KR20110092517A - 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체 - Google Patents

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 신규 피리미딘 유도체는 상피세포 성장인자 수용체의 과발현에 의해 유발되는 암세포 및 내성 암 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체{NOVEL PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITING CANCER CELL GROWTH}
본 발명은 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 내에는 수많은 신호 전달 체계가 존재하며, 이들 각 신호 전달 체계는 서로 유기적으로 연결되어 복잡한 메카니즘 형성을 통해 세포의 증식, 성장, 사멸 등을 조절한다 (William G. Kaelin Jr, Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). 따라서 유전적 또는 환경적 영향에 의해 세포 내 조절 기능이 균형을 잃게 되면 비정상적인 신호 전달의 증폭 또는 소멸이 나타나 종양 등의 질병을 발생시킬 수 있다 (Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell 100, 57, 2000).
단백질 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinase)는 이러한 세포 내 신호 전달에 중요한 역할을 담당하며 (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), 암세포에서 비정상적인 발현 또는 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있다. 단백질 티로신 키나아제는 인산기가 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 티로신으로 전달되는 것을 촉매 하는 효소 부류이며, 이러한 티로신 키나아제에 의해 여러 성장 인자 수용체 단백질이 세포 내 신호 전달을 수행한다. 성장인자와 이들 수용체간의 상호작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있어서 필수적이지만, 수용체의 돌연변이 또는 과발현 등으로 인해 이들 수용체에 의한 신호를 조절할 수 없게 되면 종양 세포 또는 궁극적으로 암이 유발된다.
이러한 단백질 티로신 키나아제로서의 역할과 관련하여 여러 성장인자 및 이들의 수용체가 연구되고 있으며, 이중에서도 상피세포 성장인자 (EGF) 및 이의 수용체(EGFR) 티로신 키나아제에 관한 연구가 현재 활발하게 진행되고 있다 (Nancy E. Hynes and Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). EGFR 티로신 키나아제는 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질로서 세포막을 통과하여 위치함으로써 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR 티로신 키나아제 패밀리는 구조적 특성에 따라 EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-B3 및 Erb-B4의 4종 아류형으로 분류되며, 이들 모두는 동형 2량체 또는 패밀리 내 다른 구성원과 함께 이형 2량체로서 신호 전달 복합체를 형성할 수 있다.
저분자 물질로서 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 약물로서 에로티닙(Erlotinib)이 있으며 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여 환자에게 치료적 편의를 제공하고 있다.
최근 상피세포 성장인자 수용체 표적치료에 있어서 내성발현은 사용약물의 반응율을 떨어뜨리는 것으로 보고되고 있다. 이미, 비소세포성폐암에 대해 승인 받은 게피티닙 또는 에로티닙을 투여한 환자의 50% 정도가 2차 돌연변이인 EGFR T790M 돌연변이를 야기하여 이 약물에 대해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다(William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005; 및 Jeffrey A. Engelman et al., Cancer Res, 67(24), 11924, 2007).
최근, 저분자 물질로서 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 하는데 있어서 비가역적 저해제로 접근하는 것은 우수한 효능 확보 및 게피티닙 또는 에로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성 극복에 있어서 매우 유리하다는 연구결과가 보고되고 있다(Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; 및 Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). 이미 이러한 접근 방법으로 하기 화학식 A, B 및 C에 따른 BIBW-2992(C H Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), HKI-272(Sridhar K. Rabindran, et al., Cancer Research 64, 3958, 2004), AV-412(Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007)가 임상 단계에서 개발이 진행 중이다. 이들 약물의 대표적인 구조적 특징은 하기 화학식 A, B 및 C에서 보이는 바와 같이 퀴나졸린 또는 시아노퀴놀린의 6번 위치에 직접적으로 아크릴아마이드 작용기가 치환되어 있다는 점이다. 이러한 계열의 약물들은 EGFR의 ATP 도메인에 위치한 시스테인 773(Cys773)과 공유결합을 형성함으로써 EGFR의 자가인산화작용을 비가역적으로 차단하고 이를 통해 암세포의 신호전달을 효과적으로 저해하는 것으로 알려져 있으며(David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), in vitro 활성 및 다양한 암종의 in vivo 동물모델에서 가역적 저해제에 비해 매우 우수한 활성을 보여주고 있다(Jeff B. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999):
[화학식 A]
Figure pat00001
[화학식 B]
Figure pat00002
[화학식 C]
Figure pat00003
현재까지 비가역적 억제제의 비소세포성폐암에 대한 임상시험 결과를 분석해보면 기존 가역적 억제제에 비해 약물 반응율은 개선되었지만 내성발현 암환자에 대해선 아직까지 치료효과가 약한 상황이다. 따라서 기존 비가역적 억제제보다 내성암에 효과적이면서 부작용을 줄인 새로운 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 상황이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상피세포 성장인자 수용체 및 이의 돌연변이에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 저해하면서도 부작용이 적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 신규 피리미딘 화합물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화합물을 활성성분으로 함유하는 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 피리미딘 유도체는 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)의 과발현에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나아제 돌연변이(mutation)에 의해 유발되는 약물에 대한 내성을 선택적이고 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00004
상기 식에서,
X는
Figure pat00005
또는
Figure pat00006
이고, 이때 X1은 N, CH 또는 CH2이고, X2는 N 또는 CH이고;
Y는 H, NH2 또는 N(C=O)C1-6알킬이고;
Z는 1 내지 5개의 치환기 A를 갖는 아릴, 헤테로사이클, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
na 및 nb는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, 이때 na 및 nb가 모두 0일 경우 -X-CH2-NH-R이고, na가 0일 경우 -X-CH2-(CH2)nb-NH-R이며, nb가 0일 경우 -X-CH2-N(CH2)na)-R이고;
---은 na 및 nb가 0이 아닌 정수일 때 존재할 수 있는 결합을 나타내고;
R은
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이고; 이때, R1 , R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 치환기 B로 치환된 C1 - 3알킬이고; R4는 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고; nc는 1 내지 6의 정수이고;
상기 치환기 A는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴로 치환된 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴싸이오이고;
상기 치환기 B는 하이드록시, S-C1-6알킬설포닐, 헤테로사이클, 아민, 또는 C1-6다이알킬, C-C1-6알킬카보닐 또는 S-C1-6알킬설포닐로 치환된 아민이고;
상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물이고;
상기 아릴 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나; 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, 트라이할로게노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6모노알킬아미노 및 C1 - 6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피리미딘 유도체에 있어서, 바람직하게는,
X는
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
이고;
Y는 H, NH2 또는 N(C=O)CH3이고;
Z는 할로겐, C1-6메틸, 플루오로벤질옥시, 피리딘일메톡시, 펜옥시, 클로로펜옥시, 다이클로로펜옥시, 플루오로펜옥시, 피리딘일옥시, 메틸피리딘일옥시, 메틸이미다졸싸이오, 메틸피라졸일옥시 및 1-메틸-3-트라이플루오로메틸 피라졸일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐; 페닐 C1-6알킬; 또는 플루오로벤질인다졸이고;
na 및 nb는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
R은
Figure pat00011
또는
Figure pat00012
이고; 이때, R1 , R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 다이메틸아미노메틸, 다이에틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 모폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 메틸설포닐메틸, 아미노메틸, 아세트아미도메틸 또는 메틸설폰아미도메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; R4는 하이드록시 또는 메톡시이고; nc는 1 내지 3의 정수이다.
더욱 바람직한 화학식 1의 피리미딘 유도체는, 상기 바람직한 화합물에 있어서, Z가 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-다이클로로-2-플루오로페닐, 4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, (R)-1-페닐에틸, 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐, 2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐, 3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐, 1-(3-플루오로벤질)-1H-5-인다졸, 3-클로로-4-펜옥시페닐, 3-클로로-4-(2,3-다이클로로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(2,4-다이클로로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(2,5-다이클로로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(4-플루오로펜옥시)페닐, 3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐, 3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐, 3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐, 3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐, 3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일싸이오)페닐, 3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)페닐, 또는 3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐인 것들이다.
본 명세서에 사용된 용어 '할로겐'은 다른 언급이 없으면, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 '알킬'은 다른 언급이 없으면, 직쇄형, 고리형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 화합물을 의미한다.
