 오픈 리딩 프레임 (ORF)의 번역을 통하여 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 암호화하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 피막 비리온을 가진다.

HCV 게놈을 통하여 뉴클레오티드 및 암호화된 아미노산 서열 내에 상당한 이질성이 발견된다. 적어도 7 개의 주요 유전자형이 규명되었으며, 50 개 이상의 아형이 기재되었다. HCV 감염 세포 내에서, 바이러스 RNA는 10 개의 개별 단백질로 절단되는 다단백질로 번역된다. 그 아미노 말단에 구조 단백질 E1 및 E2가 있다. 부가적으로, 여섯 개의 비-구조 단백질, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B가 있으며, 이들은 HCV 라이프사이클에서 기능적 역할을 한다 (예를 들어, Lindenbach et al., Nature, 2005, 436, 933-938 참조).

HCV의 주요 유전자형은 그들의 세계적 분포에 있어서 다르며, 발병 및 치료법에 대한 유전자형의 가능한 효과의 무수한 연구에도 불구하고 HCV의 유전적 이질성의 임상적 의의는 여전히 파악하기 힘들다.

단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 9500 뉴클레오티드 길이이며, 약 3000 아미노산의 단일 거대 다단백질을 암호화하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)를 가진다. 감염된 세포 내에서, 이러한 다단백질은 세포성 및 바이러스성 단백질 분해효소에 의하여 복수 부위에서 절단되어 구조 및 비-구조 (NS) 단백질을 생산한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 두 가지 바이러스성 단백질 분해효소에 의하여 영향을 받는다. 첫번째는 금속 단백질 분해효소인 것으로 믿어지며, NS2-NS3 접합 지점에서 절단하고; 두번째는 NS3의 N-말단 영역 내 세린 단백질 분해효소이며 (본원에서 NS3 단백질 분해효소로도 언급됨) , NS3-NS4A 절단 부위에서, cis 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대하여 trans로 NS3의 모든 연이은 절단 다운스트림을 중재한다. NS4A 단백질은 NS3 단백질 분해효소에 대한 공동 인자로 작용하고, 아마도 NS3 및 기타 바이러스 레플리카아제 성분의 막 분포를 보조하는 복수 작용을 하는 것으로 보인다. NS3 단백질과 NS4A의 복합체 형성은 과정 이벤트에 필요한 것으로 보이며, 모든 부위에서 단백질 가수분해 효율을 증진시킨다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오사이드 트리포스파타아제 및 RNA 헬리카아제 활성을 나타낸다. NS5B (본원에서 HCV 폴리머라아제로도 언급됨)는 HCV 복제에 수반되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라아제이다.

HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는 HCV-감염 환자 치료에 유용한 화합물들이 요구된다. 특히, NS5A 단백질의 기능을 억제하는데 효과적인 화합물들이 요구된다. HCV NS5A 단백질은 예를 들어, Tan et al., Virology, 2001, 284, 1-12; 및 Park et al., J. Biol . Chem ., 2003, 278, 30711-30718에 기재되어 있다.

발명의 개요

본원에 신규한 스피로 고리 화합물 및 HCV 감염을 치료하기 위한 그들의 사용 방법이 제공된다. 구체적으로, 본원에 개시되는 스피로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물은 HCV 감염, 특히 HCV의 비-구조적 5A (NS5A) 단백질의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다.

일 구현예에서, 이하 도시되는 바와 같은 식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 본원에 제공된다:

상기 식에서,

A 및 A'는 독립적으로 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, 또는 -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

상기 식에서, X¹은 O, S, NR⁶ 또는 CR⁷R^7a이고;

Y¹ 및 Y² 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;

각각의 X²는 NR⁶, O 또는 S이고;

Z는 -(CH₂)_a-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-, 또는 -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-이고, 여기서 각각의 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 c는 독립적으로 1 또는 2이고;

d는 1 또는 2이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 e는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 f는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O) 또는 CR⁷R^7a이고, 단 Q₁이 NR⁶, O, S 또는 C(=O)일 때, e는 1이고;

W는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;

X 및 X' 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;

Y 및 Y' 각각은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 자연 발생 또는 상용가능한 α-아미노산 으로부터 유래되는 기 또는 이의 광학 이성질체이거나, 또는 Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹² 또는 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이고;

U는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이거나; 또는 R¹ 및 R²는 X-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하거나; 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하고;

R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 카바모일, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H, oxo (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 머캅토, 니트로, 아랄킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노 또는 아릴옥시이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, 지방족, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이고;

각각의 R^6a는 H, oxo, 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, oxo (=O), R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 머캅토, 니트로, 아랄킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 또는 아릴옥시이고;

각각의 R⁷ and R^7a는 독립적으로 H, F, Cl, 지방족, 헤테로알킬, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이고; 단 R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;

각각의 R⁸ and R^8a는 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 카바모일, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;

각각의 R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;

각각의 R¹²는 독립적으로 R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬이거나;

또는 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성하고;

각각의 R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아랄킬이고;

여기서 다음 기들 각각은 임의로 치환 또는 비치환된다:

-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹², NR⁶, CR⁷R^7a, CR⁷, -(CH₂)_a-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-, -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-, R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r-, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬아미노, 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, α-아미노산, C₅ _-12융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12스피로 비사이클 또는 C₅ _-12스피로 헤테로비사이클, 알콕시, 지방족, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 카르보시클릴, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노 및 아릴옥시.

일부 구현예에서, W는 C₃ _-8 카르보시클릴 또는 C₂ _-10 헤테로시클릴이다.

일부 구현예에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가진다:

상기 식에서, X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;

각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;

f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

Q₁ 및 Q₂는 각각 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O), 또는 CR⁷R^7a이고, 단 Q₁이 NR⁶, O, S 또는 C(=O)일 때, e는 1이고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이다.

일부 구현예에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가진다:

상기 식에서, R^5a는 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6알킬아실, C₁ _-6알킬아실옥시, C₁ _-6알콕시아실, C₁ _-6알킬술포닐, C₁ _-6알콕시술포닐, C₁ _-6알킬술피닐, C₁ _-6알킬술포닐옥시, C₁ _-6알킬술피닐옥시, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, 또는 C₁ _-6 알킬아미노이고;

R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6할로지방족, C₁ _-6히드록시지방족, C₁ _-6아미노지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _-6-지방족이다.

일부 구현예에서, A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

상기 식에서, R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C_1-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6 알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;

R^6a는 H, 옥소, 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, oxo (=O), R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-C₁ _-6알킬, R⁷S(=O)-C_1-6알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-C₁ _-6알킬, R^7aR⁷N-C₁ _-6알콕시, R⁷S(=O)-C₁ _-6 알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-C_1-6 알콕시, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬아미노, C_1-6알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8시클로알킬, 머캅토, 니트로, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₆ _-10 아릴아미노, C₁ _-9 헤테로아릴아미노, 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;

R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, C₁ _-6지방족, C₁ _-6헤테로알킬, C₁ _-6할로지방족, 히드록시 C₁ _-6지방족, 아미노 C₁ _-6 지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴옥시-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴옥시-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8시클로알킬옥시-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴아미노-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴아미노-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8시클로알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-8 카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a 가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 C₅ _-12 스피로 비사이클 및 C₅ _-12 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;

R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이다.

일부 구현예에서, A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -N(R⁶)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-O-, -C(=O)N(R⁶)-, -OC(=O)N(R⁶)-, -OC(=O)O-, -N(R⁶)C(=O)N(R⁶)-, -(R⁶)N-S(=O)₂-, -S(=O)₂-, -OS(=O)₂-, -(R⁶)N-S(=O)-, -S(=O)-, -OS(=O)-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이다:

상기 식에서, X¹은 O 또는 S이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 할로지방족, C₁ _-6 히드록시지방족, C₁ _-6아미노지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _-6-지방족이고;

각각의 R^6a는 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소, R^7aR⁷N-, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬아미노, C₁ _-6알킬, C₁ _-6할로알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _-6알키닐, 머캅토 또는 니트로이고;

R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 헤테로알킬, C₁ _-6 할로지방족, 히드록시 C₁ _-6지방족, 아미노 C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족 또는 C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족이다.

일부 구현예에서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 H, C₁ _-8알킬, C₁ _-8 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₁ _-9 헤테로아릴 또는 C₆ _-10아릴이거나, 또는 R¹ 및 R²는 X-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하거나; 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C_5-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성한다.

기타 구현예에서, R¹ 및 R²는 X-CH와 함께, 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께, 3-8 원 헤테로사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성한다.

기타 구현예에서, R¹, R² 및 X-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리 시스템을 형성한다:

상기 식에서, R¹⁵는 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 알킬아미노, C₁ _-3 알킬티오, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴옥시, C_1-9 헤테로아릴, C₁ _-9 헤테로아릴옥시, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬, 또는 C₂ _-10 헤테로시클릴이고;

각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

기타 구현예에서, R³, R⁴ 및 X'-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성한다:

각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (II)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서, Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O) 또는 CH₂이고;

X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;

A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C_2-10헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6 알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;

R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C_1-6-지방족, C₁ _-6 알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10 시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C_1-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-10 카르보시클릴이고;

각각의 R^6a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;

R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6 헤테로알킬, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₂ _-10헤테로시클릴 또는 C₃ _-10카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;

R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-10 헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

Y₄ 및 Y₄' 각각은 독립적으로 결합, O, S, -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -S(=O)_r-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂S(=O)_r-, 또는 -CH₂N(R⁶)-이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (III)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서, Q₂는 O, S, C(=O) 또는 CH₂이고;

X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;

각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;

f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6알킬, C₁ _-6헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C_2-10헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;

R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C_1-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₂ _-10헤테로시클릴 또는 C₃ _-10카르보시클릴이고;

R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6헤테로알킬, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-10 카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8원 고리를 형성하고;

R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-10 헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

Y₄ 및 Y₄ ^' 각각은 독립적으로 결합, O, S, -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -S(=O)_r-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂S(=O)_r-, 또는 -CH₂N(R⁶)-이다.

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (IV)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', Q₂ 및 R^5a 각각은 식 (I)에서 정의한 바와 같다.

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (V)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', R^5a 및 f 각각은 식 (I)에서 정의한 바와 같고; 및

Q₂ 및 Q₃ 각각은 독립적으로 O, S, C(=O), NR⁶, 또는 CH₂이다.

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VI)를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', Q₂ 및 R^5a 및 f 각각은 식 (I)에서 정의한 바와 같고; e는 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 α-아미노산으로부터 유도되는 기이다.

기타 구현예에서, 상기 자연 발생 또는 상업적으로 구입가능한 α-아미노산은 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 세린, p-티로신, 아르기닌, 히스티딘, 시스테인, 글리신, 사르코신, N,N-디메틸글리신, 호모세린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 호모시스테인, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, o-티로신, m-티로신 또는 히드록시프롤이다.

기타 구현예에서, 상기 α-아미노산은 D-구조이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹² 또는 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-R¹³이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-R¹³이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-O-R¹³이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-O-R¹³이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

기타 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-NR¹¹-R¹²이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성한다.

기타 구현예에서, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6할로알킬, C₁ _-6히드록시알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9헤테로아릴-C_1-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;

R¹²는 독립적으로 R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, 또는 C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬이거나;

R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, 또는 C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬이다.

기타 구현예에서, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로헥실, 이소부틸 또는 페닐이고;

R¹²는 독립적으로 -C(=O)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로헥실, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이거나;

R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로헥실, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다.

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VII)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8 시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이다.

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VIII)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-3 히드록시알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 알릴, 프로파르길, 트리플루오로에틸, 페닐, 피라닐, 모르폴리닐, -NR⁷R^7a, 벤질, 피페라지닐, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 C₁ _-9 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (IX)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8 시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;

각각의 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (X)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;

각각의 n₁은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (XI)을 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R^5a는 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;

Q₁은 CH₂, C(=O), O, S, 또는 NH이고;

Q₂는 CH₂, C(=O), CF₂, O, 또는 S이고;

R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 시클로헥실, 1-메틸프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;

R¹⁶ 및 R^16a 각각은 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시,

또는 tert-부톡시이고;

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서 Bn은 벤질이고;

A 및 A' 각각은 독립적으로

상기 식에서, R¹, R² 및 N-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리 시스템을 형성하고:

상기 식에서, R³, R⁴ 및 N-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성한다:

기타 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (XII)를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, i는 1, 2, 또는 3이고;

R^5a는 H 또는 메틸이고;

Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 CH₂, CF₂, O 또는 C(=O)이고;

R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 페닐 또는 이소프로필이고;

R¹⁵ 및 R^15a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;

R¹⁷ 및 R^17a 각각은 독립적으로 메틸, 페닐 또는 에틸이고; 및

A 및 A' 각각은 독립적으로

이다.

일 측면에서, 본원에 개시되는 화합물; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 베히클 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

특정 구현예에서, 본원에 개시되는 약학적 조성물은 항-HCV 제제를 추가로 포함한다.

기타 구현예에서, 상기 항-HCV 제제는 인터페론, 리바비린, IL-2, IL-6, IL-12, 타입 1 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제 억제제, 아만타딘, 리만타딘, 보세프레비르, 텔라프레비르, 다클라타스비어 또는 이의 조합이다.

기타 구현예에서, 상기 인터페론은 인터페론 α-2b, 페그 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 페그 인터페론 α-2a, 컨센서스 인터페론-α, 또는r 인터페론 γ이다.

기타 구현예에서, 본원에 개시되는 약학적 조성물은 HCV 메탈로프로테이나아제, HCV 세린 프로테이나아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 적어도 하나의 표적을 억제하는데 효과적인 적어도 하나의 부가적 화합물을 추가로 포함한다.

다른 구현에에서, 본원에 개시되는 화합물은 HCV 메탈로프로테이나아제, HCV 세린 프로테이나아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 표적의 기능을 억제하여 HCV 감염을 치료하는데 효과적이다.

다른 측면에서, 본원에 개시되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 HCV 바이러스 단백질, HCV 복제 또는 이의 조합을 억제하는 적어도 하나의 HCV 억제제를 추가로 포함하며, 상기 HCV 바이러스 단백질 또는 HCV 복제는 헬리카아제, 프로테이나아제, 폴리머라아제, 메탈로프로테이나아제, 세린 프로테이나아제, 비-구조적 단백질 NS4A, 비-구조적 단백질 NS5A, 비-구조적 단백질 NS4B, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, 내부 리보솜 유입점 (IRES) 및 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제(IMPDH)로부터 선택된다.

다른 측면에서, 환자 내에서 HCV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 완화하기 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 개시되는 화합물 또는 약학적 조성물의 용도가 본원에 제공된다.

다른 측면에서, 환자 내에서 HCV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 완화하는 방법으로서, 본원에 개시되는 화합물 또는 약학적 조성물을 상기 환자에 치료적으로 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다른 측면에서, 식 (I)의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 및 정제 방법이 본원에 제공된다.

전술한 것은 단지 본원에 개시되는 몇몇 측면들을 요약한 것이며, 그 특성을 제한하고자 하는 것이 아니다. 이들 측면 및 다른 측면들 및 구현예들이 이하 보다 상세히 기재된다.

발명의 상세한 설명

정의 및 일반적 용어

본원에 개시되는 특정 구현예들을 상세히 참조로 할 것이며, 이들 실시예들이 첨부되는 도면 및 식에 예시된다. 본 발명은 청구범위에 의하여 정의되는 본원에 개시되는 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원에 개시되는 실행에 사용될 수 있는, 본원에 개시되는 것들과 균등하거나 유사한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이다. 본원에 기재되는 것은 어떠한 방식으로도 상기 방법 및 물질을 제한하지 않는다. 포함되는 문헌, 특허 및 유사한 물질들 중 하나 이상이 이에 제한되지 않으나 정의되는 용어, 용어 사용, 기재되는 기술 등을 포함하는 본원과 다르거나 상반되는 경우, 본원이 우선한다.

본원에서 달리 기재되지 않는 한, 다음 정의들이 적용될 것이다. 본원에 개시되는 목적으로, 화학적 요소는 원소의 주기율표, CAS 버젼 및 the Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. 1994. 에 따라 정의된 것이다. 부가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999, 및 Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York: 2007에 기재되어 있으며, 상기 문헌들 모두 본원에 그 전체로서 참조로 포함된다.

본원에 기재되는 화합물들은 상기 예시한 것들과 같은, 또는 본원에 개시되는 특정 클래스, 서브클래스 및 및 종들에 의하여 예증되는 바와 같은, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 문구 "임의로 치환되는"은 "치환 또는 비치환되는"과 상호 교환가능하게 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 아니든, 소정의 구조 내 하나 이상의 수소 라디칼의 명시된 치환체의 라디칼로 대체를 의미한다. 달리 기재되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다. 소정의 구조 내에 2 이상의 위치가 명시되는 기로부터 선택되는 2 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 그 치환체는 각각의 위치에서 동일 또는 다를 수 있다. 본원에 기재되는 치환체는 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 옥소 (=O), 카르복시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지) 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1-20 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1-10 탄소 원자를 함유한다. 기타 구현예에서, 지방족기는 1-8 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1-6 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1-4 탄소 원자를 함유한다. 기타 구현예에서, 지방족기는 1-3 탄소 원자를 함유한다. 지방족기의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 헥실, 이소부틸, sec-부틸, 비닐 등과 같은, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함한다.

용어 "할로지방족"은 하나 이상의 동일 또는 다른 할로겐 원자 (즉, F, Cl, Br 또는 I)로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 지방족기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 트리플루오로메틸, 프리틀루오로에틸, 클로로메틸, 2-클로로비닐 등을 포함한다.

용어 "히드록시지방족"은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 지방족기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 히드록시메틸 등을 포함한다.

용어 "아미노지방족"은 하나 이상의 아미노기로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 지방족기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노 이소프로필 등을 포함한다.

용어 "알킬"은 1 내지 20 탄소 원자, 또는 1 내지 10 탄소 원자, 또는 1 내지 8 탄소 원자, 또는 1 내지 6 탄소 원자, 또는 1 내지 4 탄소 원자, 또는 1 내지 3 탄소 원자의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬 라디칼은 본원에 기재되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는 이에 제한되지 않으나, 메틸 (Me, -CH₃), 에틸 (Et, -CH₂CH₃), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-l-부틸 (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-l-부틸 (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실 (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실 (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다. 상기 용어 "알킬" 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄소 사실 모두를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "알킬렌"은 두 개의 수소 원자의 제거에 의하여 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도되는 포화 2가 탄화수소기를 나타내며, 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등으로 예시된다.

용어 "알키닐"은 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는, 2 내지 12 탄소 원자, 또는 2 내지 8 탄소 원자, 또는 2 내지 6 탄소 원자, 또는 2 내지 4 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알키닐 라디칼은 본원에 기재되는 하나 이상의 치환체로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 일부 비제한적 에는 에티닐 (-C≡CH), 2-프로피닐 또는 프로파르길 (-CH₂C≡CH) 등을 포함한다.

용어 "히드록시-치환된 알킬"은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸 등을 포함한다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일 또는 다른 할로겐 원자 (즉, F, Cl, Br 또는 I)로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다.

용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 히드록시메틸 등을 포함한다.

용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환되는, 본원에 정의되는 바와 같은 알킬을 의미한다. 일부 비제한적 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노 이소프로필 등을 포함한다.

용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 이종원자가 삽입된 알킬 사슬을 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 이종원자는 본원에 정의되는 바와 같다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬기는 1-10 탄소 원자를 함유한다. 기타 구현예에서, 헤테로알킬기는 1-8 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 헤테로알킬기는 1-6 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 헤테로알킬기는 1-4 탄소 원자를 함유한다. 기타 구현예에서, 헤테로알킬기는 1-3 탄소 원자를 함유한다. 일부 비제한적 예는 CH₃OCH₂-, CH₃CH₂OCH₂-, CH₃SCH₂-, (CH₃)₂NCH₂-, (CH₃)₂CH₂OCH₂-, CH₃OCH₂CH₂-, CH₃CH₂OCH₂CH₂- 등을 포함한다.

용어 "시클로지방족", "시클릭 지방족", "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "시클로알킬"은 모노시클릭 고리로서 3 내지 12 탄소 원자를 가지거나 비시클릭 고리로서 7 내지 12 탄소 원자를 가지는, 이종원자가 없는, 1가 또는 다가 비방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 의미한다. 7 내지 12 원자를 가지는 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있고, 9 또는 10 고리 원자를 가지는 비시클릭 카르보사이클은 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열될 수 있다. 시클로지방족기의 일부 비제한적 예는 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 시클로지방족기의 추가적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜틸-l-에닐, l-시클로펜틸-2-에닐, l-시클로펜틸-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥실-l-에닐, l-시클로헥실-2-에닐, l-시클로헥실-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함한다. 용어 "시클로지방족", "카르보사이클", "카르보시클릴", 또는 "시클로알킬"는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환체는 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시 알콕시 등일 수 있다.

용어 "시클로알킬옥시" 또는 "카르보시클릴옥시"는 산소 원자에 부착되는, 본원에 정의되는 바와 같은, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 카르보시클릴 라디칼을 의미하며, 상기 산소 원자는 분자의 나머지의 부착 지점으로서 작용한다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 히드록시-치환 시클로프로필옥시 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬아미노"는 하나 또는 두 개의 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼로 치환되는 아미노기를 의미하며, 상기 시클로알킬기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 히드록시-치환 시클로프로필아미노, 디시클로헥실아미노, 디시클로프로필아미노 등을 포함한다.

용어 "카르보시클릴옥시알콕시"는 하나 이상의 카르보시클릴옥시기로 치환되는 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기 및 카르보시클릴옥시기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필옥시메톡시, 시클로프로필옥시에톡시, 시클로펜틸옥시에톡시, 시클로헥실옥시에톡시, 시클로헥세닐-3-옥시에톡시 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬옥시지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 시클로알킬옥시기로 치환되는 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 시클로알킬옥시기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필옥시메틸, 시클로프로필옥시에틸, 시클로펜틸옥시메틸, 시클로펜틸옥시에틸, 시클로헥실옥시에틸, 할로시클로프로필옥시에틸 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬아미노지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 시클로알킬아미노기로 치환되는 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 시클로알킬아미노기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필아미노메틸, 시클로프로필아미노에틸, 시클로펜틸아미노메틸, 시클로펜틸아미노에틸, 시클로헥실아미노에틸, 할로시클로프로필아미노에틸 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬지방족"은 하나 이상의 시클로알킬기로 치환되는 지방족기를 의미하며, 상기 시클로알킬기 및 지방족기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실에틸 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬알콕시" ("카르보시클릴알콕시")는 하나 이상의 시클로알킬 (카르보시클릴)기로 치환되는 알콕시기를 의미하며, 상기 시클로알킬 (카르보시클릴)기 및 알콕시기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 시클로프로필메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로펜틸에톡시, 시클로헥실에톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로프로필프로폭시 등을 포함한다.

본원에서 상호 교환가능하게 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리원이 독립적으로 이종원자로부터 선택되고 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나, 그 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 가지는 방향족이 아닌, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 하나 이상의 고리 원자는 본원에 기재되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 상기 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클로지방족", 또는 "헤테로시클릭"기는 3 내지 7 고리원을 가지는 모노사이틀 (예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종원자, 상기 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되어 기 SO 또는 SO₂, PO 또는 PO₂를 제공하며, 단, 상기 고리가 3-원 고리일 때, 단지 하나의 이종원자만이 있다) 또는 7 내지 10 고리원을 가지는 비사이클 (예를 들어, 4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종원자, 상기 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되어 기 SO 또는 SO₂, PO 또는 PO₂를 제공한다)이다.

상기 헤테로시클릴은 탄소 라디칼 또는 이종원자 라디칼일 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분적으로 불포화된 고리, 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되는 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 일부 비제한적 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 에폭시프로필 (옥시라닐), 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 피롤리딘-1-일, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥솔란-2-일, 1,3-디옥소페닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디톨라닐, 디히드로티에닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,2,6-디티아지닐, 1,1-디옥소-2-일, 4-히드록시-1,4-아자포스핀-4-옥사이드-1-일, 2-히드록시-1-(피페라진-1-일)에타논-4-일, 2-히드록시-1-(5,6-디히드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)에타논-4-일, 5,6-디히드로-4H-1,2,4-옥사디아진-4-일, 2-히드록시-1-(5,6-디루딘-1(2H)-일)에타논-4-일, 3-아자비시클로[3,1,0]헥실, 3-아자비시클로[4,1,0]헵틸, 아자비시클로[2,2,2]헥실, 2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-6-일, 4,5,6,7-테트라히드로-이속사졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 3H-인독실-2-옥소-5-아자비시클로[2,2,1]헵탄-5-일, 2-옥소-5-아자비시클로[2,2,2]옥탄-5-일, 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 일부 비제한적 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하고, 고리 상의 2 탄소 원자가 옥소 (=O) 모이어티로 치환되는 헤테로시클릭기는 피리미딘디오닐이다. 본원에서 헤테로시클릭기는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환체는 이에 제한되지 않으나, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등일 수 있다.

용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릭-치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "헤테로시클릴알콕시"는 헤테로시클릭-치환된 알콕시 라디칼을 의미하며, 여기서 산소 원자가 그 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용한다. 용어 "헤테로시클릴알킬아미노"는 헤테로시클릭-치환된 알킬아미노 라디칼을 의미하며, 여기서 질소 원자가 그 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용한다. 상기 헤테로시클릴, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일메틸, 모르폴린-4-일에틸, 모르폴린-4-일에톡시, 피페라진-4-일에톡시, 피페리딘-4-일에틸아미노 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴지방족"은 헤테로시클릭-치환된 지방족기를 의미하며, 여기서 상기 헤테로시클릭기 및 지방족기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일 메틸, 피페리딘-2-일 에틸, 피페라진-2-일 에틸, 피페리딘-2-일 메틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소 원자에 연결되는, 본원에 정의되는 바와 같은, 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼을 의미하며, 상기 산소 원자는 그 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용한다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일옥시, 피롤-3-일옥시, 피페리딘-2-일옥시, 피페리딘-3-일옥시, 피페라진-2-일옥시, 피페리딘-4-일옥시 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴아미노"는 하나 또는 두 개의 헤테로시클릴기로 치환된 아미노기를 의미하며, 여기서 질소 원자가 그 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용하며, 상기 헤테로시클릴기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일아미노, 피롤-3-일아미노, 피페리딘-2-일아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페리딘-4-일아미노, 피페라진-2-일아미노, 디피롤-2-일아미노 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴옥시알콕시"는 하나 이상의 헤테로시클릴옥시기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기 및 헤테로시클릴옥시기는 본원에 정의되는 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일옥시메톡시, 피롤-3-일옥시에톡시, 피페리딘-2-일옥시에톡시, 피페리딘-3-일옥시에톡시, 피페라젠-2-일옥시메톡시, 피페리딘-4-일옥시에톡시 등을 포함한다.

용어 "헤테로시클릴옥시지방족"은 하나 이상의 헤테로시클릴옥시기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 헤테로시클릴옥시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일옥시메틸, 피페라진-3-일옥시에틸, 피페라진-2-일옥시에틸, 모르폴린-2-일옥시메틸, 피페리딘-2-일옥시에틸 등을 포함한다..

용어 "헤테로시클릴아미노지방족"은 하나 이상의 헤테로시클릴아미노기로 치환된 지방족기를 의미하며, 여기서 상기 지방족기 및 헤테로시클릴아미노기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피롤-2-일아미노메틸, 피페라진-3-일아미노에틸, 피페라진-2-일아미노에틸, 피페리딘-2-일아미노에틸, 모르폴린-2-일아미노메틸 등을 포함한다.

용어 "이종원자"는 질소, 황, 또는 인의 임의의 산화된 형태; 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어, N (3,4-디히드로--2H-피롤릴 내에서와 같이), NH (피롤리디닐 내에서와 같이), 또는 NR (N-치환된 피롤리디닐 내에서와 같이)를 포함하는, 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 중 하나 이상을 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "불포화된"은 하나 이상의 불포화 단위를 가지는 모이어티를 의미한다.

용어 "알콕시"는 산소 ("알콕시") 원자를 통하여 주요 탄소 사슬에 부착되는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 또한, 상기 정의된 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있으며, 상기 치환체는 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 티올, 니트로 등일 수 있다.

용어 "히드록시-치환된 알콕시" 또는 "히드록시알콕시"는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 2-히드록시이소프로폭시 등을 포함한다.

용어 "아미노알콕시"는 하나 이상의 아미노기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 아미노메톡시, 2-아미노에톡시, 2-아미노프로폭시, 2-아미노이소프로폭시 등을 포함한다.

용어 "아지도알콕시"는 하나 이상의 아지도기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 2-아지도에톡시, 3-아지도프로폭시, 2-아지도프로폭시 등을 포함한다.

용어 "알콕시알콕시"는 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시 등을 포함하낟.

용어 "알콕시지방족"은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로페닐 등을 포함한다.

용어 "알킬아미노지방족"은 하나 이상의 알킬아미노기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 알킬아미노기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 디메틸아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등을 포함한다.

용어 "알킬티오지방족"은 하나 이상의 알킬티오기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 알킬티오기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오에틸, 메틸티오프로페닐 등을 포함한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 알케닐기 또는 알콕시기를 의미한다. 일부 비제한적 예는 트리플루오로메틸, 2-클로로-에테닐, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아랄킬", "아릴알콕시" 또는 "아릴옥시알킬" 내에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 총 6 내지 14 고리원을 가지는 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭 카보시클릭 고리 시스템을 의미하며, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 상기 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7 고리원을 함유하고 그 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 가진다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환가능하게 사용될 수 있다. 일부 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 안트릴을 포함한다. 상기 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환체는 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

용어 "아릴지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴기로 치환된 지방족를 의미하며, 상기 지방족기 및 아릴기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐에틸, 벤질, (p-톨릴)에틸, 스티릴 등을 포함한다.

용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 부착되는, 본원에 정의된 바와 같은, 임의로 치환된 아릴 라디칼을 의미하며, 산소 원자가 그 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용하며, 상기 아릴기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐옥시, 메틸페닐옥시, 에틸페닐옥시 등을 포함한다.

용어 "아릴아미노"는 하나 이상의 임의로 치환된 아릴기로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 아릴기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐아미노, (p-플루오로페닐)아미노, 디페닐아미노, 디톨릴아미노, (di-p-톨릴)아미노 등을 포함한다.

용어 "아릴옥시알콕시"는 하나 이상의 임의로 치환된 아릴옥시기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기 및 아릴옥시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐옥시메톡시, 페닐옥시에톡시, 페닐옥시프로폭시 등을 포함한다.

용어 "아릴옥시지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴옥시기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 아릴옥시기 및 지방족기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸, 톨릴옥시에틸, 페닐옥시프로필 등을 포함한다.

용어 "아릴아미노지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 아릴아미노기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 아릴아미노기 및 지방족기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐아미노메틸, 페닐아미노에틸, 톨릴아미노에틸, 페닐아미노프로필, 페닐아미노알릴 등을 포함한다.

용어 "아릴알콕시"는 하나 이상의 임의로 치환된 아릴로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 아릴기 및 알콕시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐메톡시, 페닐에톡시, (p-톨릴)메톡시, 페닐프로폭시 등을 포함한다.

용어 "아릴알킬아미노"는 하나 이상의 임의로 치환된 아릴기로 치환된 알킬아미노기를 의미하며, 상기 아릴기 및 알킬아미노기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 페닐메틸아미노, 페닐에틸아미노, 페닐프로필아미노, (p-톨릴)메틸아미노 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시" 내에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되어, 총 5 내지 14 고리원을 가지는 모노시클릭, 비시클릭, 및 트리시클릭 고리 시스템을 의미하며, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 상기 시스템 내 각각의 고리가 3 내지 7 고리원을 함유하고, 분자의 나머지에 단일 부착 지점을 가진다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"과 상호 교환가능하게 사용될 수 있다. 본원에 정의되는 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 상기 치환체는 이에 제한되지 않으나, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

적합한 헤테로아릴 고리의 일부 비제한적 예는 다음 모노사이클: 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-메틸이속사졸릴-5-일, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 피리미딘-5-일, 피리다지닐 (e.g., 3- 피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴 (e.g., 5-테트라졸릴), 트리아졸릴 (e.g., 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 피라졸릴 (e.g., 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피라지닐, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아지닐, 벤조[d]티아졸-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 및 다음 비사이클: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴 (e.g., 2-인돌릴), 푸리닐, 퀴놀리닐 (e.g., 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐), 또는 이소퀴놀리닐 (e.g., 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함한다.

용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 본원에 정의되는 바와 같은, 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미하며, 상기 산소 원자는 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용한다. 일부 비제한적 예는 피리드-2-일옥시, 티아졸-2-일옥시, 이미다졸-2-일옥시, 피리미딘-2-일옥시 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴옥시지방족"은 하나 이상의 임의로 치환된 헤테로아릴옥시기로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 지방족기 및 헤테로아릴옥시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 피리드-2-일옥시에틸, 티아졸-2-일옥시메틸, 이미다졸-2-일옥시에틸, 피리미딘-2-일옥시프로필 등을 포함한다.

용어 "술포닐"은 단독으로 또는 "알킬술포닐"과 같이 다른 용어와 결합되어 사용되든, 각각 2가 라디칼 -SO₂-을 의미한다.

용어 "알킬술포닐"은 알킬술포닐을 형성하는 알킬 라디칼로 치환된 술포닐라디칼을 의미한다 (-SO₂CH₃와 같은 -SO₂-알킬).

용어 "술파밀", "아미노술포닐" 또는 "술폰아미딜"은 술폰아미드를 형성하는 아민 라디칼로 치환된 술포닐 라디칼을 의미한다 (-SO₂NH₂).

용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든, -CO₂H을 의미한다.

용어 "카보닐"은 단독으로 또는 "아미노카보닐" 또는 "카보닐옥시"와 같이 다른 용어와 함께 사용되든, -(C=O)-을 의미한다.

용어 "카르복시알콕시"는 하나 이상의 카르복시기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 상기 알콕시기 및 카르복시기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 카르복시메톡시, 카르복시에톡시 등을 포함한다.

용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-치환 알킬 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴킬 라디칼은 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼에 부착되는 아릴 라디칼을 가지는 "저급 아랄킬" 라디칼이다. 다른 구현예에서, 아랄킬 라디칼은 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 알킬 부분에 부착되는 "페닐알킬레닐"이다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 상기 아랄킬 내 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다.

용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착되는, 1 내지 10 탄소 원자를 가지는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 다른 구현예에서, 알킬티오 라디칼은 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 저급 알킬티오 라디칼이다. "알킬티오"의 일부 비제한적 예는 메틸티오 (CH₃S-)를 포함한다.

용어 "할로알킬티오"는 2가 황 원자에 부착되는 1 내지 10 탄소 원자의, 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 다른 구현예에서, 할로알킬티오 라디칼은 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 저급 할로알킬티오 라디칼이다. "할로알킬티오"의 일부 비제한적 예는 트리플루오로메틸티오이다.

용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 의미하고, 여기서 아미노기는 독립적으로 하나의 알킬 라디칼 또는 두 개의 알킬 라디칼로 각각 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬아미노는 질소 원자에 부착되는, 1 내지 6 탄소 원자의 하나 또는 두개의 알킬 라디칼을 가지는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 또 다른 구현예에서, 알킬아미노 라디칼은 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 저급 알킬아미노 라디칼이다. 적합한 알킬아미노 라디칼의 일부 비제한적 예는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디알킬아미노를 포함한다.

용어 "알킬아미노 할로알콕시"는 하나 이상의 알킬아미노기로 치환된 할로 알콕시기를 의미하며, 상기 할로알콕시기 및 알킬아미노기는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 비제한적 예는 메틸아미노디플루오로메톡시, 에틸아미노트리플루오로메톡시 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴아미노"는 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴아미노의 일부 비제한적 예는 N-티에닐아미노를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 "헤테로아릴아미노" 라디칼은 그 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분 상에 치환을 포함한다.

용어 "헤테로아릴지방족"은 하나 이상의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 지방족기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기 및 지방족기는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴지방족의 일부 비제한적 예는 티오펜-2-일프로페닐, 피리딘-4-일에틸, 이미다졸-2-일메틸, 푸란-2-일에틸, 인돌-3-일메틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 의미하며, 상기 헤테로아릴기 및 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬의 일부 비제한적 예는 이미다졸-2-일메틸, 푸란-2-일에틸, 인돌-3-일메틸 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬아미노"는 질소 원자를 통하여 다른 라디칼에 부착되는 질소-함유 헤테로아릴알킬을 의미하며, 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬아미노의 일부 비제한적 예는 피리딘-2-일메틸아미노, 티아졸-2-일에틸아미노, 이미다졸-2-일에틸아미노, 피리미딘-2-일프로필아미노, 피리미딘-2-일메틸아미노 등을 포함한다.

