KR20220106754A - Erk1 및 erk2의 헤테로시클릭 억제제의 사용을 위한 개선된 방법, 키트, 조성물 및 투약 요법 - Google Patents

Erk1 및 erk2의 헤테로시클릭 억제제의 사용을 위한 개선된 방법, 키트, 조성물 및 투약 요법 Download PDF

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산지바 레디
루이스 데니스
니란잔 라오
헬렌 우산스키
다나 케슬러
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아사나 바이오사이언시스 엘엘씨
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Abstract

본 출원은 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 사용하기 위한 개선된 조성물, 방법, 키트 및 투약 요법을 제공한다. 이들 조성물, 방법, 키트 및 투약 요법은 ERK1/2를 조정하는데 유용하다. X, Y, Z, J, M, 및 R1 내지 R8이 본원에서 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 또는 이들의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 이들 화합물 및 방법은 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상과 연관된 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태의 치료에 효과적이다. 이들 화합물 및 방법을 사용하여 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 비롯하여 다양한 병태를 치료할 수 있다. 일 실시양태에서, 질환은 암이다.
Figure pct00320

Description

ERK1 및 ERK2의 헤테로시클릭 억제제의 사용을 위한 개선된 방법, 키트, 조성물 및 투약 요법
참조로의 통합
본 출원은 미국 가 특허출원 제62/926,869호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로 통합된다.
기술 분야
본 개시는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상과 연관된 병태 또는 Erk 1/2 억제에 의해 치료 가능한 병태 예컨대 암의 치료에서 ERK1 및 ERK2의 헤테로시클릭 억제제의 사용을 위한 개선된 조성물, 방법, 키트 및 투약 요법에 관한 것이다.
배경
ERK1 및 ERK2(총괄하여 "ERK1/2")는 특히, 때때로 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK: mitogen-activated protein kinase) 경로로 표시되는 Ras-Raf-MEK-ERK 신호 전달 경로에 참여하는 관련된 단백질-세린/트레오닌 키나아제이다. 이 경로는 세포 증식, 생존, 유착, 사이클 진행, 이동, 분화, 대사, 및 전사 중 하나 이상을 포함하는 여러 기본적 세포 과정의 조절에서 중추적 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. MAPK 경로의 활성화는 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 및 난소암을 포함하는 여러 종양 유형에서 보고되었다. 따라서, 활성화를 감소시킬 수 있는 물질이 가능한 치료를 위한 관심사가 될 수 있다.
ERK1/2은 트레오닌 및 티로신 잔기 둘 모두, 즉 Tyr204/187 및 Thr202/185의 인산화를 통해 MEK에 의해 활성화되는 것으로 나타난다. 일단 활성화되면, ERK1/2은 100 초과의 기질의 세린/트레오닌 잔기의 인산화를 촉매화하며, 모두 암 표현형의 특징인 세포 성장, 증식, 생존, 혈관신생 및 분화에 연결되는 세포질 및 핵 단백질 둘 모두를 활성화한다. 따라서 종양 성장을 억제하기 위한 방식으로서 ERK1/2 억제제를 개발 및 사용하기 위해 ERK 1 및 ERK 2를 표적화하는 것이 유익할 수 있다.
또한, ERK 억제제는 다른 키아나제, 예를 들어 MAPK 억제제와의 조합에서 유용성을 가질 수 있다. 최근에, 연구자들은 소분자 억제제에 의한 MEK 및 ERK의 이중 억제가 상승적이며 MEK 억제제에 대한 획득된 내성을 극복하는 작용을 함을 보고하였다. 문헌[Hatzivassiliou et al., ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistance to MEK Inhibition, Mol . Cancer Ther. 2012, 11, 1143-1154]을 참조한다.
소분자 ERK 억제제는 미국 특허 제6,743,941호, 미국 특허 제8,546,404호, 및 [Ren et al., Discovery of Highly Potent, Selective and Efficacious Small Molecule Inhibitors of ERK1/2, J. Med . Chem ., 2015, 58(4), 1976-1991]을 포함하는 문헌에 보고되었다. 소수의 ERK 억제제(예컨대, BVD-523 및 GDC-0994)는 초기 임상 개발 중이다. 그러나 후기 임상 시험으로 진행된 ERK 억제제는 보고된 바 없었다. 따라서, 암 치료를 위해 개선되고 효과적인 ERK1/2 억제제의 개발에 대한 필요성이 계속되고 있다.
요약
본 개시는 본 개시의 화합물을 사용하는 조성물, 치료 방법, 투약 요법 및 키트에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법 또는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태의 치료에 사용하기 위한 조성물 또는 상기 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
R1은 C6- 12아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
J는 -C(R2)(R8)(CH2)-로부터 선택된 링커기이고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, 상기 C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 있는 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1-6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 80 mg 내지 약 350 mg이다.
특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 120 mg 내지 약 250 mg; 약 120 mg, 약 180 mg 또는 약 250 mg; 또는 약 250mg이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 이를 필요로 하는 대상에게 규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 투여되거나; 또는 불규칙인 일정으로 약 1주에 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, R1은 C6-C12 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1-6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1은 C6-C12 아릴, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이고, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 -6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 페닐이다.
특정 실시양태에서, n은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, 상기 C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, R8은 H이다.
특정 실시양태에서, R2는 CH3, CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NH-CH2-(1H-피롤)이고, R8은 H이다.
특정 실시양태에서, R3은 H 또는 CH3이다.
특정 실시양태에서, M은 결합이다.
특정 실시양태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이다.
특정 실시양태에서, Z은 N이다.
특정 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 H이다.
특정 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00002
.
일 실시양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서:
R1은 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 -6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이며;
대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1-6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서:
R1은 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, 또는 -C(O)-N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1-6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 개시는 또한 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 다룬다:
(S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 및
N-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드.
본 개시는 또한 하기로부터 선택된 청구항 1의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 다룬다:
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염 및
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염.
본 개시는 또한 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 함유하는 조성물 및 키트, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 이들을 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태의 치료에 사용하는 사용 방법 및 투약 요법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 사용 방법 및 투약 요법은 치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시는 치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법 또는 투약 요법을 제공하고, 여기서 치료적 유효량은 약 80 mg 내지 약 350 mg; 약 120 mg 내지 약 250 mg; 또는 약 120 mg, 약 180 mg 또는 약 250 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 적어도 하나의 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 치료 방법 또는 투약 요법은 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제제를 이를 필요로 하는 대상에게 약 1주에 1회 규칙적 또는 불규칙적인 일정으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I-III)의 화합물을 포함하는 제제를 제공하며, 예를 들어 상기 화합물은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염 또는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염이다. 특정 실시양태에서, 본 개시는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하기 위한, 본 개시의 화합물 또는 제제 중 하나 이상의 제형, 및 임의로 대상에게 제형을 투여하기 위한 상기 언급된 치료 방법 또는 투약 요법을 포함하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
도 1a, 1b, 1c 및 1d는 하기 투약 요법에서 본 개시의 조성물로 치료된 이종이식편이 있는 무흉선 누드 마우스(athymic nude mice)에서 종양 용적 대 시간을 나타내는 일련의 그래프이다: 좌측 상부 패널, 1일 1회(QD); 우측 상부 패널, 1일 2회(BID); 좌측 하부 패널, 3일마다(Q3D); 및 우측 하부 패널, 1주 1회(QW).
도 2는 하기 실시예 39에서 기술된 임상 시험에 대한 연구 설계이다.
도 3은 지시된 양으로 테스트 물품의 1일 1회 용량을 받은 대상에서의 임상 적 질환 제어 및 객관적 반응을 나타내는 스위머 플롯(Swimmer Plot)이다. "SD"는 안정 질환(stable disease)이다.
도 4는 지시된 양으로 테스트 물품의 주 1회 용량을 받은 대상에서의 임상적 질환 제어 및 객관적 반응을 나타내는 스위머 플롯이다. "SD"는 안정 질환이다.
도 5a, 5b 및 5c는 종양 퇴행을 입증하는 지시된 바의 테스트 물품으로 투약된 두 대상의 스캔의 재현을 나타낸다.
도 6a 및 6b는 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 60 mg/kg 및 80 mg/kg의 매일 투약에 대해 1일차 및 15일차에 측정된 테스트 물품에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 나타낸다.
도 6c 및 6d는 1일차 및 15일차에 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 60 mg/kg 및 80 mg/kg으로 투약된 테스트 물품에 대한 Cmax 및 AUC를 나타낸다.
도 7a 및 7b는 80 mg/kg, 120 mg/kg, 180 mg/kg, 250 mg/kg 및 350 mg/kg의 매주 투약에 대해 1일차 및 15일차에 측정된 테스트 물품에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 나타낸다.
도 7c 및 7d는 1일차 및 15일차에 80 mg/kg, 120 mg/kg 및 180 mg/kg으로 투약된 테스트 물품에 대한 Cmax 및 AUC를 나타낸다.
상세한 설명
본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서:
R1은 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 -6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
J는 -C(R2)(R8)(CH2)-로부터 선택된 링커기이고;
R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
또는, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1-6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1-6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1-6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
본 개시는 또한 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서:
R1은 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 -6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이며;
대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1-6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, 하기의 화학식 (II)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공된다:
R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 1이고;
R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R8은 H 또는 C1- 6알킬이며;
대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 6원 시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
M은 결합 또는 NH이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이며;
Z은 CH 또는 N이고;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 또는 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R1은 비치환되거나 치환된 C6- 12아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R1은 페닐이거나 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 F, Cl, C1- 3알킬, CN, 히드록시C1 - 3알킬, 또는 아미노C1 - 3알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 3알킬은 F로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN, 또는 -C(CH3)2OH로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐이고, 이는 F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN, 또는 -C(CH3)2OH로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 0 내지 2이다. 일 실시양태에서, n은 0 내지 1이다. 일 실시양태에서, n은 0이다.
일 실시양태에서, R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; R8은 H 또는 C1- 6알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 C1- 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 아미노C1 - 3알킬, -C1- 3알킬-O-C1- 3알킬, -C1- 3알킬-NH-C1- 3알킬, -C1- 3알킬-N-(C1- 3알킬)2, -C1- 3알킬-NH-C1- 3알킬-OH, -C1-3알킬-NH-C1-3알킬-C3-6시클로알킬, -C1- 3알킬-NH-C1- 3알킬-NH-C1- 3알킬, -C1- 3알킬-NH-C(O)-C1-3알킬, -C1- 3알킬-O-C(O)-C1- 3알킬, -C1- 3알킬-NH-C0- 3알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 3알킬, -C(O)-N(C1- 3알킬)2, 또는 -C1- 3알킬-NH-C0- 3알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 3알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 3알킬, NH2, 히드록시C1 - 3알킬, 또는 아미노C1 - 3알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며; R8은 H 또는 C1- 3알킬이다. 일 실시양태에서, R2는 C1- 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 아미노C1 - 3알킬, -C1- 3알킬-NH-C1- 3알킬, -C1- 3알킬-NH-C1-3알킬-OH, -C1- 3알킬-NH-C0- 3알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 3알킬-NH-C0-3알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며; R8은 H이다. 일 실시양태에서, R2는 CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHC(O)CH3, -CH2OC(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)NH2, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NHCH2-(피롤)이고; R8은 H이다. 일 실시양태에서, R2는 CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NHCH2-(피롤)이고; R8은 H이다. 일 실시양태에서, R2는 -CH2OH 또는 -CH2NH2이고; R8은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 6원 시클로알킬 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 6원 시클로알킬을 형성하고, 이는 히드록실로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 시클로부틸을 형성하고, 이는 히드록실로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R3은 H 또는 C1- 3알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R3은 H 또는 CH3이다.
일 실시양태에서, M은 결합 또는 NH이다. 일 실시양태에서, M은 결합이다.
일 실시양태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이다. 일 실시양태에서, X는 CH, C-CH3 또는 N이다. 일 실시양태에서, X는 CH이다. 일 실시양태에서, Y는 CH, C-CH3 또는 N이다. 일 실시양태에서, Y는 N이다.
일 실시양태에서, R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R7은 C1- 6알킬이다. 일 실시양태에서, R7은CH3이다.
일 실시양태에서, Z은 CH 또는 N이다. 일 실시양태에서, Z은 N이다.
일 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R5는 H, Cl, F, C1-3알킬, 또는 -O-C1- 3알킬이며, 상기 C1- 3알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R5는 H, Cl, F, CH3, 또는 -OCH3이다.
일 실시양태에서, R6은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R6은 H 또는 CH3이다. 일 실시양태에서, R6은 H이다.
일 실시양태에서, R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식에서 각각의 L은 할로겐, CN, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, -C(O)NHC1 - 6알킬, -C(O)NH(C1-6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NHC1 - 6알킬, 또는 -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고, x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 실시양태에서, R4는 C1- 6알킬이며, 이는 히드록실, 또는 C1- 6알콕실로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00009
.
일 실시양태에서, R4는 C3- 10시클로알킬 또는 C4- 10시클로알케닐이며, 이는 히드록실, 할로겐, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 C3- 6시클로알킬 또는 C4- 6시클로알케닐이며, 이는 히드록실, F, Cl, 또는 히드록시C1 - 3알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00010
일 실시양태에서, R4는 O, N, S, S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 4 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴이며, 이는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 O, N 또는 S(=O)2로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며 이는 C1- 3알킬로부터 선택된 1-2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00011
.
일 실시양태에서, R4는 페닐이며, 이는 할로겐, CN, C2- 6알키닐, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1-6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00012
상기 식에서 각각의 L은 할로겐, CN, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C(O)NHC1 - 6알킬, 또는 C(O)NH(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일 실시양태에서, 각각의 L은 F, Cl, CN, C1- 3알콕시, -C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 실시양태에서, R4는 N, O, C(=O), 또는 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 5 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬 또는 C4- 6시클로알케닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 N 또는 O로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 이는 할로겐 또는 CH3로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00013
일 실시양태에서, R4는 -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00014
.
일 실시양태에서, R4는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 -C1- 6알킬-페닐이다. 일 실시양태에서, R4는 CH3로 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00015
.
일 실시양태에서, R4는 -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴)이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00016
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00017
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00018
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00019
일 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0이고;
R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
R8은 H이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z은 N이며;
R5는 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00020
,
이들은 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐, 또는 티에닐이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1-6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0이고;
R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
R8은 H이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 CH 또는 N이고;
Z은 N이며;
R5는 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00021
,
이들은 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 F 또는 Cl로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
n은 0이고;
R2는 CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -C(O)NH2, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NH-CH2-(1H-피롤)이며;
R8은 H이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며;
R5는 CH3이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00022
.
본 개시는 또한 하기 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00023
상기 식에서:
R1은 페닐 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C1-6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, 또는 -C(O)-N(C1-6알킬)2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 히드록시C1 -6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 0 내지 6이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며;
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1-6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 1 내지 2이고;
R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
M은 결합 또는 NH이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
Z은 CH 또는 N이며,
R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R7은 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R1은 비치환되거나 치환된 C6- 12아릴 또는 비치환되거나 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일 실시양태에서, R1은 페닐이거나 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, 또는 -C(O)-N(C1- 6알킬)2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 -6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 F, Cl, C1- 3알킬, CN, 히드록시C1 - 3알킬, 또는 아미노C1 - 3알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 상기 C1- 3알킬은 F로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN, 또는 -C(CH3)2OH로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R1은 페닐이고, 이는 F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN, 또는 -C(CH3)2OH로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, n은 0 내지 6이다. 일 실시양태에서, n은 1 내지 2이다. 일 실시양태에서, n은 1이다.
일 실시양태에서, R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R3은 H 또는 C1- 3알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R3은 H 또는 CH3이다.
일 실시양태에서, M은 결합 또는 NH이다. 일 실시양태에서, M은 결합이다.
일 실시양태에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이다. 일 실시양태에서, X는 CH, C-CH3 또는 N이다. 일 실시양태에서, X는 CH이다. 일 실시양태에서, Y는 CH, C-CH3 또는 N이다. 일 실시양태에서, Y는 N이다.
일 실시양태에서, R7은 C1- 6알킬이며, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R7은 C1- 6알킬이다. 일 실시양태에서, R7은 CH3이다.
일 실시양태에서, Z은 CH 또는 N이다. 일 실시양태에서, Z은 N이다.
일 실시양태에서, R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R5는 H, Cl, F, C1-3알킬, 또는 -O-C1- 3알킬이며, 상기 C1- 3알킬은 1-3개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R5는 H, Cl, F, CH3, 또는 -OCH3이다.
일 실시양태에서, R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, 상기 C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R6은 H 또는 CH3이다. 일 실시양태에서, R6은 H이다.
일 실시양태에서, R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 식에서 각각의 L은 할로겐, CN, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, -C(O)NHC1 - 6알킬, -C(O)NH(C1-6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NHC1 - 6알킬, 또는 -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 실시양태에서, R4는 히드록실, 또는 C1- 6알콕실로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-6알킬이다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00026
.
일 실시양태에서, R4는 C3- 10시클로알킬 또는 C4- 10시클로알케닐이며, 이는 히드록실, 할로겐, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 C3- 6시클로알킬 또는 C4- 6시클로알케닐이며, 이는 히드록실, F, Cl, 또는 히드록시C1 - 3알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00027
일 실시양태에서, R4는 O, N, S, S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 4 내지 10원 헤테로시클릴이며, 이는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 O, N 또는 S(=O)2로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릴이며, 이는 C1- 3알킬로부터 선택된 1-2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00028
.
일 실시양태에서, R4는 페닐이며, 이는 할로겐, C2- 6알키닐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고,헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00029
상기 식에서 각각의 L은 할로겐, CN, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C(O)NHC1 - 6알킬, 또는 C(O)NH(C1-6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며 n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일 실시양태에서, 각각의 L은 F, Cl, CN, C1- 3알콕시, -C(O)N(CH3)2로부터 독립적으로 선택되고, x는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일 실시양태에서, R4는 O, N, S, S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자 또는 헤테로기를 함유하는 5 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬 또는 C4- 6시클로알케닐로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 N 또는 O로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴이며, 이는 할로겐 또는 CH3로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00030
일 실시양태에서, R4는 -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00031
.
일 실시양태에서, R4는 -C1- 6알킬-페닐이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 CH3로 치환되거나 비치환된 -CH2-페닐이다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00032
.
일 실시양태에서, R4는 -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴)이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00033
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00034
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00035
일 실시양태에서, R4는 하기이다:
Figure pct00036
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐, 또는 티에닐이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 -6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1-6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 1이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며,
R5는 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00037
,
이들은 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 1이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며,
R5는 CH3이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00038
,
이들은 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐이고, 이는 할로겐, CH2OH, 또는 CH2NH2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
n은 1이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며;
R5는 CH3이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00039
,
이들은 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐이고, 이는 F, Cl, CH2OH, 또는 CH2NH2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되며;
n은 1이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며;
R5는 CH3이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00040
일 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체가 제공되며, 여기서:
R1은 페닐이고, 이는 F, Cl, CH2OH, 또는 CH2NH2로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 적어도 하나의 오르토 위치는 CH2OH 또는 CH2NH2로 치환되며;
n은 1이고;
R3은 H이며;
M은 결합이고;
X는 CH이며;
Y는 N이고;
Z은 N이며,
R5는 CH3이고;
R6은 H이며;
R4는 하기이다:
Figure pct00041
일 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체이다:
(S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 및
N-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드.
특정 실시양태에서, 화합물은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염이다.
화합물 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-(( 테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염은 본원에서 때때로 "(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (S)-2-히드록시-2-페닐아세테이트"로서 지칭된다.
화합물 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠 술폰산 염은 때때로 "(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 베실레이트"로서 지칭된다.
일 실시양태에서, 각각의 이전 실시양태에서 정의된 화학식 (I)의 화합물은 실질적으로 순수한 입체이성질체이다.
화학식 (I-III)의 화합물은 화학적으로 타당하고 안정한 것들로 제한된다. 이에 따라, 상기 기술된 화합물에서 치환기 또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에, 적어도 1주 동안 유지되는 경우, 화학적 구조가 실질적으로 변경되지 않는 것이다.
화학식 (I-III)의 화합물 및 이의 각각의 종은 또한 단독으로 또는 조합하여, 달리 언급되거나 맥락과 불일치하지 않는 한, 실시 가능한 정도까지, 각각의 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 라세미 형, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 대사물질 및 이의 혼합물로서 제공된다.
대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수용성 및 수불용성 염을 포함한다. 일 실시양태에서, 염은 염기의 염이다. 염은 예컨대, 알칼리 금속염 염기, 예컨대 나트륨, 리튬, 또는 칼륨염 염기 및 유기 염기, 예컨대 암모늄, 모노-, 디-, 및 트리메틸암모늄, 모노-, 디-, 및 트리에틸암모늄, 모노-, 디-, 및 트리프로필암모늄, 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 시클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 4-에틸모르폴리늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸 피페리디늄, 2-메틸피페리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모노-, 디-, 및 트리에탄올암모늄, 에틸 디에탄올암모늄, n-부틸모노에탄올암모늄, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄, 페닐모노에탄올암모늄 염기 등으로부터 선택된 염기의 염일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 염은 산의 염이다. 염은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 캄포르술폰산 등으로부터 선택된 산의 염일 수 있다. 임의로, 본 개시의 조성물은 본 개시의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 유리 염기 형태 둘 모두를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 개시의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 베실레이트 염 및 만델레이트 염이다. 추가의 실시양태에서, 본개시의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염 및 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염이다.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물, (I-III)의 화합물을 포함하는 조성물, 용도, 치료 방법, 투약 요법, 키트는 화합물의 베실레이트 염, 만델레이트 염 또는 유리 염기 형태를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물, (I-III)의 화합물을 포함하는 조성물, 용도, 치료 방법, 투약 요법 및 키트는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염(실시예 302), (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염(실시예 349), 또는 유리 염기 형태(실시예 275)를 포함할 수 있다.
화학식 (I-III)의 화합물의 프로드러그, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 당업자에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 약동학적 특성을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Jarkko Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery, 7:255-270 (2008)]을 참고한다. 아민 모이어티를 함유하는 약물의 경우, 예컨대 R2가 CH2NH2인 경우, 다양한 프로드러그 접근이 본원에 참조로 포함되는 문헌[A. L. Simplicio, Molecules, 13:519-547 (2008)]에 의해 검토되었다. 보다 구체적으로, (알콕시카르보닐옥시)알킬 카르바메이트, (아실옥시)알킬 카르바메이트, 및 (옥소디옥솔레닐)알킬 카르바메이트는 모두 본원에 참조로 포함되는 문헌[Zhong Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2909-2912 (1997); J. Alexander, J. Med. Chem., 34:78-81 (1991); J. Alexander, J. Med. Chem., 31:318-322 (1988); 및 J. Alexander, J. Med . Chem., 39:480-486 (1996)]에 의해 아민에 대한 효과적인 프로드러그 전략으로 보고되었다. 일 실시양태에서, 프로드러그는 화학식 (I-III), 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 아미드이다. 일 실시양태에서, R2가 CH2NH2인 경우, 아미드는
Figure pct00042
C(O)(C1- 6알킬)이고, 여기서 C1- 6알킬은 임의로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 프로드러그는 화학식 (I-III), 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 에스테르이다. 일 실시양태에서, R2가 CH2OH인 경우, 그의 에스테르는
Figure pct00043
C(O)(C1- 6알킬)이고, 상기 C1- 6알킬은 임의로 치환될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 용매화물일 수 있다. 본원에서 사용된 바의 "용매화물"은 화합물의 생리학적 활성 또는 독성을 유의미하게 변경하지 않으며, 따라서 본 개시의 비 용매화물 화합물과 약리학적 동등물로서 기능할 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 "용매화물"은 본 개시의 화합물과 용매 분자의 조합, 물리적 회합 및/또는 용매화이다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예컨대 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자 내로 포함되는 경우, 단리될 수 있다. 따라서, "용매화물"은 용액 상(solution-phase) 및 단리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 수화물은 물의 결정화와 같은 한정된 비로 조합된 물을 포함하는 특별한 형태의 용매화물이다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시에 따른 화합물이 2 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우, 이들은 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 키랄중심에 대한 결합이 본 개시의 화학식에서 직선으로 도시되는 경우, (R) 및 (S) 배치 둘 모두, 및 이에 따라 이의 두 거울상 이성질체 및 혼합물이 포함되는 것으로 이해된다. 특정한 입체화학이 구체적으로 표시되지 않는 한, 본 개시에는 모든 이러한 가능한 입체이성질체가 포함된다. 예컨대 라세미 형의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 실질적으로 순수한 입체이성질체를 어떻게 제조하는지는 당업계에 널리 공지되어 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 실질적으로 순수한 입체이성질체이다. "실질적으로 순수한 입체이성질체"는 입체이성질체 형태가 다르게는 동일한 구조의 다른 입체이성질체에 대해 적어도 95% 순수함을 의미한다.