상기 화합물 중 더욱 바람직한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
1) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
2) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
3) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
4) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
5) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
6) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-하이드록시프로판아마이드;
7) N-((2-(4-아미노-6-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
8) N-((2-(4-아미노-6-(3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
9) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
10) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,3-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
11) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,4-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
12)　N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,5-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드；
13)　N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
14)　(E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드；
15) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
16) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
17) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
18) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
19) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
20) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
21) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-하이드록시프로판아마이드;
22) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-메톡시프로판아마이드;
23) N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
24) N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
25) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
26) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
27) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일싸이오)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
28) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
29) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
30) N-((2-(4-아미노-6-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
31) N-((2-(4-아미노-6-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
32) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
33) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
34) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
35) N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
36) N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
37) N-((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
38) N-((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
39) (E)-N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
40) N-((2-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
41) N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
42) N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
43) (E)-N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
44) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
45) N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
46) N-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)에틸)아크릴아마이드;
47) 1-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
48) 1-(3-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
49) 1-(4-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
50) N-((5-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
51) N-((5-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
52) (R)-N-((5-(4-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
53) (E)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
54) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
55) (E)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
56) (Z)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-하이드록시부트-2-엔아마이드;
57) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
58) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아크릴아마이드;
59) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(모폴리노메틸)아크릴아마이드;
60) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아크릴아마이드;
61) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)아크릴아마이드;
62) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설포닐메틸)아크릴아마이드;
63) 2-(아미노메틸)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
64) 2-(아세트아미도메틸)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
65) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설폰아미도메틸)아크릴아마이드;
66) N-(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아마이드; 및
67) N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아크릴아마이드.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 화학식 1a의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1 또는 하기 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00013
상기 식에서,
R 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 1에서 나타난 바와 같이, 화학식 11의 화합물을 1 내지 2당량의 설퓨릴 클로라이드와 사염화탄소와 같은 유기용매 중에서 촉매량의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)의 존재하에 80℃에서 환류 교반하여 산염화물인 화학식 11의 화합물을 얻은 후, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄과 같은 유기용매 중에서 D,L-세린 메틸에스터 염산염과 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 0℃ 내지 상온에서 축합반응시켜 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
그 후, 화학식 9의 화합물을 톨루엔 또는 톨루엔과 에탄올의 혼합용매와 같은 유기용매 중에서 60℃에서 암모니아 기체를 주입하여 아민으로 치환된 화학식 8의 화합물을 얻은 후, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메탄과 같은 유기용매 중에서 p-톨루엔설폰산, 메틸 N-(트라이에틸암모늄설포닐)카바메이트 (Burgess reagent) 또는 (다이에틸아미노)설퍼트라이플루오라이드 (DAST)를 이용하여 -78℃ 내지 환류조건, 예를 들어 70℃의 온도 조건하에서 고리화 반응시킴으로써 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
이어, 제조된 화학식 7의 화합물을 2-프로판올 또는 아세토나이트릴 같은 유기 용매 중에서 Z-NH2와 치환반응하여 Z를 도입한 다음(화학식 6의 화합물), 이를 다이클로로메탄과 같은 유기 용매에서 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 브로모트라이클로로메탄과 -40℃ 내지 상온 조건하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있다.
그 후, 화학식 5의 화합물을 다이클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 리튬알루미늄하이드라이드(예를 들면, 1.0M 리튬알루미늄하이드라이드 에테르)와 같은 환원제를 이용하여 0℃내지 상온에서 화학식 4의 화합물을 얻고, 이를 N, N-다이메틸포름아마이드와 사염화탄소에서 소디움 아자이드 및 트라이페닐포스핀을 이용하여 반응시킴으로써 아자이드가 도입된 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
상기에서 제조된 화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매 중에서 트라이페닐포스핀 및 증류수를 가하여 60℃ 내지 70℃의 가열함으로써 아민으로 환원된 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다. 이렇게 얻어진 화학식 2의 화합물을 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매와 물의 혼합용매 또는 메틸렌클로라이드 중에서 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기 또는 피리딘, 트라이에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 R-Cl과 축합반응시키거나; 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드(EDC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로피움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(HATU)과 같은 결합제를 사용하여 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 용매 중에서 R-OH와 축합반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1a의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중 화학식 1b의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00014
상기 식에서,
R, Z, na 및 nb는 상기에서 정의된 바와 같고
Prt는 아민의 보호작용기를 나타낸다.
상기 반응식 2에서와 같이, 화학식 20의 화합물을 수산화나트륨 수용액과 같은 염기 조건이나 아세트산과 같은 산 조건 하에서 요오드 또는 N-요오도석신이미드를 이용하여 반응시켜 화학식 19의 요오도피리미디논 화합물을 얻은 후, 포스포러스옥시클로라이드 등의 무기산과 환류 조건하에 반응시켜 화학식 18의 화합물을 얻을 수 있다.
상기에서 제조된 화합물을 2-프로판올 또는 아세토나이트릴 같은 유기 용매 중에서 Z-NH2와 치환반응하여 Z가 도입된 화학식 17의 화합물을 제조한다. 이어, 이를 트라이메틸실란(TMS)으로 보호된 아세틸렌 화합물과 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매 하에서 트라이에틸아민과 같은 유기염기 조건 하에 촉매량의 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매 및 요오드화 구리(I)를 사용하여 소노가시라 (Sonogashira) 반응을 수행함으로써 화학식 16의 화합물을 얻을 수 있다.
상기에서 제조된 화학식 16의 화합물로부터 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 이용하여 화학식 15의 아세틸렌 화합물을 얻을 수 있다. 이어, 상기에서 제조된 화학식 15의 화합물과 알데하이드로부터 준비된 옥심화합물을 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매 중에서 반응시켜 제조된 화학식 21의 N-클로로석신이미드 화합물을 트라이에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에서 1,3-쌍극자 고리화 첨가반응시킴으로써, 화학식 14의 아이소옥사졸 화합물을 얻을 수 있다. 이를 하이드라진 수화물 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 산 조건하에서 반응시켜 프탈이미드 또는 tert-부틸옥시카보닐 (Boc)로 보호된 아민의 탈보호화를 통하여 화학식 13의 화합물을 얻을 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 13의 화합물을 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매와 물의 혼합용매 또는 메틸렌클로라이드 중에서 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기 또는 피리딘, 트라이에틸아민과 같은 유기 염기 존재 하에 R-Cl과 축합반응시키거나; 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 (EDC) 또는 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로피움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU)과 같은 결합제를 사용하여 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매중에서 R-OH와 축합반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 이때 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 암세포의 성장을 선택적이고 효과적으로 억제하며, 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료효과를 강화시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서는 활성성분으로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 세포 신호 전달 억제제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 및 항-안드로젠으로 이루어진 군에서 선택된, 암 또는 기타 질환의 치료에 사용되는 항암제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 등의 활성성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 하루 0.01 내지 200 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 30 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1~2회 또는 On/Off 스케줄로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 언급된 범위 보다 적은 투여량 수치가 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 투여량이 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 투여량으로 분배된다.
본 발명의 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물이 경구제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘 및 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 4,6-다이클로로피리미딘-5-카보닐 클로라이드의 제조
4,6-다이클로로피리미딘-5-카브알데하이드 10 g을 사염화탄소 100 ㎖에 용해시키고 설퓨릴 클로라이드 7.8 ㎖와 2,2-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴) 0.51 g을 첨가하여 80℃에서 1.5시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 여과하고 여과액을 감압 증류하여 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 11.4 g (수율: 95%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H).
단계 2) 메틸 2-(4,6-다이클로로피리미딘-5-카복스아미도)-3-하이드록시프로판오에이트의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 8.6 g과 D,L-세린 메틸에스터 12.6 g을 테트라하이드로퓨란 100 ㎖에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민 14.2 ㎖를 0℃에서 천천히 적가하였다. 그리고 상온으로 온도를 올려 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물을 물에 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였으며, 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄 : 메탄올 = 30 : 30 : 1)로 분리하여 표제 화합물 10.2 g (수율: 85%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, 1H), 8.96 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (m, 1H).
단계 3) 메틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카복스아미도)-3-하이드록시프로판오에이트의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 7.0 g을 씰튜브(seal tube)에서 톨루엔 50 ㎖ 및 에탄올 50 ㎖에 용해시키고 암모니아 가스를 버블링한 후 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결될 때까지 암모니아 가스를 추가로 버블링한 후 같은 온도에서 1시간 동안 더 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 고체를 감압 건조하여 표제 화합물 6.54 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H).