용어 "아미노 알킬"은 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환된, 1 내지 10 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 가지는 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다.

용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 다른 구현예에서, 알킬아미노알킬 라디칼은 1 내지 3 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가지는 저급 알킬아미노알킬 라디칼이다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼의 일부 비제한적 예는 N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노메틸과 같은, 모노 및 디알킬 치환을 포함한다.

용어 "카르복시알킬"은 하나 이상의 카르복시 라디칼로 치환된 1 내지 10 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 카르복시메틸, 카르복시프로필 등을 포함한다.

용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 부착되는, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 의미하며, 여기서 상기 산소 원자는 분자의 나머지에 부착 지점으로서 작용한다. 일부 비제한적 예는 페녹시를 포함한다.

용어 "헤테로아릴알콕시"는 산소 원자를 통하여 다른 라디칼에 부착되는 옥시-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 본원에 정의된 바와 같다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 피리딘-2-일메톡시, 티아졸-2-일에톡시, 이미다졸-2-일에톡시, 피리미딘-2-일프로폭시, 피리미딘-2-일메톡시 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬-치환 알킬 라디칼을 의미한다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 시클로헥실메틸을 포함한다. 상기 라디칼 내 시클로알킬은 할로, 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 부가적으로 치환될 수 있다.

용어 "융합 비시클릭", "융합 시클릭", "융합 비시클릴" 또는 "융합 시클릴"은 불포화 또는 포화 융합 시클릭 시스템 및 방향족이 아닌 브리짓드 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, 이하 도시되는 바와 같다 (식 (a1)), 고리 A1 및 고리 A2는 결합을 공유하거나 알킬 사슬을 공유하며, 여기서 j는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 이러한 시스템은 분리되거나 공액된 불포화를 함유하거나, 그 코어 구조 내 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유하지 않는다 (그러나 그 위에 방향족 치환을 가질 수 있음). 융합 비시클릴 내 각각의 시클릭 고리는 카보시클릭 또는 헤테로알리시클릭일 수 있다. 융합 비시클릭 고리 시스템 또는 브릿지드 고리 시스템의 일부 비제한적 예는 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자비시클로[2.3.0]헵탄, 융합 비시클로[3.3.0]옥탄, fused 비시클로[3.1.0]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌을 포함한다. 본원에 정의된 융합 비시클릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 여기서 치환체는 이에 제한되지 않으나, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시 클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

(a1)

용어 "융합 헤테로비시클릴"은 불포화 또는 포화 융합 시클릭 시스템 및 방향족기 아닌 브릿지드 고리 시스템을 의미한다. 그러한 시스템은 분리되거나 공액된 불포화를 함유할 수 있으나, 그 코어 구조 내에 방향족 또는 헤테로방향족을 함유하지 않는다 (그러나 그 위에 방향족 치환을 가질 수 있음). 또한, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 이종원자를 포함하고, 상기 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7 고리원, 예를 들어 1 내지 6 탄소 원자 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종원자를 포함하고, 여기서 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되어 기 SO or SO₂, PO 또는 PO₂를 제공한다. 융합 헤테로비시클릭 고리 시스템의 일부 비제한적 예는 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 7-아자비시클로[2.3.0]헵탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 본원에 정의된 융합 헤테로비시클릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환체는 이에 제한되지 않으나, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

용어 "스피로시클릴", "스피로시클릭", "스피로비시클릴" 또는 "스피로비시클릭"은 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 유래되는 고리를 의미한다. 예를 들어, 이하 도시되는 바와 같이, 고리 A 및 고리 B는 두 개의 포화 고리 시스템 사이에 탄소 원자를 공유하고, 이를 "스피로시클릴" 또는 "스피로비시클릴"이라 한다. 상기 스티르시클릴 또는 스피로비시클릴 내 각각의 시클릭 고리는 카보시클릭 또는 헤테로알리시클릭일 수 있다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일, 7-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일, 4-아자스피로[2.4]헵트-5-일, 4-옥사스피로[2.4]헵트-5-일, 5-아자스피로[2.4]헵트-5-일, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[4.4]노닐, 7-히드록시-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일 등을 포함한다. 상기 스피로시클릴 또는 스피로비시클릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환체는 이에 제한되지 않으나, 옥소(=O), 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

용어 "스피로비시클릴렌"은 그 분자의 나머지에 연결되는 두 개의 연결점을 가지는 스피로비시클릴 시스템을 의미하고, 상기 스피르비시클릴 라디칼은 본원에 정의된 바와 같다.

용어 "스피로 헤테로비시클릴"은 다른 고리의 특정 환상 탄소로부터 유래되는 고리를 의미한다. 예를 들어, 이하 도시되는 바와 같이, 고리 A 및 고리 B는 두 개의포화 고리 시스템 간에 탄소 원자를 공유하며, 이를 "스피로시클릴"이라 한다. 또한, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 이종 원자를 포함하고, 상기 시스템 내 각각의 고리는 3 내지 7 고리원, 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자 및 N, O, P 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 이종원자를 함유하고, 상기 S 또는 P는 하나 이상의 옥소로 임의로 치환되어 기 SO 또는 SO₂, PO 또는 PO₂를 제공한다. 그러한 라디칼의 일부 비제한적 예는 4-아자스피로[2,4]헵트-5-일, 4-옥사스피로[2,4]헵트-5-일, 5-아자스피로[2,4]헵트-5-일, 7-히드록시-5-아자스피로[2,4]헵트-5-일 등을 포함한다. 본원에 정의된 스피로 헤테로비시클릴은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환체는 이에 제한되지 않으나, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 머캅토, 니트로, 아릴옥시, 히드록시-치환 알콕시, 히드록시-치환 알킬-C(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-S(=O)-, 알킬-S(=O)₂-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)-, 히드록시-치환 알킬-S(=O)₂-, 카르복시알콕시 등을 포함한다.

본원에 정의된 바와 같이, 고리 시스템 내 치환체로부터 한 고리의 중심으로 그려지는 결합은 (식 (a)에 도시되는 바와 같이) 그 고리(W1, W2 및 W3) 상에 임의의 치환가능한 위치에서 치환체 R^5a의 치환을 나타낸다. 예를 들어, 식 (a)는 W1, W2 및 W3 고리 상에 임의의 위치에서 가능한 치환을 나타낸다.

본원에 기재된 바와 같이, 고리 시스템 내 (식 (b)에 도시되는 바와 같이) 두 부착지점 E 또는 E'는 그 분자의 나머지에 부착된다; 예를 들어, E 및 E'는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

본원에 기재된 바와 같이, 고리 시스템 내 (식 (c)에 도시되는 바와 같이) 결합과 함께 그려진 점선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다. 예를 들어, 식 (c)의 구조는 식 (d)로부터 선택되는 임의의 구조들을 나타낸다.

달리 기재되지 않으면, 본원에 도시되는 구조는 그 구조의 모든 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 구조 이성질체); 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대하여 R 및 S 구조, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 구조 이성질체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 (또는 구조) 이성질체 혼합물뿐 아니라 단일 입체화학 이성질체들이 본원에 개시되는 범위 내이다.

용어 "프로드러그"는 생체내에서 식 (I)의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다. 그러한 전환은 예를 들어 혈액 또는 조직 내에서 모 형태에 대한 프로그러그 형태의 혈액 내 가수분해 또는 효소적 전환에 의하여 실행될 수 있다. 본원에 개시되는 화합물의 프로드러그는 예를 들어 에스테르일 수 있다. 본 발명에서 프로드러그로 사용될 수 있는 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족 (C₁-C₂₄) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, OH기를 함유하는 본원에 개시되는 화합물은 그 프로드러그 형태에서 이 위치에서 아실화될 수 있다. 기타 프로드러그 형태들은 모 화합물 상에 OH 기의 포스포네이션으로부터 초래되는 포스페이트와 같은, 포스페이트들을 포함한다. 프로드러그에 대한 상세한 논의는 Higuchi et al., Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche, et al. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, 및 Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med . Chem., 2008, 51, 2328-2345에 제공되며, 상기 문헌들 모두 본원에 참조로 포함된다.

달리 기재되지 않으면, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태들이 본 발명의 범위 내이다. 또한, 달리 기재되지 않으면, 본원에 도시된 구조들은 하나 이상의 동위원소 첨가 원자의 존재에 있어서만 다른 화합물을 또한 포함한다.

"대사산물"은 명시된 화합물 또는 그 염의 신체 내 대사를 통하여 생산되는 생성물이다. 화합물의 대사산물은 당업계에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 확인될 수 있으며, 그들의 활성은 본원에 기재된 바와 같은 시험을 이용하여 결정된다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등에 의하여 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물을 포유동물과 그 대사적 생성물을 제공하기에 충분한 기간 동안 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의하여 생산되는 화합물을 포함하는, 본원에 개시되는 화합물들의 대사산물들을 포함한다.

본원에 사용되는 입체화학 정의 및 합의는 일반적으로 Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본원에 개시되는 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태들로 존재할 수 있다.이에 제한되지 않으나, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체, 및 라세미 혼합물과 같은 그들의 혼합물을 포함하는 본원에 개시되는 화합물들의 모든 입체 이성질체 형태들이 본 발명의 일부를 형성한다. 많은 유기 화합물들이 광학 활성 형태로 존재한다, 즉, 평면 편광 평면을 회전시킬 수 있다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 그 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 구조를 나타내는데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-) 는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 신호를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 ㅣ은 그 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두사를 가지는 화합물은 우선성이다. 소정의 화학 구조에 대하여, 이들 입체이성질체들은 그들이 서로의 거울상 이미지임을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상 이성질체로 언급될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불리운다. 50:50 거울상 이성질체들의 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 명명되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 또는 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 두 거울상 이성질체 종들의 등몰 혼합물을 의미한다.

용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 의미한다. 양성자 호변 이성질체 (양성자성 호변 이성질체로도 알려짐)의 일부 비제한적 예는 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은, 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al.,는 약학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19에서 상세히 기재하며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염의 일부 비제한적 예는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산과 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 이용함으로써 형성되는 아미노기의 염을 포함한다. 기타 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌 술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N⁺(C₁ _-4 알킬)₄ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시되는 화합물의 임의의 염기 질소-함유기의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 그러한 4급화에 의하여 얻어질 수 있다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토 금속염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 나아가, 약학적으로 허용가능한 염은, 적절할 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, C₁ _-8 술포네이트 또는 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온을 포함한다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 개시되는 화합물의 복합체 또는 회합을 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 일부 비제한적 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 의미한다.

용어 "보호기' 또는 "Pg"는 화합물 상의 다른 작용기와 반응하면서 특정 작용성을 블로킹 또는 보호하기 위하여 통상적으로 사용되는 치환체를 의미한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 내 아미노 작용성을 블록킹 또는 보호하는 아미노기에 부착되는 치환체이다. 적합한 아미노-보호기의 일부 비제한적 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐 (BOC), 벤질옥시카보닐 (CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 작용성을 블록킹 또는 보호하는 히드록시기의 치환체를 의미한다. 적합한 히드록시-보호기의 일부 비제한적 예는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카르복시-보호기'는 카르복시 작용성을 블록킹 또는 보호하는 카르복시기의 치환체를 의미한다. 통상적 카르복시-보호기의 일부 비제한적 예는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술포닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 그 용도의 일반적 기술에 대하여, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991 및 Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.을 참조한다.

본 발명의 화합물의 기재

본원에 HCV 감염 억제, 특히 비구조적 5A ("NS5A") 단백질 활성 억제에 유용한 스피로 고리 화합물, 및 그의 약학적 제제가 제공된다.

일 측면에서, 본원에 이하 도시되는 식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그가 제공된다:

상기 식에서,

상기 식에서, X¹은 O, S, NR⁶ 또는 CR⁷R^7a이고;

Y¹ 및 Y² 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;

각각의 X²는 NR⁶, O 또는 S이고;

각각의 c는 독립적으로 1 또는 2이고;

d는 1 또는 2이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 e는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 f는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

W는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;

X 및 X' 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;

U는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 R⁷ 및 R^7a는 독립적으로 H, F, Cl, 지방족, 헤테로알킬, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이고; 단 R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;

여기서 다음 기들 각각은 임의로 치환 또는 비치환된다: -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹², NR⁶, CR⁷R^7a, CR⁷, -(CH₂)_a-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-, -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-, R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r-, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬아미노, 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, α-아미노산, C₅ _-12융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12스피로 비사이클 또는 C₅ _-12스피로 헤테로비사이클, 알콕시, 지방족, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 카르보시클릴, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노 및 아릴옥시.

일부 구현예에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가진다:

각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;

f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R^5a는 독립적으로 H, oxo (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이다.

일부 구현예에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가진다:

상기 식에서, R^5a는 H, oxo (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C_1-6알킬아실, C₁ _-6알킬아실옥시, C₁ _-6알콕시아실, C₁ _-6알킬술포닐, C₁ _-6알콕시술포닐, C₁ _-6알킬술피닐, C₁ _-6알킬술포닐옥시, C₁ _-6알킬술피닐옥시, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, 또는 C₁ _-6 알킬아미노이고;

각각의 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6할로지방족, C₁ _-6히드록시지방족, C_1-6아미노지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _-6-지방족이다.

R^6a는 H, oxo, 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, oxo (=O), R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-C₁ _-6알킬, R⁷S(=O)-C_1-6알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-C₁ _-6알킬, R^7aR⁷N-C₁ _-6알콕시, R⁷S(=O)-C₁ _-6 알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-C_1-6 알콕시, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬아미노, C_1-6알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8시클로알킬, 머캅토, 니트로, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₆ _-10 아릴아미노, C₁ _-9 헤테로아릴아미노, 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;

상기 식에서, X¹은 O 또는 S이고;

일부 구현예에서, R¹ 및 R²는 X-CH와 함께, 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께, 3-8 원 헤테로사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성한다.

일부 구현예에서, R¹, R² 및 X-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리 시스템을 형성한다:

각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, R³, R⁴ 및 X'-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성한다:

각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서, Q₂는 O, S, C(=O) 또는 CH₂이고;

X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;

각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;

f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 및

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (IV)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', Q₂ 및 R^5a 각각은 식 (I)에 정의된 바와 같다.

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (V)의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', R^5a 및 f 각각은 식 (I)에 정의된 바와 같고; Q₂ 및 Q₃ 각각은 독립적으로 O, S, C(=O), NR⁶, 또는 CH₂이다.

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VI)를 가지는 화합물이다:

상기 식에서, A, A', Y, Y', Q₂, R^5a 및 f 각각은 식 (I)에 정의된 바와 같고; e는 1, 2, 3 또는 4이다.

다른 구현예에서, 상기 자연 발생 또는 상업적으로 구입가능한 α-아미노산은 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 세린, p-티로신, 아르기닌, 히스티딘, 시스테인, 글리신, 사르코신, N,N-디메틸글리신, 호모세린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 호모시스테인, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, o-티로신, m-티로신 또는 히드록시프롤린이다.

다른 구현예에서, 상기 α-아미노산은 D-구조이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹² 또는 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-R¹³이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-R¹³이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-O-R¹³이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-O-R¹³이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이다.

다른 구현예에서, Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-NR¹¹-R¹²이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성한다.

다른 구현예에서, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6할로알킬, C₁ _-6히드록시알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;

다른 구현예에서, R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로헥실, 이소부틸 또는 페닐이고;

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VII)의 구조를 가지는 화합물이다:

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VIII)의 구조를 가지는 화합물이다:

다른 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (VIII')을 가지는 화합물이다:

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (IX')의 구조를 가지는 화합물이다:

상기 식에서 R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8 시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;

각각의 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (IX)을 가지는 화합물이다:

각각의 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)을 가지는 화합물은 식 (X')을 가지는 화합물이다:

각각의 n₁은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 (X)을 가지는 화합물이다:

각각의 n₁은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 (XI)을 가지는 화합물이다:

상기 식에서, R^5a는 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;

Q₁은 CH₂, C(=O), O, S, 또는 NH이고;

Q₂는 CH₂, C(=O), CF₂, O, 또는 S이고;

또는 tert-부톡시이고;

상기 식에서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서 Bn은 벤질이고;

A 및 A' 각각은 독립적으로

일부 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 (XII)를 가지는 화합물이다:

(XII)

상기 식에서, i는 1, 2, 또는 3이고;

R^5a는 H 또는 메틸이고;

Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 CH₂, CF₂, O 또는 C(=O)이고;

A 및 A' 각각은 독립적으로

이다.

일부 구현예에서, 본원에 개시되는 화합물, 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 다음과 같다:

환자 내에서 HCV 감염의 급성적 또는 만성적 치료용 의약의 제조에 있어서, 본원에 개시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 본원에 제공된다. 항-HCV 의약의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도가 본원에 제공된다. HCV-중재 질환, 특히 HCV's NS5A 단백질 약화, 예방, 관리 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 본원에 개시되는 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.

달리 기재되지 않는 한, 본원에 개시되는 화합물들의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 질소 산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 염 및 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 본 발명의 범위 내이다.

특정 구현예에서, 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염이다. 문구 "약학적으로 허용가능한"은 그 물질 또는 조성물이 기타 제제 성분들, 및/또는 그를 사용하여 치료되고 있는 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능하여야 함을 의미한다.

본원에 개시되는 화합물은 또한 그러한 화합물의 염을 포함하며, 이는 반드시 약학적으로 허용가능한 염일 필요는 없으며, 식 (I)의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 분리를 위한 중간체로서 유용할 수 있다.

본원에 개시되는 화합물이 염기인 경우, 원하는 염은 당업계에 유용한 임의의 적합한 방법에 의하여, 예를 들어, 자유 염기를 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산; 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산; 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파히드록시산; 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산; 벤조산 또는 신남산과 같은 방향족 산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 술폰산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

본원에 개시되는 화합물이 산인 경우, 원하는 염은 임의의 적합한 방법에 의하여, 예를 들어, 자유산을 아민 (일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토 금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 일부 비제한적 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민으로부터 유도되는 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 리튬 등으로부터 유도되는 무기 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 조성물, 제제 및 투여

치료 용도를 위하여, 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 원료 화학물질로서 투여될 수 있을 때, 치료적으로 효과적인 양의 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 그 활성 성분을 제시하는 것이 가능하다. 용어 "치료적으로 효과적인 양"은 유의한 환자 이점 (예를 들어, 바이러스 수치 감소)를 나타내기에 충분한 각각의 활성 성분의 총 양을 의미한다. 단독 투여되는 개별적 활성 성분에 적용될 때, 상기 용어는 그 성분 단독을 의미한다. 조합 투여될 때, 상기 용어는 연속적으로 또는 동시에 조합 투여되든, 그 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 조합된 양을 의미한다. 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 기재된 바와 같다. 상기 담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 기타 성분들과 상용가능하고 그 수령인에 유해하지 않다는 의미에서 허용가능하여야 한다. 본원의 개시의 다른 측면에 따르면, 식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학적 제제의 제조 방법이 제공된다. 용어 "약학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 적당한 이점/위험 비율로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 의도되는 용도에 효과적인 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.

약학적 제제는 단위 투여량 당 소정 량의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제시될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 하루에 체중 킬로그램 당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 (mg/kg)의 투여량 수준, 바람직하게 하루에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 투여량 수준이 HCV 중재 질환의 예방 및 치료를 위한 단일요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본원 개시의 약학적 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로, 연속 주입으로서 투여될 것이다. 그러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 이용될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 제형을 생산할 활성 성분의 양은 치료될 증상, 증상의 심각성, 투여 시간, 투여 방식, 사용되는 화합물의 배설률, 치료 기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 변화할 것이다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분의, 본원에 인용되는 바와 같은, 일일 투여량 또는 서브투여량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 치료는 실질적으로 그 화합물의 최적의 투여량보다 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후, 그 상황에서 최적의 효과가 도달될 때까지 적은 증가분으로 투여량을 증가시킨다. 일반적으로, 화합물은 일반적으로 유해한 부작용을 야기하지 않고 항바이러스적으로 효과적인 결과를 제공할 농도 수준으로 가장 바람직하게 투여된다.

본 발명의 조성물이 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 상기 화합물 및 부가적인 제제 모두 대개 단일치료법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 더 바람직하게 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재한다. 약학적 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하), 직장, 코, 국소 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 정맥내 또는 피부내 주사 또는 주입) 경로에 의한 투여를 위하여 조정될 수 있다. 그러한 제제는 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의하여, 예를 들어, 활성 성분과 담체 또는 부형제를 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.

경구 투여용 약학적 제제는 캡슐 또는 정제와 같은 구분된 단위; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 내 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제시될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분좨하고 유사하게 분쇄된 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 약학적 담체와 혼합함으로써 제조된다. 향료, 방부제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.

캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 성형된 젤라틴 시스(sheath)를 충전함으로써 제조된다. 상기 충전 작업 전에 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 또는 소듐 카보네이트와 같은 붕해제 또는 가용화제를 또한 첨가하여 캡슐이 소화될 때 의약의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 필요로 하는 경우, 적합한 결합체, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물 내 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스, β-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 검과 같은 천연 슈가, 및 아라비아 검, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜과 같은 합성 수지 등을 포함한다. 이들 제형 내에 사용되는 윤활제는 소듐 올레이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기한 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 4급 염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 상기 분말 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질 용액과 같은 결합제로 습윤시키고, 스크린을 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 상기 분말 혼합물을 타정기를 통과시킬 수 있으며, 그 결과는 과립으로 분해된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 상기 과립을 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄오일의 첨가에 의하여 윤활시켜 정제 형성 다이에 부착을 방지할 수 있다. 상기 윤활된 혼합물은 정제로 압축된다. 본원에 개시된 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계 없이 직접 정제로 압축될 수 있다. 셀락 밀봉 코팅, 슈가 또는 폴리머 물질 코팅, 및 왁스의 폴리시 코팅으로 구성되는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료를 이들 코팅에 첨가하여 상이한 단위 투여량을 구분할 수 있다.

용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체를 주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 단위 제형으로 제조할 수 있다. 시럽은 화합물을 적합하게 향료 첨가된 수용액 내에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 비독성 베히클의 사용을 통하여 제조된다. 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 유화제, 방부제, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료와 같은 향료 첨가제, 또는 사카린 또는 기타 인공 감미료 등을 또한 첨가할 수 있다.

적절할 경우, 경구 투여용 단위 제형을 미세캡슐화할 수 있다. 상기 제제는 또한 예를 들어 폴리머, 왁스 등 내에 매립 미립자 물질의 코팅에 의하여 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.

식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 작은 단일 라멜라 소포, 큰 단일 라멜라 소포 및 복수 라멜라 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.

식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체의 사용에 의하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 그러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필 메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸 아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 나아가, 상기 화합물은 조절된 약물 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 폴리머류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리(ε-카프로락톤), 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 결합된 또는 친양쪽성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물의 용도

다른 측면에 따르면, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 본원에 열거된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 베히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본원에 개시되는 화합물 및 조성물의 양은 표적의 기능을 감지가능하게 억제하여 HCV 감염을 치료하기에 효과적이며, 상기 표적은 HCV 메탈로프로테이나아제, HCV 세린 프로테이나아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, NS4B의 비구조적 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, 비구조적 단백질 NS5A 및 이노신5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제 (IMPDH)로부터 선택된다..

또한, 환자에 부가적 항-HCV 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 (병용 요법) 방법이 본원에 개시되며, 상기 항-HCV 제제는 인터페론, 리바비린, IL-2, IL-6, IL-12, 타입 1 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제 억제제, 아만타딘, 리만타딘, 보세프레비르, 텔라프레비르, 다클라타스비어 또는 이의 조합이며, 상기 인터페론은 인터페론 α-2b, 페그 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 페그 인터페론 α-2a, 컨센서스 인터페론-α, 또는r 인터페론 γ이다.

본원에 개시되는 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 치료 방법은 환자에 부가적인 항-HCV 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 부가적 항-HCV 약물은 본원에 개시되는 화합물 또는 조성물과 함께 단일 제형으로서 또는 본원의 화합물 또는 조성물과 별도로 복수 제형의 일부로서 투여된다. 상기 부가적 항-HCV 제제는 본원에 개시되는 화합물과 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 후자의 경우, 투여는 예를 들어 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 1 주, 2 주, 3 주, 1 개월 또는 2 개월로 엇갈리게 할 수 있다.

본원에 개시되는 특정 구현예에서, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 "효과적인 양" 또는 "효과적인 투여량"은 앞서 언급한 질병들 중 하나 이상을 치료 또는 그 심각성을 완화하는데 효과적인 양이다. 본원에 개시되는 방법에 따라, 상기 화합물 및 조성물은 상기 장애 또는 질환을 치료 또는 그 심각성 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 방식을 이용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상마다, 그 대상의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염 심각성, 특정 제제, 그 투여 방식 등에 따라 변화할 것이다. 화합물 또는 조성물은 상기 논의한 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제와 함께 투여될 수 있다.

특정 적용 방법

일반적 합성 절차

일반적으로, 본원에 개시되는 화합물들은 본원에 기재되는 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 여기서 치환체는 추가로 주목된 경우를 제외하고 상기 식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다. 본 발명을 더욱 예시하기 위하여 이하 비제한적 도식 및 실시예를 제시한다.

당업자는 기재된 화학적 반응들을 용이하게 적용하여 많은 기타 본원에 개시되는 화합물들을 제조할 수 있을 것이며, 본원에 개시되는 화합물의 제조를 위한 대안적 방법은 본원에 개시된 범위 내인 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당업자에게 분명한 변형에 의하여, 예를 들어, 적절하네 간섭기를 보호함으로써, 기재된 것 이외에 당업계에 공지된 적합한 기타 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 행함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 기타 반응들이 본원에 개시된 기타 화합물 제조에 적용가능성을 가지는 것으로 인지될 것이다.

이하 기재될 실시예에서, 달리 기재되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 기재된다. 시약은 Aldrich Chemical Company, Inc., Arco Chemical Company 및 Alfa Chemical Company와 같은 상업적 공급업자로부터 구입하였으며, 달리 기재되지 않는 한 추가적 정제없이 사용하였다. 통상적 용매를 Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., and Qingdao Ocean Chemical Factory와 같은 상업적 공급업자로부터 구입하였다.

무수 THF, 디옥산, 톨루엔 및 에테르를 상기 용매를 나트륨으로 환류시켜 얻었다. 무수 CH₂Cl₂ 및 CHCl₃를 상기 용매를 CaH₂. EtOAc, PE, 헥산, DMAC로 환류시켜 얻었으며, DMF를 사용 전에 무수 Na₂SO₄로 처리하였다.

이하 기재하는 반응들을 일반적으로 무수 용매 내에서 질소 또는 아르곤 양압하에 또는 건조 튜브를 이용하여 (달리 기재하지 않는 한) 수행하였으며, 반응 플라스크는 전형적으로 주사기를 통한 기질 및 시약의 도입을 위한 고무 격막을 구비하였다. 글래스웨어를 오븐 건조시키고 및/또는 열 건조시켰다.

실리카 겔 컬럼을 이용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 실리카 겔 (300-400 메쉬)을 Qingdao Ocean Chemical Factory로부터 구입하였다. ¹H NMR 스펙트럼을 대조 표준으로서 TMS (0 ppm) 또는 클로로포름 (7.25 ppm)을 사용하여 CDCl₃, d ₆ -DMSO, CD₃OD 또는 d ₆ -아세톤 용액으로서 (ppm으로 보고) 얻었다. 피크 다양성이 보고될 때, 이하 약어를 사용하였다: s(1중선), d(2중선), t(3중선), m(다중선), br(확장된), dd(2중선의 2중선), dt(3중선의 2중선). 커플링 계수가 주어질 경우 헤르츠(Hz)로 보고한다.

저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 G1312A 2원 펌프 및 G1316A TCC (30℃로 유지되는, 컬럼의 온도 조절)을 구비하는 Agilent 6320 Series LC-MS 분광계 상에서 결정하였다. G1329A 오토샘플러 및 G1315B DAD 검출기를 분석에서 사용하였다. ESI 공급원을 LC-MS 분광계 상에서 사용하였다.

저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 G1311A 4원 펌프 및 G1316A TCC (30℃로 유지되는, 컬럼의 온도 조절)을 구비하는 Agilent 6120 Series LC-MS 분광계 상에서 결정하였다. G1329A 오토샘플러 및 G1315D DAD 검출기를 분석에서 사용하였다. ESI 공급원을 LC-MS 분광계 상에서 사용하였다.

두 LC-MS 분광계 모두 Agilent Zorbax SB-C18 컬럼 (2.1 x 30 mm, 5 micron)을 구비하였다. 주입 부피를 샘플 농도에 의하여 결정하였다. 유속은 0.6 mL/분이다. HPLC 피크를 210 nm 및 254 nm에서 UV-Vis 파장에 의하여 기록하였다. 이동상은 CH₃CN 내 0.1% 포름산 (상 A), 및 초순수 내 0.1% 포름산 (상 B)이었다. 구배 조건을 표 1에 나타낸다:

시간(분)	A ( CH ₃ CN , 0.1% HCOOH )	B ( H ₂ O , 0.1% HCOOH )
0-3	5-100	95-0
3-6	100	0
6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

화합물의 순도를 또한 210 nm 및 254 nm에서 UV 검출로 Agilent 1100 Series 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 평가하였다 (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 micron, 10 분, 0.6 mL/min 유속, 5 내지 95% (CH₃CN 내 0.1% 포름산) in (H₂O 내 0.1% 포름산)). 컬럼을 40℃에서 작동하였다.

다음 약어들을 본원 명세서를 통하여 사용한다:

HOAc 아세트산

MeCN, CH₃CN 아세토니트릴

NH₃ 암모니아

NH₄C1 염화암모늄

BBr₃ 삼브롬화붕소

BSA 소혈청알부민

Br₂ 브롬

BOC, Boc tert-부틸옥시카보닐

Cs₂CO₃ 탄산세슘

CHCl₃ 클로로포름

CDC1₃ 중수소 치환된 클로로포름

Cu 구리

CuI 요오드화 구리(I)

Et₂O 디에틸에테르

DMF 디메틸포름아미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸술폭사이드

EDC, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염

Dppa 디페닐포스포릴 아지드

EtOAc 에틸 아세테이트

EA 에틸 아세테이트

HBr 브롬산

HCl 염산

HOAt, HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물

H₂ 수소

H₂O₂ 과산화수소

Fe 철

LDA 리튬 디이소프로필아미드

MCPBA 메타-클로로퍼벤조산

MgSO₄ 황산 마그네슘

MeOH, CH₃OH 메탄올

MeI 요오드화메틸

CH₂Cl₂, DCM 염화메틸렌

NMP N-메틸피롤리디논

mL, m 밀리리터

N₂ 질소

Pd/C 탄소상 팔라듐

PE 페트롤륨 에테르 (60-90 ^oC)

PBS 인산 완충액

POC1₃ 옥시 염화인

Pd(PPh₃)₄ 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀

Pd(dppf)Cl₂ l,l-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드

K₂CO₃ 탄산칼륨

KOH 수산화칼륨

RT, rt 실온

Rt 체류 시간

NaHCO₃ 소듐 바이카보네이트

NaBH₄ 소듐 보로하이드라이드

NaBH₃CN 소듐 시아노보로하이드라이드

NaOtBu 소듐 tert-부톡사이드

NaOH 수산화나트륨

NaClO₂ 아염소산나트륨

NaCl 염화나트륨

NaH₂PO₄ 소듐 디히드릭 포스페이트

NaH 수소화나트륨

NaI 요오드화나트륨

Na₂SO₄ 황산나트륨

TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트

THF 테트라히드로푸란

Et₃N, TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

P(t-bu)₃ 트리(tert-부틸)포스핀

NBS N-브로모숙신이미드

TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드

H₂O 물

TEAF 포름산 트리에틸아민 착물 5:2

PPA 폴리인산

Tf₂O 트리플루오로메탄술폰산 무수물

HCl.EA 에틸 아세테이트 내 HCl 용액

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DME 1,2-디메톡시에탄

HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

NIS N-요오도숙신이미드

TFAA 트리플루오로아세트산 무수물

SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드

Dess-Martin (1,1,1-triacetoxy)-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온

TsOH p-톨루엔술폰산

TMSA 트리메틸실릴 아세틸렌

Meldrum's acid 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온

BAST 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (DEOXO-FLUOR® Reagent)

SbCl₃ 안티몬 트리클로라이드

SmCl₃ 사마륨 클로라이드

LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드

TMSCl 트리메틸 클로로실란

PhNTf₂ N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린

TBDMSOTf 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴 에스테르

Et₂NSF₃ 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드

MTBE 메틸 tert-부틸에테르

LiN(SiMe₃)₂ 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

PPh₃MeBr 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드

Lawesson's Reagent 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄- 2,4-디설파이드

MTBE 메틸 tert-부틸에테르

도식 1

화합물 1을 도식 1에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 R^5a 및 W는 본원에 정의된 바와 같고, X⁵는 F, Cl, Br 또는 I와 같은 이탈기이다. 케톤 화합물 1b는 산의 존재 하에 카테콜 유도체 1a와 반응하여 화합물 1을 제공할 수 있다.

도식 2

화합물 8을 도식 1에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 A₁, A₂ 및 A₃ 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고, R^5a, R⁷, R¹⁴ 및 X₅ 각각은 본원에 정의된 바와 같고, Pg는 Boc, Fmoc 또는 CBZ와 같은 아미노-보호기이다. 보호된 프롤린과 방향족 디아민의 축합은 화합물 2 및 화합물 3의 혼합물을 제공할 수 있다. 다음, 화합물 2 및 화합물 3은 아세트산 시스템 내에서 승온에서 고리화되어 화합물 4를 제공할 수 있다. 화합물 4는 Pd 촉매의 존재하에 비스(피나코라토)디보론과 추가로 반응하여 화합물 5를 제공할 수 있다. Pd 촉매의 존재 하에 화합물 1과 화합물 5의 커플링 반응은 화합물 6을 제공할 수 있다. 화합물 6 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 7을 제공할 수 있으며, 이를 아미노산과 축합시켜 화합물 8을 제공할 수 있다.

도식 3

화합물 16은 도식 3에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 W4는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, R^5a, R¹⁴, R^14a 및 X₅ 각각은 본원에 정의된 바와 같고, Pg는 Boc, Fmoc 또는 CBZ와 같은 아미노-보호기이다. 화합물 9는 NBS와 반응하여 화합물 10을 제공할 수 있다. 화합물10 은 보호된 프롤린과 더욱 반응하여 화합물 11을 제공할 수 있다. 가열 조건 하에 암모늄 아세테이트로 화합물 11을 고리화하여 화합물 12를 제공할 수 있다. 다음, 화합물 12는 Pd 촉매 존재 하에 비스(피나콜라토)디보론과 반응하여 화합물 13을 제공할 수 있다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 1과 화합물 13의 커플링 반응은 화합물 14를 제공할 수 있다. 화합물 14 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 15를 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합하여 화합물 16을 제공할 수 있다.

도식 4

화합물 25를 도식 4에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 R^5a, R^6a, X₅, Y¹, W 및 Pg는 본원에 정의된 바와 같다. 산의 존재 하에 카테콜 유도체 1c와 케톤 1b의 축합은 화합물 17을 제공할 수 있다. 다음, 화합물 17를 염기 조건 하에 가수분해에 의하여 화합물 18로 전환시킬 수 있다. 화합물 18을 디아조화 및 브롬화에 의하여 화합물 19로 전환시킬 수 있다. 화합물 19는 보호된 프롤린과 반응하여 화합물 20을 제공할 수 있다. 가열 조건 하에 암모늄 아세테이트와 화합물 20의 고리화는 화합물 21을 제공할 수 있다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 22과 화합물 21의 커플링 반응은 화합물 23을 제공할 수 있다. 화합물 23 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 24를 제공할 수 있으며, 이를 아미노산과 축합하여 화합물 25를 제공할 수 있다.