하기 정의가 본원에 기술된 화합물과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx -y"로 표시되며, 여기서 x 및 y는 각각 하한 및 상한이다. 본원의 정의에서 사용되는 바의 탄소 수는 탄소 골격 및 탄소 분지를 의미하지만, 알콕시 치환 등과 같은 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 달리 표시되지 않는 한, 본원에서 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법은 왼쪽부터 오른쪽으로 작용기의 말단 부분에 이어 결합 점을 향한 인접한 작용기를 명명하여 결정된다. 본원에서 사용되는 바의, "임의로 치환된"은 표시된 원자의 표준 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 초래하는 한, 표시된 원자 예컨대 탄소 또는 질소 원자 상의 적어도 하나의 수소 원자가 다른 치환기에 의해 임의로 대체됨을 의미한다. 하나 초과의 치환기가 원자 또는 기상에 존재하는 경우, 선택된 치환기는 서로 독립적이다(즉, 동일하거나 상이함).
"알킬"은 선형 또는 분지형 알킬 라디칼일 수 있는 탄화수소 쇄를 의미한다. 일 실시양태에서, "C1- 7알킬"은 1 내지 7개(경계 포함)의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "C1- 6알킬"은 1 내지 6개(경계 포함)의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 여전히 또 다른 실시양태에서, "C1- 4알킬"은 1 내지 4개(경계 포함)의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 탄화수소 쇄인 알킬기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 및 헵틸이 포함되며, 여기서 이들 예의 모든 이성질체가 고려된다.
"치환된 알킬"은 제한함이 없이 하나 이상의 F, 1 또는 2개의 Cl, 1 또는 2개의 OH, 1개의 아미노기, 1개의 (C1- 6알킬)아미노기(즉, C1- 6알킬-NH-), 1개의 (디-C1-6알킬)아미노기(즉, (알킬)2N-), 1 또는 2개의 C1- 6알콕시기, 1개의 -NH-C(O)-C1- 6알킬기, 1개의 -C(O)-NH2기, 1개의 -C(O)-NH-(C1- 6알킬)기, 1개의 -C(O)-N-(C1- 6알킬)2기, 또는 1개의 시아노기, 또는 이들 치환기의 임의의 조합을 포함하는 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. "치환된"은 하나 이상의 알킬기의 수소 원자가 상기 기재된 바와 같은 치환기로 대체됨을 의미한다.
"히드록시알킬"은 -(알킬)OH를 의미하며, 여기서 알킬은 임의로 치환되고 상기에서 정의된 것이다. 히드록시알킬의 OH 모이어티는 임의의 탄소 원자, 예를 들어, 탄화수소 알킬쇄의 임의의 하나의 내부 탄소 원자 또는 말단 탄소 원자에 결합될 수 있다. 히드록시알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -(2-히드록시)-시클로펜틸, (3-히드록시)-시클로부틸, 등을 포함한다.
"C3- 10시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭, 폴리시클릭, 또는 융합/가교 고리 계일 수 있는 포화 시클릭 알킬기를 의미한다. 예시적인 시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다. 전형적인 가교 시클로알킬은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아다만틸, 노르아다만틸, 바이시클로[1.1.0]부타닐, 노르보르닐(바이시클로[2.2.1]헵타닐) 등을 포함한다. C3- 10시클로알킬은 제한함이 없이 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C4- 10시클로알케닐"은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭, 폴리시클릭, 또는 융합/가교 고리 계일 수 있는 불포화 또는 부분적으로 포화된 비방향족 시클릭 알킬기를 의미한다. 예시적인 시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사-1,4-디엔 등을 포함한다.
"C2- 6알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 시클로알케닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다.
"C2- 6알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예시적인 시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
"알콕시"는 (알킬)O를 의미하며, 여기서 알킬은 임의로 치환되고 상기에서 정의된 것이다. 알콕시의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시 기의 알킬 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다.
"아릴"은 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소기를 의미한다. 일 실시양태에서, 아릴은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 일 실시양태에서, 아릴은 방향족 또는 부분 방향족 바이시클릭 기이다. 또 다른 실시양태에서, 아릴은 나프틸(예컨대 α-나프틸 또는 β-나프틸), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 또는 인다닐이다. 아릴기는 제한함이 없이, 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알키닐, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 -6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)을 포함하는 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, 아릴기는 제한함이 없이 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1-6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1-6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
"치환된 페닐"은 제한함이 없이 할로겐, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, CN, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, C1- 6알킬-N-(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)을 포함하는 하나 이상의 기로 치환되고, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐을 의미한다. 일 실시양태에서, 페닐기는 제한함이 없이 할로겐, CN, C2- 6알키닐, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1-6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1-6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"헤테로아릴"은 O, N, S, S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리 계를 의미한다. "부분 방향족(partially aromatic)"은 벤조디옥솔 기와 같이 전체 고리가 아닌 적어도 1개의 고리가 방향족인 다중 시클릭 융합 고리 기를 의미한다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원 고리 계이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원 고리 계이다. 예시적인 헤테로아릴 고리기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 이미다조티아졸릴, 옥사디아졸릴, 인돌리지디닐, 인돌리닐, 인다졸릴, 크로마닐, 옥소인돌리닐, 인돌릴, 옥소인돌릴, 퀴놀리닐, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 2H-인다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴녹살린-2-일, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, (5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일), 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라지닐, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 헥사히드로피롤로[1, 2-a] 피라진-2(1H)-일, 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 피라졸로[1,5a]피리디닐등을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 제한함이 없이 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)을 포함하는 하나 이상의 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미하며, 상기 C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 제한함이 없이 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴기는 제한함이 없이 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1-6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N, S, S(=O), S(=O)2, 또는 C(=O)로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자 또는 헤테로기를 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리 계를 의미한다. 모노시클릭 헤테로사이클은 4 내지 10원 고리일 수 있는 반면, 바이시클릭 헤테로사이클은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 2개의 융합 또는 가교 4 내지 6원 고리를 함유한다. 예시적인 헤테로시클릴기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아제티디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐(티올라닐), 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 포함한다.
"치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 제한함이 없이 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1-6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1-6알킬-N-(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-헤테로시클릴, -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릴기를 의미하며, 여기서 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, C-(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환 또는 비치환된다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 제한함이 없이 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 제한함이 없이 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬을 포함하는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
단어 "포함한다" 및 "포함하는"은 배타적이기보다 포괄적으로 해석되어야 한다. 단어 "구성한다","구성하는" 및 그의 변형은 포괄적이기보다 배타적으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한, 주어진 기준으로부터의 10% 가변성을 의미한다.
용어 "환자" 또는 "대상(subject)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며 포유류, 예컨대, 인간 또는 수의과 환자 또는 대상, 예컨대, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비 인간 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 고릴라를 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 완화적 케어를 포함하는, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 호전 목적을 위해 본 개시의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 치료에 영향을 주는 활성 화합물의 최소량을 의미한다. 예를 들어, 병태의 치료를 위해 사용되는 경우 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 병태 또는 임의의 수반되는 증상의 진행을 실질적으로 정지, 지연 또는 역전시키는 양이다. 예를 들어 암의 치료를 위해 사용되는 경우, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 암의 진행을 지연, 체액(예컨대, 혈액, 말초 세포 또는 림프액) 중 암세포의 수 감소, 종양 크기 감소, 전이 억제, 종양 성장 억제 및/또는 암의 하나 이상의 증상을 호전시킬 수 있는 양이다. 암 치료에 있어서, 효능은 예를 들어 종양 크기 및 수, 질환 진행까지의 시간을 평가하고/하거나 반응률을 결정함으로써 측정될 수 있다. 본원에 사용된 바의 "병태"는 질환 또는 장애를 포함할 수 있다.
본 개시는 또한 화학식 (I)-(III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 임의로 기타 약제학적으로 불활성 또는 비활성 성분과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는, 단일 조성물에 존재한다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는, 하기 기술된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제와 조합된다. 대상의 치료에 사용되거나 사용되도록 의도된 본 개시의 조성물은 또한 "제제" 또는 "약제학적 조성물"로 간주되고 지칭될 수 있다.
본 개시의 조성물은 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태, 또는 Erk1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 데 효과적인 양의 적어도 하나 이상의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 포함한다. 치료 효과를 달성하기 위한 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 성별 및 전달 경로와 같은 요인에 의존할 것이다. 또한 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료 및 투여량은 단위 제형으로 투여될 수 있고 당업자는 이에 따라 원하는 활성의 상대적 수준을 반영하도록 단위 제형을 조정할 수 있음이 고려된다. 이용될 특정 투여량(및 이러한 투여량이 단위 시간당 투여되는 횟수)에 대한 결정은 통상의 숙련된 의사의 재량 내에 있으며, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 특정 상황에 대한 투여량의 적정에 의해 변화될 수 있다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중이다. 또 다른 실시양태에서, 치료적 유효량은 약 5 g/kg 이하, 약 500 mg/kg, 약 400 mg/kg, 약 300 mg/kg, 약 200 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 100 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 10 μg/kg, 또는 약 1 μg/kg이다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 주치의에 의해 결정될 수 있고, 치료된 병태, 투여된 화합물, 전달 경로, 연령, 체중, 환자 증상의 중증도 및 환자의 반응 패턴에 의존할 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 80 mg 내지 약 350mg일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 120 mg 내지 약 250mg일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 또는 약 350 mg일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 80 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 250 mg, 또는 약 350 mg일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 120 mg, 180 mg, 또는 약 250 mg일 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 치료적 유효량은 약 250 mg일 수 있다.
본원에 기술된 치료적 유효량은 주어진 시기 동안 투여된 총량을 의미한다; 즉, 하나 초과의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275가 투여되는 경우, 치료적 유효량은 주어진 시기에 투여되는 총량에 상응한다.
일 실시양태에서, 하나 이상의 용량에 대한 치료적 유효량은 후속 용량 중 하나 이상에 대한 치료적 유효량보다 높을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 용량에 대한 치료적 유효량은 하나 이상의 후속 용량에 대한 치료적 유효량보다 낮을 수 있다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 250 mg의 하나 이상의 용량, 및 180 mg, 120 mg, 또는 이의 조합의 하나 이상의 후속 용량을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 180 mg의 하나 이상의 용량 및 120 mg의 하나 이상의 후속 용량을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 치료적 유효량은 120 mg의 하나 이상의 용량 및 180 mg, 250 mg 또는 이의 조합의 하나 이상의 후속 용량을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 치료적 유효량은 180 mg의 하나 이상의 용량 및 250 mg의 하나 이상의 후속 용량을 포함할 수 있다.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 함유하는 약제학적 조성물은 니트(neat)로 제제화되거나 투여를 위한 하나 이상의 약제학적 담체와 함께 제제화될 수 있다. 약제학적 담체(들)의 양은 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 관행에 의해 결정된다. 약제학적 담체(들)은 고체 또는 액체일 수 있고 고체 및 액체 담체 둘 모두를 포함할 수 있다. 다양한 적합한 액체 담체는 공지되어 있으며 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 이러한 담체는, 예컨대, DMSO, 식염수, 완충 식염수, 히드록시프로필시클로덱스트린, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 다양한 고체 담체 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 선택된 특정 병태를 고려하여, 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 예를 들어, 특히, 경구, 주사, 흡입(경구, 비강내 및 기관내 포함), 안구, 경피, 혈관내, 피하, 근육내, 설하, 두개내, 경막외, 직장, 및 질로 전달될 수 있다.
화학식 (I-III) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 단독 투여될 수 있지만, 이는 또한 생리학적으로 상용성인 하나 이상의 약제학적 담체의 존재하에 투여될 수도 있다. 담체는 건조 또는 액체 형태일 수 있고, 약제학적으로 허용 가능하여야 한다. 액체 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 용액 또는 현탁액이다. 액체 담체가 비경구 투여를 위해 이용되는 경우, 이는 바람직하게는 멸균 액체이다. 액체 담체는 전형적으로 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르의 제조에서 이용된다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 액체 담체에서 용해된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 액체 담체에서 현탁된다. 제제 분야에서 당업자는 투여 경로에 따라, 적합한 액체 담체를 선택할 수 있을 것이다.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 대안적으로 고체 담체에서 제제화될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 단위 제형, 즉 정제 또는 캐플렛으로 압축될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 단위 제형, 즉 캡슐에 첨가될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 분말로서 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 고체 담체는 다양한 기능을 수행할 수 있다, 즉, 하기에서 기술되는 2 이상의 부형제의 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있다.
조성물은 또한 적절한 양의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 함유하도록 세분될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 패키지화 조성물, 예컨대, 패킷화 분말, 바이알, 앰풀, 사전충전된 주사기 또는 액체 함유 사쉐일 수 있다.
하나 이상의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275와 조합될 수 있는 부형제의 예는 제한함이 없이 아쥬반트, 항산화제, 결합제, 완충제, 코팅제, 착색제, 압축 보조제, 희석제, 붕해제, 유화제, 연화제, 캡슐화 물질, 충전제, 향미제, 활택제, 과립화제, 윤활제, 금속 킬레이트화제, 삼투 조절제, pH 조정제, 보존제, 가용화제, 흡착제, 안정화제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 시럽, 증점제, 또는 점도 조절제를 포함한다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications(Washington, DC), December 14, 2005]에 기술된 부형제를 참고한다.
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 흡입제로 이용될 수 있다. 이러한 투여 경로를 위해, 조성물은 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275 및 원자화 스프레이 펌프에 의한 또는 흡입용 건조 분말에 의한 전달을 위한 비히클을 사용하여 유체 단위 용량으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 에어로졸로서, 즉 경구 또는 비강내로 이용될 수 있다. 이러한 투여 경로를 위해, 조성물은 기체 또는 액화 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 이산화탄소, 질소, 프로판 등과 함께 가압 에어로졸 용기에서의 사용을 위해 제제화된다. 또한 하나 이상의 구동으로 정량적 용량 전달이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 지속 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바의 "지속 전달(sustain delivery)"은 지연되거나 달리 제어되는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 전달을 의미한다. 당업자는 적합한 지속 전달 제제 또는 장치를 인지한다. 이러한 지속 전달 장치에서 사용하기 위해, 화학식 (I-III)의 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 제제화될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 적어도 하나의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 정제 제형이다
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 만델레이트 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 베실레이트 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다.
일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 만델레이트 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (II)의 화합물의 베실레이트 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다.
일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 만델레이트 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 조성물은 화학식 (III)의 화합물의 베실레이트 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다.
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다:
(S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 및
N-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드.
예를 들어, 본 개시의 조성물은 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염 또는 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염 또는 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하며, 추가로 약제학적으로 허용 가능한 성분 및 부가적인 치료제를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시의 조성물은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다.
일 실시양태에서, 조성물은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다.
일 실시양태에서, 조성물은 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 베실레이트 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 정제 제형이다. 일 실시양태에서, 정제는 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 베실레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 과립을 포함한다. 일 실시양태에서, 과립은 건식 과립화를 통해 제조된다. 일 실시양태에서, 과립은 밀링되고, 과립외 부형제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 정제로 압축된다. 일 실시양태에서, 정제는 오파드라이® II 화이트로 코팅된다.
본 개시의 조성물에서 사용하기 위한 상기 기술된 성분에 부가하여, 본원에 기술된 조성물 및 키트는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275에 부가하여 하나 이상의 약제 또는 치료제를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 기술되는 조성물 및 키트는, 예컨대 고형 종양, 및 "액체" 또는 비 고형 종양 암(예컨대, 림프종)을 포함하는 종양을 특징으로 하는 암을 포함하는 암을 치료하기 위해 사용되는 하나 이상의 부가적인 약제 또는 치료제를 함유할 수 있다. 일 실시양태에서, 부가적인 약제는 화학요법제이다. 화학요법제의 예는 본원에 참조로 포함되는 문헌["Physician's Desk Reference", 64th Edition, Thomson Reuters, 2010]에서 인용된 것들을 포함한다. 치료적 유효량의 부가적인 약제(들) 또는 치료제는 당업자에게 공지되어 있고 예를 들어 전달될 기타 약제의 양을 결정하는 것은 주치의의 일반적인 기술 범위 내에 있다.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및/또는 부가적인 약제(들) 또는 치료제(들)는 단일 조성물로 제제화되고 투여될 수 있다. 그러나 본 개시는 이에 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 화학식 (I-III)의 다른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및/또는 원하는 바에 따라 다른 치료제(화학요법제 포함)와는 별도로 하나 이상의 조성물로 투여될 수 있다.
또한 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 조성물을 포함하는 키트 또는 패키지가 본원에서 제공된다. 키트는 구조화될 수 있고/있거나 각각의 원하는 시간에 복용되는 단일 조성물 또는 조성물의 조합을 표시하는 지침을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 키트는 원하는 전달 경로를 위해 제제화된 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물이 있는 패키징 또는 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 임의의 활성제에 관한 투약 및 임의로 동봉물에 대한 지침을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 (I-III)의 화합물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 순환 수준을 모니터링하기 위한 지침, 및 임의로 예컨대 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 표지 등을 포함하는 이러한 어세이를 수행하기 위한 물질을 더 포함할 수 있다. 이러한 키트는 원하는 적응증의 치료에 적합한 방식으로 용이하게 패키지화된다. 예를 들어, 키트는 스프레이 펌프 또는 다른 전달 장치의 사용을 위한 지침을 포함할 수 있다. 이러한 키트를 포함하는 다른 적합한 성분은 원하는 적응증 및 전달 경로를 고려하여, 당업자에게 용이하게 자명해질 것이다.
본원에 기술된 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물은 단일 용량으로서 또는 연속 또는 주기적인 불연속 투여를 위해 제제화 및 투여될 수 있다. 연속 투여를 위해, 본 개시의 투약 요법, 치료 방법, 패키지 또는 키트는 각각의 투여량 단위(예컨대, 상기 기술되거나 약물 전달에서 이용되는 용액, 로션, 정제, 환제, 또는 기타 단위)로 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 및 임의로 매일, 매주, 격주, 매 2주마다, 또는 매월 또는 또 다른 소정 시기 동안 또는 처방된 바와 같이 용량을 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275가 본 치료 방법 또는 투약 요법에 따라 불연속적인 방식으로 주기적으로 전달되어야 하는 경우, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물을 포함하는 패키지 또는 키트는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물이 전달되지 않는 기간 동안 대상에게 투여하기 위한 플라세보를 포함할 수 있다. 본 조성물의 농도, 본 조성물의 성분의 농도, 또는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 상대 비율을 변화시키는 경우, 및 시간 경과에 따라 본 조성물을 포함하는 다른 제제가 요망되는 경우, 패키지 또는 키트는 본 개시의 치료 방법 또는 투약 요법에 따라 투여될 때 요망되는 가변성을 제공하는 일련의 투여량 단위를 함유할 수 있다.
주기적인 경구를 포함하는 주기적인 사용을 위해, 약제학적 제제를 분배하기 위한 다수의 패키지 또는 키트가 당업계에 공지되어 있다. 일 실시양태에서, 패키지는 각각의 기간에 대한 지표를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 패키지는 표지된 블리스터 패키지, 다이얼 디스펜서 패키지, 또는 병이다.
키트의 패키지화 수단은 예를 들어, 흡입기, 주사기, 피펫, 점안기, 또는 다른 이러한 장치로서 약제학적 제제의 투여를 위해 설계될 수 있으며, 이로부터 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어, 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은 대상에 주사된 대상의 신체의 환부(예컨대 폐)에 적용 또는 전달될 수 있거나, 또는 모두 본 개시의 치료 방법 또는 투약 요법에 따라, 심지어 대상에게 투여하기 전 또는 투여와 동시에 키트의 다른 성분에 적용 및 혼합된다.
본 개시의 키트를 포함하는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 본 개시의 화합물 또는 조성물이 건조 또는 동결건조 형태로 제공되는 경우, 재구성은 일반적으로 물 또는 식염수와 같은 적합한 용매의 첨가에 의해 이루어진다. 용매는 본 개시의 키트 또는 또 다른 패키지에 제공될 수 있는 것으로 예상된다.
본 개시의 키트는 예컨대, 원하는 바이알 또는 다른 용기가 보유되는 주사 또는 블로우 성형 플라스틱 용기와 같은 상업적 판매를 위한 밀폐 구획 내 바이알 또는 기타 용기를 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 패키지 또는 용기의 수 또는 유형과 무관하게 그리고 상기 논의된 바와 같이, 키트에는 또한 대상의 체내에서 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물의 주사/투여 또는 배치를 보조하기 위한 별도의 기기가 포함되거나 이와함께 패키지화될 수 있다. 이러한 기기는 흡입기, 주사기, 피펫, 겸자, 계량 스푼, 점안기 또는 임의의 이러한 적합한 전달 수단일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 개시의 키트는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 갖는 대상에게 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물을 투여하기 위한 지침을 임의로 함유할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시의 키트는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 갖는 대상에게 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275 또는 이들의 조성물을 투여하기 위한 지침을 임의로 함유할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 키트가 제공되며, 제2 투여량 단위에 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물, 및 제3 투여량 단위에 상기 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제를 함유한다. 키트는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 질환 또는 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 질환 또는 병태를 갖는 대상에게 약제 및 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물을 투여하기 위한 지침을 임의로 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로와 연관된 병태 또는 Erk 1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태의 조절에 유용하다. 일 실시양태에서, 이러한 병태는 비정상적 세포 증식과 연관된다. 용어 "비정상적 세포 증식"은 포유류 신체에서 자연적으로 존재하는 세포의 비제어된 성장을 의미한다. 일 실시양태에서, 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 병태는 제한함이 없이 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 정소암, 피부암, 갑상선암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 장암, 췌장암, 뇌암, 중추 신경계암, 부신암, 피부암, 침샘암, 소장암, 담관암, 백혈병 또는 림프종, 비소세포 폐 암종(NSCLC), 또는 결장직장암, 자궁내막암, 구강인두암 또는 위암을 포함하는 암이다. 일 실시양태에서, 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 병태는 흑색종 피부암 또는 폐암, 결장암, 유방암 또는 전립선암이다. 또 다른 실시양태에서, 비정상적 세포 증식은 고형 종양 또는 혈액암과 연관된다. 일 실시양태에서, 병태는 하기를 특징으로 한다: 결장직장 Ca BRAF 506; 결장직장 Ca BRAG Gly12Asp(GGT>GAT)V, WT KRAS; 결장직장 Ca KRAS G12 임의; 자궁내막 KRAS G12 임의; 췌장 Ca KRAS G12 임의, 흑색종 NRAS Q61 임의; 결장직장 Ca BRAG V600E: NRAS TW, KRAS WT; 결장직장 Ca KRAS Gly12Asp (GGT>GAT); 위암 RAS/RAF wt; 흑색종 NF1; 결장직장 Ca NRAS G13 임의; 결장직장 Ca BRAF V600E; 담낭 Ca NF1 손실; 췌장 BRAF FRY-BRAF; 난소-LGSC KRAS G12 임의; 흑색종 BRAF; 전립선 Ca BRAF K601E; 구강인두 ACC BRAF D594N; 흑색종 NRAS Q61 임의; 결장직장 Ca KRAS G13 임의; 전립선 Ca BRAF; NSCLC BRAF G466V; 침샘 Ca HRAS; 흑색종 BRAF-nm004333 재배열; 피부 SCC BRAF-SGCE 전좌; 갑상선암(MTC) HRAS Q61R; 흑색종 BRAF; 갑상선 Ca NRAS Q61; 흑색종 GNA11 Q209L; 흑색종, 안구 GNA11 Q209L; 전립선 Ca MAP3K1; 소장 Ca BRAF K601E; 흑색종 BRAF N581F; 전립선 Ca BRAF K601E; 갑상선 Ca BRAF V600E; 흑색종 NRAS Q61 임의; NSCLC BRAF 융합; 난소 Ca KRAS; NSCLC BRAF(K601E); 난소 Ca BRAF, PIK3CA; 결장직장 Ca NRAS G12 임의, KRAS G12 임의; 흑색종 NRAS Q61 임의; 담관 KRAS G12 임의; 및/또는 난소 Ca RAS/RAF wt.
본원에서 사용되는 바의 용어 "조절(regulation)" 또는 이의 변형은 생물학적 경로의 하나 이상의 성분을 조정하는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물의 능력을 의미한다. 일 실시양태에서, "조절"은 ERK1/2의 활성 억제를 의미한다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 조절은 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 억제를 포함한다.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 활성은 다수의 시험관내 및 생체내 어세이에서 확립되었다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 균질 시간 분해 형광(HTRF: homogeneous time-resolved fluorescence) 기법을 사용하는 생화학적 어세이에서 ERK1 및 ERK2 효소 활성의 억제를 야기하는 것으로 입증되었다; 대표적인 데이터를 표 3에 제공한다. 또한, 본 개시의 화합물은 세포 기반 기계적 어세이에서 활성이 있는 것으로 나타났다; 즉, 본 개시의 화합물은 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay) 방법에 의해 RSK1(S380)(ERK1/2의 하류 단백질 표적)의 인산화를 억제하는 것으로 입증되었다. 대표적인 데이터를 표 3에 제공한다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 기능적 유용성은 RAS/BRAF/MEK/ERK 경로에서 돌연변이를 갖는 종양 세포주 패널에서의 시험관 내 종양 세포 증식 어세이에서 이의 활성에 의해 입증되었다; 대표적인 데이터는 다시 표 3에 제공한다. 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체는 ERK1/2의 억제 활성을 나타내며, 따라서 RAS/RAF/MEK/ERK 경로가 역할을 담당하는 비정상적 세포 성장을 억제하기 위해 이용될 수 있다. 따라서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 RAS/RAF/MEK/ERK 조절이상의 비정상적 세포 성장 작용이 연관되는 병태, 예컨대 암의 치료에서 효과적이다. 당업자는 시험관 내 종양 세포 증식 어세이에서의 활성과 임상 환경에서의 항 종양 활성 간에 확립된 관련성이 존재함을 인지할 것이다. 예를 들어, 다양한 약제학적 제제, 예컨대 탁솔(Silvestrini, Stem Cells, 1993, 11(6):528-535), 탁소테어(Bissery, Anti Cancer Drugs, 1995, 6(3):330) 및 토포이소머라아제 억제제(Edelman, Cancer Chemother . Pharmacol ., 1996, 37(5):385-39)의 치료적 유용성이 시험관 내 종양 증식 어세이의 사용으로 입증되었다.
