KR20110036810A - 약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20110036810A
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그렉 트로이아노
미르 무카람 알리
제프 헐커
제임스 라이트
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바인드 바이오사이언시즈, 인크.
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Abstract

본 명세서는 일반적으로, 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제; 및 약 10 내지 약 99 중량%의 생체 적합성 중합체, 예를 들어 디블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜을 갖는 나노입자에 관한 것이다. 본 발명의 기타 국면은 이러한 나노입자의 제조 방법을 포함한다.

Description

약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법 {Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same}
관련 출원
본 출원은 U.S.S.N. 61/061760 (2008년 6월 16일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/105916 (2008년 10월 16일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/106777 (2008년 10월 20일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/169514 (2009년 4월 15일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/175209 (2009년 5월 4일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/061704 (2008년 6월 16일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/169519 (2009년 4월 15일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/175219 (2009년 5월 4일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/061697 (2008년 6월 16일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/088159 (2008년 8월 12일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/169541 (2009년 4월 15일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/175226 (2009년 5월 4일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/173784 (2009년 4월 29일자로 출원됨); U.S.S.N. 61/182300 (2009년 5월 29일자로 출원됨); 및 U.S.S.N. 61/173790 (2009년 4월 29일자로 출원됨) (이들 각각의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 대한 우선권을 청구하고 있다.
특정의 약물 (예를 들어, 특별한 조직이나 세포 유형에 대해 표적화시키거나 또는 병든 특이적 조직에 대해 표적화시키지만, 정상 조직에 대해서는 그렇지 않음)을 환자에게 전달하거나, 또는 약물의 방출을 제어하는 시스템이 오랜 기간 유익한 것으로서 인식되어 왔다.
예를 들어, 활성 약물을 포함하고, 예를 들면 특별한 조직이나 세포 유형에 대해 표적화시키거나 또는 병든 특이적 조직에 대해 표적화시키지만, 정상 조직에 대해서는 그렇지 않은 치료제는 표적화되지 않은 신체 조직 내의 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 이는 암과 같은 질환을 치료할 때, 주변 비암성 조직을 사멸시키지 않고서도 약물의 세포독성 용량이 암 세포 에게만 전달되는 것이 요망되는 경우에 특히 중요하다. 유효 약물 표적화는 항암 요법시 흔히 나타나는 바람직하지 못한 부작용, 및 종종 치명적인 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 치료제는 약물이 다른 방식으로는 도달할 수 없었던 특정 조직에 도달할 수 있게 해준다.
제어 방출 및/또는 표적화 요법을 제공하는 치료제는 또한, 유효량의 약물을 전달할 수 있어야만 하는데, 이는 기타 나노입자 전달 시스템에 있어서 공지된 한계이다. 예를 들어, 나노입자의 크기가 유리한 전달 특성을 지니기에 충분할 정도로 작게 유지되면서, 약물과 회합된 적당한 양의 각 나노입자를 갖는 나노입자 시스템을 제조하는 것이 도전 과제일 수 있다. 그러나, 나노입자에 다량의 치료제를 부하하는 것이 요망되긴 하지만, 너무 많은 약물 부하량을 이용하는 나노입자 제제는 실제적인 치료용으로 사용하기에 너무 큰 나노입자를 생성할 것이다.
따라서, 환자의 부작용은 감소시키면서도, 암과 같은 질병을 치료해주는 약물의 치료적 수준을 전달할 수 있는 나노입자 치료제 및 이러한 나노입자의 제조 방법에 대한 필요성이 대두되고 있다.
<발명의 요약>
한 국면에서, 본 발명은 활성제 또는 치료제, 예를 들어 탁산 (taxane), 및 1개, 2개 또는 3개의 생체 적합성 중합체를 포함하는 치료용 나노입자를 제공한다. 예를 들어, 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제; 약 10 내지 약 99 중량%의 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; 및 약 0 내지 약 50 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산을 포함하는 치료용 나노입자가 본원에 기재되어 있다. 예시되는 치료제에는 항신생물제, 예를 들어 탁산, 예를 들면 도세탁셀 (docetaxel)이 포함되고, 이에는 약 10 내지 약 30중량%의 치료제 (예: 탁산 작용제)가 포함될 수 있다.
기재된 나노입자의 유체역학적 직경은, 예를 들어 약 60 내지 약 120 nm, 또는 약 70 내지 약 120 nm일 수 있다.
예시되는 치료용 나노입자는 약 40 내지 약 90중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 약 40 내지 약 80 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 수 평균 분자량이 약 15 내지 20 kDa (또는 예를 들어, 약 15 내지 약 100 kDa, 예를 들면 약 15 내지 약 80 kDa)인 폴리(락트)산, 및 수 평균 분자량이 약 2 내지 약 10 kDa, 예를 들어 약 4 내지 약 6 kDa인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기재된 치료용 나노입자는 약 70 내지 약 90 중량%의 PLA-PEG 및 약 15 내지 약 25 중량%의 도세탁셀, 또는 약 30 내지 약 50 중량%의 PLA-PEG, 약 30 내지 약 50 중량%의 PLA 또는 PLGA, 및 약 15 내지 약 25 중량%의 도세탁셀을 포함할 수 있다. 이러한 PLA ((폴리)락트산)는 수 평균 분자량이 약 5 내지 약 10 kDa일 수 있다. 이러한 PLGA (폴리 락트-코-글리콜산)은 수 평균 분자량이 약 8 내지 약 12 kDa일 수 있다.
기재된 치료용 나노입자는 25℃에서 5일 이상 동안 안정적일 수 있는데 (예를 들어, 활성제의 거의 대부분을 보유하고 있다), 예를 들면 시험관 내에서 (예: 수크로스 용액 중에서) 5일 이상 동안 안정적일 수 있다. 또 다른 양태에서, 기재된 입자는 실온 또는 37℃ 하의 인산염 완충 용액에 놓아둔 경우에 치료제의 약 2% 미만 또는 약 5% 미만, 또는 심지어 약 10% 미만을 실질적으로 즉시 방출시킬 수 있다. 특정 양태에서, 기재된 나노입자는 1주 또는 1개월 이상 넘게 크기 및/또는 분자량을 유지할 수 있다.
몇몇 양태에서, 기재된 나노입자는 표적화 리간드로 관능화시킨 약 0.2 내지 약 10 중량%의 PLA-PEG를 추가로 포함할 수 있고/있거나 표적화 리간드로 관능화시킨 약 0.2 내지 약 10 중량%의 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산 블록-PEG를 포함할 수 있다. 이러한 표적화 리간드는 몇몇 경우에, PEG에 공유적으로 결합될 수 있는데, 예를 들어 알킬렌 링커를 통하여 PEG와 결합될 수 있는데, 예를 들면 PLA-PEG-알킬렌-GL2일 수 있다. 예를 들어, 기재된 나노입자는 약 0.2 내지 약 10 몰%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 포함할 수 있다. PLA-PEG-GL2 또는 PLGA-PEG-GL2에 관한 언급은 PEG를 GL2에 연결시키는 알킬렌 링커 [예: C1-C20, 예를 들어 (CH2)5]를 포함할 수 있는 부분을 지칭하는 것으로 인지되고 있다. 예를 들어, 기재된 나노입자는 하기로부터 선택된 중합체성 화합물일 수 있다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C20 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 결합, 에스테르 연결, 또는 아미드 연결이며;
R3은 C1-C10 알킬렌 또는 결합이고;
x는 50 내지 약 1500, 예를 들어 약 170 내지 약 260이며;
y는 0 내지 약 50이고, 예를 들어 y는 0이며;
z는 약 30 내지 약 456, 또는 약 30 내지 약 200이고, 예를 들어 z는 약 80 내지 약 130이다.
한 양태에서, 치료용 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제; 약 30 내지 약 99 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; 약 0 내지 약 50 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산; 및 약 0.2 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.2 내지 약 30 중량%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 포함할 수 있다. 예를 들어, PLA-PEG-GL2는 수 평균 분자량이 약 10,000 Da 내지 약 20,000 Da인 폴리(락트)산 및 수 평균 분자량이 약 4,000 내지 약 8,000인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함할 수 있다.
복수 개의 기재된 나노입자 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다. 몇몇 양태에서, 이러한 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐을 가질 수 있다.
예시되는 조성물은 각각 약 0.2 내지 약 35 중량%의 탁산 작용제 및 약 10 내지 약 99 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함하는 복수 개의 중합체성 나노입자; 및 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 수크로스를 포함할 수 있다. 또한, 복수 개의 기재된 나노입자, 수크로스 및 물을 포함하는 나노입자 제제가 본원에 제공되는데, 예를 들어 나노입자/수크로스/물의 중량 비는 약 5-10%/10-35%/60-90% (w/w/w), 또는 약 4-10%/10-30%/60-90% (w/w/w)이다.
또한, 약 0.2 내지 약 35 중량%의 항신생물제, 예를 들어 도세탁셀; 약 30 내지 약 90 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리 (글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; 임의로, 약 5 내지 약 20 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산; 및 임의로, 약 0.2 내지 약 30 중량% (예: 약 0.2 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.2 내지 약 10 중량%) PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 포함하는 치료용 나노입자의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예: 전립선 암)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 기재된 나노입자의 한 양태를 그림으로 나타내어 도시한 것이다.
도 2는 기재된 나노입자에 대한 예시되는 합성 도식을 도시한 것이다.
도 3은 기재된 나노입자를 형성하기 위한 에멀션 공정에 대한 플로우 차트이다.
도 4는 기재된 에멀션 공정에 대한 플로우 다이아그램이다.
도 5는 켄칭된 입자 크기에 대한 조악한 에멀션 제제의 효과를 도시한 것이다. 표준 수성 상 (1% 나트륨 콜레이트, 2% 벤질 알코올, 4% 에틸 아세테이트)을 이용하여 5:1 W:O로 유화시킨, 고형물 함량이 30%인 플라시보 유기물을 사용하였다.
도 6은 생성된 입자 크기에 대한 공급 압력의 효과를 도시한 것이다.
도 7은 규모별 입자 크기 의존성을 도시한 것이다.
도 8은 입자 크기에 대한 고형물 농도 효과를 도시한 것이다.
도 9는 약물 부하비에 대한 고형물 농도 효과를 도시한 것이다.
도 10은 DTXL (도세탁셀) 부하비에 대한, PLGA-PEG 또는 PLA-PEG를 수반한 단독중합체 PLA의 효과를 도시한 것이다.
도 11은 나노입자의 약물 방출 속도에 대한, 나노입자의 일부로서의 단독중합체 PLA의 효과를 도시한 것이다.
도 12는 나노입자의 약물 방출의 초기 속도에 대한 세틸 알코올의 효과를 도시한 것이다.
도 13은 통상적인 도세탁셀과 비교해서 기재된 나노입자로부터의 도세탁셀의 시험관내 방출을 도시한 것이다.
도 14는 시롤리무스 (sirolimus) (라파마이신: rapamycin)의 부하 비율 (%)에 대한 고형물 농도 및 폴리(락트) 단독중합체의 효과를 도시한 것이다.
도 15는 기재된 나노입자에 대한 시간 경과에 따른 시롤리무스의 시험관내 방출을 도시한 것이다.
도 16은 템시롤리무스 (temsirolimus)의 부하 비율 (%)에 대한 폴리(락트) 단독중합체의 효과를 도시한 것이다.
도 17은 템시롤리무스 함유 입자의 입자 크기에 대한 고형물 농도의 효과를 도시한 것이다.
도 18은 기재된 나노입자에 대한 시간 경과에 따른 템시롤리무스의 시험관내 방출을 도시한 것이다.
도 19는 비노렐빈 (vinorelbine)을 포함하는 예시되는 기재된 나노입자의 시험관내 방출 특성을 도시한 것이다.
도 20은 빈크리스틴 (vincristine) 또는 도세탁셀을 포함하는 기재된 나노입자의 시험관내 방출 특성을 도시한 것이다.
도 21은 랫트에서 빈크리스틴 및 빈크리스틴 PTNP의 약동학을 도시한 것이다.
도 22는 유방암 MX-1 이종 이식편 마우스 모델에서 도세탁셀을 포함하는 기재된 나노입자의 투여 후 평균 종양 용적을 도시한 것이다.
도 23은 도세탁셀을 포함하는 기재된 나노입자의 정맥내 용량을 투여한 후 24시간에 유방암 MX-1 이종 이식편 마우스 모델에서 마우스 종양 중의 도세탁셀 농도를 도시한 것이다.
도 24는 인간 LNCaP 전립선 암 세포를 접종한 마우스에게 투여한 후 도세탁셀을 갖는 기재된 나노입자의 전립선 종양 분포도를 도시한 것이다.
도 25는 도세탁셀을 수반한 기재된 나노입자를 투여한 후 인간 LNCaP 전립선 암 세포를 접종한 마우스에서 종양 성장 억제를 도시한 것이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 일반적으로, 활성 또는 치료제 또는 약물을 포함하는 중합체성 나노입자, 및 이러한 치료용 나노입자의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 일반적으로, "나노입자"는 직경이 1000 nm 미만, 예를 들어 약 10 nm 내지 약 200 nm인 모든 입자를 지칭한다. 기재된 치료용 나노입자에는 직경이 약 60 내지 약 120 nm, 또는 약 70 내지 약 130 nm, 또는 약 60 내지 약 140 nm인 나노입자가 포함될 수 있다.
기재된 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량%, 약 3 내지 약 40 중량%, 약 5 내지 약 30 중량%, 10 내지 약 30 중량%, 15 내지 25 중량%, 또는 심지어 약 4 내지 약 25 중량%의 활성제, 예를 들어 항신생물제, 예를 들면 탁산 작용제 (예: 도세탁셀)을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 나노입자는 1개, 2개, 3개 또는 그 초과의 생체 적합성 및/또는 생분해성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 고려된 나노입자는 생분해성 중합체와 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약 10 내지 약 99 중량%의 하나 이상의 블록 공중합체, 및 약 0 내지 약 50 중량%의 생분해성 단독중합체를 포함할 수 있다.
한 양태에서, 기재된 치료용 나노입자는 표적화 리간드, 예를 들어 치료가 필요한 대상체에게서 전립선 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하는 데 유효한 저 분자량 PSMA 리간드를 포함할 수 있다. 특정 양태에서는, 이러한 저 분자량 리간드를 중합체와 접합시키고, 나노입자는 특정 비의 리간드-접합된 중합체 (예: PLA-PEG-리간드) 대 비-관능화 중합체 (예: PLA-PEG 또는 PLGA-PEG)를 포함한다. 나노입자는 유효량의 리간드가 암과 같은 질병 또는 장애를 치료하기 위한 나노입자와 회합되도록 이들 두 중합체의 최적화 비를 가질 수 있다. 예를 들어, 증가된 리간드 밀도는 표적 결합성 (세포 결합성/표적 흡수)를 증가시켜, 나노입자가 "표적 특이적"이 되도록 할 수 있다. 또 다른 한편, 나노입자 중의 특정 농도의 비-관능화 중합체 (예: 비-관능화 PLGA-PEG 공중합체)는 염증 및/또는 면역원성 (즉, 면역 반응을 유발시킬 수 있는 능력)을 제어할 수 있고, 나노입자가 질병 또는 장애 (예: 전립선 암)을 치료하는 데 적당한 순환 반감기를 갖도록 할 수 있다. 더욱이, 비-관능화 중합체는 몇몇 양태에서, 세망내피계 (RES)를 통하여 순환계로부터의 청소 속도를 저하시킬 수 있다. 따라서, 비-관능화 중합체는 투여시 입자가 신체 내로 돌아다닐 수 있도록 해주는 특징을 지닌 나노입자를 제공할 수 있다. 몇몇 양태에서, 비-관능화 중합체는 해당 대상체에 의한 청소를 가속화시켜 표적 세포로의 전달을 더 줄일 수도 있는 고 농도의 리간드와 균형을 맞출 수 있다.
예를 들어, 본원에는 나노입자의 전체 중합체 조성 (즉, 관능화 + 비-관능화 중합체)의 대략 0.1 내지 50, 예를 들어 0.1 내지 30, 예를 들어 0.1 내지 20, 예를 들어 0.1 내지 10 몰%를 차지하고 있는 리간드와 접합된 관능화 중합체를 포함할 수 있는 나노입자가 기재되어 있다. 또한, 본원에는 또 다른 양태에서, 하나 이상의 저 분자량 리간드와 접합된 [예를 들어, 이러한 리간드와 공유적으로 접합된 (즉, 링커 (예: 알킬렌 링커) 또는 결합을 통함)] 중합체를 포함하는 나노입자가 기재되어 있는데, 총 중합체를 기준으로 한 저 분자량 리간드의 중량%는 약 0.001 내지 5, 예를 들어 약 0.001 내지 2, 예를 들어 약 0.001 내지 1이다.
또한 본원에는 약 2 내지 약 20 중량%의 활성제를 포함하는 중합체성 나노입자가 제공된다. 예를 들어, 이러한 나노입자를 포함하는 조성물은 유효량을, 예를 들어 환자의 표적 신체 부위로 전달할 수 있다.
예를 들어, 기재된 나노입자는 생물학적 실체, 예를 들어 특별한 막 성분 또는 세포 표면 수용체와 효율적으로 결합할 수 있거나 회합될 수 있다. 치료제를 표적화하는 것은 (예를 들어, 특별한 조직이나 세포 유형, 병든 특이적 조직에 대해 표적화시키지만, 정상적인 조직 등에 대해서는 그렇지 않다) 조직 특이적 질병, 예를 들어 고형 종양 암 (예: 전립선 암)을 치료하는 데 바람직하다. 예를 들어, 세포독성 항암제의 전신 전달과는 달리, 본원에 기재된 나노입자는 실질적으로, 해당 작용제가 건강한 세포를 사멸시키지 못하게 할 수 있다. 부가적으로, 기재된 나노입자는 보다 적은 용량의 작용제를 투여할 수 있게 해주어 (기재된 나노입자 또는 제제로 투여하지 않은 경우의 작용제의 유효량과 비교해서 적은 용량), 전통적인 화학요법과 흔히 관련된 바람직하지 못한 부작용을 저하시킬 수 있다.
중합체
몇몇 양태에서, 본 발명의 나노입자는 중합체 매트릭스 및 치료제를 포함한다. 몇몇 양태에서는, 치료제 및/또는 표적화 부분 (즉, 저 분자량 PSMA 리간드)을 중합체성 매트릭스의 적어도 일부와 회합시킬 수 있다. 예를 들어 몇몇 양태에는, 표적화 부분 (예: 리간드)을 중합체성 매트릭스의 표면과 공유적으로 회합시킬 수 있다. 몇몇 양태에서는, 공유적 회합이 링커에 의해 매개된다. 치료제는 중합체성 매트릭스의 표면과 회합되고/되거나, 이러한 매트릭스 내에 피막화되고/되거나, 이 매트릭스에 의해 둘러싸여 있고/있거나 상기 매트릭스 전반에 걸쳐 분산될 수 있다.
광범위한 중합체 및 이로부터 입자를 형성하는 방법은 약물 전달 분야에 공지되어 있다. 몇몇 양태에서, 본원은 2개 이상의 거대분자를 수반한 나노입자에 관한 것인데, 제1 거대분자는 저 분자량 리간드 (예: 표적화 부분)과 결합된 제1 중합체를 포함하고; 제2 거대분자는 표적화 부분과 결합되지 않은 제2 중합체를 포함한다. 나노입자는 하나 이상의 부가의 비관능화 중합체를 임의로 포함할 수 있다.
모든 중합체를 본 발명에 따라서 사용할 수 있다. 중합체는 천연 또는 비천연 (합성) 중합체일 수 있다. 중합체는 2개 이상의 단량체를 포함하는 공중합체 또는 단독중합체일 수 있다. 서열 측면에서, 공중합체는 무작위, 블록일 수 있거나, 또는 무작위 서열과 블록 서열의 조합을 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 따르는 중합체는 유기 중합체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "중합체"는 당해 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미로 제공되는데, 즉 공유 결합에 의해 연결된 1개 이상의 반복 단위 (단량체)를 포함하는 분자 구조이다. 반복 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는 몇몇 경우에는 한 가지 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 중합체는 생물학적으로 유래될 수 있는데, 즉 생물 중합체일 수 있다. 비제한적 예에는 펩티드 또는 단백질이 포함된다. 몇몇 경우에, 부가의 부분, 예를 들어 다음에 기재되는 바와 같은 생물학적 부분이 중합체에 존재할 수도 있다. 한 가지 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재하는 경우, 이러한 중합체는 "공중합체"로 불리운다. 중합체를 이용하는 어떠한 양태에서도, 이용되는 중합체는 몇몇 경우에 공중합체일 수 있다는 것을 인지해야 한다. 이러한 공중합체를 형성하는 반복 단위는 어떠한 방식으로든지 배열될 수 있다. 예를 들어, 반복 단위는 무작위 순서로, 교대 순서로, 또는 블록 공중합체로서 배열될 수 있는데, 즉 각각 제1 반복 단위 (예: 제1 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역, 및 각각 제2 반복 단위 (예: 제2 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역 등을 포함한다. 블록 공중합체는 별개의 블록을 2개 (디블록 공중합체), 3개 (트리블록 공중합체) 이상 가질 수 있다.
기재된 입자는 몇몇 양태에서, 통상적으로 2개 이상의 중합체를 함께 공유 결합함으로써 서로 회합시킨 2개 이상의 중합체 (본원에 기재된 바와 같음)를 기재하고 있는 공중합체를 포함할 수 있다. 따라서, 공중합체는 함께 접합되어 블록 공중합체를 형성한 제1 중합체와 제2 중합체를 포함할 수 있는데, 이러한 제1 중합체는 블록 공중합체의 제1 블록일 수 있고, 제2 중합체는 블록 공중합체의 제2 블록일 수 있다. 물론, 당업자는 블록 공중합체가 몇몇 경우에, 중합체의 다수 블록을 함유할 수 있고, 본원에 사용된 바와 같은 "블록 공중합체"가 단지 단일 제1 블록과 단일 제2 블록을 갖는 블록 공중합체로만 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 블록 공중합체는 제1 중합체를 포함하는 제1 블록, 제2 중합체를 포함하는 제2 블록, 및 제3 중합체 또는 제1 중합체를 포함하는 제3 블록 등을 포함할 수 있다. 몇몇 경우에, 블록 공중합체는 어떠한 수의 제1 중합체의 제1 블록과 제2 중합체의 제2 블록 (및 특정 경우에는, 제3 블록, 제4 블록 등)을 함유할 수 있다. 또한, 블록 공중합체는 몇몇 경우에, 기타 블록 공중합체로부터 형성될 수도 있다는 것을 인지해야 한다. 예를 들어, 제1 블록 공중합체는 또 다른 중합체 (이는 단독중합체, 생물중합체, 또 다른 블록 공중합체 등일 수 있다)와 접합하여, 다수 유형의 블록을 함유하는 새로운 블록 공중합체, 및/또는 기타 부분 (예를 들어, 비-중합체성 부분)을 형성할 수 있다.