단계 4) 메틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 5.0 g을 다이클로로메탄 50 ㎖에 용해시키고 -78℃에서 (다이에틸아미노)설퍼트라이플루오라이드 2.65 ㎖를 천천히 적가하였다. 온도를 0℃까지 서서히 올리며 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화중탄산나트륨 수용액으로 염기화 (pH 8)하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트와 다이에틸에테르의 혼합용매 (3 : 1)에서 결정화하여 감압 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.38 g (수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 5) 메틸 2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 1.5 g과 국제특허공개 제 WO 2008150118호에 개시된 방법에 따라 제조된 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 1.37 g을 t-부탄올 25 ㎖에 용해시키고, 여기에 4 N 염산 1,4-다이옥산 용액 0.73 ㎖를 적가하였다. 70℃로 온도를 올려 1.5시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 감압 증류하였다. 용매를 제거하고 2-프로판올 25 ㎖을 첨가하여 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 2-프로판올로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.10 g (수율: 79%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 6) 메틸 2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 5)에서 얻어진 화합물 2.0 g을 다이클로로메탄 40 ㎖에 용해시킨 후 -40℃에서 1,8-다이아자바이싸이클로[5.4.0]운데크-7-엔 1.9 ㎖를 가하고 브로모트라이클로로메탄 1.3 ㎖를 20분 동안 천천히 적가하였다. 상온으로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 에틸 아세테이트에서 결정화하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 0.4 g(수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 7) (2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메탄올의 제조
상기 단계 6)에서 얻어진 화합물 0.35 g을 0℃에서 다이클로로메탄 10 ㎖에 용해시키고 1.0 M 리튬알루미늄하이드라이드 에테르 용액 1.6 ㎖를 적가하였다. 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 러셀염(Rochelle salt, potassium sodium tartrate, NaKC4H4O6) 수용액을 가하여 1시간 동안 교반 하고 클로로포름과 2-프로판올 혼합용매 (3 : 1)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 10 : 1)로 분리하여 표제 화합물 0.27 g (수율: 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
단계 8) (5-(4-(아미노메틸)옥사졸-2-일)- N 4 -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리미딘-4,6-다이아민의 제조
상기 단계 7)에서 얻어진 화합물 0.27 g을 N,N-다이메틸포름아미드 10 ㎖와 사염화탄소 2 ㎖에 용해시키고 소듐 아자이드 50 ㎎과 트라이페닐포스핀 400 ㎎을 가하여 90℃로 온도를 올려 30분 동안 교반하였다. 이어 감압 증류하여 사염화탄소를 제거하고 잔사에 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 감압 건조한 후 테트라하이드로퓨란 10 ㎖에 용해시키고 트라이페닐포스핀 437 mg과 증류수 0.1 ㎖를 가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)로 분리하여 표제 화합물 50 mg (수율: 19%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 424.3 [M+H]+.
단계 9) N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 8)에서 얻어진 화합물 45 mg과 중탄산나트륨 27 ㎎을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 2 ㎖와 증류수 0.5 ㎖에 용해시키고 아크릴로일 클로라이드 8.6 ㎕를 가한 후 같은 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물 20 ㎎ (수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.13 (m, 2H), 5.70 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 478.2 [M+H]+.
실시예 2: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1의 단계 5)에서 얻어진 화합물을 단계 6)을 실시하지 않고 단계 7)의 반응을 실시하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎ (최종 단계 수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.91 (bt, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.90 (bs, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 1H).
실시예 3: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산의 제조
말론산 1 g과 파라포름알데하이드 0.63 g을 1,4-다이옥산 10 ㎖에 용해시키고 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 4.8 ㎖를 가하였다. 그리고 70℃까지 온도를 올려 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 감압 증류하였다. 농축된 액체상 잔사에 아세톤을 가하여 결정화한 후 감압 여과하여 흰색 결정으로서 표제 화합물 0.4 g(수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, D2O) δ 6.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.88 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 130.0 [M+H]+.
단계 2) N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 4 ㎎을 다이클로로메탄 2 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 7 ㎎과 N-하이드록시벤조트라이아졸 1 ㎎ 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 12 ㎕를 가하여 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이어 상기 실시예 1의 단계 8)에서 얻어진 화합물 10 ㎎을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 6 ㎎(수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 9.85 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.19 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 535.4 [M+H]+.
실시예 4: (E) - N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
단계 1) ( E )-메틸-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노에이트 염산염의 제조
메틸-4-브로모크로토네이트 10 g을 테트라하이드로퓨란 60 ㎖에 용해시키고 0℃에서 2.0 M 다이메틸아민 함유 테트라하이드로퓨란 용액 59.4 ㎖를 가하였다. 그리고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 농축된 잔사를 2-프로판올 용액 30 ㎖로 용해시킨 후, 이를 0℃에서 10% 염산 2-프로판올 용액으로 산성화(pH 2)하여 생성된 고체를 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 2-프로판올로 세척한 후 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.8 g(수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.71 (s, 6H).
단계 2) ( E )-4-(다이메틸아미노)부트-2-에논산의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 1 g을 메탄올 6.6 ㎖에 용해시키고 40% 수산화나트륨 수용액 2.2 ㎖를 가한 후 45℃까지 온도를 올려 30분 동안 교반하였다. 그리고 이를 0℃에서 10% 염산 2-프로판올 용액으로 산성화 (pH 2)하여 감압 여과하였다. 여과액을 감압 증류하여 농축된 잔사를 2-프로판올 용액 3 ㎖로 용해시킨 후 35℃까지 온도를 올려 10분 동안 교반하였다. 이어 아세톤 3 ㎖를 가하여 40℃에서 30분 동안 교반한 후 상온으로 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 2-프로판올과 아세톤(1 : 2)의 혼합용매로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 500 ㎎ (수율: 54%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.85 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 2.69 (s, 6H).
단계 3) (E) - N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
단계 1)을 진행하지 않고, 단계 2)에서 2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 2.3 ㎎을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 2 ㎎ (수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.34 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 535.3 [M+H]+.
실시예 5: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드
글라이콜산 5 ㎎과 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미니움 27 ㎎을 상온에서 다이클로로메탄 1.0 ㎖에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 상기 실시예 1의 단계 8)에서 얻어진 화합물 30 ㎎과 N,N-다이아이소프로필에틸아민 42 ㎕를 가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 클로로포름과 2-프로판올(3 : 1)의 혼합용매에서 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 =5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 2 ㎎(수율: 5.9%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18-7.70 (m, 4H), 7.54-7.49 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.52 (d, 2H).
실시예 6: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시프로판아마이드
3-하이드록시 프로피온산 7 ㎕ 및 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미니움 27 ㎎을 상온에서 다이클로로메탄 1.0 ㎖에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 상기 실시예 1의 단계 8)에서 얻어진 화합물 30 ㎎ 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 42 ㎕를 가하고 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 용매를 제거하고 클로로포름과 2-프로판올(3 : 1)의 혼합용매에서 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 2 ㎎(수율: 5.7%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.49(t, 2H), 2.53 (t, 2H).
실시예 7: N -((2-(4-아미노-6-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-((3-플루오로-4-나이트로펜옥시)메틸)피리딘의 제조
3-플루오로-4-나이트로페놀 2 g을 아세토나이트릴 50 ㎖에 용해시키고 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 3.2 g 및 탄산칼륨 5.3 g을 가하여 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물에 물을 가한 후 클로로포름으로 추출하였으며, 분리된 유기층을 물로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 3 g(수율: 95%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (m, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.34 (s, 2H).
단계 2) 2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아민의 제조
철 3.4 g을 50% 에탄올 수용액 10 ㎖에 용해시키고 35% 염산 수용액 0.4 ㎖를 첨가한 후 반응 온도를 110℃로 올려서 반응시켰다. 여기에 상기 단계 1)에서 제조된 화합물 3 g을 가하고 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 여과액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔사에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.2 g(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.65 (s, 2H).
단계 3) N -((2-(4-아미노-6-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 595 ㎎을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 30 ㎎(최종 단계 수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.81 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.52 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 8: N -((2-(4-아미노-6-(3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 3-플루오로-4-나이트로페놀 대신 2-플루오로-4-나이트로페놀 2 g을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 7과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 40 ㎎(최종 단계 수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.54 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 9: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 국제특허공개 제 WO 2008150118호에 기재된 방법에 따라 제조된 3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 9 ㎎(최종 단계 수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.80~7.79 (d, 1H), 7.64~7.03 (m, 6H), 6.30 (s, 1H), 6.28~6.27 (d, 1H), 5.70~5.66 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.48 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 495.3 [M+H]+.
실시예 10: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,3-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 3-클로로-4-(2,3-다이클로로-펜옥시)-페닐아민의 제조
탄산수소칼륨 2.6 g을 N,N-다이메틸포름아마이드 60 ㎖에 용해시키고 2,3-다이클로로페놀 2.8 g 및 3-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 3.0 g을 가하여 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물에 물을 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다.
이어, 철 4.83 g을 50% 에탄올 수용액 70 ㎖에 용해시키고 35% 염산 수용액 2.0 ㎖를 첨가한 후 반응 온도를 110℃로 올려서 반응시킨 후, 얻어진 잔사를 가하고 110℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결되면 셀라이트 패드에서 감압 여과하고 여과액을 감압 증류하였다. 얻어진 잔사에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름과 2-프로판올(3 : 1)의 혼합용매에서 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 4.32 g(수율 : 86%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.15~7.12 (m, 1H), 7.06~7.03 (m, 1H), 6.89~6.86 (m, 1H), 6.78~6.77 (m, 1H), 6.58~6.53 (m, 2H), 3.70 (bs, 2H).