일 실시양태에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로를 조절하거나 또는 Erk 1/2를 억제하는 방법이 제공되며, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조절이상된 RAS/RAF/MEK/ERK 경로로 인한 비정상적 세포 성장을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시양태에서, ERK1/2의 억제에 의해 치료 가능한 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은 규칙적인 일정으로, 즉, 매일, 매주, 격주로, 2주마다, 매월, 격월 또는 매년 기준으로 제공되거나 또는 12시간 또는 24시간 기간, 일, 주, 개월 등의 기간 내에 다양한 투여와 함께 불규칙적인 일정으로 제공될 수 있다. 일 실시양태에서, 규칙적인 일정은 실질적으로 유사한 간격으로 구성됨을 의미할 수 있다. 일 실시양태에서, 불규칙적인 일정은 상이한 간격으로 구성됨을 의미할 수 있다. 일 실시양태에서, 투여되는 치료적 유효량은 다양할 수 있다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 용량, 예를 들어 최초 용량에 대한 치료적 유효량은 하나 이상의 후속 용량에 대한 치료적 유효량보다 더 높다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 용량, 예를 들어 최초 용량에 대한 치료적 유효량은 하나 이상의 후속 용량에 대한 치료적 유효량보다 더 낮다. 동등한 투여량이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 매주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매월마다, 및 약 2개월마다를 포함하는 다양한 시기에 걸쳐 투여될 수 있다. 완료된 치료 과정에 상응하는 투여량의 횟수 및 빈도는 전형적으로 의료 종사자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기술된 치료적 유효량은 주어진 시기 동안 투여되는 총량을 의미한다; 즉, 하나 초과의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275가 투여되는 경우, 치료적 유효량은 주어진 시기 동안 투여되는 총량에 상응한다.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 규칙적 또는 불규칙적 투약 일정을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 규칙적인 일정은 실질적으로 유사한 간격으로 구성될 수 있고 불규칙 일정은 상이한 길이의 간격으로 구성될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 매월 마다, 및 약 2개월마다 규칙적 또는 불규칙적인 일정으로 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 규칙적 또는 불규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은 규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여될 수 있다. 완료된 치료 과정에 상응하는 투여량의 횟수 및 빈도는 의료 종사자의 판단에 따라 결정될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 1주에 1회 약 80 mg, 1주에 1회 약 120 mg, 1주에 1회 약 180 mg, 1주에 1회 약 250 mg 또는 1주에 1회 약 350 mg의 양으로 규칙적 또는 불규칙인 일정을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 1주에 1회 약 120 mg, 1주에 1회 약 180 mg, 1주에 1회 약 250 mg의 양으로 규칙적 또는 불규칙적인 일정을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 1주에 1회 약 250 mg의 양으로 규칙적 또는 불규칙인 일정을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물은, 1주에 1회 약 250 mg의 양으로 불규칙적인 일정을 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다.
치료적 유효량의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이들의 조성물, 및 본원에 개시된 투약 요법은 BRAF- 및 MEK- 억제제 내성 PDX 모델을 포함하는 KRAS 및 BRAF 모델에서 개선된 안전성 프로파일, PK 프로파일, 개선된 피부 발진 프로파일(예를 들어, 더 적은 피부 발진) 및/또는 더 긴 표적 체류 시간 및 광범위한 활성을 제공할 수 있다 (예를 들어, 도 1-7에서 나타낸 바와 같음).
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물은 예를 들어, 실시예 39 및 도 6-7에 나타낸 바와 같이 본원에 개시된 방법 및 투약 요법이 원하는 약동학적(PK) 매개변수를 달성할 수 있도록 제제화될 수 있다. 일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 화합물 또는 조성물의 투여 후 하기 PK 매개변수 중 하나 이상을 달성하도록 120 mg QW의 양으로 제제화될 수 있다: 약 880 h*ng/mL 내지 약 6120 h*ng/mL, 약 1100 내지 약 5100 h*ng/mL, 약 2480 내지 약 3720 h*ng/mL, 또는 약 3100 h*ng/mL의 AUCtau; 약 68 ng/mL 내지 약 2330 ng/mL, 약 85 내지 약 1940 ng/mL, 약 584 내지 약 876 ng/mL, 또는 약 730 ng/mL의 Cmax; 약 11 ng/mL 내지 약 48 ng/mL, 약 14 내지 약 40 ng/mL, 약 20 내지 약 30 ng/mL, 또는 약 25 ng/mL의 Cmin.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 또는 이의 조성물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 화합물 또는 조성물의 투여 후 하기 PK 매개변수 중 하나 이상을 달성할 수 있도록 180 mg QW의 양으로 제제화될 수 있다: 약 1190 h*ng/mL 내지 약 7080 h*ng/mL, 약 1490 내지 약 5900 h*ng/mL, 약 2400 내지 약 3600 h*ng/mL, 또는 약 3000 h*ng/mL의 AUCtau; 약 80 ng/mL 내지 약 1520 ng/mL, 약 100 내지 약 430 ng/mL, 약 184 내지 약 276 ng/mL, 또는 약 230 ng/mL의 Cmax; 약 0.8 ng/mL 내지 약 23 ng/mL, 약 1.1 내지 약 19 ng/mL, 약 4.8 내지 약 7.2 ng/mL, 또는 약 5.6 ng/mL의 Cmin.
일 실시양태에서, 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275, 또는 이의 조성물은 화합물 또는 조성물의 투여 후 하기 PK 매개변수 중 하나 이상을 달성할 수 있도록 250 mg QW의 양으로 제제화될 수 있다: 약 1840 h*ng/mL 내지 약 18,120 h*ng/mL, 약 2300 내지 약 15,100 h*ng/mL, 약 4400 내지 약 6600 h*ng/mL, 또는 약 5500 h*ng/mL의 AUCtau; 약 128 ng/mL 내지 약 960 ng/mL, 약 160 내지 약 800 ng/mL, 약 400 내지 약 600 ng/mL, 또는 약 500 ng/mL의 Cmax; 약 0.4 ng/mL 내지 약 60 ng/mL, 약 0.5 내지 약 50 ng/mL, 약 6.9 내지 약 10.3 ng/mL, 또는 약 8.6 ng/mL의 Cmin.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 인간 종양 이종이식편 모델, 예컨대 B-RAF V600E 돌연변이를 보유하는 A375 인간 흑색종 이종이식편 모델, B-RAF V600E 돌연변이를 보유하는 HT-29 인간 결장암 이종이식편 모델, KRAS 돌연변이를 보유하는 HCT116 인간 결장암 이종이식편 모델, KRAS 돌연변이를 보유하는 A549 인간 폐 암종 이종이식편 모델, 및 BxPC3 인간 췌장 암종 이종이식편 모델에서 화합물 투약 시 생체 내 종양 성장을 억제하는 것으로 입증되었다. 화합물은 또한 화합물로 처리 시, A375 이종이식편 모델에서 종양에서의 포스포-RSK 수준을 억제하는 것으로 입증되었다; 이는 본 개시의 화합물에 의한 생체 내 표적 단백질 ERK1/2의 효과적인 억제를 시사한다. 당업자는 임상 환경에서 인간 종양 이종이식편 모델에서의 활성과 항종양 활성 간에 확립된 관련성이 존재함을 인식할 것이다.
특히 유망한 유용성을 갖는 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275는 본원에 기술된 바와 같은 어세이를 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들어, ERK1/2 생화학적 어세이에서 100 nM 미만의 IC50 값, 및 포스포-RSK1 및 세포 증식 어세이에서 500 nM 미만의 IC50값을 나타내고 하나 이상의 인간 종양 이종이식편 모델에서 40% 이상의 종양 성장 억제를 야기하는 것으로 나타난 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275가 특히 유용한 본 개시의 화합물로서 확인될 것이다.
하기 실시예 36 내지 39는 또한 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275가 더 긴 간격, 예컨대 매주, 격주 또는 2주마다 1회 투약되는 경우 1일 1회 투약에 필적하거나 더 양호한 임상 효능을 제공할 수 있음을 또한 나타낸다. 도 1 및 표 4를 참조한다. 이들 데이터는 더 긴 간격(즉, 매주, 격주 또는 매 2주마다 1회)으로 실시예 302의 화합물을 투약하는 것이 1일 1회 투약에 필적할만한 활성을 제공함을 나타낸다.
화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 효능은 매일 기준 또는 매주, 격주 또는 2주마다의 기준으로 투약되는 경우 실시예 39에 요약된 임상 시험에서 더 관찰되었다. 암 환자에게 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염(실시예 349)을 10 mg 내지 80 mg의 용량으로 1일 1회 투여한 후, 17명의 평가 가능한 환자 중 5명에서 안정 질환의 최상의 반응이 관찰되었다. 실시예 349의 화합물이 80 mg 내지 350 mg 범위의 용량으로 매주 1회 투약되었을 때, 부분 관해의 최상의 반응이 4명의 환자에서 관찰되었으며, 그 중 1명은 표적 병변의 완전한 퇴행을 달성하였다. 안정 질환의 최상의 반응은 30명의 평가 가능한 환자에서 18개의 반응의 총 반응률에 대해 14명의 추가 환자에서 관찰되었다. 이들 데이터는 실시예 349의 화합물이 1일 1회보다 더 길게 투약될 때(즉, 매주, 격주 또는 2주마다 1회) 1일 1회 투약에 필적하거나 더 양호한 임상 효능을 제공할 수 있음을 나타낸다.
일 실시양태에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태를 치료하는 방법은 각기 이전 실시양태에서 정의된 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시양태에서, 본 개시는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 이러한 조성물의 용도 또는 치료에서의 용도를 위한 각기 이전 실시양태에서 정의된 치료적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I-III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가의 일 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 투약 요법에 의해 치료 가능한 병태는 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 정소암, 피부암, 갑상선암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 장암, 췌장암, 뇌암, 중추신경계암, 부신암, 피부암 또는 백혈병 또는 림프종이다.
일 실시양태에서, RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태, 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법은 치료적 유효량의 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체, 예를들어 실시예 302, 349 또는 275을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:
(S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 및
N-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드. 예를 들어, RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법은 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염 또는 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 개시의 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료에 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 개시는 RAS/RAF/MEK/ERK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태 또는 ERK1/2의 억제에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 이러한 조성물의 용도를 제공한다.
화합물의 제조 방법
화학식 (I-III)의 화합물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 제조에 유용한 방법은 실시예에 제시되어 있고 하기 반응식에서 일반화되어 있다. 당업자는 반응식이 화학식 (I-III)의 다른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 제조하기 위해 채택될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기술된 화합물을 제조하기 위해 기술된 하기 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 최종 생성물에서 요망되는 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복실기를 보호하여 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 배제하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있고, 예를 들어 문헌 [Green et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley &Sons, 1991]을 참조한다.
하기의 반응식은 화학식 (I-III)의 화합물, 예를 들어 실시예 302, 349 또는 275의 합성을 개략한 것이다. 하기의 예는 각 반응식에서 제조되는 대표로서 예시되는 것이며, 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것은 아니다.
하기의 약어가 사용되며, 표시된 정의를 갖는다: MHz는 메가헤르츠(주파수)이며, m은 다중선이고, t는 삼중선이며, d는 이중선이고, s는 단일선이며, br은 광폭(broad)이고, CDCl3은 중수소화된 클로로포름이며, calcd는 계산값이고, min은 분이며, h는 시간이고, g는 그램이며, mmol은 밀리몰이고, mL은 밀리리터이며, N은 노르말(농도)이고, M은 몰농도(농도)이며, μM은 마이크로몰이고, ee는 거울상 이성질체 과량이며, ℃는 섭씨온도이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이며, LC-MS는 액체 크로마토그래피-질량 분광법이고, mp는 융점이며, NMR은 핵 자기 공명이고, TLC는 박층 크로마토그래피이며, THF는 테트라히드로푸란이고, MeOH는 메탄올이며, DCM은 디클로로메탄이고, DMF는 N,N-디메틸 포름아미드이며, DMSO는 디메틸 술폭시드이고, EtOH는 에틸 알코올이며, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, MeOH는 메탄올이며, RT는 실온이고, HCl은 염화수소 또는 염산이며, TFA는 트리플루오로아세트산이고, EtMgBr은 에틸 마그네슘 브로마이드이며, n-BuLi은 n-부틸리튬이고, NaHCO3는 중탄산나트륨이며, Na2CO3는 탄산나트륨이고, Na2SO4는 황산나트륨이며, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고, EDC 또는 EDC.HCl은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이며, TEA는 트리에틸아민이고, DIPEA는 디이소프로필에틸아민이며, HOBt는 N-히드록시-벤조트리아졸 또는 N-히드록시-벤조트리아졸 수화물이고, T3P는 프로필포스폰산 무수물이다.
반응식
반응식 1
Figure pct00044
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 하나의 합성 방법을 도시하며, 여기서 M은 NH, Z = N, X = N, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1-4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, 및 Y = CH이다. 일 실시양태에서, 4-니트로피라졸[A]을 2,4-디클로로피리미딘[B]과 반응시켜 피라졸릴-피리미딘[C]을 제공한다. 이 반응은 아세톤 또는 디옥산과 같은 적합한 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 용매의 환류 온도까지 고온에서 수행될 수 있다. 이어서 중간체[C]를 아민 R4-NH2과 반응시켜 중간체[D]를 제공한다. 이러한 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3[트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)], BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), 및 탄산칼륨의 존재하에 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응은 고온에서, 예를 들어 디옥산 중 90℃에서 밀봉 유리관 내에서 수행할 수 있다. [D]에서의 니트로 모이어티의 환원은 그 후 아미노-피라졸릴 중간체[E]를 제공한다. 이러한 환원 공정은 0℃ 내지 25℃와 같은 온도에서, THF:메탄올(2:1)과 같은 용매 중 아연 분말 및 염화암모늄과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 이어서 아민 중간체[E]를 아민[F]과 반응시켜 본 개시의 화합물, 즉 우레아(I-A)를 형성한다. 이 커플링 반응은 THF와 같은 용매 중 CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸)을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 고온에서, 예를 들어 THF 중 85℃내지 120℃에서 마이크로파 복사로 수행할 수 있다. 이 커플링 반응은 또한 CDI 대신, 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 피리딘 및 DIPEA(디이소프로필에틸아민)을 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00045
반응식 2는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 방법을 도시하며, 이 예에서, M은 NH, Z = N, X = N, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1-4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2이고, Y = CH이다. 이 방법에서, 중간체[C]를 반응식 1에서 기술된 바와 같이 제조한 후, 환원 공정을 수행하여 아미노-피라졸[G]을 제공한다. 이 환원 공정은 0℃ 내지 25℃와 같은 온도에서, THF:메탄올(2:1)과 같은 용매 중 아연 분말 및 염화암모늄과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 이어서 아민 중간체[G]를 아민[F]과 반응시켜 우레아 중간체[H]를 형성한다. 이 반응은 0℃ 내지 25℃와 같은 온도에서, DCM(디클로로메탄)과 같은 적합한 용매 중 4-니트로-페닐 클로로포르메이트, 피리딘 및 DIPEA(디이소프로필에틸아민)을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서 중간체[H]를 아민 R4-NH2과 반응시켜 본 개시의 화합물(I-A)을 제공한다. 이 커플링 반응은 디옥산과 같은 적합한 용매 중 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, BINAP, 및 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 고온에서, 예를 들어 디옥산 중 90℃에서 밀봉 유리관 내에서 수행할 수 있다. 마지막 단계를 위한 대안적 방법은 밀봉 유리관 내에서 가열하면서, 임의로 DIPEA의 존재하에, 중간체[H]를 에탄올 또는 이소프로판올 중 아민 R4-NH2와 반응시키는 것이다.
반응식 3
Figure pct00046
반응식 3은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 하나의 합성 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = N, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1-4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, 및 Y = CR7이다. 이 방법에서, 2,4-디클로로피리미딘 또는 2-클로로-4-브로모피리미딘[B]을 헤테로시클릭 에스테르[J]와 반응시켜 중간체[K]를 형성한다. 반응은 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 용매의 환류 온도까지 고온에서 수행할 수 있다. 이어서 중간체[K]를 아민 R4-NH2과 반응시켜 중간체[L]를 제공한다. 이 커플링 반응은 디옥산과 같은 적합한 용매 중 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, BINAP, 및 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 고온에서, 예를 들어 디옥산 중 90℃ 내지 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 수행할 수 있다. 중간체[L]를 형성하기 위한 대안적인 방법은 밀봉 유리관 내에서 가열하면서, 임의로 DIPEA의 존재하에, 중간체[K]를 에탄올 또는 이소프로판올 중 아민 R4-NH2과 반응시키는 것이다. 중간체[L]에서의 에스테르 모이어티를 가수분해하여, 예를 들어 0℃ 내지 50℃와 같은 온도에서 메탄올 또는 THF와 같은 용매 중 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화리튬으로 처리하여, 상응하는 카르복실산[M]을 제공한다. 이어서 중간체[M]를 아민[F]과 커플링시켜 본 개시의 화합물, 즉 아미드(I-B)를 형성한다. 이러한 아미드 커플링 반응은 NMP(N-메틸-2-피롤리돈)과 같은 적합한 용매 중 임의로 HOBt(1-히드록시벤조트리아졸) 및 트리에틸아민의 존재하에 아미드 커플링 시약 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 25℃와 같은 온도에서 수행할 수 있다. 이 커플링 반응은 대안적으로 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드(HATU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하여 수행할 수 있다.
당업자에게 공지된 임의의 몇몇 다른 여러 아미드 커플링 시약, 예를 들어 T3P(프로필포스폰산 무수물)의 사용도 또한 고려된다.
반응식 3a
Figure pct00047
반응식 3a는 반응식 3의 변형을 도시하며, 여기서 먼저 아민[F]과의 아미드 커플링 반응에 이어 피리미딘[B]과의 반응을 수행하고, 이어서 아민 R4-NH2과의 반응을 수행하여 본 개시의 화합물, 즉 아미드(I-B)를 제공한다.
반응식 4
Figure pct00048
반응식 4는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 도시하며, 여기서 M은 결합이고, R2 = CH2NH2, Z = N이며, X = CR7이다. 이 방법에서, 2,4-디클로로피리미딘 또는 2-클로로-4-브로모피리미딘[B]을 [K]의 제조를 위해 반응식 3에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 헤테로시클릭 에스테르[N]와 커플링시켜 중간체[O]를 형성한다. 중간체[P]를 형성하기 위한 화합물[O]과 아민 R4-NH2의 반응을 [L]의 제조를 위해 반응식 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 수행한다. 상응하는 카르복실산[Q]을 형성하기 위해 [P]에서 에스테르 모이어티의 가수분해를 [M]의 제조를 위해 반응식 3에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 달성한다. 이어서 아미드 커플링 방법, 예컨대 반응식 3에서 (I-B)의 제조를 위해 기술된 방법을 사용하여, 중간체[Q]를 아민[R]과 커플링시켜 아미드[S]를 형성한다. 대안으로서, 에스테르 중간체[P]는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중 트리메틸알루미늄의 존재하에 아민[R]과의 반응에 의해 직접 (S)로 전환될 수 있다. 반응은 임의로 마이크로파 복사를 사용하여, 0℃ 내지 100℃와 같은 온도에서 수행한다. [S]에서 니트릴 모이어티의 환원을 메탄올성 암모니아 중 레이니 니켈을 사용하는 수소화에 의해 수행하여, 상응하는 아민(I-C)인 본 개시의 화합물을 제공한다. 반응은, 예를 들어 약 실온에서 16시간 동안 25 psi 수소에서 수행한다.
반응식 5
Figure pct00049
반응식 5는 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 또 다른 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = N, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1- 4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, Y = N, 및 X = C-R7이다. 이 방법에서, 알데히드 빌딩 블록[T]을 2,4-디클로로피리미딘(또는 2-클로로-4-브로모피리미딘)과 반응시켜 알데히드 중간체[U]를 제조한 후, 당 업계에 공지된 방법에 의해 상응하는 카르복실산 중간체[V]로 전환시킨다. 이어서 중간체[V]를 아미드 커플링 방법 예컨대 반응식 3에서 기술된 방법에 의해 아민[F]과 커플링시켜 아미드 중간체[W]를 형성한다. 반응식 3에서 [L]의 형성을 위해 기술된 것과 같은 방법에 의해 [W]와 아민 R4-NH2의 반응으로 본 개시의 화합물(I-D)을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00050
반응식 6은 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 또 다른 방법을 도시하며, 여기서 M은 결합이고, Z = N, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1- 4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, 및 X = C-R7이다. 이 방법에서, 중간체[X]는 반응식 4에서 중간체[P]를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 이어서 에스테르 중간체[X]를 톨루엔과 같은 적합한 용매 중 트리메틸알루미늄의 존재하에 아민[F]과 반응시킨다. 반응을 0℃ 내지 100℃와 같은 온도에서, 임의로 마이크로파 복사를 사용하여 수행하여, 본 개시의 화합물(I-E)을 제공한다. 이 방법은 R4가 임의로 치환된 알킬인 경우 특히 유용성을 갖는다.
반응식 7
Figure pct00051
반응식 7은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1- 4알킬, CH2OH, CH2OC1 -6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, 및 X = C-R7이다. 이 방법에서, 2-아미노-4-브로모피리딘[Y]을 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 요오도 화합물 R4-I과 반응시켜 피리딘 중간체[Z]를 제공한다. 중간체[Z]를 헤테로시클릭 에스테르[AA]와 반응시켜 중간체[AB]를 제공한다. 이 반응을 밀봉 유리관 내에서 25℃ 내지 150℃와 같은 온도에서 요오드화구리(I), L-프롤린 및 인산칼륨의 존재하에, DMF와 같은 용매 중에서 수행한다. 중간체[AB]에서의 에스테르 모이어티를 반응식 3에서 [M]의 형성을 위해 기술된 것과 같은 방법에 의해 가수분해한 후, 카르복실산 중간체[AC]를 반응식 3에 기술된 것과 같은 아미드 커플링 방법을 사용하여 [F]와 반응시켜, 본 개시의 화합물(I-F)을 제공한다. 대안적으로, 에스테르 중간체[AB]는 반응식 6에서 기술된 바의 방법을 사용하여 톨루엔과 같은 적합한 용매 중 트리메틸알루미늄을 사용하여 (I-F)로 직접 전환될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00052
반응식 8은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 추가의 방법을 도시하며, 이 경우 M은 결합이고, Z = CH, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1- 4알킬, CH2OH, CH2OC1 - 6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, X = CH, 및 Y = CH이다. 이 방법에서, 2-클로로피리딘[AD]을 산화하고, 니트로화한 후 아민 R4-NH2과 반응시켜 4-니트로-피리딘 N-옥시드 중간체[AG]를 제공한다. [AG]에서의 N-옥시드 및 니트로 모이어티를 환원하고 [AH]에서 생성된 4-아미노기를 브로마이드 모이어티로 전환시킨다. 이어서 4-브로모-피리딘 중간체[AI]를 적절한 헤테로사이클 예컨대 피롤 유도체[AJ]와 반응시켜, 본 개시의 화합물(I-G)을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00053
반응식 9는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, X = C-R7, J = -CH(R2)- 및 R2 = CH2NH2 이다. 이 방법에서, 반응식 4 및 7에서 도시된 일반 방법의 양태를 이용하고 조합하여 본 개시의 화합물(I-H)을 제공한다.
반응식 10
Figure pct00054
반응식 10은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, J = -CH(R2)- 또는 -CH(R2)CH2-, R2 = H, C1- 4알킬, CH2OH, CH2OC1 -6알킬, 또는 CH2N(C1-6알킬)2, R5 = Cl, X = C-R7, 및 Y = N이다. 이 방법에서, 4-클로로피리딘[AL]을 3단계로 3,4-디클로로-피리딘[AO]으로 전환시킨 후, 후속 단계에서 상기 반응식에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 본 개시의 화합물(I-J)로 전환시킨다.