몇몇 양태에서는, 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)가 양친매성일 수 있는데, 즉 친수성 부분과 소수성 부분을 갖거나 또는 비교적 친수성 부분과 비교적 소수성 부분을 가질 수 있다. 친수성 중합체는 일반적으로 물을 끌어들이는 중합체일 수 있고, 소수성 중합체는 일반적으로 물을 밀어내는 중합체일 수 있다. 친수성 또는 소수성 중합체는, 예를 들어 중합체 샘플을 제조하고, 그의 물과의 접촉 각을 측정함으로써 확인할 수 있다 (전형적으로, 중합체는 접촉 각이 60°미만인 반면, 소수성 중합체는 접촉 각이 약 60°초과일 것이다). 몇몇 경우에, 2개 이상의 중합체의 친수도를 서로 비교하여 측정할 수 있는데, 즉 제1 중합체는 제2 중합체 보다 더 친수성일 수 있다. 예를 들어, 제1 중합체는 제2 중합체 보다 더 작은 접촉 각을 가질 수 있다.
한 가지 양태 세트에서, 본원에서 고려된 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)에는 생체 적합성 중합체, 즉 예를 들어 T-세포 반응을 통하여 면역계에 의한 중합체의 심각한 염증 및/또는 급성 거부를 나타내지 않으면서도, 살아 있는 대상체 내로 삽입 또는 주사되는 경우에 전형적으로 불리한 반응을 유도시키지 않는 중합체가 포함된다. 따라서, 본원에서 고려된 치료용 입자는 비-면역원성일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 비-면역원성은 정상적으로는 순환성 항체, T-세포 또는 반응성 면역 세포를 전혀 유발시키지 않거나 단지 최소 수준 만을 유발시키고, 정상적으로는 해당 개체 내에서 그 자체에 대항하여 면역 반응을 유발시키지 않는 그의 천연 상태의 내인성 성장 인자를 지칭한다.
생체 적합성은 전형적으로, 면역계의 적어도 일부에 의한 물질의 급성 거부를 지칭하는데, 즉 대상체 내로 이식된 비-생체 적합성 물질은 면역계에 의한 상기 물질의 거부가 적당하게 제어될 수 없을 정도로 충분히 중증일 수 있는 대상체에게서 면역 반응을 유발시키고, 이는 종종, 상기 물질이 대상체로부터 제거되어야만 하는 정도이다. 생체 적합성을 결정하기 위한 한 가지 간단한 시험은 중합체를 시험관 내에서 세포에 노출시키는 것일 수 있고; 생체 적합성 중합체는 전형적으로, 중간 정도의 농도, 예를 들어 106개 세포당 50 마이크로그램의 농도에서 상당한 세포 사멸을 유발시키지 않을 중합체이다. 예를 들어, 생체 적합성 중합체는 섬유아세포 또는 상피 세포와 같은 세포에 노출되는 경우에, 심지어 이러한 세포에 의해 포식되거나 흡수되는 경우일지라도, 약 20% 미만의 세포 사멸을 유발시킬 수 있다. 본 발명의 각종 양태에 유용할 수 있는 생체 적합성 중합체의 비-제한적 예에는 폴리디옥산온 (PDO), 폴리히드록시알카노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리(글리세롤 세바케이트), 폴리글리콜리드, 폴리락티드, PLGA, 폴리카프롤락톤, 또는 이들 및/또는 기타 중합체를 포함한 공중합체 또는 유도체가 포함된다.
특정 양태에서, 고려된 생체 적합성 중합체는 생분해성일 수 있는데, 즉 이러한 중합체는 생리학적 환경 내에서, 예를 들어 신체 내에서 화학적 및/또는 생물학적으로 분해될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "생분해성" 중합체는 세포 내로 도입된 경우에, 세포성 기구 (생물학적 분해성) 및/또는 화학적 공정 (예: 가수분해)에 의해 붕괴되어, 세포에 대한 상당한 독성 효과 없이도 이러한 세포를 재사용할 수 있거나 또는 처리할 수 있는 성분으로 되는 중합체이다. 한 양태에서는, 생분해성 중합체 및 그의 분해 부산물이 생체 적합성일 수 있다.
예를 들어, 고려된 중합체는 물 (예를 들어, 대상체 내의 물)에 대한 노출시 자발적으로 가수분해되는 것일 수 있고, 이러한 중합체는 열에 대한 노출시 (예를 들어, 약 37℃의 온도) 분해될 수 있다. 중합체의 분해는 사용된 중합체 또는 공중합체에 따라서 다양한 속도로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 중합체의 반감기 (중합체의 50%가 단량체 및/또는 기타 비-중합체성 부분으로 분해될 수 있는 시간)은 중합체에 따라서 대략 수 일, 수 주, 수 개월 또는 수 년일 수 있다. 중합체는, 예를 들어 효소적 활성 또는 세포성 기구에 의해 생물학적으로 분해될 수 있고, 몇몇 경우에는 예를 들어, 리소자임 (예를 들어, 비교적 낮은 pH를 갖는다)에 대한 노출을 통하여 생물학적으로 분해될 수 있다. 몇몇 경우에, 중합체는 세포에 대한 상당한 독성 효과 없이도 이러한 세포를 재사용할 수 있거나 또는 처리할 수 있는 단량체 및/또는 기타 비-중합체성 부분이 되도록 붕괴시킬 수 있다 (예를 들어, 폴리락티드는 가수분해되어 락트산을 형성할 수 있고, 폴리글리콜리드는 가수분해되어 글리콜산을 형성할 수 있다).
몇몇 양태에서, 중합체는 폴리에스테르일 수 있는데, 이에는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들어 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) (본원에서 집합적으로 "PLGA"로서 지칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체 (본원에서 "PGA"로서 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예를 들어 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 및 폴리-D,L-락티드 (본원에서 집합적으로 "PLA"로서 지칭됨)가 포함된다. 몇몇 양태에서, 예시되는 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리히드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG화 중합체 및 공중합체 (예: PEG화 PLA, PEG화 PGA, PEG화 PLGA, 및 그의 유도체)가 포함된다. 몇몇 양태에서, 폴리에스테르에는, 예를 들어 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르) PEG화 폴리(오르토 에스테르), 폴리(카프롤락톤), PEG화 폴리(카프롤락톤), 폴리리신, PEG화 폴리리신, 폴리(에틸렌 이민), PEG화 폴리(에틸렌 이민), 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 그의 유도체가 포함된다.
몇몇 양태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산과 글리콜산의 생체 적합성 및 생분해성 공중합체이고, 각종 형태의 PLGA는 락트산:글리콜산의 비로써 명확히 규명할 수 있다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산-글리콜산 비를 변경시킴으로써 조정할 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명에 따라서 사용될 PLGA는 락트산:글리콜산 비가 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75, 또는 대략 15:85임을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 양태에서, 입자의 중합체 (예: PLGA 블록 공중합체 또는 PLGA-PEG 블록 공중합체) 중의 락트산 대 글리콜산 단량체의 비는 각종 파라미터에 대해 최적화되도록 선택할 수 있는데, 예를 들어 물 흡수, 치료제 방출 및/또는 중합체 분해 역학을 최적화시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 중합체는 하나 이상의 아크릴계 중합체일 수 있다. 특정 양태에서, 아크릴계 중합체에는, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산) 폴리아크릴아미드, 아미노 알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 폴리시아노아크릴레이트, 및 전술 중합체 하나 이상을 포함하는 조합이 포함된다. 아크릴계 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르와 저 함량의 4급 암모늄 기와의 완전히 중합된 공중합체를 포함할 수 있다.
몇몇 양태에서, 중합체는 양이온성 중합체일 수 있다. 일반적으로, 양이온성 중합체는 핵산 (예: DNA, RNA, 또는 그의 유도체)의 음 전하를 띤 가닥을 축합 및/또는 보호할 수 있다. 아민 함유 중합체, 예를 들어 폴리(리신), 폴리에틸렌 이민 (PEI), 및 폴리(아미도아민) 덴드리머가 몇몇 양태에서, 기재된 입자에 사용하도록 고려된다.
몇몇 양태에서, 중합체는 양이온성 측쇄를 보유하고 있는 분해성 폴리에스테르일 수 있다. 이들 폴리에스테르의 예에는 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르)가 포함된다.
본원에 기재된 입자는 PEG를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 또한, 특정 양태는 폴리(에스테르-에테르)를 함유하는 공중합체, 예를 들어 에스테르 결합 [예: R-C(O)-O-R' 결합] 및 에테르 결합 [예: R-O-R' 결합]에 의해 연결된 반복 단위를 갖는 중합체에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 카르복실산 기를 함유하는 생분해성 중합체, 예를 들어 가수분해 가능한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위와 접합시켜 폴리(에스테르-에테르)를 형성할 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위를 함유하는 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 "PEG화" 중합체로서 지칭될 수도 있다.
PEG로 종결될 수 있고, 이는 예를 들어 PEG가 리간드와 접합되지 않는 경우에는 말단 기를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, PEG는 히드록실, 메톡시 또는 기타 알콕시기, 메틸 또는 기타 알킬기, 아릴기, 카르복실산, 아민, 아미드, 아세틸기, 구아니디노기, 또는 이미다졸에서 종결될 수 있다. 기타 고려되는 말단 기에는 아지드, 알킨, 말레이미드, 알데히드, 히드라지드, 히드록실아민, 알콕시아민, 또는 티올 부분이 포함된다.
당업자는, 예를 들어 EDC [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드] 및 NHS (N-히드록시석신이미드)를 사용하여 중합체를 아민에서 종결되는 PEG 기와 반응시킴으로써, 또는 개환 중합 기술 (ROMP) 등에 의해 중합체를 PEG화시키는 방법 및 기술을 알고 있을 것이다.
한 양태에서, 중합체의 분자량은 본원에 기재된 바와 같은 유효한 치료를 위해 최적화시킬 수 있다. 예를 들어, 중합체의 분자량은 입자 분해 속도 (예를 들어, 생분해성 중합체의 분자량을 조정할 수 있는 경우), 용해도, 물 흡수, 및 약물 방출 역학에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 중합체의 분자량은 해당 입자가 치료받는 대상체 내에서 합리적 기간 (수 시간 내지 1-2주, 3-4주, 5-6주, 7-8주 등) 내에서 생분해되도록 조정할 수 있다. 기재된 입자는, 예를 들어 PEG와 PL(G)A의 디블록 공중합체를 포함할 수 있는데, 예를 들어 PEG 부분은 수 평균 분자량이 약 1,000 내지 20,000, 예를 들어 약 2,000 내지 20,000, 예를 들어, 약 2 내지 약 10,000일 수 있고, PL(G)A 부분은 수 평균 분자량이 약 5,000 내지 약 20,000, 또는 약 5,000 내지 100,000, 예를 들어 약 20,000 내지 70,000, 예를 들어 약 15,000 내지 50,000일 수 있다.
예를 들어, 본원에는 약 10 내지 약 99 중량% 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 또는 약 20 내지 약 80 중량%, 약 40 내지 약 80 중량%, 또는 30 내지 약 50 중량%, 또는 약 70 내지 약 90 중량% 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함하는 예시 치료용 나노입자가 기재되어 있다. 예시되는 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 수 평균 분자량이 약 15 내지 약 20 kDa, 또는 약 10 내지 약 25 kDa인 폴리(락트)산 및 수 평균 분자량이 약 4 내지 약 6, 또는 약 2 kDa 내지 약 10 kDa인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함할 수 있다.
기재된 나노입자는 임의로, 약 1 내지 약 50 중량% 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산 (PEG를 포함하지 않음)을 포함할 수 있거나, 또는 임의로, 약 1 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 내지 약 50 중량% 또는 약 30 내지 약 50 중량% 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산은 수 평균 분자량이 약 5 내지 약 15 kDa, 또는 약 5 내지 약 12 kDa일 수 있다. 예시되는 PLA는 수 평균 분자량이 약 5 내지 약 10 kDa일 수 있다. 예시되는 PLGA는 수 평균 분자량이 약 8 내지 약 12 kDa일 수 있다.
특정의 양태에서는, 나노입자의 중합체를 지질과 접합시킬 수 있다. 중합체는, 예를 들어 지질-종결된 PEG일 수 있다. 다음에 기재되는 바와 같이, 중합체의 지질 부분은 또 다른 중합체와의 자가 어셈블리에 사용하여, 나노입자의 형성을 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 친수성 중합체를 지질과 접합시킬 수 있었는데, 이는 소수성 중합체와 자가 어셈블리될 것이다.
몇몇 양태에서, 지질은 오일이다. 일반적으로, 당해 분야에 공지된 어떠한 오일도 본 발명에 사용된 중합체와 접합시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 오일은 1개 이상의 지방산 기 또는 그의 염을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 분해 가능한 장쇄 (예: C8-C50), 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 C10-C20 지방산 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 C15-C20 지방산 또는 그의 염일 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산은 불포화될 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 1가 불포화될 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 다중불포화될 수 있다. 몇몇 양태에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 시스 입체 형태일 수 있다. 몇몇 양태에서, 불포화 지방산 기의 이중 결합은 트랜스 입체 형태일 수 있다.
몇몇 양태에서, 지방산 기는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 또는 리그노세르산 중의 하나 이상일 수 있다. 몇몇 양태에서, 지방산 기는 팔미톨레산, 올레산, 바센산, 리놀레산, 알파-리놀렌산, 감마-리놀레산, 아라키돈산, 가돌레산, 아라키돈산, 에이코사펜타에노산, 도코사헥사에노산, 또는 에룩산 중의 하나 이상일 수 있다.
특별한 양태에서, 지질은 하기 화학식 V의 화합물 및 그의 염이다:
[화학식 V]
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상기 식에서, R은 각각 독립적으로, C1 -30 알킬이다. 화학식 V의 한 양태에서, 지질은 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 염이다.
한 양태에서는, 임의의 소분자 표적화 부분을 나노입자의 지질 성분과 결합, 예를 들어 공유적으로 결합시킨다. 예를 들어, 본원에는 치료제; 관능화 및 비-관능화 중합체를 포함하는 중합체성 매트릭스; 지질; 및 저 분자량 PSMA 표적화 리간드를 포함하는 나노입자가 제공되는데, 표적화 리간드는 나노입자의 지질 성분과 결합, 예를 들어 공유적으로 결합된다. 한 양태에서, 저 분자량 표적화 부분과 결합되는 지질 성분은 화학식 V의 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료제, 중합체성 매트릭스, DSPE 및 저 분자량 PSMA 표적화 리간드를 포함하는 표적-특이적 나노입자를 제공하는데, 상기 리간드는 DSPE와 결합, 예를 들어 공유적으로 결합된다. 예를 들어, 본 발명의 나노입자는 PLGA-DSPE-PEG-리간드를 포함하는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있다.
고려된 나노입자는 전립선 암을 치료하는 데 유효한 리간드-결합된 중합체 대 비-관능화 중합체의 비를 포함할 수 있는데, 친수성 리간드-결합된 중합체는 지질과 접합되고, 이 지질은 소수성 중합체와 자가 어셈블리되어, 나노입자를 구성하고 있는 소수성 중합체와 친수성 중합체가 공유적으로 결합되지 않도록 할 것이다. "자가-어셈블리"란 서로에 대해 보다 고 차수의 구조물 (예: 분자) 성분을 천연적으로 끌어당기는 것에 의존하여 보다 고 차수의 구조물을 자발적으로 어셈블리하는 공정을 지칭한다. 이는 전형적으로, 크기, 외형, 조성, 또는 화학적 특성에 기초하여 분자의 무작위 이동 운동과 결합의 형성을 통하여 일어난다. 예를 들어, 이러한 방법은 지질과 반응하여 중합체/지질 접합체를 형성하는 제1 중합체를 제공하는 단계를 포함한다. 이어서, 이러한 중합체/지질 접합체를 저 분자량 리간드와 반응시켜 리간드-결합된 중합체/지질 접합체를 제조하고; 이러한 리간드-결합된 중합체/지질 접합체를 제2의 비-관능화 중합체 및 치료제와 혼합하여, 나노입자가 형성되도록 한다. 특정의 양태에서, 제1 중합체는 PEG이므로, 지질-종결된 PEG가 형성된다. 한 양태에서, 지질은 화학식 V의 것, 예를 들어 2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 및 그의 염, 예를 들어 나트륨 염이다. 이어서, 지질-종결된 PEG를, 예를 들어 PLGA와 혼합하여 나노입자를 형성시킬 수 있다.
표적화 부분
본원에는 임의의 표적화 부분, 즉 생물학적 실체, 예를 들어 막 성분, 세포 표면 수용체, 전립선 특이적 막 항원 등과 결합할 수 있거나 이와 회합될 수 있는 부분을 포함할 수 있는 나노입자가 제공된다. 입자의 표면 상에 존재하는 표적화 부분은 입자가 특별한 표적화 부위, 예를 들어 종양, 질병 부위, 조직, 기관, 세포 유형 등에 국재되도록 할 수 있다. 따라서, 이때 나노입자는 "표적 특이적"일 수 있다. 약물 또는 기타 페이로드 (payload)는 몇몇 경우에, 입자로부터 방출되어 특별한 표적화 부위와 국소적으로 상호 작용할 수 있게 된다.
한 양태에서, 기재된 나노입자는 저 분자량 리간드, 예를 들어 저 분자량 PSMA 리간드인 표적화 부분을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합" 또는 "결합하는"은 전형적으로 특이적 또는 비-특이적 결합성 또는 상호 작용, 비제한적으로 예를 들어 생화학적, 생리학적 및/또는 화학적 상호 작용으로 인해, 상호 친화성 또는 결합 능력을 나타내는 분자 또는 그의 일부의 상응하는 쌍 간의 상호 작용을 지칭한다. "생물학적 결합하는"은 단백질, 핵산, 당단백질, 탄수화물, 호르몬 등을 포함한 분자 쌍 간에 일어나는 상호 작용 유형을 규정한다. 용어 "결합하는 파트너"는 특별한 분자와 결합을 진행할 수 있는 분자를 지칭한다. "특이적 결합하는"은 기타 유사한 생물학적 실체 보다 실질적으로 더 높은 정도로 결합 파트너 (또는 제한된 수의 결합 파트너)와 결합할 수 있거나 이를 인식할 수 있는 분자, 예를 들어 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 한 양태 세트에서, 표적화 부분은 친화도 (분해 상수를 통하여 측정된 바와 같음)가 약 1 마이크로몰 미만, 약 10 마이크로몰 이상, 또는 약 100 마이크로몰 이상이다.
예를 들어, 표적화 부분은 입자가 사용된 표적화 부분에 따라서 대상체의 신체 내에 있는 종양 (예: 고형 종양), 질병 부위, 조직, 기관, 세포 유형 등에 국재되도록 할 수 있다. 예를 들어, 저 분자량 PSMA 리간드는 고형 종양, 예를 들어 유방 또는 전립선 종양 또는 암 세포에 국재되도록 할 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간 동물일 수 있다. 대상체의 예에는 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 말, 당나귀, 토끼, 암소, 돼지, 양, 염소, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 햄스터, 영장류, 인간 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
고려되는 표적화 부분에는 소분자가 포함된다. 특정의 양태에서, 용어 "소분자"는 비교적 저 분자량이고 단백질, 폴리펩티드 또는 핵산이 아닌, 천연 발생적이든지 아니면 인공적으로 창출되었든지 간에 (예를 들어, 화학적 합성을 통하여 이루어짐) 유기 화합물을 지칭한다. 소분자는 전형적으로, 다수 개의 탄소-탄소 결합을 갖고 있다. 특정의 양태에서, 소분자는 크기가 약 2000 g/mol 미만이다. 몇몇 양태에서, 소분자는 약 1500 g/mol 미만 또는 약 1000 g/mol 미만이다. 몇몇 양태에서, 소분자는 약 800 g/mol 미만 또는 약 500 g/mol 미만, 예를 들어 약 100 g/mol 내지 약 600 g/mol, 또는 약 200 g/mol 내지 약 500 g/mol이다.
예를 들어, 표적화 부분은 소형 표적 전립선암 종양일 수 있는데, 예를 들어 표적화 부분은 PSMA 펩티다제 억제제일 수 있다. 이들 부분은 본원에서 "저 분자량 PSMA 리간드"로서 지칭되기도 한다. 정상적인 조직에서의 발현과 비교하는 경우, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)의 발현은 정상 조직과 비교해서 악성 전립선에서 10배 이상 과발현되고, PSMA 수준은 질병이 전이 기로 진행됨에 따라 추가로 상향 조절된다 [참고: Silver et al. 1997, Clin . Cancer Res ., 3:81].
몇몇 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는 하기 화학식 I, II, III 또는 IV, 및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머 (rotamer), 타우토머 (tautomer), 부분 입체이성체, 또는 라세미체이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 III]
Figure pct00005
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 식에서, m 및 n은 각각 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0 또는 1이고;
R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 (예: C1-10-알킬, C1 -6-알킬 또는 C1 -4-알킬), 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예: 페닐 또는 피리디닐), 및 그의 모든 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R3은 H 또는 C1-6-알킬 (예: CH3)이다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 경우, R1, R2, R4 또는 R5는 나노입자에 대한 부착점, 예를 들어 기재된 나노입자의 일부를 형성하는 중합체 (예: PEG)에 대한 부착점을 포함한다. 이러한 부착점은 공유 결합, 이온 결합, 수소 결합, 화학적 흡수 및 물리적 흡수를 포함한 흡수에 의해 형성된 결합, 반 데르 발스 (van der Waals) 결합으로부터 형성된 결합, 또는 분산력에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, R1, R2, R4 또는 R5가 아닐린 또는 C1 -6-알킬-NH2 기로서 정의되는 경우에는, 이들 관능기의 어떠한 수소 (예: 아미노 수소)도 제거하여 저 분자량 PSMA 리간드가 나노입자의 중합체성 매트릭스 (예: 중합체성 매트릭스의 PEG-블록)과 공유적으로 결합되도록 할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "공유 결합"은 1개 이상의 전자 쌍을 공유함으로써 형성된 두 원자들 간의 결합을 지칭한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 특별한 양태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로, C1 -6-알킬 또는 페닐, 또는 C1 -6-알킬 또는 페닐의 모든 조합인데, 이는 OH, SH, NH2, 또는 CO2H에 의해 1회 이상 독립적으로 치환되고, 알킬기는 N(H), S 또는 O에 의해 개재될 수 있다. 또 다른 양태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로, CH2-Ph, (CH2)2-SH, CH2-SH, (CH2)2C(H)(NH2)CO2H, CH2C(H)(NH2)CO2H, CH(NH2)CH2CO2H, (CH2)2C(H)(SH)CO2H, CH2-N(H)-Ph, 0-CH2-Ph, 또는 O-(CH2)2-Ph [여기서, Ph는 각각 독립적으로, OH, NH2, CO2H 또는 SH에 의해 1회 이상 치환될 수 있다]이다. 이들 화학식의 경우, NH2, OH 또는 SH 기는 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공된다 (예: -N(H)-PEG, -O-PEG, 또는 -S-PEG).