도식 5

화합물 33을 도식 5에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 A₁, A₂, A₃, R^5a 및 R¹⁴ 각각은 본원에 정의된 바와 같다. 벤즈알데히드는 TEAF 존재 하에 Meldrum's 산과 반응하여 화합물 26을 제공할 수 있다. 화합물 26은 고리화에 의하여 가열 조건 하에 PPA 내에서 화합물 27로 전환될 수 있고, 화합물 27은 고리화에 의하여 알칼리 조건에서 화합물 28로 더욱 전환될 수 있다. 화합물 28 내 메틸을 제거하여 화합물 29.를 제공할 수 있다. 화합물 29는 알칼리 조건에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응하여 화합물 30을 제공할 수 있다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 5와 화합물 30의 커플링 반응은 화합물 31을 제공할 수 있다. 화합물 31 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 32를 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합시켜 화합물 33을 제공할 수 있다.

도식 6

화합물 36을 도식 6에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 R^5a, R^6a, Y¹, W, R¹⁴ 및 Pg 각각은 본원에 정의된 바와 같다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 22와 화합물 30의 커플링 반응은 화합물 34를 제공할 수 있다. 화합물 34 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 35를 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합하여 화합물 36을 제공할 수 있다.

도식 7

화합물 40을 도식 7에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 R^5a, W, R¹⁴ 및 Pg 각각은 본원에 정의된 바와 같다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 37과 화합물 30의 커플링 반응은 화합물 38.을 제공할 수 있다. 화합물 38 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 39를 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합시켜 화합물 40을 제공할 수 있다.

도식 8

화합물 52을 도식 8에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 R^5a, R^6a, R¹⁴, Y¹, W 및 Pg 각각은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 41을 고리화에 의하여 알칼리 조건에서 화합물 42로 전환시킬 수 있다. 알칼리 조건에서 환원제를 이용한 화합물 42의 환원은 화합물 43을 제공할 수 있다. 화합물 43은 Friedel-Crafts 아실화 반응에 의하여 화합물 44로 전환될 수 있다. 화합물 44 내 메틸을 제거하여 화합물 45를 제공할 수 있다. 화합물 45는 알칼리 조건에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응하여 화합물 46을 제공할 수 있다. Pd 촉매 존재하에 화합물 22와 화합물 46의 커플링 반응은 화합물 47을 제공할 수 있다. Br₂로 화합물 47을 브롬화하여 화합물 48을 제공할 수 있다. 화합물 48은 알칼리 조건에서 보호된 프롤린과 반응하여 화합물 49를 제공할 수 있다. 가열 조건 하에 암모늄 아세테이트로 화합물 49를 고리화하여 화합물 50을 제공할 수 있다. 화합물 50 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 51을 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합시켜 화합물 52를 제공할 수 있다.

도식 9

화합물 60을 도식 9에 예시되는 일반적 합성 절차에 의하여 제조할 수 있으며, 상기 식에서 A₁, A₂, A₃, R^5a, Pg 및 R¹⁴ 각각은 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 27은 이소아밀 니트라이트와 반응하여 화합물 53을 제공할 수 있다. 화합물 53은 환원 및 산성화에 의하여 화합물 54로 전환될 수 있다. 화합물 54 내 메틸을 제거하여 화합물 55를 제공할 수 있다. 화합물 55는 케톤과 반응하여 산 촉매화에 의하여 화합물 56을 제공할 수 있다. 화합물 56은 알칼리 조건에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응하여 화합물 57을 제공할 수 있다. Pd 촉매 존재 하에 화합물 5와 화합물 57의 커플링 반응은 화합물 58을 제공할 수 있다. 화합물 58 내 보호기 Pg를 제거하여 화합물 59를 제공할 수 있으며, 이를 다시 아미노산과 축합시켜 화합물 60을 제공할 수 있다.

실시예

실시예 1

합성 경로

단계 1) 화합물 1-1의 제조

메타노산(3.7 mL)에 Et₃N (5.4 mL)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 첨가 후반에, 2,5-디메톡시벤즈알데히드 (2.0 g, 12 mmol) 및 Meldrum's 산 (1.73 g, 12 mmol)을 상기 혼합물에 차례로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하고, 얼음물(20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 HCl 수용액 (2N)으로 pH 1로 조정하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.1 g, 83%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 211.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.70-6.78 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H).

단계 2) 화합물 1-2의 제조

100 mL 둥근 바닥 플라스크 내 화합물 1-1 (4.68 g, 22.3 mmol)과 PPA (50.87 g, 24.8 mL)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 얼음물 (250 mL) 내로 붓고, EtOAc (100 mL x 5)로 추출하였다. 조합된 유기상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물을 연노란색 고체로 수득하였다 (3 g, 70%, HPLC: 92.5%). 상기 화합물은 다음 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 193.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H).

단계 3) 화합물 1-3의 제조

톨루엔 (10 mL) 내 포타슘 tert-부타놀레이트(912.3 mg, 8 mmol)의 현탁액에, 아이스 배스 내에서 톨루엔 (20 mL) 내 화합물 1-2 (680 mg, 3.5 mmol) 및 1,4-디브로모부탄(0.46 mL, 3.8 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 얼음물로 급냉하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 1-3을 연노란색 고체로서 수득하였다 (784.1 mg, 90%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 247.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.91-1.92 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H).

단계 4) 화합물 1-4의 제조

DCM (20 mL) 내 화합물 1-3 (1.67 g, 6.8 mmol) 용액에, 아이스 배스 내에서 삼브롬화붕소(9 mL, 22.5 mmol, 2.5 mol/L in DCM)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음물로 급냉하고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 1-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.36 g, 92%, HPLC: 97.9%). 상기 화합물은 다음 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 219.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.64 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H).

단계 5) 화합물 1-5-1의 제조

DCM (25 mL) 내 Et₃N (2.3 mL) 및 화합물 1-4 (445 mg, 2 mmol)의 용액에 아이스 배스 내 트리플루오로아세트산 무수물(1.7 mL, 12 mmol)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음물(25 mL)로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 1-5-1를 황색 오일로서 수득하였다 (916.9 mg, 93.0%, HPLC: 95.5%). 상기 화합물은 다음의 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 483.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.05-3.00 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H).

단계 6) 화합물 1-5-2의 제조

100 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서 4'-브로모아세토페논 (25 g, 125.6 mmol), NBS (24.5 g, 138.2 mmol) 및 PTSA (3.4 g, 20.9 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 100℃로 가열하고, 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM으로 희석하였다. 혼합물을 물로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 화합물 A-1를 백색 고체로서 수득하였다 (25.0 g, 72%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 276.8 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.93 (s, 2H).

MeCN (250 mL) 내 화합물 A-1 (30 g, 107.9 mmol) 및 Boc-L-프롤린 (25.6 g, 118.7 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (21.4 mL, 129.5 mmol)를 적가하였다. 첨가 후반에, 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 A-2를 무색 오일로서 수득하였다 (40 g, 91%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 412.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78-7.75 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 5.53-5.15 (m, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.45 (d, 9H).

자일렌 (150 mL) 내 화합물 A-2 (15 g, 36.4 mmol) 및d NH₄OAc (42 g, 711 mmol)의 용액을 350 mL의 밀봉 튜브 내에서 130℃에서 반응이 완료될 때까지 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 화합물 A-3을 백색 고체로 수득하였다 (11.4 g, 80%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 392.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78-7.75 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.53-5.15 (m, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.45 (d, 9H).

N₂ 하에 디옥산 (20 mL) 내 화합물 A-3 (1.00 g, 2.55 mmol), 화합물 A-4 (1.35 g, 5.33 mmol) 및 KOAc (0.640 g, 6.53 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.147 g, 0.128 mmol)를 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 진공 내에서 증발시키고, 잔사에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 1-5-2을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.978 g, 87%).상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 440.39 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.03, 10.55 (s, s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.06, 2.91 (2m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).

단계 7) 화합물 1-6의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 1-5-2 (161.54 mg, 0.37 mmol), 무수 탄산칼슘 (105.8 mg, 0.76 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (17.7 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에, DME (4 mL) 내 화합물 1-5-1 (73.9 mg, 0.15 mmol)을 주사기를 통하여 첨가한 후 증류수를 첨가하였다 (1 mL). 상기 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고 증류수(15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (15 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (99.1 mg, 80%, HPLC: 89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 405.2 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.45-7.90 (m, 12H), 4.99 (br, 2H), 3.42 (br, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.16-2.17 (br, 4H), 1.99-2.04 (br, 4H), 1.86 (br, 2H), 1.67 (br, 4H), 1.56-1.62 (br, 2H), 1.51 (s, 18H).

단계 8) 화합물 1-7-1의 제조

DCM (4 mL) 내 화합물 1-6 (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (2 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (42.4 mg, 91%, HPLC: 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스페트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 305.2 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.06-8.07 (br, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16-5.22 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 2H).

단계 9) 화합물 1-7-2의 제조

THF (645 mL) 내 L-발린 (24.9 g, 0.213 mol)의 용액에 물 (645 mL) 내 NaHCO₃ (53.7 g, 0.640 mol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물에 메틸클로로포르메이트 (22.2 g, 0.235 mol)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 수용액 (1 N)으로 pH 3으로 조정하고, EtOAc으로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 1-7-2을 백색 고체로서 수득하였다 (33 g, 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스페트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 176 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ0.93 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 7.00 Hz, 3H), 2.23 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 8.50 (brs, 1H).

단계 10) 화합물 1-8의 제조

0℃에서 DCM (7 mL) 내 화합물 1-7-1 (42.7 mg, 0.056 mmol), 화합물 1-7-2 (29.8 mg, 0.17 mmol) 및 EDCI (43.4 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에, DIPEA (0.1 mL)를 서서히 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (36.8 mg, 70.5%, HPLC: 95.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스페트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 462.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.88-7.9 (m, 4H), 7.58-7.60 (br, 2H), 7.46-7.50 (m, 6H), 7.35-7.37 (m, 2H), 5.40 (br, 2H), 5.35 (br, 2H), 4.33 (br, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.64 (br, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.31-2.43 (br, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 1.80-1.90 (br, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.80-0.92 (m, 12H).

실시예 2

합성 경로

단계 1) 화합물 2-1의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 1-5 (964 mg, 2 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (2214 mg, 6 mmol), 요오드화 구리 (114 mg, 0.6 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드(140 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, 무수 THF (8 mL)에 이어 Et₃N (8 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후, TMSA (1.4 mL, 10 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1) 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (643 mg, 85%, HPLC: 88%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 379.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.93-1.94 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 0.31 (d, J = 3.5 Hz, 9H), 0.28 (d, J = 3.5 Hz, 9H).

단계 2) 화합물 2-2-1의 제조

MeOH (4 mL) 및 THF (4 mL)의 혼합물 내 화합물 2-1 (756 mg, 2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1104 mg, 8 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (374.4 mg, 80%, HPLC: 69%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 235.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H).

단계 3) 화합물 2-2-2의 제조

0℃에서 500 mL의 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 THF (150 mL) 내 L-프롤린 (15.0 g, 130 mmol)의 현탁액에 NaOH 수용액(156.4 mL, 1 M)을 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물이 투명할 때, 상기 혼합물에 Boc₂O (31.3 g, 143.6 mmol)를 적가하였다. 상기 첨가 후반에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, THF를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 희석된 염산으로 pH 2로 조정하고 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하여 화합물 B-2를 백색 고체로서 수득하였다 (27.7 g, 98.7%).

0℃에서 500 mL의 건조 3-구 플라스크 내에서 THF (100 mL) 내 화합물 B-2 (15.0 g, 130 mmol)의 용액에, N₂ 하에 THF (100 mL, 1 M) 내 수소화붕소 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가 후반에, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올로 급냉하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 화합물 B-3을 무색 오일로서 수득하였다 (7.0 g, 75.2%). 상기 화합물을 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.87-3.99 (br, 1H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

0℃에서 500 mL 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 무수 DCM (250 mL) 내 화합물 B-3 (7.0 g, 34.8 mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난 (20.7 g, 48.8 mmol)을 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후반에, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물 (250 mL)을 첨가하고 결과 형성되는 혼합물을 여과하였다. 상기 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 화합물 B-4를 무색 오일로서 수득하였다 (3.5 g, 50.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

0℃에서 100 mL의 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 메탄올 (30 mL) 내 화합물 B-4 (3.5 g, 17.6 mmol) 및 암모니아(13 mL)의 용액에, 글리옥살(8 mL, 40%)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 후반에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 화합물 B-5를 백색 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 47.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 238.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.96 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 7.68, 2.40 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 2.03-2.17 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

0℃에서 100 mL의 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 DCM (60 mL) 내 화합물 B-5 (2.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드(3.8 g, 16.8 mmol)를 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가 후반에, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 화합물 B-6를 백색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 63.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 490.0 [M+H]⁺, m/z 487.4 [M-2H]^2-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.89 (dd, J = 7.64, 2.52 Hz, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

100 mL 건조 둥근 바닥 플라스크 내에서 에탄올 및 물의 혼합물 ((v/v) = 3/7, 50 mL) 내에 화합물 B-6 (1.6 g, 3.27 mmol)의 현탁액에, 아황산나트륨(3.7 g, 29 mmol)을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 17 시간 동안 환류하였다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 물(20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 표제 화합물 2-2-2를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 84%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 364.1 [M+H]⁺, m/z 362.1 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.04 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 7.72, 2.56 Hz, 1H), 3.36 (t, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

단계 4) 화합물 2-3의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 2-2-1 (140.4 mg, 0.6 mmol), 화합물 2-2-2 (479.2 mg, 1.3 mmol), 요오드화구리 (2.28 mg, 0.012 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (69.24 mg, 0.06 mmol)의 용액에, 무수 DMF (5 mL)에 이어 Et₃N (0.2 mL)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3) 표제 화합물 2-3을 황색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 71.0%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 706.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 4.93-4.94 (br, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.14 (br, 4H), 1.94-2.01 (br, 8H), 1.81 (br, 4H), 1.62-1.64 (br, 4H), 1.50 (s, 18H).

단계 5) 화합물 2-4의 제조

THF (3 mL) 내 화합물 2-3 (148 mg, 0.2 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (107 mg, 82.3%, HPLC: 74%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 505.3 [M+H]⁺.

단계 6) 화합물 2-5의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (7 mL) 내 화합물 2-4 (42.7 mg, 0.065 mmol), 화합물 1-7-2 (29.8 mg, 0.17 mmol) 및 EDCI (43.4 mg, 0.22 mmol)의 용액에 DIPEA (0.1 mL)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 2-5를 황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 56.3%, HPLC: 91.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 819.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.69-7.92 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.36 (br, 1H), 5.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.28-4.33 (m, 4H), 3.60 (s, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.31-2.34 (br, 2H), 2.19-2.21 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 5H), 2.00-2.04 (br, 4H), 1.67-1.93 (m, 8H), 1.25-1.32 (m, 12H).

실시예 3

합성 경로

단계 1) 화합물 3-1의 제조

아이스 배스 내에서 톨루엔 (10 mL) 내 포타슘 tert-부타놀레이트 (1288 mg, 11.5 mmol)의 현탁액에, 톨루엔 (25 mL) 내 화합물 1-2 (960 mg, 5 mmol) 및 1,5-디브로모-3-메틸펜탄 (0.84 mL, 5.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하고 얼음물로 급냉하였다. 톨루엔은 진공 내에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 3-1을 연한 적색 고체로서 수득하였다 (1096 mg, 80%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 275.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.47-1.49 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 2H), 1.26-1.28 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 3-2의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (10 mL) 내 화합물 3-1 (548 mg, 2 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (5 mL, 1.2 mol/L in DCM, 6 mmol)를 적가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 급냉하고 DCM으로 추출하였다(15 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 3-2를 백색 고체로서 수득하였다 (478 mg, 97%, HPLC: 94%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 247.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.76 (s, 2H), 1.65-1.69 (br, 2H), 1.53-1.58 (br, 2H), 1.33-1.39 (br, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.06-1.13 (br, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 3) 화합물 3-3-1의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (20 mL) 내 Et₃N (2.2 mL) 및 화합물 3-2 (492 mg, 2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.7 mL, 5 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물(25 mL)로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 3-3-1을 황색 오일로서 수득하였다 (612 mg, 60%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 511.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 1.75-1.83 (m, 4H), 1.45-1.49 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.03-1.13 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 4) 화합물 3-3-2의 제조

아이스 배스 내에서 THF (500 mL) 내에서 화합물 C-2 (20 g, 93 mmol), 화합물 C-1 (19.1 g, 102 mmol) 및 HATU (38.9 g, 102 mmol)의 용액에 DIPEA (20.5 mL, 118 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아이스 배스 내에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물을 물로 급냉하였다. THF를 진공 내에서 제거하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 사용하였다. 빙초산 (100 mL) 내 상기 잔사의 용액을 40℃에서 밤새 교반하고, NaHCO₃로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 화합물 C-3을 수득하였다 (27.6 g, 81%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.68 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.94-2.93 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 C-3 (3.0 g, 8.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.29 g, 16.9 mmol), Pd(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂ (653 mg, 0.8 mmol) 및 KOAc (2.09 g, 21.3 mmol)의 혼합물에, DMF (30 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 자연 냉각하고, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 화합물 3-3-2를 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.1 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.69 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.95-2.94 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).

단계 5) 화합물 3-4의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 3-3-2 (619.5 mg, 1.5 mmol), 무수 탄산칼륨 (414 mg, 3 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (69.24 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 DME (5 mL) 내 화합물 3-3-1 (306 mg, 0.6 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가한 후 증류수 (1.5 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고 증류수 (15 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (15 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 화합물 3-4를 황색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 83.3%, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 785.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.85 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 5.15-5.16 (m, 2H), 3.45 (br, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.20-2.24 (br, 4H), 1.67-1.69 (br, 6H), 1.40-1.43 (br, 7H), 1.26 (s, 18H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

단계 6) 화합물 3-5의 제조

DCM (5 mL) 내 화합물 3-4 (235.5 mg, 0.3 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (5 mL, 4 M)용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 추출하여 (60 mL) 표제 화합물 3-5를 황색 고체로서 수득하였다 (152 mg, 66%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 585.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16-5.23 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.20-2.45 (m, 8H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.24-1.27 (br, 3H), 0.82-0.85 (br, 2H), 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 7) 화합물 3-6의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (10 mL) 내 화합물 3-5 (150 mg, 0.2 mmol), 화합물 1-7-2 (110.25 mg, 0.6 mmol) 및 EDCI (201.28 mg, 1 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 3-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (166 mg, 92%, HPLC: 91.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 899.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.78-7.90 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 4H), 5.48-5.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73-3.74 (m, 10H), 3.02 (s, 2H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 6H), 1.44-1.45 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 5H), 0.87-0.95 (m, 15H).

실시예 4

합성 경로

단계 1) 화합물 4-1

아이스 배스 내에서 화합물 3-1 (959 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸실란 (3.3 mL, 21 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, Na₂CO₃ 포화 용액으로 pH 7로 조정하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 4-1을 무색 오일로서 수득하였다 (835.5 mg, 92%, HPLC: 64%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 261.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.60 (s, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 3H), 1.10-1.20 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 4-2의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (20 mL) 내 화합물 4-1 (806 mg, 3.1 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (6 mL, 1.6 mol/L in DCM)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음물 (10 mL)로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 4-2를 무색 액체로서 수득하였다 (700 mg, 97%, HPLC: 65%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 233.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.31 (s, 2H), 6.35 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.54-1.56 (m, 4H), 1.35-1.37 (m, 3H), 1.16-1.19 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 3) 화합물 4-3의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (25 mL) 내 화합물 4-2 (696 mg, 3 mmol) 및 Et₃N (3.3 mL)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(1.25 mL, 9 mmol)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음물 (25 mL)로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물 4-3을 연노란색 오일로서 수득하였다 (1041.6 mg, 70%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.13 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.57-1.64 (m, 5H), 1.37-1.45 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

단계 4) 화합물 4-4의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 3-3-2 (1032.5 mg, 2.5 mmol), 무수 탄산칼륨(690 mg, 5 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (115.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에, DME (9 mL) 내 화합물 4-3 (496 mg, 1 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가한 후 증류수 (3 mL)를 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고 증류수 (20 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 4-4를 연노란색 고체로서 수득하였다 (504 mg, 65%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 771.6 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.52-7.54 (m, 5H), 7.21-7.43 (m, 3H), 5.20 (br, 2H), 3.47-3.49 (br, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.00-2.25 (m, 9H), 1.51 (s, 18H), 1.24-1.28 (m, 8H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

단계 5) 화합물 4-5의 제조

DCM (8 mL) 내 화합물 4-4 (500 mg, 0.65 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (10 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (60 mL)로 세척하여 표제 화합물 4-5를 황색 고체로서 수득하였다 (368 mg, 78%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 571.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.64-7.67 (m, 2H), 7.46 (br, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 6.75-6.92 (m, 1H), 5.04 (br, 2H), 3.47-3.48 (br, 4H), 2.42-2.53 (br, 5H), 2.01-2.09 (m, 7H), 1.09-1.12 (m, 2H), 0.89 (br, 2H), 0.68 (br, 3H), 0.45 (br, 2H), 0.19 (br, 3H).

단계 6) 화합물 4-6의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (15 mL) 내 화합물 4-5 (358.5 mg, 0.5 mmol), 화합물 1-7-2 (262.5 mg, 1.5 mmol) 및 EDCI (479.25 mg, 2.5 mmol)의 용액에 DIPEA (0.8 mL)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(25 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 4-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (430 mg, 97%, HPLC: 95.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 885.8 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ10.50-10.57 (m, 2H), 7.76-7.86 (m, 2H), 7.29-7.48 (m, 6H), 5.44-5.45 (br, 4H), 4.35 (br, 2H), 3.86-3.88 (br, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.63-3.66 (br, 2H), 2.92-2.96 (br, 4H), 2.37-2.39 (m, 2H), 2.20 (br, 4H), 1.97-1.98 (br, 4H), 1.63 (br, 4H), 1.05-1.09 (m, 3H), 0.88-0.89 (m, 15H).

실시예 5

합성 경로

단계 1) 화합물 5-1의 제조

아이스 배스 내에서 톨루엔 (5 mL) 내 포타슘 tert-부타놀레이트 (1.17 g, 10.41 mmol)의 혼합물에, 톨루엔 (20 mL) 내 화합물 1-2 (0.80 g, 4.16 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄 (0.62 mL, 4.58 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 물(30 mL)을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.63 g, 58%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 261.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.82-1.68 (m, 5H), 1.51-1.26 (m, 5H).

단계 2) 화합물 5-2의 제조

무수 DCM (20 mL) 내 화합물 5-1 (0.63 g, 2.42 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(0.92 mL, 9.68 mmol)를 아이스 배스 내에서 주사기를 통하여 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 아이스 배스를 제거하였다 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 아이스 배스 내에서 얼음물(10 mL)로 급냉하였다. DCM을 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물(20 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물 백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 92%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 230.9 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.61 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.88-1.56 (m, 5H), 1.50-1.34 (m, 5H).

단계 3) 화합물 5-3의 제조

N₂ 하에 아이스 배스 내에서 무수 DCM (20 mL) 내 화합물 5-2 (0.50 g, 2.15 mmol)의 용액에, Tf₂O (0.9 mL, 6.5 mmol)에 이어 피리딘 (4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 아이스 배스를 제거하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 얼음물 (10 mL)로 급냉하였다. DCM을 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 표제 화합물 연노란색 오일로서 수득하였다 (0.95 g, 89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 497.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.90-1.69 (m, 5H), 1.51-1.37 (m, 5H).

단계 4) 화합물 5-4의 제조

N₂ 하에 25 mL 2-구 플라스크 내에서 화합물 3-3-2 (0.916 g, 2.2 mmol), 무수 탄산칼륨 (0.7 g, 5 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.12 g, 0.1 mmol)의 현탁액에, DME (8 mL) 내 화합물 5-3 (0.5 g, 1 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가하고 이어서 증류수 (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (40 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.58 g, 75%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 768.5 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.94-10.58 (m, 2H), 7.93-7.29 (m, 8H), 5.22-5.10 (m, 2H), 3.57-3.38 (br, 4H), 3.11-2.95 (m, 4H), 2.34-2.12 (br, 4H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.87-1.27 (m, 30H).

단계 5) 화합물 5-5의 제조

DCM (3 mL) 내 화합물 5-4 (0.53 g, 0.68 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 EtOAc 내 HCl (10 mL, 4 M)의 용액을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 초음파 세정기 내에서 초음파 처리 보조 하에 EtOAc (5 mL)로 세척한 다음, 정지시킨 채 유지하고, 상청액을 폐기하였다. 상기 세척을 2회 이상 반복한 다음, 잔사를 진공 내에서 농축하여 화합물 5-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.46 g, 97%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 568.7 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.53-2.13 (m, 6H), 1.62-1.10 (m, 10H).

단계 6) 화합물 5-6의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (4 mL) 내 화합물 5-5 (0.25 g, 0.36 mmol), 화합물 1-7-2 (0.19 g, 1.07 mmol) 및 EDCI (0.27 g, 1.43 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.75 mL, 4.29 mmol)를 N₂ 하에 서서히 첨가하였다. 첨가 후반에, 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM을 감압 하에 제거하였다. 잔사에 물 (40 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.26 g, 81%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 882.4 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.90-10.55 (m, 2H), 7.94-7.18 (m, 8H), 5.88-5.56 (m, 2H), 5.54-5.33 (m, 2H), 4.46-4.30 (br, 2H), 3.98-3.63 (m, 10H), 3.16-2.93 (m, 4H), 2.53-1.17 (m, 24H), 0.98-0.80 (m, 12H).

실시예 6

합성 경로

단계 1) 화합물 6-1의 제조

아이스 배스 내에서 화합물 5-1 (1 g, 3.8 mmol) 및 트리에틸실란 (3.7 mL, 23 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(8 mL)을 N₂ 하에 주사기를 통하여 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 아이스 배스를 제거하였다. 상기 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 Na₂CO₃ 포화 용액으로 기체 발생이 더 이상 없을 때까지 급냉하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 6-1을 연노란색 오일로서 수득하였다 (0.81 g, 87%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 247.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.61 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.74 (s, 4H), 1.58-1.40 (m, 10H).

단계 2) 화합물 6-2의 제조

아이스 배스 내에서 무수 DCM (20 mL) 내 화합물 6-1 (0.78 g, 3.17 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (1.20 mL, 12.67 mmol)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 아이스 배스를 제거하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 물로 급냉하였다. DCM을 감압 하에 제거하고, 잔사에 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 화합물 6-2를 연노란색 오일로서 수득하였다 (0.7 g, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 219.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.49 (s, 2H), 5.07-4.53 (br, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.59-1.37 (m, 10H).

단계 3) 화합물 6-3의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 무수 DCM (20 mL) 내 화합물 6-2 (0.69 g, 3.16 mmol)의 용액에 Tf₂O (3.19 mL, 19.97 mmol)를 주사기를 통해 첨가한 후 피리딘 (2.03 mL, 25.29 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 아이스 배스를 제거하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 얼음물로 급냉하였다. DCM을 감압하에 제거하고, 잔사에 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 6/1) 화합물 6-3을 무색 오일로서 수득하였다 (1.11 g, 73%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.13 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 1.59-1.41 (m, 10H).

단계 4) 화합물 6-4의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 6-3 (0.50 g, 1.04 mmol), 화합물 3-3-2 (1.03 g, 2.49 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.12 g, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨 (0.43 g, 3.14 mmol)의 혼합물에, DME (8 mL)을 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (2 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) 화합물 6-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 93%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 757.6 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.10-10.32 (br, 2H), 8.03-7.44 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 5.22-5.11 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.32-2.15 (m, 4H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 28H).

단계 5) 화합물 6-5의 제조

DCM (5 mL) 내 화합물 6-4 (0.71 g, 0.94 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (10 mL, 4 M) 용액을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였더니, 백색 고체가 침전되었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 초음파 세정기 내 초음파 처리의 보조 하에 EtOAc (5 mL)로 세척한 다음, 방치시키고, 상청액을 폐기하였다. 상기 세척을 2 회 이상 반복하고, 잔사를 진공 내에서 농축하여 화합물 6-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.53 g, 80%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 554.8 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ7.73 (s, 2H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.39 (br, 2H), 7.24 (s, 2H), 5.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.60-3.49 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.45-2.17 (m, 6H), 1.30-0.82 (m, 10H).

단계 6) 화합물 6-6의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 DCM (4 mL) 내 화합물 6-5 (0.40 g, 0.57 mmol), 화합물 1-7-2 (0.30 g, 1.71 mmol) 및 EDC^.HCl (0.44 g, 2.28 mmol)의 현탁액에, DIPEA (1.19 mL, 6.83 mmol)를 주사기를 통하여 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 감압 하에 제거하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 40/1) 화합물 6-6을 백색 고체로서 수득하였다 (0.43 g, 86%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 869.4 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.72-10.53 (m, 2H), 7.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.23 (m, 5H), 5.72-5.36 (m, 4H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.98-3.66 (m, 10H), 3.20-3.07 (m, 2H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.55-1.32 (m, 12H), 0.98-0.80 (m, 12H).

실시예 7

합성 경로

단계 1) 화합물 7-2의 제조

밀봉 튜브 내에서 아세톤 (50 mL) 내 화합물 7-1 (5.0 g, 33.7 mmol), K₂CO₃ (23.4 g, 168.5 mmol) 및 요오도메탄의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔사에 물(150 mL) 및 EtOAc(150 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물이 잘 혼합되면, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 층들이 분할된 후, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 2). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 7-2를 황색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 45%).

단계 2) 화합물 7-3의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 톨루엔 (10 mL) 내 t-BuOK (3.7 g, 32.6 mmol)의 현탁액에, 톨루엔 (30 mL) 내 화합물 7-2 (2.3 g, 14.2 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (3.6 g, 15.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (20 mL)을 첨가하였다. 톨루엔을 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물 (40 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 화합물 7-3을 연노란색 오일로서 수득하였다 (2.3 g, 72%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 231.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.37-7.31 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 6.2, 2.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 1.83-1.64 (m, 6H), 1.52-1.42 (m, 4H).

단계 3) 화합물 7-4의 제조

N₂ 하에 톨루엔 (10 mL) 내 화합물 7-3 (0.50 g, 2.3 mmol)의 용액에 Lawesson's 시약 (0.47 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 환류하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 화합물 7-4를 보라색 액체로서 수득하였다 (0.48 g, 89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 233.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H).

단계 4) 화합물 7-5의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 DCM (20 mL) 내 화합물 7-4 (0.50 g, 2.15 mmol)의 용액에, SbCl₃ (0.05 g, 0.22 mmol) 및 BAST (0.60 mL, 3.23 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아이스 배스 내에서 NaHCO₃ 포화 용액으로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 화합물 7-5를 무색 액체로서 수득하였다 (0.38 g, 74%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 239.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H).

단계 5) 화합물 7-6의 제조

아이스 배스 내에서 아세토니트릴 (20 mL) 내 화합물 7-5 (1.00 g, 4.20 mmol) 및 NIS (1.03 g, 4.62 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL)를 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화 용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물 7-6을 적갈색 오일로서 수득하였다 (0.63 g, 40%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 365.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ≥δ7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H).

단계 6) 화합물 7-7의 제조

-78℃에서 무수 DCM (50 mL) 내 화합물 7-6 (3.2 g, 8.8 mmol)의 용액에 BBr₃ (2.5 mL, 26.4 mmol)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ^oC에서 10 분 동안 실온에서 밤새 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물을 아이스 배스 내에서 얼음물로 급냉하였다. DCM을 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물 (80 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (60 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 7-7을 황색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 42%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 351.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H).

단계 7) 화합물 7-8의 제조

아이스 배스 내에서 무수 DCM (50 mL) 내 화합물 7-7 (2.7 g, 7.7 mmol)의 용액에 N₂ 하에 피리딘 (3.1 mL, 38.6 mmol)을 주사기를 통하여 첨가한 후 Tf₂O (3.9 mL, 23.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 아이스 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아이스 배스 내에서 얼음물로 급냉하였다. 물(50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM로 추출하였다 (60 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 7-8을 연노란색 오일로서 수득하였다 (3.1 g, 83%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 483.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H).

단계 8) 화합물 7-9의 제조

EtOAc (50.0 mL) 내 화합물 A-3 (10.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (20.0 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 화합물 D-1을 연노란색 고체로서 수득하였다 (8.0 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.76-7.73 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.50-5.22 (m, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H).

아이스 배스 내에서 DCM (100.0 mL) 내 화합물 D-1 (7.03 g, 19.26 mmol), 화합물 1-7-2 (5.06 g, 28.88 mmol) 및 EDCI (5.56 g, 28.88 mmol)의 용액에 DIPEA (21.0 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.물 (100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 화합물 D-2를 고체로서 수득하였다 (7.6 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65-7.60 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.5-3.81 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.34-2.11 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.88-0.86 (d, 6H).

N₂ 하에 화합물 D-2 (5 g, 11.13 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.3 g, 16.7 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.91 g, 1.11 mmol) 및 KOAc (3.3 g, 33.4 mmol)의 혼합물에 DMF (30.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (40 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 7-9를 베이지색 고체로서 수득하였다 (4 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65-7.60 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.5-3.81 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.34-2.11 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.32-1.45 (m, 12H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.88-0.86 (d, 6H).

단계 9) 화합물 7-10의 제조

N₂ 하에 화합물 7-8 (3.1 g, 6.4 mmol), 화합물 7-9 (3.3 g, 6.7 mmol), Pd(PPh₃)₄ (231 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.2 g, 16.0 mmol)의 혼합물에 DME (50 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (10 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 7-10을 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.44 g, 74%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 724.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.21-3.02 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.53-1.79 (m, 8H), 0.89-0.87 (m, 6H).

단계 10) 화합물 7-11의 제조

N₂ 하에 화합물 7-10 (8.0 g, 11.1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (4.3 g, 16.7 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.9 g, 1.1 mmol) 및 KOAc (3.3 g, 33.4 mmol)의 혼합물에 DMF (20.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (40 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 7-11을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 33%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 703.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.80-7.79 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.21-3.02 (m, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.53-1.29 (m, 8H), 1.24 (s, 12H), 0.89-0.87 (m, 6H).

단계 11) 화합물 7-12의 제조

EtOAc (10 mL) 내 화합물 2-2-2 (2.9 g, 7.9 mmol)의 용액에 0℃에서 EtOAc 내 HCl (10 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 2회 세척하여 화합물 E-1을 백색 고체로서 수득하였다 (2.4 g, 100%).

DMF (48 mL) 내 화합물 E-1 (2.4 g, 7.9 mmol), 화합물 1-7-2 (2.2 g, 12.7 mmol) 및 HATU (5.4 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (10.3 g, 13.9 mL, 79.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들이 분할된 후, 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 7-12를 수득하였다 (1.3 g, 35%).

단계 12) 화합물 7-13의 제조

N₂ 하에 화합물 7-11 (2.6 g, 3.7 mmol), 화합물 7-12 (1.7 g, 4.1 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.231 g, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨(1.3 g, 9.3 mmol)의 혼합물에, DME (50 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (10 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물 (50 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 7-13을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 37%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 869.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.80-7.79 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 5.66-5.50 (m, 2H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 8H), 3.01-2.77 (m, 6H), 2.43-1.87 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 12H), 0.90-0.73 (m, 12H).

실시예 8

합성 경로

단계 1) 화합물 8-1의 제조

화합물 1-3 (2.0 g, 8.1 mmol) 및 트리에틸실란 (7.0 mL, 44 mmol)의 혼합물에 아이스 배스 내에서 트리플루오로아세트산 (20.0 mL)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, Na₂CO₃ 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 화합물 8-1을 무색 오일로서 수득하였다 (1.64 g, 87.2%, HPLC: 97.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 232.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.605 (s, 2H), 3.778 (s, 6H), 2.803 (s, 4H), 1.70-1.71 (m, 8H).

단계 2) 화합물 8-2의 제조

아이스 배스 내에서 무수 DCM (30.0 mL) 내 화합물 8-1 (2.5 g, 10.78 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (2.9 mL)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음물로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물을 8-2 백색 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 91%, HPLC: 97.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 205.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.52 (s, 2H), 4.3 (s, 1H), 2.7791 (s, 4H), 1.73-1.71 (m, 8H).

단계 3) 화합물 8-3의 제조

무수 DCM (60 mL) 내 화합물 8-2 (2.0 g, 9.8 mmol) 및 피리딘 (5.0 mL)의 용액에 아이스 배스 내에서 트리플루오로아세트산 무수물 (5.4 mL, 39.2 mmol)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE) 표제 화합물 8-3을 무색 오일로서 수득하였다 (4.11 g, 89.6%, HPLC: 95.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.25 (s, 2H), 2.997 (s, 4H), 1.73-1.76 (m, 8H).