단계 2) N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,3-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
실시예 1의 단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 상기 단계 1)에서 제조한 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 11 ㎎(최종 단계 수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.94~7.93 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00~6.97 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.56~4.54 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 11: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,4-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2,4-다이클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 14 ㎎(최종 단계 수율: 41%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.96~7.95 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49~7.48 (m, 1H), 7.18~7.14 (m, 1H), 6.98~6.95 (d, 1H), 6.78~6.75 (d, 1H), 6.41~6.35 (m, 1H), 6.20~6.17 (m, 1H), 5.75~5.71 (m, 1H), 4.58~4.56 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 12: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,5-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2,5-다이클로로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 14 ㎎(최종 단계 수율: 40%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 7.97~7.96 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40~7.37 (m, 1H), 7.05~6.75 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.55~4.54 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 13: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 29 ㎎(최종 단계 수율: 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.86 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92~ 7.91 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55~7.52 (m, 1H), 7.37~7.31 (m, 2H), 7.10~6.97 (m, 4H), 6.41~6.35 (m, 1H), 6.20~6.17 (m, 1H), 5.75~5.71 (m, 1H), 4.58~4.56 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 463.3 [M+H]+.
실시예 14: (E) - N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-펜옥시벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 17 ㎎(최종 단계 수율: 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.91`7.90 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.35~7.30 (m, 2H), 7.11~6.92 (m, 5H), 6.07~6.00 (m, 1H), 4.55~4.53 (d, 2H), 4.23~4.20 (m, 1H), 3.09~3.07 (m, 2H), 2.25 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 520.2 [M+H]+.
실시예 15: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7 ㎎(최종 단계 수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.36 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.53 (d, 2H).
실시예 16: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 3-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 14 ㎎(최종 단계 수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.95~7.94 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59~7.56 (m, 1H), 7.25~7.24 (m, 1H), 7.09~7.06 (m, 1H), 6.77~6.71 (m, 2H), 6.67~6.64 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.19~6.15 (m, 1H), 5.73~5.69 (m, 1H), 4.56 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 481.3 [M+H]+.
실시예 17: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(4-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 4-플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 21 ㎎(최종 단계 수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.90~7.89 (m, 1), 7.73 (s, 1H), 7.51~7.50 (m, 1H), 7.02~6.93 (m, 5H), 6.40~6.34 (m, 1H), 6.19~6.10 (m, 1H), 5.74~5.70 (m, 1H);
MS (ESI+): m/z = 481.2 [M+H]+.
실시예 18: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2-하이드록시 피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 7 ㎎(최종 단계 수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 10.93 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.18 (t, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.53 (d, 2H).
실시예 19: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 3-하이드록시 피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20 ㎎(최종 단계 수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.10 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.20 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.39 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 464.3 [M+H]+.
실시예 20: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 12 ㎎(최종 단계 수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.89~7.88 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52~7.48 (m, 1H), 7.11~6.91 (m, 4H), 4.54~4.52 (d, 2H), 3.78 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 485.3 [M+H]+.
실시예 21: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-하이드록시프로판아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 15 ㎎(최종 단계 수율: 25%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.89~7.88 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53~7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08~7.05 (m, 2H), 6.95~6.92 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.49~4.47 (d, 2H), 3.94~3.90 (t, 2H), 2.52~2.48 (t, 2H).
실시예 22: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-메톡시프로판아마이드의 제조
글라이콜산 대신 3-메톡시프로판산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 20과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 11 ㎎(최종 단계 수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.92~7.91 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54~7.50 (m, 1H), 7.12~7.05 (m, 2H), 6.96~6.93 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.48~4.46 (d, 2H), 3.67~3.63 (t, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.54~2.50 (t, 2H);
MS (ESI+): m/z = 513.4 [M+H]+.
실시예 23: N -((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 및 3-클로로-4-플루오로나이트로벤젠 대신 6-메틸-피리딘-3-올 및 1-플루오로-2-메틸-4-나이트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10의 단계 1)과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10.6 g(최종 단계 수율: 81%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.03~6.99 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.56 (bs, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
단계 2) N -((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 34 ㎎ (최종 단계 수율: 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.65 (bs, 1H), 8.28~8.27 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53~7.52 (d, 1H), 7.48~7.44 (m, 1H), 7.11~7.09 (m, 2H), 6.92~6.89 (d, 1H), 6.40~6.34 (m, 1H), 6.20~6.11 (m,1H), 5.74~5.70 (m, 1H), 4.58~4.56 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 458.4 [M+H]+.
실시예 24: N -((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 35 ㎎(최종 단계 수율: 55%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.77 (bs, 1H), 8.27~8.26 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54~7.53 (m, 1H), 7.48~7.45 (m, 1H), 7.10~7.09 (m, 2H), 6.92~6.89 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.54~4.52 (d, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 515.0 [M+H]+.
실시예 25: ( E )- N -((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 20 ㎎(최종 단계 수율: 39%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.48 (bs, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51~7.50 (m, 1H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.08~7.03 (m, 2H), 6.91~6.82 (m, 2H), 6.00~5.92 (m, 1H), 4.53~4.51 (d, 2H), 3.04~3.02 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 515.6 [M+H]+.
실시예 26: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 5-하이드록시-2-메틸피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1 ㎎(최종 단계 수율: 2%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.55 (d, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 27: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일싸이오)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2-머캡토-1-메틸이미다졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 29 ㎎(최종 단계 수율: 63%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.11~8.10 (m, 2H), 7.92~7.91 (m, 1H), 7.48~7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.66~6.63 (m, 1H), 6.30~6.27 (m, 2H), 5.70~5.66 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.71 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 483.2 [M+H]+.
실시예 28: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 2-메틸-2H-파이라졸-3-올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 68 ㎎(최종 단계 수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 10.96 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93~7.91 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57~7.53 (m, 1H), 7.14~7.11 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.40~6.33 (m, 1H), 6.20~6.11 (m, 1H), 5.73~5.69 (m, 1H), 5.52~5.51 (m, 1H), 4.55~4.53 (d, 2H), 3.80 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 467.2 [M+H]+.
실시예 29: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 2,3-다이클로로페놀 대신 5-하이드록시-1-메틸-3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 25 ㎎(최종 단계 수율: 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.25 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.84 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 535.3 [M+H]+.
실시예 30: N -((2-(4-아미노-6-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 26 ㎎(최종 단계 수율: 45%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.38~8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61~7.48 (m, 3H), 6.32~6.23 (m, 1H), 6.16~6.09 (m, 1H), 4.35 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 423.2 [M+H]+.
실시예 31: N -((2-(4-아미노-6-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 4-플루오로-3-메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 30 ㎎(최종 단계 수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.14 (d, 2H), 5.95 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
실시예 32: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 5)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 19 ㎎(최종 단계 수율: 16%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.42 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 389.2 [M+H]+.
실시예 33: N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 3과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 43 ㎎(최종 단계 수율: 32%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.90 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.10(s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 446.2 [M+H]+.
실시예 34: (E) - N -((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-((다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 4와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 63 ㎎(최종 단계 수율: 47%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.72-6.61 (m, 1H), 6.02-5.91 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.07 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 446.3 [M+H]+.
실시예 35: N -((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 에틸 4-하이드록시-피리미딘-5-카복실레이트의 제조
2-에톡시메틸렌-말론산 다이에틸에스터 16 ㎖과 포름아미딘 염산염 6.6 g을 넣고 160℃에서 20시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 증류하여 생성된 고체를 아세톤으로 세척하여 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 7.7 g(수율: 56%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 4.40 (dd, 2H), 1.35 (t, 3H).
단계 2) 에틸 4-클로로-피리미딘-5-카복실레이트의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 2 g을 포스포러스 옥시클로라이드 3.5 ㎖에 용해시키고, 싸이오닐클로라이드를 18 ㎖와 다이메틸포름아마이드를 50 ㎕를 첨가하여 120℃에서 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사에 톨루엔 50 ㎖를 첨가하여 2회 감압 증류하여, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.1 g(수율: 95%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 4.36 (dd, 2H), 1.33 (t, 3H).
단계 3) 에틸 4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-5-카복실레이트의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 2.1 g과 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 2.64 g을 2-프로판올 20 ㎖에 용해시키고 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄: 메탄올 = 7 : 7 : 1)로 분리하여 표제 화합물 2.0 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
단계 4) 4-[3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-피리미딘-5-카복실산
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 2.0 g을 에탄올 15 ㎖로 용해시킨 후 2 N 수산화나트륨 수용액을 13 ㎖를 첨가하고 80℃에서 2시간 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사에 3 N 염산 수용액을 0℃에서 천천히 적가한 후 산성화(pH 2~3) 하였다. 얻어진 고체를 감압 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 1.8 g(수율: 97%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 5.29 (s, 2H).
단계 5) 메틸 2-((4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-5-카보닐)-아미노)-3-하이드록시프로판오에이트의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 1.9 g 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보이미드 염산염 1.53 g을 N,N-다이메틸포름아미드 10 ㎖에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민 2.8 ㎖ 및 N-하이드록시벤조트라이아졸 5 ㎎을 첨가하여 상온에서 교반하였다. 5분 후 D,L-세린 메틸에스터 828 ㎎을 첨가한 후 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물 1.2 g(수율: 49%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.75-4.74 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.79 (s, 3H).