또 다른 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00007
및
Figure pct00008
및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 타우토머, 부분 입체이성체, 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 NH2, OH 또는 SH 기는 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공된다 (예: -N(H)-PEG, -O-PEG, 또는 -S-PEG).
또 다른 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00009
및
Figure pct00010
및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 타우토머, 부분 입체이성체, 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 R은 NH2, SH, OH, CO2H, C1 -6-알킬 (이는 NH2, SH, OH 또는 CO2H에 의해 치환된다), 및 페닐 (이는 NH2, SH, OH 또는 CO2H에 의해 치환된다)로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택되고, R은 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공된다 (예: -N(H)-PEG, -S-PEG, -0-PEG, 또는 CO2-PEG).
또 다른 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00011
및
Figure pct00012
및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 타우토머, 부분 입체이성체, 또는 라세미체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 NH2 또는 CO2H 기는 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공된다 (예: -N(H)-PEG, 또는 CO2-PEG). 이들 화합물은 NH2, SH, OH, CO2H, C1 -6-알킬 (이는 NH2, SH, OH 또는 CO2H에 의해 치환된다), 또는 페닐 (이는 NH2, SH, OH 또는 CO2H에 의해 치환된다)에 의해 추가로 치환될 수 있고, 이들 관능기는 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공될 수도 있다.
또 다른 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00013
및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 타우토머, 부분 입체이성체, 또는 라세미체이고, 상기에서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 이러한 리간드의 경우, NH2 기는 나노입자에 대한 공유 부착점으로서 제공된다 (예: -N(H)-PEG).
또 다른 양태에서, 저 분자량 PSMA 리간드는
Figure pct00014
및 그의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 타우토머, 부분 입체이성체, 또는 라세미체이다. 특히, 부틸-아민 화합물은 특히 벤젠 환이 결여되었기 때문에 합성 용이성의 이점을 지니고 있다. 더욱이, 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 부틸-아민 화합물은 천연 발생적 분자 (즉, 리신 및 글루탐산)로 붕괴될 것으로 예상되므로, 독성 우려를 최소화시킬 것이다.
몇몇 양태에서, 고형 종양, 예를 들어 전립선 또는 유방 암 종양과 회합된 세포를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있는 소분자 표적화 부분에는 PSMA 펩티다제 억제제, 예를 들어 2-PMPA, GPI5232, VA-033, 페닐알킬포스폰아미데이트 및/또는 그의 유사체 및 유도체가 포함된다. 몇몇 양태에서, 전립선 암 종양과 회합된 세포를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있는 소분자 표적화 부분에는 티올 및 인돌 티올 유도체, 예를 들어 2-MPPA 및 3-(2-머캅토에틸)-1H-인돌-2-카르복실산 유도체가 포함된다. 몇몇 양태에서, 전립선 암 종양과 회합된 세포를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있는 소분자 표적화 부분에는 히드록사메이트 유도체가 포함된다. 몇몇 양태에서, 전립선 암 종양과 회합된 세포를 표적으로 하기 위해 사용될 수 있는 소분자 표적화 부분에는 PBDA계 및 우레아계 억제제, 예를 들어 ZJ 43, ZJ 11, ZJ 17, ZJ 38 및/또는 그의 유사체 및 유도체, 안드로겐 수용체 표적화제 (ARTA), 폴리아민, 예를 들어 푸트레신, 스페르민, 및 스페르미딘, 효소 글루타메이트 카르복실라제 II (GCPII) (NAAG 펩티다제 또는 NAALADase로서 공지되기도 함)의 억제제가 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 표적화 부분은 Her2, EGFR, 또는 톨 (toll) 수용체를 표적으로 하는 리간드일 수 있다.
예를 들어, 고려되는 표적화 부분에는 핵산, 폴리펩티드, 당단백질, 탄수화물 또는 지질이 포함될 수 있다. 예를 들어, 표적화 부분은 세포 유형 특이적 마커와 결합하는 핵산 표적화 부분 [예: 앱타머 (aptamer), 예를 들어, A10 앱타머]일 수 있다. 일반적으로, 앱타머는 특별한 표적, 예를 들어 폴리펩티드와 결합하는 올리고뉴클레오티드 (예: DNA, RNA, 또는 그의 유사체 또는 유도체)이다. 몇몇 양태에서, 표적화 부분은 세포 표면 수용체, 예를 들어 성장 인자, 호르몬, LDL, 트랜스페린 등에 대한 천연 발생적 또는 합성 리간드일 수 있다. 표적화 부분은 항체일 수 있는데, 이 용어에는 항체의 특징적 부분인 항체 단편이 포함되고, 단일 쇄 표적화 부분은, 예를 들어 파아지 디스플레이 (phage display)와 같은 과정을 이용하여 확인할 수 있다.
표적화 부분은 길이가 약 50개 이하 잔기인 표적화 펩티드 또는 표적화 펩티드 유사작용제일 수 있다. 예를 들어, 표적화 부분에는 아미노산 서열 AKERC, CREKA, ARYLQKLN 또는 AXYLZZLN (여기서, X 및 Z는 가변 아미노산, 또는 그의 보존적 변이체 또는 펩티드 유사작용제이다)이 포함될 수 있다. 특별한 양태에서, 표적화 부분은 아미노산 서열 AKERC, CREKA, ARYLQKLN 또는 AXYLZZLN (여기서, X 및 Z는 가변 아미노산이고, 길이가 20, 50 또는 100개 미만 잔기이다)을 포함하는 펩티드이다. CREKA (Cys Arg Glu Lys Ala) 펩티드 또는 그의 펩티드 유사작용제, 또는 옥타펩티드 AXYLZZLN이 표적화 부분으로서 또한 고려될 뿐만 아니라 콜라겐 IV 또는 표적 조직 기저 막 (예: 혈관의 기저 막)과 결합하거나 이와 복합체를 형성하는 펩티드, 또는 그의 보존적 변이체 또는 펩티드 유사작용제를 표적화 부분으로서 사용할 수 있다. 예시되는 표적화 부분에는 ICAM (세포간 부착 분자, 예를 들어 ICAM-1)을 표적으로 하는 펩티드가 포함된다.
본원에 기재된 표적화 부분은 전형적으로, 기재된 중합체 또는 공중합체 (예: PLA-PEG)와 접합시키고, 이러한 중합체 접합체는 기재된 나노입자의 일부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 기재된 치료용 나노입자는 임의로, 약 0.2 내지 약 10 중량%의 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG를 포함할 수 있는데, PEG는 표적화 리간드로 관능화된다 (예: PLA-PEG-리간드). 고려되는 치료용 나노입자는, 예를 들어 약 0.2 내지 약 10 몰%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 포함할 수 있다. 예를 들어, PLA-PEG-GL2는 수 평균 분자량이 약 10 kDa 내지 약 20 kDa이고, 수 평균 분자량이 약 4,000 내지 약 8,000일 수 있다.
이러한 표적화 리간드는 몇몇 양태에서, PEG에 공유적으로 결합될 수 있는데, 예를 들어 알킬렌 링커를 통하여 PEG와 결합될 수 있다 (예: PLA-PEG-알킬렌-GL2). 예를 들어, 기재된 나노입자는 약 0.2 내지 약 10 몰%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 포함할 수 있다. PLA-PEG-GL2 또는 PLGA-PEG-GL2에 관한 언급은 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG를 GL2에 연결시키는 알킬렌 링커 [예: C1-C20, 예를 들어 (CH2)5]를 포함할 수 있는 부분을 지칭한다.
예시되는 중합체성 접합체에는 하기 식들이 포함된다:
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 H; 및 1개, 2개, 3개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C20 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 결합, 에스테르 연결, 또는 아미드 연결이며;
R3은 C1-C10 알킬렌 또는 결합이고;
x는 50 내지 약 1500, 또는 약 60 내지 약 1000이며;
y는 0 내지 약 50이고;
z는 약 30 내지 약 200, 또는 약 50 내지 약 180이다.
상이한 양태에서, x는 0 내지 약 1 몰 분획을 나타내고; y는 약 0 내지 약 0.5 몰 분획을 나타낼 수 있다. 예시 양태에서, x+y는 약 20 내지 약 1720일 수 있고/있거나 z는 약 25 내지 약 455일 수 있다.
예를 들어, 기재된 나노입자는 하기 화학식 VI으로 나타낸 중합체성 표적화 부분을 포함할 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00016
상기 식에서, n은 약 200 내지 약 300, 예를 들어 약 222이고, m은 약 80 내지 약 130, 예를 들어 약 114이다. 기재된 나노입자는 특정의 양태에서, 약 0.1 내지 약 4 중량%의 화학식 VI의 중합체성 접합체, 또는 약 0.1 내지 약 2 중량% 또는 약 0.1 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.2 내지 약 0.8 중량%의 화학식 VI의 중합체성 접합체를 포함할 수 있다.
예시 양태에서, 기재된 나노입자는 PLA-PEG-알킬렌-GL2 접합체를 갖는 나노입자를 포함하는데, 예를 들어 PLA는 수 평균 분자량이 약 16,000 Da이고, PEG는 분자량이 약 5000 Da이며, 예를 들어 알킬렌 링커는 C1-C20 알킬렌, 예를 들어 (CH2)5이다.
예를 들어, 기재된 나노입자는 하기 식으로 나타낸 접합체를 포함할 수 있다:
Figure pct00017
상기에서, y는 약 222이고, z는 약 114이다.
기재된 중합체성 접합체는 적합한 모든 접합 기술을 이용하여 형성할 수 있다. 예를 들어, 2개 화합물, 예를 들어 표적화 부분과 생체 적합성 중합체, 생체 적합성 중합체와 폴리(에틸렌 글리콜) 등을, EDC-NHS 화학 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 및 N-히드록시석신이미드)과 같은 기술을 이용하거나 또는 티올, 아민 또는 유사하게 관능화된 폴리에테르의 한 말단에 접합시킬 수 있는 카르복실산 또는 말레이미드와 관련된 반응을 이용하여 함께 접합시킬 수 있다. 이러한 중합체의 접합, 예를 들어 폴리(에스테르-에테르)를 형성하기 위한 폴리(에스테르)와 폴리(에테르)의 접합은 유기 용매, 비제한적으로 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤 등에서 수행할 수 있다. 구체적인 반응 조건은 단지 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정할 수 있다.
또 다른 양태 세트에서, 접합 반응은 카르복실 산 관능기를 포함하는 중합체 (예: 폴리(에스테르-에테르) 화합물)를, 아민을 포함하는 중합체 또는 기타 부분 (예: 표적화 부분)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 예를 들어, 표적화 부분, 예를 들면 저 분자량 PSMA 리간드는 아민과 반응시켜 아민-함유 부분을 형성시킬 수 있고, 이어서 이를 중합체의 카르복실산과 접합시킬 수 있다. 이러한 반응은 단일 단계 반응으로서 일어날 수 있는데, 즉 접합은 N-히드록시석신이미드 또는 말레이미드와 같은 중간체를 이용하지 않고서도 수행한다. 아민 함유 부분과 카르복실산-종결된 중합체 (예: 폴리(에스테르-에테르) 화합물) 간의 접합 반응은 한 양태 세트에서, 유기 용매, 비제한적으로 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세톤, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산 또는 디메틸설폭시드에서 가용화시킨 아민 함유 부분을, 카르복실산-종결된 중합체를 함유하는 용액에 부가함으로써 달성할 수 있다. 이러한 카르복실산-종결된 중합체는 유기 용매, 비제한적으로 예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세톤 내에 함유될 수 있다. 아민 함유 부분과 카르복실산-종결된 중합체 간의 반응은 몇몇 경우에, 자발적으로 일어날 수 있다. 접합되지 않은 반응물은 상기 반응 후에 세척 제거할 수 있고, 중합체는, 예를 들어 에틸 에테르, 헥산, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에 침전시킬 수 있다.
구체적인 예로서, 저 분자량 PSMA 리간드는 입자 내에서 표적화 부분으로서 다음과 같이 제조할 수 있다. 카르복실산 변형된 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA-COOH)를 아민-변형된 이종-이관능성 폴리(에틸렌 글리콜) (NH2-PEG-COOH)과 접합시켜 PLGA-PEG-COOH의 공중합체를 형성시킬 수 있다. 아민 변형된 저 분자량 PSMA 리간드 (NH2-Lig)를 사용함으로써, PEG의 카르복실산 말단을 리간드 상의 아민 관능기와 접합시킴으로써 PLGA-PEG-Lig의 트리블록 중합체를 형성시킬 수 있다. 이어서, 다중 블록 중합체를, 예를 들어 다음에 논의된 바와 같이 치료에 적용하기 위해 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"에는 포화 지방족 기, 예를 들어 직쇄 알킬기 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 측쇄 알킬기 (이소프로필, 3급-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기, 및 시클로알킬 치환된 알킬기가 포함된다.
용어 "아릴"에는 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원 단일 환 방향족 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한 기가 포함된다. 더욱이, 용어 "아릴"에는 멀티사이클릭 아릴기, 예를 들어 트리사이클릭, 바이사이클릭, 예를 들면 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린, 또는 인돌리진이 포함된다. 환 구조에 헤테오 원자를 갖는 아릴기는 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로서 지칭될 수도 있다. 방향족 환은 1개 이상의 환 위치에서 상기 언급된 바와 같은 치환체, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬 아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분에 의해 치환될 수 있다. 아릴기는 또한, 폴리사이클 (예: 테트랄린)을 형성하도록 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로사이클릭 환과 융합될 수 있거나 이와 브릿징될 수도 있다.
표적화 부분은, 예를 들어 표적화 부분과 접합된 중합체를 생성시키기 위해 본 발명의 중합체 (예: PEG)와 반응할 수 있는 관능기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 이러한 관능기에는 중합체 (예: PEG)와 공유 결합을 창출시키기 위해 사용될 수 있는 모든 부분, 예를 들어 아미노, 히드록시 및 티오가 포함된다. 특별한 양태에서, 소분자는 이러한 소분자에 직접적으로 결합되거나 또는 부가의 기, 예를 들어 알킬 또는 페닐을 통하여 소분자와 결합되는 NH2, SH 또는 OH에 의해 치환될 수 있다. 비-제한적 예에서, 본원에 인용된 특허, 특허원 및 비-특허 참고 문헌에 기재된 소분자를 아닐린, 알킬-NH2 [예: (CH2)1-6NH2], 또는 알킬-SH [예:(CH2)1-6SH]과 결합시킬 수 있는데, 상기 NH2 및 SH 기는 중합체 (예: PEG)와 반응하여 이러한 중합체와 공유 결합을 형성할 수 있는데, 즉 중합체성 접합체를 형성할 수 있다.
예를 들어, 본원에는 치료제; 및 분자량이 약 100 g/mol 내지 500 g/mol인 리간드와 접합되는 PLGA-PEG 공중합체 또는 PLA-PEG 공중합체를 포함하는 제1 거대분자를 갖는 나노입자가 기재되는데, 리간드와 접합되는 PLGA-PEG 공중합체 또는 PLA-PEG 공중합체는 나노입자의 총 중합체 함량의 약 0.1 내지 약 30 몰%, 또는 약 0.1 내지 약 20 몰%, 또는 약 0.1 내지 약 10 몰%, 또는 약 1 내지 약 5 몰%이다. 이러한 나노입자는 표적화 부분과 결합되지 않는 PLGA-PEG 공중합체 또는 PLA-PEG 공중합체를 포함하는 제2 거대분자; 및 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 공중합체는 총 중합체 함량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 5 중량%의 리간드를 가질 수 있다.
예시되는 나노입자는 치료제; 및 리간드와 결합된 제1 중합체를 포함하는 제1 거대분자, 및 표적화 부분과 결합되지 않은 제2 중합체를 포함하는 제2 거대분자를 포함하는 중합체 조성물을 포함할 수 있는데, 이러한 중합체 조성물은 약 0.001 내지 약 5.0 중량%의 상기 리간드를 포함한다. 이러한 리간드는 분자량이 약 100 g/mol 내지 약 6000 g/mol, 또는 약 1000 g/mol 미만, 예를 들어 약 100 g/mol 내지 약 500 g/mol일 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에는 각각 치료제; 및 리간드와 결합된 제1 중합체를 포함하는 제1 거대분자 및 표적화 부분과 결합되지 않은 제2 중합체를 포함하는 제2 거대분자를 약 0.1 내지 약 30 몰% , 또는 약 0.1 내지 약 20 몰%, 또는 약 0.1 내지 약 10 몰% 포함하는 중합체 조성물을 포함하는 복수 개의 표적-특이적 중합체성 나노입자; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
나노입자
기재된 나노입자는 실질적으로 구형 형상이거나 (즉, 입자는 일반적으로 구형 모양이다) 또는 비-구형 형상일 수 있다. 예를 들어, 입자는 팽윤 또는 수축시, 비-구형 형상을 채택할 수 있다. 몇몇 경우에, 입자는 중합체성 블렌드를 포함할 수 있다. 예를 들어, 표적화 부분 (즉, 저 분자량 PSMA 리간드)과 생체 적합성 중합체를 포함하는 제1 중합체, 및 생체 적합성 중합체는 포함하지만 표적화 부분은 포함하지 않는 제2 중합체를 포함하는 중합체 블렌드가 형성될 수 있다. 최종 중합체 중의 제1 중합체 대 제2 중합체의 비를 제어함으로써, 최종 중합체 중의 표적화 부분의 농도 및 위치를 적합한 어떠한 정도로든 용이하게 제어할 수 있다.
기재된 나노입자는 약 1 마이크로미터 미만의 특징적 치수를 지닐 수 있는데, 입자의 특징적 치수는 이러한 입자와 동일한 용적을 지닌 완전한 구의 직경이다. 예를 들어, 입자의 특징적 치수는 몇몇 경우에, 약 300 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 50 nm 미만, 약 30 nm 미만, 약 10 nm 미만, 약 3 nm 미만, 또는 약 1 nm 미만일 수 있다. 특별한 양태에서, 본 발명의 나노입자는 직경이 약 80 nm 내지 200 nm, 약 60 nm 내지 약 150 nm, 또는 약 70 nm 내지 약 200 nm이다.
한 양태 세트에서, 입자는 내부; 및 이러한 내부와 상이한 조성을 갖는 표면을 가질 수 있는데, 즉 적어도 하나의 화합물이 내부에는 존재하지만 표면상에는 존재하지 않을 수 있고/않거나 (또는 이와 반대되는 경우도 마찬가지이다) 적어도 하나의 화합물이 내부 및 표면상에 상이한 농도로 존재한다. 예를 들어, 한 양태에서 본 발명의 중합체성 접합체의 표적화 부분 (즉, 저 분자량 리간드)과 같은 화합물은 입자의 내부와 표면 둘 다에 존재할 수 있지만, 입자의 내부에서 보다 표면 상에 더 고 농도로 존재할 수 있으며, 몇몇 경우이긴 하지만, 입자의 내부 내에서의 농도는 본질적으로 제로가 아닐 수 있는데, 즉 탐지 가능한 양의 화합물이 입자의 내부에 존재한다.
몇몇 경우에, 입자의 내부는 입자의 표면 보다 더 소수성이다. 예를 들어, 입자의 내부는 입자의 표면과 비교해서 비교적 소수성일 수 있고, 약물 또는 기타 페이로드는 소수성일 수 있고, 입자의 비교적 소수성 중심과 용이하게 회합될 수 있다. 따라서, 약물 또는 기타 페이로드는 입자의 내부 내에 함유될 수 있는데, 이는 입자를 둘러싸고 있는 외부 환경으로부터 이를 대피시킬 수 있다 (반대의 경우도 마찬가지이다). 예를 들어, 대상체에게 투여된 입자 내에 함유된 약물 또는 기타 페이로드는 대상체의 신체로부터 보호될 것이고, 이러한 신체는 또한, 상기 약물로부터 단리될 것이다. 본 발명의 또 다른 국면은 1개 초과의 중합체 또는 거대분자가 존재하는 중합체 입자, 및 이러한 중합체 또는 거대분자를 포함하는 라이브러리에 관한 것이다. 예를 들어, 한 양태 세트에서 입자는 1개 초과의 식별 가능한 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)를 함유할 수 있고, 2개 이상의 중합체의 비는 독립적으로 제어될 수 있는데, 이로써 입자의 특성을 제어할 수 있게 된다. 예를 들어, 제1 중합체는 표적화 부분과 생체 적합성 부분을 포함하는 중합체성 접합체일 수 있고, 제2 중합체는 생체 적합성 부분은 포함하지만, 표적화 부분은 함유하지 않을 수 있거나, 또는 제2 중합체는 제1 중합체와 식별 가능한 생체 적합성 부분을 함유할 수 있다. 따라서, 중합체성 입자 내에 있는 이들 중합체의 양을 제어하여, 입자의 각종 물리적, 생물학적 또는 화학적 특성, 예를 들어 입자의 크기 (예를 들어, 한 가지 또는 둘 다의 중합체의 분자량을 다양하게 함으로써), 표면 전하 (예를 들어, 중합체가 상이한 전하 또는 말단 기를 갖는 경우 이러한 중합체의 비를 제어함으로써), 표면 친수도 (예를 들어, 중합체가 상이한 분자량 및/또는 친수도를 갖는 경우), 표적화 부분의 표면 밀도 (예를 들어, 2개 이상의 중합체의 비를 제어함으로써) 등을 제어할 수 있다.