단계 4) 화합물 8-4의 제조

50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 8-3 (964 mg, 2 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (2214 mg, 6 mmol), CuI (114 mg, 0.6 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (140 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, N₂ 하에 무수 THF (8 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 Et₃N (8 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, TMSA (1.4 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE) 표제 화합물 8-4를 황색 액체로서 수득하였다 (643 mg, 88.3%, HPLC: 88%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.1974 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.7541-1.7584 (m, 8H), 0.2882 (s, 18H).

단계 5) 화합물 8-5의 제조

50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 8-4 (0.610 g, 1.67 mmol) 및 K₂CO₃ (1.156 g, 8.3 mmol)의 혼합물에 CH₃OH (8.0 mL) 및 THF (8.0 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE) 표제 화합물 8-5를 황색 액체로서 수득하였다 (0.324 g, 87.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.2556 (s, 2H), 3.2616 (s, 2H), 2.9508 (s, 4H), 1.71-1.74 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 4H).

단계 6) 화합물 8-6의 제조

50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 2-7-2 (472 mg, 1.3 mmol), CuI (22.4 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (69.19 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 무수 DMF (1.0 mL) 및 Et₃N (0.2 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가한 다음, DMF (3.5 mL) 내 화합물 8-5 (130 mg, 0.6 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 주사기를 통하여 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE) 표제 화합물 8-6을 황색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 68.6%, HPLC: 89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 692.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ10.65 (br, 2H), 7.22-7.25 (m, 4H), 4.92 (br, 2H), 3.38 (br, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.13 (br, 4H), 1.94 (br, 4H), 1.63 (s, 4H), 1.57 (s, 4H), 1.48 (s, 18H).

단계 7) 화합물 8-7의 제조

THF (3 mL) 내 화합물 8-6 (280 mg, 0.4 mmol)의 용액에, 아이스 배스 내에서 EtOAc 내 HCl (12 mL, 4 M)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (30 mL)로 세척하여 표제 화합물 8-7을 황색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 62%, HPLC: 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 505.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.01-8.07 (br, 2H), 7.37 (s, 2H), 5.08 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.66 (br, 2H), 2.46 (br, 2H), 2.35 (br, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.77-1.82 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 4H).

단계 8) 화합물 8-8의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (5.0 mL) 내 화합물 8-7 (160 mg, 0.25 mmol), 화합물 1-7-2 (132.1 mg, 0.75 mmol) 및 EDCI (240.8 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 DIPEA (1.0 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 200/1) 표제 화합물 8-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (160 mg, 79.5%, HPLC: 99.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 805.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.20-7.21 (m, 4H), 5.0-5.1 (br, 2H), 4.8 (br, 2H), 4.18-4.20 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.94 (br, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.98 (s, 2H), 2.26-2.28 (br, 2H), 2.17-2.18 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 1.75-1.78 (br, 4H), 1.65-1.67 (br, 4H), 0.80-0.92 (m, 12H).

실시예 9

합성 경로

단계 1) 화합물 9-2의 제조

화합물 9-1 (4.68 g, 13.18 mmol) 및 PPA (50.87 g)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하고 얼음물 (250 mL) 내로 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 5). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 9-2를 연노란색 고체로서 수득하였다 (3 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 338.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.5 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H).

단계 2) 화합물 9-3의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 톨루엔 (10 mL) 내 t-BuOK (338.28 mg, 3.015 mmol)의 현탁액에, 톨루엔 (20 mL) 내 화합물 9-2 (680 mg, 2.01 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (478 mg, 2.21 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 110℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물로 급냉하였다. 톨루엔을 진공 내에서 제거하고, 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 9-3을 연노란색 고체로서 수득하였다 (784.1 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 392.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.91-1.92 (m, 2H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H).

단계 3) 화합물 9-4의 제조

아이스 배스 내에서 화합물 9-3 (2.0 g, 5.12 mmol) 및 트리에틸실란 (7.0 mL, 44 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, Na₂CO₃ 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 9-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.64 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 378.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.605 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.803 (s, 4H), 1.56-1.71 (m, 8H).

단계 4) 화합물 9-5의 제조

50 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 9-4 (1.0 g, 2.65 mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.4178 g, 2.92 mmol), Cs₂CO₃ (1.54 g, 7.95 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.060 g, 0.265 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (25 mL)을 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 10 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 9-5를 황색 액체로서 수득하였다 (1.05 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 393.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.65 (m, 4H), 2.803 (s, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.56-1.71 (m, 8H).

단계 5) 화합물 9-6의 제조

화합물 9-5 (2.0 g, 5.1 mmol) 및 SmCl₃ (0.131 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 THF (20 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, TMSCl (0.610 g, 5.61 mmol)를 서서히 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 추가적인 10 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 조 생성물 (a) (1.5 g)을 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 사용하였다.

THF 내 상기 생성물 (a)의 용액에, -78℃에서 LiHMDS (6.5 mL, 6.46 mmol, 1 M in THF)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, PhNTf₂ (2.77 g, 7.76 mmol)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안, 및 실온에서 추가 10 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하여 생성물 (b)(1.0 g)을 제공하였으며, 이를 다음 단계를 위하여 추가 정제없이 사용하였다.

50 mL의 2-구 플라스크 내에서 상기 생성물 (b) (1.0 g, 2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.27 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂ (0.16 g, 0.2 mmol) 및 KOAc (0.78 g, 8 mmol)의 혼합물에 DMF (20.0 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (40 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 9-6을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.96 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 508.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.803 (s, 4H), 1.66-1.71 (m, 13H), 1.38 (s, 24H).

단계 6) 화합물 9-7의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 9-6 (3 g, 5.91 mmol), 화합물 2-7-2 (4.94 g, 13.6 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.342 g, 0.296 mmol) 및 탄산칼륨 (2.47 g, 17.73 mmol)의 혼합물에, DME (60.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (12.0 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사에, 물(100.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(DCM/MeOH (v/v) = 200/1) 표제 화합물 9-7을 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.9 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 726.93 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.97 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 7.79-7.80 (m, 2 H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.69-4.89 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 4H), 2.95-3.20 (m, 9H), 1.95-2.35 (m, 10H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.51 (s, 18H).

단계 7) 화합물 9-8-1의 제조

THF (10 mL) 내 화합물 9-7 (500 mg, 0.689 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 EtOAc 내 HCl (12 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 9-8-1을 고체로서 수득하였다 (360 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 526.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.31 (brs, 2H), 7.69-7.72 (m, 2 H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.68-4.69 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.85-3.07 (m, 9H), 1.85-2.01 (m, 10H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 8H), 1.5-1.48 (m, 2H).

단계 8) 화합물 9-8-2의 제조

THF (64.5 mL) 내 L-발린 (2.49 g, 21.3 mmol)의 용액에 물 (64.5 mL) 내 NaHCO₃ (5.37 g, 64 mmol)의 용액에 이어 4-모르폴린카보닐 클로라이드 (2.8 mL, 23.5 mmol)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HCl 수용액 (1 M)으로 pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하여 화합물 9-8-2를 백색 고체로서 수득하였다 (2.9 g, 60%).

단계 9) 화합물 9-9의 제조

0℃에서 DCM (10.0 mL) DCM (10.0 mL) 내 화합물 9-8-1 (350 mg, 0.6654 mmol), 화합물 9-8-2 (246 mg, 0.998 mmol) 및 EDCI (192 mg, 0.998 mmol)의 현탁액에, DIPEA (0.8 mL)를 적가하였다. 모든 고체가 용해된 후, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 소량의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여(DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 9-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (150 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 492.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H), 5.44-5.47 (m, 2H), 5.27-5.28 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 8H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.63-3.69 (m, 2H), 2.75-3.08 (m, 13H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.20-2.21 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 12H).

실시예 10

합성 경로

단계 1) 화합물 10-1의 제조

아이스 배스 내에서 화합물 7-3 (9.76 g, 45 mmol) 및 트리에틸실란 (28.8 mL, 180 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 10-1을 무색 오일로서 수득하였다 (7.1 g, 78%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 203.14 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.10-7.13 (m, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.57-1.72 (m, 8H).

단계 2) 화합물 10-2의 제조

아세토니트릴 (200 mL) 내 화합물 10-1 (14.1 g, 69.8 mmol) 및 NIS (17.2 g, 76.8 mmol)의 용액에 TFA (1.55 mL, 20.9 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 10-2를 무색 오일로서 수득하였다 (19.2 g, 84%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 329.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.45 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.73-1.69 (m, 4H), 1.63-1.59 (m, 4H).

단계 3) 화합물 10-3의 제조

-78℃에서 무수 DCM (15 mL) 내 화합물 10-2 (19.6 g, 59.7 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (74.7 g, 298.8 mmol)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 얼음물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 10-3을 회색 고체로서 수득하였다 (17 g, 92%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 315.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.36 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.73-1.69 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 4H).

단계 4) 화합물 10-4-1의 제조

N₂ 하에 화합물 10-3 (6.5 g, 20.7 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (7.4 g, 28.9 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.84 g, 1.03 mmol) 및 KOAc (6.1 g, 62.1 mmol)의 혼합물에 DMF (80.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (80 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 10-4-1을 수득하였다 (8 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.49 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.70-1.60 (m, 8H), 1.34-1.36 (m, 12H).

단계 5) 화합물 10-5의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 10-4-1 (1.5 g, 4.77 mmol), 화합물 10-4-2 (2.24 g, 4.54 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.2625 g, 0.227 mmol) 및 탄산칼륨 (1.577 g, 1.134 mmol)의 혼합물에 DME (10.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (2.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔사에 물(30.0 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에거 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 10-5를 적갈색 고체로서 수득하였다 (1.114 g, 41.38%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 636.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.19-7.30 (m, 2H), 7.01-7.05 (br, 1H), 6.96-6.99 (br, 1H), 6.09 (br, 1H), 5.79-5.82 (d, J = 10.48 Hz, 1H), 5.34-5.36 (br, 1H), 5.10-5.17 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.982 (br, 1H), 4.909 (br, 1H), 2.20-2.21 (br, 2H), 1.95 (br, 4H), 1.698 (br, 12H), 1.39 (s, 9H), 1.24-1.25 (br, 2H), 0.0017 (s, 9H).

단계 6) 화합물 10-6의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에서 무수 DCM (5 mL) 내 화합물 10-5 (1.106 g, 0.174 mmol) 및 피리딘 (0.7 mL, 0.869 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.88 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 얼음물로 급냉하고 (15 mL) DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 10-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.593 g, 42%, HPLC: 95.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.39-7.42 (m, 2H), 7.229 (br, 1H), 7.09-7.10 (br, 1H), 6.44-6.55 (br, 1H), 5.83-5.85 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 5.35-5.38 (br, 1H), 5.13-5.14 (br, 1H), 4.96-4.99 (br, 1H), 4.90-4.91 (br, 1H), 3.10-3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.18-2.27 (br, 2H), 1.91-1.93 (br, 2H), 1.70-1.72 (br, 4H), 1.63-1.64 (br, 8H), 1.39 (s, 9H), 0.0017 (s, 9H).

단계 7) 화합물 10-7의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서, 화합물 10-6 (530 mg, 0.69 mmol), 화합물 3-3-2 (270.76 mg, 0.655 mmol), Pd(PPh₃)₄ (39.85 mg, 0.0345 mmol) 및 탄산칼륨 (287.77 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에 DME (10 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (2.5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔사에 물 (30.0 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc으로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 10-7을 연노란색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 58%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 453.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84 (br, 1H), 7.76-7.78 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.46-7.48 (br, 2H), 7.34-7.35 (br, 1H), 7.15 (br, 2H), 7.098 (s, 1H), 5.85-5.875 (br, 2H), 5.36 (br, 1H), 5.14-5.16 (br, 2H), 5.002 (br, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.52-3.56 (br, 2H), 3.4258 (br, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.09 (br, 1H), 2.97-3.00 (br, 2H), 2.19-2.22 (m, 4H), 2.03-2.04 (br, 2H), 1.75 (br, 4H), 1.59-1.63 (br, 9H), 1.518 (br, 9H), 1.417 (s, 6H), 0.0107 (s, 9H).

단계 8) 화합물 10-8의 제조

EtOAc (3.0 mL) 내 화합물 10-7 (360 mg, 0.4 mmol)의 용액에, EtOAc 내 HCl 용액 (15 mL, 4 M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (30 mL) 표제 화합물 10-8을 베이지색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 97%, HPLC: 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 589.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.72-7.76 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.46-7.48 (br, 1H), 7.34-7.35 (br, 1H), 7.15 (br, 2H), 7.098 (s, 1H), 5.85-5.875 (br, 2H), 5.046 (br, 1H), 4.87 (br, 2H), 3.37-3.38 (br, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.32-2.35 (m, 4H), 2.14-2.17 (br, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.57-1.60 (br, 8H).

단계 9) 화합물 10-9의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (10.0 mL) 내 화합물 10-8 (212 mg, 0.294 mmol), 화합물 1-7-2 (155 mg, 0.883 mmol) 및 EDCI (198 mg, 1.029 mmol)의 용액에, DIPEA (0.5 mL, 2.353 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 100/1) 표제 화합물 10-9를 고체로서 수득하였다 (77.5 mg, 29.96%, HPLC: 90.38%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 445.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.68-7.70 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.49-7.52 (br, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 5.25-5.35 (br, 2H), 5.10-5.18 (br, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 3.86-3.92 (br, 4H), 3.64 (s, 6H), 3.07-3.09 (br, 2H), 2.84-2.85 (br, 2H), 2.00-2.06 (br, 6H), 1.43-1.66 (m, 8H), 1.28-1.33 (br, 2H), 0.88-0.92 (m, 12H).

실시예 11

합성 경로

단계 1) 화합물 11-1의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 무수 DCM (50 mL) 내 화합물 10-3 (5 g, 15.92 mmol)의 용액에 Tf₂O (8.0 mL, 47.77 mmol)를 주사기를 통하여 서서히 첨가한 후 피리딘 (6.5 mL, 79.62 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 아이스 배스 내에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 추가적으로 3 시간 동안 교반한 다음, 아이스 배스 내에서 얼음물로 급냉하였다. 물 (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (60 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 11-1을 연노란색 오일로서 수득하였다 (5.98 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.57 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.75-1.72 (m, 4H), 1.65-1.63 (m, 4H).

단계 2) 화합물 11-3의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 프라스크 내에서 화합물 11-1 (4.56 g, 10.21 mmol), 화합물 7-9 (4.22 g, 8.5 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.983 g, 0.85 mmol) 및 탄산칼륨 (4.27 g, 25.5 mmol)의 혼합물에 DME (50.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (10.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 11-3을 베이지색 고체로서 수득하였다 (3.45 g, 58%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 690.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.52-1.78 (m, 8H), 0.88-0.86 (m, 6H).

단계 3) 화합물 11-4의 제조

THF (300 mL) 내 Boc-L-프롤린 (29.0 g, 134.7 mmol) 및 HATU (53.93 g, 141.46 mmol)의 혼합물에 DIPEA (28.2 mL, 161.6 mmol)를 N₂ 하에 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 아이스 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 아이스 배스 내에서 냉각시키고, THF (140 mL) 내 4-브로모-1,2-벤젠디아민 (27.71 g, 148.2 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, THF 대부분을 진공 내에서 제거하였다. 상기 잔사에 물 (200 mL)을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (250 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 화합물 F-1를 갈색 오일로서 수득하였다 (60.1 g).

빙초산 (140 mL) 내 화합물 F-1 (60.1 g, 156.5 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 Na₂CO₃ 포화용액으로 중화하고, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (250 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 화합물 F-2를 갈색 고체로서 수득하였다 (40 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 267.3 [M+H]⁺; 및

EtOAc (3.0 mL) 내 화합물 F-2 (366 mg, 1.0 mmol)의 용액에, EtOAc 내 HCl (15 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (30 mL) 화합물 F-3을 베이지색 고체로서 수득하였다 (280 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 313.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.01 (s, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 5.25-5.27 (m, 1H), 3.30-3.31 (m, 2H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H).

THF (10 mL) 내 이소류신 (1.0 g, 7.62 mmol)의 용액에, 물 (5 mL) 내 NaOH (1.0 g, 25.2 mmol) 용액에 이어 메틸 클로로포르메이트 (1.18 mL, 15.25 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염산(1 N)으로 pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 화합물 F-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 7.4 mmol, 97%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.27-1.39 (m, 1H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.04 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.94 (brs, 1H).

아이스 배스 내에서 DCM (15.0 mL) 내 화합물 F-3 (771 mg, 2.274 mmol), 화합물 F-4 (644.77 mg, 3.412 mmol) 및 EDCI (654 mg, 3.412 mmol)의 현탁액에, DIPEA (0.7 mL, 13.646 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 F-5를 고체로서 수득하였다 (421 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 438.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.57-7.59 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 5.33-5.40 (m, 2H), 4.30-4.34 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.04-3.05 (m, 1H), 2.80-3.04 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.70 (br, 1H), 1.24-1.28 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H).

N₂ 하에 화합물 F-5 (420 mg, 0.961 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (366 mg, 1.44 mmol), Pd(dppf)Cl₂ ^.CH₂Cl₂ (79 mg, 0.0961 mmol) 및 KOAc (283 mg, 2.88 mmol)의 용액에 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 11-4를 베이지색 고체로서 수득하였다 (280 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 485.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.88 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 5.33-5.40 (br, 2H), 4.30-4.34 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.07-3.09 (m, 1H), 2.21-2.22 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H).

단계 4) 화합물 11-5의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 11-3 (328.5 mg, 0.477 mmol), 화합물 11-4 (254 mg, 0.5244 mmol), Pd(PPh₃)₄ (55 mg, 0.0477 mmol) 및 탄산칼륨 (200 mg, 1.431 mmol)의 혼합물에, DME (5.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (1.0 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 상기 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, dried over 무수 Na₂SO₄ and 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 100/2) 표제 화합물 11-5를 베이지색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 40%, HPLC: 96.65%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 449.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78-7.84 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 5H), 5.44-5.46 (m, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.23-5.31 (br, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 3H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.71 (br, 6H), 3.63-3.65 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.00 (br, 4H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.71-1.80 (br, 3H), 1.51-1.64 (br, 6H), 1.24-1.27 (br, 2H), 0.81-0.89 (m, 12H).

실시예 12

합성 경로

단계 1) 화합물 12-1의 제조

100 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서 3-페닐프로피온산 (4.68 g, 31.16 mmol) 및 PPA (50.87 g)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음물 (250 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 5). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 G-1를 연노란색 고체로서 수득하였다 (3 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 133.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 2.85-2.86 (m, 2H).

아이스 배스 내에서 톨루엔 (40 mL) 내 t-BuOK (3.81 g, 34.1 mmol)의 현탁액에, 톨루엔 (40 mL) 내 화합물 G-1 (3.0 g, 22.73 mmol) 및 1,4-디브로모부탄 (5.4 g, 25.0 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 110℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 얼음물 (50 mL) 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 3/1) 표제 화합물 G-2를 황색 슬러리로서 수득하였다 (2.9 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 187.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.71-7.69 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.93-1.91 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H).

아이스 배스 내에서 화합물 G-2 (2.9 g, 15.57 mmol) 및 트리에틸실란 (7.4 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 교반하고, Na₂CO₃ 포화용액으로 중화하고, DCM으로 추출하였다 (100 mL x 4). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 15/1) 표제 화합물 12-1을 무색 오일로서 수득하였다 (2.5 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 173.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.13 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 1.51-1.53 (m, 4H), 1.43-1.45 (m, 4H).

단계 2) 화합물 12-2의 제조

이황화탄소 (40 mL) 내 무수 알루미늄 클로라이드 (2.15 g, 16.2 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (1.4 mL, 19.7 mmol)를 적가하여 연노란색 용액을 제공하였다. 다음, 상기 혼합물에 이황화탄소 (20 mL) 내 시클로헥센 (1 mL, 10 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 상기 잔사에 화합물 12-1 (2.58 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반하고, 소량의 얼음물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 10/1) 표제 화합물 12-2를 무색 오일로서 수득하였다 (1.5 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 297.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.02-7.05 (m, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 8H).

단계 3) 화합물 12-3의 제조

1,2-디클로로에탄 (40 mL) 내 무수 알루미늄 클로라이드 (2.12 g, 15.9 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (1.2 mL, 16.8 mmol)를 적가하여 연노란색 용액을 제공하였다. 다음, 상기 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 내 화합물 12-2 (3.8 g, 13 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 얼음물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 표제 화합물 12-3을 백색 고체로서 수득하였다 (1.63 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 339.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.69 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 2.98 (s, 4H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.31-2.33 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 8H).

단계 4) 화합물 12-4의 제조

무수 DCM (30 mL) 내 화합물 12-3 (1.6 g, 4.73 mmol)의 용액에 DIPEA (2.5 mL)를 아이스 배스 내에서 첨가한 후 TBDMSOTf (3.5 mL, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 물을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (40 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 THF (20 mL) 내에 용해하고, 용액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 NBS (1.56 g, 8.76 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 12-4를 백색 슬러리로서 수득하였다 (1.6 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 497.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 2.89 (s, 4H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.28-2.30 (m, 1H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.35-1.46 (m, 8H).

단계 5) 화합물 12-5의 제조

아이스 배스 내에서 무수 아세토니트릴 (22 mL) 내 화합물 12-4 (1.08 g, 2.18 mmol)의 용액에 DIPEA (1.1 mL)에 이어 Boc-L-프롤린 (1.08 g, 5.014 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3) 표제 화합물 12-5를 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.6 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 765.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.59 (m, 4H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.50-1.54 (m, 10H), 1.46-1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).

단계 6) 화합물 12-6의 제조

밀봉된 튜브 내에서 자일렌 (20 mL) 내 화합물 12-5 (1.4 g, 1.83 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.82 g, 36.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 소량의 물을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 12-6 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.95 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 725.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.97 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-5.00 (m, 2H), 3.41-3.42 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.95-3.13 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.57-1.59 (m, 8H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.51 (s, 18H).

단계 7) 화합물 12-7의 제조

THF (30 mL) 내 화합물 12-6 (950 mg)의 용액에, EtOAc 내 HCl (22 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였고, 연노란색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하여 표제 화합물 12-7을 연노란색 고체로서 수득하였다 (730 mg). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 519.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.21 (brs, 2H), 9.72 (brs, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.19-2.21 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.57-1.60 (m, 8H), 1.55-1.65 (m, 8H).

단계 8) 화합물 12-8의 제조

0℃에서 DCM (30 mL) 내 화합물 12-7 (400 mg, 0.6 mmol), 화합물 1-7-2 (341 mg, 1.56 mmol) 및 EDCI (300.56 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.09 mL, 6.264 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 다음, 소량의 물을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 12-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (350 mg, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 924.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 5.44-5.47 (m, 2H), 5.27-5.28 (m, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.63-3.69 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 6H), 2.75-2.77 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.20-2.21 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 14H), 1.38 (m, 12H), 1.36-1.46 (m, 8H), 1.25 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H).

실시예 13

합성 경로

단계 1) 화합물 13-1의 제조

EtOAc (10.0 mL) 내 화합물 H-1 (1.5 g, 6.22 mmol)의 용액에, EtOAc 내 HCl (20 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc (80 mL)로 세척하여 화합물 H-2를 백색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, HPLC: 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 142.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.02 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 2H), 0.95 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.21 (m, 1H).

DCM (40.0 mL) 내 화합물 H-2 (1.007 g, 5.67 mmol), 화합물 1-7-2 (1.70 g, 9.682 mmol) 및 EDCI (1.856 g, 9.682 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (6.75 mL, 38.73 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 H-3을 고체로서 수득하였다 (1.17 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 300.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.46 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 7H), 0.52 (m, 1H), 0.23 (m, 1H).

MeOH (10 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합 용매 내 화합물 H-3 (1.165 g, 3.9 mmol) 및 LiOH^.H₂O (0.470 g, 11.2 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH를 진공 내에서 제거하고, 물 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 세척하고, pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 13-1을 백색 고체로서 수득하였다 (1.14 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 285.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.36 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 0.89-0.92 (m, 7H), 0.51 (m, 1H), 0.21 (m, 1H).

단계 2) 화합물 13-2의 제조

아이스 배스 내에서 THF (30 mL) 내 화합물 13-1 (2.5 g, 8.824 mmol) 및 HATU (2.6 g, 9.265 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.85 mL, 10.589 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 아이스 배스 내에서 냉각시키고, THF (30 mL) 내 4-브로모-1,2-벤젠디아민 (1.815 g, 9.7 mmol) 용액을 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2.0 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. THF 대부분을 진공 내에서 제거하고, 잔사에 물(200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (250 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 13-2를 갈색 오일로서 수득하였다 (2.5 g).

단계 3) 화합물 13-3의 제조

빙초산 (40 mL) 내 화합물 13-2 (2.5 g, 5.5 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, Na₂CO₃ 포화용액으로 더 이상의 CO₂ 기체 발생이 없을 때까지 급냉하였다. 물 (100 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 13-3을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.05 g). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 436.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.656 (s, 1H), 7.403-7.425 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.28-7.31 (dd, 1H), 5.59-5.63 (dd, 1H), 4.42-4.44 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.666 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.70-2.74 (br, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.87-1.91 (br, 1H), 0.95-1.01 (m, 2H), 0.87-0.89 (br, 6H).

단계 4) 화합물 13-4의 제조

N₂ 하에 화합물 13-3 (1.05 g, 2.41 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.919 g, 3.618 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.197 g, 0.241 mmol) 및 KOAc (0.710 g, 7.236 mmol)의 혼합물에 DMF (15 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (60 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 13-4를 베이지색 고체로 수득하였다 (0.542 g, 46.72%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 483.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.50-10.54 (br, 1H), 7.72-7.74 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.66-7.68 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.33-7.35 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 5.70-5.73 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 5.61-5.63 (br, 1H), 4.55-4.59 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.40 (d, J = 13.08 Hz, 1H), 2.55-2.58 (br, 1H), 2.049 (s, 1H), 1.347 (s, 12H), 1.24-1.26 (br, 2H), 0.81-0.83 (br, 6H).

단계 5) 화합물 13-5의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 11-3 (260 mg, 0.3769 mmol), 화합물 13-4 (200 mg, 0.4146 mmol), Pd(PPh₃)₄ (44 mg, 0.03769 mmol) 및 탄산칼륨 (158 mg, 1.132 mmol)의 혼합물에 DME (5.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (1.0 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 100/2) 표제 화합물 13-5를 베이지색 고체로서 수득하였다 (190 mg, 56.4%, HPLC: 97.39%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 448.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.69-7.86 (m, 3H), 7.31-7.54 (m, 8H), 5.72-5.75 (d, J = 12.12 Hz, 1H), 5.27-5.42 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.21-4.30 (br, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.49-3.549 (m, 2H), 3.00-3.03 (br, 5H), 2.51-2.60 (br, 1H), 2.32-2.41 (br, 1H), 2.17-2.20 (br, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.91-1.96 (br, 2H), 1.58-1.66 (br, 9H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.05-1.11 (br, 1H), 0.81-0.85 (m, 12H).

실시예 14

합성 경로

단계 1) 화합물 14-1의 제조

1,2-디클로로에탄 (40 mL) 내 무수 알루미늄 클로라이드 (2.12 g, 15.9 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (1.2 mL)를 적가하여 연노란색 용액을 제공하였다. 다음, 상기 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 내 화합물 10-1 (1.59 g, 7.8 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후반에, 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 얼음물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 표제 화합물 14-1을 백색 고체로서 수득하였다 (1.63 g, 85%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 245.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 4H).

단계 2) 화합물 14-2의 제조

-40℃에서 무수 DCM (40 mL) 내 화합물 14-1 (0.97 g, 3.97 mmol)의 용액에, DCM (20 mL) 내 삼브롬화붕소 (6.0 g, 24 mmol)의 용액을 적가하여 적갈색 혼합물을 수득하였다. 첨가 후반에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24 동안 교반하고, 소량의 얼음물로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 14-2를 백색 고체로서 수득하였다 (0.82 g, 90%, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 231.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 4H).

단계 3) 화합물 14-3의 제조

무수 DCM (30 mL) 내 화합물 14-2 (0.80 g, 3.48 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (1.4 mL)을 적가하여 연노란색 혼합물을 수득하고, 상기 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.76 mL, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 소량의 물을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 4/1) 표제 화합물 14-3을 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.25 g, 100%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 363.6 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.61-1.74 (m, 8H).

단계 4) 화합물 14-4의 제조

N₂ 하에 4-브로모아세토페논 (2.0 g, 10 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.81 g, 15 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.41 g, 0.5 mmol) 및 무수 KOAc (2.94 g, 30 mmol)의 혼합물에 DMF (50 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 4/1) 표제 화합물 14-4를 백색 고체로서 수득하였다 (2.35 g, 95%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 247.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.87-7.93 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

단계 5) 화합물 14-5의 제조

N₂ 하에 화합물 14-4 (506 mg, 2 mmol), Pd(PPh₃)₄ (140 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (600 mg, 4.3 mmol)의 혼합물에, DME (15 mL) 내 화합물 14-3 (620 mg, 1.7 mmol)의 용액에 이어 순수 (5 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃ 에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 소량의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 14-5를 백색 고체로서 수득하였다 (450 mg, 80%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 333.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 8H).

단계 6) 화합물 14-6의 제조

무수 DCM (20 mL) 내 화합물 14-5 (675 mg, 2 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (1.32 mL)에 이어 TBDMSOTf (1.4 mL, 6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 물을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 THF (20 mL) 내에서 용해하고, 용액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 NBS (723 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 14-6을 백색 슬러리로서 수득하였다 (0.87 g, 88%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 491.23 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.57-1.65 (m, 8H).

단계 7) 화합물 14-7의 제조

아이스 배스 내에서 무수 아세토니트릴 (22 mL) 내 화합물 14-6 (1.08 g, 2.2 mmol)의 용액에 DIPEA (1.1 mL)에 이어 Boc-L-프롤린 (1.04 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3) 표제 화합물 14-7을 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.4 g, 84%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 759.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.79-7.80 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.59 (m, 4H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.32-2.34 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).

단계 8) 화합물 14-8의 제조

밀봉된 튜브 내에서 자일렌 (20 mL) 내 화합물 14-7 (1.4 g, 1.8 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.2 g, 28 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 소량의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 14-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 55%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 719.93 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.97 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.99-5.00 (m, 2H), 3.41-3.42 (m, 2H), 2.95-3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.51 (s, 18H).

단계 9) 화합물 14-9의 제조

THF (3 mL) 내 화합물 14-8 (205 mg, 0.28 mmol)의 용액에, EtOAc 내 HCl (11 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 14-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.186 g, 100%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 519.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.21 (brs, 2H), 9.72 (brs, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.19-2.21 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 8H).

단계 10) 화합물 14-10의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (3 mL) 내 화합물 14-9 (147 mg, 0.22 mmol), 화합물 1-7-2 (150 mg, 0.86 mmol) 및 EDCI (220 mg, 1.1 mmol)의 현탁액에, DIPEA (0.5 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 14-10을 연노란색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 25%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 834.03 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.74 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 3H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 5.44-5.47 (m, 2H), 5.27-5.28 (m, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.63-3.69 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 6H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.20-2.21 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.03-1.05 (m, 2H), 0.88 (s, 12H).

실시예 15

합성 경로

단계 1) 화합물 15-2의 제조

0℃에서 N₂ 하에 무수 MeOH (100 mL) 하에 (2R)-4-히드록시피롤린-2-카르복시산 (화합물 15-1) (10.0 g, 76.2 mmol)의 용액에 SOCl₂ (11 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 환류하고,d 진공 내에서 농축하여 조 생성물을 연노란색 오일로서 수득하였으며 (13.78 g), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

0℃에서 DCM (110 mL) 내 상기 조 생성물 및 DMAP (2.0 g, 16.4 mmol)의 현탁액에 Et₃N (13 mL, 91.7 mmol)에 이어 DCM (50 mL) 내 Boc₂O (20.0 g, 91.7 mmol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 묽은 염산 (10%)로 pH 2-3으로 조정하고, DCM 으로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 조 생성물을 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (15.7 g).

옥살릴 클로라이드 (9.0 mL), DCM (100 mL) 및 DMSO (9.5 mL)의 혼합물에 -78℃에서 DCM (120 mL) 내 상기 조 생성물의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃서 2 시간 동안 교반한 후, Et₃N (28 mL) 적가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (60 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 15-2를 무색 슬러리로서 수득하였다 (11 g, 59%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.83-4.70 (dd, J = 10 Hz, 10Hz, 1H), 3.91-3.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.48-1.47 (s, 9H).

단계 2) 화합물 15-3의 제조

-78℃에서 DCM (10 mL) 내 화합물 15-2 (0.5 g, 2 mmol)의 용액에 Et₂NSF₃ (0.82 mL, 6 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가적으로 12 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 9/1) 표제 화합물 15-3을 수득하였다 (0.42 g, 79%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 266.25 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.43-4.47 and 4.55-4.53 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 1.42-1.47 (d, J = 20 Hz, 9H).

단계 3) 화합물 15-4의 제조

화합물 15-3 (3 g, 11.3 mmol) 및 EtOAc 내 HCl (15 mL, 4 M) 용액의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 15-4를 백색 고체로서 수득하였다 (2.27 g, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 166.14 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.70-4.69 (m, 1H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H).

단계 4) 화합물 15-5의 제조

무수 DCM (20 mL) 내 화합물 15-4 (1.2 g, 5.9 mmol), 화합물 1-7-2 (1.2 g, 6.8 mmol) 및 EDCI (1.73 g, 9.1 mmol)의 용액에 DIPEA (3.5 mL)를 0℃에서 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 15-5를 무색 슬러리로서 수득하였다 (1.28 g, 67%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 323.32 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.34-5.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.04-2.05 (m, 1H), 1.06-1.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.97-0.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H).

단계 5) 화합물 15-6의 제조

THF (12 mL) 내 화합물 15-5 (1.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 수산화리튬(0.65 g, 4 mL) 수용액을 0 ^oC에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30℃에서 5 시간 동안 교반하였다. THF를 진공 내에서 제거하였다. 상기 혼합물을 MTBE로 추출하고 (50 mL x 3), 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 묽은 염산 (10%)으로 pH 2로 조정하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 15-6을 무색 슬러리로서 수득하였다 (0.86 g, 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 309.28 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.71-5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.03-2.05 (m, 1H), 1.01-1.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.94-0.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H).

단계 6) 화합물 15-7의 제조

무수 아세토니트릴 (10 mL) 내 화합물 14-6 (0.49 g, 1 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (0.7 mL)에 이어 화합물 15-6 (0.72 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 15-7을 백색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 30%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 946 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25-5.64 (m, 2H), 5.19-5.34 (m, 4H), 4.91 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00-4.30 (m, 6H), 3.68 (s, 6H), 3.23-3.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.77-2.85 (m, 6H), 2.31 (s, 1H), 1.55-1.75 (m, 8H), 1.24-1.26 (m, 2H), 1.04 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 4.0 Hz, 6H).

단계 7) 화합물 15-8의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (5 mL) 내 화합물 15-7 (0.28 g, 0.29 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.35 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 환류하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/5) 표제 화합물 15-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 25%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 906 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.30 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.26-7.37 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.40-5.49 (m, 4H), 4.30-4.34 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.71-3.89 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 2.82-3.07 (m, 6H), 1.92-2.04 (m, 4H), 1.65-1.91 (m, 8H), 1.26 (s, 6H), 0.84 (s, 12H).

실시예 16

합성 경로

단계 1) 화합물 16-1의 제조

THF (10 mL) 내 L-페닐글리신 (10.0 g, 66.1 mmol)의 용액에 H₂O (60 mL) 내 NaOH (10.6 g, 265 mmol) 용액에 이어 메틸 클로로포르메이트 (10.2 mL, 133 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 염산 (1 M)으로 pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 16-1을 백색 고체로 수득하였다 (12.6 g, 91%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ12.84 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H).

단계 2) 화합물 16-2의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (8 mL) 내 화합물 14-9 (345 mg, 0.52 mmol), 화합물 16-1 (327 mg, 1.56 mmol) 및 EDCI (401 mg, 2 mmol)의 현탁액에, DIPEA (1.0 mL)F를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 16-2를 백색 고체로서 수득하였다 (170 mg, 40%, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 902.03 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.73-7.74 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 7H), 7.14-7.26 (m, 1H), 5.99-6.05 (m, 2H), 5.40-5.43 (m, 2H), 5.30-5.32 (m, 2H), 3.74-3.75 (m, 2H), 3.66 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 3.20-3.21 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.05-2.32 (m, 8H), 1.62-1.67 (m, 8H).