반응식 11
Figure pct00055
반응식 11은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, R2 = CH2NH2, X = C-R7, 및 Y = N이다. 이 방법에서, 2,4-디클로로-피리딘 또는 2-클로로-4-브로모피리딘[AT]을 DMF와 같은 적합한 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 헤테로시클릭 에스테르[AQ]와 반응시킨다. 반응은 실온에서 고온, 예컨대 100℃ 또는 용매의 환류 온도까지 수행할 수 있다. 이어서 2-클로로피리딘 중간체[AU]를 아민 R4-NH2과 반응시켜 중간체[AV]를 제공한다. 상기 커플링 반응은 디옥산과 같은 적합한 용매 중 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, BINAP, 및 탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 고온에서, 예를 들어 디옥산 중 90℃에서 밀봉 유리관 내에서, 또는 100℃에서 마이크로파 복사를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서 중간체[AV]의 에스테르 모이어티를 예를 들어 0℃ 내지 50℃와 같은 온도에서 메탄올 또는 THF와 같은 용매 중 수성 수산화나트륨 또는 수성 수산화리튬과의 처리에 의해 가수분해하여 상응하는 카르복실산[AW]을 제공한다. 이어서 카르복실산[AW]을 반응식 3에서 (I-B)의 제조를 위해 기술된 것과 같은 아미드 커플링 방법을 사용하여 아민[R]과 커플링시켜 아미드[AX]를 형성한다. 메탄올성 암모니아 중 레이니 니켈을 사용한 수소화에 의해 [AX]에서 니트릴 모이어티의 환원을 수행하여 상응하는 아민(I-K)인 본 개시의 화합물을 제공한다. 반응은 예를 들어, 약 실온에서 약 6 내지 16시간 동안 15 psi 내지 25 psi 수소에서 수행한다.
반응식 12
Figure pct00056
반응식 12는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, X = N, 및 Y= N이다. 이 방법에서, 2,4-디클로로-피리딘(또는 2-클로로-4-브로모피리딘)[AT]을 아지드화나트륨과 반응시켜 4-아지도-피리딘[AY]을 제공한 후, 메틸 프로피오네이트와 축합시켜 트리아졸 중간체[AZ]를 제조한다. 중간체[AZ]에서 에스테르 모이어티를 반응식 11에서 기술된 것과 같은 방법에 의해 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 얻고, 이어서 이를 반응식 10에서 기술된 것과 같은 아미드 커플링 방법을 사용하여 [F]와 같은 아민과 반응시키거나, 또는 아미드 커플링 방법을 사용하여 [R]과 같은 아민과 반응시킨 후, 반응식 11에서 기술된 바와 같이 환원시켜 본 개시의 화합물(I-L)을 제공한다.
반응식 13
Figure pct00057
반응식 13은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, Z = CH, R5 = H, 및 X = CR7이다. 이 방법에서, 2-플루오로-4-요오도-피리딘[BA]을 아민 R4-NH2과 반응시켜 중간체[BB]를 제공한다. 반응을 DMF 또는 NMP와 같은 적합한 용매 중에서 수행하고, 고온에서, 예를 들어 90℃ 내지 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 수행할 수 있다. 이어서 중간체[BB]를 헤테로시클릭 에스테르[N]와 반응시켜 중간체[BC]를 제공한다. 반응을 밀봉 유리관 내에서 25℃ 내지 고온, 예컨대 100℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 L-프롤린, 요오드화구리(I), 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 DMF 또는 NMP와 같은 적합한 용매 중에 수행한다. 중간체[BC]에서의 에스테르 모이어티를 반응식 11에 기술된 것과 같은 방법에 의해 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 얻은 후, 이를 반응식 10에 기술된 바와 같은 아미드 커플링 방법을 사용하여 [F]와 같은 아민과 반응시키거나, 반응식 11에 기술된 바와 같이 아미드 커플링 방법을 사용하여 [R]과 같은 아민과 반응시킨 후 환원시켜, 본 발명의 화합물(I-M)을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 합성에서 사용된 합성 빌딩 블록의 제조에 유용한 방법을 하기의 반응식에서 제시한다. 당업자는 반응식이 다른 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 제조하기 위해 채택될 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 14
Figure pct00058
반응식 15
Figure pct00059
반응식 16
Figure pct00060
반응식 17
Figure pct00061
화학식 (I)의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있는 (I-N) 및 (I-O)와 같은 화합물의 제조에 유용한 방법의 예를 하기 반응식 18 및 19에서 제시한다. 당업자는 이들 반응식이 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있는 부가적인 화합물을 제조하기 위해 채택될 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 18
Figure pct00062
반응식 19
Figure pct00063
반응식 20
Figure pct00064
반응식 20은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 추가 방법을 도시하며, 이 예에서 M은 결합이고, R2 = CH2NH2, Z = N, 및 X = CR7이다. 이 방법은 반응식 4에서 기술된 방법에 대한 대안을 제공한다. 이 방법에서, 아미노-알코올(이 예에서, 단일 거울상 이성질체)[BD]를 표준 방법에 의해 N-Boc 보호 유사체[BE]로 전환시킨 후, 히드록실 모이어티를, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과의 반응에 의해, 상응하는 메탄술포네이트 에스테르로 전환시킨다. 이어서 이러한 메탄술포네이트 화합물[BF]을 아지드화나트륨과 반응시켜 상응하는 아지드 유도체[BG]를 형성한다. 아지드 반응을 DMF 또는 NMP와 같은 적합한 용매 중에서 수행하고, 고온에서, 예를 들어 약 50℃에서 수행할 수 있다. 이어서 N-Boc기를 표준 방법에 의해, 예를 들어 디옥산 중 4 M HCl을 사용한 처리에 의해 제거한다. 이어서 생성된 아미노 아지드 화합물[BH]을 반응식 3에서 (I-B)의 제조를 위해 기술된 것과 같은 아미드 커플링 방법을 사용하여 중간체[Q]와의 커플링으로 아미드[BI]를 형성한다. 아지드 모이어티를 예를 들어 메탄올과 같은 용매 중 아연 분진 및 염화암모늄과의 반응으로 환원시켜 본 개시의 화합물(I-P)을, 이 예에서는 단일 거울상 이성질체로 제공한다. 대안적으로, 아지드 모이어티는 수성 THF 중에서 트리페닐포스핀으로 환원시킨다.
실시예
모든 반응은 달리 명시되지 않는 한 건조 질소 및 또는 아르곤 분위기하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 원료 출발 물질, 용매 및 시약은 상업적 공급처(예컨대, Avocado Research Chemicals, Apollo Scientific Limited, Bepharma Ltd., Combi-Blocks Inc., Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd., Ultra Labs, Toronto Research Chemicals Inc., Chemical House, RFCL Limited, Spectro Chem Pvt. Ltd., Leonid Chemicals, Loba Chemie, Changzhou Yangyuan, NeoSynth., Rankem, 등)로부터 구매하였으며 추가의 정제 없이 그대로 사용하거나 또는 시약은 당 업계에 공지된 절차에 의해 합성할 수 있다. 전형적으로, 각 반응의 진행은 TLC 분석으로 모니터링하였다.
바이오타지 이솔레라® 원(Biotage Isolera ® One) 및 콤비플래시(CombiFlash)®(텔레다인 이스코(Teledyne Isco)) 자동화 플래시 정제 시스템을 각각의 절차에서 언급된 용리액 조합을 사용하여, 조 생성물의 정제를 위해 일반적으로 사용하였다. 플래시 크로마토그래피는 가압 용리액 흐름을 구현하기 위해 질소 및/또는 압축 공기와 함께 켐랩스(ChemLabs)로부터의 실리카 겔(60-100, 100-200 및 230-400메쉬)을 사용하여 수행하였다. 분취용 박층 크로마토그래피(분취용 TLC)는 실리카 겔(미국 델라웨어주 소재, 아날사아날테크 사(Analtech, Inc)의 GF 1500 μM 20 × 20 cm 및 GF 2000 μM 20 × 20 cm 프렙-스코어드 플레이트(Prep-scored plate))을 사용하여 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC: thin-layer chromatography)는 사전 코팅된 실리카 겔 시이트(Merck 60 F254)를 사용하여 수행하였다. 시각적 검출은 자외선, p-아니스알데히드 염색, 닌히드린 염색, 디니트로페닐 히드라진 염색, 과망간산칼륨 염색, 또는 요오드로 수행하였다. 저온에서의 반응은 저온조, 예컨대, 0℃에서 H2O/얼음, 및 -78℃에서 아세톤/건조 얼음을 사용하여 실행하였다. 마이크로파 조건하의 반응은 CEM 디스커버 SP 909155 마이크로파 오븐에서 수행하였다. 융점은 라브인디아(LabIndia) MR-VIS 가시 용융 범위 장치를 사용하여 결정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 내부 기준으로 테트라메틸실란을 사용하여 주위 온도에서 배리언(Varian) V400 분광계, 브루커(Bruker) 400으로(달리 명시되지 않는 한) 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 값은 δ(ppm)로 표시된다. 모든 중간체 및 최종 화합물의 질량 스펙트럼은 6150 SQD 기계와 함께 액퀴티®(Acquity®) UPLC-SQD(Waters) 및 애질런트(Agilent)1290 인피니티® UHPLC를 사용하여 기록하였다. HPLC 스펙트럼은 애질런트 1290 인피니티® UHPLC 및 얼라이언스(Waters) 시스템을 사용하여 기록하였다. LCMS 스펙트럼은 BEH C18 컬럼 및 조르박스(Zorbax)® HD C18 컬럼(50 mm × 2.1 mm × 1.7 μm) 및 (50 mm × 2.1 mm × 1.8 μm), 0.01%의 포름산 및 아세토니트릴 또는 0.01%의 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴의 이동상, 및 0.3 mL/min의 유속, 70 또는 50℃의 컬럼 온도, 및 3 내지 5분의 실행 시간을 사용하여 다이오드 어레이 검출기(DAD: diode array detector) 검출 LC-MS 기기로 애질런트 1200® LCMS, 애질런트 1290® UHPLC-SQD를 사용하여 기록하였다. 각각의 최종 화합물의 순도는 SQD와 워터스® PDA 및 6150 SQD 기기와 애질런트® DAD를 사용하여 하기 조건에서 결정하였다:
조건 1: 컬럼: BEH C18(Waters); 이동상: 0.01% 아세트산과 아세토니트릴 및 0.01% 아세트산과 메탄올; 구배:(B/%T): 0/0, 1.2/100, 2.5/100, 2.8/0, 3.0/0; 유속: 0.3 mL/min; 온도: 70℃; 실행 시간: 3.0 min
조건 2: 컬럼: 조르박스® HD C18; 이동상: 0.01% 아세트산과 아세토니트릴 및 0.01% 아세트산과 메탄올; 구배:(B/%T): 0/0, 2.5/100, 4.5/100, 4.8/0, 5.0/0; 유속: 0.3 mL/min; 온도: 50℃; 실행 시간: 5.0 min
본 개시의 특정 화합물의 제조에서 사용하기 위해, 하기 중간체를 하기와 같이 제조하였다.
제조 1: 2 -아미노-2-(3- 클로로페닐 ) 아세토니트릴
Figure pct00065
메탄올(100 mL) 중 3-클로로벤즈알데히드(5 g, 35.0 mmol)의 용액을 RT에서 2 h 동안 암모니아 기체로 퍼징하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리메틸실릴시아니드(5.293 g, 53.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세토니트릴을 황색 고체(4.8 g, 81 % 수율)로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 5.06 (s, 1H), 2.92 (s, 2H).
제조 2: 2 -아미노-3- 페닐프로판니트릴
Figure pct00066
MeOH(50 mL) 중 2-페닐아세트알데히드(10.0 g, 83.33 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중 NH3(80.0 mL) 및 Ti(OiPr)4(30.7 g, 108.33 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 2 h 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 트리메틸실릴시아니드(TMSCN)(14.88 g, 149.9 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 20 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트와 조합하며 염수(2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물을 DCM 중 MeOH로 용리하는 콤비플래시(Combiflash)로 정제하여 2-아미노-3-페닐프로판니트릴(5.4g, 45 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 - 7.21 (m, 5H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.36 (br s, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 146.08, 실측값 m/z 147.04 [M+H]+.
반응식 1에 대한 대표예 :
실시예 1: ( S )-1-(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-3-(1-(2-(2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)우레아(화합물 #2)
Figure pct00067
단계 1: 2 - 클로로 -5- 메틸 -4-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1-일)피리미딘.
Figure pct00068
4-니트로-1H-피라졸(1.0 g, 8.8 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(1.18 g, 7.96 mmol), 탄산칼륨(3.6 g, 26.4 mmol) 및 아세톤(30 mL)의 반응 혼합물을 6 h 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고; 잔류물은 물에서 현탁시켰으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘(0.73 g, 56 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): 9.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 239.02, 실측값 m/z 240.1 [M+H]+.
단계 2: N -(2- 클로로페닐 )-5- 메틸 -4-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1-일)피리미딘-2-아민.
Figure pct00069
2-클로로-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘(0.4 g, 1.67 mmol), 2-클로로아닐린(0.19 mL, 1.84 mmol), 탄산칼륨(0.34 g, 2.5 mmol), 및 디옥산(15 mL)의 반응 혼합물을 유리관에서 20 min 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.076 g, 0.083 mmol) 및 BINAP(0.103 g, 0.167 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 15 min 동안 질소 기체로 퍼징한 후 관을 밀봉하고 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액은 증발시켰으며; 잔류물을 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민(0.33 g, 60 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, J=8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35 (t, J=8 Hz, 1H), 7.18 (t, 1H, J=8 Hz), 2.38 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 330.06, 실측값 m/z 331.1 [M+H]+.
단계 3: 4 -(4-아미노-1 H - 피라졸 -1-일)- N -(2- 클로로페닐 )-5- 메틸피리미딘 -2-아민.
Figure pct00070
0℃로 냉각한 THF: 메탄올(2:1)(10 mL) 중 화합물 N-(2-클로로페닐)-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-아민(0.33 g, 1.0 mmol)의 용액에 아연 분말(0.39 g, 6.0 mmol) 및 염화암모늄(0.43 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액은 증발시켰다; 잔류물을 물에서 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 및 증발시켜 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(0.24 g, 80 %)을 수득하였다. 이 생성물은 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (t, J=8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.40 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 300.09, 실측값 m/z 301.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-1-(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-3-(1-(2-(2- 클로로페닐 )아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)우레아.
Figure pct00071
CEM 마이크로파 바이알 내의 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-메틸피리미딘-2-아민(0.15 g, 0.5 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.32 g, 2.0 mmol), 및 THF(5 mL)의 반응 혼합물을 CEM 마이크로파에서 20 min 동안 85℃에서 교반하였다. (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.25 g, 1.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 CEM 마이크로파에서 20 min 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다; 잔류물을 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아(0.02 g, 8 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.74 - 4.72 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). LC-MS m/z 정확한 질량 계산값 497.11, 실측값 m/z 498.3 [M+H]+; HPLC 순도 99.17%.
반응식 2에 대한 대표예 :
실시예 2: ( S )- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-4-(5- 메톡시 -1 H - 인다졸 -3-일)-1 H -피롤-2-카르복사미드(화합물 #20)
Figure pct00072
단계 1: 2 - 클로로 -4-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1-일)피리미딘.
Figure pct00073
4-니트로-1H-피라졸(4.0 g, 35.3 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(5.23 g, 35.3 mmol), 탄산칼륨(14.6 g, 106 mmol) 및 아세톤(200 mL)의 반응 혼합물을 4 h 동안 65℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다; 잔류물을 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘(1.7 g, 21 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): 9.30 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 2: 1 -(2- 클로로피리미딘 -4- 일 )-1H-피라졸-4-아민.
Figure pct00074
0℃로 냉각한 THF: 메탄올(2:1)(20 mL) 중 2-클로로-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘(0.4 g, 1.77 mmol)의 용액에 아연 분말(0.7 g, 10.6 mmol) 및 염화암모늄(0.75 g, 14.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다; 잔류물을 물에서 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 및 증발시켜 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(0.33 g, 97 %)을 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.21 (br s, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 195.03, 실측값 m/z 196.1 [M+H]+.
단계 3: ( S )-1-(1-(3- 클로로페닐 )-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)우레아.
Figure pct00075
DCM(6 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(0.1 g, 0.51 mmol), 피리딘(0.041 mL, 0.51 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각한 후 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(0.102 g, 0.51 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIPEA(0.28 mL, 1.53 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.088 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아(0.045 g, 23 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.6Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.6 Hz, 1H,), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 392.06, 실측값 m/z 393.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-1-(1-(2-(2- 클로로 -4-플루오로 페닐 )아미노)피리미딘-4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아.
Figure pct00076
유리관 내의 (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아(0.02 g, 0.05 mmol), 2-클로로-4-플루오로아닐린(0.009 g, 0.6 mmol), 탄산칼륨(0.01 g, 0.075 mmol), 및 디옥산(2 mL)의 혼합물을 20 min 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.002 g, 0.0025 mmol) 및 BINAP(0.003 g, 0.005 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 15 min 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 관을 밀봉하고 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다; 잔류물을 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아(0.003 g, 12 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3, 몇 방울의 MeOD 추가 함유): 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 7.10 (m, 1H) 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 4.87 - 4.84 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 1H). LC-MS 정확한 질량 계산값 501.09, 실측값 m/z 502.3 [M+H]+. HPLC 순도 98.17%.
실시예 3: ( S )-1-(1-(2-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아(화합물 #55)
Figure pct00077
단계 1: 2 - 클로로 -5- 메틸 -4-(4-니트로-1 H - 피라졸 -1- 일 )피리미딘
Figure pct00078
아세톤(100 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸(4.0 g, 35.36 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(14.66 g, 106.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 15 min 동안 교반한 후 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(5.76 g, 35.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 70℃에서 8 h 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출한 후 염수(30 mL)로 세척하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 중 8% 에틸 아세테이트로 용리하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘을 무색 고체(4.2 g, 50 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz CDCl3): δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 2.68 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 239.02, 실측값 m/z 240.2 [M+H]+.
단계 2: 1 -(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4- 아민
Figure pct00079
THF:메탄올(50:25 mL) 중 2-클로로-5-메틸-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피리미딘(4.2 g, 17.2 mmol)의 교반 용액에 염화암모늄(6.85 g, 172.0 mmol) 및 아연(5.28 g, 87.4 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)을 사용하여 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 이어서 물(100 mL)과 조합하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)에 이어, 염수(50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 농축하여 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 회백색(off-white) 고체(3.0 g, 82 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.62 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 209.04, 실측값 m/z 210.2 [M+H]+.
단계 3: ( S )-1-(1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아
Figure pct00080
DCM(15 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(0.2 g, 0.95 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(0.23 g, 0.11 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 DIPEA(0.5 mL, 2.86 mmol), DCM(3 mL) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올(0.13 g, 0.95 mmol) 및 피리딘(0.08 mL, 0.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 에테르로 세척한 후 고진공 하에 건조하여 (S)-1-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아를 회백색 고체(0.1 g, 28 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.3 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 6.83 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 372.11, 실측값 m/z 373.1 [M+H]+.
단계 4: ( S )-1-(1-(2-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아
Figure pct00081
디옥산(5 mL) 중 (S)-1-(1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아(0.1 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.055 g, 0.40 mmol), 벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(0.044 g, 0.32 mmol), 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.016 g, 0.026 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 20 min 동안 아르곤 기체로 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.012 g, 0.013 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 4 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 물(15 mL)로 켄칭하며, 에틸 아세테이트(3 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 3.5% 메탄올로 용리하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아를 회백색 고체(4 mg, 4 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 4H), 7.23 - 7.19 (m, 1H) 7.12 - 7.09 (m, 1H), 6.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 473.18, 실측값 m/z 474.5 [M+H]+; HPLC 순도 98.33%, 키랄 HPLC 순도 99.01%, mp 208.3℃.
일반 반응식 3에 대한 대표예 :
실시예 4: ( S )-1-(2-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)- N -(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1 H -피롤-3-카르복사미드(화합물 #29)
Figure pct00082
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00083
아세토니트릴(100 mL) 중 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트(3.0 g, 24 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(5.9 g, 36 mmol) 및 탄산칼륨(6.6 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12 h 동안 환류하며 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석한 후 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 회백색 고체(3.2 g, 53 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H,), 6.79 (t, J = 1.2 Hz, 1H,), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 251.05, 실측값 m/z 252.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00084
디옥산(10 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(0.3 g, 0.1195 mmol)의 용액에 2-클로로-4-플루오로아닐린(0.17 g, 0.1195 mmol) 및 탄산칼륨(0.24 g, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15 min 동안 질소 기체로 퍼징한 후, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.074 g, 0.119 mmol) 및 팔라듐(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.054 g, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 층을 에틸 아세테이트(2 Х 50 mL)로 세척하였다. 여액을 냉수 및 이어서 염수로 수회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 회백색 고체(0.25 g, 58 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.19 -7.16 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.77 - 6.76 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 360.08, 실측값 m/z 361.3 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실산
Figure pct00085
메탄올(20.0 mL) 중 메틸 1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(0.25 g, 0.833 mmol)의 용액에 2N-수산화나트륨 용액(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 50℃에서 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 pH는 묽은 염산을 첨가하여 pH~6.5-7로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 감압 하에 증발시켜 1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산을 회백색 고체(0.17 g, 71 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.50- 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 346.06, 실측값 m/z 347.3 [M+H]+.
단계 4: ( S )-1-(2-((2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)- N -(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00086
NMP(2.0 mL) 중 1-(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산(0.05 g, 0.144 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.029 g, 0.173 mmol), EDC(0.055 g, 0.288 mmol) 및 HOBt(0.005 g, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물에 RT에서 트리에틸아민(0.04 g, 0.432 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 15 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(10 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 작은 부피의 DCM 중에 용해시킨 후 에테르로 희석하였다. 용매를 경사분리하였다. 형성된 고체를 에테르 및 n-펜탄으로 세척하여 (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드를 회백색 고체(0.022 g, 31 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.65 - 3.64 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 499.10, 실측값 m/z 500.3 [M+H]+; HPLC 순도: 99.03%, 키랄 HPLC: 99.66%.
실시예 5: ( S )- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-( 시클로프로필아미노 )-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-카르복사미드(화합물 #39)
Figure pct00087
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4- 카르복실레이트
Figure pct00088
아세토니트릴(20 mL) 중 메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.00 g, 6.134 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.543 g, 18.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 5 min 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(0.773 g, 6.134 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물(15 mL)을 첨가하며, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 무색 고체(0.65 g, 42 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
단계 2: 메틸 1-(2-( 시클로프로필아미노 )-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4-카르복실레이트
Figure pct00089
이소프로판올(7 mL) 중 메틸-1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(0.3 g, 1.18 mmol)의 용액에 DIPEA(0.43 mL, 2.47 mmol) 및 시클로프로필아민(0.09 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 85℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(10 mL)로 켄칭하며 에틸아세테이트(3 Х 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 무색 고체(0.17 g, 52 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.56 (t, J=7.2Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 273.12, 실측값 m/z 274.6 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2-( 시클로프로필아미노 )-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -4- 카르복실산
Figure pct00090
THF(7 mL) 및 물(1 mL) 중 메틸 1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(0.2 g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(0.306 g, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 감압 하에 농축하고, 1N HCl을 첨가하여 중화시켰다(pH ~7). 형성된 고체를 여과하여 1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 무색 고체(0.122 g, 65 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.0 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 259.11, 실측값 m/z 260.2 [M+H]+.
단계 4: (S)- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-( 시클로프로필아미노 )-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00091
NMP(0.8 mL) 중 1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산(0.035 g, 0.134 mmol)의 교반 용액에 EDC(0.051 g, 0.26 mmol), HOBt(0.005 g, 0.04 mmol), 및 트리에틸아민(0.05 mL, 0.4 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 10 min 동안 RT에서 교반하였다. 이 혼합물에 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.027 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 Х 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드를 무색 고체(0.011 g, 20 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 3.66 - 3.65 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 412.14, 실측값 m/z 413.2 [M+H]+; HPLC 순도 99.32%, 키랄 HPLC 순도 99.76%.
일반 반응식 4에 대한 대표예 :
실시예 6: N -(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-(2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드(화합물 #136)
Figure pct00092
단계 1: 메틸 1 H -피롤-3- 카르복실레이트
Figure pct00093
0-5℃로 냉각한 메탄올(40 mL) 중 1H-피롤-3-카르복실산(4.3 g, 38.7 mmol)의 용액에 6 N HCl(9 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5 min 동안 RT에서 교반한 후, 하룻밤 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축한 후 0℃로 냉각하고 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH ~7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트를 갈색 고체(4 g, 83 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 125.05, 실측값 m/z 126.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복실레이트
Figure pct00094
아세토니트릴(50 mL) 중 메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트(1.4 g, 11.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.09 g, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 RT에서 교반한 후 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(2.738 g, 16.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 감압 하에 증발시키고, 물과 조합 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 백색 고체(1.2 g, 43 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 251.05, 실측값 m/z 252.3 [M+H] +.
단계 3: 메틸 1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00095
디옥산(20 mL) 중 메틸-1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(3.1 g, 12.31 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.549 g, 18.47 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(0.766 g, 1.231mmol) 및 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(2.23 g, 12.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.563 g, 0.615 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 9 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물에서 용해하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합한 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 조합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 회백색 고체(2.3 g, 48 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, CDCl3 피크와 병합, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 388.10, 실측값　m/z 389.3 [M+H]+.
단계 4: 1 -(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실산
Figure pct00096
THF(40 mL) 및 물(20 mL) 중 메틸 1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.648 g, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 70℃에서 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 감압 하에 농축하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH ~6으로 조정하였다. 고체를 여과하고 n-펜탄 및 디에틸에테르로 세척하여 1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산을 백색 고체(0.85 g, 88 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.36 (d, 2H J=8 Hz), 7.0 (d, 1H J=8.4 Hz), 6.69 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 374.08, 실측값 m/z 375.1 [M+H]+.