구체적 예로서, 입자는 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이러한 폴리(에틸렌 글리콜)과 접합된 표적화 부분을 포함하는 제1 디블록 중합체, 및 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하지만, 표적화 부분은 포함하지 않거나 또는 폴리(에틸렌 글리콜)과 표적화 부분 둘 다를 포함하는 제2 중합체를 포함할 수 있는데, 제2 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)은 제1 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜)과는 상이한 길이 (또는 반복 단위 수)를 갖는다. 또 다른 예로서, 입자는 제1 생체 적합성 부분과 표적화 부분을 포함하는 제1 중합체, 및 제1 생체 적합성 부분과 상이한 제2 생체 적합성 부분 (예를 들어, 상이한 조성, 실질적으로 상이한 수의 반복 단위 등을 갖는다)과 표적화 부분을 포함하는 제2 중합체를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 제1 중합체는 생체 적합성 부분과 제1 표적화 부분을 포함할 수 있고, 제2 중합체는 생체 적합성 부분과, 제1 표적화 부분과는 상이한 제2 표적화 부분을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본원에는 제1 비-관능화 중합체; 임의의 제2 비-관능화 중합체; 표적화 부분을 포함하는 관능화 중합체; 및 치료제를 포함하는, 표적과 결합할 수 있는 치료용 중합체성 나노입자가 기재되는데, 이러한 나노입자는 약 15 내지 약 300개 분자의 관능화 중합체, 또는 약 20 내지 약 200개 분자, 또는 약 3 내지 약 100개 분자의 관능화 중합체를 포함한다.
특별한 양태에서, 본 발명의 나노입자의 제1 또는 제2 거대분자의 중합체는 PLA, PLGA, 또는 PEG, 또는 그의 공중합체이다. 구체적 양태에서, 제1 거대분자의 중합체는 PLGA-PEG 공중합체이고, 제2 거대분자는 PLGA-PEG 공중합체, 또는 PLA-PEG 공중합체이다. 예를 들어, 예시되는 나노입자는 밀도가 약 0.065 g/㎤, 또는 약 0.01 내지 약 0.10 g/㎤인 PEG 코로나를 가질 수 있다.
기재된 나노입자는, 예를 들어 당류를 함유할 수 있는 용액 중에서 실온 또는 25℃에서 적어도 약 3일, 약 4일 또는 적어도 약 5일 동안 안정적일 수 있다 (예를 들어, 거의 모든 활성제를 보유하고 있다).
몇몇 양태에서, 기재된 나노입자는 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 지방 알코올을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 기재된 나노입자는 C8-C30 알코올, 예를 들어 세틸 알코올, 옥탄올, 스테아릴 알코올, 아라키딜 알코올, 도코소날 또는 옥타소날을 포함할 수 있다.
나노입자는 제어 방출 특성을 지닐 수 있는데, 예를 들어 장기간에 걸쳐, 예를 들어 1일, 1주 이상에 걸쳐 특정 양의 활성제를 환자, 예를 들어 환자 내의 특이적 부위에 전달할 수 있다. 몇몇 양태에서, 기재된 나노입자는, 예를 들어 실온 및/또는 37℃ 하의 인산염 완충 용액에 놓아둔 경우에, 활성제 (예: 탁산)의 약 2% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 10% 미만을 실질적으로 즉시 방출시킨다 (예를 들어, 약 1분 내지 약 30분에 걸쳐 방출시킨다).
예를 들어, 치료제를 포함하는 기재된 나노입자는 몇몇 양태에서, 25℃ 하의 수용액에 놓여 진 경우에 실질적으로 a) 총 치료제의 약 0.01 내지 약 20%가 약 1시간 후에 방출되고; b) 치료제의 약 10 내지 약 60%가 약 8시간 후에 방출되며; c) 총 치료제의 약 30 내지 약 80%가 약 12시간 후에 방출되고; d) 총 치료제의 약 75% 이상이 약 24시간 후에 방출되도록 하는 속도로 치료제를 방출시킬 수 있다.
몇몇 양태에서, 기재된 나노입자 또는 기재된 나노입자를 포함하는 조성물을 대상체 또는 환자에게 투여한 후, 환자 중의 치료제의 피크 혈장 농도 (Cmax)는 단독으로 투여된 경우 (예를 들어, 나노입자의 일부로서가 아니다)의 치료제의 Cmax와 비교해서 실질적으로 더 높다.
또 다른 양태에서, 치료제를 포함한 기재된 나노입자는 대상체에게 투여되는 경우에, 단독으로 투여된 치료제의 tmax와 비교해서 실질적으로 더 긴 치료제의 tmax를 가질 수 있다.
이러한 입자의 라이브러리를 형성시킬 수도 있다. 예를 들어, 입자 내의 2개 이상의 중합체의 비를 다양하게 함으로써, 이들 라이브러리는 스크리닝 시험, 고-처리량 검정 등에 유용할 수 있다. 라이브러리 내의 실체는 상기 언급된 바와 같은 특성들에 의해 다양할 수 있는데, 몇몇 경우에는 입자의 한 가지 초과의 특성이 라이브러리 내에서 다양할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 상이한 특성을 지닌 상이한 비의 중합체를 갖는 나노입자의 라이브러리에 관한 것이다. 이러한 라이브러리는 적합한 어떠한 비의 중합체도 포함할 수 있다.
도 1은 상기 언급된 바와 같은 중합체를 이용하여 라이브러리를 생성시킬 수 있다는 것을 예시하고 있다. 예를 들어 도 1에서, 생체 적합성 소수성 중합체, 생체 적합성 친수성 중합체 및 저 분자량 PSMA 리간드를 포함하는 제1 거대분자, 및 생체 적합성 소수성 중합체 및 생체 적합성 친수성 중합체를 포함하는 제2 거대분자를 포함하는 중합체성 입자를 사용하여, 상이한 비의 제1 거대분자와 제2 거대분자를 갖는 입자의 라이브러리를 창출시킬 수 있다.
이러한 라이브러리는 목적하는 특성, 예를 들어 표면 관능도, 표면 전하, 크기, 제타 (ζ) 전위, 소수도, 면역원성을 제어할 수 있는 능력 등을 갖는 입자를 달성하는 데 유용할 수 있다.
구체적인 예로서, 본 발명의 몇몇 양태에서 라이브러리는 본원에 논의된 바와 같은 생체 적합성 중합체 및 저 분자량 리간드의 중합체성 접합체를 포함하는 입자를 포함한다. 도 1을 참고로 하면, 이러한 한 가지 입자가 비-제한적 예로서 제시되어 있다. 상기 도면에서, 본 명세서의 중합체성 접합체를 사용하여 입자 (10)를 형성시킨다. 입자 (10)를 형성하는 중합체는 입자의 표면 상에 존재하는 저 분자량 리간드 (15), 및 생체 적합성 부분 (17)을 포함한다. 몇몇 경우에는, 도시된 바와 같이 표적화 부분 (15)을 생체 적합성 부분 (17)에 접합시킬 수 있다. 그러나, 생체 적합성 부분 (17)의 전부가 표적화 부분 (15)에 접합되는 것으로 도시되지는 않는다. 예를 들어, 몇몇 경우에 입자 (10)와 같은 입자는 생체 적합성 부분 (17)과 저 분자량 리간드 (15)를 포함하는 제1 중합체, 및 생체 적합성 부분 (17)은 포함하지만 표적화 부분 (15)은 포함하지 않는 제2 중합체를 이용하여 형성시킬 수 있다. 제1 중합체와 제2 중합체의 비를 제어함으로써, 상이한 특성을 지닌 입자가 형성될 수 있고, 몇몇 경우에는 이러한 입자의 라이브러리가 형성될 수 있다. 또한, 입자 (10)의 중심 내에 함유된 것은 약물 (12)이다. 몇몇 경우에, 약물 (12)은 소수성 효과로 인해 입자 내에 함유될 수 있다. 예를 들어, 입자의 내부는 입자의 표면과 비교해서 비교적 소수성일 수 있고, 약물은 입자의 비교적 소수성 중심과 회합되는 소수성 약물일 수 있다. 한 양태에서, 치료제는 나노입자의 표면과 회합되고/되거나, 이러한 입자 내에 피막화되고/되거나, 이 입자에 의해 둘러싸여 있고/있거나 상기 입자 전반에 걸쳐 분산된다. 또 다른 양태에서, 치료제는 나노입자의 소수성 코어 내에 피막화된다.
구체적인 예로서, 입자 (10)는 비교적 소수성인 생체 적합성 중합체 및 비교적 친수성인 표적화 부분 (15)을 포함한 중합체를 함유하므로, 입자 형성 동안 보다 큰 농도의 친수성 표적화 부분이 표면 상에 노출되고, 보다 큰 농도의 소수성 생체 적합성 중합체가 입자의 내부 내에 존재한다.
몇몇 양태에서, 생체 적합성 중합체는 소수성 중합체이다. 생체 적합성 중합체의 비-제한적 예에는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 및/또는 폴리(락티드-코-글리콜리드)가 포함된다.
상이한 양태에서, 본 명세서는 1) 중합체성 매트릭스; 2) 임의로, 입자에 대한 연속적 또는 비연속적 쉘을 형성하는 중합체성 매트릭스를 둘러싸고 있거나 이러한 매트릭스 내에 분산되어 있는 양친매성 화합물 또는 층; 3) 중합체성 매트릭스의 일부를 형성할 수 있는 비-관능화 중합체; 및 4) 중합체성 매트릭스의 일부를 형성할 수 있는, 중합체에 공유적으로 부착된 저 분자량 PSMA 리간드를 포함하는 나노입자를 제공한다. 예를 들어, 양친매성 층은 나노입자 내로의 수 침투력을 저하시켜, 약물 피막화 효율을 증강시킬 수 있고, 약물 방출을 느리게할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "양친매성"은 특정 분자가 극성 부분과 비-극성 부분 둘 다를 갖는 특성을 지칭한다. 종종, 양친매성 화합물은 긴 소수성 미부 (tail)에 부착된 극성 두부 (head)를 갖는다. 몇몇 양태에서, 이러한 극성 부분은 물에 가용성인 반면, 비-극성 부분은 물에 불용성이다. 또한, 극성 부분은 형식 양성 전하, 또는 형식 음성 전하를 가질 수 있다. 또 다른 한편, 극성 부분은 형식 양성 전하와 음성 전하 둘 다를 가질 수 있고, 쯔비터이온 또는 내부 염일 수 있다. 본 발명의 목적상, 양친매성 화합물은 다음 화합물 중의 1개 또는 복수 개일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: 천연상 유래된 지질, 계면활성제, 또는 친수성 부분과 소수성 부분 둘 다를 갖는 합성 화합물.
양친매성 화합물의 구체적인 예에는 0.01 내지 60 (중량 지질/w 중합체), 가장 바람직하게 0.1 내지 30 (중량 지질/w 중합체)의 비로 혼입된 인지질, 예를 들어 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 디베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 및 디리그노세로일포스파티딜콜린(DLPC)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 사용될 수 있는 인지질에는 포스파티드산, 포스파티딜 콜린 (포화 지질과 불포화 지질 둘 다를 수반함), 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜 유도체, 카르디오리핀, 및 β-아실-y-알킬 인지질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 인지질의 예에는 포스파티딜콜린, 예를 들어 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린, 디라우로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 디아라키도일포스파티딜콜린 (DAPC), 데베헤노일포스파티딜콜린 (DBPC), 디트리코사노일포스파티딜콜린 (DTPC), 디리그노세로일파티딜콜린 (DLPC); 및 포스파티딜에탄올아민, 예를 들어 디올레오일포스파티딜에탄올아민 또는 1-헥사데실-2-팔미토일글리세로포스포에탄올아민이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 비대칭 아실 쇄를 갖는 (예를 들어, 6개 탄소의 1개 아실 쇄 및 12개 탄소의 또 다른 아실 쇄를 갖는다) 합성 인지질을 사용할 수도 있다.
특별한 양태에서, 양친매성 층을 형성하기 위해 사용될 수 있는 양친매성 화합물은 레시틴이고, 특히 포스파티딜콜린이다. 레시틴은 양친매성 지질이므로, 종종 수성인 그의 주변과 대면하는 친수성 (극성) 두부, 및 서로 대면하고 있는 소수성 미부를 갖는 인지질 이층을 형성한다. 레시틴은, 예를 들어 대두로부터 입수 가능한 천연 지질이라는 이점을 지니고 있고, 이미 기타 전달 장치에 사용하도록 FDA에 의해 승인되었다. 또한, 레시틴과 같은 지질의 혼합물이 한 가지 단일 순수 지질 보다 더 유리하다.
특정의 양태에서, 기재된 나노입자는 양친매성 단층을 갖고 있는데, 이는 해당 층이 인지질 이층은 아니지만, 나노입자 주변 또는 나노입자 내에서 단일 연속적 또는 비연속적 층으로서 존재한다는 것을 의미한다. 양친매성 층은 본 발명의 나노입자와 "회합"되는데, 이는 중합체성 매트릭스에 어느 정도 근접하게 위치하고 있다는 것을 의미하는데, 예를 들어 중합체성 쉘의 외부 주변에 위치하거나 또는 나노입자를 구성하는 중합체 내에 분산되어 있다.
나노입자의 제조
본 명세서의 또 다른 국면은 기재된 나노입자를 제조하는 방법 및 시스템에 관한 것이다. 몇몇 양태에서는, 2가지 이상의 상이한 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)를 상이한 비로 사용하고 이러한 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)로부터 입자를 생성시켜, 입자의 특성을 제어한다. 예를 들어, 하나의 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 저 분자량 PSMA 리간드를 포함할 수 있는 반면, 또 다른 중합체 (예: 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 그의 생체 적합성 및/또는 생성되는 입자의 면역원성을 제어할 수 있는 그의 능력에 대해 선택할 수 있다.
한 양태 세트에서, 입자는 하나 이상의 중합체를 포함하는 용액을 제공하고, 이러한 용액을 중합체 비-용매와 접촉시켜 입자를 생성시킴으로써 형성된다. 상기 용액은 중합체 비-용매와 혼화성이거나 비혼화성일 수 있다. 예를 들어, 수-혼화성 액체, 예를 들어 아세토니트릴은 중합체를 함유할 수 있고, 아세토니트릴을 제어된 속도로 물에 따라 부음으로써 아세토니트릴을 물, 중합체 비-용매와 접촉시킴에 따라 입자가 형성된다. 이어서, 중합체 비-용매와 접촉될 때, 용액 내에 함유된 중합체는 침전하여 입자, 예를 들어 나노입자를 형성할 수 있다. 두 액체는 하나의 액체가 다른 액체에 주위 온도 및 압력 하에 10 중량% 이상의 수준으로 용해되지 않는 경우에 서로 "비혼화성" 또는 혼화성이 아닌 것으로 지칭된다. 전형적으로, 유기 용액 (예: 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름, 테트라히드로포름, 아세톤, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산, 디메틸설폭시드 등)과 수성 액체 (예: 물, 또는 분해된 염 또는 기타 종, 세포 또는 생물학적 매질, 에탄올 등을 함유하는 물)은 서로에 대해 비혼화성이다. 예를 들어, 제1 용액을 제2 용액 내로 따라 부을 수 있다 (적합한 속도 또는 속력 하에). 몇몇 경우에, 입자, 예를 들어 나노입자는 제1 용액이 비혼화성 제2 액체와 접촉함에 따라 형성될 수 있는데, 예를 들어 접촉시 중합체의 침전은 이러한 중합체가, 제1 용액을 제2 액체에 따라 붓는 동안 나노입자를 형성할 수 있게 해주고, 몇몇 경우에는 예를 들어, 도입 속도를 조심스럽게 제어하고 비교적 느린 속도로 유지시킨 경우에, 나노입자가 형성될 수 있다. 이러한 입자 형성의 제어는 단지 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 최적화시킬 수 있다.
표면 관능성, 표면 전하, 크기, 제타 (ζ) 전위, 소수성, 면역원성을 제어할 수 있는 능력 등의 특성은 기재된 공정을 이용하여 고도로 제어할 수 있다. 예를 들어, 입자 라이브러리를 합성할 수 있고, 이를 스크리닝하여 입자가 입자의 표면 상에 존재하는 부분 (예: 저 분자량 PSMA 리간드)의 특이적 밀도를 갖도록 허용해 주는 특별한 중합체 비를 갖는 입자를 확인할 수 있다. 이로써, 과도한 노력없이도, 한 가지 이상의 특이적 특성, 예를 들어 부분들의 특이적 크기 및 특이적 표면 밀도를 갖는 입자를 제조할 수 있게 된다. 따라서, 본 발명의 특정의 양태는 이러한 라이브러리를 이용하는 스크리닝 기술 뿐만 아니라 이러한 라이브러리를 이용하여 확인된 모든 입자에 관한 것이다. 또한, 확인은 적합한 어떠한 방법에 의해서도 일어날 수 있다. 예를 들어, 확인은 직접적 또는 간접적일 수 있거나, 또는 정량적 또는 정성적으로 진행될 수 있다.
몇몇 양태에서, 이미 형성된 나노입자는 리간드-관능화 중합체성 접합체를 제조하기 위해 기재된 바와 유사한 과정을 이용하여 표적화 부분으로 관능화시킨다. 예를 들어, 제1 공중합체 [PLGA-PEG, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 및 폴리(에틸렌 글리콜)]를 치료제와 혼합하여 입자를 형성시킨다. 이어서, 이러한 입자를 저 분자량 리간드와 회합하여, 암을 치료하는 데 사용될 수 있는 나노입자를 형성시킨다. 이 입자를 다양한 양의 저 분자량 리간드와 회합시켜 나노입자의 리간드 표면 밀도를 제어함으로써, 나노입자의 치료적 특징을 변경시킬 수 있다. 더욱이, 예를 들어 분자량, PEG의 분자량, 및 나노입자 표면 전하와 같은 파라미터를 제어함으로써, 극히 정확하게 제어된 입자를 수득할 수 있다.
또 다른 양태에서는, 도 3 및 4에 나타낸 공정과 같은 나노에멀션 공정이 제공된다. 예를 들어, 치료제, 제1 중합체 [예를 들어, 디블록 공중합체, 예를 들면 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG (이들 중의 어느 하나는 리간드, 예를 들어 GL2와 임의로 결합될 수 있다)] 및 임의의 제2 중합체 [예: PL(G)A-PEG 또는 PLA]를 유기 용매와 합하여 제1 유기 상을 형성시킨다. 이러한 제1 상은 약 5 내지 약 50 중량%의 고형물, 예를 들어 약 5 내지 약 40%의 고형물, 또는 약 10 내지 약 30 중량%의 고형물을 포함할 수 있다. 제1 유기 상을 제1 수성 용액과 합하여 제2 상을 형성시킬 수 있다. 유기 용액에는, 예를 들어 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 벤질 알코올, 트윈 80, 스판 (Span) 80 등, 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 특정 양태에서, 유기 상에는 벤질 알코올, 에틸 아세테이트, 및 그의 조합이 포함될 수 있다. 제2 상은 약 1 내지 50 중량%, 예를 들어 약 5 내지 40 중량%일 수 있다. 수성 용액은 나트륨 콜레이트, 에틸 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 및 벤질 알코올 중의 하나 이상과 임의로 조합된 물일 수 있다.
예를 들어, 오일 또는 유기 상은 비-용매 (물)와 단지 부분적으로만 혼화성인 용매를 이용할 수 있다. 따라서, 충분한 낮은 비로 혼합되는 경우 및/또는 유기 용매로 예비-포화시킨 물을 이용하는 경우에, 오일 상은 액체로 잔존한다. 오일 상은 수성 용액으로 유화시킬 수 있고, 액체 비말로서, 예를 들어 고 에너지 분산 시스템, 예를 들어 균질화기 또는 초음파처리기를 이용하여 나노입자로 전단시킬 수 있다. 에멀션의 수성 부분 (달리 "수 상"으로서 공지됨)은 나트륨 콜레이트로 이루어지고 에틸 아세테이트 및 벤질 알코올로 예비-포화시킨 계면활성제 용액일 수 있다.
제2 상을 유화시켜 에멀션 상을 형성시키는 것은 1가지 또는 2가지 유화 단계에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 1차 에멀션을 제조한 다음, 이를 유화시켜 미세 에멀션을 형성시킬 수 있다. 1차 에멀션은, 예를 들어 간단한 혼합, 고압 균질화기, 프로브 초음파처리기, 교반 봉, 또는 회전자-고정자 균질화기를 이용하여 형성할 수 있다. 1차 에멀션은, 예를 들어 균질화기를 통하여 1, 2, 3회 이상 통과시킴으로써 프로브 초음파처리기 또는 고압 균질화를 이용하여 미세 에멀션으로 형성시킬 수 있다. 예를 들어, 고압 균질화기를 이용하는 경우, 사용된 압력은 약 1000 내지 약 8000 psi, 약 2000 내지 약 4000 psi, 약 4000 내지 약 8000 psi, 또는 약 4000 내지 약 5000 psi, 예를 들어 약 2000, 2500, 4000 또는 5000 psi일 수 있다.
용매의 압출을 완료시키고 입자를 고형화시키기 위해서는 용매 증발이나 희석이 필요할 수 있다. 추출 역학 및 보다 측정 가능한 공정 전반에 걸쳐 보다 나은 제어를 위해, 수성 켄치를 통한 용매 희석을 사용할 수 있다. 예를 들어, 에멀션을 냉수 내로 희석시켜, 모든 유기 용매를 용해시켜 켄칭된 상을 형성하기에 충분한 농도가 되도록 할 수 있다. 켄칭은 적어도 부분적으로는 약 5℃ 이하의 온도 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 켄칭에 사용된 물은 실온 보다 낮은 온도 (예: 약 0 내지 약 10℃, 또는 약 0 내지 약 5℃) 하일 수 있다.
몇몇 양태에서, 치료제 (예: 도세탁셀) 모두가 이 단계에서 입자 내에 피막화되는 것은 아니고, 용매 가용화제를 켄칭된 상에 가하여 가용화 상을 형성시킨다. 약물 가용화제는, 예를 들어 트윈 80, 트윈 20, 폴리비닐 피롤리돈, 시클로덱스트란, 나트륨 도데실 설페이트, 또는 나트륨 콜레이트일 수 있다. 예를 들어, 트윈 80을 켄칭된 나노입자 현탁액에 가하여 자유 약물을 가용화시키고, 약물 결정의 형성을 방지시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 약물 가용화제 대 치료제 (예: 도세탁셀)의 비는 약 100:1 내지 약 10:1이다.
가용화된 상을 여과시켜 나노입자를 회수할 수 있다. 예를 들어, 한외여과 막을 이용하여 나노입자 현탁액을 농축시킬 수 있고, 유기 용매, 자유 약물, 및 기타 처리용 보조제 (계면활성제)를 실질적으로 제거할 수 있다. 예시되는 여과는 접선 유동 여과 시스템을 이용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 용질, 미셀, 및 유기 용매는 통과되도록 하면서 나노입자는 잔존시키기에 적합한 공극 크기를 갖는 막을 사용함으로써, 나노입자를 선택적으로 분리시킬 수 있다. 분자량 컷-오프 (cut-off)가 약 300 내지 500 kDa (약 5 내지 25 nm)인 예시 막을 사용할 수 있다.