단계 6) 메틸 2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노-피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 5)에서 얻어진 화합물 1.3 g을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 4)와 동일한 공정을 수행하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 메탄올 =20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 1.1 g(수율: 89%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.67-4.60 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 7) 메틸 2-(4(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-5-일)-옥사졸-4-카복실레이트의 제조
상기 단계 6)에서 얻어진 화합물 1.1 g을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 6)과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 =20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 709 ㎎(수율: 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계 8) (2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-5-일)-옥사졸-4-일)-메탄올의 제조
상기 단계 7)에서 얻어진 화합물 100 ㎎을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 7)과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 =20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 40 ㎎(수율: 43%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90-7.75 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.71 (s, 2H).
단계 9) (5-(4-아미노메틸-옥사졸-2-일)-피리미딘-4-일)-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐)-아민
상기 단계 8)에서 얻어진 화합물 20 ㎎을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 8)과 동일한 공정을 수행하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1)로 분리하여 표제 화합물 16 ㎎(수율: 80%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 409.2 [M+H]+.
단계 10) N -(2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아미노)-피리미딘-5-일)-옥사졸-4-일메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 9)에서 얻어진 화합물 15 ㎎을 이용하여 상기 실시예 1의 단계 9)와 동일한 공정을 수행하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제 화합물 1.8 ㎎(수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.56 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 463.3 [M+H]+.
실시예 36: N -((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
실시예 3의 단계 1)에서 제조된 화합물 2.5 ㎎을 다이클로로메탄 1 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 4.6 ㎎, N-하이드록시벤조트라이아졸 0.6 ㎎ 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 8 ㎕를 가하여 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이어, 상기 실시예 35의 단계 9)에서 얻어진 화합물 6.5 ㎎을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 3 ㎎(수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.19 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 37: N -((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 29에서 얻어진 화합물 23 ㎎을 아세트산무수물 0.5 ㎖에 용해시키고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1)로 분리하여 표제화합물 17 ㎎(수율: 69%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 5.73 (m, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 577.3 [M+H]+.
실시예 38: N -((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 화합물 10 ㎎을 아세트산무수물 0.5 ㎖에 용해시키고 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 분리하여 표제화합물 3 ㎎(수율: 29%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.32 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 39: (E) - N -((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
실시예 4의 단계 2)에서 제조된 화합물 3.9 ㎎을 다이클로로메탄 1 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 5.6 ㎎, N-하이드록시벤조트라이아졸 0.8 ㎎ 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 10 ㎕를 가하여 상온에서 5분 동안 교반하였다. 이어, 상기 실시예 35의 단계 9)에서 얻어진 화합물 8 ㎎을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 분리하여 표제화합물 2 ㎎(수율: 19%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.19 (s, 6H).
실시예 40: N -((2-(4-(3,4-다이클로로-2-풀루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)-페닐아민 대신 3,4-다이클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 35와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 4 ㎎ (최종 단계 수율: 18%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.66 (d, 2H).
실시예 41: N -((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 35와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3 ㎎(최종 단계 수율: 7%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.57 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 374.2 [M+H]+.
실시예 42: N -((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 36과 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.21 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 431.3 [M+H]+.
실시예 43: (E) - N -((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 12 ㎎(최종 단계 수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.31 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 431.2 [M+H]+.
실시예 44: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 5-요오도피리미딘-4(3H)-온의 제조
4(3H)-피리미돈 10 g을 아세트산 156 ㎖에 용해시키고 70℃에서 N-요오도석신이미드 25.8 g을 가한 후 100℃까지 온도를 올려 30분 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 후 얼음을 가하여 결정화시켰으며, 이를 감압 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물 16 g(수율: 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
단계 2) 4-클로로-5-요오도피리미딘 염산염의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 10 g을 포스포러스옥시클로라이드 60 ㎖에 가한 후, 110℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면 실온으로 냉각시킨 후 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이어 여기에 톨루엔을 가한 후 감압 증류하여 용매를 제거하는 공정을 3회 반복하였다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 13 g을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
단계 3) N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-요오도피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 7 g 및 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 6.5 g을 2-프로판올 100 ㎖에 용해시키고 100℃로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각시켜 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 2-프로판올로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 12.5 g을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (m, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.36 (s, 2H).
단계 4) N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-((트라이메틸실일)에타이닐)피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 5.67 g을 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 181 ㎎, 및 요오드화 구리(Ⅰ) 98 ㎎과 함께 테트라하이드로퓨란 60 ㎖로 용해시킨 후, 트라이에틸아민 7.2 ㎖와 트라이메틸실일아세틸렌 2.15 ㎖를 가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 10)로 분리하여 표제 화합물 1.8 g(수율: 34%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 0.32 (s, 9H).
단계 5) N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-5-에타이닐피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 4)에서 얻어진 화합물 1.8 g을 테트라하이드로퓨란 30 ㎖에 용해시킨 후, 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액 8.8 ㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 1.4 g(수율: 94%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.67 (s, 1H).
단계 6) 2-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
옥살일클로라이드 6.8 ㎖를 다이클로로메탄 250 ㎖에 용해시킨 후, -78℃로 냉각시키고 다이메틸 설폭사이드 8.9 ㎖를 가하여 10분 동안 교반하였다. 같은 온도에서 N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드 10 g을 천천히 적가하여 30분 동안 교반한 후 트라이에틸아민 36.5 ㎖를 가하였다. 그리고 0℃까지 온도를 올려 1시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 고체 5.5 g을 피리딘 50 ㎖로 용해시킨 후, 하이드록실아민 염산염 6.1 g을 가하여 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후, 에틸 아세테이트를 가하고 물로 3회 세척해 주었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 다이에틸 에테르로 결정화하여 생성된 고체를 다이에틸 에테르로 세척하며 감압 여과하였으며, 얻어진 고체를 감압 하에 건조하였다. 얻어진 고체 588 ㎎을 테트라하이드로퓨란 10 ㎖로 용해시킨 후, N-클로로석신이미드 595 ㎎과 피리딘 36 ㎕을 가하여 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 상기 단계 5)에서 얻어진 화합물 500 ㎎과 트라이에틸아민 621 ㎕를 가한 후, 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 분리하여 표제화합물 450 ㎎(수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.90 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.25 (d, 2H), 4.92 (d, 2H).
단계 7) 5-(3-(아미노메틸)아이소옥사졸-5-일)- N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
상기 단계 6)에서 얻어진 화합물 450 ㎎을 에탄올 10 ㎖로 용해시킨 후, 하이드라진 수화물 203 ㎕를 가하여 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 0℃로 냉각시켜 생성된 고체를 클로로포름으로 세척하며 감압 여과하여 제거한 후 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 200 ㎎(수율: 59%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.26 (d, 2H), 3.79 (s, 2H).
단계 8) N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조의 제조
아크릴산 148 ㎎을 다이클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 492 ㎎, N-하이드록시벤조트라이아졸 69 ㎎ 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 895 ㎕를 가하여 상온에서 10분 동안 교반하였다. 이어 상기 단계 7)에서 얻어진 화합물 700 ㎎을 가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1)로 분리하여 표제화합물 300 ㎎(수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.64 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 463.1 [M+H]+.
실시예 45: N -((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 3)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 6 ㎎(최종 단계 수율: 11%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (m, 2H), 5.72 (t, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 480.4 [M+H]+.
실시예 46: N -(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)에틸)아크릴아마이드의 제조
단계 3)에서 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민을 사용하고, 단계 6)에서 N-(2-하이드록시에틸)프탈이미드 대신 N-(3-하이드록시프로필)프탈이미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 29 ㎎(최종 단계 수율: 51%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.08 (m, 2H), 5.63 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.03 (m, 2H);
MS (ESI+): m/z = 494.2 [M+H]+.
실시예 47: 1-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-yl)아이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1) N -(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-5-에타이닐피리미딘-4-아민의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민을 사용하여 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 단계 5)까지 수행하여 표제 화합물 184 ㎎을 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.66 (d, 1H).
단계 2) 터트-부틸 2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
N-복-L-프롤리놀 500 ㎎을 다이클로로메탄 25 ㎖로 용해시킨 후, 데스-마틴 퍼아이오디난 1.26 g을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 고체를 피리딘 5 ㎖로 용해시킨 후, 하이드록실아민 염산염 517 ㎎을 가하여 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후, 에틸 아세테이트를 가하고 물로 3회 세척해 주었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)로 분리하였다. 얻어진 고체 91 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖로 용해시킨 후, N-클로로석신이미드 75 ㎎과 피리딘 4 ㎕을 가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 100 ㎎과 트라이에틸아민 47 ㎕를 가한 후, 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후, 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 = 40 : 1)로 분리하여 표제화합물 138 ㎎(수율: 86%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.57 (m, 3H), 2.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
단계 3) N -(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-5-(3-(피롤디딘-2-일)아이소옥사졸-5-일)피롤리딘-4-아민의 제조
상기 단계 2)에서 얻어진 화합물 138 ㎎을 다이클로로메탄 1 ㎖로 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산 1 ㎖를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 중화시키고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 10 : 10 : 1)로 분리하여 표제화합물 54 ㎎(수율: 49%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.53 (m, 3H), 2.30 (m, 4H).