단계 5: N -((3- 클로로페닐 )( 시아노 ) 메틸 )-1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00097
DCM(15 mL) 및 THF(3 mL) 중 1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산(0.2 g, 0.53 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.2 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 5 min 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세토니트릴(0.1 g, 0.64mmol), EDC(0.2 g, 1.06 mmol), 및 HOBt(0.021 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 백색 고체(0.1 g, 36 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.4 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.0-6.99 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.4 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.4 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 522.10, 실측값　m/z 523.2 [M+H]+, HPLC 순도 98.03%.
단계 6: N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[I][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00098
메탄올(10 mL) 중 N-(3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드(0.1 g, 0.191 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄올성 암모니아(20 mL)에 이어 레이니 니켈(0.05 g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 블래더를 사용하여 수소 분위기 하에 RT에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 회백색 고체(0.03 g, 30 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (s, CDCl3 피크와 병합, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.78 - 6.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 526.13, 실측값　m/z 527.5 [M+H]+.
실시예 7: N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #225)
Figure pct00099
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00100
아세토니트릴(200 mL) 중 메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(10.37 g, 74.0 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(10 g, 61.7 mmol) 및 탄산칼륨(25.5 g, 185.2 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 불활성 분위기하에 16 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 백색 고체(11 g, 75 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 252.04, 실측값 m/z 253.2 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00101
이소프로판올(30 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(5 g, 19.7 mmol)의 용액에 DIPEA(7.658 g, 59.0 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(2.402 g, 23.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 17 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 결정을 형성하게 두었다. 결정을 여과, 헥산으로 세척, 및 진공 하에 건조시켜 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 고체(5.2 g, 83 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), LC-MS 정확한 질량 계산값 317.15, 실측값 m/z 318.2 [M+H]+.
대안적으로, 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트는 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00102
N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)(4.6 L), 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1150 g, 4.55 mol), DIPEA(3.2 L), 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(940 g, 6.83 mol)를 반응기에 순차적으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 가열하고 반응 혼합물 내의 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트에 대한 HPLC 함량이 ≤ 5% 일때 까지 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 반응기에 충전하며 혼합물을 15-18℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각하고 3-10℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 여과 케이크를 물로 세척 및 건조시켜 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: N -((3- 클로로페닐 )( 시아노 ) 메틸 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00103
톨루엔(20 mL) 중 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.500 g, 1.57 mmol)의 용액에 2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세토니트릴(0.392 g, 2.3 mmol) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액; 1.96 mL, 2.5 eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 100℃에서 CEM 마이크로파에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 냉수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 N-((3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 황색 고체(0.29 g)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 451.15, 실측값 m/z 452.2[M+H]+.
단계 4: N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00104
메탄올(15 mL) 중 N-((3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.700 g, 1.54 mmol)의 용액에 불활성 분위기하에 0℃에서 니켈 디클로라이드 육수화물(0.552 g, 2.3 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소 나트륨(0.175 g, 4.6 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가한 후 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(라세미 혼합물)를 회백색 고체(0.050 g, 7 %)로 수득하고, 이를 키랄 HPLC 분리에서 직접 사용하였다. 유사한 방식으로 제조한 별도 배치에 대해 수득된 데이터: 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 8 Hz 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 4.98-4.88 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.5 [M+H]+.
실시예 8a: 거울상 이성질체 #1, ( S )-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로- 2H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드; 및
실시예 8b: 거울상 이성질체, ( R )-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로- 2H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(각각 화합물 #225a 및 화합물 #225b)
Figure pct00105
라세미 N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(50 mg)를 1 mL 50:50 메탄올/DCM 중에 용해시키고, 0.01% 디에틸아민 함유 이소프로필 알코올(100 %)을 이동상으로 하여 키랄팍®(Chiralpak®) IA 컬럼[250 mm Х 4.6 mm Х 5 μm]; 유속 1 mL/min을 사용하는 키랄 HPLC 정제를 수행하였다. 두 거울상 이성질체의 용리된 분획을 별도로 수집하고 이들 분획을 별도로 증발시켜 12 mg(48% 회수)의 거울상 이성질체 #1((S), 화합물 #225a)을 첫 번째로 용리하는 거울상 이성질체로서, 및 10 mg(40% 회수)의 거울상 이성질체 #2((R), 화합물 #225b)를 두 번째로 용리하는 거울상 이성질체로서, 각각 >98.1% ee 및 >98.7% ee로 수득하였다.
실시예 8a, 화합물 #225a (거울상 이성질체 #1, (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드): 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 4.97 (br s, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J =11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.2 [M+H]+.
실시예 8b, 화합물 #225b (거울상 이성질체 #2, (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H-이미다졸-4-카르복사미드): 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.84 - 3.82 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.4 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.2 [M+H]+.
일반 반응식 5에 대한 대표예 :
실시예 9: 1 -(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)- N -(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #153)
Figure pct00106
단계 1: 1 -(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-2- 메틸 -1 H -이미다졸-4- 카르브알데히드
Figure pct00107
DMF(30 mL) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(2.50 g, 15.33 mmol), 2-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(1.85g, 16.87 mmol), 및 탄산칼륨(4.65 g, 33.74 mmol)의 혼합물을 18 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 80-90% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(0.5 g, 15 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: 정확한 질량 계산값 236.05, 실측값 237.07 [M+H]+, 순도: 99.23 %.
단계 2: 1 -(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-2- 메틸 -1H-이미다졸-4- 카르복실산
Figure pct00108
t-부탄올(1.5 mL) 및 THF(7 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드(0.5 g, 2.11 mmol)의 용액에 RT에서 2-메틸-2-부텐을 첨가하였다. 이 혼합물에, 물(5 mL) 중 아염소산나트륨(1.87 g, 20.7 mmol) 및 소듐 디하이드로겐포스페이트(1.5 g, 12.28 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. TLC가 완전한 반응을 나타낸 후, 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 Х 10 mL)로 세척하였다. 수성층을 진공 하에 농축하고 DCM 중 10% 메탄올(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축하여 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.70 g)을 백색 고체로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 252.04, 실측값 m/z 253.0 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)- N -(2-히드록시-1- 페닐에틸 )-2-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00109
DCM 중 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.5 g, 1.98 mmol) 및 트리에틸아민(0.5 mL, 3.96 mmol)의 용액에 (DL)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올(0.288 g, 2.18 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물에, T3P(2.5 mL, 3.96 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 용액)를 첨가하고 혼합물을 18 h 동안 RT에서교반하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타낸 후, 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 Х 30 mL)으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.580 g, 79 %)를 회백색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 371.11, 순도 m/z 372.0 [M+H]+.
단계 4: 1 -(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00110
유리관 내의 디옥산(20 mL) 중의 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.5 g, 1.42 mmol), 4-플루오로아닐린(0.173 g, 1.56 mmol), 및 탄산칼륨(0.39 g, 2.84 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 기체로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.130 g, 0.142 mmol) 및 BINAP(0.0.089 g, 0.142 mmol)를 아르곤 기체로 추가로 10분 동안 퍼징한 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 밀봉 유리관 내에서 90℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 냉각, 물로 희석 및 에틸 아세테이트(3 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고 잔류물은 용리액으로 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.109 g, 17 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 446.19, 실측값 m/z 447.52 [M+H]+, 순도: 96.12%.
일반 반응식 6에 대한 대표예 :
실시예 10: N -((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #192)
Figure pct00111
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00112
아세토니트릴(50 mL) 중 메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(7 g, 42.9 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(11.87 g, 85.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 교반한 후 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(5.41 g, 42.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)과 조합하고 에틸 아세테이트(3 Х 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시키고 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 백색 고체(4.5 g, 41 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 252.04, 실측값 m/z 253.2 [M+H] +.
단계 2: ( S )- 메틸 1-(5- 메틸 -2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00113
이소프로판올(30 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.6 g, 2.37 mmol)의 용액에 (S)-테트라히드로푸란-3-아민(0.310 g, 3.56 mmol) 및 DIPEA(1.53 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 36 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후 감압 하에 농축, 물(50 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 백색 고체(0.45 g, 63 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 2H,), 5.47 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.0-3.88 (m, 5H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), LC-MS 정확한 질량 계산값 303.13, 실측값 m/z 304.4 [M+H]+.
단계 3: N -((S)-1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(5- 메틸 -2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00114
톨루엔(25 mL) 중 (S)-메틸-1-(5-메틸-2-(테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.45 g, 1.48 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.509 g, 2.96 mmol) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2M 용액; 2.2 mL, 4.45 mmol)을 CEM 마이크로파 바이알 내에서 0℃에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 CEM 마이크로파에서 2 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각, 물로 켄칭 및 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 백색 고체(0.23 g, 35 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 5.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.55 - 3.28 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 1H). LC-MS 정확한 질량 계산값 442.15, 실측값 m/z 443.5 [M+H]+. HPLC 순도 99.2%, 키랄 HPLC 순도 99.7%; mp 117℃.
실시예 11: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #201)
Figure pct00115
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00116
아세토니트릴(75 mL) 중 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2.32 g, 18.4 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(5.08 g, 36.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 min 동안 RT에서 교반한 후, 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(2 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(3 Х 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 고체(53.7 %)로수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 252.04, 실측값 m/z 253.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00117
이소프로판올(5 mL) 중 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.27 g, 1.07 mmol)의 용액에 DIPEA(0.58 mL, 3.21 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(0.16 mL, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 고체(0.25 g, 76 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (t, J=10 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 317.15, 실측값 m/z 318.4 [M+H]+.
대안적으로, 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트는 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00118
N,N-디메틸아세트아미드(DMAC)(4.6 L), 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1150 g, 4.55 mol), DIPEA(3.2 L), 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(940 g, 6.83 mol)를 반응기에 순차적으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 가열하고 반응 혼합물 내의 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트에 대한 HPLC 함량이 ≤ 5% 일때 까지 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물을 반응기에 충전하며 혼합물을 15-18℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각하고 3-10℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 여과 케이크를 물로 세척 및 건조시켜 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1224g, 85 %)를 수득하였다.
단계 3: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00119
톨루엔(10 mL) 중 메틸-1-(5-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.1 g, 0.315 mmol)의 용액에 2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.10 g, 0.63 mmol) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액; 0.78 mL, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 100℃로 CEM 마이크로파에서 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후 물(10 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(0.12 g, 86 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 5.05 - 4.98 (m, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.71 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 456.17, 실측값 m/z 457.5 [M+H]+; HPLC 순도 99.53%.
실시예 12: ( S )- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #211)
Figure pct00120
단계 1 및 단계 2: 하기 절차는 실시예 11에서 기술된 것과 유사하였다.
단계 3: ( S )- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(5- 메틸 -2-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00121
톨루엔(2 mL) 중 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.07 g, 0.22 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.075 g, 0.44 mmol) 및 트리메틸알루미늄(톨루엔 중 2 M 용액; 0.22 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 100℃에서 CEM 마이크로파에서 교반하였다. 혼합물을 냉각, 물(10 mL)로 켄칭, 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 단리된 생성물을 이어서 n-펜탄으로 세척하여 (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(0.060 g, 60 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.29 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.72 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 8 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 456.17, 실측값 m/z 457.2 [M+H]+; HPLC 순도 99.81%, 키랄 HPLC 순도 99.92 %; mp 145℃.
반응식 4 및 3에서 사용된 방법의 조합에 대한 대표예 :
실시예 13 : N -(3- 클로로 -2-( 히드록시메틸 ) 벤질 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #93)
Figure pct00122
단계 1 및 단계 2: 하기 절차는 실시예 11에서 기술된 것과 유사하였다.
단계 3: 1 -(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00123
테트라히드로푸란(30 mL) 중 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1.5 g, 4.731 mmol)의 교반 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트(1.82 g, 14.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 45℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물(25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성층에 4 N HCl 용액을 첨가하여 pH ~5-6으로 조정하였다. 이어서 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하여 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 회백색 고체(1.2 g, 84 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 303.13, 실측값 m/z 304.4 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(브로모 메틸 )-6- 클로로벤조에이트
Figure pct00124
사염화탄소(50 mL) 중 메틸 2-클로로-6-메틸벤조에이트(1 g, 5.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1 g, 5.9 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(0.131 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로벤조에이트(1.2 g)를 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 261.94, 실측값 m/z 263.0[M+H]+.
단계 5: 메틸 2-( 아지도메틸 )-6- 클로로벤조에이트
Figure pct00125
DMF(10 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로벤조에이트(1 g, 3.8 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(0.494 g, 7.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조에이트(1.2 g)를 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 225.03, 실측값 m/z 198.1[M+H-N2]+.
단계 6: (2-( 아미노메틸 )-6- 클로로페닐 )메탄올
Figure pct00126
테트라히드로푸란(10 mL) 중 메틸 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조에이트(0.5 g, 2.2 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(0.337 g, 8.8 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 (2-(아미노메틸)-6-클로로페닐)메탄올(0.4 g)을 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 171.05, 실측값 m/z 172.1[M+H]+.
단계 7: N -(3- 클로로 -2-( 히드록시메틸 ) 벤질 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00127
DCM(10 mL) 중 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.1 g, 0.3 mmol)의 용액에 (2-(아미노메틸)-6-클로로페닐)메탄올(0.84 g, 0.4 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.9 mmol)에 이어 T3P(0.24 mL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 희석하고, DCM(2 Х 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 바이오타지 이솔레라로 정제하여 N-(3-클로로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(0.43 g, 29 %)로 수득하였다. HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 5.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.9 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 456.17, 실측값 m/z 457.0 [M+H]+; HPLC 순도 99.05%.
일반 반응식 7에 대한 대표예 :
실시예 14: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #77)
Figure pct00128
단계 1: 4 - 브로모 - N - 페닐피리딘 -2- 아민
Figure pct00129
1,4-디옥산 중 4-브로모피리딘-2-아민(1.0 g, 5.7 mmol), 요오도벤젠(2.35 g, 11.56 mmol) 및 탄산세슘(8.82 g, 24.855 mmol)의 용액을 30 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 잔트포스(0.66 g, 1.156 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(0.528 g, 0.578 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 150℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각, 물(50 mL)과 조합, 및 에틸 아세테이트(3 Х 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-N-페닐피리딘-2-아민을 황색 고체(0.81 g, 56 %)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 247.99 및 249.99, 실측값 m/z 251.1[M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00130
DMF(3 mL) 중 4-브로모-N-페닐피리딘-2-아민(0.5 g, 2.00 mmol)의 용액에 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.37 g, 3.01 mmol) 및 인산칼륨(2.12 g, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 요오드화구리(I)(0.076 g, 0.40 mmol) 및 L-프롤린(0.046 g, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 150℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 물(30 mL)과 조합하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 무색 고체(0.15 g, 25 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 8.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H) LC-MS 정확한 질량 계산값 294.11, 실측값 m/z 295.2 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실산
Figure pct00131
THF(6 mL) 및 물(6 mL) 중 메틸 1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.1 g, 0.77 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.057 g, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 1N HCl을 첨가하여 pH ~6으로 조정하였다. 형성된 고체를 여과로 제거하고, 물(5 mL)로 세척한 후 감압 하에 건조하여 1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 무색 고체(0.08 g, 88 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H). LC-MS 정확한 질량 계산값 280.10, 실측값 m/z 281.1 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00132
DCM(6 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중 1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.04 g, 0.178 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.053 mL, 0.534 mmol), EDC(0.068 g, 0.356 mmol) 및 HOBt(0.007 g, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 RT에서 교반한 후 2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.036 g, 0.213 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 조합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 무색 고체(0.015 g, 24 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 433.13, 실측값 m/z 434.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.52%; mp 130.0℃.
일반 반응식 8에 대한 대표예 :
실시예 15: 1 -(2-( 벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5- 일아미노 )-5- 메틸피리미딘 -4-일)- N -(1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1 H -피롤-3-카르복사미드(화합물 #74)
Figure pct00133
단계 1: 2 - 클로로 -5- 메틸피리딘 1-옥시드.
Figure pct00134
CHCl3(20 mL) 중 2-클로로-5-메틸피리딘(2.0 g, 15.7 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(3.2 g, 18.89 mmol)을 소량씩 첨가한 후 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 고체는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 용리액으로 헥산 중 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸피리딘 1-옥시드(1.9 g, 84 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 143.01, 실측값 m/z 144.1 [M+H]+.
단계 2: 2 - 클로로 -5- 메틸 -4- 니트로피리딘 1- 옥시드
Figure pct00135
발연 질산(4.5 mL) 및 황산(6 mL)의 혼합물에 2-클로로-5-메틸피리딘-1-옥시드(1.4 g, 9.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 2 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각하고, 분쇄 얼음에 부은 후, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압 하에 증발시켜 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드(1.3 g, 72 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 2.60 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 188.00, 실측값 m/z 189.1 [M+H]+.
단계 3: 5 - 메틸 -4-니트로-2-( 페닐아미노 )피리딘 1- 옥시드 .
Figure pct00136
디옥산(10 mL) 중 2-클로로-5-메틸-4-니트로피리딘 1-옥시드(0.5 g, 2.6 mmol), 아닐린(0.5 g, 5.3 mmol), 탄산칼륨(0.73 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 질소 기체로 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.12 g, 0.13 mmol) 및 BINAP(0.16 g, 0.26 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 20 min 동안 질소 기체로 퍼징한 후, 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 60% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-메틸-4-니트로-2-(페닐아미노)피리딘 1-옥시드(0.4 g, 56 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 245.08, 실측값 m/z 246.1 [M+H]+.
단계 4: 5 - 메틸 - N -2- 페닐피리딘 -2,4- 디아민 .
Figure pct00137
철 분말(0.53 g, 9.57 mmol)을 아세트산(7 mL) 중 5-메틸-4-니트로-2-(페닐아미노)피리딘-1-옥시드(0.35 g, 1.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 min 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후 1M NaOH 용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압하에 증발시켜 5-메틸-N-2-페닐피리딘-2,4-디아민(0.26 g, 93 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J=8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 2H), 6.07 (s, 1H), 1.93 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 199.11, 실측값 m/z 200.2 [M+H]+.
단계 5: 4 - 브로모 -5- 메틸 - N - 페닐피리딘 -2- 아민
Figure pct00138
아세토니트릴(5 mL) 중 브롬화구리(II)(0.56 g, 2.51 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(0.25 mL, 3.12mmol)의 혼합물을 30 min 동안 RT에서 교반하고, 0℃로 냉각한 후 5-메틸-N-2-페닐피리딘-2,4-디아민(0.25 g, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수산화암모늄 수용액(청색이 사라질 때까지), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-5-메틸-N-페닐피리딘-2-아민(0.07g, 18 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 262.01 및 264.01, 실측값 m/z 265.1 [M+H]+.
단계 6: N -(2-히드록시-1- 페닐에틸 )-1-(5- 메틸 -2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00139
DMF(2 mL) 중 4-브로모-5-메틸-N-페닐피리딘-2-아민(0.07 g, 0.26 mmol), N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드(0.07 g, 0.29 mmol), 인산칼륨(0.16 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 질소 기체로 퍼징하였다. L-프롤린(0.006 g, 0.053 mmol) 및 요오드화구리(0.01 g, 0.053 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 다시 10 min 동안 질소 기체로 퍼징한 후 16 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 물에서 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 DCM 중 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드(0.04 g, 40 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 7.29 - 7.22 (m, 5H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 2.14 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 412.19, 실측값 m/z 413.3 [M+H]+. HPLC 순도 99.39%.
일반 반응식 9에 대한 대표예 :
실시예 16: N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드(화합물 #159)
Figure pct00140
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복실레이트
Figure pct00141
DMF(15 mL) 중 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트(1.24 g, 9.97 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.22 g, 3.72mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 RT에서 교반한 후, 2,4-디클로로-5-메틸피리딘(2 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 물(200 mL)과 조합하고, 에틸 아세테이트(800 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 무색 고체(1.3 g, 43 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 250.05, 실측값 m/z 251.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -피롤-3-카르복실레이트
Figure pct00142
디옥산(10 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(0.4 g, 1.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.66 g, 4.8 mmol) 및 4-플루오로아닐린(0.26 g, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 아르곤으로 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.073 g, 0.08 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐(0.09 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물(50 mL)로 켄칭하며, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 회백색 고체(0.4 g, 76 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 325.12, 실측값 m/z 326.2 [M+H] +.
단계 3: 1 -(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -피롤-3- 카르복실산
Figure pct00143
THF(10 mL) 및 물(10 mL) 중 메틸 1-(2-(4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실레이트(0.5 g, 1.33 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(0.25 g, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 환류하며 가열하였다. 혼합물을 냉각 및 감압 하에 농축하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH ~6으로 조정하였다. 고체를 여과로 제거, 물로 세척, 및 진공 하에 건조하여 1-(2-(4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산을 회백색 고체(0.45 g, 94 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 311.11, 실측값 m/z 312.2 [M+H]+.
단계 4: N -((3- 클로로페닐 )( 시아노 ) 메틸 )-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00144
NMP(5 mL) 중 1-(2-(4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복실산(0.1 g, 0.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.09 g, 0.96 mmol), EDC(0.12 g, 0.69 mmol) 및 HOBt(0.013 g, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 min 동안 RT에서 교반한 후, 2-아미노-2-(3-클로로페닐)아세토니트릴(0.064 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 무색 고체(0.03 g,20 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 459.13, 실측값 m/z 460.2 [M+H]+.
단계 5: N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -피롤-3-카르복사미드
Figure pct00145
메탄올(15 mL) 중 N-(3-클로로페닐)(시아노)메틸)-1-(2-(4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드(0.03 g, 0.065 mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에 레이니 니켈(~0.05 g)을 첨가한 후, 메탄올성 암모니아(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 RT에서 블래더를 사용하여 H2 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과, 메탄올(100 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드를 무색 고체(0.015 g, 50 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 463.16, 실측값 m/z 464.5 [M+H]+, HPLC 순도 99.71%, mp 118.1℃.
일반 반응식 10에 대한 대표예 :
실시예 17: 1 -(5- 클로로 -2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2-히드록시에틸)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #106)
Figure pct00146
단계 1: tert - 부틸(4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00147
피리딘(15 mL) 중 4-클로로피리딘-2-아민(1.5 g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 트리메틸아세틸 클로라이드(1.688g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 조합하고 에틸 아세테이트(3 Х 40 ml)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 증발시키고 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피 염기성 알루미나로 정제하여 tert-N-(4-클로로피리딘-2-일)피발아미드를 백색 고체(1.7 g, 69 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.04 -7.02 (m, 1H), 1.32 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸(4,5-디클로로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00148
아세토니트릴(40 mL) 중 N-(4-클로로피리딘-2-일)피발아미드(1.6 g, 7.5 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드(5.02 g, 3.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류하며 교반하였다. 혼합물을 냉각, 물(10 mL)과 조합, 및 에틸 아세테이트(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 증발시키고 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)피발아미드를 백색 고체(1.3 g, 70 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 1.32 (s, 9H).
단계 3: 4 ,5- 디클로로피리딘 -2- 아민
Figure pct00149
6N HCl(20 mL) 중 N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)피발아미드(1.25 g, 5.04 mmol)의 혼합물을 10 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물(20 mL)과 조합하며, 중탄산나트륨 용액(20 mL)을 첨가하여 염기성화 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 Х 40 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 증발시키고 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,5-디클로로피리딘-2-아민을 백색 고체(0.7 g, 85 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.48 (br s, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 161.98, 실측값 m/z 162.8 [M+H]+.
단계 4: 4 ,5- 디클로로 - N - 페닐피리딘 -2- 아민
Figure pct00150
디옥산(5 mL) 중 4,5-디클로로피리딘-2-아민(0.1 g, 0.61 mmol)의 교반 용액에 요오도벤젠(0.25 g, 1.22 mmol), 탄산세슘(0.597 g, 1.83 mmol), 및 잔트포스(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐; 0.035 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.029 g, 0.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 다시 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각, 감압 하에 농축, 물(10 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트(3 Х 50mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,5-디클로로-N-페닐피리딘-2-아민을 회백색 고체(82 mg, 56% 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H). LC-MS 정확한 질량 계산값 238.01, 실측값 m/z 239.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 1-(5- 클로로 -2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00151
DMF(7 mL) 중 4,5-디클로로-N-페닐피리딘-2-아민(0.3 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(0.867 g, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 RT에서 교반한 후, 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.159 g, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각, 물(40 mL)과 조합 및 에틸아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 고체(103 mg, 25 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.3 (t, J=5.2 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 328.07, 실측값 m/z 329.1 [M+H]+.
단계 4: 1 -(5- 클로로 -2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실산
Figure pct00152
THF(14 mL) 및 물(4 mL) 중 메틸 1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.075g, 0.22 mmol)의 교반 혼합물에 수산화리튬 일수화물(0.039 g, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 1 N HCl을 첨가하여 pH ~7로 중화하였다. 형성된 고체를 여과로 제거하여 1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 회색 고체(35 mg, 49 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO): δ 9.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J=8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 314.06, 실측값 m/z 315.1 [M+H]+.