일정 용적 접근방식을 이용하여 투석여과를 수행할 수 있는데, 이는 투석 여액 (탈이온화 냉수, 예를 들어 약 0 내지 약 5℃, 또는 0 내지 약 10℃)을, 이러한 여액을 현탁액으로부터 제거하는 것과 동일한 속도로 공급 현탁액에 가할 수 있다는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 여과에는 약 0 내지 약 5℃, 또는 0 내지 약 10℃의 제1 온도 및 약 20 내지 약 30℃, 또는 15 내지 약 35℃의 제2 온도를 이용하는 제1 여과가 포함될 수 있다. 예를 들어, 여과에는 약 0 내지 약 5℃에서 약 1 내지 약 6개 투석용적을 처리하는 것과, 약 20 내지 약 30℃에서 1개 이상의 투과용적 (예를 들어, 약 1 내지 약 3 또는 약 1 내지 2개 투석용적)을 처리하는 것이 포함될 수 있다.
나노입자 현탁액을 정제 및 농축시킨 후, 예를 들어 약 0.2 ㎛ 심층 예비-필터를 이용하여 1개, 2개 또는 그 초과의 멸균성 및/또는 심층 필터를 통하여 입자를 통과시킬 수 있다.
나노입자를 제조하는 또 다른 양태에서는, 치료제 (예: 도세탁셀)와 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드와의 공중합체)의 혼합물로 구성된 유기 상이 형성된다. 이러한 유기 상을 대략 1:5 비 (오일 상:수성 상)로 수성 상과 혼합하는데, 수성 상은 계면활성제 및 몇몇 용해된 용매로 구성된다. 1차 에멀션은 상기 두 상의 조합물을 간단히 혼합하거나 회전자-고정자 균질화기를 이용함으로써 형성시킨다. 이어서, 1차 에멀션은 고압 균질화기를 이용함으로써 미세 에멀션으로 형성시킨다. 이어서, 이러한 미세 에멀션은 탈이온수에 혼합 하에 가함으로써 켄칭시킨다. 켄칭물:에멀션 비는 대략 8.5:1이다. 이어서, 트윈 (예: 트윈 80) 용액을 상기 켄칭물에 가하여 전반적으로 대략 2% 트윈을 달성하도록 한다. 이는 피막화되지 않은 자유 약물을 용해시키기 위해 제공된다. 이어서, 나노입자를 원심분리 또는 한외여과/투석여과를 통하여 단리시킨다.
본 제제의 제조에 사용되는 중합체 및 치료제 또는 활성제의 양은 최종 제제와 상이할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 예를 들어, 몇몇 활성제는 나노입자에 완전히 혼입되지 않을 수 있고, 이러한 자유 치료제는, 예를 들어 여과 제거될 수도 있다. 예를 들어 특정 양태에서, 약 20 중량% 활성제 (예: 도세탁셀) 및 약 80 중량% 중합체 (예를 들어, 중합체는 약 2.5 몰% PLA-PEG-GL2 및 약 97.5 몰% PLA-PEG를 포함할 수 있다)가 제제의 제조에 사용되어, 약 10 중량% 활성제 (예: 도세탁셀) 및 약 90 중량% 중합체 (중합체가 약 1.25 몰% PLA-PEG-GL2 및 약 98.75 몰% PLA-PEG를 포함할 수 있는 경우)를 포함하는 최종 나노입자가 생성될 수 있다. 이러한 공정은 약 2 내지 약 20 중량% 치료제, 예를 들어 약 5, 약 8, 약 10, 약 15 중량% 치료제를 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 최종 나노입자를 제공할 수 있다.
치료제
본 발명에 따르면, 예를 들어 치료제 (예: 항암제), 진단제 (예: 조영제; 방사성핵종; 및 형광성, 발광성 및 자기 부분), 예방제 (예: 백신), 및/또는 영양제 (예: 비타민, 미네랄 등)을 포함한 어떠한 작용제도 기재된 나노입자에 의해 전달될 수 있다. 본 발명에 따라서 전달하고자 하는 예시 작용제에는 소분자 (예: 세포독성제), 핵산 (예: siRNA, RNAi, 및 마이크로RNA 작용제), 단백질 (예: 항체), 펩티드, 지질, 탄수화물, 호르몬, 금속, 방사성 원소 및 화합물, 약물, 백신, 면역학적 작용제 등, 및/또는 그의 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 전달하고자 하는 작용제는 암 (예: 전립선 암)을 치료하는 데 유용한 작용제이다.
예를 들어, 표적화 부분이 사용된 경우, 이는 입자가 대상체 내의 특이적 부분에 국재되도록 할 수 있거나 이러한 부위를 표적으로 할 수 있고, 페이로드를 이들 부분에 전달할 수 있다. 특별한 양태에서, 약물 또는 기타 페이로드는 제어 방출 방식으로 입자로부터 방출되고, 특별한 표적화 부위 (예: 종양)와 국소적으로 상호 작용할 수 있다. (예를 들어, "제어 방출 시스템"의 맥락에서) 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제어 방출 (및 이러한 용어의 변수)는 일반적으로, 속도, 간격 및/또는 양에 있어서 제어 가능하거나 또는 선택된 부위에서 특정 물질 (예: 약물)을 방출시키는 것을 포괄하는 것을 의미한다. 제어 방출에는 실질적으로 연속적인 전달, 패턴화된 전달 (예를 들어, 규칙적 또는 비규칙적 시간 간격으로 중단되는, 일정 기간에 걸친 간헐적 전달), 및 선택된 물질 거환의 전달 (예를 들어, 물질을 비교적 단기간 (예: 수 초 또는 수 분)에 걸쳐 투여하는 경우, 예정된 별개의 양으로서 전달된다)이 포괄되는데, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
활성제 또는 약물은 치료제, 예를 들어 항신생물제, 예를 들면 mTor 억제제 [예: 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 또는 에베롤리무스 (everolimus)], 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈크리스틴, 디테르펜 유도체 또는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 (또는 그의 유도체, 예를 들면 DHA-파클리탁셀 또는 PG-파클리탁셀) 또는 도세탁셀일 수 있다.
한 양태 세트에서, 페이로드는 약물 또는 한 가지 초과의 약물의 조합물이다. 이러한 입자는, 예를 들어 표적화 부분을 사용하여, 약물을 함유하는 입자가 대상체 내의 특별한 국한성 위치를 향하도록 할 수 있는 양태, 예를 들어 약물의 국한성 전달이 일어날 수 있도록 하는 양태에 유용할 수 있다. 예시되는 치료제에는 화학요법제, 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신), 젬시타비 (젬자르), 다우노루비신, 프로카바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 베노렐빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴 또는 빈크리스틴; 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테레), 알데스루이킨, 아스파라기나제, 부설판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸캄프토테신 (SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5' 데옥시플루로우리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시시티딘, 5-아자시토신, 5-아자데옥시시토신, 알로푸리놀, 2-클로로아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린 (MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216, 및 그의 유사체, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로캄프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 머스타드, 이포스파미데메포스파미드, 퍼포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸론 A-E, 토무덱스, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비르, 발라시클로비르, 강시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주마브, 트라스투주마브, 리툭시마브, 5-플루오로우라실, 및 그의 조합물이 포함된다.
잠재적으로 적합한 약물의 비-제한적 예에는 항암제, 예를 들어 도세탁셀, 미톡산트론 및 미톡산트론 히드로클로라이드가 포함된다. 또 다른 양태에서, 페이로드는 항암 약물, 예를 들어 20-epi-1,25 디히드록시비타민 D3, 4-이포메아놀, 5-에티닐우라실, 9-디히드로탁솔, 아비라테론, 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아실피일벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스루이킨, all-tk 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미독스, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴리드, 혈관형성 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스, 안트라마이신, 항-등쪽화결정 형태발생 단백질-1, 항에스트로겐제, 항네오플라스톤, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아피디콜린 글리시네이트, 세포소멸 유전자 조정제, 세포소멸 조절제, 아푸린산, ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아스파라기나제, 아스페를린, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악신나스타틴 1, 악신나스타틴 2, 악신나스타틴 3, 아자시티딘, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 아제테파, 아조토마이신, 바카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, 벤조콜린, 벤조데파, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, BFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비산트렌 히드로클로라이드, 비사주이디닐스페르민, 비스나피드, 비스나피드 디메실레이트, 비스트라텐 A, 비젤레신, 블레오마이신, 블레오마이신 설페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트, 브레퀴나르 나트륨, 브로피리민, 부도티탄, 부설판, 부티오닌 설폭시민, 칵티노마이신, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 칼루스테론, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카라세라이데, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르복사미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, 카레스트 M3, 카르무스틴, 에아른 700, 연골 유래 억제제, 카루비신 히드로클로라이드, 카르젤레신, 카세인 키나제 억제제, 카스타노스페르닌, 세크로핀 B, 세데핀골, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로린, 클로로퀴녹살린 설폰아미드, 시카프로스트, 시롤레마이신, 시스플라틴, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트리마졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브레타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌, 크람베시딘 816, 크리스나톨, 크리스나톨 메실레이트, 크립토피신 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 시클로펜탄트라퀴논, 시클로포스파미드, 시클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 세포용해 인자, 시토스타틴, 다카르바진, 다클릭시마브, 닥티노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 데히드로디뎀닌 B, 데스롤렐린, 덱시포스파미드, 덱소르마플라틴, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 디뎀닌 B, 디독스, 디에티히오르스페르민, 디히드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신, 디페닐 스피로무스틴, 도세탁셀, 도코사놀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로나비놀, 두아조마이신, 두오칸니신 SA, 에브셀렌, 에코무스틴, 에다트렉세이트, 에델포신, 에드레콜로마브, 에플로미틴, 에플로미틴 히드로클로라이드, 엘레멘, 엘사르니트루신, 에미테푸르, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드, 에프리스테리드, 에르불로졸, 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템, 에소루비신 히드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에스트로겐 작동제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 엑세메스탄, 파드로졸, 파드로졸 히드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플레젤라스틴, 플록수리딘, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드, 플루오우라실, 플루로시타빈, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포스트리에신, 포스트리에신 나트륨, 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 갈륨 니트레이트, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 젬시타빈, 젬시타빈 히드로클로라이드, 글루타치온 억제제, 헵설팜, 헤레굴린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 히드록시우레아, 히페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이다루비신 히드로클로라이드, 이독시펜, 이드라만톤, 이포스파미드, 이노포신, 일로마스타트, 이미다조아크리돈, 이미퀴모드, 면역자극제 펩티드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 작동제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터루킨, 이오벤구안, 요오도독소루비신, 이프로플라틈, 이리노테칸, 이리노테칸 히드로클로라이드, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤가졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 자스플라키놀리드, 카할라리드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오티드, 란레오티드 아세테이트, 레이나마이신, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제성 인자, 백혈구 알파 인터페론, 류프롤리드 아세테이트, 류프롤리드/에스트로겐/프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 리아로졸 히드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친지성 이당류 펩티드, 친지성 백금 화합물, 리소클린아미드, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로메트렉솔 나트륨, 로무스틴, 로니다민, 로속산트론, 로속산트론 히드로클로라이드, 로바스타틴, 록소리빈, 루르토테칸, 루테튬 텍사피린 리소필린, 용해성 펩티드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마소프로콜, 마스핀, 마트릴리신 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 마이탄신, 메클로르에타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 머캅토퓨린, 메테렐린, 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메토클로프라미드, 메토프린, 메투레데파, 미세조류 (microalgal) 단백질 키나제 C 억제제, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토구아존, 미토락톨, 미토말신, 미토마이신, 미토마이신 유사체, 미토나피드, 미토스페르, 미토탄, 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모파로텐, 몰그라모스팀, 모노클로날 항체, 인간 융모막 성선자극 호르몬, 모노포스포릴 지질 a/미코박테륨 세포벽 SK, 모피다몰, 다중 약물 내성 유전자 억제제, 다중 종양 억제인자 1에 의거한 요법, 머스타드 항암제, 미카페록시드 B, 미코박테리아성 세포벽 추출물, 미코페놀산, 미리아포론, n-아세틸디날린, 나파렐린, 나그레스팁, 날록손/펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩티다제, 닐루타미드, 니사마이신, 산화질소 조정제, 니트록시드 항산화제, 니트룰린, 노코다졸, 노갈라마이신, n-치환된 벤자미드, O6-벤질구아닌, 옥트레오티드, 오키세논, 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤, 온단세트론, 오라신, 경구 사이토킨 유도제, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 옥시수란, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일리족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤리프틴, 페가스파르가제, 펠데신, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 펜트로졸, 펩로마이신 설페이트, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 페릴릴 알코올, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스파타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피포브로만, 피포설판, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 히드로클로라이드, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피메르 나트륨, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립선 암종 항안드로겐제, 프로테아솜 억제제, 단백질 A에 의거한 면역 조정제, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 푸로마이신, 푸로마이신 히드로클로라이드, 푸르푸린스, 피라조루린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, RAS 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, RAS 억제제, RAS-GAP 억제제, 레텔리프틴 탈메틸화, 레늄 RE 186 에티드로네이트, 리족신, 리보프린, 리보자임, RH 레티나르니드, RNAi, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르티드, 로퀴니멕스, 루비기논 B1, 루복실, 사핀골, 사핀골 히드로클로라이드, 사인토핀, 사르크누, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀, SDI1 유사작용제, 세무스틴, 세네센스 유래된 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 변환 억제제, 신호 변환 조정제, 심트라젠, 단일 쇄 항원 결합성 단백질, 시조피란, 소부족산, 나트륨 보로캅테이트, 나트륨 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합성 단백질, 소네르민, 스파르포사페 나트륨, 스파르포스산, 스파르소마이신, 스피카마이신 D, 스피로게르마늄 히드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스플레노펜틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기 세포 분할 억제제, 스티피아미드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트로멜리신 억제제, 설피노신, 설로페누르, 과활성 혈관활성 내장 펩티드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리소마이신, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오디드, 타우로무스틴, 타자로텐, 테코갈란 나트륨, 테가푸르, 텔루라피릴륨, 텔로머라제 억제제, 텔록산트론 히드로클로라이드, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테록시론, 테스톨락톤, 테트라클로로데카옥시드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도미드, 티아미프린, 티오코랄린, 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 유사작용제, 티말파스틴, 티모포이에틴 수용체 작동제, 티모트리난, 갑상선 자극 호르몬, 티아조푸린, 틴 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸 히드로클로라이드, 톱센틴, 토레미펜, 토레미펜 시트레이트, 토티포텐트 줄기 세포 인자, 해독 억제제, 트레스톨론 아세테이트, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트리프토렐린, 트로피세트론, 투불로졸 히드로클로라이드, 투로스테리드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 우라실 머스타드, 우레데파, 우로제니탈 시누스-유래 성장 억제성 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오티드, 바리올린 B, 벨라레솔, 베라민, 베르딘스, 베르테포르핀, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 빈데신 설페이트, 비네피딘 설페이트, 빈글리시네이트 설페이트, 빈루이로신 설페이트, 빈노렐빈 또는 빈노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 설페이트, 빈살틴, 빈졸리딘 설페이트, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴, 질라스코르브, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 또는 조루비신 히드로클로라이드일 수 있다.
제약 제제
본원에 기재된 나노입자는 본 발명에 따르는 또 다른 국면에 따라서, 제약상 허용되는 담체와 합하여 제약 조성물을 형성할 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 담체는 다음에 기재되는 바와 같은 투여 경로, 표적 조직의 위치, 전달되는 약물, 약물의 전달 기간 등을 기준으로 하여 선택할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 당해 분야에 공지된 모든 수단, 예를 들어 경구 및 비경구 경로에 의해 환자에게 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 인간 뿐만 아니라 비-인간, 예를 들어 포유류, 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 지칭한다. 예를 들어, 비-인간은 포유류 (예: 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)일 수 있다. 특정의 양태에서는 비경구 경로가 바람직한데, 이는 소화관에서 발견되는 소화 효소와의 접촉을 피하기 때문이다. 이러한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 주사 (예: 정맥내, 피하 또는 근육내, 복강내 주사), 직장, 질내, 국소 (산제, 크림, 연고 또는 비말로써), 또는 흡입 (분무로써)에 의해 투여할 수 있다.
특별한 양태에서, 본 발명의 나노입자는 이를 필요로 하는 대상체에게 전신으로 투여하는데, 예를 들어 IV 주입 또는 주사에 의해 투여한다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균성 주사용 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 제제화할 수 있다. 멸균성 주사용 제제는 또한, 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의 멸균성 주사용 용제, 현탁제 또는 에멀션일 수 있는데, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용제로서 존재할 수 있다. 특히, 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S P., 및 등장성 염화나트륨 용액일 수 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위하여, 어떠한 블랜드 고정유를 이용할 수 있는데, 이에는 합성 모노- 또는 디글리세라이드가 포함된다. 또한, 지방산, 예를 들어 올레산이 주사제의 제조에 사용된다. 한 양태에서는, 본 발명의 접합체를, 1% (w/v) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 0.1% (v/v) TWEEN™ 80을 포함하는 담체 유체에 현탁시킨다. 주사용 제제는, 예를 들어 세균-보유성 필터를 통하여 여과시키거나, 또는 사용하기 전에 멸균성 수 또는 기타 멸균성 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균성 고형 조성물 형태의 멸균화제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고형 투여 형태에는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고형 투여 형태에서는, 피막화되거나 피막화되지 않은 접합체를 하나 이상의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충진제 또는 연장제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 실릭산, (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 특정의 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 그의 혼합물과 혼합한다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 이러한 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
PSMA-표적화 입자의 정확한 투여량은 치료하고자 하는 환자의 관점에서 개개의 의사가 선택하는데, 일반적으로 투여량 및 투여는 치료하고자 하는 환자에게 유효량의 PSMA-표적화 입자를 제공하도록 조정한다는 것을 인지해야 할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 PSMA-표적화 입자의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 유발시키는 데 필요한 양을 지칭한다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, PSMA-표적화 입자의 유효량은 목적하는 생물학적 종말점, 전달하고자 하는 약물, 표적 조직, 투여 경로 등과 같은 요인들에 따라서 다양할 수 있다. 예를 들어, 항암 약물을 함유하는 PSMA-표적화 입자의 유효량은 목적하는 기간에 걸쳐 목적하는 양에 의해 종양 크기를 감소시켜 주는 양일 것이다. 고려할 수 있는 부가의 요인에는 질병 상태의 중증도; 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 성별; 식이, 투여 시간 및 투여 횟수; 병용 약물; 반응 민감도; 및 요법에 대한 내성/반응이 포함된다.
본 발명의 나노입자는 투여 용이성 및 투여량 균일도를 위해 투여 단위 형태로 제제화할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 표현 "투여 단위 형태"는 치료하고자 하는 환자에게 적당한 나노입자의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 사용량은 신중한 의학적 판단 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 것이란 사실을 인지해야 할 것이다. 어떠한 나노입자에 대해서도, 치료상 유효 용량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 평가할 수 있다. 동물 모델을 또한 사용하여 목적하는 농도 범위 및 투여 경로를 달성한다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 인간에게 투여하기에 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 나노입자의 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험용 동물에서 표준 제약 과정에 의해 결정할 수 있는데, 예를 들면 ED50 (이 용량은 집단의 50%에게서 치료상 유효하다) 및 LD50 (이 용량은 집단의 50%에게 치사적이다)을 결정한다. 독성 대 치료 효과의 용량 비가 치료 지수이고, 이는 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 치료 지수가 큰 제약 조성물이 몇몇 양태에서 유용할 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득한 데이터를 인간에게 사용하기 위한 투여량 범위를 표준화시키는 데 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐, 또는 약 8 ppm 미만, 또는 약 6 ppm 미만의 팔라듐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에는 중합체성 접합체 PLA-PEG-GL2를 갖는 나노입자를 포함하는 조성물이 제공되는데, 이러한 조성물은 약 10 ppm 미만의 팔라듐을 갖고 있다.
예시 양태에서, 각각 치료제; 나노입자의 총 중합체 함량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 30 몰%, 또는 약 0.1 내지 약 20 몰%, 또는 약 0.1 내지 약 10 몰%, 또는 약 1 내지 약 5 몰%의, 분자량이 약 100 g/mol 내지 500 g/mol인 리간드와 접합되는 PLGA-PEG 공중합체 또는 PLA-PEG 공중합체를 포함하는 제1 거대분자 및 표적화 부분과 결합되지 않는 PLGA-PEG 공중합체 또는 PLA-PEG 공중합체를 포함하는 제2 거대분자를 포함하는 복수 개의 나노입자; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 기재되어 있다. 예를 들어, 제1 공중합체는 총 중합체 함량을 기준으로 하여 약 0.001 내지 5 중량%의 리간드를 가질 수 있다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 나노입자 및 동결시키기에 적합한 용액, 예를 들어 수크로스 용액을 나노입자 현탁액에 가하는 것을 포함한, 동결시키기에 적합한 조성물이 고려된다. 수크로스는, 예를 들어 동결시 해당 입자가 응집되지 못하게 해주는 냉동보호제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 본원에는 복수 개의 기재된 나노입자, 수크로스 및 물을 포함하는 나노입자 제제가 제공되는데, 이러한 나노입자/수크로스/물은 약 3-30%/10-30%/50-90% (w/w/w) 또는 약 5-10%/10-15%/80-90% (w/w/w)이다.
치료 방법
몇몇 양태에서는, 본 발명에 따르는 표적화 입자를 사용하여 질병, 장애 및/또는 질환의 한 가지 이상 증상 또는 특징을 치료, 완화, 회복, 구제하거나; 한 가지 이상 증상 또는 특징의 발병을 지연하거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 감소시키고/시키거나 발생을 저하시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 표적화 입자를 사용하여 고형 종양, 예를 들어 암 및/또는 암 세포를 치료할 수 있다. 특정의 양태에서, 본 발명의 표적화 입자를 사용하여, PSMA가 이를 필요로 하는 대상체 내의 암 세포 표면 상에 또는 종양 신생혈관계 (전립선 또는 비-전립선 고형 종양의 신생혈관계 포함)에서 발현되는 모든 암을 치료할 수 있다. PSMA-관련 적응증의 예에는 전립선 암, 유방 암, 비소세포 폐암, 결장직장 암종 및 교모세포종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "암"에는 전악성 암뿐만 아니라 악성 암이 포함된다. 암에는 전립선암, 위암, 결장직장암, 피부암, 예를 들어 흑색종 또는 기저 세포 암종, 폐암, 유방암, 두경부암, 기관지암, 췌장암, 방광암, 뇌 또는 중추 신경계암, 말초 신경계암, 식도암, 구강 또는 인두암, 간암, 신장암, 고환암, 담관암, 소장 또는 맹장암, 타액선암, 갑상선암, 부신암, 골육종, 연골육종, 혈액학적 조직암 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "암 세포"는 종양의 형태이거나, 대상체 내에 단독으로 존재하거나 (예: 백혈병 세포) 또는 암으로부터 유래된 세포주일 수 있다.