단계 4) 1-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-yl)아이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
상기 단계 3)에서 얻어진 화합물 51 mg과 중탄산나트륨 27 ㎎을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 2 ㎖와 증류수 0.5 ㎖에 용해시키고 아크릴로일 클로라이드 8.8 ㎕를 가한 후 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 : 에틸 아세테이트 : 메탄올 = 50 : 150 : 1)로 분리하여 표제 화합물 20 ㎎(수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.71 (m, 3H), 2.26 (m, 4H).
실시예 48: 1-(3-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 2)에서 N-복-L-프롤리놀 대신 N-복-피페리딘-3-메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47과 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 15 ㎎(최종 단계 수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.79 (m, 4H).
실시예 49: 1-(4-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 2)에서 N-복-L-프롤리놀 대신 N-복-4-피페리딘메탄올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47과 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 7 ㎎(최종 단계 수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.83 (m, 3H).
실시예 50: N -((5-(4-1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 1-(3-플루오로-벤질)-1H-인다졸-5-일아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 5 ㎎(최종 단계 수율: 6%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21~8.18 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90~7.87 (m, 2H), 7.57~7.47 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.31~6.29 (m, 2H), 5.74~5.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H).
실시예 51: N -((5-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 17 ㎎(최종 단계 수율: 38%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.78 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.68 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 452.07 [M+H]+.
실시예 52: ( R )- N -((5-(4-페닐에틸아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 (R)-(+)-알파-메틸벤질아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정을 수행하여 표제화합물 70 ㎎(최종 단계 수율: 31%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40~7.27 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.41~6.35 (m, 1H), 6.20~6.11 (m, 2H), 5.76~5.72 (m, 1H), 5.55~5.50 (m, 1H), 4.68~4.66 (d, 2H), 1.63~1.61 (d, 3H).
실시예 53: (E) - N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
단계 8)에서 아크릴산 대신 (E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에논산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 5 ㎎(최종 단계 수율: 8%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.29 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 520.1 [M+H]+.
실시예 54: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 8)에서 아크릴산 대신 2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 13 ㎎(최종 단계 수율: 20%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.26 (s, 6H);
MS (ESI+): m/z = 520.1 [M+H]+.
실시예 55: (E) - N -((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드의 제조
3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)벤젠아민 대신 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 53과 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 16 ㎎(최종 단계 수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.05 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.26 (s, 6H).
실시예 56: (Z) - N- ((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-하이드록시부트-2-엔아마이드의 제조
단계 1) ( Z )-4-( t -부틸다이페닐실일옥시)부트-2-엔-1-올의 제조
시스-2-부텐-1,4-다이올 10g 을 N,N'-다이메틸폼아마이드 100 ㎖에 용해시키고 t-부틸(클로로)다이페닐실란 27.6 ㎖와 이미다졸 15.5 g을 가하여 상온에서 5시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 3회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 20)로 분리하여 표제화합물 17 g(수율: 46%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.74 (m, 4H), 7.46 (m, 6H), 5.70 (m, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 1.71 (t, 1H), 1.09 (s, 9H).
단계 2) ( Z )-4-( t -부틸다이페닐실일옥시)부트-2-에논산 제조
옥살일 클로라이드 3.6 ㎖를 다이클로로메탄 150 ㎖에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 후, 다이메틸 설폭사이드 4.7 ㎖를 다이클로로메탄 50 ㎖로 용해시킨 용액을 천천히 가하여 5분 동안 교반하였다. 그리고 상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 9 g을 다이클로로메탄 50 ㎖에 녹인 용액을 -78℃에서 천천히 가하여 20분 동안 교반한 후, 트라이메틸아민 19.2 ㎖를 가하고 0℃로 온도를 올려 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사에 다이에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 감압 여과하여 제거한 후 감압 증류하였다. 얻어진 화합물을 테트라하이드로퓨란 80 ㎖와 t-부탄올 80 ㎖에 용해시키고 0℃에서 인산이수소 나트륨 10 g을 물 40 ㎖에 녹인 용액을 가하여 10분 동안 교반하였다. 그리고 같은 온도에서 다이메틸 설폭사이드 9.9 ㎖를 가하여 10분 동안 교반한 후, 아염소산나트륨 9.4 g을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 1 N 염산 수용액으로 산성화 (pH 3)하여 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 10)로 분리하여 표제 화합물 6.9 g(수율: 73%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.66 (m, 4H), 7.39 (m, 6H), 6.58 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
단계 3) ( Z )-4-(터리딘-5-일)아트-부틸다이페닐실일옥시)- N- ((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피아이소옥사졸-3-일)메틸)부트-2-엔아마이드의 제조
단계 8)에서 아크릴산 대신 상기 단계 2)에서 얻어진 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 45 ㎎(최종 단계 수율: 56%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.37 (m, 7H), 7.22 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.54 (d, 2H), 1.05 (s, 9H).
단계 4) (Z) - N- ((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-하이드록시부트-2-엔아마이드의 제조
상기 단계 3)에서 제조된 화합물 45 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해시키고 0℃에서 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액 123 ㎕를 가하여 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 8 ㎎(수율: 26%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.49 (d, 2H);
MS (ESI+): m/z = 493.1 [M+H]+.
실시예 57: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-((다이에틸아미노)메틸)아크릴산의 제조
말론산 1 g과 파라포름알데하이드 0.63 g을 에탄올 15 ㎖에 용해시키고 다이에틸아민 1 ㎖를 가하였다. 그리고 75℃까지 온도를 올려 2시간 동안 교반한 후 반응이 완결되면 감압 증류하였다. 농축된 액체상 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 2 : 1)로 분리하여 표제화합물 500 ㎎(수율: 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.58 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.96 (q, 4H), 1.27 (t, 6H).
단계 2) N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 8)에서 아크릴산 대신 상기 단계 1)에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 5 ㎎(최종 단계 수율: 7%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.58 (q, 4H), 1.06 (t, 6H);
MS (ESI+): m/z = 548.2 [M+H]+.
실시예 58: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 다이에틸아민 대신 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 30 ㎎(최종 단계 수율: 45%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.10 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.75 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 546.2 [M+H]+.
실시예 59: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(모폴리노메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 다이에틸아민 대신 모폴린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 7㎎(최종 단계 수율: 10%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.50 (m, 4H);
MS (ESI+): m/z = 562.5 [M+H]+.
실시예 60: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1)에서 다이에틸아민 대신 1-메틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 20㎎(최종 단계 수율: 29%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.51 (m, 8H), 2.28 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 575.3 [M+H]+.
실시예 61: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-(( t -부틸다이메틸실일옥시)메틸)- N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 8)에서 아크릴산 대신 국제특허공개 제 WO 2008150118호에 기재된 방법에 따라 제조된 2-((t-부틸다이메틸실일옥시)메틸)아크릴산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 44와 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 87 ㎎(최종 단계 수율: 59%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
단계 2) N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 80 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해시키고 0℃에서 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액 264 ㎕를 가하여 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 40 ㎎(수율: 61%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 493.0 [M+H]+.
실시예 62: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설포닐메틸)아크릴아마이드의 제조
2-(브로모메틸)아크릴산 1 g 및 소듐 메탄설피네이트 619 ㎎을 메탄올 20 ㎖에 용해시키고 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 감압 증류한 후 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 5 : 1)로 여과하였다. 얻어진 고체 12 ㎎과 실시예 44의 단계 7)에서 얻어진 화합물 25 ㎎을 테트라하이드로퓨란 2 ㎖에 용해시키고 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염 18 ㎎ 및 피리딘 2 ㎕를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 4 ㎎(수율: 12%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.93 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 555.1 [M+H]+.
실시예 63: 2-(아미노메틸)- N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 2-(아자이도메틸)- N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
실시예 61에서 제조된 화합물 700 ㎎을 다이메틸포름아마이드 40 ㎖과 사염화 탄소 10 ㎖에 용해시키고 소듐 아자이드 111 ㎎과 트라이페닐포스핀 894 ㎎을 가한 후 90℃에서 30분 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하여 사염화 탄소를 제거한 후 에틸 아세테이트를 가하고 물로 2회 세척해 내었다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 10 : 1)로 분리하여 표제화합물 450 ㎎(수율: 65%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (s, 2H).
단계 2) 2-(아미노메틸)- N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 제조된 화합물 390 ㎎을 테트라하이드로퓨란 4 ㎖에 용해시키고 트라이페닐포스핀 626 ㎎과 물 300㎕를 가한 후 60℃에서 3시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 분리하여 표제화합물 130 ㎎(수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (m, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.28 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 492.2 [M+H]+.