단계 7: 1 -(5- 클로로 -2-( 페닐아미노 )피리딘-4-일)- N -(1-(3- 클로로페닐 )-2-히드록시에틸)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00153
NMP(1.5 mL) 중 1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.035 g, 0.11 mmol)의 교반 용액에 EDC(0.065 g, 0.33 mmol), HOBt(0.005 g, 0.033 mmol), 트리에틸아민(0.02 mL, 0.22 mmol), 및 2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.022 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(19 mg, 36 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 5.02 - 5.01 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 467.09, 실측값 m/z 468.1 [M+H]+; HPLC 순도 99.88%.
일반 반응식 11에 대한 대표예 :
실시예 18: N -(2-아미노-1- 페닐에틸 )-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #191)
Figure pct00154
단계 1: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00155
DMF(15 mL) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리딘(1.285 g, 7.93 mmol)의 용액에 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(1g, 7.93 mmol) 및 K2CO3(5.476 g, 39.68 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 6 h 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과로 제거 및 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 바이오티지 이솔레라(용리액으로 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.670 g, 34 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 251.05, 실측값 m/z 252.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00156
디옥산(10 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.4 g, 1.59 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린(0.353 g, 3.18 mmol) 및 K2CO3(0.439 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.072 g, 0.079 mmol) 및 BINAP(0.099 g, 0.15 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 CEM 마이크로파 시스템에서 1 h 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각, 물로 희석, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기상을 물 및 염수로 세척, 황산나트륨상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로 DCM 중 4% 메탄올을 사용함)로 정제하여 메틸 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.4 g, 77 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 326.12, 실측값 m/z 327.2 [M+H]+.
단계 3: 1 -(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00157
THF(12 mL) 중 메틸 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.450 g, 1.38 mmol)의 용액에 물(8 mL) 중 LiOH(0.289 g, 6.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류하며 교반하고, 혼합물을 냉각, 감압 하에 농축, 및 2 N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.210 g, 49 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 12.0 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.15 (d, J=11.2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.09 (t, J=17.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), LC-MS 정확한 질량 계산값 312.10, 실측값 m/z 313.1 [M+H]+.
단계 4: N -(시아노 (페닐)메틸 )-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00158
DCM(16 mL) 중 1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.2 g, 0.0641mmol)의 용액에 2-아미노-2-페닐아세토니트릴(0.151 g, 0.0769 mmol), EDC(0.345 g, 0.128 mmol), HOBt(0.040g, 0.019 mmol), 및 TEA(0.194 g, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 이솔레라(용리액으로 DCM 중 6% 메탄올을 사용함)로 정제하여 N-(시아노(페닐)메틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.040 g, 15 %)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 14.4 Hz, 2H,), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.08 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 426.16, 실측값 m/z 427.2 [M+H]+.
단계 5: N -(2-아미노-1- 페닐에틸 )-1-(2-((4- 플루오로페닐 )아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00159
메탄올(5 mL) 중 N-(시아노(페닐)메틸)-1-(2-(4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.04 g, 0.0094 mmol)의 용액에 레이니 니켈(0.060 g) 및 수산화암모늄(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 h 동안 블래더를 사용하여 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 층을 통해 여과 및 메탄올로 세척하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(용리액으로 DCM 중 3.5% 메탄올을 사용함)로 정제하여 원하는 생성물(0.010 g, 25 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 　9.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 430.19, 실측값 m/z 431.5 [M+H]+, HPLC 순도 98.54%, mp 154.7℃.
일반 반응식 12에 대한 대표예 :
실시예 19: N -(1- 시아노 -2- 페닐에틸 )-1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드(화합물 #134)
Figure pct00160
단계 1: 4 - 아지도 -2- 클로로 -5- 메틸피리딘
Figure pct00161
DMF(15 mL) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리딘(1.0 g, 6.7 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨(0.52 g, 8.1 mmol)을 첨가한 후, 생성된 용액을 4 h 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각, 물(35 mL)로 켄칭, 및 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물(조 생성물, 1.2 g)을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 1-(2- 클로로 -5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트
Figure pct00162
DMSO(10 mL) + H2O(2 mL) 중 4-아지도-2-클로로-5-메틸피리딘(1.0 g, 5.93 mmol, 조물질)의 교반 용액에 CuSO4.5H2O(0.074 g, 0.0297 mmol), 메틸 프로피올레이트(0.499 g, 5.95 mmol), 아스코르브산나트륨(0.117g, 0.595 mmol), 탄산나트륨(0.126 g, 1.19 mmol), 및 DL-프롤린(0.126 g, 1.19 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 h 동안 65℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각, 물(35 mL)로 켄칭, 및 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 백색 고체(0.87 g, 56 %)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 252.04, 실측값 m/z 253.06[M+H]+.
단계 3: 메틸 1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
Figure pct00163
디옥산(20 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(0.4 g, 1.58 mmol)의 교반 용액에 K2CO3(0.438 g, 3.17 mmol), BINAP(0.098 g, 0.158 mmol), 및 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-아민(0.549 g, 3.17 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20 min 동안 아르곤 기체로 탈기한 후, Pd2(dba)3(0.145 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8 h 동안 100℃에서 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각, 물(35 mL)로 켄칭, 및 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 조 생성물 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(0.43 g, 70 %)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 389.09, 실측값 m/z 388.19[M-H]-.
단계 4: 1 -(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5- 메틸피리딘 -4-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
Figure pct00164
THF:H2O(5 mL:2 mL) 중 메틸 1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(0.24 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에 LiOH(0.215 g, 5.14 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 2 N HCl 용액(10 mL)을 첨가하여 산성화한 후, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여, 원하는 생성물을 황색 고체(0.21 g, 91 %)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 375.08, 실측값 m/z 376.0[M+H]+.
단계 5: N -(1- 시아노 -2- 페닐에틸 )-1-(2-((2,2- 디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔 -5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드
Figure pct00165
DCM(10 mL) 중 1-(2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산(0.2 g, 0.533 mmol)의 교반 용액에 EDC(0.2 g, 1.06 mmol), 트리에틸아민(0.18 mL, 1.33 mmol), 및 HOBt(0.1 g, 0.799 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 2-아미노-3-페닐프로판니트릴(0.155 g, 1.066 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 18 h 동안 RT에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 Х 20mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물을 n-헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 황색 고체(0.15 g, 56 %)로 수득하였다.
단계 6: N -(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드
Figure pct00166
메탄올(10 mL) 중 N-(1-시아노-2-페닐에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드(0.13 g, 0.258 mmol)의 교반 용액에 DCM(2 mL)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 이어서 용액에 NiCl2(0.006 g, 0.051 mmol) 및 NaBH4(0.049 g, 1.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14 h 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭, 셀라이트를 통해 여과, 및 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 조 생성물 잔류물을 DCM 중 8% MeOH로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 황색 고체(0.03 g, 23 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 8H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.16-2.83 (m, 3H), 1.97 (s, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 507.18, 실측값 m/z 508.22 [M+H]+; HPLC 순도 97.94%.
일반 반응식 13에 대한 대표예 :
실시예 20: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-(((S)-1- 히드록시부탄 -2-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #105)
Figure pct00167
단계 1: (S)-2-((4- 요오도피리딘 -2-일)아미노)부탄-1-올
Figure pct00168
NMP(10 mL) 중 2-플루오로-4-요오도피리딘(2.0 g, 8.97 mmol)의 교반 용액에 (S)-2-아미노부탄-1-올(1.197 g, 13.45 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 12 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각, 물(50 mL)로 켄칭, 및 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물을 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((4-요오도피리딘-2-일)아미노)부탄-1-올을 회백색 고체(0.8g, 30 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.60 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 292.01, 실측값 m/z 293.0 [M+H]+.
단계 2: ( S )- 메틸 1-(2-((1- 히드록시부탄 -2-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00169
DMF(5 mL) 중 (S)-2-((4-요오도피리딘-2-일)아미노)부탄-1-올(0.8 g, 1.71 mmol)의 교반 용액에 인산칼륨(0.32 g, 2.57 mmol), 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.323 g, 2.57 mmol), 및 L-프롤린(0.039 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 min 동안 아르곤 기체로 탈기한 후, 요오드화구리(I)(0.065 g, 0.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 150℃에서 12 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각 및 물(35 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 Х 60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, 잔류물을 n-헥산 중 80% 에틸 아세테이트로 용리하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 1-(2-((1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 반고체(0.25 g, 32% 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.44 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 290.14, 실측값 m/z 291.2 [M+H]+.
단계 3: ( S )-1-(2-((1- 히드록시부탄 -2-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00170
THF:물(5 mL:5 mL) 중 (S)-메틸 1-(2-((1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(0.25 g, 0.86 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(0.179 g, 4.29 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 12 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 감압 하에 농축하고, 물(15 mL)과 조합, 및 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 세척하였다. 수성층에 4N HCl을 첨가하여 pH ~6-6.5로 조정한 후, 형성된 고체를 여과로 제거하고 고진공 하에 건조하여, 원하는 생성물을 회백색 고체(0.15 g, 63% 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 276.12, 실측값 m/z 277.2 [M+H]+.
단계 4: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-((( S )-1- 히드록시부탄 -2-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00171
NMP(3 mL) 중 (S)-1-(2-((1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.07 g, 0.25 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.076 g, 0.76 mmol)에 이어 EDC(0.097 g, 0.51 mmol) 및 HOBt(0.01 g, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 20 min 동안 교반한 후, 2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(0.052 g, 0.30 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 RT에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올로 용리하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(15 mg, 14 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 6.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.99 (m, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 1.67 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS 정확한 질량 계산값 429.16, 실측값 m/z 430.2 [M+H]+; HPLC 순도 99.46%.
실시예 21: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #163)
Figure pct00172
단계 1: N -(2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)-4- 요오도피리딘 -2- 아민
Figure pct00173
1:1 디옥산:물(200 mL) 중 2,3-디히드로벤조푸란-5-아민(1 g, 7.4 mmol)의 현탁액에 2-플루오로-4-요오도피리딘(1.982 g, 8.8 mmol) 및 수성 HCl(2 mL, 35 %)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성화하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-요오도피리딘-2-아민을 황색 고체(600 mg, 24 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 337.99, 실측값 m/z 339.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 1-(2-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00174
DMF(3 mL) 중 N-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-4-요오도피리딘-2-아민(300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(167 mg, 1.3 mmol), 인산칼륨(564 mg, 2.6 mmol) 및 L-프롤린(20 mg, 0.17 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 min 동안 질소로 퍼징한 후, 요오드화구리(33 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 140℃에서 15 h 동안 밀봉 유리관 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 물로 희석 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 황색 반고체(0.10 g, 17 %)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 336.12, 실측값 m/z 337.2[M+H]+.
단계 3: N -(1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 )-1-(2-((2,3- 디히드로벤조푸란 -5-일)아미노)피리딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00175
톨루엔(3 mL) 중 메틸 1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(90 mg, 0.26 mmol)의 용액에 2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(91 mg, 5.3 mmol) 및 톨루엔 중 트리메틸알루미늄(2M, 0.26 mL, 2 eq)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 45 min 동안 CEM 마이크로파에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조, 여과, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 용리액으로 DCM 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(20 mg, 16 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1H), 8.42 - 8.37 (m, 2H), 8.20 - 8.16 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.8 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (br s , 2H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 475.14, 실측값 m/z 476.1 [M+H]+.
일반 반응식 20에 대한 대표예 :
실시예 22: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #225a에 대한 대안적인 합성)
Figure pct00176
단계 1: (S)- tert -부틸 (1-(3- 클로로페닐 )-2- 히드록시에틸 ) 카르바메이트
Figure pct00177
t-부탄올(15 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(1.0 g, 5.83 mmol)의 교반 용액에 2M 수산화나트륨 용액(0.29 g, 7.28 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트(1.92 mL, 8.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16.0 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트, KMnO4 활성)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 켄칭, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하고, 분획을 수집 및 감압 하에 농축하여 (S)-tert-부틸 (1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트를 백색 고체(1.0 g, 63 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 - 7.21 (m, 5H), 4.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
단계 2: (S)-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-2-(3- 클로로페닐 )에틸 메탄술포네이트
Figure pct00178
디클로로메탄(15 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트(1.0 g, 3.68 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(0.62 mL, 4.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드(0.313 mL, 4.049 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중 25% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(20 mL)으로 켄칭, 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하고, n-펜탄으로 세척 및 진공하에 건조하여, ((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-클로로페닐)에틸 메탄술포네이트를 황색 오일(0.65 g, 51 %)로 수득하였다.
단계 3: (S)- tert -부틸 (2- 아지도 -1-(3- 클로로페닐 )에틸) 카르바메이트
Figure pct00179
N,N-디메틸 포름아미드(10 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-클로로페닐)에틸 메탄술포네이트(0.65 g, 1.86 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨(0.242 g, 3.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16 h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(n-헥산 중 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(15 mL)에 이어, 물(30 mL)로 켄칭, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산 중 8% 에틸 아세테이트로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, (S)-tert-부틸 (2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)카르바메이트를 무색 오일(0.5 g, 91 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 4.73 (br s, 1H), 3.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H).
단계 4: ( S )-2- 아지도 -1-(3- 클로로페닐)에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00180
디옥산(5 mL) 중 (S)-tert-부틸(2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)카르바메이트(0.5 g, 1.69 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산(10 mL) 중 4 M HCl을 첨가하고 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, n-펜탄으로 분쇄 및 진공 하에 건조하여, (S)-2-아지도-1-(3-클로로페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 회백색 고체(0.43 g, HCl 염)로 수득하였다, LCMS 정확한 질량 계산값 196.05, m/z 실측값 197.1[M+H]+.
단계 5: 1 -(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00181
테트라히드로푸란(450 mL) 중 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(10.0 g, 31.53 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 포타슘 트리메틸 실라놀레이트(12.13 g, 94.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 h 동안 45℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척한 후, 수성층은 4N HCl 용액을 첨가하여 pH 4-5로 조정하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올(8 x 250 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하여, 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 회백색 고체(7.0 g, 73 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H). LCMS 정확한 질량 계산값 303.13, 실측값 m/z 304.1 [M+H]+ .
단계 6: (S)- N -(2- 아지도 -1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00182
디클로로메탄(150 mL) 및 N,N-디메틸 포름아미드(50 mL) 중 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(6.0 g, 19.80 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(13.81 mL, 98.97 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(5.99 g, 59.40 mmol), 히드록시벤조트리아졸(0.605 g, 3.96 mmol) 및 (S)-2-아지도-1-(3-클로로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(4.65 g, 19.80 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출, 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 4% 메탄올로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(5.65 g, 59 %)로 수득하였다. LCMS 정확한 질량 계산값 481.17, 실측값 m/z 482.1[M+H]+.
단계 7: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00183
메탄올(75 mL) 중 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(7.12 g, 14.77 mmol)의 교반 용액에 아연 분진(4.82 g, 73.87 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 10 min 동안 실온에서 교반한 후, 물(15 mL) 중 염화암모늄(3.95 g, 73.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 55℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로 메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)으로 켄칭하고 셀라이트를 통해 여과한 후, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 세척하였다. 유기층을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 13 %(메탄올/이소프로필아민)으로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 바이오타지 크로마토그래피 시스템으로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(4.38 g, 65 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.84 - 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 4H). LCMS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.1 [M+H]+. HPLC 순도: 99.47%, 키랄 HPLC 순도: 99.68%.
하기 실시예는 일부 화합물의 제조를 예시한다:
실시예 23: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로시클로부틸 )아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #259)
Figure pct00184
단계 1: 메틸 1-(2-((3,3- 디플루오로시클로부틸 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00185
이소프로판올(60 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(10.0 g, 39.59 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(28.36 mL) 및 3,3-디플루오로시클로부탄아민 히드로클로라이드(6.81 g, 47.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 h 동안 100℃에서 밀봉 관 내에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 형성된 결정을 여과 및 감압 하에 건조하여 화합물 메틸 1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 회백색 고체(23.0 g, 89 %)로 수득하였다. LCMS 정확한 질량 계산값 323.12, 실측값 m/z 324.2[M+H]+.
단계 2: 1 -(2-((3,3- 디플루오로시클로부틸 )아미노)-5- 메틸피리미딘 -4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00186
THF(1.0 L) 중 메틸 1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(30.5 g, 94.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 포타슘 트리메틸 실라놀레이트(48.38 g, 377.4 mmol)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 기계적 교반기를 사용하여 1.5 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(1.0 L)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 세척하였다. 수성 상을 진한 HCl의 점차적 첨가에 의해 pH ~3-4로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올(8 x 1.5 L)로 추출하였다. 조합한 유기층을 감압 하에 농축하여 1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산을 회백색 고체(27.0 g, 93 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.18 (s, 3H). LCMS 정확한 질량 계산값 309.10, 실측값 m/z 310.1 [M+H]+.
단계 3: (S)- N -(2- 아지도 -1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로시클로부틸 )아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00187
디클로로메탄 : N,N-디메틸포름아미드(150 mL : 50 mL) 중 1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(5.5 g, 17.79 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(15.49 mL, 88.98 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(6.82 g, 35.54 mmol), 히드록시벤조트리아졸(1.399 g, 88.99 mmol), 및 (S)-2-아지도-1-(3-클로로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(4.950 g, 19.41 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 켄칭하고 이어서 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(3 × 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하였다. 수집한 분획을 감압 하에 농축하여 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 황색 고무상 오일(6.0 g, 69 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). LCMS 정확한 질량 계산값 487.14, 실측값 m/z 488.1 [M+H]+ .
단계 4: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로 시클로부틸 ) 아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00188
메탄올(100 mL) 중 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(6.0 g, 12.30 mmol)의 교반 용액에 물(25 mL) 중 아연 분진(6.43g, 98.38 mmol) 및 염화암모늄(5.35 g, 98.38 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 4 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 암모니아 용액(50 mL)으로 켄칭, 셀라이트를 통해 여과, 디클로로메탄 중 5% 메탄올(25 mL)로 세척하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올(3 x 80 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 8% (메탄올/이소프로필아민)으로 용리하는 60-120 메쉬 실리카 겔 사용의 구배 크로마토그래피로 정제하였다. 분획을 수집하고 감압 하에 농축하여, (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 백색 고체(4.1 g, 72 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.54 (br s, 2H). LCMS 정확한 질량 계산값 461.15, 실측값 m/z 462.1 [M+H]+. HPLC 순도: 99.98%, 키랄 HPLC: 99.97%, mp 104.3℃.
실시예 24: (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(화합물 #275)
Figure pct00189
단계 1: ( S )- tert - 부틸(1-(3-클로로-5-플루오로페닐) -2- 히드록시에틸 ) 카르바메이트
Figure pct00190
t-부탄올(100 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)에탄올 히드로클로라이드(10 g, 44.44 mmol)의 교반 용액에 2N NaOH(2.22 g, 55.55 mmol, 111 mL 물 중) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(13.56 g, 62.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12 h 동안 70℃에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 이어서 반응물을 물(2 x 100 mL)로 켄칭 및 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 물(30 mL)에 이어 염수(30 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 감압하에 증발시켜 13 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 유사한 방식으로 제조한 2개의 부가적인 조 생성물 배치와 조합하고, 조합한 물질을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트를 회백색 고체(94% 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J =8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). LC-MS 정확한 질량 계산값 289.74, 실측값 m/z 190.0 [M+H-Boc]+.
단계 2: ( S )-2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)-2-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )에틸메탄술포네이트
Figure pct00191
디클로로메탄(100 mL) 중 (S)-tert-부틸(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트(12 g, 41.52 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(6.93 mL, 49.83 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10 min 동안 교반하였다. 이어서 메탄 술포닐 클로라이드(3.73 mL, 45.674 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭 및 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, 조합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 감압 하에 증발시켜 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트(15.25 g)를 밝은 황색 고체로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LC-MS 정확한 질량 계산값 367.07, 실측값 m/z 268.0 [M+H-Boc]+.
단계 3: ( S )- tert - 부틸(2-아지도-1- (3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )에틸) 카르바메이트
Figure pct00192
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트(15.25 g, 41.55 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아지드화나트륨(5.4 g, 83.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 h 동안 60℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 물(100 mL)로 희석 및 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(100 mL)에 이어 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 유사한 방식으로 제조한 2개의 부가적인 조 생성물 배치와 조합하고, 조합한 물질을 용리액으로 n-헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)카르바메이트를 회백색 고체(83 % 수율)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (bs, 2H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.77- 4.75 (m, 1H), 4.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). LC-MS 정확한 질량 계산값 314.09, 실측값 m/z 259 [M+H-tBu]+.
단계 4: ( S )-2- 아지도 -1-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 ) 에탄아민 히드로클로라이드
Figure pct00193
1,4-디옥산(100 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로 페닐)에틸)카르바메이트(10 g, 31.85 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M HCl(100 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 과량의 용매를 감압 하에 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 펜탄(2 x 50 mL)으로 세척 및 건조하여 (S)-2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(7.87 g, 98.8 %)를 회백색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (br s, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 214.04, 실측값 m/z 215.1 [M+H]+.
단계 5: 포타슘 1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00194
메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4 카르복실레이트(4844 g, 15.23 mol), MTBE(96.9 L) 및 포타슘 트리메틸실라놀레이트(3526 g, 27.48 mol)를 반응기에 충전하고 혼합물은 HPLC로 측정된 메틸 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4 카르복실레이트의 함량이 ≤ 1%가 될 때까지 약 2.5시간 동안 45-50℃에서 가열하였다. 혼합물을 이어서 약 24℃로 냉각하고, 고체를 여과로 수집, MTBE(96.9 L)로 세척 및 건조하여 포타슘 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(11098 g, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용됨)를 수득하였다.
단계 6: ( S )- N -(2-아지도-1-(3- 클로로 -5-플루오로 페닐 )에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00195
N,N'-디메틸포름아미드(120 mL) 중 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(12.2 g, 40.26 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(16.8 mL, 120.79 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(15.44 g, 80.53 mmol), 히드록시벤조트리아졸(3.08 g, 20.13 mmol) 및 (S)-2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(8.01 g, 32.21 mmol)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 8% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 염화암모늄 용액(1 x 200 mL)에 이어 포화 중탄산나트륨 용액(1 x 200mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 하에 농축하여 원하는 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 유사한 방식으로 제조한 2개의 부가적인 조 생성물 배치와 조합하고, 조합한 물질을 용리액으로 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(69 %)를 회백색 고체로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 3H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 2H). LCMS 정확한 질량 계산값 499.16, 실측값 m/z 500.1 [M+H]+.
대안적으로, (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00196
포타슘 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(3700 g 총 중량; 1737 g 전 단계의 100% 수율을 기준으로 한 순 중량, 5.09 mol) 및 N,N '-디메틸포름아미드(8 L)를 반응기에 충전하고 약 20분 동안 15℃에서 교반하였다. HATU(2941 g, 7.73 mol)를 반응기에 충전하고 15℃에서 약 35분 동안 교반을 계속하였다. (S)-2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드(1277 g, 5.09 mol)를 반응기에 충전하고 생성된 혼합물을 약 16℃에서 약 35분 동안 교반하였다. N,N'-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 3.1 L)을 반응기에 충전하고 혼합물을 HPLC로 측정된 (S)-2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드의 함량이 ≤ 1%가 될 때까지 약 20℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 물을 함유하는 별도의 반응기에 충전하고 약 21℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과, 물로 세척, 및 건조하여 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(3552 g 순 중량, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용됨)를 수득하였다.
단계 7: ( S )-N-(2-아미노-1-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00197
메탄올(100 mL) 중 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(9.0 g, 18.04 mmol)의 교반 용액에 아연 분진(5.89 g, 90.18 mmol)에 이어 물(20 mL) 중 염화암모늄(4.823 g, 90.18 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC(디클로로메탄 중 8% 메탄올)로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL) 및 메탄올(100 mL)로 켄칭한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시키고 50 mL 중탄산나트륨으로 희석, 및 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 유사한 방식으로 제조한 2개의 부가적인 조 생성물 배치와 조합하고, 조합한 물질을 용리액으로 0.1% 이소프로필아민을 함유하는 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 구배 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(18.5 g, 55 %)를 회백색 고체로 수득하였다.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 1.9 (br s, 2H), 1.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 2H), LCMS 정확한 질량 계산값 473.17, 실측값 m/z 474.2 [M+H]+. HPLC 순도: 99.79%, 키랄 HPLC 순도: 99.92%.
대안적으로, (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 하기와 같이 제조하였다:
Figure pct00198
(S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(5418 g 총 중량; 3628 g 전 단계의 100% 수율을 기준으로 한 순 중량, 7.26 mol), THF(9.1 L), 및 물(9.1 L)을 반응기에 충전하고 생성된 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. 트리페닐포스핀(2475 g, 9.44 mol)을 반응기에 충전하고 생성된 혼합물을 HPLC에 의해 반응 혼합물 중에 검출된 (S)-N-(2-아지도-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 양이 ≤1%가 될 때까지 약 63℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 약 13℃로 냉각하고, 디클로로메탄(36.3 L)을 냉각된 혼합물에 첨가한 다음 HCl 용액(0.2M, 36.9 L)을 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 이어서 교반을 중지하여 유기 및 수성층을 분리하였다. 유기층을 0.2 M HCl(2 x 18.5 L)로 연속 2회 추출하였다. 조합한 수성층을 디클로로메탄(3 x 36.3 L)으로 연속 3회 추출하고 여과하였다. 생성된 여액에 디클로로메탄(36.3 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 약 10℃로 냉각한 후, 온도를 약 10℃로 유지하면서 1M 탄산칼륨 용액(16 L)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 약 16℃로 가열 및 교반하였다. 교반을 중지하고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄(18.2 L)으로 추출하고 조합한 유기층을 농축하여 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(3593 g, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용됨)를 수득하였다.