암은 각종 신체적 증상과 연관이 있을 수 있다. 암의 증상은 일반적으로, 종양의 유형과 위치에 좌우된다. 예를 들어, 폐암은 기침, 숨참, 및 가슴 통증을 유발시킬 수 있는 반면, 결장암은 종종, 설사, 변비 및 혈변을 유발시킨다. 그러나, 몇 가지 예를 제공하기 위해, 다음 증상이 종종 일반적으로 많은 암과 연관이 있다: 발열, 오한, 식은땀, 기침, 호흡곤란, 체중 감소, 식욕 감퇴, 식욕부진, 구토, 오심, 설사, 빈혈, 황달, 간비대, 객혈, 피로, 권태감, 인지 기능부전, 우울증, 호르몬 장애, 호중구 감소증, 통증, 비-치유성 상처, 림프절 비대, 말초 신경병증, 및 성기능 이상.
본 발명의 한 국면에서는, 암 (예: 전립선암 또는 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 양태에서, 암 치료 방법은 치료상 유효량의 본 발명의 표적화 입자를, 목적하는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 시간 동안, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 특정의 양태에서, 본 발명의 표적화 입자의 "치료상 유효량"은 암의 한 가지 이상 증상 또는 특징을 치료, 완화, 회복, 구제하거나; 한 가지 이상 증상 또는 특징의 발병을 지연하거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 감소시키고/시키거나 발생을 저하시키는 데 유효한 양이다.
본 발명의 한 국면에서는, 본 발명의 조성물을 암 (예: 전립선암)으로 인해 고통받고 있는 대상체에게 투여하는 방법이 제공된다. 몇몇 양태에서, 목적하는 결과 (즉, 암의 치료)를 달성하기에 필요한 양 및 시간 동안 상기 입자를 대상체에게 투여한다. 본 발명의 특정의 양태에서, 본 발명의 표적화 입자의 "치료상 유효량"은 암의 한 가지 이상 증상 또는 특징을 치료, 완화, 회복, 구제하거나; 한 가지 이상 증상 또는 특징의 발병을 지연하거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 감소시키고/시키거나 발생을 저하시키는 데 유효한 양이다.
본 발명의 치료적 프로토콜은 본 발명의 표적화 입자의 치료상 유효량을 건강한 개체 (즉, 암의 어떠한 증상도 나타내지 않고/않거나 암으로 진단받은 적이 없는 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 건강한 개체는 암이 발생하고/하거나 암 증상이 발병하기 전에 본 발명의 표적화 입자로 "면역"시킬 수 있고; 위험에 놓인 개체 (예를 들어, 암 가족력이 있는 환자; 암 발생과 연관된 한 가지 이상의 유전적 돌연변이를 갖고 있는 환자; 암 발생과 연관된 유전적 다형증을 갖고 있는 환자; 암 발생과 연관된 바이러스에 의해 감염된 환자; 암 발생과 연관된 습관 및/또는 생활방식을 갖고 있는 환자 등)는 암 증상 발병과 실질적으로 동시에 치료할 수 있다 (예를 들어, 48시간 이내, 24시간 이내, 또는 12시간 이내). 물론, 암이 있는 것으로 공지된 개체는 본 발명의 치료를 어느 때에도 받을 수 있다.
기타 양태에서, 본 발명의 나노입자를 사용하여 암 세포, 예를 들어 전립선암 세포의 성장을 억제시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "암 세포의 성장을 억제시키는" 또는 "암 세포의 성장 억제"는 암 세포 증식 및/또는 이동 속도를 느리게 하거나, 암 세포 증식 및/또는 이동을 저지시키거나, 또는 암 세포를 사멸시켜, 암 세포 성장 속도가, 처리되지 않은 대조군 암 세포의 관찰되거나 예측된 성장 속도와 비교해서 저하되도록 하는 것을 지칭한다. 용어 "성장을 억제하는" 것은 암 세포 또는 종양의 크기 감소 또는 소멸을 지칭할 뿐만 아니라 그의 전이 가능성을 저하시키는 것을 지칭할 수도 있다. 바람직하게는, 이러한 세포성 수준 상의 억제는 환자에게서 암의 크기를 감소시킬 수 있거나, 암의 성장을 방지할 수 있으며, 암의 침습력을 저하시킬 수 있거나, 또는 암의 전이를 예방 또는 억제시킬 수 있다. 당업자는 적합한 각종 지표에 의해, 암 세포 성장이 억제되는 지를 용이하게 결정할 수 있다.
암 세포 성장의 억제는, 예를 들어 암 세포를 특별한 세포 주기 상에서 저지시킴으로써, 예를 들어 세포 주기의 G2/M 상에서 저지시킴으로써 명백히 입증할 수 있다. 암 세포 성장의 억제는 암 세포 또는 종양 크기의 직접 또는 간접적 측정에 의해 명백히 입증할 수도 있다. 인간 암 환자에서는, 이러한 측정이 일반적으로, 널리 공지된 영상화 방법, 예를 들어 자기 공명 영상화, 컴퓨터 축상 단층촬영술 및 X선을 이용하여 이루어진다. 암 세포 성장은 또한, 예를 들어 순환성 암배아성 항원, 전립선 특이적 항원 또는 암 세포 성장과 상관이 있는 기타 암-특이적 항원의 수준을 결정함으로써 간접적으로 결정할 수도 있다. 암 성장의 억제는 또한 일반적으로, 대상체의 생존 연장 및/또는 건강 증대 및 행복과 상관이 있다.
또한, 본원에는 본원에 기재된 나노입자 (활성제 포함)를 환자에게 투여하는 방법이 제공되는데, 환자에게 투여시 상기 나노입자는 활성제 단독의 투여 (즉, 기재된 나노입자로서의 투여가 아니다)와 비교해서 분배 용적을 실질적으로 감소시키고/시키거나 자유 Cmax를 실질적으로 감소시킨다.
< 실시예 >
본 발명이 다음에 일반적으로 기재되긴 하지만, 본 발명의 특정 국면 및 양태를 예시할 목적으로만 포함되고, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는 하기 실시예를 참고로 하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1: 저 분자량 PSMA 리간드 ( GL2 )의 합성
Figure pct00018
5 g (10.67 mmol)의 출발 화합물을 150 ml의 무수 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 알릴 브로마이드 (6.3 ml, 72 mmol) 및 K2CO3 (1.47 g, 10.67 mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하며, 조 물질을 AcOEt에 용해시키고, pH가 중성이 될 때까지 H2O로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 (무수)로 건조시키고 증발시켜 5.15 g (95%)의 물질을 수득하였다 (CH2Cl2:MeOH 20:1 중의 TLC Rf = 0.9, 출발 화합물 Rf = 0.1; 닌히드린과 자외선을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00019
CH3CN (50 ml) 중의 화합물 (5.15 g, 10.13 mmol) 용액에 Et2NH (20 ml, 0.19 mol)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt 3:2)에 의해 정제하여 2.6 g (90%)을 수득하였다 (CH2Cl2:MeOH 10:1 중의 TLC Rf = 0.4; 닌히드린 (화합물은 자주색이다)을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00020
Figure pct00021
-78℃에서 CH2Cl2 (143 ml) 중의 디알릴 글루타메이트 (3.96 g, 15 mmol) 및 트리포스겐 (1.47 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (28 ml) 중의 Et3N (6.4 ml, 46 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, CH2Cl2 (36 ml) 용액 중의 리신 유도체 (2.6 g, 9.09 mmol)를 -78℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 2회 세척하며, MgSO4 (무수) 상으로 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt 3:1→2:1→AcOEt)에 의해 정제하여 4 g (82%)을 수득하였다) (CH2Cl2:MeOH 20:1 중의 TLC Rf = 0.3; 닌히드린을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00022
Figure pct00023
0℃에서 무수 CH2Cl2 (40 ml) 중의 화합물 (4 g, 7.42 mmol) 용액에 TFA (9 ml)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 완전히 건조할 때까지 용매를 진공 하에 제거하여 4.1 g을 수득하였다 (정량적) (CH2Cl2:Me0H 20:1 중의 TLC Rf = 0.1; 닌히드린을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00024
Figure pct00025
DMF (무수) (62 ml) 중의 화합물 (2 g, 3.6 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (0.7 g, 0.6 mmol) 및 모르폴린 (5.4 ml, 60.7 mmol)을 아르곤 하 0℃에서 가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 CH2Cl2로 2회 세척한 다음, H2O에 용해시켰다. pH가 매우 염기성이 될 때까지, 상기 용액에 NaOH의 묽은 용액 (0.01 N)을 가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 CH2Cl2, AcOEt, 및 MeOH-CH2Cl2의 혼합물 (1:1)로 다시 세척하고, H2O에 용해시키며, 앰버라이트 (Amberlite) IR-120 H+ 수지로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 화합물을 MeOH로 침전시켜 1 g (87 %)의 GL2를 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 2: 저 분자량 PSMA 리간드 ( GL1 )의 합성
Figure pct00027
130 mg (0.258 mmol)의 출발 화합물을 3 ml의 DMF (무수)에 용해시켰다. 이 용액에 알릴 브로마이드 (150 ㎕, 1.72 mmol) 및 K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol)를 가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 용매를 제거하며, 조 생성물을 AcOEt에 용해시키고, pH가 중성이 될 때까지 H2O로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 (무수)로 건조시키고 증발시켜 130 mg (93%)을 수득하였다 (CH2Cl2:MeOH 20:1 중의 TLC Rf = 0.9, 출발 화합물 Rf = 0.1; 닌히드린과 자외선을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00028
Figure pct00029
0℃에서 무수 CH2Cl2 (2 ml) 중의 화합물 (120 mg, 0.221 mmol) 용액에 TFA (1 ml)를 가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물을 가한 다음 다시 제거하며, CH2Cl2을 가하고, 완전히 건조할 때까지 다시 제거하여 120 mg을 수득하였다 (정량적) (CH2Cl2:MeOH 20:1 중의 TLC Rf = 0.1; 닌히드린과 자외선을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00030
Figure pct00031
-78℃에서 CH2Cl2 (4 ml) 중의 디알릴 글루타메이트 (110 mg, 0.42 mmol) 및 트리포스겐 (43 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 CH2Cl2 (0.8 ml) 중의 Et3N (180 ㎕, 1.3 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, CH2Cl2 (1 ml) 및 Et3N (70 ㎕, 0.5 mmol)의 용액 중의 페닐알라닌 유도체 (140 mg, 0.251 mmol)를 -78℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, H2O로 2회 세척하며, MgSO4 (무수) 상으로 건조시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt 3:1)에 의해 정제하여 100 mg (57%)을 수득하였다 (CH2Cl2:MeOH 20:1 중의 TLC Rf = 0.3; 닌히드린과 자외선을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00032
Figure pct00033
CH3CN (1 ml) 중의 출발 물질 (60 mg, 0.086 mmol) 용액에 Et2NH (1 ml, 10 mmol)을 가하였다. 이 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt 2:1)에 의해 정제하여 35 mg (85%)을 수득하였다 (CH2Cl2:MeOH 10:1 중의 TLC Rf = 0.5, 출발 화합물 Rf - 0.75; 닌히드린 (화합물은 자주색이다)과 자외선을 이용하여 밝혀냄).
Figure pct00034
Figure pct00035
DMF (무수; 1.5 ml) 중의 화합물 (50 mg, 0.105 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (21 mg, 0.018 mmol) 및 모르폴린 (154 ㎕, 1.77 mmol)을 아르곤 하 0℃에서 가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 CH2Cl2로 2회 세척한 다음, H2O에 용해시켰다. pH가 매우 염기성이 될 때까지, 상기 용액에 NaOH의 묽은 용액 (0.01 N)을 가하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 고체를 CH2Cl2, AcOEt, 및 MeOH-CH2Cl2의 혼합물 (1:1)로 다시 세척하고, H2O에 용해시키며, 앰버라이트 IR-120 H+ 수지로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 화합물을 MeOH로 침전시켜 25 mg (67 %)의 GL1을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 3: PLA - PEG 의 제조
본 합성은 d,l-락티드를 매크로-개시제로서 α-히드록시-ω-메톡시폴리(에틸렌 글리콜)을 이용하여 개환 중합 반응시킴으로써 수행하고, 다음에 제시된 바와 같이, 촉매로서 주석 (II) 2-에틸헥사노에이트를 이용하여 승온 하에 수행하였다 (PEG Mn 약 5,000 Da; PLA Mn 약 16,000 Da; PEG-PLA Mn 약 21,000 Da):
Figure pct00037
이 중합체는 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 이를 헥산과 디에틸 에테르의 혼합물에 침전시킴으로써 정제하였다. 이 단계로부터 회수한 중합체는 오븐에서 건조시킬 것이다.
실시예 4: PLA - PEG - 리간드 제조
도 2에 도시된 본 합성은 FMOC, BOC 리신을 디메틸 포름아미드 중의 알릴 브로마이드 및 탄산칼륨과 반응시킴으로써, FMOC, BOC 리신을 FMOC, BOC, 알릴 리신으로 전환시키면서 출발한 다음, 아세토니트릴 중의 디에틸 아민으로 처리하였다. 이어서, BOC, 알릴 리신을 트리포스겐 및 디알릴 글루타메이트와 반응시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 "GL2P"을 형성하였다.
이어서, 이러한 GL2P 중의 리신의 측쇄 아민은, EDC 및 NHS를 수반하는 히드록실-PEG-카르복실산을 부가함으로써 PEG화하였다. GL2P와 PEG의 접합은 아미드 연결을 통해서 이루어진다. 이와 같이 생성된 화합물의 구조는 표지된 "H0-PEG-GL2P"이다. PEG화 후, d,l-락티드를 개시제로서 H0-PEG-GL2P 중의 히드록실 기를 이용하는 개환 중합 반응 (ROP)을 이용하여, 폴리락티드 블록 중합체를 에스테르 결합을 통하여 HO-PEG-GL2P에 부착시켜 "PLA-PEG-GL2P"를 수득하였다. 주석 (II) 2-에틸 헥사노에이트가 개환 중합 반응용 촉매로서 사용되었다.
마지막으로, 디클로로메탄 중의 모르폴린 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (촉매로서)을 이용하여 PLA-PEG-GL2P 상의 알릴 기를 제거하여 최종 생성물 PLA-PEG-리간드를 수득하였다. 최종 화합물을 30/70% (v/v) 디에틸 에테르/헥산에 침전시킴으로써 정제하였다.
실시예 5: 나노입자 제조-나노침전
GL1 또는 GL2 리간드를 이용하여 나노입자를 제조할 수 있다. PSMA 결합에 있어 결정적이지 않은 영역 내에 위치한 자유 아미노 기를 갖는 우레아계 PSMA 억제제 GL2는 반응식 1에 제시된 과정에 따라서 시판용 출발 물질 Boc-Phe(4NHFmoc)-OH 및 디알릴 글루탐산으로부터 합성하였다. 나노침전을 이용하여 나노입자를 형성하였다: 중합체 리간드 접합체를 입자 흡수를 추적하기 위한 기타 작용제 및 약물과 함께 수 혼화성 유기 용매에 용해시켰다. 리간드 표면 밀도를 조정하기 위한 부가의 비-관능화 중합체를 포함할 수 있다. 중합체 용액을 수성 상에 분산시키고, 이로써 생성되는 입자를 여과에 의해 수집하였다. 이러한 입자를 건조시킬 수 있거나 또는 입자를 대상으로 하여 시험관 내에서 세포 흡수에 관하여 또는 생체 내에서 항전립선 종양 활성에 관하여 즉시 시험할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00038
실시예 6: 나노입자 제조 - 에멀션 공정
2% 폴리(락티드-코-글리콜리드)-폴리(에틸렌 글리콜) 디블록 공중합체 (PLGA-PEG; 45 kDa-5 kDa), 2% 폴리(D,L-락티드) (PLA; 8.5 kDa), 및 1% 도세탁셀 (DTXL)을 포함한 5% 고형물 (wt%)로 구성된 유기 상을 형성하였는데, 도세탁셀은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00039
유기 용매는 에틸 아세테이트 (EA) 및 벤질 알코올 (BA)인데, BA는 유기 상의 20% (wt%)를 차지한다. BA를 일부 사용하여 도세탁셀을 가용화시켰다. 유기 상을 대략 1:5 비 (오일 상:수성 상)로 수성 상과 혼합하였는데, 수성 상은 수 중의 0.5% 나트륨 콜레이트, 2% BA, 및 4% EA (wt%)로 구성된다. 1차 에멀션은 상기 두 상의 조합물을 간단히 혼합하거나 회전자-고정자 균질화기를 이용함으로써 형성시킨다. 이어서, 1차 에멀션은 프로브 초음파처리기 또는 고압 균질화기를 이용함으로써 미세 에멀션으로 형성시킨다.
이어서, 이러한 미세 에멀션은 탈이온수의 냉각 켄칭물 (0 내지 5℃)에 혼합 하에 가함으로써 켄칭시킨다. 켄칭물:에멀션 비는 대략 8.5:1이다. 이어서, 트윈 80의 25% (wt%) 용액을 상기 켄칭물에 가하여 전반적으로 대략 2% 트윈 80을 달성하도록 한다. 이어서, 나노입자를 원심분리 또는 한외여과/투석여과를 통하여 단리시킨다. 이어서, 나노입자 현탁액을 냉동보호제, 예를 들어 10 중량% 수크로스를 이용하여 냉동시킬 수 있다.
PLGA-PEG 공중합체 이외에도 PLA를 부가하는 것이 약물 부하를 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다. BA 자체를 사용하는 것이 또한 피막화 효율을 증가시키는 작용을 하여, BA가 DTXL을 가용화시키는 데 요구되지 않은 경우일지라도 피막화 효율을 증가시킬 수 있다. 켄칭물의 온도가 약물 부하에 있어 결정적 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 찬 켄칭물 (일반적으로 0 내지 5℃에서 유지됨)의 사용이, 실온 켄칭물을 사용한 경우의 약물 부하와 비교해서 약물 부하를 상당히 증가시켰다.
DTXL는 극히 낮은 수 용해도를 갖고 있고, 피막화되지 않은 DTXL이 종종, 형성된 나노입자로부터 단리시키기가 어려운 결정을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 미세 에멀션을 켄칭한 후에, 약물 가용화제 (트윈 80)을 가하였다. 트윈 80은 DTXL 결정을 효과적으로 가용화시킬 수 있고, DTXL 결정의 형성을 방지시키고/시키거나 미세 에멀션을 켄칭한 경우에 형성되었던 모든 DTXL 결정을 효과적으로 가용화시킴으로써 피막화되지 않은 DTXL로부터 나노입자를 단리시킬 수 있게 해준다. 나노에멀션 조건의 표준 세트는 다음과 같다:
대조군:
Figure pct00040
첨가제로서 단독중합체를 부가하면, 다음에 제시된 바와 같이 약물 부하는 증가되었지만, 입자 크기는 감소되었다:
Figure pct00041
켄칭 온도:
비교를 위해 사용된 대조군은 상기 대조군과 상이한데, 이는 이를 찬 켄칭 온도 하에 이미 수행하였기 때문이다.
Figure pct00042
예시 파라미터:
Figure pct00043
실시예 7: 에멀션 공정
다음에 기재된 공정은 오일 상의 고형물 함량 상의 증가를 이용한다. 이러한 공정의 일반적인 플로우 차트가 도 3에 도시되어 있고, 공정 플로우 다이아그램이 도 4에 도시되어 있다. 유화된 오일 상의 용매 함량을 감소시킴으로써, 나노입자가 경화되는 경우에 적은 양의 약물이 켄칭 유체에서 상실되었다. 고형물 및 용매 시스템은 과하게 점성으로 되지 않도록 선택되는데, 이러한 점성은 약 100 nm 비말로 유화시킬 수 있는 능력을 제한할 수 있다. 비교적 저 분자량 공중합체 (약 16 kDa 내지 5 kDa의 PLA-PEG) 및 저 분자량 단독중합체 (약 7 kDa의 PLA)를 사용하면, 해당 제제가 높은 고형물 함량 하에서 충분히 낮은 점도를 유지할 수 있게 된다. 용액 중의 약물을 고 농도로 유지시킬 수 있는 데 적합한 용매화 능력을 지닌 용매 시스템을 선택한다. 조용매 시스템 (전형적으로, 79:21 에틸 아세테이트:벤질 알코올)을 사용하면, 80:20 중합체:도세탁셀 블렌드를 수반한 50% 이하 고형물을 연속적으로 용해시킬 수 있다.
도세탁셀 (DTXL)과 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드와의 공중합체)의 혼합물로 구성된 유기 상을 형성하였다. 이러한 유기 상을 대략 1:5 비 (오일 상:수성 상)로 수성 상과 혼합하였는데, 수성 상은 계면활성제 및 몇몇 용해된 용매로 구성되었다. 고 약물 부하를 달성하기 위해, 유기 상 중의 약 30% 고형물을 사용하였다.
도세탁셀 (DTXL)과 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드와의 공중합체)의 혼합물로 구성된 유기 상을 형성하였다. 조성물 및 유기 용매가 표에 제시되어 있다. 유기 상을 대략 1:5 비 (오일 상:수성 상)로 수성 상과 혼합하였는데, 수성 상은 계면활성제 및 몇몇 용해된 용매로 구성되었다. 1차 에멀션은 상기 두 상의 조합물을 간단히 혼합하거나 회전자-고정자 균질화기를 이용함으로써 형성시킨다. 이어서, 1차 에멀션은 고압 균질화기를 이용함으로써 미세 에멀션으로 형성시킨다. 이어서, 이러한 미세 에멀션은 소정의 온도 (표에 제시됨) 하에 탈이온수에 혼합 하에 가함으로써 켄칭시킨다. 켄칭물:에멀션 비는 대략 8.5:1이다. 이어서, 트윈 80의 25% (wt%) 용액을 상기 켄칭물에 가하여 전반적으로 대략 2% 트윈 80을 달성하도록 한다. 이는 피막화되지 않은 자유 약물을 용해시키는 작용을 하고, 나노입자 분리 공정이 실행되기 쉽게 해준다. 이어서, 나노입자를 원심분리 또는 한외여과/투석여과를 통하여 단리시킨다.
대조군
나노에멀션 조건의 표준 세트가 다음과 같이 제공된다. 비-리간드 함유 입자 (비-표적화 나노입자)가 형성되었다.