실시예 64: 2-(아세트아미도메틸)- N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드의 제조
실시예 63에서 제조된 화합물 50 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 용해시키고 0℃에서 트라이에틸아민 30 ㎕와 아세트산무수물 20 ㎕를 가한 후 상온에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 5 : 1)로 분리하여 표제화합물 20 ㎎(수율: 37%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.97 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 534.3 [M+H]+.
실시예 65: N -((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설폰아미도메틸)아크릴아마이드의 제조
실시예 63에서 제조된 화합물 30 ㎎을 테트라하이드로퓨란 3 ㎖에 용해시키고 0℃에서 트라이에틸아민 25 ㎕와 메탄설포닐 클로라이드 7 ㎕를 가한 후 0℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 다이클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 5 : 1)로 분리하여 표제화합물 10 ㎎(수율: 29%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.96 (s, 3H);
MS (ESI+): m/z = 570.3 [M+H]+.
실시예 66: N -(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
단계 1) 5-(3-아미노페닐)- N -(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)피리미딘-4-아민의 제조
실시예 44의 단계 3)에서 제조된 화합물 300 ㎎과 3-아미노페닐보론산 염산염 142 ㎎을 메탄올 6 ㎖에 용해시키고 팔라듐 아세테이트 7.7 ㎎과 탄산 칼륨 284 ㎎을 가한 후 70℃에서 2시간 동안 반응하였다. 반응이 완결되면 감압 증류하고 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제화합물 120 ㎎(수율: 44%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
단계 2) N -(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아마이드의 제조
상기 단계 1)에서 얻어진 화합물 51 mg과 중탄산나트륨 32 ㎎을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 2 ㎖와 증류수 0.5 ㎖에 용해시키고 아크릴로일 클로라이드 10 ㎕를 가한 후 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물과 포화염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 분리하여 표제 화합물 12 ㎎(수율: 21%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.82 (d, 2H), 5.26 (s, 2H);
MS (ESI+): m/z = 458.1 [M+H]+.
실시예 67: N -((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)- N -메틸아크릴아마이드의 제조
단계 2)에서 N-복-L-프롤리놀 대신 t-부틸 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 47과 동일한 공정으로 수행하여 표제 화합물 10 ㎎(최종 단계 수율: 50%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.23 (s, 3H).
상기 실시예 1 내지 67에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021

제제예 1
통상적인 방법에 따라, 하기 표 2의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 단일 정제를 제조하였다.
Figure pat00022
제제예 2
통상적인 방법에 따라, 하기 표 3의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
Figure pat00023
제제예 3
통상적인 방법에 따라, 하기 표 4의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다. 단, 화학식 1 화합물의 염을 활성 화합물로 사용하는 경우에는 pH를 조절하지 않았다.
Figure pat00024
제제예 4
통상적인 방법에 따라, 하기 표 5의 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 각각 상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물을 활성 화합물로 함유하는 주사용 제제를 제조하였다.
Figure pat00025
시험예
상기 실시예 1 내지 67에서 얻어진 화합물에 대하여 암세포 성장 억제 효능 및 EGFRwt 효소와 EGFRT790M 변이 효소의 활성 저해효과를 다음과 같이 확인하였다.
1) 암세포 성장 억제 시험
EGFR (Erb-B1)이 과발현된 피부암 세포주인 A431 (ATCC CRL-1555) 및 Erb-B2가 과발현된 유방암 세포주인 SK-Br3 (ATCC HTB-30)를 대상으로 본 발명의 화합물들의 암세포 성장 억제 시험을 다음과 같이 수행하였다. 배양 배지로는 4.5 g/ℓ 글루코스, 1.5 g/ℓ 수소화탄산나트륨 및 10% FBS (fetal bovine serum)를 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 사용하였다.
액체 질소 탱크에 보관되어 있던 암세포주를 꺼내어 37℃에서 빠르게 녹인 후 원심분리하여 냉동보관 배지를 제거하였다. 회수된 세포 펠렛 (pellet)을 배양 배지에 잘 섞어서 배양 플라스크에 넣어 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 2 내지 3일 동안 배양시켰다. 그 후, 플라스크로부터 배지를 제거하고, DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)로 세척한 다음, 트립신-EDTA 용액을 사용하여 세포를 회수하였으며, A431의 경우 1 × 105 세포/㎖가 되도록, 그리고 SK-Br3의 경우 2× 105 세포/㎖가 되도록 배양 배지로 희석하였다. 96-웰 플레이트에 상기 희석된 세포를 웰 당 100 ㎕씩 분주하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건으로 1 일간 배양하였다.
상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물들을 각각 99.5% DMSO (세포 배양급)에 25 mM이 되도록 용해시켰으며, 이때 시험물질이 DMSO에 잘 용해되지 않는 경우에는 1% 염산 용액을 첨가하여 용해시키고, 시험물질의 완전한 용해를 위해 약 40℃의 물 수조에 중탕으로 30분 정도 보관하였다. 각 화합물 함유 DMSO 용액을 배양 배지에 최종 100 μM의 농도로 희석한 후 10 배씩 계단식으로 희석하여 10-6 μM까지 희석한 용액을 준비하였다 (이때, 최종 DMSO의 농도는 1% 이하가 되도록 하였다).
상기 배양시킨 96-웰 플레이트로부터 배양액을 제거한 후, 상기와 같이 준비한 각 화합물의 시험용액을 웰 당 100 ㎕씩 가하여 37℃, 5% 이산화탄소 조건 하에 72 시간 배양하였다. 배지를 제거한 후, 10% 삼염화아세트산을 50 ㎕씩 넣고 4℃에서 1 시간 동안 반응시켜 세포를 플레이트 바닥에 고정시켰다. 각 웰로부터 10% 삼염화아세트산 용액을 제거하고 잘 건조시킨 후, 1% 아세트산에 용해시킨 0.4% SRB (sulforhodamine-B) 염료 용액 100 ㎕을 가하여 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 염료 용액을 제거 후, 물을 이용하여 플레이트에 묻은 염료를 깨끗이 제거한 뒤 잘 건조시켰으며, 이때 물로 완전히 제거되지 않을 경우 1% 아세트산을 이용하였다. 각 웰에 10 mM 트라이즈마 베이스 (trisma base) 150 ㎕를 가하여 충분하게 섞어준 뒤 미세판 판독기 (microplate reader)로 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다.
측정된 값을 근거로, 시험물질을 처리하지 않은 웰의 최종 세포밀도 값에서 초기 세포밀도 값을 뺀 후 그 값을 100%으로 하였을 때의 각 화합물이 세포 성장을 50% 억제한 농도로 IC50 값을 산출하였다. 또한, 비교군으로서 게피티닙 (EGFR 저해제) 및 라파티닙 (EGFR 및 Erb-B2 이중저해제)을 이용하여 상기와 동일한 방식으로 실험하고 IC50 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
IC50 (nM)
실시예 A431 SK-Br3 실시예 A431 SK-Br3 실시예 A431 SK-Br3
1 10.8 0.7 24 351.6 4.9 47 131 12
2 129.6 31.4 25 326.4 7 48 1044 56
3 190.3 2.4 26 67.8 6.1 49 3082 379
4 29 2.6 27 423.5 4.6 50 >1000 >1000
5 >1000 >1000 28 8.4 125.1 51 65 515
6 136.7 25.5 29 65.1 3.3 52 >1000 >1000
7 - - 30 282 93 53 5 101
8 - - 31 91.2 29.5 54 1 35
9 59 3.9 32 52 34 55 111 30
10 113.2 18.2 33 26 4.2 56 618 103
11 105.1 6.5 34 88 62 57 391 10
12 183.5 1.9 35 105.3 9.7 58 266 5.4
13 59.7 3.1 36 313 9.7 59 182 13
14 78.5 1.0 37 - - 60 309 28
15 28.7 4.7 38 14.2 3 61 >1000 380
16 74.7 0.5 39 119.2 9.7 62 289 6.8
17 39.3 6.0 40 >1000 >1000 63 >1000 >1000
18 35.8 1.7 41 436.8 455.4 64 >1000 473
19 67.9 2.4 42 98.6 68.5 65 >1000 335
20 159 45.4 43 >1000 845.4 66 593 6.1
21 825.9 137.4 44 2 122 67 68.7 6.8
22 290.9 120.3 45 79 9 게피티닙 28 206
23 64 1.1 46 504 77 라파티닙 80 40
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 대부분의 화합물들은 EGFR을 과발현하는 A431 세포주 또는 Erb-B2를 과발현하는 SK-Br3 세포주의 성장을 현재 시판중인 게피티닙 (EGFR 저해제) 또는 라파티닙 (EGFR 및 Erb-B2 이중저해제)과 동등 이상의 효력을 보이며 효과적으로 억제하였다.