실시예 17

합성경로

단계 1) 화합물 17-1의 제조

아세톤 (20 mL) 내 화합물 14-2 (0.7 g, 3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.85 g, 6 mmol)을 적가한 후 벤질 브로마이드 (0.75 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 17-1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.85 g, 90%, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 321.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 4H).

단계 2) 화합물 17-2의 제조

무수 DCM (20 mL) 내 화합물 17-1 (850 mg, 2.6 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (0.86 mL)에 이어 TBDMSOTf (0.92 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음, 소량의 물을 첨가하고, 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 THF (20 mL) 내에 용해하고, 용액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 NBS (470 mg, 2.6 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고, 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 17-2를 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 88%, HPLC: 94%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 400.32 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 4H).

단계 3) 화합물 17-3의 제조

무수 아세토니트릴 (15 mL) 내 화합물 17-2 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (0.82 mL)에 이어 Boc-L-프롤린 (0.64 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 17-3을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 82%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 534.66 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.52 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.56-3.58 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.03-2.05 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.61 (s, 4H), 1.47 (s, 9H).

단계 4) 화합물 17-4의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (150 mL) 내 화합물 17-3 (1.1 g, 2 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.4 g, 31 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/2) 표제 화합물 17-4를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 60%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 514.67 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78-7.75 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.21-7.20 (m, 1H), 5.53-5.15 (m, 2H), 4.45-4.60 (s, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.45 (d, 9H).

단계 5) 화합물 17-5의 제조

무수 DMF (10 mL) 내 화합물 17-4 (0.64 g, 1.2 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.25 g, 6 mmol, 60% dispersed in oil)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, SEMCl (0.45 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물 17-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 50%, HPLC: 97%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 644.38 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.39 and 5.84 (2m, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 3.47-3.70 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.63-2.29 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 8H), 1.41 (s, 9H), 0.91-0.93 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

단계 6) 화합물 17-6의 제조

EtOAc (4 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물 내 화합물 17-5 (0.4 g, 0.62 mmol) 및 Pd(OH)₂/C (0.1g)의 현탁액을 H₂ (정상 압력) 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 17-6을 백색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 554.81 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.64 (m, 1 H), 6.89 (s, 1H), 6.65-6.66 (m, 1H), 5.84 and 5.40 (2m, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.79-2.80 (m, 2H), 1.90-2.35 (m, 4H), 1.66-1.71 (m, 8H), 1.28-1.30 (d, J = 8.0 Hz, 9H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

단계 7) 화합물 17-7의 제조

아이스 배스 내에서 무수 DCM (10 mL) 내 화합물 17-6 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액에 피리딘 (0.4 mL)을 첨가한 후 Tf₂O (0.5 mL, 3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 물로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 17-7을 연노란색 오일로서 수득하였다 (0.48 g, 77.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.84 and 5.40 (2m, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.79-2.80 (m, 2H), 1.90-2.35 (m, 4H), 1.66-1.71 (m, 8H), 1.28-1.30 (d, J = 8.0 Hz, 9H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

단계 8) 화합물 17-8의 제조

화합물 I-1 (6.0 g, 29 mmol), NBS (5.76g, 32 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (1.0 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 다음, 이를 실온으로 냉각한 후 DCM 및 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 8/1) 표제 화합물 I-2를 황색 슬러리로서 수득하였다 (5.64 g, 70%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 284.97 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H).

무수 아세토니트릴 (100 mL) 내 화합물 I-2 (5.64 g, 19.8 mmol) 및 N-Boc-L-프롤린 (4.7 g, 21.8 mmol)의 용액에 DIPEA (3.62 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/ EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 I-3을 황색 고체로서 수득하였다 (5.8 g, 70%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 418.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02-5.23 (m, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 3.38-3.60 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.92-2.11 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (100 mL) 내 화합물 I-3 (8.0 g, 19 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (22.2 g, 288 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 I-4를 황색 고체로서 수득하였다 (7.0 g, 92%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 398.32 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.51 (br, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.90-4.91 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).

N₂ 하에 화합물 I-4 (1.0 g, 2.5 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.96 g, 3.8 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.11 g, 0.13 mmol) 및 무수 KOAc (0.74 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 DMF (12 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 17-8을 백색 고체로서 수득하였다 (0.89 g, 80%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.51 (br, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.93-4.94 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 1.94-2.12 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.34 (s, 12H), 1.24 (m, 8H).

단계 9) 화합물 17-9의 제조

N₂ 하에 화합물 17-8 (470 mg, 1 mmol), Pd(PPh₃)₄ (80 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (250 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 내 화합물 17-7 (480 mg, 0.7 mmol)의 용액을 첨가한 후 순수 (1.5 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 소량의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 17-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (350 mg, 60%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 856.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.14 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.41 and 5.86 (2m, 1H), 5.21-5.23 (m, 1H), 4.95-5.04 (m, 2H), 3.41-3.73 (m, 6H), 3.12 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 1.95-2.31 (m, 8H), 1.64-1.71 (m, 8H), 1.41-1.50 (m, 18H), 0.89-0.90 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).

단계 10) 화합물 17-10의 제조

EtOAc (2 mL) 내 화합물 17-9 (350 mg, 0.4 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (10 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 17-10 연노란색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 100%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 671.72 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.87 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26-5.27 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.29-2.85 (m, 8H), 1.68-1.73 (m, 8H).

단계 11) 화합물 17-11의 제조

0℃에서 DCM (8 mL) 내 화합물 17-10 (260 mg, 0.39 mmol), 화합물 1-7-2 (200 mg, 1.1 mmol) 및 EDCI (300 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.64 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 17-11을 연노란색 고체로서 수득하였다 (198 mg, 60.5%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 839.06 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.49 (brs, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 5H), 6.60-6.62 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84-3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.67-3.80 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 6H), 2.34-2.36 (m, 2H), 1.97-2.22 (m, 8H), 1.59-1.70 (m, 8H), 0.89 (d, J = 8.4 Hz, 12H).

실시예 18

합성 경로

단계 1) 화합물 18-2의 제조

에탄올 (150 mL) 내 화합물 18-1 (10.0 g, 77.5 mmol)의 용액에 SOCl₂ (9.22 g, 77.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터링하고, 상기 공정 중단 후 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 15/1) 표제 화합물 18-2 오일로서 수득하였다 (8.5 g, 70%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.04 (br, 1H), 4.10-4.22 (m, 3H), 2.22-2.48 (m, 3H), 2.07-2.22 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 18-3의 제조

CH₃CN (150 mL) 내 화합물 18-2 (25.2 g, 0.176 mol) 및 DMAP (2.20 g, 0.018 mol)의 용액에 Boc₂O (40.0 g, 0.178 mol)를 두 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 동안 교반하였다. 반응을 TLC에 의하여 모니터링하고, 상기 공정 중단 후 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 NaHSO₄ 수용액 (1 M, 75 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 층들이 분할된 후, 수상을 EtOAc로 추출하였다 (250 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고 (300 mL), 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/ EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 18-3 (23.2 g, 88%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.58 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 3) 화합물 18-4의 제조

THF (200 mL) 내 화합물 18-3 (20 g, 77.8 mmol)의 용액에 LiN(SiMe₃)₂ (80 mL, 1.0 M in THF)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 요오도메탄 (12 mL)을 한번에 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산 (2 eq) 및 물 (30 mL)로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/ EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 18-4를 오일로서 수득하였다 (6.0 g, 28%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.46 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.29 (m, 6H).

단계 4) 화합물 18-5의 제조

THF (10 mL) 내 화합물 18-4 (0.2 g, 0.74 mmol)의 용액에 BH₃ ^.Me₂S(1 mL, 2 M in THF, 2 mmol)를 40℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/ EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 18-5를 오일로서 수득하였다 (100 mg, 52%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 280.1 [M+23]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.24-4.13 (m, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.96 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (m, 3H), 1.03 (m, 3H).

단계 5) 화합물 18-6의 제조

EtOAc (3 mL) 내 화합물 18-5 (0.2 g, 0.78 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (5 mL, 4 M)용액을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 18-6을 무색 오일로서 수득하였으며 (150 mg), 이를 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.

단계 6) 화합물 18-7의 제조

N₂ 하에 아이스 배스 내에서 화합물 18-6 (1.0 g, 5.2 mmol), 화합물 1-7-2 (1.5 g, 8.6 mmol) 및 EDCI (1.95 g, 10 mmol)의 혼합물에 DCM (5 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 DIPEA (5.2 mL, 32 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (15 mL) 및 DCM (15 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (15 mL x 2). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 18-7을 수득하였다 (0.98 g, 60%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 315.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.44 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 3 Hz, 7 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.02 (m, 3H), 0.94 (m, 3H).

단계 7) 화합물 18-8의 제조

THF (10 mL) 내 화합물 18-7 (1.45 g, 4.6 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (2.1 g)를 첨가한 후 물 (8 mL)을 첨가하였다C. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, THF를 진공 내에서 제거하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (50 mL x 3), 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 묽은 염산 (10%)으로 pH 2로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 18-8을 무색 슬러리로서 수득하였다 (1.18 g, 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.32 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 4.37 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.03 (m, 3H), 1.01 (m, 3H), 0.92 (m, 3H).

단계 8) 화합물 18-9의 제조

화합물 14-6 (실시예14)에 대하여 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 표제 화합물 18-9를 제조하였다 (HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 505.1 [M+3H]³⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.09 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 4H), 3.19 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.58-1.36 (m, 10H).

단계 9) 화합물 18-10의 제조

아세토니트릴 (10 mL) 내 화합물 18-9 (0.25 g, 0.5 mmol)의 용액에 DIPEA (0.35 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 화합물 18-8 (0.34 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/ EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 18-10을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.26 g, 56%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 915.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.03-7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62-5.51 (m, 2H), 5.39 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.68 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.72 Hz, 6H).

단계 10) 화합물 18-11의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (10 mL) 내 화합물 18-10 (250 mg, 0.27 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (210 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 18-11을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 51%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 876.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82-7.58 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.70-5.59 (m, 2H), 5.32-5.22 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 8H), 3.04-2.80 (m, 6H), 2.46-1.90 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 12H), 0.93-0.78 (m, 18H).

실시예 19

합성 경로

단계 1) 화합물 19-1의 제조

헥산 (100 mL) 및 N,N,N',N'- 테트라메틸에틸렌디아민 (40 mL)의 혼합물에 1,2-디메톡시벤젠 (40.0 g, 0.29 mol)에 이어 n-BuLi (200 mL, 0.32 mol, 1.6 M in 헥산)을 실온에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각한 다음, ClSiMe₃ (45 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 가열하고, 물로 급냉하고, 헥산으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/DCM (v/v) = 10/1) 표제 화합물 19-1을 무색 오일로서 수득하였다 (51.5 g, 85%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.28 (s, 9H), 3.86 (s, 6H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H).

단계 2) 화합물 19-2의 제조

N,N,N',N'- 테트라메틸에틸렌디아민 (60 mL) 내 화합물 19-1 (69.0 g, 0.33 mol)의 용액에 n-BuLi (250 mL, 0.40 mol, 1.6 M in 헥산)을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각한 다음, ClSiMe₃ (60 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간에 걸쳐 실온으로 가열하고, 물로 급냉하고, 헥산으로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/DCM (v/v) = 10/1) 표제 화합물 19-2를 무색 오일로서 수득하였다 (82.5 g, 89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.29 (s, 18H), 3.83 (s, 6H), 7.11 (s, 2H).

단계 3) 화합물 19-3의 제조

0℃에서 DCM (100 mL) 내 화합물 19-2 (19.2 g, 68.1 mmol)의 용액에 DCM (100 mL) 내 ICl (23.1 g, 0.14 mol) 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, Na₂S₂O₃ 수용액으로 급냉하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/DCM (v/v) = 10/1) 표제 화합물 19-3을 연노란색 고체로서 수득하였다 (21.5 g, 81%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.87 (s, 6H), 7.24 (s, 2H).

단계 4) 화합물 19-4의 제조

-78℃에서 DCM (20 mL) 내 화합물 19-3 (1.80 g, 4.62 mmol)의 용액에 BBr₃ (2 mL, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물 내로 부었다. 결과 형성되는 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM) 표제 화합물 19-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.50 g, 90%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.66 (s, 2H), 7.00 (s, 2H).

단계 5) 화합물 19-5의 제조

Dean-Stark 트랩을 구비한 100 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서 헥산 (50 mL) 내 화합물 19-4 (400 mg, 1 mmol), 시클로펜타논 (280 mg, 3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (19 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 환류하고, 물 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/DCM (v/v) = 1/1) 표제 화합물 19-5를 베이지 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 46%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.84 (s, 1H), 2.17 (m, 4H), 1.87 (m, 4H).

단계 6) 화합물 19-6의 제조

N₂ 하에 화합물 19-5 (170 mg, 0.41 mmol), Pd(PPh₃)₄ (46 mg, 0.041 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (286 mg, 2 mmol)의 혼합물에 DME (8 mL) 내 화합물 3-3-2 (423 mg, 0.99 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가한 후 증류수 (2 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, DME를 진공 내에서 제거하였다. 잔사에 증류수 (15 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (15 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1) 표제 화합물 19-6을 황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 65%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.19 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 5.14 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 3.43 (m, 4H), 2.21 (m, 8H), 2.03 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 1.55 (s, 18H).

단계 7) 화합물 19-7의 제조

EtOAc (4 mL) 내 화합물 19-6 (200 mg, 0.27 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (5 mL, 4 M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (30 mL) 표제 화합물 19-7을 황색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 547.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.26 (m, 6H), 1.81 (m, 4H).

단계 8) 화합물 19-8의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (10.0 mL) 내 화합물 19-7 (220 mg, 0.32 mmol), 화합물 1-7-2 (167 mg, 0.95 mmol) 및 EDCI (300 mg, 1.6 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.7 mL)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 19-8을 백색 고체로서 수득하였다 (120 mg, 43%, HPLC: 95.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 861.6 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.52 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (brs, 2H), 7.40 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.45 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 12H), 1.86 (m, 4H), 0.88 (m, 12H).

실시예 20

합성 경로

단계 1) 화합물 20-1의 제조

아이스 배스 내에서 무수 아세토니트릴 (10 mL) 내 화합물 14-6 (0.20 g, 0.4 mmol)의 용액에 DIPEA (0.5 mL)를 첨가한 후 화합물 18-8 (0.30 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) 표제 화합물 20-1을 황색 슬러리로서 수득하였다 (0.21 g, 58%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 901.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.03-7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.62-5.51 (m, 2H), 5.39 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 5.30-5.16 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 8H), 1.17 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.03 (d, J = 6.68 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.72 Hz, 6H).

단계 2) 화합물 20-2의 제조

N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 자일렌 (5 mL) 내 화합물 20-1 (0.18 g, 0.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.31 g, 4 mmol)의 현탁액을 130℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 20-2를 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 35%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 861.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.00 (bs, 1H), 10.63 (bs, 1H), 7.90-7.69 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 5.43 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 4.38 (t, J =7.16 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.13-2.93 (m, 6H), 2.76-2.34 (m, 6H), 1.93-1.55 (m, 8H), 1.32-0.79 (m, 18H).

실시예 21

합성 경로

단계 1) 화합물 21-1의 제조

표제 화합물 21-1을 화합물 3-3-2 (실시예 3)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 544.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.22 (s, 0.5H), 7.86-7.87 (m, 0.5H), 7.37-7.39 (m, 2H), 5.89-5.94 (m, 0.5H), 5.53-5.58 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 0.5H), 5.05-5.16 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 2H), 1.89-2.49 (m, 4H), 1.34 (s, 12H), 1.25 (s, 9H), 0.87-0.88 (m, 2H), 0.06 (s, 9H).

단계 2) 화합물 21-2의 제조

DME (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매 내 화합물 11-1 (353 mg, 0.79 mmol), 화합물 21-1 (390 mg, 0.72 mmol) 및 탄산칼륨 (300 mg, 2.12 mmol)의 용액에, Pd(PPh₃)₄ (83 mg, 0.07 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 21-2를 수득하였다 (0.424 g, 80%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 5.91-5.94 (m, 0.5H), 5.59-5.70 (m, 0.5H), 5.48-5.50 (m, 1H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.98-2.43 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.16-1.23 (m, 9H), 0.87-0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).

단계 3) 화합물 21-3의 제조

DMF (10 mL) 내 화합물 21-2 (670 mg, 0.91mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (463 mg, 1.82 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (71 mg, 0.09 mmol) 및 KOAc (268 mg, 2.73 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 N₂ 하에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 급냉하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 21-3을 수득하였다 (559 mg, 86%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 714.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25-7.26 (m, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 5.85-5.86 (m, 0.5H), 5.51-5.55 (m, 0.5H), 5.48-5.50 (m, 1H), 5.10-5.19 (m, 1H), 3.62-3.84 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.98-2.43 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.36-1.50 (m, 12H), 1.16-1.23 (m, 9H), 0.87-0.88 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).

단계 4) 화합물 21-4의 제조

화합물 J-1 (25 g, 125.6 mmol), NBS (24.5 g, 138.2 mmol) 및 p-TSA (3.4 g, 20.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N₂ 하에 2 시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 내에 용해하였다. 혼합물을 물로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 J-2를 수득하였다 (25 g, 71%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 279.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.95 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 4.41 (s, 2H).

0℃에서 MeCN (100 mL) 내 화합물 J-2 (5 g, 17.9 mmol) 및 화합물 J-3 (5.4g, 19.7mmol)의 용액에 DIPEA (3.3 mL, 19.7 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 얼음물 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 J-4를 수득하였다 (8.0 g, 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 470.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.88 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.88 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 5.59-5.61 (m, 1H), 5.48 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 4H), 1.01 (t, 3H), 0.93-0.94 (m, 3H), 0.85-0.88 (m, 1H).

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (50 mL) 내 화합물 J-4 (2.0 g, 4.25 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.9 g, 83 mmol)의 용액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 21-4를 수득하였다 (1.39 g, 73%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 450.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.70 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.63 (m, 3H), 3.03-3.05 (m, 1H), 2.31-1.93 (m, 4H), 1.03-1.04 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).

단계 5) 화합물 21-5의 제조

DME (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매 내 화합물 21-3 (435 mg, 0.61 mmol), 화합물 21-4 (274 mg, 0.6 mmol) 및 탄산칼륨 (254 mg, 1.83 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (70 mg, 0.05 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 급냉하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 21-5를 수득하였다 (528 mg, 92%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 957.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.10-9.13 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.51-7.68 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 5.99-5.96 (d, 0.5H), 5.75-5.77 (m, 1H), 5.56-5.58 (m, 0.5H), 5.29-5.31 (m, 1H), 5.13-5.25 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.12-4.18 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.12-2.46 (m, 4H), 1.86-2.07 (m, 4H), 1.52-1.63 (m, 8H), 1.31-1.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 12H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.36-1.50 (m, 12H), 1.16-1.23 (m, 9H), 0.87-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

단계 6) 화합물 21-6의 제조

EtOAc 내 HCl (5 mL, 4 M)의 용액 내에 화합물 21-5 (75 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 21-6을 연노란색 고체로서 수득하였으며 (65 mg, 99%), 이를 추가 정제없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 727.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.09-9.11 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.51-7.68 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 3H), 5.29-5.31 (m, 1H), 5.13-5.25 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.10-2.46 (m, 4H), 1.83-2.06 (m, 4H), 1.53-1.64 (m, 8H), 1.31-1.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 12H), 1.51-1.72 (m, 8H), 1.36-1.50 (m, 12H).

단계 7) 화합물 21-7의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (1 mL) 내 화합물 21-6 (56.3 mg, 0.067 mmol), 화합물 21-7 (21 mg, 0.116 mmol) 및 EDCI (30 mg, 0.154 mmol)의 용액에 DIPEA (0.09 mL, 0.539 mmol)를 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 21-8을 수득하였다 (30 mg, 51%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 884.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.03-9.08 (m, 1H), 7.69-7.84 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.51-7.68 (m, 3H), 7.31-7.45 (m, 3H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.26-5.45 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.00-2.41 (m, 10H), 1.54-1.65 (m, 8H), 0.85-0.91 (m, 12H).

실시예 22

합성 경로

단계 1) 화합물 22-1의 제조

N₂ 하에 DME (5 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합 용매 내 화합물 8-3 (528 mg, 1.13 mmol), 화합물 3-3-2 (1.12 g, 2.71 mmol), Pd(PPh₃)₄ (57 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (778 mg, 5.64 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음, 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 22-1를 수득하였다 (430 mg, 51%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 743.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.491-1.696 (m, 26H), 1.982-2.093 (m, 4H), 2.226-2.242 (m, 4H), 3.046 (s, 4H), 3.315-3.510 (m, 4H), 5.175-5.189 (m, 2H), 7.283 (s, 2H), 7.344-7.487 (m, 6H).

단계 2) 화합물 22-2의 제조

EtOAc 내 HCl의 용액에 (10 mL, 4M) 화합물 22-1 (430 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 22-2를 연노란색 고체로서 수득하였으며 (320 mg, 80%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 543.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.139-1.230 (m, 8H), 1.987-2.354 (m, 6H), 2.591-2.605 (m, 2H), 2.743-2.782 (m, 4H), 3.511-3.568 (m, 4H), 5.139-5.236 (m, 2H), 7.141 (s, 2H), 7.412 (s, 2H), 7.611-7.718 (m, 4H).

단계 3) 화합물 22-3의 제조

DCM (25 mL) 내 화합물 22-2 (150 mg, 0.22 mmol), 화합물 3-3-2 (115 mg, 0.66 mmol)의 용액에 N₂ 하에 EDCI (169 mg, 0.88 mmol)를 첨가한 후 DIPEA (0.38 mL)를 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 40/1) 표제 화합물 22-3을 수득하였다 (80 mg, 43%, HPLC: 95.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 625.2[M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ0.844-0.919 (m, 12H), 1.253-2.283 (m, 8H), 1.975-2.406 (m, 8H), 3.027-3.121 (m, 4H), 3.715 (s, 6H), 3.659-3.777 (m, 4H), 5.438-5.464 (m, 2H), 7.285-7.298 (m, 2H), 7.355-7.375 (m, 3H), 7.460-7.480 (m, 1H), 7.773-7.781 (m, 1H), 7.831-7.885 (m, 1H).

실시예 23

합성 경로

단계 1) 화합물 23-1의 제조

표제 화합물 23-1을 화합물 11-4 (실시예11)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 470.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.87-7.80 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 5.47-5.42 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 0.88-0.84 (m, 6H).

단계 2) 화합물 23-2의 제조

N₂ 하에 화합물 11-3 (2.407 g, 3.5 mmol), 화합물 23-1 (1.84 g, 3.9 mmol), Pd(PPh₃)₄ (404 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (1.23 g, 8.8 mmol)의 혼합물에 DME (20.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (4.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 23-2를 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.19 g, HPLC: 97.39%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 884.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.70-7.68 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.97 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.04-2.34 (m, 10H), 1.53-1.59 (m, 8H), 0.86-0.93 (m, 12H).

실시예 24

합성 경로

단계 1) 화합물 24-1의 제조

표제 화합물 24-1을 화합물 17-7 (실시예 17)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82-7.80 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.45-6.47 (m, 1H), 5.80-5.88 (m, 0.5H), 5.40-5.42 (m, 0.5H), 5.18-5.21 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.82-2.23 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 8H), 1.1-1.28 (m, 9H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

단계 2) 화합물 24-2의 제조

N₂ 하에 DMF (15 mL) 내 화합물 2-7-2 (500 mg, 1.38 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (98 mg, 0.14 mmol) 및 CuI (78 mg, 0.41 mmol)의 용액에 Et₃N (2 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, TMSA (0.98 mL, 6.89 mmol)를 적가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 추가로 10 분 동안 70℃에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 3/1) 화합물 K-1을 수득하였다 (290 mg, 63%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 334.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.15 (s, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.28-1.91 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).

MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL)의 혼합 용매 내 화합물 K-1 (290 mg, 0.87 mmol) 및 K₂CO₃ (601 mg, 4.35 mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (5 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 24-2를 수득하였다 (208 mg, 91%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 262.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.18 (s, 1H), 4.87-4.89 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.11-2.14 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

단계 3) 화합물 24-3의 제조

N₂ 하에 25 mL의 둥근 바닥 플라스크 내에서 화합물 24-1 (300 mg, 0.39 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (66 mg, 0.094 mmol), CuI (33 mg, 0.172 mmol) 및 PPh₃ (226 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 Et₃N (5 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 90℃로 가열하였다. 다음, 상기 혼합물에 DMF (3 mL) 내 화합물 24-2 (113 mg, 0.43 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 이용하여 1 시간 이상의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 추가로 30 분 동안 교반하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터링하고. 결과 형성되는 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 24-3을 수득하였다 (200 mg, 58.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 874.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.12 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 3H), 5.85-5.87 (m, 0.5H), 5.39-5.42 (m, 0.5H), 5.19 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 3.49-3.73 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.82-2.38 (m, 8H), 1.58-1.69 (m, 8H), 1.1-1.28 (m, 18H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).

단계 4) 화합물 24-4의 제조

EtOAc 내 HCl의 용액(8 mL, 4 M) 내에 화합물 24-3 (200 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 세척하여 (10 mL) 표제 화합물 24-4를 백색 고체로서 수득하였다 (158 mg, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 544.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ7.71-7.69 (m, 3H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.19-7.25 (m, 2H), 4.93-5.01 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 4H), 2.81-2.98 (m, 4H), 2.01-2.70 (m, 8H), 1.48-1.61 (m, 8H).

단계 5) 화합물 24-5의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (30.0 mL) 내 화합물 24-4 (202 mg, 0.3 mmol), 화합물 1-7-2 (158 mg, 0.907 mmol) 및 EDCI (201 mg, 1.05 mmol)의 용액에 DIPEA (0.42 mL)를 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 급냉하고, and EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 24-5를 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, HPLC: 93.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 857.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ7.72-7.82 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 5.71-5.76 (m, 2H), 5.21-5.23 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.65-3.68 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 10H), 0.83-0.96 (m, 12H).

실시예 25

합성 경로

본원에 개시되는 화합물들을 실시예 11에 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조할 수 있다.

화합물 25-1는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.56-7.57 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H).

화합물 25-2는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.50-1.54 (m, 2H), 1.21-1.33 (m, 2H), 0.88-0.86 (m, 6H).

화합물 25-3는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 471.2 [M+H]⁺; 및

화합물 25-4 (HPLC: 95.6%)는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 855.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.70-7.68 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.04-2.34 (m, 10H), 1.51-1.55 (m, 2H), 1.20-1.32 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 12H).

실시예 26

합성 경로

단계 1) 화합물 26-1의 제조

MeOH (100 mL) 내 L-프롤린 (10 g, 86.9 mmol)의 용액에 SOCl₂ (12.6 mL, 174 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 26-1을 백색 고체로서 수득하였다 (14.3 g, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 130.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).

단계 2) 화합물 26-3의 제조

0℃에서 DCM (50.0 mL) 내 화합물 26-1 (1 g, 6 mmol), 화합물 26-2 (1.5 g, 10 mmol) 및 EDCI (2.2 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.55 mL, 15.5 mmol)를 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 세척하고 (30 mL x 2), 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 26-3을 무색 투명 점성 액체로서 수득하였다 (0.98 g, 63%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 259.12 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.40 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (m, 3H).

단계 3) 화합물 26-4의 제조

혼합 용매 (THF/water (v/v) = 3/2, 25 mL) 내 화합물 26-3 (0.98 g, 3.8 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (0.46 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, pH 2-3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 26-4를 무색 투명 점성 액체로서 수득하였다 (0.93 g, 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 245.11 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.40 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (m, 3H).

단계 4) 화합물 26-5의 제조

아세토니트릴 (20 mL) 내 화합물 26-4 (0.93 g, 3.8 mmol) 및 화합물 14-6 (0.49 g, 1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (5.1 mL, 31 mmol)를 저온에서 N₂ 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/3) 표제 화합물 26-5를 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 38%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 817.12 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.59-5.16 (m, 4H), 5.54 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 6H), 1.26 (t, 3H).

단계 5) 화합물 26-6의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (10 mL) 내 화합물 26-5 (0.3 g, 0.37 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.2 g, 15.5 mmol)의 혼합물을 140℃에서 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/5) 표제 화합물 26-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 65%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 777.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 6H), 1.26 (t, 3H).

실시예 27

합성 경로

단계 1) 화합물 27-2의 제조

DCM (50.0 mL) 내 화합물 26-1 (1 g, 6 mmol), 화합물 27-1 (1.3 g, 6 mmol) 및 EDCI (2.2 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.5 mL, 15.5 mmol)를 0℃에서 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 세척하고 (30 mL x 2), 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 27-2를 무색 투명 점성 액체로 수득하였다 (0.95 g, 48%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 328.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.40 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.56 (m, 2H).

단계 2) 화합물 27-3의 제조

혼합 용매 (THF/water (v/v) = 3/2, 25 mL) 내 화합물 27-2 (0.95 g, 2.9 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (0.45 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, pH 2-3로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 27-3 무색 투명 점성 액체로서 수득하였다 (0.87 g, 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 313.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.40 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (m, H), 1.98 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.56 (m, 2H).

단계 3) 화합물 27-4의 제조

아세토니트릴 (20 mL) 내 화합물 27-3 (0.87 g, 2.79 mmol) 및 화합물 14-6 (0.44 g, 0.9 mmol)의 혼합물에 DIPEA (5.2 mL, 31 mmol)를 저온에서 N₂ 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 27-4를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.79 g, 29.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 953.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.59-5.16 (m, 4H), 5.54 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 3H), 1.26 (t, 3H).

단계 4) 화합물 27-5의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (10 mL) 내 화합물 27-4 (0.3 g, 0.31 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (1.2 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/8) 표제 화합물 27-5를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 77.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 913.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 5.53 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.04 (m, H), 1.98 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 3H), 1.26 (t, 3H).

실시예 28

합성 경로

단계 1) 화합물 28-1의 제조

MeCN (50 mL) 내 화합물 M-1 (2 g, 7.2 mmol) 및 M-2 (1.5 g, 6.55 mmol)의 용액에 DIPEA (1.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 TLC에 의하여 모니터링하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 얼음물로 급냉하고 (10 mL) EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 M-3을 수득하였다 (2.55 g, 94%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 5.54-5.15 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.09 (m, 3H).

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (100 mL) 내 화합물 M-3 (2.55 g, 6.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.6 g, 59.7 mmol)의 혼합물을 130℃에서 5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 M-4를 수득하였다 (1.63 g, 64.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.09 (m, 3H).

화합물 M-4 (1.63 g, 4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.12 g, 4.4 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (71 mg, 0.09 mmol) 및 KOAc (0.98 g, 10 mmol)의 혼합물에 DME (20 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 오일 배스 내에서 90℃에서 5 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 소량의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 28-1을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.77 g, 97.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 4.39 (m,1H), 3.76 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.43 (m, 9H), 1.24 (m, 1H), 1.09 (m, 3H).

단계 2) 화합물 28-2의 제조

THF (30 mL) 내 화합물 N-2 (2 g, 8.7 mmol) 및 HATU (3.5 g, 9.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA (6 mL)를 0℃에서 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 화합물 N-1 (1.8 g, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 급냉하였다. THF를 진공 내에서 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고 진공 내에서 농축하였다. 상기 잔사에 아세트산 (35 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 N-3을 적갈색 고체로서 수득하였다 (2.4 g, 72%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.87 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.94-2.93 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).

화합물 N-3 (2.4 g, 6.3 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.8 g, 7 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.1 g，0.12 mmol) 및 KOAc (1.6 g, 16 mmol)의 혼합물에 DME (30 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 오일 배스 내에서 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 N-4를 수득하였다 (2.1 g, 78%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

화합물 11-1 (54 mg, 0.12 mmol), 화합물 N-4 (50 mg, 0.11 mmol), Pd(PPh₃)₄ (12.7 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 DME (5 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가한 후, 순수 (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (3 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 28-2를 황색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 46.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.39 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 4.94 (m, H), 3.78 (m, H), 3.44 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.83 (s, 4H), 1.82 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 17H), 0.96 (d, 3H).

단계 3) 화합물 28-3의 제조

DME (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매 내에 화합물 28-2 (0.46 g, 0.74 mmol), 화합물 28-1 (0.32 g, 0.7 mmol) 및 탄산칼륨 (0.3 g, 2.1 mmol)의 용액에, Pd(PPh₃)₄ (0.04 g, 0.03 mmol)를 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/4) 표제 화합물 28-3을 황갈색 고체로서 수득하였다 (480 mg, 85%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ13 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.0 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.44-3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 10H), 1.50 (m, 8H), 1.38 (m, 18H), 0.96 (m, 6H).

단계 4) 화합물 28-4의 제조

EtOAc 내 HCl의 용액 (10 mL, 4 M) 내에 화합물 28-3 (480 mg, 0.6 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 28-4 백색 고체로서 수득하였으며 (260 mg, 58%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위하여 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ13 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.0 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.44-3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 10H), 1.50 (m, 8H), 0.96 (m, 6H).

단계 5) 화합물 28-5의 제조

DCM (10.0 mL) 내 화합물 28-4 (260 mg, 0.35 mmol), 화합물 1-7-2 (176 mg, 1 mmol) 및 EDCI (210 mg, 1.1 mmol)의 용액에 DIPEA (0.7 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 28-5를 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 87.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ13 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.40 (d, 2H), 5.0 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 4H), 4.09 (m, 6H), 3.61 (d, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.44-3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 10H), 1.50 (m, 8H), 0.96 (m, 6H).

실시예 29

합성 경로

단계 1) 화합물 29-1의 제조

표제 화합물 29-1을 화합물 18-8 (실시예 18)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 291 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ5.38 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.02 (m, 3H), 0.94 (m, 3H).

단계 2) 화합물 29-2의 제조

0℃에서 MeCN (10 mL) 내 화합물 29-1 (0.2 g, 1.0 mmol) 및 화합물 14-6 (0.233 g, 0.47 mmol)의 용액에 DIPEA (0.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 dried over 무수 Na₂SO₄ and 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 29-2를 (0.29 g, 67.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 909.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.96 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.62-5.21 (m, 4H), 5.44 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m, 9H), 1.02 (m, 6H).

단계 3)화합물 29-3의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (15 mL) 내 화합물 29-2 (0.29 g, 0.32 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (0.25 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물로 세척하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 29-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.155 g, 56.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 870 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.96 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m, 9H), 1.02 (m, 6H).

실시예 30

합성 경로

단계 1) 화합물 30-1의 제조

표제 화합물 30-1을 18-8 (실시예 18)에 대하여 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ5.41 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (d, J = 9.64 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 9.63 Hz, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.03 (m, 6H), 0.93 (m, 3H).

단계 2) 화합물 30-2의 제조

0℃에서 MeCN (15 mL) 내 화합물 30-1 (1.14 g, 3.8 mmol) 및 화합물 14-6 (0.88 g, 1.8 mmol)의 용액에 DIPEA (1.58 mL, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/5) 표제 화합물 29-2를 (0.83 g, 49.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 930.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.96 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.62-5.21 (m, 4H), 5.44 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m, 9H), 1.08 (m, 12H), 1.02 (m, 6H).

단계 3) 화합물 30-3의 제조

밀봉 튜브 내에서 자일렌 (15 mL) 내 화합물 30-2 (0.83 g, 0.89 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (2.3 g, 29.8 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 40/1) 표제 화합물 30-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 65.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 890.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.96 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.25 (m, 9H), 1.08 (m, 12H), 1.02 (m, 6H).

실시예 31

합성 경로

단계 1) 화합물 31-1의 제조

무수 MeOH (10 mL) 내 화합물 1-2 (2.48 g, 12.90 mmol)의 용액에 농축된 염산 (2 mL)을 N₂ 하에 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물에 60-62℃에서 이소아밀 니트라이트 (6 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 에탄올로부터 고체를 재결정화하여 표제 화합물 31-1을 황색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 91.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ3.53 (s, 2H), 3.82 (d, 6H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 12.45 (s, 1H).

단계 2) 화합물 31-2의 제조

에탄올 (15 mL) 내 화합물 31-1 (1.18 g, 5.3 mmol), NaOH (25 mL, 물 내 10%) 및 Pd/C (0.3 g, 10%)의 현탁액을 실온에서 4.5 시간 동안 H₂ (50 Pa) 하에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 상기 셀라이트 패드를 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 농축된 염산 (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 0.5 시간 동안 환류하고, DCM으로 추출하였다 (70 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 31-2를 수득하였다 (0.81g, 79.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.46 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 6.73 (s, 2H).