Figure pct00044
10% 고형물
Figure pct00045
20% 고형물
Figure pct00046
40% 고형물
Figure pct00047
입자 크기 감소를 위해 보다 고 농도의 계면활성제를 수반한 30% 고형물; 표 적화 나노입자 배치
Figure pct00048
실시예 8: 나노입자 제조 - 에멀션 공정 2
도세탁셀 (DTXL)과 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드와의 공중합체)의 혼합물로 구성된 유기 상을 형성하였다. 이러한 유기 상을 대략 1:5 비 (오일 상:수성 상)로 수성 상과 혼합하였는데, 수성 상은 계면활성제 및 몇몇 용해된 용매로 구성되었다. 고 약물 부하를 달성하기 위해, 유기 상 중의 약 30% 고형물을 사용하였다.
1차 조악한 에멀션은 상기 두 상의 조합물을 간단히 혼합하거나 회전자-고정자 균질화기를 이용함으로써 형성시킨다. 회전자/고정자는 균질한 밀크상 용액을 산출시킨 반면, 교반 봉은 가시적으로 보다 큰 조악한 에멀션을 생성시켰다. 교반 봉 방법은 공급 용기 측면에 부착되는 상당한 오일 상 비말을 생성시킨 것으로 관찰되었는데, 이는 조악한 에멀션 크기가 품질에 있어 결정적인 공정 파라미터는 아니지만, 수득량 손실이나 상 분리를 방지하기 위해서는 적합하게 미세하게 만들어야 한다는 것을 제안하고 있다. 따라서, 회전자/고정자를 조악한 에멀션 형성의 표준 방법으로서 사용하긴 하지만, 고속 혼합기가 보다 큰 규모에 적합할 수도 있다.
이어서, 1차 에멀션은 고압 균질화기를 이용함으로써 미세 에멀션으로 형성시킨다. 조악한 에멀션의 크기는 균질화기 M-110EH를 통한 연속적인 통과 (103) 후에 입자 크기에 상당한 영향을 미치지 않는다 (도 5).
균질화기 공급 압력이 생성되는 입자 크기에 상당한 영향력을 갖고 있는 것으로 밝혀졌다. 기압식 M-110EH 균질화기와 전기식 M-110EH 균질화기 둘 다 상에서는, 공급 압력 감소가 또한 입자 크기를 감소시킨 것으로 밝혀졌다 (도 6). 따라서, M-110EH에 사용된 표준 작동 압력은 상호 작용 챔버당 4000 내지 5000 psi인데, 이는 해당 유니트 상의 최소 가공 처리 압력이다. M-110EH은 또한, 1개 또는 2개의 상호 작용 챔버 옵션을 갖는다. 이는 덜 제한적인 200 ㎛ Z-챔버와의 시리즈에서, 제한적 Y-챔버와 함께 나온다. 입자 크기는 Y-챔버를 제거하고, 이를 블랭크 챔버로 대체시킨 경우에 실제적으로 감소되는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, Y-챔버를 제거하면, 처리 공정 동안 에멀션의 유동 속도가 상당히 증가하게 된다.
2 내지 3회 통과 후에도, 입자 크기는 상당히 감소되지 않았고, 연속적인 통과는 심지어 입자 크기를 증가시킬 수도 있다. 이 결과가 도 7에 요약되어 있는데, 여기서 플라시보 유기 상은 50:50 16.5/5 PLA/PEG:8.2 PLA의 25.5% 중합체 스톡으로 이루어졌다. 유기 상을 표준 수성 상과 함께 5:1 O:W로 유화시키고, 다수의 별개 통과를 수행하여, 각 통과 후 에멀션의 작은 일부를 켄칭하였다. 표시된 규모는 제제의 총 고형물을 나타낸다.
입자 크기에 대한 규모 효과는 놀라운 규모 의존성을 보여주었다. 이러한 경향은 2 내지 10 g 배치 크기 범위에서 나타났는데, 보다 큰 배치가 더 작은 입자를 생성하였다. 이러한 규모 의존성은 10 g 보다 큰 규모 배치를 고려한 경우에 없어지는 것으로 입증되었다. 오일 상에 사용된 고형물의 양은 약 30%였다. 도 8 및 9는 입자 크기 및 약물 부하에 대한 고형물의 농도 효과를 도시하고 있는데, 단 15-175 시리즈는 예외이고, 모든 배치는 플라시보이다. 플라시보 배치의 경우, % 고형물에 대한 값은 % 고형물이 표준 20% w/w 하에 존재하는 약물이란 것을 나타낸다.
표 A는 유화 공정 파라미터를 요약하고 있다.
[표 A]
Figure pct00049
이어서, 미세 에멀션은 혼합 하에 소정의 온도 하에 탈이온수에 가함으로써 켄칭하였다. 켄칭 유니트 작동에서는, 에멀션을 진탕 하에 찬 수성 켄칭물에 가하였다. 이는 오일 상 용매의 상당 부분을 추출시키는 작용을 하여, 하류 여과를 위해 나노입자를 효과적으로 경화시킨다. 켄칭물을 냉각시키면 약물 피막화가 상당히 개선되었다. 켄칭물:에멸선 비는 대략 5:1이다.
트윈 80의 35% (wt%) 용액을 상기 켄칭물에 가하여 전반적으로 대략 2% 트윈 80을 달성하도록 한다. 상기 에멀션을 켄칭한 후, 여과 동안 피막화되지 않은 약물을 효과적으로 제거시킬 수 있는 약물 용해제로서 작용하는 트윈-80의 용액을 가하였다. 표 B는 각각의 켄칭 공정 파라미터를 표시한다.
[표 B]
Figure pct00050
온도는 현탁액을 입자의 Tg 아래로 유지시키기에 충분히 묽도록 (용매의 충분히 낮은 농도) 충분히 차게 유지시켜야만 한다. Q:E 비가 충분히 높지 않은 경우, 보다 고 농도의 용매가 입자를 가소화시키고, 약물 침출을 허용한다. 역으로 언급하면, 보다 찬 온도는 낮은 Q:E 비 (약 3:1까지) 하에서 고 약물 피막화를 허용해 주어, 해당 공정을 보다 효율적으로 수행할 수 있게 해준다.
이어서, 나노입자를 접선 유동 여과 공정을 통하여 단리시켜 나노입자 현탁액을 농축시키고, 완충제는 켄칭 용액으로부터 용매, 자유 약물 및 약물 가용화제를 물로 교환시킨다. 분자량 컷오프 (MWCO)가 300인 재생 셀룰로스 막을 사용하였다.
일정 용적 투석여과 (DF)를 수행하여 켄칭 용매, 자유 약물 및 트윈-80을 제거하였다. 일정 용적 DF를 수행하기 위해, 여액을 제거시키는 속도와 동일한 속도에서 완충제를 보존물 용기에 가하였다. TFF 작동에 대한 공정 파라미터가 표 C에 요약되어 있다. 직교류 속도는 공급 채널을 통하고 막을 가로지르는 용액 유동 속도를 지칭한다. 이러한 유동은 막을 더럽힐 수 있고 여액 흐름을 제한할 수 있는 분자를 일소할 수 있는 힘을 제공해 준다. 막관통 압력은 투과 가능한 분자가 막을 통과하게 해주는 힘이다.
[표 C]
Figure pct00051
이어서, 여과된 나노입자 슬러리를 후처리 동안 상승 온도로 열 순환시켰다. 피막화 약물의 작은 일부 (전형적으로, 5 내지 10%)가, 25℃로의 처음 노출 후에 매우 신속하게 나노입자로부터 방출되었다. 이러한 현상으로 인해, 전체 후처리 동안 차게 유지시킨 배치는, 전달 동안 형성되는 자유 약물 또는 약물 결정에 대해 감수성이거나 또는 동결되지 않은 저장물의 어떠한 부분에 대해서도 감수성이다. 나노입자 슬러리를 후처리 동안 승온 하에 노출시킴으로써, 이와 같이 '느슨해진 피막화된' 약물을 제거할 수 있고, 약물 부하에 있어 소형 비말의 희생으로 생성물 안정성을 개선시킬 수 있다. 표 D에는 25℃ 가공 처리의 2가지 예가 요약되어 있다. 기타 실험은 대다수의 피막화 약물을 상실하지 않고서도, 해당 생성물이 이를 25℃에서 노출시키기에 충분한 약 2 내지 4개 투석용적 후에도 안정적이라는 것을 보여주었다. 25℃ 처리에 앞서 저온 가공 처리용 양으로서 5개 투과용적을 사용하였다.
[표 D]
Figure pct00052
125℃ 후처리 서브로트를 각종 기간 동안 5개 이상 투석용적 후에 25℃에 노출시켰다. 25℃ 노출의 경우에 다수의 서브로트가 존재하기 때문에 그 범위가 보고되었다.
2안정성 데이터는 슬러리에서의 결정 형성에 앞서 10 내지 50 mg/ml 나노입자 농도에서 최종 생성물을 25℃에서 유지시킬 수 있었던 시간을 나타낸다 (현미경에 의해 가시적임).
3시험관내 집단방출은 처음 시점에서 (본질적으로 즉시) 방출된 약물을 나타낸다.
여과 공정 후, 나노입자 현탁액을 멸균성 등급 필터 (0.2 ㎛ 절대) 내로 통과시켰다. 프리-필터를 사용하여 멸균성 등급 필터를 보호하여 본 공정을 위한 합리적인 여과 면적/시간을 사용하였다. 그 값은 표 E에 요약된 바와 같다.
[표 E]
Figure pct00053
여과 트레인은 다음과 같다 [Ertel Alsop Micromedia XL 심층 필터 M953P 막 (0.2 ㎛ 공칭); 세이츠 (Seitz) EKSP 심층 필터 매질 (0.1 내지 0.3 ㎛ 공칭)을 수반한 Pall SUPRAcap; Pall Life Sciences Supor EKV 0.65/0.2 마이크론 멸균성 등급 PES 필터].
심층 필터의 경우에는 나노입자 1 kg당 0.2 ㎡의 여과 표면적을 사용할 수 있고, 멸균성 등급 필터의 경우에는 나노입자 1 kg당 1.3 ㎡의 여과 표면적을 사용할 수 있다.
실시예 9
예를 들어, PEG, 본원에 기재된 화학요법제와 접합되고, GL1 또는 GL2와 임의로 접합된 생체 적합성 중합체를 포함하는 표적-특이적 나노입자를 제조할 수 있다. 예시되는 나노입자가 하기 표 1에 제시되어 있다:
[표 1]
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 10
표 2에 제시된 나노입자는 실시예 8에서의 과정을 이용하여 제조하였다. PLGA-PEG의 거대분자 및 PLGA-PEG-소분자 리간드 (SML)의 거대분자를 포함하는 나노입자는 다음 연구 1 및 2에 제시된 바와 같이 제조하였다. 연구 3 및 4에서는, PLA-PEG의 거대분자, PLGA-PEG-SML의 거대분자, 및 PLA의 거대분자를 포함하는 나노입자를 제조하였다 (DB = 디블록 공중합체).
소분자 표적화 부분-관능화 거대분자 대 비-관능화 거대분자의 비를 조정할 수 있는데, 연구 1을 이용하여, 대략 0.94 몰%, 4.63 몰% 및 9.01 몰% 관능화 거대분자인 중합체 조성을 갖는 나노입자를 제조할 수 있다 ["총 폴리의 몰% DB-GL2" 참고]. 부가적으로, 이들 방법을 사용하여 총 중합체를 기준으로 하여 대략 0.015 중량%, 0.073 중량% 및 0.143 중량% 소분자 리간드를 포함하는 나노입자를 제조할 수 있다 ("중량% GL2 wrt 폴리" 참고).
나노입자의 전체 중합체 조성의 대략 0.1 내지 30, 예를 들어 0.1 내지 20, 예를 들어 0.1 내지 10 몰%를 구성하고 있는 관능화 중합체를 수반한 나노입자를 또한 제조할 수 있을 뿐만 아니라 총 중합체를 기준으로 하여 저 분자량 리간드의 중량%를 갖는 나노입자는 0.001 내지 5, 예를 들어 0.001 내지 2, 예를 들어 0.001 내지 1이다.
[표 2]
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예 11
표 F에 제시되고 비교된 바와 같은 실시예 8의 과정을 이용하여 각종 나노입자 제제를 형성하였다.
[표 F]
Figure pct00060
최적의 입자 크기는 도 10에 도시된 바와 같이, 단독중합체 PLA를 사용하지 않고 약물 부하를 상당히 희생하지 않고서도 달성할 수 있다. PLA 단독중합체를 수반한 배치는 공중합체 단독을 이용하여 만든 배치 보다 상당히 더 신속하게 약물을 방출시킨다 (도 11). 약물 부하 및 입자 크기를 최적화시키는 데 있어서, 각종 중합체 유형 및 분자량에 부가의 값을 가하지 않았다. 이와는 달리, "대체 중합체" 유형을 수반한 15% 총 고형물에서는, 입자 크기가 전형적으로, 100 내지 120 nm의 표적 크기 보다 더 컸다. 5 중량%의 세틸 알코올 혼입은 일반적으로, 시험관내 방출 속도를 증가시켰다 (도 12).
실시예 12: 냉동보호제
탈이온수 단독 중의 나노에멀션 나노입자의 현탁액을 동결시키면 입자 응집이 발생한다. 이는 나노입자 표면 상에서의 PEG 쇄의 결정화 및 얽힘 (entanglement)에 기인한 것으로 여겨진다 [참고: Jaeghere et al; Pharmaceutical Research 16(6), p 859-852]. 당-기재 부형제 (수크로스, 트레할로스 또는 만니톨)은 이들 나노입자를 동결/해동 조건 하에 냉동보호하기 위해 작용할 수 있는데, 농도는 묽은 (약 10 mg/ml) 나노입자 현탁액의 경우에 1 중량% 정도로 낮다. 한 가지 제제는 10 중량% 수크로스를 포함하는데, 이는 요구되는 것 보다 과도한 수크로스를 함유하고 있고, 생리적 식염수와 동일한 삼투압이다.
표 G는 16/5 PLA-PEG 공중합체가 냉동-해동 응집에 대해 덜 감수성이란 것을 보여준다.
[표 G]
Figure pct00061
실시예 13: 팔라듐 제거
인간 임상 시험에서 용량 수준 (㎍/일)을 기준으로 하여, PLA-PEG-GL2 조성물 중의 최대 허용 가능한 팔라듐 수준은 약 10 ppm이다. 디클로로메탄 (DCM) 중의 중합체 (PLA-PEG-GL2) 용액 (20 또는 35 mg/ml)을 5 g 수지 칼럼 (10 ml DCM으로 예비-용매화시킴) 상으로 부하하고, 중력 하에 30 ml DCM을 이용하여 후속 용출시켰다. 회전 증발을 이용하여 용매 제거한 다음, 실온에서 진공 건조시킴으로써 중합체를 회수하였다. 중합체 회수는 중량측정법으로 결정하였고, 잔류 팔라듐 함량은 유도적으로 커플링된 플라즈마 (ICP) 분광법 (Galbraith Laboratories Inc.)에 의해 결정하였다.
[표 H]
Figure pct00062
표 H에서 알 수 있는 바와 같이, 티올, TMT, 우레아 및 티오우레아 관능기는 평가된 단위 수지 중량당 중합체 부하에서 팔라듐 수준을 50 ppm 미만이 되도록 하였다. 그러나, TMT (트리머캅토트리아진) 수지 만이 우수한 (> 90%) 중합체 회수율을 산출시켰다. 또한, TMT 수지는 팔라듐 함량을 10 ppm 허용 한계치 아래로 산출시켰다. 이는 사용된 실험 조건에 따라서 결과에 있어 가변적인 것으로 여겨진다. 특히, 팔라듐 제거는 5 g TMT 수지 칼럼에 1050 mg 중합체를 부하한 경우에 보다 유효하였다. 이는 이들 실험 조건 하에 중합체성 종 및 팔라듐 촉매의 체류 시간이 보다 긴 것에 기인할 수 있다.
실시예 14: 제제
수크로스/물 조성물 중의 PLA-PEG-리간드, PLA, PLA-PEG, 및 도세탁셀의 나노입자를 포함하는 제제를 형성한다:
Figure pct00063
실시예 15: 시험관내 방출
시험관내 방출 방법을 사용하여 주위 및 37℃ 조건 둘 다 하에 이들 나노입자로부터 초기 집단 방출기 방출을 결정하였다. 침몰 조건을 유지시키고 나노입자가 방출 샘플 내로 유입되는 것을 막기 위해, 투석 시스템을 설계하였다. 100 nm 입자를 펠릿화할 수 있는 초원심분리기를 수득한 후, 투석 막을 제거하였고, 원심분리를 이용하여 방출된 약물을 피막화 약물로부터 분리시켰다.
투석 시스템은 다음과 같다: 탈이온수 중의 도세탁셀 나노입자의 3 ml 슬러리 (대략 250 ㎍/ml 약물/PLGA/PLA 나노입자, 2.5 mg/ml 고체 농도에 상응함)를 피펫팅함으로써 300 kDa MWCO 투석기의 내부 튜브 내에 놓아두었다. 나노입자는 이러한 매질 내의 현탁액이다. 투석기를 130 ml 방출 매질 (PBS 중의 2.5% 히드록실 베타 시클로덱스트린)를 함유하는 유리병에 놓아두고, 막/외부 용액 계면에 교반되지 않은 수 층이 형성되는 것을 방지하기 위해 진탕기를 이용하여 150 rpm 하에 지속적으로 교반시킨다. 예정된 시점에서, 샘플 분취량 (1 ml)을 외부 용액으로부터 빼내고 (투석액), 도세탁셀 농도를 알아보기 위해 HPLC에 의해 분석하였다.
투석 백없이 보다 낮은 현탁 용적 하에 유사한 조건을 이용하여 원심분리 시스템을 수행하였다. 샘플을 30분 동안 60,000 g으로 원심분리시키고, 상등액을 대상으로 하여 약물 함량을 알아보기 위해 측정된 방출 약물을 검정하였다.
실시예 16: 도세탁셀 나노입자의 시험관내 방출
실시예 8에서와 같이 제조된 도세탁셀 나노입자 현탁액 [10 중량% 도세탁셀 및 90 중량% 중합체 (1.25 중량% PLA-PEG-GL2 및 98.75 중량% PLA-PEG, Mn PLA= 16 Da; Mn PEG=5 Da)]를 투석 카세트에 위치시키고, 교반시키면서 37℃에서 PBS 저장고 내에서 항온 배양하였다. 투석액 샘플을 수집하고, 역상 HPLC를 이용하여 도세탁셀에 관하여 분석하였다. 비교를 위해, 통상적인 도세탁셀을 대상으로 하여 동일한 과정을 수행하였다. 도 13은 통상적인 도세탁셀과 비교한 나노입자의 시험관내 방출 프로파일을 도시하고 있다. 중합체 매트릭스로부터의 피막화 도세탁셀의 방출은 본질적으로 처음 24시간에 걸쳐 선형이었는데, 나머지는 약 96시간에 걸쳐 입자로부터 점차적으로 방출되었다.
실시예 17: 시롤리무스 나노입자
실시예 8의 일반적인 과정을 이용하여 나노입자 배치를 제조하였는데, 80% (w/w) 중합체-PEG, 또는 단독중합체 PLA를 각각 40% (w/w) 수반하는 중합체-PEG를 이용하고, % 총 고형물이 5%, 15% 및 30%인 배치를 이용하였다. 사용된 용매는 21% 벤질 알코올 및 79% 에틸 아세테이트 (w/w)였다. 각 2 그램 배치 크기의 경우에는, 400 mg의 약물을 사용하였고, 1.6 g의 16-5 중합체-PEG 또는 0.8 g의 16-5 중합체-PEG + 0.8 g의 10 kDa PLA (단독중합체)를 사용하였다. 디블록 중합체 16-5 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG (50:50 L:G)를 사용하였고, 사용하였다면 Mn = 6.5 kDa, Mw=10 kDa, 및 Mw/Mn=1.55인 단독중합체:PLA이다.
유기 상 (약물 및 중합체)를 2 g 배치에서 제조하였다: 20 ml 신틸레이션 바이알에 약물 및 중합체(들)를 가한다. % 고형물 농도에서 필요한 용매 질량이 다음에 제시된다:
i. 5% 고형물: 7.98 g 벤질 알코올 + 30.02 g 에틸 아세테이트
ii. 15% 고형물: 2.38 g 벤질 알코올 + 8.95 g 에틸 아세테이트
iii. 30% 고형물: 0.98 g 벤질 알코올 + 3.69 g 에틸 아세테이트
수중 0.5% 나트륨 콜레이트, 2% 벤질 알코올, 및 4% 에틸 아세테이트를 수반하는 수성 용액을 제조하였다. 2 L 병에 7.5 g 나트륨 콜레이트, 1402.5 g의 탈이온수, 30 g의 벤질 알코올 및 60 g의 에틸 아세테이트를 가하고, 용해될 때까지 교반 판 상에서 혼합하였다.
에멀션을 형성하기 위해, 수성 상 대 오일 상의 비 5:1을 사용하였다. 유기 상을 수성 용액에 따라 붓고, 실온에서 10초 동안 IKA를 이용하여 균질화시켜 코스 에멀션을 형성하였다. 용액을 2회 별개 통과 동안 9 Kpsi (게이지상 45 psi) 하에 균질화기 (110S) 내로 공급하여 나노에멀션을 형성하였다.
에멀션을 교반 판 상에서 교반시키면서 <5℃에서 켄칭물 (탈이온수)에 따라 부었다. 켄칭물 대 에멀션의 비는 8:1이다. 35% (w/w) 트윈 80을 수중에서 트윈 80 대 약물 25:1의 비로 켄칭물에 가하였다. 나노입자를 TFF 내로 농축시키고, 켄칭물을 500 kDa Pall 카세트 (2개 막)을 이용하여 TFF 상에 농축시켜 대략 100 ml가 되도록 하였다. 냉 탈이온수의 대략 20개 투석 용적 (2 리터)를 이용하여 투석여과를 사용하였고, 이 용적을 최소 용적으로 줄인 다음, 최종 슬러리 약 100 ml를 수집하였다. 포장 재료 중량 20 ml 신틸레이션 바이알을 사용하고, 4 ml 최종 슬러리를 가하며, 료 (lyo)/오븐 상의 진공 하에 건조시킴으로써, 여과시키지 않은 최종 슬러리의 고형물 농도를 결정하고, 건조시킨 4 ml의 슬러리 중의 나노입자 중량을 결정하였다. 진한 수크로스 (0.666 g/g)을 최종 슬러리 샘플에 가하여 10% 수크로스를 수득하였다.