실시예 25: N -(3- 클로로 -5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 ) 벤질 )-1-(5- 메틸 -2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (화합물 #297)
Figure pct00199
단계 1: 2 - 클로로 -4- 플루오로 -6- 메틸벤조산
Figure pct00200
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 4-플루오로-2-메틸벤조산(5.0 g, 32.46 mmol)의 교반 용액에 팔라듐 아세테이트(1.74 g, 2.59 mmol), 및 N-클로로숙신이미드(6.4 g, 48.70 mmol)를 첨가한 후 혼합물을 16 h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 포화 티오황산나트륨 용액(200 mL)으로 희석, 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척, 감압 하에 농축, 진공 하에 건조하여 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조산 및 4-플루오로-6-메틸벤조산의 혼합물을 갈색 고체(5 g, 조 생성물 혼합물)로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조산에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 188.0, 실측값 m/z 189.1[M+H]+.
단계 2: 2 - 클로로 -4- 플루오로 -6- 메틸벤조산
Figure pct00201
메탄올(100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조산 및 4-플루오로-6-메틸벤조산(5 g)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(11.6 mL, 159.5 mmol)를 0℃에서 천천히 적가한 후, 반응 혼합물을 2 h 동안 85℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 300mL)로 추출한 후, 수성층은 진한 HCl을 첨가하여 pH ~6-7로 조정하고, 이어서 화합물을 에틸 아세테이트(2 x 300mL)로 추출하고, 조합한 유기층은 염수(20 mL)로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 감압 하에 농축하여 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조산을 갈색 고체(2 g)로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 188.0, 실측값 m/z 189.0[M+H]+.
단계 3: 메틸 2- 클로로 -4- 플루오로 -6- 메틸벤조에이트
Figure pct00202
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조산(2 g, 10.63 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(2.9 g, 21.27 mmol) 및 요오드화메틸(3.3 mL, 53.19 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하며, 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 농축하여 메틸 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조에이트를 무색 오일(2 g)로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 202.02, 실측값 m/z 203.0[M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(브로모 메틸 )-6- 클로로 -4-플루오로벤조에이트
Figure pct00203
사염화탄소(5 mL) 중 메틸 2-클로로-4-플루오로-6-메틸벤조에이트(2 g, 9.9 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드(1.9 g, 10.8 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(0.239 g, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 1% 수산화나트륨 용액(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하며, 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 하에 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-4-플루오로벤조에이트를 갈색 액체(2 g, 조 생성물)로 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 279.93, 실측값 m/z 281.0[M+H]+.
단계 5: 메틸 2-( 아지도메틸 )-6- 클로로 -4- 플루오로벤조에이트
Figure pct00204
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-6-클로로-4-플루오로벤조에이트(2 g, 7.16 mmol)의 교반 용액에 아지드화나트륨(0.931 g, 14.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 6 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 감압 하에 증발시켜 메틸 2-(아지도메틸)-6-클로로-4-플루오로벤조에이트를 갈색 고체(1.5 g, 조 생성물)로 수득하였다. [M-N2+H3]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 243.02, 실측값 m/z 218.0.
단계 6: (2-(아미노 메틸 )-6- 클로로 -4-플루오로 페닐 )메탄올
Figure pct00205
THF(10 mL) 중 메틸 2-(아지도메틸)-6-클로로-4-플루오로벤조에이트(0.2 g, 0.823 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드(0.108 g, 3.29 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 Х 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켜 (2-(아미노메틸)-6-클로로-4-플루오로페닐)메탄올(0.2 g, 조 생성물)을 수득하였다. LC-MS 정확한 질량 계산값 189.04, 실측값 m/z 190.1[M+H]+.
단계 7: N -(3- 클로로 -5- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 ) 벤질 )-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드
Figure pct00206
디클로로메탄(10 mL) 중 1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산(0.1 g, 0.33 mmol)의 교반 용액에 (2-(아미노메틸)-6-클로로-4-플루오로페닐)메탄올(0.093 g, 0.495 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 mL, 0.9 mmol)에 이어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(0.075 g, 0.396 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸(0.06 g, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙 냉수(50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 Х 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척, 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과, 및 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 디클로로메탄 중 메탄올을 사용하는 바이오타지 이솔레라 시스템을 사용하여 정제하여 N-(3-클로로-5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드를 회백색 고체(0.015 g, 9.5 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 474.16, 실측값 m/z 475.1 [M+H]+. HPLC 순도 98.2%.
실시예 26: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염(화합물 #298)
Figure pct00207
1,4-디옥산(10 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.1 g, 0.21 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl(0.05mL, 0.22 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염을 회백색 고체(0.1 g, 93 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (br s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.49 (t, 2H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.2. HPLC 순도 98.79%, 융점: 193 - 195℃.
실시예 27: ( S )- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라 히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p - 톨루엔술폰산 염(화합물 #299)
Figure pct00208
1,4-디옥산(6 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.1 g, 0.21 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.041 g, 0.22 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p-톨루엔술폰산을 회백색 고체(0.104 g, 74 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 4H), 7.09 - 7.07 (br s, 3H), 5.24 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.38 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.2. HPLC 순도 99.32%.
실시예 28: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(5- 메틸 -2-(( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰 산 염(화합물 #300)
Figure pct00209
1,4-디옥산(360 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(6 g, 13.18 mmol)의 용액에 벤젠술폰산(2.08 g, 13.18 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염을 회백색 고체(6 g, 74 %)로 수득하였다. 융점: 141-142.5℃. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (br s, 3H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.28 (d, J = 6 Hz, 3H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49 (t, 2H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 455.18, 실측값 m/z 456.2. HPLC 순도 98.63%.
실시예 29: ( S )- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로시클 로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로 라이드 염(화합물 #301)
Figure pct00210
1,4-디옥산(20 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)-아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(1 g, 2.16 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl(0.54 mL, 2.16 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염을 회백색 고체(1 g, 93 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 7.62 (br s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 3H), 5.29 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 461.15, 실측값 m/z 462.1. HPLC 순도 99.81%, 융점: 213-216℃.
실시예 30: ( S )-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염(화합물 #302)
Figure pct00211
1,4-디옥산(10 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.2 g, 0.422 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산(0.066 g, 0.422 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드벤젠술폰산 염을 회백색 고체(0.22 g, 83 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (br s, 3H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H ), 7.37 (s, 3H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). LC-MS 정확한 질량 계산값 473.17, 실측값 m/z 474.2 [M+H]+. HPLC 순도 99.85%, 융점: 161-162℃.
실시예 31: ( S )-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염
Figure pct00212
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(3444 g 총 중량; 3312 g 전 단계의 100% 수율을 기준으로 한 순 중량, 6.99 mol)를 2-프로판올(20.7 L)에 첨가하고 혼합물은 약 39-40℃에서 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 반응기로 옮기고 약 65℃로 가열하였다. L-(+)-만델산(8.72 mol) 및 2-프로판올을 조합하고 혼합물은 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 여과하고 여액을 2-프로판올 중 S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드의 용액을 함유하는 반응기에 충전하고, 생성된 혼합물을 약 70℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각하고 약 18℃에서 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 여과 케이크는 여과된 MTBE로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델레이트 염 (3622 g, 81 %)을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.72-7.34 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10 (brs, 4H) 5.28 (dt, J = 8.5 Hz, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.92 (brs, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.38 (dt, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 9.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.7 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 (dq, J = 3.8 Hz, 11.7 Hz, 2H). 융점 = 197.2-199.2℃.
실시예 32: ( S )- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로시클 로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p - 톨루엔술폰산 염(화합물 #303)
Figure pct00213
1,4-디옥산(6 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.1 g, 2.16 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.041 g, 2.16 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p-톨루엔술폰산 염을 회백색 고체(0.11 g, 78 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H ), 7.75 (br s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 461.15, 실측값 m/z 462.1. HPLC 순도 98.11%, 융점: 150-151℃.
실시예 33: (S)- N -(2-아미노-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-1-(2-((3,3- 디플루오로시클 로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염(화합물 #304)
Figure pct00214
1,4-디옥산(12 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.25 g, 0.541 mmol)의 교반 용액에 벤젠술폰산(0.085 g, 0.541 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염을 회백색 고체(0.28 g, 83 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 7.72 (br s, 3H), 7.57 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.63 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 461.15, 실측값 m/z 462.1. HPLC 순도 99.82%, 융점: 155 - 156℃.
실시예 34: (S)- N -(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염(화합물 #305)
Figure pct00215
1,4-디옥산(3 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(0.05 g, 0.105 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 MHCl(0.02 mL, 0.105 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.0 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발, 디에틸에테르로 세척 및 건조시켜 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염을 회백색 고체(0.05 g, 94 %)로 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.37 (br s, 3H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 3H), 3.25 (t, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H). [M+H]+에 대한 LC-MS 정확한 질량 계산값 473.17, 실측값 m/z 474.2. HPLC 순도 99.86%, 융점: 210 - 211℃.
실시예 35: ( S )-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염(실시예 349)을 함유하는 정제 제제
[표 1]
Figure pct00216
제조 절차:
1. S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델레이트 및 만니톨은 #12 메쉬 체를 통해 체질하였다.
2. 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스포비돈, 미세결정질 셀룰로오스는 #12 메쉬 체를 통해 체질하였다.
3. 단계 1 및 단계 2의 체질된 물질은 콜렛(Collette) 25-L 고 전단 믹서에서 혼합하였다.
4. 콜렛 25-L 고 전단 믹서에서 혼합하면서 단계 3의 혼합물에 정제수를 첨가하였다.
5. 단계 4의 과립을 GPCG 5.0 유동층 건조기에서 2% 이하의 LOD로 건조시켰다.
6. 단계 5의 건조된 물질을 중간 속도 및 나이프 포워드 설정을 사용하여 피츠밀(Fitzmill)에서 밀링하고, 밀링된 과립은 스크린 #1512-0333에 통과시켰다.
7. 미세결정질 셀룰로오스 및 크로스포비돈을 #12 메쉬 스크린을 통해 체질하였다.
8. 단계 6의 밀링된 과립과 미세결정질 셀룰로오스, 및 단계 7의 크로스포비돈을 16-qt V-블렌더로 25 rpm에서 10분 동안 혼합하였다.
9. 마그네슘 스테아레이트를 단계 8의 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 25 rpm에서 3분 동안 블렌딩하였다.
10. 단계 9의 생성된 블렌드를 정제로 압축하였다.
11. 단계 10의 정제를 19인치 코팅 팬이 있는 토마스 코팅기(Thomas coater)를 사용하여 10 mg 정제의 경우 2.7% 및 50 mg 정제의 경우 2.4%의 중량 증가까지 오파드라이® 화이트로 코팅하였다.
하기 표 2는 상기 기술된 반응식, 및 제조된 화합물의 특성결정에서 수득되고 이용된 데이터를 참조하여, 여기에서 확인된 본 개시의 화합물 제조에 이용된 합성 방법의 요약을 제공한다. 일부 경우, 사용된 합성 방법은 2개의 반응식 번호를 참조하여 표에 나타낸 바와 같이, 2개의 상이한 방법의 조합이었다. 다른 특정 경우에 있어서, 이용된 방법은 반응식 번호로 참조되는 방법의 약간의 변형이었으며; 이러한 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 다른 특정 경우에 있어서, 합성 방법은 표에서 반응식 번호에 의해 나타낸 바와 같았고, 당업자에게 공지된 방법론을 사용하여 추가의 약간의 화학적 변형이 뒤따랐다.
[표 2]
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
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Figure pct00293
Figure pct00294
실시예 36-생물학적 어세이
ERK1 및 ERK2 HTRF (생화학적) 어세이
이 어세이는 균질 시간 분해 형광(HTRF) 기법을 사용하였다. 화합물을 어세이 완충액(50 mM 트리스 pH=7.5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.1% 트윈(Tween)-20) 중 0.0005 내지 10 uM 범위의 농도로 1/2 로그로 연속 희석하고, 20 uL의 기질-ATP 혼합물[1 uM 바이오틴-LC-미엘린 염기성 단백질(MBP: Myelin Basic Protein) 유도체화 펩타이드(Anaspec)-24 uM ATP(Sigma)]을 어세이 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 10 uL의 효소 혼합물[어세이 완충액 중 25 nM ERK1 또는 ERK2(Jubilant Biosys)]을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 진탕하면서 60 min 동안 실온에서 인큐베이션하였다. HTRF 혼합물[HTRF 완충액(50 mM 트리스-HCl pH=7.5, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.05% 트윈20, 0.5 mM EDTA) 중 625 nM LANCE® 울트라 유로퓸 항 포스포 MBP(Perkin Elmer) 및 2 nM 피코링크(Phycolink)® 스트렙타비딘-알로피코시아닌(SA-APC)(Prozyme)]을 제조하고, 75 uL의 이 혼합물을 HTRF 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 60 min 동안 인큐베이션 후, 10 uL의 반응 혼합물을 HTRF 어세이 플레이트로 옮기고 진탕하면서 실온에서 45 min 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 HTRF 방식(여기 337 nm, 방출 665 및 620 nm)으로 페라스타(Pherastar)를 사용하여 판독하였다. IC50 값(절반 최대 억제 농도값)을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)® 5 소프트웨어에서 에스자형 용량 반응 곡선(가변 경사)을 사용하여 후속적으로 결정하였다. 본 개시의 화합물은 이러한 어세이에서 결정된 바와 같이 ERK1 및 ERK2의 억제를 야기하였다. 대표적인 데이터를 표 3에 제공한다.
세포 증식( 알라마르 블루 ( Alamar Blue)) 어세이
HT-29(결장직장 암종, B-RafV600E), HCT116(결장직장 암종, K Ras G13D), A375(흑색종, B-RafV600E) 및 SK-Mel2(흑색종, NRAS Q61R) 세포(미국, ATCC에서 수득함)를 96 웰 조직 배양 플레이트에서 접종(5000 세포/웰)하고 37℃/5% CO2에서 16-24시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 세포는 3배 연속 희석으로 제조된 전형적으로 0.0005 내지 10 uM의 농도로, 화합물을 사용하여 처리하였다. 이어서 플레이트를 가습 환경에서 37℃/5% CO2에서 72 h 동안 인큐베이션하였다. 이어서 알라마르 블루™ 시약(최종 농도 1X)을 각각의 웰에 첨가하고 1-3 h 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 540 nm 여기 및 590 nm 방출 파장에서 형광 판독장치에서 판독하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘® 5 소프트웨어를 사용하여 에스자형 용량 반응 곡선(가변 경사)을 사용하여 후속적으로 결정하였다. 본 개시의 화합물은 이들 어세이에서 결정된 바와 같이 HT-29, HCT116, A375 및 SK-Mel2 세포 증식의 억제를 야기하였다. HT-29 및 HCT116 세포 증식 어세이에 대한 대표적인 데이터를 표 3에 제공한다.
기계적( 포스포 - RSK1 (S380) ELISA) 어세이
HT-29 세포(결장직장 암종, B-RafV600E); 미국, ATCC에서 수득함)를 96 웰 플레이트에 접종하고(60,000 세포/웰) 하룻밤 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션한 후 2 h 동안 원하는 화합물 희석으로 처리하였다. 배지를 제거하고, 세포를 빙냉 1X PBS로 1회 헹군 후, 1 mM PMSF를 함유하는 0.070 mL 빙냉 1X 세포 용해 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 2시간 30분 동안 진탕기(shaker) 상에서 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 4℃에서 20 min 동안 원심분리하고(x4000 rpm) 상청액을 새로운 플레이트로 옮겼다. 세포 용해액을 1:1 비로 샘플 희석제를 사용하여 희석하였다. 이어서 ELISA를 제조업체의 프로토콜(패스스캔(PathScan)® 포스포-RSK1(Ser380) 샌드위치 ELISA 키트, Cell Signaling Technologies)에 따라 수행하였다. STOP 용액을 첨가한 후 플레이트를 30 min 내에 450 nm에서 판독하였다. IC50 값은 그래프패드 프리즘® 5 소프트웨어에서 에스자형 용량 반응 곡선(가변 경사)을 사용하여 후속적으로 결정하였다. 본 개시의 화합물은 이러한 어세이에서 결정된 바와 같이 RSK1(S380)의 인산화(ERK1/2의 하류 표적)를 억제하였다. 대표적인 데이터를 표 3에 제공한다.
[표 3]
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
실시예 37-종양 이종이식편 모델에서의 생체 내 연구
종양 세포 이식 및 동물의 무작위화
8-10 주령, 체중 범위 23-25 g의 Foxn1 nu/nu 계통 암컷 마우스(미국 Charles River Laboratories에서 수득함)를 종양 이종이식편 효능 연구를 위해 사용하였다. 인간 암 세포주(예컨대 흑색종 A375, 결장직장 HT29, 췌장 BxPC3, 결장직장 HCT116, 및 폐 A549)를 먼저 시험관 내 성장시킨 후, 100 μL의 무혈청 배지 중 약 5백만(5x106)개의 이들 세포를 동량의 마트리겔(matrigel)과 혼합하고, 전체 혼합물을 마우스의 우측 옆구리(right flank) 영역에서 피하 주사하였다. 종양을 주사 첫 주 후 주기적으로 버니어 캘리퍼스(Vernier calipers)를 사용하여 측정하였다. 종양 용적이 120-150 mm3에 도달하였을 때(주사 후 약 3-4주), 동물을 이들의 종양 용적이 모든 군에서 대략 동일해지도록 상이한 군으로 무작위화하였다.
종양 성장 억제의 생체 내 효능 결정
PO 투약을 위해, 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 및 0.01% 트윈 80을 함유하는 제제로 제조하였다. IV, SC, 또는 IP 투약을 위해, 화합물을 6% 솔루톨-에탄올(1:1), 6% DMSO 및 88% 식염수 중에서 제조하였다. 동물에게 필요한 용량으로 PO, IP 또는 SC 경로를 통해 QD 또는 BID로 특정 제제로 제조된 화합물을 투약하였다. 종양 크기 및 체중을 주 2회 또는 3회 측정하였다. 종양은 승인된 프로토콜에 따라 동물의 안락사 후 연구 종료시에 채취하였다. 채취한 종양으로부터 일부분을 급속 냉동하여 PK 연구를 위해 제출하였고, 다른 부분은 균질화하였으며 용해물은 웨스턴 블롯팅을 사용하여 표적 억제에 대해 테스트하였다. 종양을 채취하기 전에, 혈액(~200 μL)을 PK 연구를 위해 안구 방혈로 수집하였다. 지정된 관찰일에 평균 종양 용적으로부터 치료 첫째 날(개시일)의 평균 종양 용적을 감산하여 각각의 치료군(T) 및 대조군(C)에 대한 종양 용적 변화(Δ 부피)를 산출하였다. 이들 값은 하기 공식을 사용하여 백분율 성장(% T/C)을 산출하는 데 사용하였다.
% T/C = (ΔT/ΔC) X 100, 상기 식에서 ΔT > 0, 또는
% T/C = (ΔT/ΔTi) X 100, 상기 식에서 ΔT < 0 이고 Ti 는 실험 개시 시 평균 종양 용적이다.
종양 성장 억제 백분율을 [100 - % T/C]로 산출하였다. 체중 변화 백분율을 [(지정된 관찰일의 체중 - 개시일의 체중)/개시일의 체중] X 100으로 산출하였다.
결과
본 개시의 화합물은 이러한 생체내 종양 이종이식편 연구에서 활성이었다. 예를 들어, B-RAF V600E 돌연변이를 보유하는 인간 흑색종 이종이식편 모델(A375)에서, 실시예 201 및 실시예 211의 화합물은 17일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우, 대략 70 내지 76 % 종양 성장 억제를 야기하였다. 어느 화합물에 있어서도 이 용량에서 유의미한 체중 감소는 관찰되지 않았다. 약력학적 어세이에서, 실시예 201 및 실시예 211의 화합물은 비히클 대조군과 비교하는 경우, 50 mg/kg PO로 투약 1 h 후에 채취된 A375 종양 샘플에서 측정된 바와 같이, 각각 약 66 및 84%로 포스포-RSK(ERK1/2의 하류 표적)의 억제를 야기하였다. 또한, 이러한 동일 모델(A375)에서, 실시예 255, 실시예 225a, 및 실시예 259의 화합물은 19일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우, 대략 70 내지 90% 종양 성장 억제를 야기하였다. 어느 화합물에 있어서도 이 용량에서 유의미한 체중 감소는 관찰되지 않았다.
B-RAF V600E 돌연변이를 보유하는 인간 결장암 이종이식편 모델(HT-29)에서, 실시예 201의 화합물은 20일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우 대략 50% 종양 성장 억제를 야기하였다. 이 연구에서 이러한 용량으로는 유의미한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
인간 췌장 암종 이종이식편 모델, BxPC3(야생형 KRAS)에서, 실시예 201의 화합물은 25일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우, 약 63% 종양 성장 억제를 야기하였다. 이 연구에서 이러한 용량으로는 유의미한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
인간 결장암 이종이식편 모델(HCT116; KRAS 돌연변이 보유)에서, 실시예 259, 실시예 225a, 및 실시예 275의 화합물은 24일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우, 대략 90-100% 종양 성장 억제를 야기하였다. 이 연구에서 이러한 용량으로는 유의미한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
인간 폐 암종 이종이식편 모델(A549; KRAS 돌연변이 보유)에서, 실시예 304, 실시예 302 및 실시예 300의 화합물은 20일 동안 50 mg/kg BID로 경구 투약되는 경우, 약 65 내지 82% 종양 성장 억제를 야기하였다. 이 연구에서 이러한 용량으로는 유의미한 체중 감소가 관찰되지 않았다.
실시예 38 - 종양 이종이식편 모델에서의 생체 내 연구
체중 범위 18.4-30.7 g의 암컷 무흉선 NU(NCr)-Foxn1 누드 마우스를 종양 이종이식편 효능 연구를 위해 사용하였다. 인간 암 세포주(예컨대, 흑색종 A375)를 먼저 시험관 내 성장시킨 후, 100 μl의 무혈청 배지 중 약 5백만(5x106)개의 이들 세포를 동량의 마트리겔(예컨대, 50% 마트리겔)과 혼합하고, 전체 혼합물을 마우스의 우측 옆구리 영역에서 피하 주사하였다. 종양은 주사 첫 주 후 주기적으로 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 종양 용적이 대략 100 mm3에 도달하였을 때, 동물을 종양 용적이 모든 군에서 대략 동일해지도록 상이한 군으로 무작위화하였다.
종양 성장 억제의 생체 내 효능 결정
PO 투약을 위해, 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스 및 0.1% 트윈 80을 함유하는 제제로 제조하였다. 동물에게 필요한 용량으로 QD, BID, Q3D(3일마다 1회), 또는 Q7D(즉, 매주 1회, 때때로 "QW"로도 지칭함)로 PO 경로를 통해 특정 제제로 제조된 화합물을 투약하였다. 종양 크기 및 체중을 주 2회 측정하였다. 지정된 관찰일의 평균 종양 용적으로부터 치료 첫째 날(개시일)의 평균 종양 용적을 감산하여 각각의 치료군(T) 및 대조군(C)에 대한 종양 용적 변화(Δ 부피)를 산출하였다. 이들 값은 하기 공식을 사용하여 백분율 성장(% T/C)을 산출하는 데 사용하였다:
% T/C = (ΔT/ΔC) X 100, 상기 식에서 ΔT > 0, 또는
% T/C = (ΔT/ΔTi) X 100, 상기 식에서 ΔT < 0 이고 Ti 는 실험 개시 시 평균 종양 용적이다.
종양 성장 억제 백분율(%TGI)을 [100 - % T/C]로 산출하였다. 체중 변화 백분율을 [(지정된 관찰일의 체중 - 개시일의 체중)/개시일의 체중] X 100으로 산출하였다.