단계 3) 화합물 31-3의 제조

-78℃에서 무수 DCM (20 mL) 내 화합물 31-2 (1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (1.6 mL, 16.6 mmol)를 N₂ 하에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 얼음물(5 mL)로 급냉하였다. 다음, 물(20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 6/1) 표제 화합물 31-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.77 g, 90.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.43 (s, 4H), 6.70 (s, 2H).

단계 4) 화합물 31-4의 제조

DCM (20 mL) 내 화합물 31-3 (0.5 g, 3.04 mmol)의 용액에 Tf₂O (1.2 mL, 7.1 mmol)를 0℃에서 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가한 후, Et₃N (2.4 mL, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물 (20 mL) 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 31-4를 무색 오일로서 수득하였다 (0.9 g, 69.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.51 (s, 4H), 7.05 (s, 2H).

단계 5) 화합물 31-5의 제조

Dean-Stark 트랩을 구비한 플라스크 내에서 톨루엔 (50 mL) 내 화합물 31-4 (0.43 g, 1 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.186 g, 3 mmol) 및 p-TSA (0.019 g, 0.1 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류하고, 물 내로 붓고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 31-5를 수득하였다 (0.17 g, 36%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ3.38 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 7.03 (s, 2H).

단계 6) 화합물 31-6의 제조

화합물 31-5 (0.19 g, 0.41 mmol), Pd(PPh₃)₄ (46 mg, 0.040 mmol) 및 탄산칼륨 (0.29 g, 2.1 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (8 mL) 내 화합물 3-3-2 (423 mg, 1.02 mmol)을 첨가한 후 순수 (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 교반하고, DME를 진공 내에서 제거하였다. 잔사에 물 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (15 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1) 표제 화합물 31-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 55.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 747.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.491-1.696 (m, 26H), 1.982-2.093 (m, 2H), 3.046 (s, 4H), 3.315-3.510 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.175-5.189 (m, 2H), 7.283 (s, 2H), 7.344-7.487 (m, 6H).

단계 7) 화합물 31-7의 제조

EtOAc (5 mL) 내 화합물 31-6 (0.3 g, 0.4 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액 (5 mL, 4 M)을 첨가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 31-7을 연노란색 고체로서 수득하였으며 (0.22 g, 79.1%), 이를 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다.

단계 8) 화합물 31-8의 제조

DCM (10.0 mL) 내 화합물 31-7 (0.22 g, 0.32 mmol), 화합물 1-7-2 (167 mg, 0.95 mmol) 및 EDCI (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 DIPEA (0.7 mL, 4.23 mmol)를 아이스 배스 내에서 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음, 물 (20 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 31-8을 백색 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 40.2%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 861.6 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.52 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.63 (brs, 2H), 7.40 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 5.45 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.28-2.10 (m, 10H), 1.86 (m, 4H), 0.88 (m, 12H).

실시예 32

합성 경로

단계 1) 화합물 32-1의 제조

아세톤 (120 mL) 내 화합물 O-1 (12.10 g, 115.1 mmol), 브롬화벤질 (13.70 mL, 115.3 mmol) 및 탄산칼륨 (31.81 g, 230.2 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1) 화합물 O-2를 연노란색 액체로서 수득하였다 (16.39 g, 72.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.36-7.23 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.48 (brs, 2H).

톨루엔 (140 mL) 내 화합물 O-2 (14.60 g, 74.77 mmol)의 용액에 삼브롬화인 (21.1 mL, 224.5 mmol)을 0℃에서 N₂ 하에 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 6 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고, 얼음물로 급냉하고 (400 mL), 여과하였다. 여액을 NaOH 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 32-1을 무색 오일로서 수득하였다 (13.30 g, 54.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.36-7.25 (m, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 4H).

단계 2) 화합물 32-2의 제조

N₂ 하에 DMF (15 mL) 내 화합물 1-2 (2.56 g, 14.34 mmol) 및 화합물 32-1 (6.905 g, 21.51 mmol)의 용액에 NaH (1.434g, 35.85 mmol, 미네랄 오일 내 분산된 60%)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 급냉하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 8/1) 표제 화합물 32-2를 수득하였다 (0.752 g, 14.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 352.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.63-7.56 (m, 1H), 7.41-7.22 (m, 6H), 3.82 (d, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H).

단계 3) 화합물 32-3의 제조

아세트산 (40 mL) 내 화합물 32-2 (1.5 g, 4.3 mmol)의 용액에 브롬화수소산 (9.6 mL, 85 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 환류하고, NaHCO₃ 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 32-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.55 g, 39.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.53-7.42 (m, 1H), 7.21-7.02 (m, 6H), 3.53 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H).

단계 4) 화합물 32-4의 제조

0℃에서 무수 DCM (20 mL) 내 화합물 32-3 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 Tf₂O (1.2 mL, 7.1mmol)를 N₂ 하에 첨가한 후, Et₃N (2.4 mL, 17.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물로 급냉하고 (10 mL), EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 32-4를 수득하였다 (0.66 g, 72.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.03-7.88 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.26-2.03 (m, 4H), 1.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H).

단계 5) 화합물 32-5의 제조

N₂ 하에 화합물 32-4 (0.50 g, 0.85 mmol), Pd(PPh₃)₄ (46 mg, 0.0398 mmol) 및 탄산칼륨 (286 mg, 2.07 mmol)의 혼합물에, DME (8 mL) 내 화합물 3-3-2 (0.85 g, 2.06 mmol)의 용액을 첨가한 후 증류수 (2 mL)를 첨가하였다 . 상기 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, DME를 진공 내에서 제거하였다. 잔사에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/EtOAc (v/v) = 1/3) 표제 화합물 32-5를 황색 고체로서 수득하였다 (0.51 g, 69.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.23-7.73 (m, 13H), 5.17 (br, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.43 (br, 2H), 3.06 (br, 2H), 2.22-2.24 (m, 8H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.82 (br, 4H), 1.64 (br, 4H), 1.52 (s, 18H).

단계 6) 화합물 32-6의 제조

EtOAc (4 mL) 내 화합물 32-5 (500 mg, 0.58 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액 (5 mL, 4 M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (20 mL) 표제 화합물 32-6을 황색 고체로서 수득하였으며 (350 mg, 74.7%), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 7) 화합물 32-7의 제조

아이스 배스 내에서 DCM (10.0 mL) 내 화합물 32-6 (350 mg, 0.43 mmol), 화합물 1-7-2 (167 mg, 0.95 mmol) 및 EDCI (300 mg, 1.6 mmol)의 용액에 DIPEA (0.9 mL, 5.44 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 32-7을 백색 고체로서 수득하였다 (102 mg, 24.1%, HPLC: 93%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 977.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz,CDCl₃): δ10.69 (br, 2H), 7.21-7.74 (m, 13H), 5.45-5.50 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.85-2.45 (m, 14H), 1.57-1.75 (m, 4H), 0.90 (br, 12H).

실시예 33

합성 경로

단계 1) 화합물 33-2의 제조

무수 THF (10 mL) 내 Li (1 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 화합물 33-1 (1 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, (p-t-BuC₆H₄)₂ (11 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음물로 급냉하였다. THF를 진공 내에서 제거하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

톨루엔 (10 mL) 내 상기 잔사의 용액에 H₃PO₄ (784 mg, 8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 시간 동안 환류하고, NaHCO₃ 포화용액 (20 mL)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 33-2를 수득하였다 (280 mg, 29.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 235.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.38-7.39 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.41-1.72 (m, 10H).

단계 2) 화합물 33-3의 제조

아이스 배스 내에서 아세토니트릴 (50 mL) 내 화합물 33-2 (2.0 g, 8.5 mmol) 및 NIS (2.1 g, 9.35 mmol)의 용액에 TFA (30 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 33-3을 연노란색 오일로서 수득하였다 (2.4 g, 78.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 361.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.35-7.36 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.39-1.65 (m, 10H).

단계 3) 화합물 33-4의 제조

DCM (15 mL) 내 화합물 33-3 (1.5 g, 4.2 mmol)의 용액에 BBr₃ (4 g, 16 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 얼음물로 급냉하고 (20 mL), EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 33-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 90.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 347.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.36-7.37 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.40-1.64 (m, 10H).

단계 4) 화합물 33-5의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 무수 DCM (50 mL) 내 화합물 33-4 (5.0 g, 14.4 mmol)의 용액에 Tf₂O (3.6 mL, 21.6 mmol)를 주사기를 통하여 첨가한 후 피리딘 (2.4 mL, 28.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아이스 배스 내에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물을 아이스 배스 내에서 얼음물로 급냉하였다. 물 (50 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (60 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 33-5를 무색 오일로서 수득하였다 (6.2 g, 89.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 478.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.37-7.38 (m, 1H), 7.29-7.30 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 1.39-1.65 (m, 10H).

단계 5) 화합물 33-6의 제조

표제 화합물 33-6을 화합물 7-9 (실시예 7)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 559.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.65-7.60 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 5H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.5-3.81 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.34-2.11 (m, 1H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.32-1.45 (m, 12H), 1.04-1.02 (m, 1H), 0.88-0.86 (d, 6H).

단계 6) 화합물 33-7의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 33-5 (3.81 g, 7.98 mmol), 화합물 33-6 (3.71 g, 6.65 mmol), Pd(PPh₃)₄ (768 mg, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨 (2.77 g, 20.1 mmol)의 혼합물에 DME (50.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (10.0 mL)를 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공 내에서 농축하고, 상기 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 33-7을 베이지색 고체로 수득하였다 (4.1 g, 82.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 751.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 5H), 7.40-7.36 (m, 6H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.79-1.52 (m, 10H), 0.88-0.86 (m, 6H).

단계 7) 화합물 33-8의 제조

표제 화합물 33-8을 화합물 11-4 (실시예 11)에 대하여 기재한 절차와 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 690.3 [M+H]⁺; 및

단계 8) 화합물 33-9의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 33-7 (2.74 g, 3.65 mmol), 화합물 33-8 (1.84 g, 3.46 mmol), Pd(PPh₃)₄ (404 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (1.23 g, 0.89 mmol)의 혼합물에, DME (20.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후, 순수 (4.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 33-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.21 g, 34.2%, HPLC: 95.4%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 1039.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.70-7.68 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 5H), 7.35-7.37 (m, 5H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.04-2.34 (m, 10H), 1.53-1.59 (m, 10H), 0.86-0.93 (m, 12H).

실시예 34

합성 경로

단계 1) 화합물 34-3의 제조

THF (20 mL) 내 화합물 34-2 (530 mg, 4.14 mmol)의 용액에 LiHMDS (5.8 mL, 1 M)를 -25℃에서 적가하였다 상기 혼합물을 -25℃에서 1 시간 동안 교반하고, THF 내 화합물 34-1 (1.08 g, 5.38 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화용액 (10 mL)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 34-3을 수득하였다 (510 mg, 49.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 249.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.14-7.19 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 4H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.19 (t, J =7.12 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 34-4의 제조

THF (8 mL), MeOH (4 mL) 및 H₂O (2 mL)의 혼합 용매 내 화합물 34-3 (0.51 g, 2.05 mmol)의 용액에 LiOH (215 mg, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL). 수성 층을 pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하여 조 생성물을 제공하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

무수 DCM (20 mL) 내 상기 조 생성물의 용액에 알루미늄 클로라이드 (549 mg, 4.12 mmol)에 이어 옥살릴 클로라이드 (260 mg, 2.05 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 염산 (1 M)으로 급냉하고, DCM으로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 표제 화합물 34-4를 연노란색 오일로서 수득하였다 (125 mg, 30.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 203.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.35-7.37 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 4H).

단계 3) 화합물 34-5의 제조

아이스 배스 내에서 화합물 34-4 (0.82 g, 4.05 mmol) 및 트리에틸실란(1.86 g, 16.0 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 34-5를 무색 오일로서 수득하였다 (0.60 g, 78.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 189.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.36-7.37 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 4H).

단계 4) 화합물 34-6

아세토니트릴 (20 mL) 내 화합물 34-5 (0.85 g, 4.5 mmol) 및 NIS (1.1 g, 5.9 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 아이스 배스 내에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 20/1) 표제 화합물 34-6을 무색 오일로서 수득하였다 (1.2 g, 84.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 315.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.34-7.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 4H).

단계 5) 화합물 34-7의 제조

-78℃에서 DCM (15 mL) 내 화합물 34-6 (1.1 g, 3.5 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 (3.5 g, 14 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 얼음물(20 mL)에 적가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 34-7을 회색 고체로서 수득하였다 (0.95 g, 90.4%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 301.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.35-7.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H).

단계 6) 화합물 34-8의 제조

아이스 배스 내에서 N₂ 하에 무수 DCM (30 mL) 내 화합물 34-7 (2.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 Tf₂O (2.7 mL, 16.4 mmol)를 주사기를 통하여 서서히 첨가한 후 피리딘 (1.3 mL, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 결과 형성되는 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 상기 아이스 배스를 제거하였다. 결과 형성되는 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 얼음물(10 mL)로 급냉하였다 (10 mL). 다음, 물(10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 34-8을 무색 오일로서 수득하였다 (3.2 g, 88.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 432.9 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.34-7.36 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 4H).

단계 7) 화합물 34-9의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 34-8 (3.44 g, 7.98 mmol), 화합물 11-2 (3.3 g, 6.65 mmol), Pd(PPh₃)₄ (768 mg, 0.79 mmol) 및 탄산칼륨 (2.77 g, 19.9 mmol)의 혼합물에 DME (50.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (10.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 70/1) 표제 화합물 34-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 78.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 675.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 6H), 1.96-1.94 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 6H).

단계 8) 화합물 34-10의 제조

N₂ 하에 100 mL의 2-구 플라스크 내에서 화합물 34-9 (2.407 g, 3.5 mmol), 화합물 25-3 (1.84 g, 3.9 mmol), Pd(PPh₃)₄ (404 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (1.23 g, 8.8 mmol)의 혼합물에 DME (20.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 순수 (4.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (50.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 34-10을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.19 g, 39.1%, HPLC: 97.39%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 869.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.71-7.67 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.15-5.18 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.22 (s, 2H), 3.20 (S, 2H), 2.14-2.34 (m, 10H), 2.13-2.01 (m, 6H), 0.86-0.93 (m, 12H).

실시예 35

합성 경로

본원에 개시되는 화합물들을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조할 수 있다.

화합물 35-1은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 379.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.34-7.73 (m, 8H), 5.17 (br, 2H), 3.43 (br, 2H), 3.06 (br, 2H), 2.22-2.24 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 8H), 1.82 (br, 4H), 1.64 (br, 4H), 1.52 (s, 18H).

화합물 35-2 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 557.4 [M-4HCl+H]⁺¹; 및

H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.98-8.00 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 5.34-5.40 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 1.62-1.95 (m, 8H).

화합물 35-3 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 436.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.69 (br, 2H), 7.41-7.74 (m, 8H), 5.45-5.50 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.85-2.45 (m, 10H), 1.57-1.75 (m, 8H), 0.90 (br, 12H).

실시예 36

합성 경로

단계 1) 화합물 36-1의 제조

표제 화합물 36-1을 화합물 17-7 (실시예 17)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 776.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.80 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 5.80 (br, 1H), 5.35 (br, 1H), 5.15 (br, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.12-2.25 (br, 2H), 1.72-1.96 (m, 6H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.40 (br, 4H), 1.26 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).

단계 2) 화합물 36-2의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 무수 탄산칼륨 (37.5 mg, 0.271 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (6.3 mg, 0.00545 mmol)의 혼합물에, DME (4 mL) 내 화합물 36-1 (84.3 mg, 0.1086 mmol) 및 화합물 3-3-2 (53.9 mg, 0.1304 mmol)의 용액을 첨가한 후, 증류수 (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한 후, DME를 진공 내에서 제거하고, 증류수 (15 mL) 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 36-2 황색 고체로서 수득하였다 (87.4 mg, 88.1%, HPLC: 95.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 457.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.81 (br, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.84 (br, 2H), 7.63 (br, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.39 (br, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 5.19 (br, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.21-2.25 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 4H), 1.85 (br, 2H), 1.53 (br, 6H), 1.43 (br, 4H), 1.26 (s, 18H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

단계 3) 화합물 36-3의 제조

CH₂Cl₂ (6 mL) 내 화합물 36-2 (55.6 mg, 0.0609 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 3.5 mL) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (10 mL) 표제 화합물 36-3을 황색 고체로서 수득하였다 (42.1 mg, 94.9%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 583.4 [M-4HCl+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.11 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 4H), 7.79 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.66 (br, 2H), 7.50 (br, 1H), 5.22-5.28 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.74-2.77 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.85 (br, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H).

단계 4) 화합물 36-4의 제조

DCM (8 mL) 내 화합물 36-3 (0.0401 g, 0.055 mmol), 화합물 1-7-2 (0.029 g, 0.1655 mmol) 및 EDCI (0.0423 g, 0.221 mmol)의 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.605 mmol)를 아이스 배스 내에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 36-4를 황색 고체로서 수득하였다 (0.0462 g, 93.6%, HPLC: 98.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 449.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.83 (br, 1H), 10.45 (br, 1H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 5H), 7.33-7.35 (m, 3H), 5.45-5.46 (m, 2H), 5.25-5.35 (m, 2H), 4.92-5.07 (m, 2H), 4.34-4.36 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.91-2.40 (m, 10H), 1.65-1.78 (m, 8H), 0.88-0.90 (m, 12H).

실시예 37

합성 경로

단계 1) 화합물 37-1의 제조

N₂ 하에 무수 DMF (10 mL) 내 화합물 36-1 (0.0739 g, 0.0952 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.0726 g, 0.286 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.0078 g, 0.00955 mmol) 및 KOAc (0.0374 g, 0.381 mmol)의 용액을 100℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. DMF를 제거한 후, H₂O (20 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 37-1 황색 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 83.6%, HPLC: 85.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 754.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 5.35 (br, 1H), 5.21 (br, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.19-2.31 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 1.39 (s, 12H), 1.25 (s, 9H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

단계 2) 화합물 37-2의 제조

N₂ 하에 25 mL의 2-구 플라스크 내에서 무수 탄산칼륨 (0.055 g, 0.398 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.0092 g, 0.00796 mmol)의 혼합물에 DME (12 mL) 내 화합물 37-1 (0.12 g, 0.159 mmol) 및 화합물 2-7-2 (0.1157 g, 0.318 mmol)의 용액을 첨가한 후 증류수 (3 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 2 시간 동안 교반하고, DME를 진공 내에서 제거하고, 증류수 (25 mL) 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 37-2를 황색 고체로서 수득하였다 (0.0847 g, 61.6%, HPLC: 90.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 432.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.21 (br, 1H), 7.81 (br, 2H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.47 (br, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.17-2.19 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.25 (s, 18H), 0.88 (m, 2H), 0.07 (s, 9H).

단계 3) 화합물 37-3의 제조

CH₂Cl₂ (2 mL) 내 화합물 37-2 (84.7 mg, 0.0981 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 5 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 37-3을 황색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 94.9%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 267.2 [M-4HCl+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14-5.23 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.89-1.90 (m, 4H), 1.70-1.73 (m, 2H).

단계 4) 화합물 37-4의 제조

DCM (5 mL) 내 화합물 37-3 (0.075 g, 0.111 mmol), 화합물 1-7-2 (0.0583 g, 0.333 mmol) 및 EDCI (0.0851 g, 0.444 mmol)의 용액에 DIPEA (0.2 mL, 1.21 mmol)를 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 37-4를 황색 고체로서 수득하였다 (0.086 g, 91.8%, HPLC: 96.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 424.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.78 (br, 1H), 10.51 (br, 1H), 8.25 (br, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.42-5.48 (m, 2H), 5.24-5.34 (m, 2H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.90-2.35 (m, 10H), 1.67-1.79 (m, 8H), 0.98 (m, 12H).

실시예 38

합성 경로

본원에 개시된 화합물들을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조할 수 있다.

화합물 38-1 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 528.7 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 5.40-5.43 (m, 2H), 5.22 (br, 2H), 4.93-5.02 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 4H), 2.99 (s, 4H), 1.89-2.24 (m, 8H), 1.61-1.62 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 0.88-0.94 (m, 4H), 0.07 (s, 18H).

화합물 38-2 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 595.6 [M-4HCl+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.36 (s, 2H), 5.21-5.24 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.59-2.61 (m, 2H), 2.41-2.42 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 8H).

화합물 38-3 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 455.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.50 (br, 2H), 7.75 (br, 4H), 7.49 (br, 4H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (s, 2H), 5.46 (br, 2H), 5.26-5.29 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.67-3.70 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.93-2.18 (m, 6H), 1.55-1.68 (m, 8H), 0.88 (br, 12H).

실시예 39

합성 경로

단계 1) 화합물 39-1의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.38 g, 1.526 mmol), 무수 탄산칼륨 (0.4786 g, 3.463 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.0801 g, 0.0693 mmol)의 혼합물에 DME (8 mL) 내 화합물 8-3 (0.3246 g, 0.693 mmol)의 용액을 첨가한 후 증류수 (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 2 시간 동안 교반하고, DME 진공 내에서 제거하였다. 잔사에 증류수 (15 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 50/1) 표제 화합물 39-1을 황색 고체로서 수득하였다 (0.273 g, 95.1%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 415.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.31-8.33 (m, 4H), 7.62-7.64 (m, 4H), 7.34 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 1.56 (s, 8H).

단계 2) 화합물 39-2의 제조

DCM (10 mL) 및 MeOH (15 mL)의 혼합 용매 내 화합물 39-1 (0.27 g, 0.651 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 H₂ 하에 교반한 다음, Pd/C를 여과해냈다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 39-2를 백색 고체로서 수득하였다 (0.221 g, 95.7%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 355.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.27-7.30 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 6.74-6.76 (m, 4H), 3.65 (br, 4H), 2.97 (s, 4H), 1.57 (s, 8H).

단계 3) 화합물 39-3의 제조

DCM (10 mL) 내 화합물 39-2 (0.12 g, 0.339 mmol), Boc-L-프롤린 (0.2186 g, 1.016 mmol) 및 EDCI (0.2599 g, 1.356 mmol)의 용액에 DIPEA (0.336 mL, 2.033 mmol)를 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 39-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.2058 g, 81.2%, HPLC: 95.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 649.3 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.54 (br, 2H), 7.57-7.59 (m, 4H), 7.41-7.43 (m, 4H), 7.24 (s, 2H), 4.49 (br, 2H), 3.44 (br, 4H), 2.95 (s, 4H), 1.95 (br, 4H), 1.59 (br, 12H), 1.51 (s, 18H).

단계 4) 화합물 39-4의 제조

CH₂Cl₂ (5 mL) 내 화합물 39-3 (0.095 g, 0.1268 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 5 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 39-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.0684 g, 86.8%, HPLC: 96.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 275.3 [M-2HCl+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.68-7.70 (m, 4H), 7.45-7.47 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 4.42-4.46 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 6H), 1.62-1.65 (m, 4H), 1.57 (m, 4H).

단계 5) 화합물 39-5의 제조

DCM (10 mL) 내 화합물 39-4 (0.1124 g, 0.181 mmol), 화합물 1-7-2 (0.0952 g, 0.543 mmol) 및 EDCI (0.139 g, 0.725 mmol)의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.815 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 39-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.1496 g, 95.8%, HPLC: 93.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 863.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.41 (s, 2H), 7.50-7.52 (br, 4H), 7.33-7.36 (br, 4H), 7.14 (s, 2H), 5.41-5.43 (m, 2H), 4.81-4.84 (m, 2H), 4.35-4.39 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.64-3.67 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.51 (br, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.97-1.02 (m, 12H).

실시예 40

합성 경로

단계 1) 화합물 40-1의 제조

N₂ 하에 50 mL의 2-구 플라스크 내에서 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2 -일)페닐)에타논 (0.9937 g, 4.04 mmol), 무수 탄산칼륨 (1.267 g, 9.17 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.212 g, 0.183 mmol)의 혼합물에, DME (16 mL) 내 화합물 8-3 (0.8593 g, 1.835 mmol)의 용액을 첨가한 후 증류수 (4 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 N₂ 하에 2 시간 동안 교반하였다. DME를 진공 내에서 제거하고, 증류수 (15 mL) 첨가하였다, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 40-1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.68 g, 90.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 409.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.05 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.33 (s, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.66 (s, 6H), 1.56-1.64 (m, 8H).

단계 2) 화합물 40-2의 제조

CH₂Cl₂ (20 mL) 내 화합물 40-1 (0.39 g, 0.955 mmol) 및 DIPEA (0.563 mL, 3.822 mmol)의 화합물에 TBDMSOTf (0.7571 g, 2.864 mmol)을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 40-2를 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 3) 화합물 40-3의 제조

THF (10 mL) 내 화합물 40-2 (0.609 g, 0.956 mmol)의 용액에 THF (10 mL) 내 NBS (0.3404 g, 1.912 mmol)의 용액을 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 40-3을 백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 96.1%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.08 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.34 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 1.58-1.62 (m, 8H).

단계 4) 화합물 40-4의 제조

CH₃CN 내 화합물 40-3 (0.3072 g, 0.542 mmol) 및 (2R,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸피롤idine-2-카르복실ic acid (0.3118 g, 1.36 mmol)의 용액에 DIPEA (0.1759 g, 1.361 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 40-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.4089 g, 87.4%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 763.8 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.98-8.01 (m, 4H), 7.58-7.61 (m, 4H), 7.33 (s, 2H), 5.24-5.66 (m, 4H), 4.37-4.46 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 8H), 1.47, 1.44 (s, 18H), 1.11-1.13 (m, 6H).

단계 5) 화합물 40-5의 제조

자일렌 (15 mL) 내 화합물 40-4 (0.102 g, 0.102 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.6934 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 가열하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 41-5를 황색 고체로서 수득하였다 (0.2577 g, 69.5%, HPLC: 99.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 412.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.48 (br, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.48-7.52 (m, 4H), 7.32 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.97-4.99 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.51-2.52 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 8H), 1.50, 1.46 (s, 18H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

단계 6) 화합물 40-6의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 40-5 (0.081 g, 0.0984 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 2 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 표제 화합물 40-6을 황색 고체로서 수득하였다 (0.0704 g, 93.1%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 312.3 [M-4HCl+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.12 (s, 2H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.36 (s, 2H), 5.27-5.31 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 8H), 1.12-1.19 (m, 6H).

단계 7) 화합물 40-7의 제조

DCM (7 mL) 내 화합물 40-6 (0.1561 g, 0.203 mmol), 화합물 1-7-2 (0.1071 g, 0.611 mmol) 및 EDCI (0.1563 g, 0.815 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 40-7 황색 고체로서 수득하였다 (0.1253 g, 65.8%, HPLC: 90.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 469.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.60 (br, 2H), 7.70-7.73 (m, 4H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.32 (s, 2H), 7.18 (s, 2H), 5.46 (br, 2H), 5.21-5.36 (m, 4H), 3.88-4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.12-3.33 (m, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 8H), 1.11-1.18 (m, 6H), 0.85-0.98 (m, 12H).

실시예 41

합성 경로

단계 1) 화합물 41-1의 제조

둥근 바닥 플라스크 내에서 PPh₃MeBr (5.05 g, 14.2 mmol)를 -20℃로 냉각한 다음, 여기에 포타슘 tert-부타놀레이트 (14.9 mL, 1.0 M in THF, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -5℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 화합물 8-1 (1.72 g, 7.07 mmol)을 첨가하였다. TLC에 의하여 모니터링하여 반응이 완료될 때까지 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 H₂O (10 mL)로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 41-1을 연노란색 오일로서 수득하였다 (1.07 g, 62.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 242.12 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶): δ5.01 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95 (2s, 2H), 3.64 (2s, 3H), 3.01 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.38 (2s, 9H).

단계 2) 화합물 41-2의 제조

톨루엔 (30 mL) 내 디에틸 아연 (2.297 g, 18.60 mmol)의 용액에 클로로요오도메탄 (6.569 g, 37.24 mmol)을 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (15 mL) 내 화합물 41-1 (1.5 g, 6.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 18 시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화용액 (20 mL)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 4). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 1 시간 동안 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 41-2를 백색 고체로서 수득하였다 (0.58 g, 36.5%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 156.2 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.33-4.47 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 1H), 1.44, 1.40 (s, s, 9H), 0.50-0.62 (m, 4H).

단계 3) 화합물 41-3의 제조

CH₂Cl₂ (6 mL) 내 화합물 41-2 (0.69 g, 2.7 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 10 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 41-3을 무색 오일로서 수득하였다 (0.5 g, 96.5%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 156.2 [M-HCl+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ4.62-4.66 (m, 1H), 4.44-4.45 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.61 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.16-1.19 (m, 1H), 0.87-0.88 (m, 1H), 0.79-0.81 (m, 1H).

단계 4) 화합물 41-4의 제조

DCM (20 mL) 내 화합물 41-3 (0.53 g, 2.77 mmol), 화합물 1-7-2 (0.729 g, 4.16 mmol) 및 EDCI (1.063 g, 5.55 mmol)의 용액에 DIPEA (2.4 mL, 14.52 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 41-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.6067 g, 70.2%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 313.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.42-5.44 (br, 1H), 4.68-4.71 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 0.93-1.05 (m, 6H), 0.61-0.66 (m, 4H).

단계 5) the preparation of 화합물 41-5의 제조

THF (10 mL) 내 화합물 41-4 (0.2 g, 0.64 mmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 내 LiOH·H₂O (0.1346 g, 3.2 mmol)의 용액을 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 수상을 HCl (10%)로 pH 1로 조정하고 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 41-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.1581 g, 82.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 299.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.06 (br, 1H), 5.76 (br, 1H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 6H), 0.64-0.68 (m, 4H).

단계 6) 화합물 41-6의 제조

CH₃CN (5 mL) 내 화합물 41-5 (0.1136 g, 0.38 mmol) 및 화합물 40-3 (0.1027 g, 0.181 mmol)의 용액에 DIPEA (0.083 mL, 0.504 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 41-6을 황색 고체로서 수득하였다 (0.1089 g, 60.0%, HPLC: 94.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 1001.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.98 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.32 (s, 2H), 5.68 (m, 2H), 5.41 (br, 2H), 5.24 (m, 2H), 4.86-4.88 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.58 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 4H), 2.27-2.32 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 8H), 0.84-1.05 (m, 20H).

단계 7) 화합물 41-7의 제조

자일렌 (10 mL) 내 화합물 41-6 (0.102 g, 0.102 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.1569 g, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 가열하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (CH₂Cl₂/MeOH (v/v) = 60/1) 표제 화합물 41-7을 백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 40.8%, HPLC: 96.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 481.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.81 (br, 1H), 10.45 (br, 1H), 7.72-7.74 (m, 5H), 7.50-7.56 (m, 5H), 7.33 (s, 2H), 5.37-5.51 (m, 4H), 4.23-4.26 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 8H), 0.90-1.10 (m, 20H).

실시예 42

합성 경로

단계 1) 화합물 42-1의 제조

MeOH (50 mL) 내 L-피로글루탐산 (10 g, 77.5 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (5.5 mL, 75.8 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 고체 NaHCO₃를 첨가하고, MeOH를 제거하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (35 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 1 시간 동안 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 42-1을 무색 액체로서 수득하였다 (7.5 g, 67.6%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 144.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.38 (br, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.23-2.39 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 1H).

단계 2) 화합물 42-2의 제조

MeCN (30 mL) 내 화합물 42-1 (6.45 g, 45.06 mmol)의 용액에 DMAP (0.5503 g, 4.5 mmol) 및 di-tert-부틸 디카보네이트 (10.816 g, 49.56 mmol)를 아이스 배스 내에서 차례대로 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 표제 화합물 42-2를 무색 액체로서 수득하였다 (5.0 g, 45.6%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 144.2 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.57-4.60 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

단계 3) 화합물 42-3의 제조

톨루엔 (50 mL) 내 화합물 42-2 (3.74 g, 15.4 mmol)의 용액에 리튬 트리에틸보로하이드라이드 (1.793 g, 16.9 mmol)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. -78℃에서 70 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 DIPEA (3.2 mL, 19.4 mmol), DMAP (0.1877 g, 1.54 mmol) 및 TFAA (3 mL, 40.4 mmol)을 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 42-3을 황색 액체로서 수득하였다 (2.26 g, 64.8%, HPLC: 97%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 128.2 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ6.52-6.65 (br, 1H), 4.91-4.96 (br, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 1.44-1.49 (br, 9H).

단계 4) 화합물 42-4의 제조

톨루엔 (6 mL) 내 디에틸 아연 (0.4871 g, 3.94 mmol)의 용액에 클로로요오도메탄 (1.394 g, 7.9 mmol)을 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 45 분 동안 교반한 후, 톨루엔 (4 mL) 내 화합물 42-3 (0.3 g, 1.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 추가로 18 시간 동안 교반한 후, NH₄Cl 포화용액 (15 mL)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 42-4를 황색 액체로서 수득하였다 (0.19 g, 59.7%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 142.2 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.51-4.64 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.56 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.50, 1.41 (s, 9H), 0.65-0.75 (m, 3H).

단계 5) 화합물 42-5의 제조

THF (20 mL) 내 화합물 42-4 (1.02 g, 4.23 mmol)의 용액에 H₂O (10 mL) 내 LiOH·H₂O (0.8888 g, 21.2 mmol) 용액을 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 수상을 HCl (10%)로 pH 1로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 42-5 백색 고체로서 수득하였다 (0.8371 g, 87.0%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 226.2 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ4.46-4.53 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.48, 1.41 (s, 9H), 0.80-0.89 (m, 1H), 0.66-0.73 (m, 1H).

단계 6) 화합물 42-6의 제조

CH₃CN (10 mL) 내 화합물 14-6 (0.344 g, 0.7 mmol) 및 화합물 42-5 (0.4 g, 1.76 mmol)의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.76 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 42-6을 백색 고체로서 수득하였다 (0.44 g, 80.1%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 683.9 [M-99]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97-8.00 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.10-5.64 (m, 4H), 4.74-4.81 (m, 2H), 3.58-3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 8H), 1.50 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.01-1.06 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 2H).

단계 7) 화합물 42-7의 제조

자일렌 (10 mL) 내 화합물 42-6 (0.42 g, 0.536 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.826 g, 10.72 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 42-7을 황색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 50.2%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 372.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.81 (br, 1H), 10.36 (br, 1H), 7.44-7.79 (m, 6H), 7.13-7.23 (m, 2H), 5.30 (br, 2H), 3.55 (br, 2H), 3.26 (br, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 8H), 1.55 (br, 18H), 0.85-0.89 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).

단계 8) 화합물 42-8의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 42-7 (0.07 g, 0.094 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 2 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (10 mL) 표제 화합물 42-8을 황색 고체로서 수득하였다 (0.059 g, 90.8%, HPLC: 94.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 272.2 [M-4HCl+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.11 (br, 1H), 7.86-7.94 (m, 3H), 7.65-7.66 (m, 3H), 7.42-7.44 (br, 1H), 5.73 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.02-3.11 (br, 4H), 2.69-2.71 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 8H), 1.29-1.31 (m, 4H), 1.22 (m, 2H).

단계 9) 화합물 42-9의 제조

DCM (15 mL) 내 화합물 42-8 (0.15 g, 0.22 mmol), 화합물 1-7-2 (0.1149 g, 0.66 mmol) 및 EDCI (0.1667 g, 0.875 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 42-9를 황색 고체로서 수득하였다 (0.0844 g, 45.2%, HPLC: 97.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 429.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.70 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (br, 1H), 5.52-5.58 (m, 4H), 4.56-4.58 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.25 (br, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.52-2.54 (m, 2H), 1.89-2.11 (m, 6H), 1.58-1.62 (m, 6H), 0.85-0.94 (m, 18H).

실시예 43

합성 경로

단계 1) 화합물 43의 제조

DCM (15 mL) 내 화합물 42-8 (0.1648 g, 0.244 mmol), 클로로아세틸-L-이소류신 (0.1393 g, 0.736 mmol) 및 EDCI (0.1882 g, 0.982 mmol)의 용액에 DIPEA (0.5 mL, 3.03 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 43을 황색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 41.4%, HPLC: 98.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 443.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.69 (br, 1H), 10.32 (br, 1H), 7.81-7.83 (br, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.46 (br, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.11 (br, 1H), 5.48-5.58 (m, 4H), 4.57-4.59 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.23-3.34 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 4H), 2.53 (br, 2H), 1.85-2.09 (m, 6H), 1.57-1.63 (m, 6H), 0.79-0.94 (m, 18H).