2) EGFR wt 효소의 활성 저해 시험
96-웰 플레이트 (96-well plate)의 각 웰에 10 ㎕의 EGF 수용체 (EGFR type 1 키나아제, 입수처: 업스테이트사, 농도: 10ng/ ㎕)를 넣어준 후, 상기 실시예 1 내지 67에서 제조된 화합물들을 각각 정해진 농도로 단계적으로 희석한 후 웰당 10 ㎕씩 첨가하여 상온에서 10분 동안 배양하였다. 그 후, 키나아제의 기질로서 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (시그마사) 10 ㎕ (농도: 10ng/ml) 및 ATP 10 ㎕ (농도: 50uM)을 각 웰에 첨가하여 상온에서 1시간 배양시켜 키나아제 반응을 수행하였다. 그 후, 각 웰에 100 mM EDTA 10 ㎕를 첨가하여 키나아제 반응을 종결시킨 다음 교반기에서 5분 동안 서서히 혼합해 주었으며, 10×항-포스포티로신 (anti-phosphotyrosine) 항체 (판베라사) 10 ㎕, 10×PTK (protein tyrosine kinase) 그린 트레이서 (판베라사) 10 ㎕ 및 FP (fluorescence polarization) 희석 완충용액 30 ㎕를 첨가하여 상온에서 30분 동안 암배양하였다. 배양 후, VICTORⅢ 형광측정기 (fluorescence meter, 퍼킨엘머사)를 이용하여 각 웰의 편광 (FP) 값을 측정한 후 (이때, 여기필터: 488 nm 및 방출필터: 535 nm), 이를 근거로 EGFR 저해제를 처리하지 않은 웰에서 측정된 편광값 (mP)을 최대값으로 하고 100% 저해한 값을 최소값 (0%)으로 할 때의 각 화합물의 키나아제 활성을 50% 저해한 농도를 산출하여 IC50 값을 산출하였다. 또한, 비교군으로서 게피티닙 (EGFR 저해제) 및 라파티닙 (EGFR 및 Erb-B2 이중저해제)을 이용하여 상기와 동일한 방식으로 실험하고 IC50 값을 산출하였다. 각 화합물의 IC50 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀을 이용하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
2) EGFR 변이 효소(T790M)의 활성 저해 시험
EGFR 효소 대신 EGFR 변이수용체 (EGFR T790M 키나아제, 업스테이트사)를 사용한 것을 제외하고, 상기 EGFR 활성 저해 시험에서와 동일하게 수행하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
IC50 (nM)
실시예 EGFR wt EGFR T790M 실시예 EGFR wt EGFR T790M
1 3.3 3.2 28 8.4 125.1
3 3.2 2.5 32 - 50.1
4 6.1 161 33 - 6.9
7 8.5 171.4 35 3.9 13.6
8 4.9 129.2 36 3.5 3.4
9 27.7 19 37 45.4 413.5
12 3.9 3.2 39 4.5 155.5
13 7.0 3.3 44 9.1 101
18 4.2 16 45 10.3 40.8
19 - 22.1 54 8.8 12.3
23 - 106.2 59 21.3 -
게피티닙 639 >50,000 라파티닙 21 >5,000
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 EGFRwt뿐 아니라 EGFR T790M 돌연변이 키나아제의 활성을 효과적으로 저해하였다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 화합물은 상피세포 성장인자 수용체 또는 이의 변이체 키나아제의 활성을 효과적으로 저해할 뿐 아니라 상피세포 성장인자 수용체가 과발현된 암세포의 성장을 효과적으로 저해하는 것을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00026

    상기 식에서,
    X는
    Figure pat00027
    또는
    Figure pat00028
    이고, 이때 X1은 N, CH 또는 CH2이고, X2는 N 또는 CH이고;
    Y는 H, NH2 또는 N(C=O)C1-6알킬이고;
    Z는 1 내지 5개의 치환기 A를 갖는 아릴, 헤테로사이클, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이고;
    na 및 nb는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, 이때 na 및 nb가 모두 0일 경우 -X-CH2-NH-R이고, na가 0일 경우 -X-CH2-(CH2)nb-NH-R이며, nb가 0일 경우 -X-CH2-N(CH2)na)-R이고;
    ---은 na 및 nb가 0이 아닌 정수일 때 존재할 수 있는 결합을 나타내고;
    R은
    Figure pat00029
    또는
    Figure pat00030
    이고; 이때, R1 , R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 치환기 B로 치환된 C1 - 3알킬이고; R4는 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고; nc는 1 내지 6의 정수이고;
    상기 치환기 A는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴로 치환된 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴싸이오이고;
    상기 치환기 B는 하이드록시, S-C1-6알킬설포닐, 헤테로사이클, 아민, 또는 C1-6다이알킬, C-C1-6알킬카보닐 또는 S-C1-6알킬설포닐로 치환된 아민이고;
    상기 아릴은 C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 화합물이고;
    상기 헤테로사이클은 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 구성원을 포함하는, C5-12의 1환계 또는 2환계의 방향족 또는 비방향족 화합물이고;
    상기 아릴 및 헤테로사이클은 치환되지 않거나; 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 사이아노, C1-6알킬, 트라이할로게노C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6모노알킬아미노 및 C1-6다이알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 갖는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1에서,
    X는
    Figure pat00031
    또는
    Figure pat00032
    이고;
    Y는 H, NH2 또는 N(C=O)CH3이고;
    Z는 할로겐, C1 - 6메틸, 플루오로벤질옥시, 피리딘일메톡시, 펜옥시, 클로로펜옥시, 다이클로로펜옥시, 플루오로펜옥시, 피리딘일옥시, 메틸피리딘일옥시, 메틸이미다졸싸이오, 메틸피라졸일옥시 및 1-메틸-3-트라이플루오로메틸 피라졸일옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐; 페닐 C1-6알킬; 또는 플루오로벤질인다졸이고;
    na 및 nb는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
    R은
    Figure pat00033
    또는
    Figure pat00034
    이고; 이때, R1 , R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소, 다이메틸아미노메틸, 다이에틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 모폴리노메틸, 피롤리딘-1-일메틸, 4-메틸피페라진-1-일메틸, 메틸설포닐메틸, 아미노메틸, 아세트아미도메틸 또는 메틸설폰아미도메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; R4는 하이드록시 또는 메톡시이고; nc는 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    2) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    3) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    4) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    5) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
    6) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-하이드록시프로판아마이드;
    7) N-((2-(4-아미노-6-(2-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    8) N-((2-(4-아미노-6-(3-플루오로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    9) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    10) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,3-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    11) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,4-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    12)　N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2,5-다이클로로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드；
    13)　N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    14)　(E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-펜옥시페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드；
    15) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    16) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    17) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(3-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    18) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    19) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    20) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-하이드록시아세트아마이드;
    21) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-하이드록시프로판아마이드;
    22) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(2-플루오로펜옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-3-메톡시프로판아마이드;
    23) N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    24) N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    25) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    26) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    27) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일싸이오)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    28) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    29) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    30) N-((2-(4-아미노-6-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    31) N-((2-(4-아미노-6-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    32) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    33) N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    34) (E)-N-((2-(4-아미노-6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    35) N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    36) N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    37) N-((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    38) N-((2-(4-아세트아미도-6-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    39) (E)-N-((2-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    40) N-((2-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    41) N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)아크릴아마이드;
    42) N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    43) (E)-N-((2-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)옥사졸-4-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    44) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    45) N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    46) N-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)에틸)아크릴아마이드;
    47) 1-(2-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    48) 1-(3-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    49) 1-(4-(5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    50) N-((5-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    51) N-((5-(4-(4-브로모-3-클로로-2-플루오로페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    52) (R)-N-((5-(4-(1-페닐에틸아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    53) (E)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    54) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    55) (E)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아마이드;
    56) (Z)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-4-하이드록시부트-2-엔아마이드;
    57) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)아크릴아마이드;
    58) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아크릴아마이드;
    59) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(모폴리노메틸)아크릴아마이드;
    60) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아크릴아마이드;
    61) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(하이드록시메틸)아크릴아마이드;
    62) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설포닐메틸)아크릴아마이드;
    63) 2-(아미노메틸)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    64) 2-(아세트아미도메틸)-N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)아크릴아마이드;
    65) N-((5-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-2-(메틸설폰아미도메틸)아크릴아마이드;
    66) N-(3-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)피리미딘-5-일)페닐)아크릴아마이드; 및
    67) N-((5-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)피리미딘-5-일)아이소옥사졸-3-일)메틸)-N-메틸아크릴아마이드.
  4. 활성성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 세포 신호 전달 억제제, 유사 분열 억제제, 알킬화제, 항-대사제, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 토포아이소머라제 억제제, 생물 반응 개질제, 항-호르몬제, 항-안드로젠 및 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 암세포가 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR) 또는 이의 변이체에 의해 유발되는 것임을 특징으로 하는, 암세포 성장 억제용 약학 조성물.
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