결과
(S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 베실레이트 염(실시예 302)은 이들 생체 내 종양 이종이식편 연구에서 활성이었다. 예를 들어, B-RAF V600E 돌연변이를 보유하는 인간 흑색종 이종이식편 모델(A375)에서, 실시예 302의 화합물은 다양한 투약 요법: 경구로 18일 동안 10 mg/kg QD 및 BID; 30 mg/kg QD, BID 및 Q3D(즉, 3일마다); 75 mg/kg QD, BID, Q3D 및 Q7D(즉, 주 1회 또는 "Q7"); 100 mg/kg QD, Q3D 및 Q7D로 실질적인 종양 성장 억제를 야기하였다. 1일 1회 10 mg/k의 용량으로 치료 3-14일 후 >80%(범위: 55.9% - 87.8 %)의 종양 성장 억제를 유도하였다. 이 화합물을 주 1회 75 mg/kg으로 투약하여 동일한 투약 기간에 걸쳐 유사한 정도의 종양 성장 억제(74.2% - 87.8% 범위)가 유도되었다. 다양한 투약 요법에 대한 데이터가 도 1 및 표 4에 예시되어 있다. 도 1 및 표 4에서 나타낸 바와 같이, 대부분의 투약 요법은 마우스의 유의미한 체중 감소 없이 내약성이 양호하였다. 그러나 75 mg/kg BID(6-7일) 및 100 mg/kg QD(8-11일 이후)의 투약 요법은 모든 마우스의 사망을 야기하였다. 이들 데이터는 실시예 302의 화합물을 더 긴 간격으로(즉, 매주, 격주 또는 2주마다 1회) 투약하는 것이 1일 1회 투약에 필적하는 활성을 제공함을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00304
실시예 39 - 진행성 고형 종양 환자에서 실시예 349의 1 상, 비맹검 , 용량 발견 연구(A Phase 1, Open-Label, Dose-Finding Study of Example 349 in Patients with Advanced Solid Tumors)
이러한 인간 임상 연구는 실시예 349의 화합물 [S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염]의 최대 내약 용량을 결정하고 이의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하도록 설계되었다. 이 연구는 표준 치료법이 존재하지 않는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성 고형 종양을 가진 대상에서 비맹검, 비무작위 비대조, 다중센터, 용량 에스컬레이션 및 코호트 확장 연구이다. 연구 설계를 도 2에 나타낸다. 실시예 349의 화합물을 연구 대상에게 투여하기 위해 상기 실시예 35에서 기술된 바와 같이 제제화하였다.
파트 A
일일 투약: 이 파트의 연구는 환자가 3주 주기로 1일 1회 투약되는 가속 적정 설계를 사용하여 수행되었다. 연구의 가속 상에는 단일 환자 코호트와 DLT 또는 ≥등급 2 약물 관련 독성의 부재하에 80 mg/일 용량 코호트까지 100% 에스컬레이션 증가가 포함된다. 임의의 DLT 또는 ≥ 등급 2 약물 관련 독성의 부재하에, 종래의 3+3 설계는 80 mg/일 용량 수준에서 시작되었다.
매주 투약: 새로운 약동학 및 임상 시험 경험에 의해 보증되는 바와 같이 3+3 에스컬레이팅 용량 코호트에서 대상의 주 1회 투약을 조사하였다. 주 1회 용량 에스컬레이션은 DLT 또는 ≥ 등급 2 약물 관련 독성의 부재 및 사용 가능한 정제 강도를 기준으로 최대 50%이었다. 매일 및 매주 더 높은 용량수준의 에스컬레이팅 개시는 안전성 데이터 검토 및 안전성 검토 위원회(Safety Review Committee)의 동의 후에만 발생하였다.
파트 B
대상의 5개 확장 코호트는 하기와 같이 5개의 군으로 등록될 것이다. 1군: 전이성 BRAF 돌연변이 흑색종 환자(표적 n=15); 2군: 전이성 NRASmut 또는 HRASmut 진행성 고형 종양 환자(n=15); 3군: 전이성 KRASmut 결장직장암(CRC) 환자(표적 n=15); 3군: 전이성 KRASmut 결장직장암(CRC) 환자(표적 n=15); 4군: 전이성 KRASmut 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer) 환자(표적 n=15); 5군: 전이성 췌장관 선암종(PDAC: pancreatic ductal adenocarcinoma) 환자(표적 n=15).
파트 A를 포함하고 파트 B는 스크리닝 기간(최대 21일) 및 최대 12개월의 예상 치료 기간을 포함할 것이다. 파트 A 및 파트 B 전체에서 21일 DLT 평가 기간 후, 대상이 적어도 안정 질환을 나타내는 한, 또는 대상이 견딜 수 없는 부작용 또는 질환 진행을 경험하거나, 동의를 철회할 때까지; 또는 후원자가 연구를 종료할 때까지 치료가 계속된다(또는 계속될 것이다). 치료 종료시에, 4주의 치료 후 기간이 시작되어 연구 종료 방문으로 마무리될 것이다.
파트 A의 실제 대상 통계 자료를 하기 표 5 및 6에 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00305
[표 6]
Figure pct00306
실시예 349의 화합물의 약동학은 10-80 mg의 1일 1회 경구 투여 또는 80-350 mg의 QW 투여 후 고형 종양이 있는 연구 대상에서 평가되었다. 이 화합물은 중등도 흡수 속도(tmax: 1-4시간) 및 중등도 제거 속도(평균 t1/2: 약 25시간)를 나타내었다. Cmax 및 AUCtau 값은 용량 의존적이었다. 1일 1회 투약 시, Cmax 및 AUCtau의 축적은 40 mg 데이터를 기준으로 대략 2배이었다. 주 1회 투여로, 혈장 내 약물 축적이 최소화되었다. 총 CL/F 및 Vd/F는 용량 수준과 무관하며, 진행성 고형 종양을 갖는 대상에서 실시예 349의 화합물의 선형 약동학을 나타낸다. 1일 40 mg(QD 요법에 대한 MTD)에서 15일차 Cmax 및 AUCtau의 평균(CV %)은 각각 61.5 ng/ml(54.4 %) 및 491.6 ng*hr/ml(33.8 %)이었다. 매주 250 mg(QW 요법에 대한 MTD)에서, 15일차 Cmax 및 AUCtau의 평균(CV %)은 각각 495.1 ng/ml(42.4 %) 및 5500.4 ng*hr/ml(72.9 %)이었다. 이러한 약동학적 연구의 결과는 QD 및 QW 요법에 대한 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내는 도 6 및 도 7에 더 예시되어 있다. 도 6a 및 도 6b는 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 60 mg/kg 및 80 mg/kg의 일일 투약에 대해 1 일차 및 15 일차에 측정된 실시예 349의 화합물에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 나타낸다. 도 6c 및 도 6d는 1일차 및 15일차에 10 mg/kg, 20 mg/kg, 40 mg/kg, 60 mg/kg 및 80 mg/kg으로 투약된 실시예 349의 화합물에 대한 Cmax 및 AUC를 나타낸다. 도 7a 및 도 7b는 80 mg/kg, 120 mg/kg, 180 mg/kg, 250 mg/kg 및 350 mg/kg의 매주 투약에 대해 1일차 및 15일차에 측정된 실시예 349의 화합물에 대한 시간 경과에 따른 혈장 농도를 나타낸다. 도 7c 및 도 7d는 1일차 및 15일차에 80 mg/kg, 120 mg/kg 및 180 mg/kg으로 투약된 실시예 349의 화합물에 대한 Cmax 및 AUC를 나타낸다.
실시예 349의 화합물은 예상되고 관리 가능한 안전성 프로파일을 나타냈다. 최대 내약 용량(MTD: maximum tolerated dose)은 1일 1회 투약의 경우 40 mg이고 주 1회 투약의 경우 250 mg인 것으로 결정되었다. 발견된 용량 제한 독성은 하기이다: 40mg QD: 피로; 60mg QD: 중심 장액 망막병증(Central Serous Retinopathy); 80mg QD: 발진, 망막 박리, 중심 장액 망막병증; 250mg QD: 비문증(Vitreous floaters), 망막병증; 350mg QD: 피로. 치료와 관련된 부작용은 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00307
가역성 망막병증은 MEK/ERK 분류 효과로 공지되어 있으며, 일시적인 구역/구토는 관리할 수 있고, 주 1회 투약 시 발진이 더 적은 것으로 보고되었다. 이러한 발견은 주 1회 투약이 최대 250 mg QW의 용량에서 내약성이 양호하였음을 나타내었다.
KRAS, NRAS, HRAS 및 BRAF 유발 암에서 주 1회 투약된 120 mg 내지 250 mg의 객관적 반응 및 지속적인 임상적 이익. 10 mg 내지 80 mg 용량의 투여에서, 17명의 평가가능한 환자 중 5명에서 안정 질환의 최상의 반응을 관찰하였다. 도 3을 참조한다. 80 mg 내지 350 mg 범위의 용량으로 주 1회 투약한 경우, 부분 관해의 최상의 반응은 4명의 환자에서 관찰되었고, 그 중 한 명은 표적 병변의 완전한 퇴행을 달성하였다. 안정 질환의 가장 양호한 반응은 30명의 평가 가능한 환자에서 18개의 반응의 총 반응률에 대해 14명의 추가 환자에서 관찰되었다. 예를 들어 120 mg내지 250 mg의 활성 용량 범위에서 하기의 객관적인 반응을 나타내는 도 4를 참조한다: BRAF 융합 흑색종에서 표적 병변의 완전한 퇴행(CR: Completed regression)(선행 방사선으로부터 변하지 않는 비 표적 병변); 표적 병변 59% 감소로 HRASmut 침샘암에서 부분 반응(PR); 표적 병변 31% 감소로 BRAF V600E 갑상선 Ca의 부분 반응; 및 표적 병변 39% 감소로 BRAF K601E NSCLC의 부분 반응이 확인됨. 도 4를 참조하여, 객관적 반응이 있는 환자의 선행 치료는 하기와 같다: PR - HRAS 침샘 - 방사선; PR - BRAF 융합 흑색종 - 니보/이필루맙(Nivo/Ipilumab); 방사선; PR - BRAF 갑상선 - 방사선; PR-BRAFK601E NSCLC - 카르보/페메트렉세드(Carbo/pemetrexed); 카르보-파클리탁스 + 더발루맙(durvalumab).
추가의 임상적 질환 제어 및 객관적 반응을 도 5에 나타내며, 이는 환자 7106-006(흑색종-좌측 뺨 결절, BRAF(융합 nm004333)) 및 환자 7106-002(침샘 선암종-HRAS)인 2명의 대상로부터의 스캔의 재현을 나타낸다. 환자 7106-006은 니볼루맙/이필리무맙에서 선행 진행이 있었고 주 1회(QW) 개시 용량으로 250 mg을 투여받았다. 이 환자는 대략 7주에 걸쳐 좌측 뺨 결절의 표적 병변(1.46 cm x 2.60 cm 병변)의 완전한 퇴행을 나타내었다. 환자 7106-002는 총 7500 cGY의 선행 방사선 요법을 받았고 주 1회(QW) 시작 용량으로 250 mg을 투여받았다. 이 환자는 대략 6개월의 기간에 걸쳐 우측 하위 폐(right lower lung) 및 간에서 표적 병변의 부분적 퇴행을 나타내었다.
이들 데이터는 실시예 349의 화합물이 1일 1회보다 더 길게 투약되는 경우(즉, 매주, 격주, 또는 2주마다 1회), 1일 1회 투약과 필적하거나 더 양호한 임상적 효능을 제공할 수 있음을 나타낸다.
본 개시를 상기 제시된 특정 실시양태와 함께 기술하였으나, 이의 여러 대안, 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 변경 및 변형은 본 개시의 정신 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (71)

  1. 치료적 유효량이 약 80 mg 내지 약 350 mg인, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00308

    상기 식에서:
    R1은 C6- 12아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1-6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    J는 -C(R2)(R8)(CH2)-로부터 선택된 링커기이고;
    R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    또는, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 있는 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 내지 6이고;
    R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    M은 결합 또는 NH이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
    Z은 CH 또는 N이며;
    R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R7은 C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure pct00309

    상기 식에서:
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H 또는 C1- 6알킬이며;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R1, R3, R4, R5, R6, n, M, X, Y, 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 치료적 유효량이 약 120 mg 내지 약 250 mg인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 치료적 유효량이 약 120 mg, 약 180 mg 또는 약 250 mg인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 치료적 유효량이 약 250 mg인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 불규칙인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 격주(biweekly)로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 C6-C12 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 -6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    R2가 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1-6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고,
    R8은 H인 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    R2가 CH3, CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NH-CH2-(1H-피롤)이고,
    R8은 H인 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    R3이 H 또는 CH3인 방법.
  18. 제1항에 있어서,
    M이 결합인 방법.
  19. 제1항에 있어서,
    X 및 Y가 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
    R7은 CH3인 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    Z이 N인 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    R5가 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬인 방법.
  22. 제1항에 있어서,
    R6이 H인 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    R4가
    Figure pct00310
    이며, 이는 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    n은 0 또는 1이고;
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(테트라히드로-2H-피란), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(1H-피롤)이며, C1- 6알킬은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H 또는 C1- 6알킬이며;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로부틸을 형성하고;
    R3은 H 또는 C1- 6알킬이며;
    M은 결합 또는 NH이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이며;
    Z은 CH 또는 N이고,
    R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 OC1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    R6은 H이며;
    R7은 C1- 6알킬이고;
    R4는 하기이며:
    Figure pct00311

    Figure pct00312

    상기 식에서 각각의 L은 할로겐, CN, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, -C(O)NHC1 - 6알킬, -C(O)NH(C1-6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NHC1 - 6알킬, 또는 -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며, x는 0, 1, 2, 또는 3인 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 피리딜, 티에닐, 또는 티아졸릴이고, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 것이고;
    n은 0이며;
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, C1- 6알킬은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R8은 H이고;
    R3은 H이며;
    M은 결합이고;
    X는 CH이며;
    Y는 N이고;
    Z은 N이며;
    R5는 H, 할로겐, 또는 C1- 6알킬이고;
    R6은 H이며;
    R4는
    Figure pct00313
    이고,
    이는 할로겐 또는 C1- 6알콕시로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있는 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 또는 티에닐이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1- 6알킬은 할로겐으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 것이며;
    n은 0이고;
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, C1- 6알킬은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H이며;
    R3은 H이고;
    M은 결합이며;
    X는 CH이고;
    Y는 N이며;
    Z은 N이고;
    R5는 CH3이며;
    R6은 H이고;
    R4는
    Figure pct00314
    인 방법.
  27. 제1항에 있어서,
    R1이 F 또는 Cl로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
    n은 0이고;
    R2는 CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(테트라히드로-2H-피란), 또는 -CH2NH-CH2-(1H-피롤)이며;
    R8은 H이고;
    R3은 H이며;
    M은 결합이고;
    X는 CH이며;
    Y는 N이고;
    Z은 N이며;
    R5는 CH3이고;
    R6은 H이며;
    R4는
    Figure pct00315
    인 방법.
  28. 제1항에 있어서, 화합물이 실질적으로 순수한 입체이성질체인 방법.
  29. 제1항에 있어서, 화합물이 히드로클로라이드, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 만델산 또는 트리플루오로아세트산 염인 방법.
  30. 제1항에 있어서, 화합물이 하기이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체인 방법:
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (R)-1-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아;
    1-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아;
    (R)-1-(1-(2-(2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(((R)-1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    1-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((trans-4-히드록시시클로헥실)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-메틸우레아;
    (S)-1-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(시클로프로필아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((3-에티닐페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (R)-1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (S)-1-(1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-히드록시-1-페닐에틸)우레아;
    (R)-1-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)우레아;
    (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3,5-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (R)-1-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-3-(1-(2-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)우레아;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-메톡시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    R)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((6-클로로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d]옥사졸-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((1-메톡시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(에틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((3-플루오로-2-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(피롤리딘-3-일아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(2-((4-메톡시-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    2-(1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미도)-2-페닐에틸 2-아미노-4-메틸-펜타노에이트;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로-3-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(5-클로로-2-(((R)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)피리딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(5-메틸-2-((4-(4-(피페라진-1-일)-피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((5-플루오로-2-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-메틸-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(크로만-7-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1-(2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((3-(디메틸카르바모일)-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-(메틸카르바모일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-((S)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((2-옥소인돌린-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2-히드록시시클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-2-히드록시-1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((1-메틸피롤리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 히드로클로라이드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-N-메틸-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((3-플루오로-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (R)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((R)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((S)-1-히드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(시클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드, 거울상 이성질체 #1;
    N-(2-아미노-1-페닐에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드, 거울상 이성질체 #2;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(티오펜-3-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(m-톨릴)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-{5-메틸-2-[1-(테트라히드로-피란-4-일)에틸아미노]피리미딘-4-일}-1H-피롤-3-카르복실산[(S)-1-(3-클로로-페닐)-2-히드록시-에틸]아미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-1-(2-((2-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((1s,3s)-1-(3-클로로페닐)-3-히드록시시클로부틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-(크로만-4-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-페녹시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시프로필)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(이성질체 #2);
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시프로필)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(이성질체 #2);
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(5-클로로티오펜-2-일)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-(tert-부틸)페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(5-메틸티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-((S)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-(크로만-4-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((3-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(거울상 이성질체 #1);
    N-(2-아미노-1-(5-클로로티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드(거울상 이성질체 #2);
    N-((S)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-(시클로헥스-3-엔-1-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(네오펜틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    1-[5-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)피리미딘-4-일]-1H-이미다졸-4-카르복실산 [(S)-1-(3-클로로페닐)-2-(시클로프로필메틸-아미노)-에틸]-아미드;
    N-(2-(3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)프로판-2-일)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 또는
    (S)-N-(2-(3-클로로-2-(히드록시메틸)페닐)프로판-2-일)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드.
  31. 제1항에 있어서, 화합물이 하기이거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체인 방법:
    (S)-1-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(벤조푸란-5-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    1-(2-(크로만-6-일아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(2-((4-플루오로-3-모르폴리노페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((4-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((4-모르폴리노페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (R)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-1-(5-플루오로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-피롤-3-카르복사미드;
    N-(2-히드록시-1-(티오펜-2-일)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(2-(((1H-피롤-2-일)메틸)아미노)-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-(메틸아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드; 또는
    (S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-히드록시에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드.
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p-톨루엔술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
    S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 p-톨루엔술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드 염; 및
    ((S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드2,2,2-트리플루오로아세테이트 염.
  33. 제31항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로페닐)에틸)-1-(2-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염;
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염 및
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염.
  34. 치료적 유효량이 약 80 mg 내지 약 350 mg인, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 ERK1/2의 억제에 의해 치료 가능한 병태를 치료하는 방법:
    Figure pct00316

    상기 식에서:
    R1은 C6- 12아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1 -6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    J는 -C(R2)(R8)(CH2)-로부터 선택된 링커기이고;
    R2 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1-6알킬-O-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-C3- 10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0-6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이며, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 있는 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R3은 H 또는 C1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    M은 결합 또는 NH이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이고;
    Z은 CH 또는 N이며;
    R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R6은 H 또는 C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R7은 C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이고, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1-6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1-6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1-6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  35. 제34항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure pct00317

    상기 식에서:
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고;
    R8은 H 또는 C1- 6알킬이며;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R1, R3, R4, R5, R6, n, M, X, Y, 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
  36. 제34항에 있어서, 치료가 전립선암, 두부암, 경부암, 안암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 정소암, 피부암, 갑상선암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 장암, 췌장암, 뇌암, 중추 신경계암, 부신암, 피부암 또는 백혈병 또는 림프종인 병태에 대한 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 화합물이 불규칙인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  39. 제34항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  40. 제34항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  41. 치료적 유효량이 약 250 mg이며 화합물은 규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여되는 것인, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법:
    Figure pct00318

    상기 식에서:
    J는 -C(R2)(R8)(CH2)-로부터 선택된 링커기이고;
    R1은 C6- 12아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 할로겐, C1- 6알킬, CN, 히드록시C1-6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1-6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1-6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-O-C(O)-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, C1- 6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및/또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R8은 H 또는 C1- 6알킬이고;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합되어 있는 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R3은 H 또는 C1- 6알킬이고, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되며;
    M은 결합 또는 NH이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 CH, C-R7, 또는 N이며;
    Z은 CH 또는 N이고,
    R5는 H, 할로겐, C1- 6알킬, 또는 O-C1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    R6은 H 또는 C1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    R7은 C1- 6알킬이며, C1- 6알킬은 1-5개의 할로겐으로 치환되거나 비치환되고;
    R4는 C1- 6알킬, C3- 10시클로알킬, C4- 10시클로알케닐, -C1- 6알킬-페닐, -C1- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴), -C1- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), 4 내지 10원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이며, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 할로겐, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N-(C1- 6알킬)2, -O-C1- 6알킬-NH2, -O-C1- 6알킬-NH-(C1- 6알킬), -O-C1- 6알킬-N(C1- 6알킬)2, 4 내지 6원 헤테로시클릴, -C(O)-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -O-페닐, -O-C1-6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), C1- 6알킬, C2- 6알키닐, 히드록실, C1- 6알콕실, 또는 히드록시C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
  42. 제41항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물, 수화물, 또는 입체이성질체인 방법:
    Figure pct00319

    상기 식에서:
    R2는 C1- 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, 아미노C1 - 6알킬, -C1- 6알킬-O-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬, -C1- 6알킬-N-(C1- 6알킬)2, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-OH, -C1- 6알킬-NH-C1-6알킬-C3-10시클로알킬, -C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬-NH-C1- 6알킬, -C1- 6알킬-NH-C(O)-C1- 6알킬, -C1-6알킬-O-C(O)-C1-6알킬, -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(4 내지 6원 헤테로시클릴), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-C1- 6알킬, -C(O)-N(C1- 6알킬)2, 또는 -C1- 6알킬-NH-C0- 6알킬-(5 내지 6원 헤테로아릴)이고, C1- 6알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 할로겐, C1- 6알킬, 시클로알킬, NH2, 히드록시C1 - 6알킬, 또는 아미노C1 - 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R8은 H 또는 C1- 6알킬이고;
    대안적으로, R2, R8, 및 R2와 R8 둘 모두가 결합된 C 원자는 함께 결합되어 3 내지 10원 시클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 히드록실, 할로겐, 또는 C1- 6알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되거나 비치환되며;
    R1, R3, R4, R5, R6, n, M, X, Y, 및 Z은 상기 정의된 바와 같다.
  43. 제41항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 화합물이 불규칙인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 방법.
  47. 치료적 유효량이 약 80 mg 내지 약 350 mg인, 치료적 유효량의 제1항의 화합물의 규칙적으로 또는 불규칙적하게 예정된 용량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 투약 요법.
  48. 제47항에 있어서, 치료적 유효량이 약 120 mg 내지 약 250 mg인 투약 요법.
  49. 제47항에 있어서, 치료적 유효량이 약 120 mg, 약 180 mg 또는 약 250 mg인 투약 요법.
  50. 제47항에 있어서, 치료적 유효량이 약 250 mg인 투약 요법.
  51. 제47항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  52. 제47항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 1주에 1회 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  53. 제47항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  54. 제47항에 있어서, 화합물이 불규칙적인 일정으로 약 격주로 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  55. 제47항에 있어서, 화합물이 규칙적인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  56. 제48항에 있어서, 화합물이 불규칙인 일정으로 약 2주마다 1회 대상에게 투여되는 것인 투약 요법.
  57. 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 하나 이상의 제형 및 대상에게 제형을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트로서, 상기 지침은 제1항의 방법을 포함하는 것인 키트.
  58. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 또는 투약 요법이 화합물 투여 후 약 880 h*ng/mL 내지 약 6120 h*ng/mL의 AUCtau, 약 68 ng/mL 내지 약 2330 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 11 ng/mL 내지 약 48 ng/mL의 Cmin를 달성하는 것인 치료 방법 및 투약 요법.
  59. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 또는 투약 요법이 화합물 투여 후 약 1190 h*ng/mL 내지 약 7080 h*ng/mL의 AUCtau, 약 80 ng/mL 내지 약 1520 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 0.8 ng/mL 내지 약 23 ng/mL의 Cmin를 달성하는 것인 치료 방법 및 투약 요법.
  60. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 또는 투약 요법이 화합물 투여 후 약 1840 h*ng/mL 내지 약 18,120 h*ng/mL의 AUCtau, 약 128 ng/mL 내지 약 960 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 0.4 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 Cmin를 달성하는 것인 치료 방법 및 투약 요법.
  61. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 베실레이트 염인 치료 방법 및 투약 요법.
  62. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 만델레이트 염인 치료 방법 및 투약 요법.
  63. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 유리 염기인 치료 방법 및 투약 요법.
  64. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염인 치료 방법 및 투약 요법.
  65. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염인 치료 방법 및 투약 요법.
  66. 제1항, 제34항, 제41항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드인 치료 방법 및 투약 요법.
  67. 경구용 약제학적 조성물로서,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염, 또는,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염
    을 포함하고,
    조성물이 화합물 투여 후 약 880 h*ng/mL 내지 약 6120 h*ng/mL의 AUCtau, 약 68 ng/mL 내지 약 2330 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 11 ng/mL 내지 약 48 ng/mL의 Cmin를 제공하는, 경구용 약제학적 조성물.
  68. 경구용 약제학적 조성물로서,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염, 또는,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염
    을 포함하고,
    조성물이 화합물 투여 후 약 1190 h*ng/mL 내지 약 7080 h*ng/mL의 AUCtau, 약 80 ng/mL 내지 약 1520 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 0.8 ng/mL 내지 약 23 ng/mL의 Cmin를 제공하는, 경구용 약제학적 조성물.
  69. 경구용 약제학적 조성물로서,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염, 또는,
    (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 벤젠술폰산 염
    을 포함하고,
    조성물이 화합물 투여 후 약 1840 h*ng/mL 내지 약 18,120 h*ng/mL의 AUCtau, 약 128 ng/mL 내지 약 960 ng/mL의 Cmax, 및/또는 약 0.4 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 Cmin를 제공하는, 경구용 약제학적 조성물.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 (S)-N-(2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)에틸)-1-(5-메틸-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드 만델산 염인 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 조성물이 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이® II 화이트(OPADRY® II White)를 더 포함하는 것인 조성물.
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