실시예 44

합성 경로

단계 1) 화합물 44-1의 제조

톨루엔 (15 mL) 내 R-1-페닐에틸아민 (1.3 mL, 10.1 mmol)의 용액에 무수 Na₂SO₄(3.48 g, 24.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물에 에틸 글리옥살레이트 (1 mL, 10.1 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 44-1을 황색 액체로서 수득하였으며 (1.9 g, 91.8%, HPLC: 95%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 2) 화합물 44-2의 제조

DMF (15 mL) 내 화합물 44-1 (2.0 g, 9.7 mmol)의 용액에 TFA (0.75 mL, 10.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2 분후, 상기 혼합물에 새로 증류된 시클로펜타-1,3-디엔 (1.29 g, 19.5 mmol) 및 물 2 방울을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 NaHCO₃ 용액(10%, 20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 고체 Na₂CO₃로 pH 8로 조정하고, PE로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 10/1) 표제 화합물 44-2를 연노란색 액체로서 수득하였다 (2.38 g, 90.0%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.17-7.35 (m, 5H), 6.42 (br, 1H), 6.26-6.28 (br, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.20 (br, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 3) 화합물 44-3의 제조

EtOH (60 mL) 내 화합물 44-2 (2.0 g, 7.37 mmol)의 용액에 Pd/C (0.7 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H₂ (20 atm) 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 44-3을 황색 액체로서 수득하였다 (1.2 g, 96.2%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 170.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ4.15-4.21 (m, 2H), 3.55 (br, 1H), 3.33 (br, 1H), 2.63 (br, 1H), 2.32 (br, 1H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

단계 4) 화합물 44-4의 제조

DCM (25 mL) 내 화합물 44-3 (0.68 g, 4.02 mmol), 화합물 1-7-2 (1.057 g, 6.03 mmol) 및 EDCI (1.543 g, 8.05 mmol)의 화합물에 DIPEA (2.1 mL, 12.7 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (30 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (35 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 44-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.74 g, 56.4%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 327.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.44 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.02 (br, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (br, 1H), 2.04 (br, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 5) 화합물 44-5의 제조

THF (25 mL) 내 화합물 44-4 (0.74 g, 2.27 mmol)의 용액에 H₂O (10 mL) 내 수산화리튬 (0.4767 g, 11.35 mmol) 용액을 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 수상을 HCl (10%)로 pH 1로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 44-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.55 g, 81.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 299.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ4.52 (br, 1H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (br, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.73 (br, 1H), 1.98-2.01 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

단계 6) 화합물 44-6의 제조

CH₃CN (15 mL) 내 화합물 14-6 (0.36 g, 0.73 mmol) 및 화합물 44-5 (0.55 g, 1.84 mmol)의 용액에 DIPEA (0.305 mL, 1.84 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 44-6을 백색 고체로서 수득하였다 (0.48 g, 70.6%, HPLC: 92.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 463.3 [M+2H]²⁺; and

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54-5.63 (m, 2H), 5.43 (br, 2H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.43 (br, 2H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.20-4.21 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.23-3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.18-2.21 (m, 2H), 1.51-2.07 (m, 20H), 0.95-1.06 (m, 12H).

단계 7)화합물 44-7의 제조

자일렌 (15 mL) 내 화합물 44-6 (0.26 g, 0.28 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.4328 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 44-7을 백색 고체로서 수득하였다 (0.124 g, 49.8%, HPLC: 99.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 443.4 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.85 (br, 1H), 10.44 (br, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.54 (br, 2H), 4.73 (br, 2H), 4.36-4.40 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.47-3.54 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 12H), 1.59-1.65 (m, 8H), 0.85-0.97 (m, 12H).

실시예 45

합성 경로

단계 1) 화합물 45-1의 제조

MeOH (50 mL) 내 L-피페콜린산 (10 g, 77.4 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (8.5 mL, 117.2 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 45-1 백색 고체로서 수득하였다 (11.0 g, 79.1%, HPLC: 65%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 144.1 [M-HCl+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.02 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (br, 1H), 3.15 (br, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (br, 1H).

단계 2) 화합물 45-2의 제조

DCM (40 mL) 내 화합물 45-1 (1.0 g, 5.57 mmol), 화합물 1-7-2 (1.468 g, 8.38 mmol) 및 EDCI (2.142 g, 11.17 mmol)의 용액에 DIPEA (5 mL, 30.25 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (40 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (35 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 45-2를 무색 액체로서 수득하였다 (1.5 g, 89.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 301.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.62 (br, 1H), 5.43 (br, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 2.27-2.30 (br, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 3H), 0.87-0.91 (m, 3H).

단계 3) 화합물 45-3의 제조

THF (40 mL) 내 화합물 45-2 (1.41 g, 4.7 mmol)의 용액에 H₂O (20 mL) 내 수산화리튬 (0.987 g, 23.5 mmol) 용액을 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (25 mL x 3). 수상을 HCl (10%)로 pH 1로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (35 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 45-3을 백색 고체로서 수득하였다 (1.22 g, 90.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 285.1 [M-H]^- ; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.15 (br, 1H), 5.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.33 (br, 1H), 2.03-2.05 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

단계 4) 화합물 45-4의 제조

CH₃CN (15 mL) 내 화합물 14-6 (0.3685 g, 0.75 mmol) 및 화합물 45-3 (0.54 g, 1.89 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 45-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.42 g, 61.7%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 901.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (br, 4H), 5.42 (br, 2H), 5.35 (br, 2H), 4.65-4.69 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.45 (br, 2H), 1.54-1.81 (m, 20H), 0.99-1.01 (m, 6H), 0.84-0.87 (m, 6H).

단계 5) 화합물 45-5의 제조

자일렌 (15 mL) 내 화합물 45-4 (0.42 g, 0.466 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.7178 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 45-5를 황색 고체로서 수득하였다 (0.2618 g, 65.2%, HPLC: 96.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 431.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.78 (br, 1H), 11.39 (br, 1H), 7.70-7.85 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 5.82-5.85 (br, 2H), 5.53 (br, 2H), 5.34 (br, 2H), 4.60 (br, 2H), 4.41-4.43 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.82 (br, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.22-2.37 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 14H), 1.10-1.11 (m, 6H), 0.87-0.88 (m, 6H).

실시예 46

합성 경로

단계 1) 화합물 46-1의 제조

표제 화합물 46-1을 화합물 45-2 (실시예 45)에 대하여 기재한 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 257.1 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82 (br, 1H), 6.14 (br, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.41-1.54 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 46-2의 제조

CH₃CN (25 mL) 내 화합물 10-5-2 (0.5372 g, 1.01 mmol) 및 화합물 46-1 (0.71 g, 2.75 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.5 mL, 3.02 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 46-2를 백색 고체로서 수득하였다 (0.33 g, 35.6%, HPLC: 100%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 845.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.80 (br, 2H), 5.54 (br, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.34 (br, 2H), 4.75-4.78 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 1.54-1.80 (m, 18H), 1.33-1.35 (m, 6H).

단계 3) 화합물 46-3의 제조

자일렌 (15 mL) 내 화합물 46-2 (0.33 g, 0.39 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.6014 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 46-3을 황색 고체로서 수득하였다 (0.2429 g, 77.3%, HPLC: 93.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 403.4 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.76 (br, 1H), 11.38 (br, 1H), 7.83 (br, 2H), 7.45 (br, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 5.99 (br, 2H), 5.83 (br, 2H), 5.61 (br, 2H), 4.69-4.73 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.59-1.67 (m, 10H), 1.26-1.30 (m, 6H).

실시예 47

합성 경로

단계 1) 화합물 47-1의 제조

CH₃CN (15 mL) 내 (S)-3-(tert-부톡시카보닐)티아졸리딘-2-카르복시산 (0.419 g, 1.8 mmol) 및 화합물 14-6 (0.5 g, 1.02 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 47-1을 백색 고체로서 수득하였다 (0.49 g, 60.4%, HPLC: 97.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.29-5.49 (m, 6H), 3.82-3.93 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.05 (br, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.54-1.69 (m, 8H), 1.49 (s, 18H).

단계 2) 화합물 47-2의 제조

자일렌 (25 mL) 내 화합물 47-1 (0.49 g, 0.62 mmol)의 용액에 NH₄OAc (0.95 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 47-2를 빨간색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 64.4%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 378.0 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.74 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 7.30-7.62 (m, 4H), 7.12-7.22 (m, 4H), 6.22 (br, 2H), 3.87-3.88 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 2.93-3.13 (m, 6H), 1.59-1.64 (m, 8H), 1.47 (s, 18H).

단계 3) 화합물 47-3의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 47-2 (0.3 g, 0.4 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl (4 M, 5 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (15 mL) 표제 화합물 47-3을 빨간색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 89.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 278.0 [M-4HCl+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.86-7.91 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (br, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.64-1.69 (m, 8H).

단계 4) 화합물 47-4의 제조

DCM (15 mL) 내 화합물 47-3 (0.15 g, 0.214 mmol), 화합물 1-7-2 (0.113 g, 0.64 mmol) 및 EDCI (0.165 g, 0.86 mmol)의 용액에 DIPEA (0.4 mL, 2.4 mmol)를 아이스 배스 내에서 서서히 적가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 47-4를 빨간색 고체로서 수득하였다 (0.0934 g, 50.2%, HPLC: 95.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 435.2 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.73 (br, 1H), 11.35 (br, 1H), 7.31-7.71 (m, 4H), 7.11-7.25 (m, 4H), 6.25 (br, 2H), 5.81 (br, 2H), 5.56 (br, 2H), 3.85-3.87 (m, 4H), 3.76 (s, 6H), 3.28 (br, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.68-2.73 (m, 2H), 1.57-1.62 (m, 8H), 1.09-1.12 (m, 6H), 0.87-0.89 (m, 6H).

실시예 48

합성 경로

단계 1) 화합물 48-1의 제조

1,2-디클로로에탄 (40 mL) 내 알루미늄 클로라이드 (2.12 g, 16.0 mmol)의 현탁액에 브로모아세틸 클로라이드 (1.2 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 화합물 10-1 (1.29 g, 6.37 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 얼음물(5 mL)로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 15/1) 표제 화합물 48-1을 백색 고체로서 수득하였다 (1.75 g, 85.0%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 324.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.60-1.62 (m, 4H).

단계 2) 화합물 48-2의 제조

CH₂Cl₂ (40 mL) 내 화합물 48-1 (0.97 g, 3.0 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 CH₂Cl₂ (20 mL) 내 삼브롬화붕소 (6.0 g, 23.95 mmol) 용액을 -40℃에서 서서히 첨가하였다 다음, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 얼음물(10 mL)로 급냉하고, CH₂Cl₂로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 48-2를 백색 고체로서 수득하였다 (0.84 g, 90.3%, HPLC: 98%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 310.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.71-1.74 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 4H).

단계 3) 화합물 48-3의 제조

CH₂Cl₂ (30 mL) 내 화합물 48-2 (0.80 g, 2.59 mmol)의 용액에 피리딘 (1.4 mL, 17.4 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.76 mL, 10.46 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다 다음, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 소량의 물로 급냉하고, CH₂Cl₂로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 4/1) 표제 화합물 48-3을 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.14 g, 99.8%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 442.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 1.61-1.74 (m, 8H).

단계 4) 화합물 48-4의 제조

무수 CH₃CN (22 mL) 내 화합물 48-3 (1.08 g, 2.45 mmol)의 용액에 DIPEA (1.1 mL, 6.66 mmol) 및 Boc-L-프롤린 (1.04 g, 4.83 mmol)을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/3) 표제 화합물 48-4를 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.4 g, 99.3%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 576.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).

단계 5) 화합물 48-5의 제조

자일렌 (20 mL) 내 화합물 48-4 (1.4 g, 2.43 mmol)의 용액에 NH₄OAc (2.2 g, 28.54 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 5 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물에 H₂O (30 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 48-5를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 54.1%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 556.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.49 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.99-5.00 (m, 1H), 3.41-3.42 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.51 (s, 9H).

단계 6) 화합물 48-6의 제조

DME (50.0 mL) 및 H₂O (10.0 mL)의 혼합 용매 내에 화합물 3-3-2 (3.30 g, 7.98 mmol), 1-브로모-4-요오도벤젠 (1.88 g, 6.65 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.768 g, 0.66 mmol) 및 K₂CO₃ (2.77 g, 2.00 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 밤새 교반한 다음, 자연 냉각시켰다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (50.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.62 g, 89.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 444.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.22 (s, 0.5H), 7.86-7.87 (m, 0.5H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 2H), 5.05-5.16 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 1.86-2.46 (m, 4H), 1.27 (s, 9H).

DMF (40 mL) 내 상기 베이지색 화합물 (4.53 g, 10.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.88 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.833 g, 1.02 mmol) 및 KOAc (3.0 g, 30.6 mmol)의 용액을 N₂ 하에 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H₂O (20 mL)로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 48-6을 백색 고체로서 수득하였다 (4.67 g, 93.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 490.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.23 (s, 0.5H), 7.87-7.88 (m, 0.5H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 5.04-5.12 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 2H), 1.84-2.41 (m, 4H), 1.34 (s, 12H), 1.25 (s, 9H).

단계 7) 화합물 48-7의 제조

DME (50.0 mL) 및 H₂O (10.0 mL)의 혼합 용매 내 화합물 48-5 (2.21 g, 3.98 mmol), 화합물 48-6 (1.63 g, 3.33 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.384 g, 0.33 mmol) 및 K₂CO₃ (1.38 g, 9.98 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 밤새 교반한 다음, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 첨가하였다 H₂O (50.0 mL). 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 48-7을 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.26 g, 88.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.74-7.71 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 2H), 5.35-5.37 (m, 1H), 5.20-5.21 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.05-2.24 (m, 8H), 1.55-1.59 (m, 8H), 1.27 (s, 18H).

단계 8) 화합물 48-8의 제조

EtOAc (50.0 mL) 내 화합물 48-7 (10.0 g, 13.0 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액(4 M, 60.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (50 mL) 표제 화합물 48-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (8.0 g, 86.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.72-7.75 (m, 2H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.33-7.34 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 5.31-5.32 (m, 1H), 5.21-5.23 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.06-2.25 (m, 8H), 1.56-1.59 (m, 8H).

단계 9) 화합물 48-9의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 48-8 (0.151 g, 0.21 mmol), EDCI (0.22 g, 1.15 mmol) 및 화합물 1-7-2 (0.15 g, 0.86 mmol)의 현탁액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 DIPEA (0.5 mL, 3.02 mmol)를 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 40/1) 표제 화합물 48-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 26.8%, HPLC: 95.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 884.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.71-7.73 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 2H), 5.35-5.37 (m, 1H), 5.20-5.21 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 2H), 3.90-3.92 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.05-2.24 (m, 10H), 1.55-1.59 (m, 8H), 0.84-0.91 (m, 12H).

실시예 49

합성 경로

단계 1) 화합물 49-1의 제조

표제 화합물 49-1을 화합물 14-6 (실시예 14)에 대하여 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 555.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.57 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.58-1.30 (m, 10H).

단계 2) 화합물 49-2의 제조

CH₃CN (30 mL) 내 화합물 49-1 (4.4 g, 7.9 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (20 mL) 및 DIPEA (4.1 mL, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 여기에 Boc-L-프롤린 (3.8 g, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 첨가하였다 H₂O (60 mL). 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 2/1) 표제 화합물 49-2를 연노란색 고체로서 수득하였다 (4.4 g, 67.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 846.1 [M+Na]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 3H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.76-5.45 (m, 2H), 5.45-5.13 (m, 2H), 4.55-4.39 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.17-1.86 (m, 4H), 1.58-1.30 (m, 28H).

단계 3) 화합물 49-3의 제조

자일렌 (12 mL) 내 화합물 49-2 (1.01 g, 1.22 mmol)의 용액에 NH₄OAc (1.51 g, 19.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 밤새 가열한 다음, 자연 냉각시키고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 첨가하였다 H₂O (20 mL). 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) 표제 화합물 49-3을 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.59 g, 61.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 785.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.13 (s, br, 1H), 10.59 (s, br, 1H), 7.98-7.78 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.62-3.35 (m, 4H), 3.14-2.87 (m, 6H), 2.30-2.12 (m, 4H), 2.12-1.88 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 28H).

단계 4) 화합물 49-4의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 49-3 (0.56 g, 0.72 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액 (4 M, 13 mL)을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였더니, 연노란색 고체가 침전되어 나왔다. 소량의 원하는 화합물이 검출될 때까지 반응을 LC-MS에 의하여 모니터링하였다. 다음, 상기 혼합물을 방치하고, 상청액을 폐기하였다. 잔사를 초음파 세정기 내 초음파 처리 보조 하에 EtOAc (5 mL)로 세척한 다음, 방치시키고, 상청액을 폐기하였다. 세척을 4 회 이상 반복한 다음, 잔사를 진공 내에서 농축하여 화합물 49-4를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.51 g, 97.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 583.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ8.30-7.00 (m, 8H), 5.25-4.55 (m, 4H), 3.67-3.33 (m, 4H), 2.80-1.95 (m, 14H), 1.30-0.50 (m, 10H).

단계 5) 화합물 49-5의 제조

화합물 49-4 (0.20 g, 0.27 mmol), 화합물 1-7-2 (0.15 g, 0.86 mmol), EDCI (0.23 g, 1.20 mmol) 및 HOBT (0.12 g, 0.89 mmol)의 혼합물에, 아이스 배스 내에서 N₂ 하에 CH₂Cl₂ (5 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 DIPEA (0.62 mL, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (15 mL) 및 CH₂Cl₂ (15 mL)를 첨가하였다. 수상을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (15 mL x 2). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 49-5를 백색 분말로서 수득하였다 (0.10 g, 40.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 449.4 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ11.13 (s, br, 1H), 10.59 (s, br, 1H), 7.95-7.70 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38-5.20 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.92-3.60 (m, 10H), 2.48-1.90 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.58-1.35 (m, 10H), 0.98-0.75 (m, 12H).

실시예 50

합성 경로

단계 1) 화합물 50-1의 제조

CH₃CN (20 mL) 내 화합물 18-9 (0.94 g, 1.86 mmol)의 용액에 DIPEA (0.97 mL, 5.59 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, Boc-L-프롤린 (0.88 g, 4.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 50-1을 연노란색 도프로서 수득하였다 (1.01 g, 70.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 772.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.03-7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.65-5.15 (m, 4H), 4.52-4.39 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.18-1.88 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 28H).

단계 2) 화합물 50-2의 제조

자일렌 (12 mL) 내 화합물 50-1 (1.01 g, 1.31 mmol)의 용액에 NH₄OAc (1.51 g, 19.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 가열한 다음, 자연 냉각시키고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 첨가하였다 H₂O (20 mL). 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 30/1) 표제 화합물 50-2를 황갈색 고체로서 수득하였다 (0.59 g, 61.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 733.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.78-7.59 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.01 (br, 2H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.02-2.85 (m, 4H), 2.42-1.90 (m, 8H), 1.62-1.30 (m, 28H).

단계 3) 화합물 50-3의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 내 화합물 50-2 (0.56 g, 0.76 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액(4 M, 13 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였더니, 연노란색 고체가 침전되었다. 소량의 원하는 화합물이 검출될 때까지 반응을 LC-MS에 의하여 모니터링하였다. 다음, 상기 혼합물을 방치시키고, 상청액을 폐기하였다. 잔사를 초음파 세정기 내 초음파 처리의 보조 하에 EtOAc (5 mL)로 세척한 다음, 방치시키고, 상청액을 폐기하였다. 세척을 4 회 이상 반복한 다음, 잔사를 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 50-3을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.51 g, 98.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 533.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.81-7.74 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.10 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 4H), 2.88 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 10H).

단계 4) the preparation of 화합물 50-4의 제조

화합물 50-3 (0.20 g, 0.29 mmol), 화합물 1-7-2 (0.15 g, 0.88 mmol), EDCI (0.23 g, 1.18 mmol) 및 HOBT (0.12 g, 0.88 mmol)의 혼합물에, 아이스 배스 내에서 N₂ 하에 CH₂Cl₂ (5 mL)를 주사기를 통하여 첨가한 후 DIPEA (0.62 mL, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에, H₂O (15 mL) 및 CH₂Cl₂ (15 mL)를 첨가하였다. 수상을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (15 mL x 2). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 50-4를 백색 분말로서 수득하였다 (0.10 g, 40.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 845.5 [M-H]^-; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82-7.58 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.70-5.59 (m, 2H), 5.32-5.22 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.78-3.60 (m, 8H), 3.04-2.80 (m, 6H), 2.46-1.90 (m, 8H), 1.52-1.35 (m, 12H), 0.93-0.78 (m, 12H).

실시예 51

합성 경로

단계 1) 화합물 51-1의 제조

아이스 배스 내에서 무수 CH₃CN (15 mL) 내 화합물 17-2 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 DIPEA (0.82 mL, 5.0 mmol) 및 화합물 J-3 (0.64 g, 2.4 mmol)을 차례로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 51-1을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 77.5%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 534.66 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.52 (m, 2H), 5.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.93-2.35 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 8H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 6H).

단계 2) 화합물 51-2의 제조

자일렌 (25 mL) 내 화합물 51-1 (3.74 g, 6.3 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (4.9 g, 63.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 5 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) 표제 화합물 51-2를 연노란색 고체로서 수득하였다 (2.5 g, 69.4%, HPLC: 96%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 571.72 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.60 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 7.31-7.44 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.93-2.35 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 8H), 1.02-1.07 (m, 1H), 0.88 (d, J = 8.0 Hz, 6H).

단계 3) 화합물 51-3의 제조

DMF (15 mL) 내 화합물 51-2 (1.5 g, 2.6 mmol)의 용액에 NaCl (0.42 g, 10.5 mmol)을 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 SEMCl (0.94 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음물로 급냉하고 (10 mL), EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1) 표제 화합물 51-3을 무색 슬러리로서 수득하였다 (1.26 g, 58.3%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 832.24 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-5.18 (m, 5H), 4.59-4.67 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 4H), 2.90-3.04 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.56-1.77 (m, 8H), 0.02 (d, J = 2.0 Hz, 18H).

단계 4) 화합물 51-4의 제조

EtOAc (5 mL) 내 화합물 51-3 (1.25 g, 1.5 mmol)의 용액에 CH₃OH (15 mL) 및 Pd(OH)₂/C (0.4 g)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ (1 atm) 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 51-4를 백색 고체로서 수득하였다 (1.03 g, 92.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 742 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-5.17 (m, 3H), 4.59-4.66 (m, 2H), 3.92-3.95 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 3H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 8H), 0.87-0.95 (m, 6H), 0.79-0.80 (m, 2H), 0.02 (d, J = 2.0 Hz, 18H).

단계 5) 화합물 51-5의 제조

무수 CH₂Cl₂ (20 mL) 내 화합물 51-4 (1.0 g, 1.3 mmol)의 용액에 피리딘 (0.7 mL, 8.7 mmol)을 0℃에서 서서히 적가하였다. 다음, 연노란색 혼합물에 Tf₂O (0.9 mL, 5.3 mmol)를 0℃에서 서서히 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 소량의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 51-5를 무색 투명 슬러리로서 수득하였다 (0.48 g, 42.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.11 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 3.93-3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 4H), 2.93-3.02 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.04-2.28 (m, 4H), 1.67-1.71 (m, 8H), 0.79-0.94 (m, 8H), 0.02 (d, J = 2.0 Hz, 18H).

단계 6) 화합물 51-6의 제조

CH₃OH (25 mL) 내 화합물 Q-1 (2 g, 15.3 mmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (3.4 mL, 46.9 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3.5 시간 동안 환류하고, 진공 내에서 농축하여 화합물 Q-2를 백색 고체로서 수득하였다 (2.76 g, 99.5%). 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ3.68 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).

THF (20 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합 용매 내 벤질 클로로포르메이트 (3.7 mL, 26.3 mmol) 및 K₂CO₃ (10.6 g, 76.7 mmol)의 용액에 화합물 Q-2 (3.1 g, 17.1 mmol)를 한번에 첨가하면서 상기 혼합물을 강하게 교반하였다. 첨가 후반에, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 묽은 염산으로 pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 Q-3을 연노란색 오일로서 수득하였다 (3 g, 62.8%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.47 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).

DCM (20 mL) 내 화합물 Q-3 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 Dess-Martin (3.0 g, 7.1 mmol)을 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EA (v/v) = 5/1) 화합물 Q-4를 황색 오일로서 수득하였다 (0.79 g, 79.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.47 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).

Dean-Stock 트랩을 구비한 플라스크 내에서 톨루엔 (20 mL) 내 화합물 Q-4 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액에 에틸렌글리콜 (0.8 mL, 15.7 mmol) 및 TsOH (0.14 g, 0.8 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 완료 후, 상기 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수 (15 mL)로 별개로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 6/1) 화합물 Q-5를 무색 점착성 액체로서 수득하였다 (0.54 g, 46.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ7.47 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.24 Hz), 7.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).

CH₃OH (150 mL) 내 화합물 Q-5 (0.59 g, 1.8 mmol)의 용액에 Pd/C (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 하에 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 화합물 Q-6를 수득하였다 (0.34 g, 98.9%). 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ4.18 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).

아이스 배스 내에서 DCM (50 mL) 내 화합물 Q-6 (3.48 g, 18.6 mmol)의 용액에 화합물 Q-7 (3.26 g, 18.6 mmol), DIPEA (12.3 mL, 74.4 mmol) 및 EDCI (7.1 g, 37.0 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H₂O로 세척하고 (20 mL), 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 화합물 Q-8을 연노란색 오일로서 수득하였다 (2.5 g, 39.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ9.80 (s, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 0.87 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).

THF (5 mL) 및 H₂O (5 mL)의 혼합 용매 내 화합물 Q-8 (0.9 g, 2.6 mmol)의 용액에 LiOH (0.12 g, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 묽은 염산으로 pH 2로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 화합물 Q-9를 백색 고체로서 수득하였다 (0.85 g, 99.0%). 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ9.80 (s, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 0.87 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).

CH₃CN (30 mL) 내 화합물 Q-9 (1.78 g, 5.4 mmol)의 용액에 화합물 Q-10 (1.65 g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물에 DIPEA (1.1 mL, 6.7 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 화합물 Q-11을 연노란색 고체로서 수득하였다 (2.76 g, 97.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ9.30 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.27 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 5.34-5.72 (m, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.91 (m, 3H), 0.89 (m, 3H).

자일렌 (20 mL) 내 화합물 Q-11 (3.0 g, 5.7 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.4 g, 57.1 mmol)의 현탁액을 밀봉 튜브 내에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 결과 형성되는 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 화합물 Q-12를 황갈색 고체로서 수득하였다 (2.6 g, 89.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ9.30 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.27 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 4.52 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 0.91 (m, 3H), 0.89 (m, 3H).

DMF (50 mL) 내 화합물 Q-12 (4.0 g, 7.9 mmol), PdCl₂ (dppf)·CH₂Cl₂ (0.64 g, 0.8 mmol), 무수 아세트산칼륨 (1.94 g, 19.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (3.11 g, 12.2 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 90℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (100 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/DCM (v/v) = 4/1) 표제 화합물 51-6을 백색 고체로서 수득하였다 (4.15 g, 94.7%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ9.30 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.27 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.25 Hz), 4.52 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.91 (m, 3H), 0.89 (m, 3H).

단계 7) 화합물 51-7의 제조

N₂ 하에 화합물 51-5 (0.47 g, 0.54 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.037 g, 0.03 mmol) 및 K₂CO₃ (0.22 g, 1.6 mmol)의 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) and H₂O (1.5 mL) 내 화합물 51-6 (0.53 g, 0.96 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (15 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/CH₃COCH₃ (v/v) = 2/1) 표제 화합물 51-7을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.18 g, 28.9%, HPLC: 95%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 1022.33 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.77-7.78 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 5.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61-4.68 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 7H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 6H), 2.93-3.06 (m, 4H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 6H), 1.53-1.64 (m, 8H), 0.78-0.95 (m, 12H), 0.02 (d, J = 2.0 Hz, 18H).

단계 8) 화합물 51-8의 제조

CH₂Cl₂ (8 mL) 내 화합물 51-7 (0.13 g, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 진공 내에서 농축하고, 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 pH 7~8로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/10) 표제 화합물 51-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.07 g, 69.6%, HPLC: 95.25%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 892.2 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.63 (brs, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 4H), 6.97-7.00 (m, 1H), 5.47-5.50 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 4H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 2.91-2.97 (m, 6H), 2.05-2.32 (m, 8H), 1.61-1.65 (m, 8H), 0.90-0.93 (d, J = 2.0 Hz, 12H).

실시예 52

합성 경로

단계 1) 화합물 52-1의 제조

DMF (10 mL) 내 화합물 24-1 (0.5 g, 0.66 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.233 g, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.054 g, 0.07 mmol) 및 KOAc (0.193 g, 1.97 mmol)의 용액을 N₂ 하에 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 H₂O (3 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) to give 화합물 52-1 (0.4 g, 81.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 740.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82-7.80 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.41-7.42 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 5.87-5.88 (m, 0.5H), 5.44-5.45 (m, 0.5H), 5.23-5.24 (m, 1H), 5.00-5.01 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.31-2.22 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 8H), 1.36-1.44 (m, 9H), 1.26-1.28 (m, 12H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

단계 2) 화합물 52-2의 제조

THF (150 mL) 내 화합물 S-1 (10.0 g, 53.2 mmol), 화합물 S-2 (11.5 g, 53.4 mmol) 및 HATU (40.46 g, 106.4 mmol)의 용액에 DIPEA (10.0 mL, 60.5 mmol)를 아이스 배스 내에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 아이스 배스 내에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고, 진공 내에서 농축하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

빙초산 (100 mL) 내 상기 조 생성물의 용액을 120℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 고체 NaHCO₃로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다 (80 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/3) 화합물 S-3을 수득하였다 (3.6 g, 21.89%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 310.0 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.37-8.38 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 5.39-5.41 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 7H).

농축 염산 (25 mL) 내 화합물 S-3 (6.4 g, 20.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. THF (60 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합 용매 내 상기 조 생성물의 혼합물에 NaHCO₃ (19.8 g, 235.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, Boc₂O (5.4 mL, 23.5 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공 내에서 농축하고, EtOAc로 추출하였다 (60 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 화합물 52-2 (6.0 g, 78.9%)를 수득하였다. 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 368.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.43-8.52 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 5.12-5.14 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 2.00-2.25 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).

단계 3) 화합물 52-3의 제조

DME (1 mL) 및 H₂O (0.2 mL)의 혼합 용매 내 화합물 52-1 (0.03 g, 0.04 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.0047 g, 0.004 mmol), 화합물 52-2 (0.016 g, 0.044 mmol) 및 K₂CO₃(0.017 g, 0.12 mmol)의 현탁액을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여액을 H₂O (5 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (20 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) 화합물 52-3을 수득하였다 (0.032 g, 89.2%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 900.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.85-7.83 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 7.44-7.57 (m, 4H), 5.87-5.88 (m, 0.5H), 5.43-5.44 (m, 0.5H), 5.23 (m, 2H), 5.00-5.01 (m, 1H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.42-1.98 (m, 8H), 1.71-1.62 (m, 8H), 1.36-1.44 (m, 18H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

단계 4) 화합물 52-4의 제조

EtOAc (5 mL) 내 화합물 52-3 (0.21 g, 0.23 mmol)의 용액에 실온에서 EtOAc 내 HCl 용액 (6 M, 20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 세척하여 (30 mL) 화합물 52-4를 백색 고체로서 수득하였다 (0.163 g, 98.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 570.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.66-7.52 (m, 6H), 5.38-5.44 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89-2.68 (m, 4H), 2.41-2.20 (m, 4H), 1.61-1.58 (m, 8H), 1.36-1.44 (m, 18H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).

단계 5) 화합물 52-5의 제조

DCM (10 mL) 내 화합물 52-4 (0.206 g, 0.29 mmol), 화합물 1-7-2 (10.15 g, 0.86 mmol) 및 EDCI(0.192 g, 1.0 mmol)의 현탁액에 DIPEA (0.50 mL)를 아이스 배스 내에서 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 (10 mL)으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 52-5를 백색 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 31.2%, HPLC: 94.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 884.5 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 2H), 5.67-5.69 (m, 1H), 5.51-5.22 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.91-2.42 (m, 8H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 8H), 1.23-1.29 (m, 12H).

실시예 53

합성 경로

본원에 개시된 화합물들을 실시예 8에 기재된 것과 유사한 절차에 의하여 제조할 수 있다.

화합물 53-1은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.1518 (s, 2H), 2.8309 (s, 4H), 1.5131-1.5572 (m, 10H), 0.2519 (s, 18H).

화합물 53-2는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.2118 (s, 2H), 3.2739 (s, 2H), 2.8739 (s, 4H), 1.254-1.4643 (m, 10H).

화합물 53-3은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 705.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃Cl): δ10.62-10.67 (br, 2H), 7.22-7.25 (m, 4H), 4.92 (br, 2H), 3.379 (br, 4H), 2.94 (s, 4H), 2.123 (br, 4H), 1.896 (br, 4H), 1.24-1.49 (m, 28H).

화합물 53-4는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 505.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ8.02-8.08 (br, 2H), 7.39 (s, 2H), 5.10 (br, 2H), 3.57 (br, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.66 (br, 2H), 2.46 (br, 2H), 2.35 (br, 2H), 2.22 (br, 2H), 1.254-1.4643 (m, 10H).

화합물 53-5는 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 820.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.19-7.23 (m, 4H), 5.07-5.09 (br, 2H), 4.57 (br, 2H), 4.18-4.20 (d, 2H, J = 7.36 Hz), 3.94-3.96 (br, 2H), 3.80-3.83 (br, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.90-2.91 (br, 4H), 2.26-2.28 (br, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 6H), 1.27-1.32 (m, 10H), 0.87-0.91 (m, 12H).

실시예 54

합성 경로

단계 1) 화합물 54-1의 제조

CH₃CN (40.0 mL) 내 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (1.62 g, 5.829 mmol), 화합물 13-1 (1.5 g, 5.550 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 아이스 배스 내에서 냉각시켰다. 상기 혼합물에 DIPEA (1.1 mL, 6.656 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 4.0 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 54-1을 연노란색 고체로서 수득하였다 (1.94 g, 72.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 482.1 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.73 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.56 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.68 Hz, 1H), 4.55-4.59 (t, J = 6.36 Hz, 1H), 3.71 (br, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.45-2.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.24-1.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.07-1.08 (br, 1H), 1.03-1.05 (d, J = 6.76 Hz, 3H), 0.92-0.93 (d, J = 6.76 Hz, 3H).

단계 2) 화합물 54-2의 제조

자일렌 (40.0 mL) 내 화합물 54-1 (1.94 g, 4.030 mmol)의 용액에 NH₄OAc (6.226 g, 80.77 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 135℃에서 밤새 환류하고, 자연 냉각시키고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 54-2를 황색 고체로서 수득하였다 (1.58 g, 85.0%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 462.1 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.35 (s, 1H), 7.62-7.64 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.45-7.454 (d, J = 1.84 Hz, 2H), 7.157 (s, 1H), 5.46-5.54 (br, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.85-1.89 (br, 1H), 1.24-1.28 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 1.02-1.04 (br, 1H), 0.81-0.85 (m, 6H).

단계 3) 화합물 54-3의 제조

화합물 54-2 (1.545 g, 3.349 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.225 g, 4.8246 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.263 g, 0.3216 mmol) 및 KOAc (0.947 g, 9.65 mmol)의 혼합물에 DMF (20.0 mL)를 N₂ 하에 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고 자연 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (80.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (40.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 54-3을 베이지색 고체로서 수득하였다 (1.34 g, 78.68%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 511.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.31 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 4H), 7.39-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49-5.59 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.89-1.91 (br, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.24-1.27 (t, J = 7.08 Hz, 2H), 1.02-1.04 (br, 1H), 0.81-0.85 (m, 6H).