약 5 ml의 최종 슬러리 샘플을 여과시킨 다음, 수크로스를 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통하여 가함으로써, 0.45 ㎛ 여과된 최종 슬러리의 고형물 농도를 결정하였고; 포장 재료 중량 20 ml 신틸레이션 바이알에 4 ml의 여과된 샘플을 가하고, 료/오븐 상의 진공 하에 건조시켰다.
여과시키지 않은 최종 슬러리의 나머지 샘플을 수크로스로 동결시켰다.
라파마이신 (시롤리무스) 제제:
Figure pct00064
고형물 함량 효과 및 폴리(락트)산 단독중합체의 봉입이 도 14에 도시되어 있다.
나노입자를 37℃에서 10% (w/w)의 트윈 20 (T20)을 함유하는 PBS에 분산시킴으로써 시험관내 방출 실험을 연구하였다. T20은 PBS 중의 라파마이신의 용해도를, HPLC에 의해 잘 탐지 가능한 수준으로 증가시키기 위해서 뿐만 아니라 침출 조건을 유지시키기 위해 사용하였다. 3 ml의 약물-부하된 나노입자를 공지된 농도 (대략 250 ㎍/ml) 하에 자르 (jar) 내에서 방출 매질 130 ml에 재분산시켰다. 이들 용적은 방출 매질 중의 약물의 최대 농도가 항상 최대 용해도의 10% 미만이 되도록, 즉 침출 조건이 되도록 선택되었다. 이러한 매질 및 나노입자 현탁액을 150 rpm 하에 교반시켰다. 예정된 시점에, 4 ml 분취액을 1시간 동안 50,000 rpm (236,000 g)으로 원심분리시켜 나노입자를 용출 매질로부터 분리시켰다. 용출 매질을 HPLC 내로 주사하여 나노입자로부터 방출된 약물을 결정하였다. 라파마이신의 방출은 도 15에 도시된 바와 같이 느리고 지속적인 방출인 것으로 밝혀졌다.
실시예 18: 템시롤리무스
나노입자를 실시예 17 및 8에서와 같이 제조하였는데, 단 에멀션 전의 유기 상 중에 30% 고형물 함량을 지닌 템시롤리무스를 사용하였다:
Figure pct00065
도 16은 템시롤리무스의 중량%를 도시한 것이고, 도 17은 템시롤리무스를 갖는 상이한 중합체성 나노입자에 대한 나노입자를 도시한 것이다. 실시예 17에서와 같은 시험관내 방출 실험 결과는 도 18에 도시된 바와 같이 느리고 지속적인 템시롤리무스 방출을 나타내었다.
실시예 19: 비노렐빈 나노입자
실시예 8의 일반적인 과정을 이용하여 나노입자 배치를 제조하였는데, 80% (w/w) 중합체-PEG, 또는 단독중합체 PLA를 각각 40% (w/w) 수반하는 중합체-PEG를 이용하고, % 총 고형물이 5%, 15% 및 30%인 배치를 이용하였다. 사용된 용매는 21% 벤질 알코올 및 79% 에틸 아세테이트 (w/w)였다. 각 2 그램 배치 크기의 경우에는, 400 mg의 비노렐빈을 사용하였고, 1.6 g의 16-5 중합체-PEG 또는 0.8 g의 16-5 중합체-PEG + 0.8 g의 10 kDa PLA (단독중합체)를 사용하였다. 디블록 중합체 16-5 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG (50:50 L:G)를 사용하였고, 사용하였다면 Mn = 6.5 kDa, Mw=10 kDa, 및 Mw/Mn=1.55인 단독중합체:PLA이다.
유기 상 (약물 및 중합체)를 2 g 배치에서 제조하였다: 20 ml 신틸레이션 바이알에 약물 및 중합체(들)를 가한다. % 고형물 농도에서 필요한 용매 질량이 다음에 제시된다:
i. 5% 고형물: 7.98 g 벤질 알코올 + 30.02 g 에틸 아세테이트
ii. 15% 고형물: 2.38 g 벤질 알코올 + 8.95 g 에틸 아세테이트
iii. 30% 고형물: 0.98 g 벤질 알코올 + 3.69 g 에틸 아세테이트
수중 0.5% 나트륨 콜레이트, 2% 벤질 알코올, 및 4% 에틸 아세테이트를 수반하는 수성 용액을 제조하였다. 병에 7.5 g 나트륨 콜레이트, 1402.5 g의 탈이온수, 30 g의 벤질 알코올 및 60 g의 에틸 아세테이트를 가하고, 용해될 때까지 교반 판 상에서 혼합하였다.
에멀션을 형성하기 위해, 수성 상 대 오일 상의 비 5:1을 사용하였다. 유기 상을 수성 용액에 따라 붓고, 실온에서 10초 동안 IKA를 이용하여 균질화시켜 코스 에멀션을 형성하였다. 용액을 2회 별개 통과 동안 9 Kpsi (게이지상 45 psi) 하에 균질화기 (110S) 내로 공급하여 나노에멀션을 형성하였다.
에멀션을 교반 판 상에서 교반시키면서 <5℃에서 켄칭물 (탈이온수)에 따라 부었다. 켄칭물 대 에멀션의 비는 8:1이다. 35% (w/w) 트윈 80을 수중에서 트윈 80 대 약물 25:1의 비로 켄칭물에 가하였다. 나노입자를 TFF 내로 농축시키고, 켄칭물을 500 kDa Pall 카세트 (2개 막)을 이용하여 TFF 상에 농축시켜 대략 100 ml가 되도록 하였다. 냉 탈이온수의 대략 20개 투석 용적 (2 리터)를 이용하여 투석여과를 사용하였고, 이 용적을 최소 용적으로 줄인 다음, 최종 슬러리 약 100 ml를 수집하였다. 포장 재료 중량 20 ml 신틸레이션 바이알을 사용하고, 4 ml 최종 슬러리를 가하며 료/오븐 상의 진공 하에 건조시킴으로써, 여과시키지 않은 최종 슬러리의 고형물 농도를 결정하고, 건조시킨 4 ml의 슬러리 중의 나노입자 중량을 결정하였다. 진한 수크로스 (0.666 g/g)을 최종 슬러리 샘플에 가하여 10% 수크로스를 수득하였다.
약 5 ml의 최종 슬러리 샘플을 여과시킨 다음, 수크로스를 0.45 ㎛ 주사기 필터를 통하여 가함으로써, 0.45 ㎛ 여과된 최종 슬러리의 고형물 농도를 결정하였고; 포장 재료 중량 20 ml 신틸레이션 바이알에 4 ml의 여과된 샘플을 가하고, 료/오븐 상의 진공 하에 건조시켰다.
여과시키지 않은 최종 슬러리의 나머지 샘플을 수크로스로 동결시켰다.
비노렐빈 제제:
Figure pct00066
시험관내 방출을 30% 총 고형물 하의 3가지 제제: 16-5 PLA-PEG; 16-5 PLA-PEG + PLA; 및 16-5 PLGA-PEG + PLA 상에서 수행하였고, 방출 매질로서 PBS 용액 중의 10% 우레아를 이용하여 공기 챔버 내에서 37℃에서 시험관내 방출 데이터를 수집하였다. 하기 표 및 도 19가 그 결과를 예시하고 있다:
Figure pct00067
실시예 20: 빈크리스틴
빈크리스틴을 포함하는 나노입자 제제를 실시예 8의 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다.
빈크리스틴 제제:
Figure pct00068
빈크리스틴 제제의 분석적 특징:
Figure pct00069
시험관내 방출을 빈크리스틴 제제 상에서 수행하였고, 방출 매질로서 PBS 용액 중의 10% 우레아를 이용하여 공기 챔버 내에서 37℃에서 시험관내 방출 데이터를 수집하였다. 도 20은 참고된 몇 가지 로트에 대한 시험관내 방출을 도시하고 있다.
실시예 21: 약동학
실시예 20에서 제조된 바와 같은 빈크리스틴을 갖고 실시예 8에서 제조된 바와 같은 도세탁셀을 갖는 나노입자의 약동학 (PK)를 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) (SD) 랫트에서 결정하였다. 랫트 (목정맥 캐뉼라가 있고 체중이 대략 300 g인 숫컷 스프라그 돌리)에게 단일 정맥내 용량의 0.5 mg/kg 자유 약물 또는 수동으로 표적화된 나노입자 피막화 약물 [10 중량% 약물, 90 중량% 중합체 (PLA-PEG, Mn PLA=16 Da; Mn PEG=5 Da, PTNP)]을 5 mg/kg 약물 및 PTNP와 함께 시간 0에서 제공하였다. 투약 후 각종 시간에 혈액 샘플을 목정맥 캐뉼라로부터 리튬 헤파린을 함유하는 튜브 내로 수집하고, 혈장을 제조하였다. 혈장으로부터 약물을 추출한 다음, LCMS 분석함으로써 혈장 수준을 결정하였다.
도 21은 빈크리스틴 및 빈크리스틴 PTNP, 및 도세탁셀 및 도세탁셀 PTNP의 PK 프로파일을 도시한 것이다.
실시예 22: 입자 크기 분석
입자 크기는 2가지 기술, 즉 동적 광 산란 (DLS) 및 레이저 회절에 의해 분석하였다. DLS는 90°에서 산란된 660 nm 레이저를 이용하여 묽은 수성 현탁액에서 25℃에서 브룩해븐 제타팔스 (Brookhaven ZetaPals) 기기를 이용하여 수행하였고, 다음 방법 [Cumulants and NNLS methods (TP008)]를 이용하여 분석하였다. 레이저 회절은 633 nm 하의 HeNe 레이저와 405 nm 하의 LED 둘 다를 이용하여 묽은 수성 현탁액 중에서 호리바 (Horiba) LS950 기기를 이용하여 수행하고, 90°에서 산란시키며, Mie 광학 모델 (TP009)을 이용하여 분석하였다. DLS로부터의 출력은 PEG '코로나'를 포함하는 입자의 유체역학적 반경과 연관이 있는 반면, 레이저 회절 기기는 PLA 입자 '코어'의 기하 크기와 보다 밀접한 연관이 있다.
실시예 23: 리간드 밀도
전반적인 입자 직경이 브룩해븐 입자 크기 측정기에 의해 측정된 바와 같은 유체역학적 직경과 등가이라고 가정하면, 나노입자는 완벽한 구형이고, 모든 친수성 PEG 및 리간드는 표면 상에서 표현될 뿐만 아니라 모든 PEG는 완전히 수화되며, 표 I에 제시된 바와 같은 입자 표면 모델을 구축할 수 있다:
[표 I]
Figure pct00070
실시예 24: 유방암 종양 표적화
실시예 8에서 제조되어 정맥내 투여된 나노입자 [10 중량% 도세탁셀, 90 중량% 중합체 (약 1.25 중량% PLA-PEG-GL2; 및 약 98.75% PLA-PEG, Mn PLA=16 Da; Mn PEG=5 Da)] (BIND-14로서 표지됨)가 비-전립선 종양 성장을 억제할 수 있는 능력은, MX-1 이종 이식편이 이식된 마우스에서 동일한 약물/중합체 조성 (PTNP)을 갖는 비-표적화 대조군 입자 및 통상적인 도세탁셀과 비교하여 평가하였다. 종양이 평균 용적 300 ㎣에 도달하게 되면, 마우스에게 4일마다 시험 제품 (수크로스, 도세탁셀, PTNP, BIND-14)을 3회분 용량 투여하였다. 각 처리군에 대한 시간 경과에 따른 평균 종양 용적이 도 22에 도시되어 있다.
정맥내 투여 후 도세탁셀을 종양에 전달하는 것을 증강시킬 수 있는 표적화 나노입자 (BIND-14)의 능력을, 평균 종양 용적이 1700 ㎣인 인간 MX-1 유방암 이종 이식편을 보유하고 있는 마우스에서 평가하였다. BIND-14, PTNP 및 통상적인 도세탁셀이 투여된 동물로부터 IV 용량 투여 후 24시간에 절제된 종양 중의 도세탁셀 농도 (ng/mg)는 LC/MS/MS를 이용하여 도세탁셀 함량에 대해 분석하였고, 이를 도 23에 도시하였다.
실시예 25: 전립선암 종양 표적화
정맥내 투여 후 실시예 8에서와 같이 제조된 나노입자 [10 중량% 도세탁셀, 90 중량% 중합체 (약 1.25 중량% PLA-PEG-GL2; 및 약 98.75% PLA-PEG, Mn PLA=16 Da; Mn PEG=5 Da; BIND-14)]를 이용하여 도세탁셀을 종양에 나노입자 전달하는 것은 인간 LNCaP 전립선암 이종 이식편을 보유하고 있는 숫컷 SCID 마우스에서 평가하였다. 숫컷 SCID 마우스에게 인간 LNCaP 전립선 암 세포를 피하 접종하였다. 접종한지 3 내지 4주 후, 단일 IV 용량의 5 mg/kg 도세탁셀을 BIND-014 또는 통상적인 도세탁셀로서 투여하였다. 투여 후 2 h 또는 12 h 후에 마우스를 희생시켰다. 각 군으로부터의 종양을 절제하고, LC-MS 방법에 의해 도세탁셀에 대해 검정하였다.
단일 용량의 50 mg/kg BIND-14를 투여한지 12시간 후, BIND-014를 투여한 동물에게서의 종양 도세탁셀 농도는 통상적인 DTXL이 투여된 동물에게서 보다 대략 7배 정도 더 높았는데, 이는 도 24에 도시된 바와 같이, 순환기가 긴 PSMA-표적화 나노입자가 더 많은 DTXL을 종양 부위에 전달한다는 것을 나타낸다.
종양 성장을 억제할 수 있는 반복 용량의 BIND-014의 능력은 또한, 도 25에 도시된 바와 같이 LNCaP 이종 이식편 종양 모델에서 평가하였다. 숫컷 SCID 마우스에게 인간 LNCaP 전립선암 세포를 피하 접종하였다. 접종한지 3 내지 4주 후, 상기 마우스에게 BIND-014, 통상적인 도세탁셀 (DTXL), 비-표적화 나노입자 (PTNP) 중에 피막화된 DTXL, 및 비히클 (대조군)을 수반한 4회분 용량을 격일로 투여하였다. 5 mg/kg의 4회분 용량을 투여한 후, 종양 용적 감소는 통상적인 도세탁셀 또는 비-표적화 입자 (PTNP)와 비교해서 BIND-014를 투여한 동물에게서 보다 컸다. 종양 도세탁셀 농도 상의 증가로 인해, 보다 현저한 세포독성 효과가 나타났다.
등가물
당업자는 단지 통상적인 실험을 이용해서, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 양태에 대한 많은 등가 양태를 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가 양태는 다음 특허청구범위에 포괄되는 것으로 여겨진다.
참고 문헌 도입
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원, 웹사이트, 및 기타 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (52)

  1. 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제;
    약 10 내지 약 99 중량%의 디블록 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 디블록 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; 및
    약 0 내지 약 75 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산
    을 포함하는 치료용 나노입자.
  2. 제1항에 있어서, 치료제가 탁산 (taxane)인 치료용 나노입자.
  3. 제1항에 있어서, 치료제가 빈카 알카로이드인 치료용 나노입자.
  4. 제3항에 있어서, 치료제가 빈크리스틴 (vincristine) 또는 비노렐빈 (vinorelbine)인 치료용 나노입자.
  5. 제1항에 있어서, 치료제가 mTOR 억제제인 치료용 나노입자.
  6. 제5항에 있어서, 치료제가 시롤리무스 (sirolimus), 템시롤리무스 (temsirolimus), 또는 에베롤리무스 (everolimus)인 치료용 나노입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유체역학적 직경이 약 60 내지 약 120 nm인 치료용 나노입자.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유체역학적 직경이 약 70 내지 약 120 nm인 치료용 나노입자.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서 5일 이상 동안 치료제를 실질적으로 보유하고 있는 치료용 나노입자.
  10. 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 약 20 중량%의 탁산 작용제를 포함하는 치료용 나노입자.
  11. 제1항, 제3항, 제4항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 약 20 중량%의 빈카 알카로이드를 포함하는 치료용 나노입자.
  12. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 내지 약 20 중량%의 시롤리무스를 포함하는 치료용 나노입자.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 내지 약 90 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체를 포함하는 치료용 나노입자.
  14. 제13항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 수 평균 분자량이 약 15 내지 100 kDa인 폴리(락트)산, 및 수 평균 분자량이 약 2 내지 약 10 kDa인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료용 나노입자.
  15. 제13항에 있어서, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체가 수 평균 분자량이 약 15 내지 20 kDa인 폴리(락트)산, 및 수 평균 분자량이 약 4 내지 약 6 kDa인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료용 나노입자.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 인산염 완충 용액 중에 놓여진 경우에 1시간에 걸쳐 치료제의 약 5% 미만을 거의 즉시 방출시키는 치료용 나노입자.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 인산염 완충 용액 중에 놓여진 경우에 24시간에 걸쳐 치료제의 약 10% 미만을 거의 즉시 방출시키는 치료용 나노입자.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃에서 인산염 완충 용액 중에 놓여진 경우에 치료제의 약 10% 미만을 거의 즉시 방출시키는 치료용 나노입자.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 내지 약 50 중량%의 PLA-PEG, 약 30 내지 약 50 중량%의 PLA 또는 PLGA, 및 약 15 내지 약 25 중량%의 활성제를 포함하는 치료용 나노입자.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PLA가 약 5 내지 약 10 kDa의 수 평균 분자량을 갖는 것인 치료용 나노입자.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PLA가 약 5 내지 약 100 kDa의 수 평균 분자량을 갖는 것인 치료용 나노입자.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PLGA가 약 8 내지 약 12 kDa의 수 평균 분자량을 갖는 것인 치료용 나노입자.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, PLGA가 약 8 내지 약 100 kDa의 수 평균 분자량을 갖는 것인 치료용 나노입자.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 30 중량%의, 표적화 리간드로 관능화시킨 PLA-PEG를 추가로 포함하는 치료용 나노입자.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 30 중량%의, 표적화 리간드로 관능화시킨 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG를 추가로 포함하는 치료용 나노입자.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 표적화 리간드가 PEG에 공유적으로 결합되는 치료용 나노입자.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 10 중량%의, 표적화 리간드로 관능화시킨 PLA-PEG를 추가로 포함하는 치료용 나노입자.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.2 내지 약 10 몰%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2를 추가로 포함하는 치료용 나노입자.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택된 중합체성 화합물을 추가로 포함하는 치료용 나노입자:
    Figure pct00071

    상기 식에서,
    R1은 H, 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C20 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 결합, 에스테르 연결, 또는 아미드 연결이며;
    R3은 C1-C10 알킬렌 또는 결합이고;
    x는 50 내지 약 1500이며;
    y는 0 내지 약 50이며;
    z는 약 30 내지 약 200이다.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어진 중합체성 화합물을 추가로 포함하는 치료용 나노입자:
    Figure pct00072

    상기 식에서, y는 약 222이고 z는 약 114이다.
  31. 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제;
    약 30 내지 약 99 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체;
    약 0 내지 약 50 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산; 및
    약 0.2 내지 약 10 중량%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2
    를 포함하는 치료용 나노입자.
  32. 제31항에 있어서, PLA-PEG-GL2가 수 평균 분자량이 약 10,000 Da 내지 약 20,000 Da인 폴리(락트)산 및 수 평균 분자량이 약 4,000 내지 약 8,000인 폴리(에틸렌)글리콜을 포함하는 치료용 나노입자.
  33. 제32항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체성 화합물을 포함하는 치료용 나노입자:
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    R1은 H, 및 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C20 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 결합, 에스테르 연결, 또는 아미드 연결이며;
    R3은 C1-C10 알킬렌 또는 결합이고;
    x는 약 100 내지 약 300이며;
    y는 0 내지 약 50이며;
    z는 약 70 내지 약 200이다.
  34. 제33항에 있어서, y가 0인 치료용 나노입자.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, x가 약 170 내지 약 260인 치료용 나노입자.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, z가 약 80 내지 약 130인 치료용 나노입자.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, PLA-PEG-GL2가 하기 화학식으로 나타내어진 것인 치료용 나노입자:
    Figure pct00074

    상기 식에서, y는 약 222이고 z는 약 114이다.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 알코올을 추가로 포함하는 치료용 나노입자.
  39. 제38항에 있어서, 지방 알코올이 세틸 알코올인 치료용 나노입자.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 복수 개의 나노입자, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 약 10 ppm 미만의 팔라듐을 포함하는 조성물.
  42. 각각 약 0.2 내지 약 35 중량%의 치료제, 약 70 내지 약 99 중량%의 생체 적합성 중합체, 및 임의의 지방 알코올을 포함하는 복수 개의 중합체성 나노입자; 및
    제약상 허용되는 부형제
    를 포함하며, 상기 생체 적합성 중합체가 a) 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; b) 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체; c) a) 또는 b)와 폴리(락트)산 또는 폴리락트-코-글리콜 산 공중합체의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제가 수크로스인 제약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 나노입자가 25℃에서 인산염 완충 용액에 1시간 동안 놓여진 경우에 약 10% 미만의 탁산 작용제를 방출시키는 제약 조성물.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 25℃에서 5일 이상 동안 치료제를 실질적으로 보유하고 있는 제약 조성물.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 도세탁셀, 빈크리스틴, 비노렐빈, 시롤리무스 및 템시롤리무스로부터 선택되는 제약 조성물.
  47. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 복수 개의 나노입자;
    수크로스; 및
    물
    을 포함하는 나노입자 제제.
  48. 제47항에 있어서, 나노입자/수크로스/물이 약 5-10%/10-35%/60-90% (w/w/w)인 나노입자 제제.
  49. 하기 화합물; 및 약 5 내지 약 25 중량%의 활성제를 포함하는, 고형 종양을 치료하는 데 적합한 치료상 허용되는 나노입자:
    Figure pct00075

    상기 식에서, y는 약 222이고 z는 약 114이다.
  50. 제49항에 있어서, 활성제가 mTOR 억제제, 탁산, 또는 빈카 알카로이드로부터 선택되는 치료상 허용되는 나노입자.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 치료용 나노입자 또는 조성물의 유효량을 전립선암 또는 유방암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 또는 유방암의 치료 방법.
  52. 약 0.2 내지 약 35 중량%의 도세탁셀;
    약 30 내지 약 90 중량%의 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체;
    임의로, 약 5 내지 약 75 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산; 및
    약 0.2 내지 약 10 중량%의 PLA-PEG-GL2 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-PEG-GL2
    를 포함하는 치료용 나노입자의 유효량을 전립선암 또는 유방암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 또는 유방암의 치료 방법.
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