단계 4) 화합물 54-4의 제조

N₂ 하에 화합물 1-11 (0.772 g, 1.73 mmol), 화합물 54-3 (0.8 g, 1.5735 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.182 g, 0.15749 mmol) 및 K₂CO₃ (0.656 g, 4.7464 mmol)의 혼합물에 DME (15.0 mL) 및 H₂O (3.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (50.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 54-4를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.6288 mg, 57.03%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 701.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.82-7.84 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 5.48-5.56 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.95-2.99 (d, J = 14.12 Hz, 2H), 2.50-2.51 (br, 1H), 1.85-1.95 (br, 1H), 1.64-1.68 (br, 5H), 1.256 (s, 3H), 0.81-0.88 (br, 7H).

단계 5) 화합물 54-5의 제조

N₂ 하에 화합물 54-4 (0.1981 g, 0.2827 mmol), 화합물 13-4 (0.15 g, 0.311 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.033 g, 0.0285 mmol) 및 K₂CO₃ (0.118 g, 0.854 mmol)의 혼합물에 DME (5.0 mL) 및 H₂O (1.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (50.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 54-5를 베이지색 고체로서 수득하였다 (166.5 mg, 64.9%, HPLC: 97.07%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 454.2 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.77-7.86 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.32-7.33 (m, 3H), 5.72-5.75 (d, J = 10.88 Hz, 1H), 5.54-5.56 (br, 1H), 5.44-5.66 (br, 2H), 4.56-4.61 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.01-3.03 (m, 4H), 2.54-2.57 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.17-2.20 (br, 2H), 1.25-1.33 (br, 10H), 1.05-1.15 (br, 5H), 0.81-0.85 (m, 12H).

실시예 55

합성 경로

단계 1) 화합물 55-1의 제조

CH₃CN (30.0 mL) 내 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (0.308 g, 1.1081 mmol), 화합물 44-5 (0.3 g, 1.0055 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 DIPEA (0.21 mL, 1.2081 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.0 시간 동안 교반하고, 상기 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 55-1을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.3326 g, 66.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 496.3 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.75 (d, J = 8.52 Hz, 2H)，7.68 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.56 Hz, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.24-1.27 (m, 1H), 1.07-1.08 (br, 1H), 1.03-1.05 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 6H).

단계 2) 화합물 55-2의 제조

자일렌 (15.0 mL) 내 화합물 55-1 (0.3326 g, 0.6714 mmol)의 용액에 NH₄OAc (1.035 g, 13.43 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 135℃에서 밤새 환류하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (20 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 55-2를 황색 고체로서 수득하였다 (0.188 g, 58.94%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 476.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.35 (s, 1H), 7.62-7.64 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.45-7.454 (d, J = 1.84 Hz, 2H), 7.157 (s, 1H), 5.46-5.54 (br, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 4H), 1.45-1.47 (m, 2H), 0.81-0.85 (m, 6H).

단계 3) 화합물 55-3의 제조

화합물 55-2 (0.1881 g, 0.3957 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (150.75 mg, 0.596 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.033 g, 0.04041 mmol) 및 KOAc (0.11645 g, 1.187 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DMF (10.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (50.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (40.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 55-3을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 96.75%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 523.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.48 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 4H), 7.41-7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.49 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 12H), 0.81-0.85 (m, 6H).

단계 4) 화합물 55-4의 제조

화합물 1 (0.09396 g, 0.2105 mmol), 화합물 55-3 (0.1 g, 0.1914 mmol), Pd(PPh₃)₄(22.1 mg, 0.01914 mmol) 및 K₂CO₃ (79.82 mg, 0.574 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (5.0 mL) 및 H₂O (1.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (15.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 포화 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 55-4를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.109 g, 79.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 701.7 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.84-7.82 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 4H), 1.78-1.52 (m, 4H), 0.88-0.86 (m, 6H).

단계 5) 화합물 55-5의 제조

THF (20 mL) 내 화합물 44-5 (0.583 g, 1.9542 mmol), HATU (0.782 g, 2.0566 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에 아이스 배스 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물에 DIPEA (0.41 mL, 2.481 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후반에, 아이스 배스를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 아이스 배스 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물에 THF (10 mL) 내 4-브로모-1,2-벤젠디아민 (0.4024 g, 2.152 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.0 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 M-1을 갈색 오일로서 수득하였다 (1.34 g).

빙초산 (40 mL) 내 화합물 M-1 (1.34 g)의 용액을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 아이스 배스 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 기체 발생이 더 이상 없을 때까지 Na₂CO₃ 포화용액 (20 mL)으로 급냉하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (100 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (150 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/1) 화합물 M-2를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.5983 g, 68.06%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 450.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.59-7.52 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 5.41-5.38 (m, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H).

화합물 M-2 (0.147 g, 0.327 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.125 g, 0.4922 mmol), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.027 g, 0.0327 mmol) 및 KOAc (0.097 g, 0.9884 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DMF (5.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 화합물 55-5를 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 55.5%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 497.3 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.85-7.80 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 5.45-5.41 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.88-0.84 (m, 6H).

6) 화합물 55-6의 제조

화합물 55-4 (0.05 g, 0.06995 mmol), 화합물 55-5 (0.039 g, 0.0786 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.008 g, 0.007 mmol) 및 K₂CO₃ (0.03 g, 0.21 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (5.0 mL) 및 H₂O (1.0 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 H₂O (25.0 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (DCM/MeOH (v/v) = 50/1) 표제 화합물 55-6을 베이지색 고체로서 수득하였다 (0.0265 g, 40.5%, HPLC: 93.88%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 468.2 [M+2H]²⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.69-7.71 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.25-7.26 (m, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.16-5.19 (m, 1H), 4.56-4.59 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 2H), 3.94-4.08 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.97 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.04-2.34 (m, 6H), 1.76-1.87 (m, 8H), 1.53-1.59 (m, 8H), 1.46-1.49 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 12H).

실시예 56

합성 경로

단계 1) 화합물 56-1의 제조

CH₂Cl₂ (8 mL) 내 3-요오도아닐린 (0.92 g, 4.2 mmol), EDCI (1.2 g, 6.3 mmol) 및 Boc-L-프롤린 (1.08 g, 5 mmol)의 현탁액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 DIPEA (3.0 mL)를 서서히 첨가하였다. 다음, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (헥산/DCM (v/v) = 1/1) 표제 화합물 56-1을 수득하였다 (1.7 g, 97.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 439.0 [M+Na]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.62 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.36 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

단계 2) 화합물 56-2의 제조

화합물 56-1 (0.8 g, 1.9 mmol), 화합물 10-4-1 (0.5 g, 1.6 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.18 g, 0.16 mmol) 및 K₂CO₃ (1.1 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (20 mL) 및 H₂O (5 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 표제 화합물 56-2를 수득하였다 (0.62 g, 81.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.48 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 10H), 1.49 (s, 9H).

단계 3) 화합물 56-3의 제조

무수 CH₂Cl₂ (30 mL) 내 화합물 56-2 (0.80 g, 1.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 피리딘 (1.4 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.76 mL)을 차례로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 56-3을 무색 오일로서 수득하였다 (0.87 g, 84.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.62 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (brs, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 10H), 1.50 (s, 9H).

단계 4) 화합물 56-4의 제조

화합물 56-3 (0.87 g, 1.4 mmol), 화합물 1-5-2 (0.66 g, 1.5 mmol), Pd(PPh₃)₄(0.18 g, 0.16 mmol) and K₂CO₃ (1.1 g, 8.0 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (20 mL) 및 H₂O (5 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 56-4를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.78 g, 70.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.48 (s, 1H), 7.80-7.17 (m, 11H), 4.99 (m, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 10H), 1.51 (s, 18H).

단계 5) 화합물 56-5의 제조

EtOAc (10 mL)내 화합물 56-4 (0.7 g, 0.9 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액 (4 M, 11 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (30 mL) 표제 화합물 56-5를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.55 g, 84.6%). 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 6) 화합물 56-6의 제조

CH₂Cl₂ (5 mL) 내 화합물 56-5 (0.2 g, 0.28 mmol), EDCI (0.22 g, 1.15 mmol) 및 화합물 1-7-2 (0.15 g, 0.86 mmol)의 현탁액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 DIPEA (0.5 mL)를 서서히 첨가하여 연노란색 투명 용액을 수득하였다. 다음, 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 56-6을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 36.4%, HPLC: 95.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 887.4 [M+H]⁺; 및

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ9.62 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53-7.17 (m, 10H), 5.41 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 10H), 0.89 (m, 12H).

실시예 57

합성 경로

단계 1) 화합물 57-3의 제조

THF (50 mL) 내 화합물 57-1 (10 g, 41.1 mmol)의 용액에 N₂ 하에 -78℃에서 NaNH(SiMe₃)₂ (45.2 mL, 45.2 mmol, 1M in THF)를 적가하였다. After 상기 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 화합물 57-2 (15.4 g, 43.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, NaHCO₃ (50 mL) 포화용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하였다 (100 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 4/1) 화합물 57-3을 무색 오일로서 수득하였다 (14.8 g, 95.9%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.72 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 9H).

단계 2) 화합물 57-5의 제조

화합물 57-3 (5.0 g, 13.3 mmol), 화합물 57-4 (1.0 g, 16.7 mmol), Pd(PPh₃)₄ (0.465 g, 0.402 mmol) 및 Na₂CO₃ 수용액 (2M, 15 mL)의 혼합물에 N₂ 하에 DME (50 mL)를 주사기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 도안 교반하고, 자연 냉각하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사에 물 (15 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (30.0 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 3/1) 표제 화합물 57-5를 무색 오일로서 수득하였다 (2.25 g, 70.1%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ5.36 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 3.72 (m, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.42-1.47 (m, 9H).

단계 3) 화합물 57-6의 제조

화합물 57-5 (3.76 g, 15.6 mmol) 및 LiOH (1.3 g, 54.3 mmol)의 혼합물에 THF (15 mL) 및 H₂O (15 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 내에서 농축하고, 잔사에 첨가하였다 H₂O (10 mL). 수상을 EtOAc로 세척하여 (20 mL), pH 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하여 표제 화합물 57-6을 무색 오일로서 수득하였다 (3.5 g, 98.7%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

MS-ESI: m/z 226 [M-H]^-.

단계 4) 화합물 57-7의 제조

CH₃CN (22 mL) 내 화합물 14-6 (1.08 g, 2.2 mmol)의 용액에 아이스 배스 내에서 DIPEA (1.1 mL) 및 화합물 57-6 (1.04 g, 4.6 mmol)를 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공 내에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/2) 표제 화합물 57-7을 연노란색 슬러리로서 수득하였다 (1.4 g, 81.3%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.79-7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.59 (m, 8H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.95-1.98 (m, 6H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H).

단계 5) 화합물 57-8의 제조

자일렌 (20 mL) 내 화합물 57-7 (1.4 g, 1.8 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (2.2 g, 28.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (50 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (PE/EtOAc (v/v) = 1/4) 표제 화합물 57-8을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.73 g, 54.6%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ10.97 (brs, 1H), 10.49 (brs, 1H), 7.79-7.80 (m, 2 H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.33-5.56 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 4H), 2.95-3.20 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 6H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.51 (s, 18H).

단계 6) 화합물 57-9의 제조

EtOAc (5 mL) 내 화합물 57-8 (0.37 g, 0.5 mmol)의 용액에 EtOAc 내 HCl 용액(4 M, 11 mL)을 첨가하였다. 연노란색 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 세척하여 (20 mL) 표제 화합물 57-9를 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.34 g, 98.7%).

단계 7) 화합물 57-10의 제조

CH₂Cl₂ (5 mL) 내 화합물 57-9 (0.147 g, 0.21 mmol), EDCI (0.22 g, 1.14 mmol) 및 화합물 1-7-2 (0.15 g, 0.86 mmol)의 현탁액을 아이스 배스 내에서 0℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 DIPEA (0.5 mL)를 서서히 첨가하여 연노란색 투명 용액을 수득하였다. 다음, 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 결과 형성되는 혼합물에 H₂O (10 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (10 mL x 3). 조합된 유기 상들을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 진공 내에서 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 (EtOAc) 표제 화합물 57-10을 연노란색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 27.8%, HPLC: 99%). 상기 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 특징으로 하였다:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.54-7.78 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.33-5.56 (m, 4H), 4.52 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 4H), 2.95-3.20 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 6H), 1.50-1.54 (m, 8H), 0.83-0.97 (m, 12H).

생물학적 활성

HCV 레플리콘 분석을 이용하였으며, Science, 1999, 285 (5424), 110-3 and J. Virol ., 2003, 77 (5), 3007-19에 기재된 바와 같이 제조하고 발달시키고 검증하였다.

HCV GT1a, GT1b 및 GT2a 레플리콘 세포를 이용하여 본원에 기재된 화합물 시리즈 및 야생형 세포 HCV 1b 및 내성 세포 Y93H, L31F, P32L 및 I302V를 시험하였다. GT1a, GT1b 및 GT2a는 HCV 1a, 1b, 2a 유전자형으로 각각 형질감염된 HCV 레플리콘 시스템이다. NEO를 검출하기 위한 실시간 정량적 폴리머라아제 연쇄 반응 (qPCR) 및 루시퍼라아제 리포터 유전자를 시험하기 위한 화학발광 방법을 이용함으로써, G418 내성 유전자 NEO 및 루시퍼라아제 리포터 유전자를 함유하는 시스템을 이용하여 HCV 복제 수준을 결정하고, 상기 화합물들의 HCV 복제를 억제하는 효과를 평가할 수 있다.

작업 절차:

1. 루시퍼라아제 분석에 의한 화합물의 EC₅₀ 시험

GT1a 세포 및 GT1b 세포를 각각 96-웰 플레이트 내로 분주하고 (125㎕ 내 8,000 세포/웰); 각각의 화합물을 5-배 연속 희석 프로토콜을 이용하여 이중으로 10 dose 원하는 농도로 희석하였으며, POD^TM 810 Plate Assembler를 구비하는 웰에 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였으며; 상기 플레이트를 CO₂ 인큐베이터 내에서 72 시간 동안 인큐베이션하고; 그 후. 40 ㎕의 루시퍼라아제 분석 기질 (Promega Bright-Glo)를 각각의 웰에 첨가하고, 5분 후 화학발광 시스템 (Topcount Microplate Scintillation and Luminescence Counter)에 의하여 검출하였다; 데이터 분석.

2. 항생제 G418 내성 유전자 NEO 유전자 검출에 의한 화합물의 EC₅₀ 시험

GT1a 세포 및 GT1b 세포를 각각 96-웰 플레이트 내로 분주하고 (125㎕ 내 8,000 세포/웰); 각각의 화합물을 5-배 연속 희석 프로토콜을 이용하여 이중으로 10 dose 원하는 농도로 희석하였으며, POD^TM 810 Plate Assembler를 구비하는 웰에 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였으며; 세포를 CO₂ 인큐베이터 내에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다; 정량적 PCR.

- 표본 제조: 상청액을 제거하고, FCW 완충액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 조심스럽게 세척하고, 상기 용액을 폐기하고; 용해물 FCP 50㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 PCR 주형으로서 용해하고, PCR 주형을 표본 주형으로서 DEPC 물로 희석하였다.

- 정량적 PCR: PCR 시스템에 따를 반응 혼합물의 제조; 반응 혼합물을 384-웰 PCR 반응 플레이트 (특히 정량적을 위한) 내로 분배하고; 비례하여 희석된 표준 주형을 상기 플레이트 내로 분배한 다음; 상기 384-웰 플레이트를 폐쇄 플레이트막으로 밀봉하고; 정량적 PCR 장치를 절차에 의하여 작동시켰다; 데이터 분석.

3. 데이터 프로세싱: 화합물의 EC₅₀ 값을 GRAPHPAD PRISM® 소프트웨어에 의하여 분석하였다.

본원에 개시된 화합물들은 상기 실험 데이터에 따르면 HCV 1b 유전자형에 대하여 효과적일 수 있다. HCV 1b에 대한 상이한 기를 가지는 화합물들의 EC₅₀ 범위는 1-999 pM 및 1-99 nM이다. 본원에 개시된 화합물들은 HCV (HCV 1a 또는 HCV 2a와 같은)의 복수 유전자형을 억제할 수 있다. 표 2는 HCV 1a 및 HCV 1b 유전자형에 대한 본원에 개시된 대표적인 화합물들의 EC₅₀ 값을 나타낸다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물들은 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 및 5a 유전자형에 대하여 활성이다. HCV 1a 및 HCV 1b에 대한 EC₅₀ 범위는 다음과 같다: A = 0.001 - 0.100 nM; B = 0.101 - 1.000 nM; C = 1.001 - 10.000 nM; and D > 10 nM.

야생형 및 내성 세포의 실험 결과 및 분자 모델링 및 컴퓨터 보조 도킹 디자인의 모의 결과는 본원에 개시된 화합물들이 우수한 항-HCV 역할을 함을 보이며, 이는 HCV NS5A 단백질 간섭에 의한 신규한 항-HCV 메커니즘을 시사한다.

실시예	범위 (1a)	범위 (1b)	실시예	범위 (1a)	범위 (1b)	실시예	범위 (1a)	범위 (1b)
1	A	C	17	B	D	39	A	B
2	B	D	18	A	D	40	A	C
3	A	A	20	A	B	41	C	D
4	A	A	21	A	C	43	A	D
5	A	B	22	A	A	45	A	D
6	A	A	23	A	A	49	A	C
8	A	C	24	A	A	50	A	C
11	A	A	29	A	A	51	A	D
14	A	D	36	A	A	54	A	B
15	A	D	37	C	C	56	A	C
16	A	D	38	B	D

본원의 개시는 전술한 예시적 실시예에 제한되지 않으며, 본 발명의 실질적 특성으로부터 이탈됨이 없이 기타 특정 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 실시예들은 모든 측면에 있어서 예시적인 것으로 간주될 것이며 제한적인 것으로 간주되지 않을 것이고, 전술한 실시예보다는 첨부하는 청구범위에 대한 참조가 이루어질 것이며, 따라서 청구항들의 정의 및 균등 범위 내에 속하는 모든 변화는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 개시된 화합물들은 NS5A 억제에 부가하여 또는 그 이외의 기작에 의하여 HCV를 억제할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 화합물들은 HCV 레플리콘을 억제하고, 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물들은 NS5A를 억제한다. 본원에 개시된 화합물들은 HCV의 복수 유전자형을 억제할 수 있다.

Claims

식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:

상기 식에서,
A 및 A'는 독립적으로 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, 또는 -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

상기 식에서, X¹은 O, S, NR⁶ 또는 CR⁷R^7a이고;
Y¹ 및 Y² 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;
각각의 X²는 NR⁶, O 또는 S이고;
Z는 -(CH₂)_a-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-, 또는 -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-이고, 여기서 각각의 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 c는 독립적으로 1 또는 2이고;
d는 1 또는 2이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 e는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 f는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 Q₁ 및 Q₂는 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O) 또는 CR⁷R^7a이고, 단 Q₁이 NR⁶, O, S 또는 C(=O)일 때, e는 1이고;
W는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
X 및 X' 각각은 독립적으로 N 또는 CR⁷이고;
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 자연 발생 또는 상업적으로 구입가능한 α-아미노산으로부터 유래되는 기 또는 이의 광학 이성질체이거나, 또는 Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹² 또는 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²이고;
U는 독립적으로 -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;
각각의 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 k는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 아릴이거나; 또는 R¹ 및 R²는 X-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하거나; 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하고;
R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 카바모일, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 머캅토, 니트로, 아랄킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노 또는 아릴옥시이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, 지방족, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이고;
각각의 R^6a는 H, 옥소, 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소 (=O), R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 머캅토, 니트로, 아랄킬, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 또는 아릴옥시이고;
각각의 R⁷ 및 R^7a는 독립적으로 H, F, Cl, 지방족, 헤테로알킬, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이고; 단 R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;
각각의 R⁸ 및 R^8a는 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알콕시, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 카바모일, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;
각각의 R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 또는 시클로알킬알킬이고;
각각의 R¹²는 독립적으로 R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 또는 아랄킬이거나;
또는 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성하고;
각각의 R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아랄킬이고;
여기서 다음 기들 각각은 임의로 치환 또는 비치환됨:
-(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹², NR⁶, CR⁷R^7a, CR⁷, -(CH₂)_a-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH₂)_a-N(R⁵)-(CH₂)_b-, -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b-, R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, 알킬-OC(=O)-, 알킬-C(=O)-, 알킬-OS(=O)_r-, 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r-, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R^7aR⁷N-알킬, R⁷S(=O)-알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬, R^7aR⁷N-알콕시, R⁷S(=O)-알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-알킬아미노, 알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, α-아미노산, C₅ _-12융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12스피로 비사이클 또는 C₅ _-12스피로 헤테로비사이클, 알콕시, 지방족, 할로지방족, 히드록시지방족, 아미노지방족, 알콕시지방족, 알킬아미노지방족, 알킬티오지방족, 아릴지방족, 헤테로아릴지방족, 헤테로시클릴지방족, 시클로알킬지방족, 아릴옥시지방족, 헤테로시클릴옥시지방족, 시클로알킬옥시지방족, 아릴아미노지방족, 헤테로시클릴아미노지방족, 시클로알킬아미노지방족, 카르보시클릴, 헤테로알킬, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아릴알킬아미노, 헤테로아릴알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노 및 아릴옥시.
제1항에 있어서,
W는 C₃ _-8 카르보시클릴 또는 C₂ _-10 헤테로시클릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;
각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;
f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Q₁ 및 Q₂는 각각 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O), 또는 CR⁷R^7a이고, 단 Q₁이 NR⁶, O, S 또는 C(=O)일 때, e는 1이고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시임.
제1항에 있어서,

의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R^5a는 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6알킬아실, C₁ _-6알킬아실옥시, C₁ _-6알콕시아실, C₁ _-6알킬술포닐, C₁ _-6알콕시술포닐, C₁ _-6알킬술피닐, C₁ _-6알킬술포닐옥시, C₁ _-6알킬술피닐옥시, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, 또는 C₁ _-6 알킬아미노이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6할로지방족, C₁ _-6히드록시지방족, C_1-6아미노지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _-6-지방족임.
제1항에 있어서,
A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

상기 식에서, R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-8 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C_1-6 알콕시, C₁ _-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6 알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;
R^6a는 H, 옥소, 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소 (=O), R^7aR⁷N-, -C(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)NR⁷R^7a, -OC(=O)OR⁷, -N(R⁷)C(=O)NR⁷R^7a, -N(R⁷)C(=O)OR^7a, -N(R⁷)C(=O)-R^7a, R⁷R^7aN-S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, R⁷S(=O)₂N(R^7a)-, R^7aR⁷N-C₁ _-6알킬, R⁷S(=O)-C_1-6알킬, R⁷R^7aN-C(=O)-C₁ _-6알킬, R^7aR⁷N-C₁ _-6알콕시, R⁷S(=O)-C₁ _-6 알콕시, R⁷R^7aN-C(=O)-C_1-6 알콕시, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬아미노, C_1-6알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8시클로알킬, 머캅토, 니트로, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₆ _-10 아릴아미노, C₁ _-9 헤테로아릴아미노, 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;
R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, C₁ _-6지방족, C₁ _-6헤테로알킬, C₁ _-6할로지방족, 히드록시 C₁ _-6지방족, 아미노 C₁ _-6 지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴옥시-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴옥시-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8시클로알킬옥시-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴아미노-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴아미노-C₁ _-6-지방족, C₃ _-8시클로알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-8 카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a 가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 C₅ _-12 스피로 비사이클 및 C₅ _-12 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;
R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐임.
제1항에 있어서,
A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -N(R⁶)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=O)-O-, -C(=O)N(R⁶)-, -OC(=O)N(R⁶)-, -OC(=O)O-, -N(R⁶)C(=O)N(R⁶)-, -(R⁶)N-S(=O)₂-, -S(=O)₂-, -OS(=O)₂-, -(R⁶)N-S(=O)-, -S(=O)-, -OS(=O)-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, X¹은 O 또는 S이고;
각각의 R⁶은 독립적으로 H, C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 할로지방족, C₁ _-6 히드록시지방족, C₁ _-6아미노지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족 또는 C₃ _-8시클로알킬-C₁ _-6-지방족이고;
각각의 R^6a는 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, 옥소, R^7aR⁷N-, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬아미노, C₁ _-6알킬, C₁ _-6할로알킬, C₂ _-6알케닐, C₂ _-6알키닐, 머캅토 또는 니트로이고;
R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, C₁ _-6 지방족, C₁ _-6 헤테로알킬, C₁ _-6 할로지방족, 히드록시 C₁ _-6지방족, 아미노 C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족 또는 C₁ _-6알킬티오-C₁ _-6-지방족임.
제1항에 있어서,
R¹, R², R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 H, C₁ _-8알킬, C₁ _-8 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴-C_1-6-알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₁ _-9 헤테로아릴 또는 C₆ _-10아릴이거나, 또는 R¹ 및 R²는 X-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하거나; 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께 3-8 원 헤테로사이클 또는 카르보사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서,
R¹ 및 R²는 X-CH와 함께, 또는 R³ 및 R⁴는 X'-CH와 함께, 3-8 원 헤테로사이클, C₅ _-12 융합 비사이클, C₅ _-12 융합 헤테로비사이클, C₅ _-12 스피로 비사이클 또는 C₅ _-12 스피로 헤테로비사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제7항에 있어서,
R¹, R² 및 X-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리 시스템을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R¹⁵는 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 알킬아미노, C₁ _-3 알킬티오, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴옥시, C_1-9 헤테로아릴, C₁ _-9 헤테로아릴옥시, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬, 또는 C₂ _-10 헤테로시클릴이고;
각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.
제7항에 있어서,
R³, R⁴ 및 X'-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R¹⁵는 H, F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 할로알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 알킬아미노, C₁ _-3 알킬티오, C₆ _-10 아릴아미노, C₆ _-10 아릴옥시, C_1-9 헤테로아릴, C₁ _-9 헤테로아릴옥시, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬, 또는 C₂ _-10 헤테로시클릴이고;
각각의 n₁ 및 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.
제1항에 있어서,
식 (II)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서,
의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서, Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 NR⁶, O, S, C(=O) 또는 CH₂이고;
X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;
A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, 또는 A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C_2-10헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6 알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;
R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C_1-6-지방족, C₁ _-6 알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10 시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C_1-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-10 카르보시클릴이고;
각각의 R^6a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;
R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6 헤테로알킬, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₂ _-10헤테로시클릴 또는 C₃ _-10카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8 원 고리를 형성하고;
R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-10 헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;
Y₄ 및 Y₄' 각각은 독립적으로 결합, O, S, -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -S(=O)_r-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂S(=O)_r-, 또는 -CH₂N(R⁶)-이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2임.
제1항에 있어서,
식 (III)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서,
의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서, Q₂는 O, S, C(=O) 또는 CH₂이고;
X³ 및 X⁴ 각각은 독립적으로 O, S, NR⁶, 또는 CR⁷R^7a이고;
각각의 e는 1, 2, 3 또는 4이고;
f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A 및 A' 각각은 독립적으로 결합, C₁ _-6알킬렌, C₂ _-6알케닐렌, C₃ _-8시클로알킬렌, C₂ _-10헤테로시클로알킬렌, -(CR⁸R^8a)_n-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-S(=O)_r-N(R⁵)-(CR⁸R^8a)_p-, -(CR⁸R^8a)_n-N(R⁵)-C(=O)-O-(CR⁸R^8a)_p-이거나, A 및 A' 각각은 독립적으로 다음 기들 중 하나이고:

R⁵는 독립적으로 H, 히드록시, C₁ _-6알킬, C₁ _-6헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C_2-10헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 알킬-OC(=O)-, C₁ _-6알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, 알킬-S(=O)_r- 또는 아미노술포닐이고;
각각의 R^5a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;
R⁶은 독립적으로 H, R⁷R^7aNC(=O)-, R⁷OC(=O)-, R⁷C(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)-, R⁷OS(=O)-, R⁷S(=O)-, R⁷R^7aNS(=O)₂-, R⁷OS(=O)₂-, R⁷S(=O)₂-, C₁ _-6지방족, C₁ _-6알콕시-C_1-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-지방족, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₂ _-10헤테로시클릴 또는 C₃ _-10카르보시클릴이고;
각각의 R^6a는 독립적으로 H, 옥소 (=O), 히드록시, 아미노, F, Cl, Br, I, 시아노, C₁ _-6 알킬아실, C₁ _-6 알킬아실옥시, C₁ _-6 알콕시아실, C₁ _-6 알킬술포닐, C₁ _-6 알콕시술포닐, C₁ _-6 알킬술피닐, C₁ _-6 알킬술포닐옥시, C₁ _-6 알킬술피닐옥시, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, -CF₃, -OCF₃, 머캅토, 니트로, C₁ _-6 알킬아미노, C₃ _-10 시클로알킬 또는 C₆ _-10 아릴옥시이고;
R⁷ 및 R^7a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6지방족, C₁ _-6헤테로알킬, C₁ _-6알콕시-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6알킬아미노-C₁ _-6-지방족, C₁ _-6 아릴-C₁ _-6-지방족, C₂ _-10헤테로시클릴-C₁ _-6-지방족, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _-6-지방족, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴 또는 C₃ _-10 카르보시클릴이고; 단, R⁷ 및 R^7a가 동일 질소 원자에 결합되는 경우, R⁷ 및 R^7a는 그 질소 원자와 함께 스피로 비사이클 및 융합 비사이클을 포함하는 치환 또는 비치환 3-8원 고리를 형성하고;
R⁸ 및 R^8a 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 시아노, 니트로, F, Cl, Br, I, C_1-6알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-10 헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6알킬-OC(=O)-, C₁ _-6 알킬-C(=O)-, 카바모일, C₁ _-6알킬-OS(=O)_r-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_rO-, C₁ _-6 알킬-S(=O)_r-, 또는 아미노술포닐이고;
Y₄ 및 Y₄ ^' 각각은 독립적으로 결합, O, S, -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -S(=O)_r-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂S(=O)_r-, 또는 -CH₂N(R⁶)-이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 r은 독립적으로 0, 1 또는 2임.
제12항에 있어서,
식 (IV)의 구조를 가지는 화합물:
제12항에 있어서,
식 (V)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서 Q₂ 및 Q₃ 각각은 독립적으로 O, S, C(=O), NR⁶, 또는 CH₂임.
제12항에 있어서,
식 (VI)를 가지는 화합물:

상기 식에서, e는 1, 2, 3 또는 4임.
제1항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 α-아미노산으로부터 유도되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제16항에 있어서,
상기 자연 발생 또는 상업적으로 구입가능한 α-아미노산은 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 프롤린, 세린, p-티로신, 아르기닌, 히스티딘, 시스테인, 글리신, 사르코신, N,N-디메틸글리신, 호모세린, 노르발린, 노르류신, 오르니틴, 호모시스테인, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, o-티로신, m-티로신 또는 히드록시프롤린인 것을 특징으로 하는 화합물.
제17항에 있어서,
상기 α-아미노산은 D-구조인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹², -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹² 또는 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제20항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제25항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제23항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제27항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-R¹³인 것을 특징으로 하는 화합물.
제28항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-R¹³인 것을 특징으로 하는 화합물.
제27항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-(CR⁹R^9a)_n-C(=O)-O-R¹³인 것을 특징으로 하는 화합물.
제30항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-N(R¹¹)-C(=O)-O-R¹³인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제32항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -[U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t]_k-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제34항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제35항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-N(R¹⁰)-(CR⁹R^9a)_t-C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제34항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -U-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제37항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_t-O-(CR⁹R^9a)_t-R¹²인 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서,
Y 및 Y' 각각은 독립적으로 -C(=O)-(CR⁹R^9a)_n-NR¹¹-R¹²이고, 여기서 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제19항에 있어서,
R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10헤테로시클릴, C₆ _-10아릴, C₁ _-9헤테로아릴, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6할로알킬, C₁ _-6히드록시알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;
R¹²는 독립적으로 R^13aR¹³N-, -C(=O)R¹³, -C(=S)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)NR¹³R^13a, -OC(=O)OR¹³, -N(R¹³)C(=O)NR¹³R^13a, -N(R¹³)C(=O)OR^13a, -N(R¹³)C(=O)-R^13a, R¹³R^13aN-S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂-, R¹³S(=O)₂N(R^13a)-, R¹³OS(=O)₂-, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, 또는 C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬이거나;
또는 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성하고;
R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₃ _-10 시클로알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, 또는 C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제40항에 있어서,
R⁹, R^9a, R¹⁰ 및 R¹¹ 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로헥실, 이소부틸 또는 페닐이고;
R¹²는 독립적으로 -C(=O)R¹³, -C(=O)-O-R¹³, -C(=O)NR¹³R^13a, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로헥실, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이거나;
또는 R¹¹ 및 R¹²는 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-7원 고리를 형성하고;
R¹³ 및 R^13a는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 시클로헥실, 모르폴리닐 또는 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제11항에 있어서,
식 (VII)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8 시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬임.
제42항에 있어서,
식 (VIII)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-3 히드록시알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 알릴, 프로파르길, 트리플루오로에틸, 페닐, 피라닐, 모르폴리닐, -NR⁷R^7a, 벤질, 피페라지닐, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 C₁ _-9 헤테로아릴임.
제1항에 있어서,
식 (IX)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8 시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;
각각의 n₂는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.
제1항에 있어서,
식 (X)의 구조를 가지는 화합물:

상기 식에서, R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 할로알킬, C₁ _-6 히드록시알킬, C₁ _-6 헤테로알킬, C₆ _-10 아릴, C₁ _-9 헤테로아릴, C₂ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-8시클로알킬, C₆ _-10 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-9 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₂ _-10 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬 또는 C₃ _-8 시클로알킬-C₁ _-6-알킬이고;
각각의 n₁은 독립적으로 1, 2, 3 또는 4임.
제1항에 있어서,
식 (XI)을 가지는 화합물:

상기 식에서, R^5a는 H, 메틸, 에틸, F, Cl, Br 또는 I이고;
Q₁은 CH₂, C(=O), O, S, 또는 NH이고;
Q₂는 CH₂, C(=O), CF₂, O, 또는 S이고;
R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 시클로헥실, 1-메틸프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;
R¹⁶ 및 R^16a 각각은 독립적으로 히드록시, 메톡시, 에톡시, 페녹시,
또는 tert-부톡시이고;
상기 식에서,
의 구조적 단위는 다음 구조들 중 하나를 가지고:

상기 식에서 Bn은 벤질이고;
A 및 A' 각각은 독립적으로

이고;
상기 식에서, R¹, R² 및 N-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리 시스템을 형성하고:

상기 식에서, R³, R⁴ 및 N-CH는 함께 다음 구조들 중 하나를 가지는 헤테로사이클 또는 융합 고리 또는 스피로 고리를 형성함:
제46항에 있어서,
식 (XII)를 가지는 화합물:

(XII)
상기 식에서, i는 1, 2, 또는 3이고;
R^5a는 H 또는 메틸이고;
Q₁ 및 Q₂ 각각은 독립적으로 CH₂, CF₂, O 또는 C(=O)이고;
R¹⁴ 및 R^14a 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 페닐 또는 이소프로필이고;
R¹⁵ 및 R^15a 각각은 독립적으로 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;
R¹⁷ 및 R^17a 각각은 독립적으로 메틸, 페닐 또는 에틸이고; 및
A 및 A' 각각은 독립적으로

임.
제1항에 있어서,
다음 구조들 중 하나를 가지는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-산화물, 수화물, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 보조제, 베히클 또는 이의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
제49항에 있어서,
부가적 항-HCV 제제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제50항에 있어서,
상기 항-HCV 제제는 인터페론, 리바비린, IL-2, IL-6, IL-12, 타입 1 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 이노신-5'-모노포스페이트 디하이드로게나아제 억제제, 아만타딘, 리만타딘, 보세프레비르, 텔라프레비르, 다클라타스비어 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제51항에 있어서,
상기 인터페론은 인터페론 α-2b, 페그 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 페그 인터페론 α-2a, 컨센서스 인터페론-α, 또는r 인터페론 γ인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
HCV 메탈로프로테이나아제, HCV 세린 프로테이나아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 적어도 하나의 표적을 억제하는데 효과적인 적어도 하나의 부가적 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
HCV 메탈로프로테이나아제, HCV 세린 프로테이나아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 엔트리, HCV 어셈블리, HCV 이그레스, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택되는 적어도 하나의 표적을 억제하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
환자 내에서 HCV 감염 또는 HCV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 완화하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물.
환자 내에서 HCV 감염 또는 HCV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 완화하는 방법으로서,
그러한 처리를 요하는 환자에 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 치료 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
환자 내에서 HCV 감염 또는 HCV 질환을 예방, 관리, 치료 또는 그 심각성을 완화하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.